JPS6069096A - 新規ステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はナノヨタル・インステイテユーツ・オン・ヘル
ス（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉ　ｎ５ＬｉＬｕＬｅｓ　ｏｆ
　ＨｅａｌＬｂ）の援助の下で行なっノこ研究の間にな
されたものである。

本発明は新規ステロイド、さらに詳しくは、抗癌剤、抗
肥満剤、抗過血糖症剤、抗糖尿病剤、抗過コレステロー
ル血症剤、血中脂肪低下剤および抗自己免疫剤として有
用なアンドロステロン誘導体に関する。

介匪曵五景 デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびＤＩ
ＩＥＡ硫酸塩はヒトにおける主要な副腎分泌物質である
。Ｄ　ＨＥ　Ａ硫−酸塩はコレステロールについで、ヒ
トにおいてもっとも豊富なステロイドで、その血漿濃度
は公知のステロイドのうちで、もっとも著しく、年令と
相関した低下を生じる。

Ｄ　ＨＥ　Ａ硫酸塩は胎盤エストロゲンの主前駆体で、
末拮組織において活性なアンドロゲンに変換されるが、
正常な個体において、Ｄ　ＨＥ　ＡまたはＤ　ＨＥ　Ａ
硫酸塩についての明白な生物学的役割は存在しない。い
くつかの復質的および予測的研究は、これらのステロイ
ドのレベルが正常以下の女性は乳癌にかかりやすくなり
うろことを示唆している　［例えば、１３ｒｏｗｎｓｅ
ｙ　ｅＬ　ａｌ、、　”Ｐ　ｌａｓｍａｄｃｌ＋ｙｄｒ
ｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｃｒｏｎｅ　５ｕｌｆａｔｅｌ
ｅｖｅｌｓ　１ｎｐａＬｉｃｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｅｎ
ｉｇｎ　ａｎｄ　ｍａＨｇｎａｎｔ　ｂｒｅａｓｔｄｉ
ｓｅａｓｅ″、　Ｅｕｒｊ、Ｃａｎｃｅｒ、８．　ｌ　
３１−１３７（１９７２）；　Ｂｕｌｂｒｏｏｋ　ｅＬ
　ａｌ、、“Ｒｅｌｅｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ　ｕｒｉ
ｎａｒｙ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ａｎｄ　ｃｏｒＬｉｃｏ
ｉｄｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｕｌ＋５ｅｑｕｅ
ｎｔ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ”　。

Ｌａｎｃｅｔ、　２．３９５〜３９８（１９７１）；　
Ｒｏｓｅｅｔ　ａｌ、、”Ｐ　ｌａｓｍａ　ｄｅｌ＋ｙ
ｄｒｏｃｐｉａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅｓｕｌｆａｔｅ
、　ａｎｄｒｏｓＬｅｎｅｄｉｏｎｅ　ａｎｄ　ｃｏｒ
Ｌｉｓｏｌ、　ａｎｄｕｒｉｌｌａｒ）’　ｒｒｅｅ　
ＣＯＩ’ｔｉＳＯ１ｅＸｃｒｅＬｉＯｎ　ｉｌｌ　ｂｒ
ｅａｓＬｃａｎｃａ、ｒ”、　ＥｕｒＪ、Ｃａｎｃｅｒ
、ｌ　３．４３〜４７（１９７７ン：　ｗａｎｇ　ｅｔ
　ａｌ、、”５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　Ｌｈｅｓｕｌｆａ
Ｌｅ　ｅｓＬｅｒｓ　ｏｆ　ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎ
ｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ　ａｎｄａｎｄｒａｓＬｅｒｏｎ
ｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　１ｉｌｏｏｄ　ｏｆ　Ｗｏｍｅｎ　
ｗｉｔｈｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ”、　Ｅｕｒ、　
Ｊ　、Ｃａｎｃ’ｅｒ、１０　、４７７−４８２（１９
７４）；およびＺｎｍｏｆｆ　ｅｔ　ａｔ、。

“Δｂｎｏｒｍａｌ　２４−１＋ｒ　’ｍｅａｎ　ｐｌ
ａｓｍａ　ｃｏｎｃｃｎｔｒａｔｉ−ｏｎｓ　ｏｆ　ｄ
ｅｂｙｄｒｏｉｓｏａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ　ａｎｄ
　ｄｅｂｙｄｒｏｉｓｏ−ａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ　
５ｕｌｆａｔｅ　ｉｎ　ｗｏｍｅｎ　ｗｉＬｂ　ｐｒｉ
ｍａｒｙｏｐｅｒａｂｌｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅ
ｒ”、Ｃａｎｃｅｒ　ｌ１ｅｓｅａｒｃｈ。

±上、３３６０〜３３Ｇ３．Ｓｅｐ、夏９８１参照］。

まｊ＝、ＤＨＥＡ／Ｊ＜哺乳類のグルコ＝スー６−ボス
フェート・・デヒドロゲナーゼ（Ｇ　Ｇ　ｌ）　１）　
１１）の強力な非競合性阻止剤であること６示されてい
る［例えば、０ｃｒＬｃｌ　ｃｌ　ａｌ、、　”ｌ’ｌ
＋ｃ　ｅｒｌ’ｅｃＬｓ　ｏｆｓｔｅｒｏｉｄｓ　ｏｎ
　ｇｌｕｃｏｓｅ　−６−ｐｂｏｓｐｂａＬｅ　ｄｅｈ
ｙｄｒｏｇｅＩＩ　ＲＳ　ｌ！”、、１．５Ｌｃｒｏｉ
ｄ　ＩＪｉｏｃｌ＋Ｌ！Ｉ１１．、　；ｉ−、７１９３
−４９６（＋９７２）およびＭａｒｋｓ　ｃＬ　ａｔ、
。

ｌｎｌ＋ｉｂｉｌｉｏｎｏｆｍａＩｌ１ｍａｌｉａｎｇ
ｌｕｃｏｓｅ−（ｉ−ｐｂｏｓｐｂａＬｃ　ｄｅｌ＋ｙ
ｄｒｏｇｃｎａｓｃ　ｂｙ　５Ｌｃｒｏｉｄｓ”、　Ｐ
ｒｏｃ。

ＮａＬ’１．Δｃａｄ、Ｓｃｉ、、ＬＪＳＡ、４Ｇ、４
４７〜４５２（１９ｔｉＯ）参照］。さらに、イエンら
［Ｙｅｎｅ［ａｌ、、　”Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｒ
ｏｂｅｓｉｔｙ　ｉｎ　Ａ　ｖｙ／ａｍｉｃｅ　Ｉｃｙ
　ｄｅｂｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓＬｃｒｏｎｃ″、
Ｌｉｐｉｄｓ。

１２、４０９〜４１３（１９７７）］　］＋Ｊ：ＶＹ−
Ａｖｙ／ａマウに対するＤ　ＨＥ　Ａの長期間投与が食
欲の抑圧たＣ２に肥満の発達を予防したことを報告して
いる。

さらに、Ｃ３ＨマウスのＤ　Ｉ−Ｉ　Ｅ　Ａによる長期
治療か食欲の抑圧のない体重増加減少に加え、乳癌の自
然発生を著しく抑制し、老化速度を遅らせうろこと乙知
られている。Ｄ　ｉ−ｒ　Ｅ　Ａが、腫；ｇ促進剤であ
る１２−０−テ１−ラデカノイル７１；ルポルー１３−
アセテートの能力を拮抗し、マウス表皮およびラッＩ・
’ｉ’ｌ　、ｌ、皮細胞系培舵にお１」る用−チミジン
の取り込みを刺激することが観察されている「Ｓ　ｃｌ
＋ｗａｒｔｚ、　”　Ｉ　ｎｈＮ＋１Ｌｉｏｎ　ｏｆ’
　５ｐｏｎｕ’ｎ（！ｕｕｓ　ｂｒ（！ａｓｔｃａｎｃ
ｅｒ　ｆｏｒｍａＬｉｏｎ　ｉ＋百ｅｍａｌ−ｅ　（Ｃ
３ＩＩ　−ΔＶｙ／ａＩＩｌｉｃｅ　ｂｙ　ｌｏｎｇ　
−１ｅｒｍ　ｔｒｅａＬｍｃｎＬ　ｗｉｔｌ＋　ｄｅｂ
ｙｄｒｏ−ｃｐｉａｎｔｌｒｏｓＬｃｒｏｎｃ″Ｃａｎ
ｃｃｒ　Ｉｊｃｓ、、　−：４９−、ｌ　Ｉ　２９〜ｌ
　ｌ　３２（１９７９）；　Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ｃ、Ｌ
　ａｌ。

“Ｄｅｌ＋ｙ＋１ｒｏｃｐｉａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ
　：　ａｎ　ａｎＬｉ−ｏｂｅｓｉｔｌ’ａｎｄ　ａｎ
ｔｉ−ｃａｒｃｉｎｏｇｃ旧ｃ　ａｇｅｎｔ”、Ｎｕｔ
、Ｃａｎｃｅｒ。

３　、４６〜５３（＋９８１）谷照コ。

ベン−ダビットら［Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ　Ｃ１ａｔ、。

ＡｎＬｉ１ｆｆｐＯｒＣ＋＋０１ｃＳＬｅｒ０１８ｍｉ
Ｃ’（ｌｆＴｅｃＬ　ｏｆ　ｄｅｈｙ−ｄｒｏｃｐｉａ
＋司ｒｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｉｎ　ｒａｔｓ”、Ｐｒｏｃ
、５ｏｃＥＸＩ）Ｌ、　Ｕｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、　ｌ　
２５．　Ｉ　＋　３６〜Ｉ　１４０（１９６７）］はｌ
）　Ｈ、Ｅ　、Ａ処理がマウスにおいて抗過コレステロ
ール血症効果を白４゛ることを観察しており、一方、コ
ールマンら［Ｃｏｌｃｍａｎ　ｅｔａｌ、、　Ｄｉａｂ
ｅｔｅｓ、　３１　、８３０（１９８２）］はＣ５７Ｂ
　Ｌ／ＫｓＪ　−ｄｂ／ｄｂ　？ウスにおいてＤ　ＨＥ
Ａの投与が著しい低血糖効果を生じることを報告してい
る。後者の著者はＤＩＩＥへの治療効果が、そのエスト
ロゲンへの代謝から生じうろことを示唆している。

さらに、Ｄ　Ｉ−Ｉ　ＥＡ４５よび１６α−ブロモエビ
アンドロステロンがヒト・リンパ球の上プスタインーバ
ー・ウィルス誘発変形の抑制剤であり、１６α−ブロモ
エビアンドロステロンがＤ１目ＥＡより強力なｌｌ＋ｌ
？乳類のＧ　Ｇ　Ｉ）　Ｄ　Ｉ＋阻害剤であることが知
られている　［Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ｅＬ’ａ１．、　Ｃ
ａｒｃｉｎｏｇｅｓｉｓ。

Ｖｏｌ、２．　Ｎｏ、７．　６８３〜６８　（ｉ（１９
８１）］。

Ｄ　ＨＥ　Ａは前記の方法において有効であることが判
明しているか、長期投与後の発情作用の証拠が存在して
いる。Ｄ　Ｉ−Ｉ　Ｅ　Ａはエストロゲン自体ではない
が、エストロゲンに変換できることはよく知られている
。加えて、Ｄ　ｌ−Ｉ　Ｅ　Ａの治療用量は比較的高い
１．シたかって、前記したと同じＤＩＩＥＡの利点を（
ｆするが、より強力で、発情作用を生じないステ〔ノイ
ドを提供ずろことが非常に要望されている。

発明の概要 かくして、本発明は新規ステロイドを提ｆ）（するもの
である。

本発明のステロイドは顕著な、望ましい薬理学的性質を
イ」°シ、ことに、痛手防剤としてそＪ゛用である。

これらのステ［フィトは、さらに、抗肥満剤、抗過血糖
１＋ｉ″剤、抗老化剤および抗過コレステ（Ｊ−ル血症
剤として有用である。

本発明はさらに、発情作用を示さない、抗癌剤、抗層ｌ
ｄ４剤、抗過血糖症剤、抗老化剤および抗過コレステ〔
）−ル血症剤として有用なステロイドを提供するもので
ある。

また、本発明は、癌、肥満、老化、糖尿および過脂質血
症の治療および／または予防法を提供するものである。

本発明は式： ［式中、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒｅ、　１ｉ
ｔ７およびＲ８は、各々、独立して、水素、アルギル、
アルケニル、アルキニル、ハロゲンおよびヒドロキシか
らなる群から選ばれる基、ｎは１〜２の整数、ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｉｔ、、Ｆｔ５、Ｒ６、Ｒ７または
Ｉｔ、かアルケニルまたはアルキニルの場合、ｎは１を
意味する。ただし、Ｒ３がヒドロキシの場合、Ｒ１、Ｒ
７、Ｒ４、Ｒ５、Ｉｌｏ、　Ｒ７またはＲ８置換基のい
ずれか１つは水素以外の基；Ｒ３がヒドロギンの場合、
Ｒ，、ＲいＲ５、ｌ１６．１１７またはＩｌ、のいずれ
か１つが水系以外のとき、Ｒｔはアルキルのみであって
もよい；Ｒ３がヒドロキシの場合、Ｒ１、ＲいＲ６、Ｒ
，、Ｒ７またはＲ８のいずれか１つが水素以外のとき、
Ｉｔｔはヒドロキシのみてあって乙、にい；１（３がヒ
ｌ：’　Ｕキノの場合、Ｒ９、Ｉｔ、、Ｆｔ５、ｌｉｅ
、■え、またはＩえ、が水素以外のとき、Ｒ４はハロゲ
ンのみであってしよい；Ｒ９がヒドロキシの場合、Ｉｌ
、、Ｒ２、Ｒ４、Ｉｔｓ１１シ＋ま〕ごはＲ８が水素以
外のとき、Ｒ６はヒドロキシまたはメチルのみであって
しよい；１１３がヒドロキシの場合、ｌｔｌ、Ｒ２，１
？４、Ｒ５、ＲｓまたはＲ８が水素以外のとき、Ｒ７は
ヒドロキシのみであってもよい；Ｉｔ３がヒドロキシの
場合、ｒｔ、、Ｒｔ、Ｒ４、Ｆｔ５、Ｆｔ６またはＲ７
が水素以外のとき、Ｉｔ８はメチル、エチル、ヒドロキ
シまたはハロゲンのみであってもよい：およびＲ３かヒ
ドロキシの場合、Ｒ１、Ｆｔ２、Ｉｔ４．　Ｉｊ、、Ｒ
ｔまたはＲ８か水素以外のとき、＋１５はアルキルのみ
であってもよい。１で示される新規ステロイドを提供す
るものである。

好ましくは、１工、は炭素数１〜１ｏのアルキル、６つ
と乙好ましくは、炭素数１〜５の低級アルキルである。

さらに、本発明は、式： ［式中、ＩＬ　ｌ−Ｒｅは、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群
から選ばれる基、ｎは１〜２の整数、ただ−し、Ｉｔ１
〜Ｉ′Ｌ、がアルケニルまたはアルキニルの場合、ｎは
ｌを意味する。ただし、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｆｔ５、Ｉ
ｔ６、ＩＬ、または１１．のうち１つが水素以外の場合
のみ、Ｒ８はヒドロキシまたはハロゲンであってよく；
Ｒ３がヒドロキシの場合、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｌ１ｅＳ
Ｒ，、またはＲ８のいずれか１つが水素以外のときのみ
、Ｒ１はヒドロキシまたはハロゲンであっテヨ＜、Ｒ８
がヒドロキシノ場合、Ｒｔ、Ｉｔ、、Ｒ８、Ｒ７または
Ｒ６のいずれか１つが水素以外のときのみ、Ｒｆはメチ
ルまたはハロゲンであってよく；！（、がヒドロキシの
場合、Ｆｔ、、Ｉｔ、、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’ｒまた
はＲ８のいずれか１〕が水素以外のとさ、のみ、＋１４
＋４ハ（ｌエン、メチルよたはヒトロギノてあ−）てよ
く；および１工、がヒドロキシの場合、＋１．．１也２
．１１い１え。、ｌえ、まノこは１（８が水素以外のと
きのみ、Ｉｔ　ｓはメチル、ハ【Ｊエンまたはヒドロキ
シであってよ（、Ｒ３がヒドロキシの場合、１也１、Ｒ
，、ｌいＲ，、＋１１ま〕こはｌｅｅが水素以外のとき
のみ、ＩｔＩｌはヒドロキシまたはメチルであってよ＜
；Ｌがヒドロキシの場合、Ｒ１、ＲｔＳＲ４、Ｉｔｓ、
Ｉｔ、またはＲ，か水素以外のときのみ、Ｉ（バよヒド
ロキシであってよく：Ｒ３がヒドロキシの場合、ｌｉｔ
、Ｉｔ７．１？４、Ｒ５、Ｉｔｃまたは１シ、が水素以
外のときのみ、１Ｎ８はメチル、ヒドロキシまたはハ〔
ノエンであってよい。〕 て示される新規ステロイドを提ｆＪ（する乙のである。

加えて、本発明は、１ｉｉ−１主、例えば、覗孔３７ｉ
に治療ａ効量の前記ステロイドを投与することによる癌
、肥満、老化、糖尿病および過脂質血症の予防法を提ｆ
ｅｌする６のである。

さらに、本発明は、宿主、例えば、哺乳類に治療有効ｍ
のｉｌＱ記スナステロイドは式：［式中、Ｒ１−Ｒ８は
、水素、アルキル、アルケニル、アルギニル、ハロゲン
およびヒト１キンからなる群から選ばれる基、ｎは１〜
２の整数、）こノｌし、ｌ（１〜Ｒ８がアルケニルまた
はアルギニルの場合、１はｌを意味する。］ で示されるステロイドを投与することからなる癌、肥満
、老化、糖尿、過脂質血症の予防法を提供するムのであ
る。

λ吸空如対 本発明によれば、驚くべきことに、ｎＵ記のようなある
種の構造を有するステロイドが、毒性または望しくない
発情作用のない重要な薬理学的性質によって特徴づけら
れることが判明した。すなわち、全く意外にも、本発明
のステロイドが痛手防剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗老
化剤および抗過コレステ（７−ル血症剤として有効であ
り、かつ、１）Ｉｌ＋！：Δと異なり、より強力で、は
とんどまたは全く発情作用をＩドさないことか判明した
。

さらに詳しくは、本発明のステ［Ｊイドは人：［式中、
ｉｔ　＋、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，、Ｉｔｓ、ｒｔｓ、Ｒ？お
よびＩｔｓは１１り記と同じである。］ で示される。ｆｌｔ〜Ｉｔ、は置換基は、破線（−一−
−）でステロイド核に結合する場合をα−位にあるもの
、実線（−）でステロイド核に結合する場合をβ−位に
あるものと命名し、置換暴かα−またはβ−位のいずれ
かの位置で存在できる場合、該置換法は並行した破線と
実線でステロイド核に結合しているように示しである。

さらに、１．Ｕ、Ｐ、Ａ、ｃ。

命名法に従い、本発明のステロイドの炭素原子はっぎの
とおり番号づけされており、該ステロイドは命名１．Ｕ
、Ｉ）、Ａ、Ｃ，立体化学構造を存する。

前記構造式の範囲の、本発明の有用な化合物の具体的な
代表例には、 ３β−ヒドロキシ−Ｉα−メチルアンドロスタ−５−エ
ン−オン、 Ｉα−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 １α−メチル−５α−アントロスタン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−２α−メチルアンド口スタ−５−エ
ン−１７−オン、 ２α−エチニル−３β−ヒドロキノアンドロスタ−５−
五ンー１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−２α、６−シメチルアンドｔノスタ
ーυ−上ンー１７−オン、 ２α、（ｉ、＋６α−トリメチルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−２α、６．＋６α−トリメチルアン
ドロスタ−５−エン−１７−オン、３β−ヒドロキシ−
２α−エチニル−６，１６α−ツメチルアンドロスタ−
５−エン−１７−オン、 ２α−エチニル−６−クロロアンドロスタ−５−上ノー
１フーオン、 ３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 ３β−エチニルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 ３β−エチニルアンドロスタ−５−エン−１フーオン、 ３β−エチニル−６−メチルアンドロスタ−５−エン−
１フーオン、 ３β−エチニル−６−クロロアントロスター５−エン−
１フーオン、 ３β−エチニル−６−クロロ−１６α−メヂルアン１口
スター５−上ノー１フーオン、３β−エチルアンドロス
タ−５−エン−１７−オン、 ３β−ブチルアンドロスタン−−上ンー１７−オン、 ３β−エチニル−６，Ｉ６α−ジメチルアンドロスタ−
５−エン−１７−オン、 ３β、１６α−ジェチニルアンドロスタ−５−エン−１
７−オン、 ３β−エチニル−６−メチル−１６α−エチルアンドロ
スタ−５−エン−１７−オン、３β−エチニル−７β−
メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 ２α、７β−ジメチルアンドロスタ−５−エン−１７−
オン、 １α−りａ　Ｌ）−３β−メチルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−４α−メチルアンドロスタン−−上
ンー１７−オン、 ３β−ピド１ツキシー４α−」、ヂニルアンドロスター
５−Ｊ、ンー１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−４α−エチニルアンドロスタ−５−
」、ノー１フーオン、 ３β−ビトロキシ−１６α−エチル−４α−エチニルア
ンドロスタ−５−エン−１フーオン、３β−ヒドロキシ
−１６α−メチル−４α−エチニルアンドロスタ−５−
エン−１７−オン、２α５３β−ジヒドロキシアンドロ
スタ−５−エン−１フーオン、 ２α、３β−ジェチニルアンドロスタ−５−エン−１７
−オン、 ３β−ヒドロキソ−４，６−ノメチルアンドロスター５
−エン−１７−オン、 ３β−メチル−４α−エチニルアントロスター５−エン
−１フーオン、 ３β−メチル−７β−クロロ−アンドロスタ−５−エン
−１７−オン、 ３β−メチル−１６α−エチルアントロスター５−エン
−１フーオン、 ３β−メチル−＋６α−エチニルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−６−エチルアンドロスタ−５−エン
−１フーオン、 ３β−ヒドロキシ−ＩＩα−メチルアンドロスタ−５−
エン−１フーオン、 ３β−ヒドロキシ−ＩＩα−クロロアンドロスタ−５−
上ノー１フーオン、 ３β−ヒトａ４−シー＋６α−メチルアンドロスター５
−エン−１７−オン、 ３β−ヒドロギン−■６α−エチルアンドロスター５−
エン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−１６α−エチニルアンドロスタ−５
−エン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−＋６α−エチニルアンドロスタ−５
−エン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−６−エテニルアンドロスター５−エ
ン−１７−オン、 ３β−ヒトロギノー〇−エチニルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オン、 ２α−メチル−３β−ヒドロキシー６−エヂニルアンド
ロスター５−エン−１７−オン、３β−ヒドロキシ−７
β−メチルアントロスター５−上ンー１７−オン、 ３β−ヒトａキン−７β−エフ−ニルアント〔ｌスター
５−エン−１７−オン、 ３β−ヒトロギシー７β−エチニルアンドロスタ−５−
上ノー１フーオン、 ２α−メチ−ル−３β−ヒトＵ二１−ノー７β−エチニ
ルアントＣＩスター５−」−シー１フーオン、２α、３
β−ツメデルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 ３β、４α−ツメデルアンドロスタ−５−エン−１７−
オン、 ２α、３β−ノエチニルアントロスター５−エン−１７
−オン、 ３β、４α−ジェチニルアント１ノスター５−上ンー１
７−オン、 ２α、３β−）」−テニルアンドロスタ−ン−１７ーオ
ン、 ３β．４α−ノエテニルアンドロスター５ーエン−１７
−オン、 ２α，３β．６−トリメチルアンドロスタ−５−エン−
１フーオン、 ３β．４α，７β−トリメデルアント ーエンー１７ーオン、 ３β−エヂニルー７βーメチルアンドロスタ−５−エン
−１７−オン、 ６−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 ７β−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 ］１α−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オン、 １６α−メチルアンＦ［７スター５−エン−１７−オン
、 ３β−ピトＵ二１ーノー４．４ージフルオロアンド［ｌ
スター５−エン−１７−１ン、 ３β−ヒトｌ：Ｊ　；ｌ−ノー＋（ｉ，ｌ（３−ンフル
オロアントＵスター５ーユーンー１７ーオン、２α−フ
ルオロ−３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−上ノー１
フーオン、 ：うβ−ヒ）・ロキシー６ーブロモアントロスター５−
上ノー１フーオン、 ３β−メチル−５α−アントロスタン−１７−オン、 ３β−メチル−４αーエヂニルー５αーアンド（Ｊスタ
ン−１７−オン、 ３β−メチル−７β−りＵロー５α−アントロスタン−
１７−オン、 ３β−メチルーＩ６αーエヂルー５αーアントロスタン
−１７−オン、 ３β−メチル−１６α−エチニル−５α−アントロスタ
ン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−６−エチル−５αーアントロスタン
ー１フオン、 ３β−ヒドロキシ−ＩＩα−メチル−５α−アン１ζロ
スタン−１７−オン、 ３β−ヒトロギシー１１αークロロ−５α−アントロス
タン−１７−オン、 ３β−ヒト七キンー１６α−メチル−５α−アントロス
タン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−１６α−エチル−５α−アントロス
タン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−１６α−エチニル−５αーアンドロ
スタンー１７ーオン、 ３β−ヒドロキシ−６−エテニルー５α−アントロスタ
ン−１７−オン、 ２α−メチル−３β−ヒドロキシー６−ニチニルー５α
−アントロスタン−１７−オン、３β−ヒドロキシ−７
β−メチル−５α−アントロスタン−１７−オン、 ３β−ヒトロギシー７βーエチニル−５α−アントロス
タン−１７−オン、 ３β−ヒドロキシ−７β−エチニル−５α−アントロス
タン−１７−オン、 ２α−メチル−３β−ヒト（Ｊギン−７β−エチニル−
５α−アンドＣＩスタンー１７−オン、２α、３β−ツ
メチル−５α−アントロスタン−１７−オン、 ３β、ｌＩα−ジメチル−５α−アントロスタンー１７
−オン、 ２α、３β−ジェチニル−５α−アントロスタン−１７
−オン、 １６α−ブロモ−３β−メチルアントロスター５−エン
−１７−オン、 が包含される。

本発明のステロイドは通常のｆｌ−機合成法に従って製
造できるか、公知の場合、商業的に得ることかできる。

つぎの方法は本明細書に開示するステロイド製造に用い
ることのできるいくつかの方法の例示である。

１位の炭素のアルキル化、ことに、ｌα−メチルＤｏｒ
ｚΔ（３ａ）および１α−メチルーデスオキシｌ）　Ｉ
Ｉ　Ｅ　Ａ　（３ｂ）の合成の代表的方法を反応式ｌに
示す。

反応式ｌ ！　２ 二　亜Ｒ−２８ ｔ；−１１ｔ。

１７β−アセトキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン（８）のアリルブロム化（Ｎ−ブロモこはく酸イ
ミド（ＮＢＳ）による）、ついで、亜鉛での処理で非共
役エノン（９）を（りる。リヂオジメチル銅酸塩で１．
４−アルギル化してｌα−メチルケトン（ｌｏａ）を得
る。この段階で、（１０ａ）はウオルフーキスナ−（Ｗ
ｏｌｆｆ−Ｋ　１ｓｂｎｅｒ）反応によりメチレンへ変
換４−るごとかでさる。これらの激しい反応条件は１７
位炭素にｊ；　ｉＪるアセテートの加水分解を生じ、こ
れにより、ヒドロキシデスオニ１−ノ誘導体、１７β−
ヒドロキシ−１α−メチルアンドロスタ−５−エン（３
ｂ）が得られる。（ｌＯａ）およびそのデスオキシ誘導
体は、標嘔的方法により、１１′なイっち、炭酸ナトリ
ウノ、およびメタノールによる１７−アセテートの加水
分解、ついで、生じた１７アルコールの三酸化クロム酸
化によりＩ７−ケドンヘ変換できる。水素化ポウ索ナト
リウノ・、ピリジン（ｐｙｒ）を用いる３、１７−ノケ
トン（３Ｃ）の３−ケトンの選択的還元により１α−メ
チルデヒドロエピアンドロステロン（３ａ）をｉυる。

っぎの方法は２位の炭素のアルギル化の例示で、以下の
反応式２に図示しである。

リチウムイソブ（！ピルアミド（１看）Δ）およびヨウ
化メチルを用いるテストステロン（１）のメチル化によ
り２α−および２β−メチル−１７β−ヒトしｌキシ−
１１−アンド１ノステンー：３−オン（２および３）を
得る。この混合物をメタノール中、ナトリウムメトキシ
ドで処理して２β−アギンヤルメチルを２α−配置（２
）へエビ化゛４°る。（２）をトルエン中、無水酢酸（
八〇、０）およびｐ−トルエンスルホン酸（１）’Ｉ’
ＳＡ）でアシル化し、２α−メチル−３，１７β−ジヒ
ドロキシ−３、５−）’ントしＪスタジエン−３，１７
−ジアセテート（４）を得る。

このジアセテート（４）を９５％エタノール中、水素化
ホウ素ナトリウムで処理して２α−メチル−３β、１７
β−ジヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−アセテ
ート（５）を得る。３−ヒドロキシ基をテトラヒドロピ
ラニルエーテルとして保護し、ついで、該１７−アセテ
ートを加水分解して２α−メヂルー３β１７β−ジヒド
ロギノー５−アント１ノスフ゛ンー３−テトラヒｌ；’
　ｒ！ピラニルニーアル（７）を得る。（７）にお（）
るＣ−１７ヒトしに１−ノ括を酸化し、塩酸および水性
アセトンてアトフヒトロフラニル上−テルを加水分解し
て３β−ヒドロキシ−２α−メチルアンドロスタ−５−
エン−１７−オン（９）を得る。

つぎに、２ａ−メチル１月１１−；Δの合成の具体例を
示す、。

ｎｉだに蒸留しノこフ用・ラヒドロフラン８０ｍ兇中、
シイツブＵピルアミン５．３ｍ１（３８ミリモル）の攪
拌溶液に、−７８℃にてヘキサン中、１．３Ｍの１１−
ブチルリチウム２９．３ｍ！（３８ミリモル）を加える
。これを−７８℃で３０分間攪拌し、ついて、−３０℃
に加温し、テトラヒドロフラン３０ｎ４中、１７β−ヒ
ト【Ｊキノ−４−アンドロステン−３−オン（１）５．
０ｇ　（１７４ミリモル）を滴下する。−３０°Ｃで３
０分後、ヨードメタン４１１１１（８０ミリモル）を加
える。混合液を攪拌しながらゆっくりと室温よて界温さ
ｕ１飽和塩化アンモニウム溶液を加え、生成物をエーテ
ルで抽出する。有機層を乾燥し、溶媒を除去して、油状
の異性体（２）および（３）の混合物５２６ｇを得、こ
れをつぎの１程に用いる。

メタノール１００Ｉｌ１児に溶解したナトリウムＯ１゜
７５ｇ（３２ミリモル）の攪拌溶液にメタノール１０ｏ
ｍＪｌ中、２−メチル−１７β−ヒドロギン−４−アン
ドロステン−３−オンのエピマー（２）および（３）混
合物４．９３ｇ　（１６，２ミリモル）を加える。室温
で１７時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、真空
下で大部分の溶媒を除去する。

生成物をノクロロメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶
媒を除去してガム４８６ｇを得、これをシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサンー
エーテルで溶出して（２）１６ｇを得、これをメタノー
ルから結晶する。融点１４９〜１５１℃。

１１’ＮＭＲ（ＣＤＣ兇、）６５．６４（ｓ、１　、　
Ｈ−４）、３．６０（ｔ、ｌ、Ｈ−１７，Ｊ＝９Ｈｚ）
、１゜２４　（ｓ、３　、　Ｉ（−１９）、１．１３（
ｄ、３．Ｈ−２メヂル、　Ｊ　＝　Ｇ　）Ｉｚ）、０．
８３（ｓ、３．　Ｈ−１８）。

ＭＳｍ／（！：３０２（Ｍ−，３３）、２＋３０（２＋
）、２４［ｉ（２り）、２８（＋００）。

イ１１（氷酢酸４０ｍＪｌ中、前記工程からの２α−メ
チル−１７β−ヒトＵギノー４−アンドロステン−３−
オン（２）４．８（ｉｇ（ｌ　Ｇ、１ミリモル）生成物
混合物の溶液およびトルエン１０（ＩＪ中、ｐ−トル」
、ンスルポン酸２００ｍｇを３５時間還流４′る。ピリ
ノンＩｍｆｌを加え、混合液をロータリー・エバポレー
タで濃縮し、塩化メチレンと水の間で分配する。有機層
を乾燥し、溶媒を除去する。

生成物混合物５７８ｇをフラッシュ・ノリ力・カラム」
二で分離して２α−メチル−３，１フβ−ジヒドロ；１
＝ソー３．５−アンドロスタツエン−３，１７−ンアセ
テー１−（４）１．８１ｇ　（２７１１％）をｉυる。

エーテルーヘキサンから結晶させろ。融点１７０〜１７
１０Ｃ６ ＋１’ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ児。）６５．５７（ｓ、ｌ’、
夏■−４）、５．４０（ｍ、ｌ　、　ｌ−１−６）、４
．５５（［、ｌ。

１−１−１７．　Ｊ＝９ｔｌＺ）、２．０８（ｓ、３．
３−アセテート）、２．０１（ｓ、３．１７−アセテー
ト）、１．０Ｇ（ｓ、３．　Ｈ−１９）、０．９８（ｄ
、３．２−メチル、　Ｊ　＝　Ｇ　ｔｌｚ）、０　８３
（ｓ、３．Ｉｆ−１８）。

ＭＳｍ／ｅ３８Ｇ（Ｍ゛、３）、３５８（１２）、４３
（ｔｏｏ）。

９５％エタノール１００ｍＱ中、２α−メチル−３，１
７β−ノヒドロギノー３．５−アンドロスタツエン−３
，１７−ジアセテー１−（４）１．３１ｇ（３４ミリモ
ル）および水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇの懸♂Ｕ液
を室温で３．５時間攪拌する。溶液を０°（：に冷却し
、氷酢酸を加え、ついて、飽和！１１炭酸すトリウム溶
液を加える。生成物をンクロ〔ｌメタンおよび水の間で
分配し、有機層を乾燥し、溶媒を除去して生成物混合物
１．２３ｇをｉす、これをフラッシュ・ノリ力・カラム
４０ｇ上て分離さＵて、（５）０．７ｇを得る。融点１
７９〜１８２℃（工−テルーヘギザンから）。

１１’ＮＭＲ（ＣＤＣ児。）６５．２７（ｍ、Ｉ、１ｌ
−６）、４．６２（Ｌ、Ｉ、Ｉ−［−１７，Ｊ＝９１１
ｚ）、３゜０３（ｔ、３．ｌ−１−３１，Ｉ＝９１１２
）、２．０５（ｓ。

３．１７−アセテート）、１．０７（ｓ、３．Ｈ−１９
）、１，０２１，３．２−メチル、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ
）、０．８３（ｓ、３．　Ｈ−１８）。

ａ　、：ｒ−−チル５０ＩｌｌＫ！中、２ａ−メヂ）Ｌ
ｉ−３β、＋７β−ノヒドロギノー５−アンドロステン
−１７−アセテ−＋−（５）１．４２ｇ　（４，１ミリ
モル）、ジヒトじノビラン（１）Ｉｌｌ））ｌ　０１ｌ
ｌ１２およびｐ−トルエンス／Ｌ／　ホ７　酸１　（１
０ｕ＋ｇ）７ｄ　液を室温を室ｔｆＡ　テｌ　７１１４
７間攪拌４゛る。エーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液、ついて、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して曲
状の１゛成物混合物１６５ｇを１１、）る。生成物は精
製せずに、フぎの工程に用いる。

１１１ｊ記工程からの２α−メチル−３β、１７β−ノ
ビドロギソーアントロスター５−」４ンー３−テトラヒ
ドロピラニルエーテル１７−アセテート（６）１．６５
ｇ（３，８４ミリモル）をメタノール−水（４：ｌ）ｌ
［ｌＯＪ中、５％炭酸カリウム溶液に溶解し、１．５時
間還流する。減圧下で溶媒の大部分を除去し、生成物を
クロロホルムおよび水の間で分配する。有機層を乾燥し
、溶媒を除去して（７）の生成物１．４５ｇを得、つぎ
の工程に用いる。

前記工程からの生成物混合物（７）　１．４５ｇ（３。

８４ミリモル）をピリジンＩ　ＯＪに溶解し、三酸化ク
ロム２ｇをピリジン２０ｍ！と混合して形成させた複合
体に加える。これを室１Ｍして２．５時間攪拌し、エー
テル−ベンゼン（１：Ｉ）３０ｍＪｌを加え、混合液を
セライト、ついで、シリカゲルを通してシ濾過する。溶
媒を除去し、油状の生成物混合物（８）１５２ｇを得、
これをっぎの工程に用いる。

アセトン４０ｍ！中、１１１ｊ記の生成物混合物（８）
１．５２ｇ（３，９４ミリモル）および３Ｎ塩酸２Ｊか
らなる溶液を室温で３時間攪拌する。飽和重炭酸すトリ
ウム溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。

何機層を乾燥し、溶媒を除去し、生成物混合物１．１．
７ｇを得、フラッシュ・ソリ力・カラム上で分離する。

エーテルーヘキサン（３０ニア０）で溶出して３β−ヒ
ドロキシ−２α−メチルーアンドロスタ−５−エン−１
７−オン（９）３１７ｇを得、エーテルーヘキサンから
結晶さ且る。融点１７１．５〜１７３℃。

１１’ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｆ３）δ５．／Ｉ　５（ｍ、Ｉ
　、　Ｈ−６）、３　ＩＯ（ブロードｍ、ｌ、ｔｌ−３
）、１．１３（ｓ、３．　ＩＩ−夏９）、１．０７（ｄ
、３．２−メチル。

Ｊ　＝　８　＋１ｚ）、０．９７（ｓ’、３．　Ｈ−１
８）。

１）１ｊ記のとおり、この２位炭素のアルキル化を含む
反応式２に示す。

反応式２ っぎの力演は３位炭素のアルギル化を示しており、以下
の反応式３に図示しである。

３位のヒドロギン基をメチル括て置換するデヒ）・ロエ
ピアンドロステロンの合成を反応式３に示す。Ｘ線分＋
１７での測定によれば、３位のメチル基の立体配置はβ
である。３β−ヒドロギンアンドロスタ−５−」−シー
１フーオン（ｌＯ）を、プＪテコールホスホクロリド、
ついで、ヨウ素でヨウ素化する。３β−ヨードアンドロ
スタ−５−エン−１７−オン（１１）をテトラヒドロフ
ラン中、メチルリヂウ１１およびノアン化第−銅の混合
物でケタール化、ついで、アルギル化して３β−メチル
アンドロスタ−５−エン−１７−五チレンケタール（１
３）を得る。このケタールを加水分解して３β−メチル
アンドロスタ−５−エン−１７−オン（１４）ヲ得ル。

反応式３ ％式％ さらに詳しくは、ベンゼン２５０ｍ児中、３β−ヨー　
トアントロスター５−エンー１７−オン（１１）Ｉ　１
．８３ｇ　（２９，７ミリモル）、エチレングリコール
２０ｍ１．およびｐ−トルエンスルホン酸２００ｍｇを
ディーン・スターク・トラップを付し、７２時間還流す
る。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム、ついで水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発さＵ、エーテ
ルから再結晶させて、３β−ヨードアンドロスタ−５−
エン−１７−エチレンケタール（１２）ｌ　ｌ　、５ｇ
　（８７，３％）を得る。

融点１４０〜１４１℃。

Ｉ　Ｒ（１（＋３ｒ）３０　１０．　２９４０．　１４
７０゜１４２５　、　１３７５ｃｍ”−”　。

１１’ＮＭｌｊ（ＣＩ）ＣＩ乙、）６５．４４（ゾし）
−ド、　Ｊ−ＧＩＩｚ、Ｉｌｌ、　１ｌ−６）、３．９
　Ｉｃｓ、４１−１．ケタール）、１．０７（ｓ、３Ｈ
，Ｃ−１９Ｍｅ）、０゜８８（ｄ、３１−１．　Ｃ−１
８Ｍｅ）。

ＭＳ（ｍ／ｃＭ　４２（Ｍ−、ｌ）、３８０（３５）、
３１５（５７）、２５７（６７）、２２７（１１）、１
０５（２４）、９９（１００）、９１（３５）、５５（
２７）、４１（３３）。

ソアン化第−銅４．４６５ｇ（４９，９ミリモル）を、
マグネデック・スタークを取り付（′３だ５００ｍ児乾
燥三ツ１」丸底フラスコに入れる。系をＮ、でフラツシ
ユし、乾燥ＴＨＦ３０Ｊを加える。懸濁液を一７８℃に
冷却し、シリジンでＭｅＬｉ＋。

５Ｍ（６６，５ｍｆｌ、９９．８ミリモル）を加える。

この溶液を０℃で５分間加温し、１１１澄な黄褐色溶液
とする。

一７８℃に冷却後、シリジンにより、乾燥テトラヒドロ
フラン４０ｍ！中、３β７ヨートー１７−ケタール（３
）７．３５ｇ（Ｉ　Ｇ、６ミリモル）を加え、溶液を室
温まで加温し、窒素雰囲気下で１８時間加熱する。この
溶液を９０％飽和Ｎ　Ｉ−１４Ｃ，１−１０％濃Ｎ　Ｈ
＋ＯＨｌ　００　ｍｆｌて抽出する。有機層を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物６．
６９ｇを得る。フラッシュ・シリカ２４０ｇ上でクロマ
トグラフィーに付し、１％エチルエーテル−９９％ヘギ
ザンで溶出して無色の結晶０．４１ｇを得る。メタノー
ル２００ｍ児から再結晶して３β−メチルアンドロスタ
−５−エン−１フーオン１７−エチレンケタール（４）
を得る。融点１２１〜１２２℃。

元素分析、 計算値（％）：　Ｃ，８０，０＋３．１１．ＩＯ，３８
実測値（％）：　Ｃ，８０，１２；　ＩＩ、１０．５５
ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０，２９３０，１４５０゜１４３
０、ｌ　３７０ｃｎ＋−’。

’ＩＩ　ＮＭＩ’ｊ（ＣＩ）０児。）６５．３３（ブロ
ード。

、１＝ＧＩ１７．、Ｉｌｌ、Ｉｆ−（ｉ）、３．９０（
ｓ、４　Ｈ。

ケタール）、１．０３（ｓ、　３１（、Ｃ−＋　９Ｍｅ
）、０゜９１（ｓ、３　ＩＩ、　Ｃ−１８’Ｍｅ）、０
．９７（ｄ、３１−１゜（ン−３Ｍｃ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）３３０（Ｍ−、Ｉ　Ｇ）、３１６（７）
、２６８（２９）、２５３（２２）、２３．９（９）、
９９（＋００）、９１（２２）、５５（２７）、４１（
２２）。

３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１フーオン１７
−ニチレンケタール（１３）２．２０ｇ（６，７ミリモ
ル）アセトン＋００ｍ、Ｍに溶解する。ｐ−トル」−ン
スルホン酸１００ｍｇおよび水２０ｍ！を加λ、溶液を
２時間還流する。溶液を蒸発さ■、エーテル３０ｍＲ，
にとり、飽和重炭酸ナトリウム、ついて水で洗浄し、崩
派マグネシウム上で乾燥する。この溶液を濾過し、蒸発
さＵて無色の固体を得、メタノールから１１）結晶させ
て３β−メチルアンドロスタ−５−エンーＩ７−オン（
（４）の無色板状晶１．１７ｇ（６１％）を得る。融点
１４８〜１５０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０．　２９１０．　１７４０゜１
４５５．１４３０．１３Ｇ５ｃＩ１１−−１−１’ＮＭ
ｒｊ（ＣＤＣｊ２．Ｊδ５．４巨ブＬ！−ド、Ｊ＝＋１
ｌｌｚ、ｌ　Ｉｌ、　ｌｌ−６）、１．１１（ｓ、３Ｈ
，Ｃ−１９Ｍ０）、０．９９（ｓ、３１１．Ｃ−１８Ｍ
ｃ）、１．０７（（１，：Ｎｌ、Ｃ−３Ｍｅ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）２８Ｇ（Ｍ−，５８）、２７１（５１）
、２２９（３１）、１５９（３Ｇ）、１０５（７２）、
９１（９５）、７９（８９）、５５（９）、４１（１０
０）。

元素分析、 計ｐ値（％）：　Ｃ，８３，８５；　ｔｌ、ｔｏ、５５
実測値（％）：　Ｃ，８３，６（ｉ；　Ｈ２ＩＯ，Ｇ５
アンドロスタ−５−エン−１７−オン （ニスオキシＤ　Ｉ−Ｉ　Ｅ　Ａ　） 旦 アンド１ノスター５−」、ンー■７−オン（１５Ｘ副；
点１（１６℃）はティ・ナンバラおよびエイチ・タカハ
ン（’Ｉ’、Ｎａｍｂａｒａ　ａｎｄ　１１．’ｌ’ａ
ｋａｂａｓｂｆ、　Ｃｂｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、１３ｕｌｌＪａｐ、、　１９７０．　＋８
．２３０９゜融点１０８〜１０９℃）に従って合成４゛
る。

４位の）２ルキル化および４α−メチルＤ　ＨＥ　Ａ合
成方法を反応式４に示す。

反応式４ 反応式４については、／’ｔｗａｔｅｒの方法に従って
ｔ−ブトキンカリウムおよびヨウ化メチルを用いてテス
テロン（１ａ）をアルキル化して４−メチルテストステ
ロン（Ｉｂ）を得た。四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシ
ンイミドを用いて４−メチルテストステロンのアリル位
を臭素化することによって、６β−ブロモ−４−メチル
アンドロステ−４−エン−１７β−オール−３−オン（
２）を得た。Ｃ−１７アルコールを、　【−ブヂルノメ
チルンリル誘導体にして保護しく３）を得た。（３）の
ケトンを水素化アルミニウムリチウムで還元すると、そ
れに伴い二重結合が転位し臭化物が脱離して（４）が得
られた。Ｃ−３アルコールをテトラヒドロピラニルエー
テルで保護し、続いてＣ−１７アルコールの保護基を除
去し、酸化ケるとＣ−１７ケトン（７）が得られる。Ｃ
−３テトラヒドロピラニルエーテルを除去４”ると、４
α−メチルデヒドロエピアンドロステロン（８）が得ら
れる。

多位の炭素のアルケニル化およびアルキノ１匿ステロイ
ドは、Ｕ　、　Ｓ　ＬａｃｈｅおよびＷ、Ｆｒ１Ｌｓｃ
ｈの方法（Ｌ　ｉｅｌ＋ｉｇｓ　Ａ　ｎａｌｅｎ第６９
７巻、２０４頁、１９６６年）を用いて、Ｃ−（ｉをア
ルキル化できる。

３α、５−ツクロステロイド、例えば、３α。

５−シクロ−５α−アントロスタン−６、Ｉ　７−ジオ
ン１７ケタール（１）は、ステロイドの５−エン−３β
−トンレートおよびメンレートのソルボリスを行い、次
いで６位の水酸基を酸化することにより容易に調製でき
る。（１）をメチレン化すると６−メチレン−３α、５
−シクロ−５α−アントロスタン−１７−オン１７−ケ
タール（２）（１え−１（）が得られる。（２）を酸の
水溶液で処理すると、水が（；Ｊ加し、３β−ヒドロキ
シ−６−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オン（
３ＸＲ＝１１）が？！：Ｊられる。（３）のアルケニル
化誘導体は、Ｐ　１１３−　Ｐ　Ｃｔｌ　ＣＨ二Ｃ１１
２などの適当に置換したウィツテイヒ試薬を用いて合成
できる。

Σ アンドロスタ−４，６−レニン−３，１フージオンＩフ
ケタール（１）を塩化第一銅の存在下で臭化マグネシウ
ムメチルでアルキル化すると、共役付加が起こり、７α
−メチルアンドＬノスター５−エン−３，１７−ジオン
１７ケタール（２）が得られる。四塩化炭素中でＮ−プ
ロモスクノンイミトを用いて（２）のアリル位を臭素化
することにより、６β−プロモーフα−メチルアンドロ
スタ−４−ニンー３．１７−ジオン１７ケタール（３）
がｔ’Ｊられる。（３）のケトンを水素化アルミニウム
リチウムで還元すると、それに伴い二重結合が転位し、
臭素化物が脱離して（４）が得られる。酸の水溶液でＣ
−１７のケトンの保護基を除去すると、３β−ヒドロキ
シー７α−メチルアンドロスタ−５−ｘン−１７−オン
（５）が得られる。Ｒ＝　ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃｓ　Ｉ
’１７などの置換基を（−Ｊ′４°るグリニヤール試薬
を用いて、炭素数のもっと多い同族体を合成することが
できる。７β−エピマーは、（２）をＤＤＱ（ジクロロ
ジシアノキノン）で処理し、７位に二重結合をつくるこ
とにより合成することができる。この二重結合の触媒を
用いた還元は、まずステロイドのα面で起こり、７β−
メチルステロイドすなわち７β−メチルアンドロスト−
５−工ン３，１７−ノオン１７ケタールか得られる。、
」−記と同様の順序で３β−ヒドロキシ−７β−メチル
アントロス）・−５−エン−１７−オン力’ＰＪられる
、。

１１位の炭素のアルキル化 ↑　Ｌ　匹 Ｃ−１１のケトンは、立体障害が大きいノこめ、水素化
物のアンドＣＪスト−５−コーン−３，１１，１７−ト
リオン（１）を選択的に還元すると、Ｃ−３、Ｃ−１７
ジヒド【Ｊギシステロイド（２ａＸただしｌｊ＝■Ｉは
、ビス（ジメチル−ｔ−プチルンリル）エーテル（２ｂ
）：　Ｒ＝Ｓｉ（ＣＨ３）２ｔ−ＢＷで保護されている
。）が得られる。５位のオレフィンに塩化水素を（；ｌ
加させると、５α−クロロ−３β、１７β−ジヒドロキ
シアンドロスト−５−エン−１１−オン−３，１７−ビ
ス（ジメチル−ｔ−ブチルシリル）エーテル（３）が得
られる。メチルリチウムによるアルキル化はまず立体障
害の少ないα面で起こり、５α−クロロ−１１α−メチ
ルアントロスタン−３β、ＩＩβ、１７β−トリオ−ル
ー３゜１７−ビス（ジメチルーｔ−ブヂルシリル）エー
テル（６）が得られる。クロロシリルエーテルをまず塩
基で、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリドで処
理すると、１１β−メチルアンドロスト−５−エン−３
β、１７β−ジオール（７）が得られろ。選択的にノリ
ル化することにより、１１β−メチル）′ントロストー
５−エンー３β、１７β−ノオールー３−ツメチル−Ｅ
−ブチルシリルエーテル（８）が（−正られる。（８）
の１７位のアルコールを酸化り“ると（９）が生成し、
３位のアルコール　□の保ａ基を除去すると、１１β−
メチルアンドロスト−５−エン−３β−オール−１７−
オン（１０）（＋１β−メチルＤ　ＨＥ　Ａ　）が得ら
れる。

ＤｌｌＥＡ３−テトラヒドロピラニルエーテルの１７−
ケトンメチルヒドラゾンをｎ−ブチルリチウムを塩基と
して用い、次いでハロゲン化アルキルＩｔＸを用いてア
ルキル化することにより、ｌθα位がアルキル化された
ステロイドが得られる。

ヒドラゾンをテトラヒドロフラン水溶液中で塩化第一銅
で開裂させ、Ｃ−１７ケトンの再合成および、それに伴
いテトラヒドロピラニルエーテルの開裂が起こり、Ｉ６
−α−アルキル−３β−ヒドロキシ−アンドロスト−５
−エン−１７−オン（２）が得られる。同様に、３−β
、１６αメチルアンドロストー５−エン−１７−オンを
本合成法を用いてアルキル化し、１６α−メチル基を導
入することにより、３−β、１６−α−ジメヂルアント
ロスト−５−エン−１７−オンを調製できる。その方法
は以下に示す通りである。

ジイソプロピルアミン（１，１６５ｇ、ｊｌ、５ミリモ
ル）を乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍ！、）に−
７８℃で窒素の存在下で溶かず。ｎ−ブチルリチウム（
２，ＧＭのヘキサン溶液を４．４４＋ｎ４．１１．５ミ
リモル）を注射器を使って添加し、溶液を０．２５時間
で一２３℃まで（Ｇｏ、、ＣＧ見。）昇温さ仕る。３β
−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オン（３，０
ｇ、１０．４ミリモル）を乾燥したテトラヒドロフラン
（３０ｍ／ｊ）に加えたものを、注射器を用いて添加し
、溶液を０．２５時間攪拌する。ヨウ化メチル（７，０
ｇ、４９３３ミリモル）を乾燥したテトラヒドロフラン
（３０ＩＩＩＪりに加えたしのを滴下し、室温で１．５
時間攪拌する。溶液を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷
し、（１機層を分岐し、硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｙ
別して減圧濃縮する。残渣をフラッシュ・シリカゲル（
１２０ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、エーテル：ヘ
キサノかｌ・９９の展開液で溶離すると、３β、１６α
−ツメチルアンドロスト−５−上シー１フーオン（２，
３ｇ、７４％）が得られる。

融点二　１０９〜１１０℃（メタノールより再結晶）。

ＮＭＲ（ＣＤ（、Ｃ３中）　ｄ　５．２９　（ｂｒｄ、
　Ｊ　＝５Ｈ２，ｌ　Ｉ（、Ｈ−６）、２．５２（ｍ、
Ｉ　−１−１，Ｉ−１−１６）、１．０７（ｄ、　Ｊ＝
８１−１ｚ、　３Ｈ，Ｃ−Ｉ　ＧＭｅ）、０．９９（ｓ
、　３１（、Ｃ−１９Ｍｅ）、０．９１（ｓ。

３Ｌ１．Ｃ−夏８Ｍｅ）。

ＩＲ（］（Ｂｒ）２９０１）、＋７３０．１４５０゜１
４３０　、Ｉ　３７０．　Ｃ２１Ｉｌ＋ｙＯの元素分ｔ
ｌＦ；計算値：Ｃ，８３，９３％；Ｉｌ、Ｉｏ、７３％
実測値二〇、８３．７９％：Ｈ，１０，５２％ ＭＳ：　３００Ｍ−（１００）、２８５（６２）、２８
２（２）、２７２（＋２）、２６７（１７）、２２９（
２０）、２＋７（３０）、１５９（＋７）。

以下の方法は、１位の炭素のアルケニル化およびアルギ
ニル化の実例である。

ビニル化合物の有機銅酸塩試薬、ずなわしＩ）ｊｊ記の
反応式ｌにおいては（ＣＩＩ　ｉｔ　＝　ＣＩＩ）ｔｃ
ｕＬ　ｉを用いで）′ルケニル化（−ＣＩＩ　＝＝　Ｃ
ＩＩ　Ｉｔ）を行なうことができる。アルケニル化（−
Ｃミｃ　−ｒｔ　）は、ジアルキニルリヂウム銅酸塩を
用いて行なうことができるが、この試薬は非常に活性が
低い。しかし、四酢酸鉛により酸化されてアセチレンに
なるトリーｎ−ブチルスタニルエチレン（Ｅ　、　Ｊ　
、　Ｃｏｒｎｅｙａｎｄ　Ｒ，Ｉ−１，Ｗｏｌｌｅｎｂ
ｅｒｇ、’　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、第９
６巻、５５８Ｉ頁、夏９７４年）を用いると、アセヂリ
ド暴を導入するのに好都合である。このように、２−ト
リーｎ−プチルスタニルエヂルー１゛−ペンデルリチウ
ム銅酸塩（［Ｃ５Ｈ７Ｃ＝Ｃ−Ｃｕ−ＣＩ−］＝ＣＨ８
ｎ　ｎＢｕ３］　Ｌｉ）を用いて、トリーｎ−ブチルス
タニルエチレンをステロイドに添加する。四酢酸鉛を用
いて酸化゛４°ろと、続いてスズが脱離し、アセチリド
が生成４゛る。また、アルミニウムアセチＩＪ　Ｉ’は
、エノンに共役トｊ加する。

５α−クロ［Ｊ　−２α、３α−エルキンアンドロスタ
ン−１フーオン−ケタール（１）とりチウムアセチリド
エチレンノアミン錯体の反応により５α−クロロ−２β
−エチレンアントロスタン−３α−オールー１７−オン
−１７−ケタール（２）か生成する。Ｃ−３アルコール
が酸化によりＣ−３ケトンになり（三酸化クロム／ピリ
ジン）、これを水素化ホウ素ナトリウムで導元すると、
エビ化か起こり、５α−クロロ−２β−エチニルアント
ロスタン−３β−オール−１７−オン−１７−ケタール
（３）が得られる。Ｃ−５オレフインおよびＣ−１７ケ
トンの保護基を、まず塩基で（Ｋ　２　ＣＯ３メタノー
ル溶液）、続いて、酸の水溶液で処理して除去すると、
２α−エチニル−３β−ヒドロキシアンドロスト−５−
エン−１７−オン（５）か得られる。エヂニル誘導体を
リンドラ−触媒で２α−エチニル−３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７−オンに還元することによ
り、２α−エチニルステロイドを合成できる。

３位の炭素のアルケニル化およびアルキニル化３β−ヨ
ードアンドロスト−５−エン−１７−オン　Ｉ７−ケタ
ールと、適当なビニルリチウムとノアン化第−銅より合
成した有機銅酸塩（Ｒ’ＣＨ”　Ｃｔｌ）２ｃｕ（Ｃ＝
　Ｎ）Ｌ　１２との反応に続いてＣ−１７−ケタールを
除去４゛ると、３β−アルケニルアンドロスト−５−エ
ン−１７−オン（２）（Ｉ’を−（月１＝ｃｌｌｌｔ’
）が得られる。同様に、（１）とトリー■−ブチルスタ
ニル誘導体Ｉｔ’二ｎ１３ｕ、Ｓｎとの反応、お」；び
四酢酸鉛による酸化ならびにＣ−１７−ケタールの加水
分解により、３β−エチニルアントロスト−５−エン−
１７−オン（２ＸＩｊ＝Ｃ＝ＣＩ）が得られる。

３α、４α−エポキシアンドロストー５−コーン−１７
−オン−１７−ケタール（１）とりヂウムアセヂリドジ
エチルアミン錯体との反応により４β−エヂニル−３α
−ヒドロキシアンドロスト−５−ニンーＩ７−オン−ケ
タール（２）が得られる。

Ｃ−３アルコールを三酸化クロム／ピリジンで酸化して
Ｃ−３ケトンとし、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還
元することによりエビ化が起こり、４β−エチニル−３
β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン−
１７−ケタール（３）が得られる。Ｃ−１７ケタールを
加水分解すると、４α−エチニル−３β−ヒドロキシア
ント【Ｊスト−５−エン−１７−オン（４）が生成する
。

６位の炭素のアルキニル化 ３α、５−ツクロー５−アントロスタン−６゜１７−ノ
１ンー１７−ケタール（１）をリチウムアセ％’、ＩＦ
ノ」、チルアミン錯体で処理ケると、６α−エヂニル−
６β−ヒドロキシ−３α、５−ツク【Ｊ−５α−アント
ロスタン−１７−オン−１７−ケタール（２）が得られ
る。（２）と酸の水溶液を反応さＵｏると６−エチニル
−３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オ
ン（３）が得られる。

アンドロスタ−４，６−ノニン−３，１フーシオンー１
フーケタール（１）を（ＣＨＲ＝ＣＩ−１）２　ＣｕＬ
ｉでアルケニル化およびアルギニル化すると、７α−ア
ルケニルステ【１イト（２）が生成４゛る。

（２）を【−ブタノール中でカリウム−Ｌ−ブトギント
と反応させるとジェルレート（３）が生成し、これを酢
酸でプロトン化すると７α−アルケニルアンドロスト−
５−エン−３，１７−ジオン（４）が得られる。Ｃ−３
ケトンをピリジン中で水素化７Ｊ：つ索すトリウムを用
いて選択的に還元すると３β−ヒトし！キノー７α−ア
ルケニルーアンドロスト−５−工：／−１７−オ：／（
５）（Ｒ＝ｃｏ＝ｃ１ｖ１１りかｔ’Ｊられる。２−ト
す１１−ブチルスタニルエヂルー１°−ペンヂニルリヂ
ウム銅酸塩（［０３Ｈ１ｒｃ＝ｃ　Ｃｕ　ＣＨ＝ＣＨ９
ｎＢｕ３コＬｉ）をアルキニル化試薬として用いて、ア
ルキニル化を行なうことができる３１本試薬を加えたト
リー１１−ブチルスタニルエチレンは、四酢酸鉛によっ
て酸化され、スズか脱）ｆＩ　Ｌ、アセチリドを形成す
る。ずなわら、３β−とトロキノ−７α−アルキニルア
ンドａスト−５−ＪＬン−１７−オン（５ＸＩｊ＝ｃミ
ＣＯ）か生成する。

−Ｉ−ｊ　ＪハａＪＭ没のアルケニル化およびアルキニ
ル化−一一酪、−エ社−１７〜−□−１１，□、１−喝
−１．−−ユーニー□立体障害の少ない３β−ヒトロギ
シアンドロスト−５−エン−１７−オン（１）を１−ブ
チルツメデルシリルクロリドと反応させると、３β−１
−プチルノメチルンリルエーテル（２）が生成する。

これを、まずカナコールホスホクロリデートで処理し、
次いでヨウ素で置換すると、３β−ヒドロキシ−１１β
−ヨードアンドロスト−５−エン−１７−オン−ジメチ
ル［−ブチルシリルエーテル（３）が生成する。Ｃ−１
７ケトンを１．３−ノオ二）−フランでｐ−、；ｕしく
４）、続いてンアルケニールノリチオノアノ銅酸塩を用
いてアルケニル化すると（ＲＣＩｆ　＝　に　Ｉｆ）ｚ
、ＩＩα−アルケニル−３β−ヒドロ；１−ノアンドロ
スト−５−」−シー１フーオンＥ−プチルノメヂルノリ
ルエ−子ル（５）が生成づ゛る。

Ｃ−１７ケトンと３βアルコールの保護基を除去４−る
と、＋１α−アルケニル−３β−ヒドロキシアントロス
ト−５−エン−１７−オン（６）が得られる。（６）で
ＩＩか２°−トリー１１−ブチルスタニル」、テニル基
の場合は、四酢酸鉛による酸化で１１α−アルギニル−
３β−ヒドロキシアントロスト−５−エン−１７−オン
（ＧＸＲ＝Ｃ＝　ＣＩｎが生成する。

↓−ｑ−１ηの炭素のη四彦三ヲ１しｂ　、Ｊコびアル
次子）喰適当な白機銅試剤、例えば２−トリー１１−プ
チルスタニルエテールー１゛−ベンチニルリヂウノ、銅
酸塩（［に＋ＩｈＣ＝ＣＣｕ　Ｃｔｌ＝Ｃ１ｌＳｎｎＢ
ｕ３コＬｉ）を３β−ヒドロキシプレグナ−５，１６−
ノニン−２０−オン　３−Ｌ−ブチルジメチルンリルエ
〜チル（１）にマイクルイ；ｊ加さＵると、１６α−ト
リーｎ−ブチルスタニルエチレン（２，１’ｔ　＝０１
−１＝ｃ■−１ｓｎ　ｎＢｕ＋）が得られる。四酢酸鉛
による酸化でスズが脱離し、アセチリドが生成する。（
２）をＬ−ブトキシドと反応させ、次いで酸素と反応さ
ＵるとＣＩ６α−ヒドロパーｉキンドが生成し、これを
トリエチルホスファイトで還元すると、１０α−エチニ
ル−３β、１７α−ジヒドロキノープレグナ−５−エン
−２０−オン３−Ｌ−ブチルノメチルンリルエーテル（
３）が得られる。Ｃ−２０ケトンを還元してアルコール
にし、次いでジオールを過ヨウ素酸ナトリウムでジオー
ルを開裂させ、３β−ジヒドロキシル基の保護をフッ化
物で除去すると、＋６α−エヂニルー３β−ヒトＬＪギ
ノルアントロスト−５−エン−１７−オン（４）かｉＸ
Ｉられる。（４）の）′セヂレンを還元、１ろと１にα
−ヒニル基をしリスアロイドが生成４°ろ。ごの置換法
より炭素数の多い同族体ら同様の経路で合成されろと考
えられる。

以下の方法は、■、２．１１．７．１１または１（１位
の炭素においてのヒドロキシル化の実例を示しノー乙の
である。

アンドロスタ−１，４，６−１−ツエン−３，１フーノ
オン　１７−ケタール（１）を塩括性過酸化水素でエポ
キシ化すると、１α、２α−エポキシト（２）が生成す
る。１α、２α−エボギシアンドロスター４，６−ノ上
ンー３．Ｉ７−ノオン　１７−ケタールをアンモニア／
テトラヒドロフラン（ｌ。

ｌ）溶液中で還流しながら大過剰のリチウムおよび塩化
アンモニウムと反応さＵると、ｌα、３β−ノヒドロキ
シアンド口スト−５−エン−１７−オン　１７−ケター
ル（３）か得られる。ケタールを加水分解ケるとＩα、
３β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オ
ン（４）が得られる。

また、Ｄ　ＨＥ　Ａをベニツリウム・アスペルギルス・
で発酵させると（４）が得られる。ずなわち、ベニツリ
ウム・）２スペルギルスは他の基質の１α位をヒドロキ
シル化することかできる。

Ｄｏｄｓｏｎ、　Ｒ，Ｍ、、　Ｇｏｌｄｋａｍｐ、Δ、
Ｍ、、　ａｎｄＭｕｉｒ、Ｒ，Ｄ、、ＪＡＣ６，ｌ　９
５７，７９．３２１ Ｄｏｄｓｏｎ、　ｒｊ、Ｍ、、　Ｇｏｌｄｋａｍｐ、Δ
Ｍ、、　ａｎｄＭｕｉｒ、Ｒ，ｌ）、、　ＪΔＣ５，１
９ＧＯ，８２，４２６ ベニ−ノリ１ンムは、Ｄ　Ｉ−Ｉ　ＥΔのＣ−１のαイ
立をヒトしＪギシル化４゛る。従って、Ｉ）　ｔｌ　Ｅ
Δに類似した他の基質もごの酵素によりＣ−１をヒトロ
ギノル化される。

７位の炭紳ヒドロキシノ１曵 ２α、３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７
−オン アンドロスタ−１，５−ジエン−３，１７−ジオン−１
フーケタール（＋）を水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると、３β−ヒドロキシアンドロスタ−１，５−ツエン
−１７−オン　１７−ケタール（２）が得られる。Ｃ−
１の二重結合をヒトＬＪポウ累化し、続いてアルカリ性
過酸化水素で酸化しζヒドロギシル化すると、２α、３
β−ジヒト１ノギノアンドロスト−５−エン−１７−オ
ン　１７−ケタール（３）が得られる。ｃ−１７０ケト
ンの保護基を酸の水溶液で除去すると、２ｃχ、３β−
ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（４
）かｉＱられる。

４位の炭素のヒドロ；１−ンル化 ３β−ヒドロキシアントロスト−５−エン−１７−オン
を二酸化セレンで酸化すると、３β、４β−ジヒドロキ
シアンドロスト−５−エン−１７−オン（２）が得られ
る。アキンアル位置のＣ−４アルコールは、エタノール
中でナトリウムエトキノ１、と反応さｕ１３β、４α−
ジヒトＶＩＡ−ンアンドロスト−５−エン−１７−オン
（３）になると、」、ビ化されて、エフアトリアル位置
になると名°えられる。

ム ３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン
（ＤＩＩＥＡＸＩ）は、酸素１分１−と反応して、５α
−ヒドロベルオキシ−３β−ヒドロＡ−シーアントロス
ト−６−エン−１フーｉ’ン（２）になる。このヒドロ
ベルオキシドはクロロ丁１；　）レノ、Ｎ溶ｆ良中で転
位して、７α−ヒドロベルオキシー３β−ヒドロキシア
ンドロスト−５−エン−１７−７１’ン（３）になる。

このヒドロベルオキシドを触媒て８元すると、３β、７
α−ジヒドロ；）〜ノアントロストー５−エンー目−オ
ン（４）か得ら（ｔろ。

１）、１ｌｔ３ｒａｎｎｏｎ、、　Ｊ　、ＭａｒＬｉｎ
、　Ａ、Ｃ，Ｏｃｌ＋ｓｃｈ−１αｇｅｒ、　Ｎ、Ｎ、
Ｄｕｒｈａｍ、　ａｎｄ　Ｌ、ｌ−１，Ｚａｌｋｏｗ、
　ＪＯｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１９　Ｇ　５．３０．７　Ｇ
　Ｏアストスアロン（１）の１１位の炭素を、アスペル
ギルス・タマリを用いてヒドロキシル化すると、１１β
１１７β−ジヒドロキシア刈・ロスト−４−ニンー；３
−オン（２）か得られる。（２）のすペナウア　酸化に
より、１７β−アル＝ｌ−ルを、立体障害のある１１β
−ヒ）・ロギシル法かｆＩ在している状態で酸化すると
、＋Ｉβ−ヒドロキシアンドＬノストー４−エン−３，
Ｉ７−フォノ（３）か得られる。カリウムｔ−ブトキッ
ドで処理し、続いて酢酸でプロトン化すると、二重結合
が共役系から転位し、１１β−ヒドロキシアンドロスト
−５−エン−３，１７−フォノ（４）が得られる。（４
）を選択的に還元すると、３β、１１β−ジヒドロキシ
アンドロスト−５−エン−１７−オン（５）か得られる
。

１６位の炭素のヒドロキシル化 Ｄ　ＨＥΔ（１）を臭化銅（ｌ　ｌ）で臭素化すると、
１６α−ブロモ−Ｄ　ＨＥ　Ａ（２＞が得られる。ブロ
モケトン（２）をジメチルポルムアミド水溶液中で水酸
化ナトリウムと反応させると、３β、１６α一ジヒトロ
キンアンド口スト−５−エン−１７−オン（３）が得ら
れる［エム・ヌマザワ、エム・ナガオカ、ワイ・オザワ
ＣＭ、Ｎｕｍａｚａｗａ、　Ｍ、Ｎａｇａｏｋａ。

Ｙ、Ｏｓａｗａ、　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｍ、１９８２
．４７゜４０２４）参照］。同様に、３−β−メチル−
１６α−ヒト［ノキンアントロストー５−エンー１７−
オンを該方法を用いて１６α位にヒドロキシル基を導入
しで３−β−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オ
ンをヒトロギンル化することにより、調製てきる。以−
１・にその方法を示す。

３β−メチル−１６α−プロモーアンドロスト−５−エ
ン−１７−オンの調製法（文献：イー・アール・ダレイ
ジャ−［Ｅ、Ｒ，Ｇｌａｚｉｅｒ、　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｌ＋ｃｍ、（１９Ｇ２）２７，２９３７］、エム・ヌ
マザ１ノ、１ノイ・オザワ［Ｍ、Ｎｕｍａｚａｗａ、　
Ｙ、Ｏｓａｗａ。

、１　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５ｔｅｒｏｉｄｓ（１９７
８）３２　、　５１９］、エム・ヌマザワ、エム・ナガ
オカ、ワイ・オサ１ノ［Ｍ、Ｎｕｍａｚａｗａ、　Ｍ、
Ｎａｇａｏｋａ　＆　ＹＯｓａｗａ、　Ｊ　、Ｏｒｇ、
ＣＩ＋ｅｍ、　（１９８２）、　４７．４０２４］）。

３β−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オン（４
，０ｇ、１４ミリモル）およびＣｕＢｒｚ（９４ｇ、４
２ミリモル）をメタノール（２５０ｍＪｌ）に溶かし、
２４時間１ｉｉｌ流する。熱溶液を濾過し、白色沈殿を
除去し、シ戸液を冷却すると、３．１ｇ（１３１％）の
３β−メチル−１６α−ブロモアンドロスト−５−エン
−１７−オンが得られる。分析用ザンプルは、ステロイ
ドのエーテル溶液を中性のアルミナの小さなプラグに通
して調製づ゛る。減圧濃縮し、メタノールから再結晶す
ると、白色の剣状結晶が得られる。融点：　１９３〜１
９５℃０Ｃ２０Ｈｔａ　ＯＢ　ｒの元素分析；計算値・
Ｃ，８５，７％、１１，８．０％、実測値：　Ｃ，６５
，５４％、Ｈ。

８．１１％、ＮＭＲ：　ＣＣＤＣｌ３中）ｄ５．３０（
ｂｒｄ、Ｉ　ｔｌ、Ｌｌ−６）、４．５２（Ｌ、Ｉ　１
１．　Ｌ　Ｇβ−１１）、０．９８（ｓ、　３１１．　
Ｃ−＋　９Ｍｃ）、０．９０（ｓ、　３１１．　Ｃ−Ｉ
　８Ｍｃ）、ｌ　Ｉ’ｔ（ＫＩ３ｒ）２９　Ｉ　Ｏ。

１７３５、＋４４５．１３０５，１０２０３β−メチル
−Ｉ６α−ブロモアンドロスト−５−エン−１７−オン
（Ｉｇ、２．７４ミリモル）をジメチルポルムアミド（
９０ＩＩｌｆｌ）に溶か４゛。水酸化ナトリウム（１６
５ｍｇ、　４．１ミリモル）を水（■Ｏｍ、９）に溶か
したものを添加し、溶液を２時間室温で攪拌する。この
溶液を１％のｌ−１ｃｆｌ（２００ｍりに添加し、酢酸
エヂルで抽出する。（５０ｍｌ。

２回）（１機層を５％の炭酸ナトリウム水溶液および水
で洗浄し、硫酸マグネ７ウムで乾燥し、炉別−４′る。

炉液を減圧濃縮すると、淡黄色固体が得られ、これをフ
ラッノユ・ンリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、エ
ーテル／ヘキサン−１０／９０の展開液で溶離し、エー
テルで再結晶すると、３β−メチル−１６α−ヒドロキ
シアンドロスト−５−ユ、ンー１７−オン（０，４ｇ、
５０％）が得られる。融点：　１６６〜１６８℃。Ｃ５
ｏｌ−１３ｏ０２の元素分析、計算値：　Ｃ，７９，４
２％、１１．９．９％実測値：Ｃ，７９，２４％、　Ｉ
Ｉ、　Ｉ　Ｏ，（ｌ　７１％、ＮＭＩｌ：　（ｄａ−Ｄ
ＭＳＯＩすｄ　５．３０　（ｂｒｄ、Ｉ　Ｈ。

１ｌ−６）、４．３８（Ｌ、Ｉ　Ｉｔ、Ｉ　Ｇβ−ＩＩ
）、、　ＩＩ（（ｌ（１３ｒ）３４４０，２９００．ｌ
　７３５．ｌ　４７１５．１３（ｉ５，１０１（ｌ　［
２，０〜ｌ　８５（錯１本）コ 以下の方法は、１，２．３．４．５．６．７．１１また
は１６位の炭素のハロゲン化の実例である。

Ｋ　’　ｅｌ、６ｒ、Ｉ Ｉα−ヒドロキシル埜の存在でカーボン−３ヒドロキシ
ルを選択的に保護して主を得る。例えば、溶媒としてジ
メチルホルムアミドを用いてイミダゾールの存在下ｌα
、３β−ノヒドロギシアントロスト−５−エンー■７−
オン上をＬ−ブチル−ツメチルシリルクロリドと反応さ
せて、ｌα、３β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エ
ン−エフ−オン　３Ｅ−プチルジメチルソリルエーテル
。

んを得る。影を塩化チオニルまたはホスホラウストリプ
ロミドまたはカテコールホスホクロリデートと反応させ
、次いて沃素と反応させて、該当するｌβ−クロロ、ブ
ロモまたはヨード誘導住人をｔＵろ。３（Ｉｔ＝Ｃｆｌ
、　１３ｒ、Ｉ）をテトラブチルアンモニウムフルオリ
トと反応さＵで、１β−ハロー３β−ヒドロキシアンド
ロスト−５−エン−１７−オン、　ｌｌ　（Ｉｔ　＝　
０克、１臂よノーは１）を得る。

弗化物（±、Ｉｔ−Ｆ）ｔよ、保護基としてＣ−３のエ
ステルを用い同様のルートを介し、ｌα−ヒトロギノル
乱をジエチル（２−りＵロー１．１．２−）リフルオロ
エチル）アミンと反応さＵて、合成することもてきる。

加水分解して、１．β−フルオ（ｌ−３β−ヒドロキシ
アンドロスト−５−エン−１Ｉ７−オン、４．Ｒ＝Ｆを
得る。

校本ニスざのハロケ化 ３β−ヒドロキシアンドロスタ−１，５−ジエン−１７
−オン、Ｌ中Ｃ−に重結合と交差しｌｌＸを１ＮＩ加し
て、Ｃ−１およびＣ−２ハロゲン化したステ〔ｌイド混
合物を得る。分離して、２−ハロー３β−ヒドロギシア
ントロストー５−エン−１７−オン（２，Ｒ＝Ｆ、ｃＲ
，、Ｂｒ、Ｉ）を生じる。

井−３でのハロゲン化 ｂＲべ１ ｔＲ＋８ｒ ３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン
Ｌをジエチル（２−クロロ−１，１，２−。

ｌ・リフルオロエチル）アミンと反応さＵて、３β−フ
ル才ロアンド口スト−５−エン−１７−オンＬを得る。

１を塩（Ｉｓチオニルと反応させて、３β−クＵ口アン
ド口ストー５−エン−１７−オン。

旦を得る。１４三臭化リンと反応させて、３β−ブロモ
アンドロスト−５−エン−１７−オン。

２ｃを得る。土をカテコールホスホクロリデートと反応
さゼ次いて沃素と反応させて、３β−イオドアンドロス
ト−５−エンー１７−オン、２ｄを（１，ｌる。

炭素−４でのハロゲン化 ゑＸすｒ １訃！ Ｌ−ブヂルージメチルシリルエーテルとして保護される
３β−ヒドロキシル基により、Ｃ−４ヒドロギシルは、
塩化チオニルを用いて塩素化できろ。シリルエーテルを
弗素イオンで処理し解裂して、４−りＣ）ロー３β−ヒ
ドロギンアンドロスト−５−エン−１７−オン、λ鬼を
得る。３．４−ジヒドロキシアントロスト−５−エン−
１７−オン　３−Ｌ−Ｔ／ヂルジメメチンリルエーテル
１をカテコールホスホクロリデートと反応させ、次いで
臭素イオンで置換し、シリルエーテルを弗素イオンで解
裂し−ζ、４−ブロモ−３β−ヒドロキシアンドロスト
−５−エン−１７−オン、２ｃを得る。上をカテコール
ホスホクロリゾ−１・と反応させ、次いで沃素と反応さ
せ、シリルエーテルを弗化物で解裂させて、４−イオド
ー３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オ
ン、２ｄを得る。３．４−ジヒドロキシアンドロスト−
５−エン−１フーオン３−アセテートをジエチル（２−
クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルンで弗素化し
、次いで」−ステルをＩＩＩｌ水分解して、４−フルオ
ロ−３β−ヒドロギシアントロスト一５ーエン−１７−
オン、λ見を得る。

炭素−６でのハロゲン化 ｈ、　！ｊ９ｒ　１Ｚ１１ Ｎ−プロモザクノニイミトを、光線または過酸化ヘンゾ
・ｒルまたは脂肪族アゾ化合物［ＲＲ’Ｃ（ＣＮ）−Ｎ
＝Ｎ−Ｃ（ＣＮ）ＲＲ’ｌ、例えば）′ゾヒスイソブチ
ロニトリルの如き遊離括開始剤と共に用いて、１７β−
ヒトロギノアンドロスト−４−エン−３−オン　１７−
アセテート上のアリル位置臭素化をして、６β−ブロモ
−１フβ−ヒドロギンアントロスト−４−エン−３−オ
ン　１７−アセテート、久を得る。塩化スルフリルを、
光線または過酸化ヘンジイルまたは脂肪酸アゾ化合物の
如き遊離糸間始剤と共に用いて、」−のアリル位置塩素
化を行い、６β−クロロ−１７β−ヒドロ；１＝ンアン
トロスト−４−エン−３−オン　１７−アセテート、２
透を得る。沃化水銀と光線を用いて、実のアリル位置沃
素化を行い、６β−イオドー１７β−ヒト口ギノアント
ロスト−４−エン−３−オン−１７−アセテート、Ｕを
得る。無水酢酸とトルエン中スルホン酸ｐ−トルエンと
を用いてえのアセデル化を行い、６−ハロー３．１７β
−ノヒドロキシアンドロスター３．５−ジエン　３゜１
７−ツアセテート、影を得る。±ｐ水素化ホウ素ナトリ
ウム還元を行い、次いでＣ−１７アセテートの塩基性加
水分解を行って、６−ハロアントロストー を得る。【−プチルジメチルシリルエーテルとしてＣ−
３ヒドロキル括を選択的に保護し、次いてＣ−１７−ヒ
ドロキシ基の三酸価クロム酸化を行って、６−ハロー３
β−ヒドロキシ−ヒドロキシアントロスト− チルノメチルノリルエーテル．足を得る。足を弗素イオ
ンで処理して、６−ハロー３β−ヒドロキシアンドロス
ト−５−エン−１７−オン、６を得−□□□□−１−一 ろ。Ｃ−Ｇフルオロ類似物は、Ｃ−６ブロモジアセテー
ト、β天から弗化銀で処理することで合成できる。６−
フルオロ−３．１７β−ノヒトロキノアントシ１スター
３，５−ジエン−３，１７−ジアセテー１・、ハを水素
化ホウ素すトリウムと反応さＵ、次いて上記の処理を続
：Ｊて、６−フルオロ−３β−ヒドロキシアンドロスト
−５−エン−１７−オン、Ｇａを得る。

艶ＸＩＣＩ （　Ｘ”ＩＩｒ ｆχ會！ ３β，７−シヒドロキシアンドロストー５−エン−１７
−オン−３−［−ブチルノメチルノリルエーテルＬを塩
化チオニルと反応さＵて、Ｃ−７クロローステロイドを
得る。３β−ヒドロキシ基の保護基を除いて、７−りａ
ロー３β−ヒドロキシアンドロスト− が生じる。七をカテコールホスホクロリゾ−１・と反応
さ１１次いで臭素イオンで置換し保護基を除いて、７−
ブロモ−３β−ヒドロキシアンドロスト− テコールホスホクロリゾ−１・と同様に反応させ、次い
で沃素で置換し、保護基を除いて、７−ヨード−３β−
ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、２ｄ
を得る。３β，７−シヒドロギシアンドロストー５−エ
ン−１７−オン　３−アセテートをジエヂル（２−クロ
ロ−１　、　１　、　２　−　１−リフルオロ−エチル
）アミンで弗素化処理し、次いでエステルの加水分解を
行って、７−フルオロ−３β−ヒドロキシアンドロスト
−５−エン−１７−オン、４県を得る。

炭素−１１でのハロゲンイ１ ！−Ｃ１ 【掌Ｂｒ ｔ１ ３β、１１−ノヒドロキシアンドロスＩ−−５−上シー
１’フーオン　３−［−ジチルジメチルシリルエーテル
上を塩化チオニルと反応さＵて、Ｃ−１１クロロステロ
イドを得る。３β−ヒドロキシル基の保護基を除いて、
１１−クロロ−３β−ヒドロキシアンド［Ｊスト−５−
エン−１７−オン。

２１＋か生じる。Ｌをカテコールホスホクロリデートと
反応させ、次いで臭素イオンで置換し、保護基を除いて
、ｌＩ−ブロモ−３β−ヒトロギノアンドロスト−５−
エン−１７−オン、２ｃを得る。

土をカナコールホスホクロリデートと同様に反応させ、
次いて沃素で置換し、保護基を除いて、ＩＩ−イオドー
３β、ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン
、スＡを得る。３β、１１−ジヒドロキシアントロスト
−５−エン−エフ−オン　３−アセテートをジェヂル（
２−クロロ−１゜１．２−トリフルオロエチル）アミン
で弗素処理し、次いでエステルの加水分解を行い、１１
−フルオロ−３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン
−１７−オン、λＡを得る。

炭素−１６でのハロゲン化 ハ ３β、１６α−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−
１７−オン　３β−アセテートＬをジエヂル（２−クロ
ロ−１，１，２−トリフルオロエチル）アミンと反応さ
せ、１６α−フルオロ−３β−ヒトロニ１−ンアントロ
ストー５−エン−１７−オン　３−アセテート夫を生じ
る。エステルを塩基で加水分解して、１６α−フルオロ
−３β−ヒドロキシアンドロスト−５−、エン−１７−
オン、２伏を得る。

３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン
　Ｌを臭化第二銅と反応させて、■６α−ブロモー３β
−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、２
ｃ　（Ｅ、Ｒ，Ｇｌａｚｉｅｒ、　Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９　Ｇ　２．２７．４３９７参照
）を得る。上を塩化第二銅と同様に反応させて、１６α
−クロロ−３β−ヒドロギノアンドロスト−５−エンー
１７−オン、２１Ｈ−を得る。

３β、１７−シヒドロギンアンド（ノスター５．１６−
ジエン　１７−アセテ−Ｎを酢酸第二水銀と反応させ、
次いで沃化カリウムで処理してＣ−ｌ７αヨーシトとし
、酸で加水分解して、３β−ヒドロキシー１６α−イオ
ドアンドロストー５−エンー１７−オン、２ｄを得る。

２ｄを弗化銀と反応させて、３β−ヒドロキシ−１６α
−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、λａ
　ヲ得る。

以下の処置は、構造式： 「式中、ＩＮＩ＋　ｆｌｔ、　Ｉｌａ、　Ｒ，、ｎｓ、
　Ｉｊａ、　Ｉえ、。

＋１８および１１は以１１１に定義したのと同しである
。］て示される本発明化合物の製造を説明４′るもので
ある。

３β−置換アンドロス°トー５−エン類に接触反応によ
り水素添加して、はとんど例外なく３β−置換５α−ア
ントロスタン類（Ｊ　、＋１．ＬｅｗｉｓおよびＣ，Ｗ
、ＳＩ＋ｏｐｐｅｅ、　Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　ｌ　９５５　。

ｌ３６５参照）を得る。しノとがって、上記した置換ア
ンドロスト−５−エン類の合成は全て、エチニルおよび
アルギニル誘導体の如き還元可能な二重結合を含む分子
を除いて、置換５α−ステロイド−アントロスタンスの
合成に用いることができる。これらの分子には以上の合
成を開示でさる。

第１に、アンドロスト−５−エン類から５α−アンドロ
スタン類の合成のために接触反応による水素添加の実例
として、３β−メチルアントロスト− ５ａ−アントロスタン−１７−オン２の合成がある。１
１１１記したように製せられた３β−メチルアンドロス
ト−５−ｘンー１フーオン上（４００ＩＩ１ｇ）を、氷
酢酸（８　０ｍ，り中に溶解する。炭素上パラジウム（
３０％，１００ｍｇ）を添加し、その溶液を水素雰囲気
下に維持する。水素吸収が終った後、溶液はセライＩ−
　ＣＡ濾過助剤）を通して濾過し、蒸発させ、メタノー
ルから再結晶した固形物として、３βーメヂルー５α−
アントロスタン−１７−オン、２（３２０ｍｇ，収率８
０％）を得る。融点１０７〜１０８℃。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１．３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ。

Ｊ−５１−ＩＺ．Ｃ−３のメチル）、０．８５（ｓ，３
Ｈ。

Ｃ−１９Ｍｅ）、　０．７　９（ｓ，　３　１−１，　
Ｃ　−　１　８Ｍｅ）。

Ｃ，、１１．、０ｍ分ｌｌｉ計算値：　Ｃ８３．２６％
，　Ｈｌｌ．１８％実測値：　Ｃ８２．９９％；夏４１
１．３５％以−１・の処置は、炭Ａｉ　ｌてのアルケニ
ル化処理おにびアルキニル化処理を説明４゛るものであ
る。

１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−ｌ−エン−
３−オン　１７−アセテート、−４−に、ジアルケニル
リチウムキュプレート（１’ｔｌＬ’ｃｕＬｉ。

ｌえ利ｔ’＝ｃＩＩ＝ｃＩ−ＩＲつを用いてマイクル付
加を行い、１α−アルケニル−１７β−ヒドロキシ−５
α−アント【Ｊスタン−３−オン　＋７−アセテ−　１
・圀をＩＧ）る。為中Ｃ−３ケトンの還元を行い、３β
−ヒドロキシステロイド影を得る。ジメチル−（−ブチ
ルシリルエーテルとして３β−ヒドロキシル基を保護し
、次いでＣ−１７アセテートを加水分解して、１α−ア
ルケニル−３β，ｔ７β−ジヒドロキシ−５α−アント
ロスタン　３−ジメチル−［−ブチルシリルエーテル、
先を得る。Ｃ−１７−ヒドロキシル基を酸化し、３βー
ヒドロキシル基を弗素イオンで保護基を除いて、ｌα−
アルケニル−３β−ヒドロキシ−５α−アンＩ旬スタン
ー１７ーオン、５［Ｒ＝１−１＝ＣＨＲ’（式中Ｒ’＝
アルキル）］を得る。５［ＲゴＣ＝ＣＲ’（式中１ｉ’
−アルギル月を製４゛る）ｑ　Ｗ）のアル；１−二−ル
化処理は、上記の処置で異なるイ」機銅試薬を１１　Ｌ
　ｌで実施し一ζもよい。２−トす１１−ブチルスタン
ニルエチニル１゛−ペンチニルリチウムキュプレート（
ＲＲ’ＣｕＬｉは　［ＣＪ−ｈｃ＝　Ｃ　Ｃｕ　ＣＨ−
Ｃ　Ｈ　Ｓ　ｎ−ｎＢ　ｕ＋］　Ｌ　ｉに等価である）
（Ｅ　、　Ｉ　、　Ｃｏｒトリーｎ−プチルスタンニル
エチレンを土に添加して、Ｒ　＝　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｉ
−Ｉ　Ｓ　ｎ−ｎＢ　ｕｓのＩを得る。四酢酸鉛を用い
る酸化はスズ無しで処置し、該当するアセチリド″２（
Ｒ＝ＣミＣ　Ｉ　＞を得る。、ト記し〕ご反応をさらに
続けて行い、ｌα−エチニル−３βーヒドロキシ−５α
−アントロスタン−１７ーオン５，Ｒ＝Ｃ＝ＣＩを得る
。

２゜ 互 ｇｙＬ−２でのアルキニル化およびアルギニル化１　ζ ユ丘色Ｒ″ＣミＣ）ｌ ｂ　Ｒ＊　ＣＩＩ”ＣＨ２ ２α、３α−Ｊ−ボニ１−ソー５α−アントロスタン−
１７−オン　Ｉ７−ケタル　１をリチウムアセチリドエ
チレンジアミン複合体と反応さＵて、２β−Ｊ、テニル
−５α−アントロスタン−３−オール−１７−オ：／　
１７−）１タル　２．（１１＝Ｃ＝ＣＩ＋）を得る。Ｃ
−３ケトン（三酸化クロム／ピリノン）に酸化すること
でＣ−３アルコールのエピマー化を行い、水素化ホウ素
ナトリウムで還元して、２β−エチニル−５α−アント
ロスタン−３β−オール−１７−オン　同一ケタル　３
（ＩｔＣ三０１１）を得る。水性酸で処理し−１７−ケ
トンの保護を解除して、２α−エチニル−５α−アント
ロスタン−３β−オール−１７−オンりを得る。２α−
エチニルステロイドは、エチニル誘導体か呟すント′ラ
ー触媒で注息深い接触反応還元によって合成して、２α
−エチニル−３β−ヒド（に１−シー５α−アントロス
タン−１７−オン。

イ１−１を得る。

３β−ヒドロキシ−５α−アントロスタン−■７−オン
１をカナコールホスポク〔Ｊリゾートと反応さ且、次い
で沃素と反応させて、３α−ヨード−５α−アントロス
タン−１７−オン、２を得る。

ケタルとしてＣ−１７ケトンを保護し、次いでＣ−３α
−ヨード基の核置換を行い、３β−置換ステロイド基を
得る。ビニル基、ずなわら、３（１’ｔ＝　Ｃ＝　Ｃ１
１、）の導入の如きＣ−３でのアルケニル化のためには
、ジビニルシアノジリヂオキコプレート、　ｒ（Ｃ１１
，＝Ｃｌ１）、Ｃｕ（ＣＮ）］Ｌｉ、が使用される。Ｃ
−１７ケタルを加水分解して、３β−エチニル−５α−
アントロスタン−１７−オン、４（Ｒ＝ＣＩＩ＝ＣＩＬ
）を得る。２−トリーｎ−ブチルスクンニルエテニルｌ
゛−ペンヂニルンアノジリヂオキＪブレー）、［Ｃ３１
１，ＩｃＥ　ＣＣＩ　ＣＩＩ＝ＣＩＩＳ’ｎ−ｎＢｕａ
（ＣＮ）］Ｌｉｔをアルキニル化４′るノこめに、３β
−エチニル誘導体３　（ＩＮ　＝　Ｃ＝　Ｃ’１−１）
を得る。Ｃ−１７ケタルを加水分解して、３β−エチニ
ル−５α−アントロスタン−１７−オン、１（Ｒ＝Ｃ＝
ｉＣＨ）を得る。

炭素−４でのアルケニル化およびアルキニル化ｂＲ豐Ｃ
Ｈ−ＣＩ（２ ３α、４α−エルキノ−５α−アントロスタンー１フー
オン　１７−ケタルＬをリチウムアセチ１月・）上チラ
ミン複合体と反応さＵて、１１β−」。

テニル−３α−ヒドロギシー５α−アントロスタン−１
７−オン　１７−ケタル２　（Ｒ＝　Ｃ＝＝　Ｃｌ−１
）をｉｌｊる。Ｃ−３ケトンに二酸化クロム／ピリノン
で酸化４′ることによりＣ−３アルコールをエピマー化
し、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元して、４α−
エチニル−３β−ヒドロキシ−５α−アントロスタンー
１７−オン　１７−ケタル３（Ｒ−〇＝ＣＬＩ）を得る
。Ｃ−ケタルを注意深く加水分解して、４α−エチニル
−３β−ヒドロキシ−５α−アントロスタン−Ｉ７−オ
ン、すａ（Ｒ＝ＣＥＣＩ−１）を得る。４α−エチニル
誘導体、４ｂは、リンドラ−触媒または金属アンモニア
還元で注意深く接触反応還元することにより、エチニル
誘導体、４」から合成でき、４α−エチニル−３β−ヒ
ドロキシ−５α−アントロスタン−１７−オン、±上を
得る。

炭素−〇でのアルケニル化およびアルキニル化５α、６
α−エポキシ−３β−ジメチルーｔ−ブチルーンリルー
オキシアンドロスタン−３−オン　３−ケタル士を、リ
チウムアセヂリドーエチレンノアミン複合体と反応させ
て、６β−エチニル−５α−ヒドロキシ−３β−ジメチ
ル−［−プチルンリルオキシアンドロスタンー３−オン
　３−ケタル、主を得る。Ｃ−３ケタルを加水分解し、
続いてβ−ヒドロキシケトンを脱水して、イーエヌオン
影を得る。これらの加水分解状態下でＣ−ンリル括が失
われると、Ｃ−１７ヒドロキシル基が再保護される。６
β−エチニル−１７β−ジメチル−Ｌ−ブチルシリルオ
キシアンドロストー４−エン−３−オン、災を、アンモ
ニア中過剰リチウムで還元し、次いで塩化アンモニウム
で急冷して、主として３−ケト−４，５α−ジヒドロ化
合物を得る。（Ａ　、　Ｂ　ｏｗｃｒｓ、　Ｉ−１、Ｊ
　、　ＩＮｉｎｇｏｌｄ、およびＥ、ＤｅｎｏＬ、　Ｊ
、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｉ　９５８、。

１隻　１３１１５参照）。Ｃ−３ケトンの水素化ホウ素
ナトリウム還元を行い、６β−エチニル−５α−アント
ロスタン−３β、１７β−ジオール　Ｉ７−シメチルー
ｔ−ブチルノリルエーテル、先を得る。アセテートとし
てＣ−３フルコールを保護し、弗素イオンを有するＣ−
１７で保護を解除して、６β−エチニル−５α−アント
ロスタン−３β、１７β−ジオール　３−アセテート。

５を得る。Ｃ−１７ヒドロキシル基を三酸化りロム／ビ
リノンで酸化し、次いてＣ−３−ヒドロキシル基の保護
基を除いて、６β−エチニル−５α−アントロスタン−
３β−オール−１７−オン。

１を（（Ｊろ。高級同族体は、町から、第Ｎこケトンお
にびアルコールを保護し、次にアセチリ）・アーオンを
使用し、第一級アルギルハライドと反応させて、合成す
ることができる。Ｃ−６工テニル誘導体（見Ｒ＝ＣＨ＝
ＣＨ２）は、相当するＣ−６工チニル誘導体の還元によ
って製することかできる。

炭素−７でのアルケニル化およびアルキニル化アンドロ
スタ−４，６−ノエンー３．１７−ジオン１フーケタル
ｌを、２−トリー１１−ブチルスタ、　− ンニルエテニルビーペンチニルリチウムギュプレー）（
［Ｃ３ｌ−ｈＣ＝　Ｃ−Ｃｕ−Ｃｌ−１＝ｃｌ−１ｓｎ
−ｎ１３ｕ＋］Ｌりでアルケニル化を行い、７α−アル
ケニルステロイド２　（Ｒ＝　ＣＨ＝　ＣＩ−Ｉ　Ｓ　
ｎ−ｎＢ　Ｕ３）を得る。四酢酸鉛を用いて酸化し、ス
ズを失っで、該当するアセチレン２　（１１＝　Ｃ＝　
ＣＩ（）を（する。７α−エチニルアンドロスト−４−
エン−３，■７−ジオン　１７−ケタル点、（１え＝Ｃ
二ＣＩ−１）をアンモニア中過剰リチウムで還元し、次
いで塩化アンモニウムで急冷して、主として３−ケト−
４゜５α−ジヒドロ化合物を得る。Ｃ−３ケ１−ンを水
素化ホウ素す）・リウム還元して、７α−エチニル−５
α−アントロスタン−３β−オール−１７−オン　１７
−ケタル３を得る。（Ｅ−１７ケタルを／ｌ：意深く酸
で加水分解して、７α−エチニル−５α−アントロスタ
ン−３β−オール−１７−オン±（Ｒ＝Ｃ＝ＣＩ−１）
を得る。高級同族体は、士から、第１にケトンおよびア
ルコールを保護し、次にアセチ１月・アニオンを使用し
第一級アルキルノ１ライトと反応させて、合成ずろごと
ができる。Ｃ−７工テニル誘導体４　（Ｒ＝　Ｃｔｌ　
＝　Ｃ’ＨＪは、相当するＣ−７ユ、チニル誘導体の還
元によって製４−ることかできる。

立体障害の少ない３β−ヒドロキシ−５α−アントロス
タン−１７−オン　１−を［−ブチルツメデルシリルク
ロリドと反応さＵて、３β−Ｌ−ブチルジメチルンリル
エーテル？−を得る。これを第１にカテコールホス７１
；夕し」リゾートで処理し、次いで沃素で置換して、３
β−ヒト【Ｊキノ−１１β−イ第１ζ−５α−アントロ
スタン−１７−オン３−ツメチル−Ｌ−プチルンリルエ
ーテルｌを得る。１．３−）オギソラン１１としてＣ−
１７ケＩ・ンを保護し、次いでジアルケニルノリチオン
アノキュプレー１−　、　ＣＩＩ　ＣＩＩ　＝　Ｃ１１
）２ＣＵ（ＣＮ）Ｌ　ｉ２を用いてアルケニル化を行い
、ＩＩα−アルケニル−３β−ヒドロキシ−５α−アン
トロスタン−１７−オン−３−ｔ−プチルジメチルシリ
ルエーテル主奪得る。Ｃ−１７ケトンおよび３β）′ル
コールの保護基を除いて、１１α−アルケニル３β−ヒ
トロギソー５α−アントロスタン−１７−オンμｍを得
る。旦象（Ｒ＝２’−１−ジ−１１−ブチルスタニルエ
チニルを有し、四酢酸鉛の酸化をずれば、ＩＩα−アル
キニル−３β−ヒドロキシ−５α−アンド口スタンー１
７−第４彰（Ｉｉｌ　＝　Ｃ＝Ｃ１１）を１する。

炭素−１６でのアルケニル化およびアルキニル化４　Ｐ
、−ＣＩｌ−ＣＩＩＴｈｌ ３β−ヒドロキシ−５α−プレグナ−Ｉ６−エン−２０
−オン・３−［−ブチルジメチルンリルエーテル工に対
する２−トリーローブチルスタニルエチニル・ｌｏ−ペ
ンチニルリチウムキュブレ１（［Ｃｄｌ、＋Ｃ＝ＣＣｕ
　ＣＨ−ＣＨ５ｎ−ｎＢｕ＋］Ｌｉ）のような適当に置
換された有機銅試薬のマイタル付加反応により、１６α
−トリー■−ブチルスタニルエチレン（２、Ｒ＝　ＣＩ
−ＣＩＩ　Ｓ　ｎ・ｎＢ　０３）が得られる。四酢酸鉛
酸化により錫が脱離して対応ケるアセチリドが得られる
。２．を【−ブトキシド次いで酸素で処理するとＣ−１
６α−ヒドロベルオギシドとなり、これをトリエヂルポ
スファイトで還元して１６α−エチニル−３β、１７α
−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン・３−
［−ブチルツメデルシリルエーテル３とする。Ｃ−２０
ケトンからアルコールへの還元、並びにそれに次ぐ過ヨ
ウ素酸すトリウムによるジオールの開裂、およびフッ化
物による３−β−ヒドロキシの脱保護により、１６α−
エチニル−３β−ヒドロキシ−５α−アントロスタン−
１７−オン±且（１？＝ＣＥＣ１ｌ）を得る。４」、の
アセチレンを注意深く還元すると、１６α−ビニル置換
ステロイド４ｂ　（Ｒ＝ＣＨ−ＣＩ−１２）を生ずる。

これらの置換体の高級同族体は、ヒドロキシ基およびケ
トン基を初めに保護した４ａを用い、アセチリド化合物
を経て合成することができる。アセチレン性置換を還元
するとＣ−１６におけるＥおよびＺ両オレフィン置換体
を生ずる。

［効果１ 本発明の新規ステロイドおよび池のステロイドの薬理活
性を測定するために、下記実験を行なっ）こ。

Ｇ（ｉｌ）Ｄｌｌの阻害 がん予防作用の１指標として精製うし副腎Ｇ６１’　ｌ
）　Ｉ−１活性の阻害作用につき上記化合物をスクリー
ニングした。結果を第１表に示す。

第１表 化合ｖＩ　番号　濃度　１：１ｊ害−モ・す０″′３ マウス表皮ＤＮＡのＴＰＡ（腫瘍プロモーター刺激の阻
゛古 経ロ投与ステｃ＋イドによる合成速度 ステロイＩＳに、ｊこるマウス表皮ＤＮＡ合成速度の腫
瘍プロモーター刺激の阻害ら、がん予防活性に寄与し得
る。下記試験法を用いた。

ＩＣＩｔ雄マウス（７〜９週令）の背中を使用１〜２１
１前に剃った。毛の再生を示さないマウスのみを使用し
た。動物に、ごま曲番ステロイドをホモンネーシジンで
＠ｌ！ｌｉｌシたものまたはごま油のみ（対照）を経口
挿管で投与した。１時間後、１”　Ｉ）　Ａ　（アセト
ン０．２＋ｎ児中１０μｇ）またはアセトン媒質を剃っ
ノこ皮膚に局所適用した。２０時間後、マウスに３■−
チミジン６０μＣｉを屠殺前に模腔内注射した。動物を
頚脱離で殺し、残っている毛を脱を剤で除去しノこ。表
皮の削片をヘニングス等（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　１
Ｌ巻５３頁、１９６８年）の方法にしたがって作り、蒸
留水中４℃でホモジナイズし、高分子化合物を０．４Ｎ
）リクロル酢酸（′Ｉ゛ＣΔ）で沈殿させた。無水エタ
ノールにより室温で６回洗浄した後、核酸を０　、５　
Ｎ　−’ｌ’　ＣＡにより７０℃で５分間加水分解した
。加水分解物（０゜２ｔｎｆｌの部分標本）をインター
テクニック・シンチレーション・カウンターで計数し、
ジフェニルアミン反応によりＤＮＡ分析にかＣ」た。

データは、ＤＮＡμｇ当りのトリチ１クムカウント／分
（ｃｐｍ）で示す。

旦狭Ａｃｐｍ／μｇ 対照（ＴＰＡおよびステロイドなし）３７±６．１（動
物数ｎ工・３） ＴＰＡ　１０１±２０ ′ｒＰＡ＋ＤＩ＝ＩＥＡ（化合物１）＊（４０ｈｇ／　
ｋｇ）　、　４２±　７Ｔ　Ｐ　Ａ　＋　Ｄ　ＨＥ　Ａ
　（２００ｍｇ／ｋｇ）　８８　±　９．３ＴＩ’Ａ＋
ＤＩＩＥＡ（１００ｍｇ／ｋｇ）＋１７±８．２１’　
Ｆ　Ａ士化合物！＊（２００■ｇ／ｋｇ）　１００±６
．０ＴＰＡ十化合物ヌ＊（１００１ｇ／ｋｇ）　９７±
１５ＴＰΔ十化合物３＊（２００ｍｇ／ｋｇ）　６４±
１０＊第１表参照 積車 Ｄ　ＨＥ　Ａは１．ｉ　ｏ　ｏ　ａｇ／ｋｇでＤＮＡ合
成速度にわ（ｊるｉ”　ＰΔ刺激の遮断活性を示すか、
２００ｍｇ／ｋｇまたはＩ　（１０ｍｇ／　ｋｇでは示
さない。化合物２は２００　ｍｇ／ｋｇで６１００　ｍ
ｇ／ｋｇでも活性でない。

ＩＩＩ　ｉｉ、ｔ・応答実験で化合物２または化合物３
とＤ　ＨＥＡを腹腔内ｌ］二射した別の試験では、ＤＮ
Ａ合成速度にお（」るｉ’　Ｉ）　Ａ刺激の遮断におい
て化合物点はぼはＤＩＩＥＡと同じ活性で化合物点は活
性がさらに大きかった。

化合物−夫は、２００　ｍｇ／ｋｇ経口投与の用量でＤ
Ｉ−Ｉ　Ｅ　Ａより若干活性が大きいと思イつれる。

腹腔内注射による化合物２または３とＤ　Ｉ−Ｉ　Ｅ　
Ａのよ栓 ステロイドを無菌の９５％食塩水・５％エムルファ（Ｅ
ｍｕｌｐｌ＋ｏｒ）を懸詞し、腹腔内注射した。曲の条
件はステロイドを経口投与した場合と同じとした。

４贅γ物２対ＤＨＥＡ　ＤＮＡｃｐｍ／μｇ対照（ステ
ロイドまたはＤ　ＩＩ　Ｅ　Ａなし）６３±３．９　（
ｎ＝２）１”ＰＡ　１７０±２．２ ＤＨＥＡ（１０ｍｇ／ｋｇｉ、ｐ、）＋’ｌ’ＰＡ　ａ
ａ±２．１ＤＨＥＡ（２ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）＋ｔ゛
ＰＡ　１０５±１２Ｄ　ＨＥ　Ａ　（０，４ｍｇ／ｋｇ
　ｉ、＋）、）＋　’Ｉ”　Ｐ　Ａ　１５７±４２ｃｐ
ｄ２　（１０１＋１ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）＋ＴＩ）Ａ　
５８±０９Ｃｐｄ　２　（２ｍｇ７ｋｇ　ｉ、ｐ、）＋
ＴＰＡ　９４±１３Ｃｐｄ　２　（０，４ｍｇ／ｋｇ　
ｉ、１１．）＋ｉ’ＰＡ　１４ｇ±３．０化合物３対Ｄ
ｔｌＥＡ　ＤＮＡｃｐＩｌｌ／μｇ対照（ステロイドま
たはＤ　Ｉ−Ｉ　Ｅ　Ａなし）４６±５．３′１１■ン
Ａ＋１４±３７ Ｃｐｄ　３　（１０＊１ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）＋ＴＰＡ
　８．９　±　３．０Ｃｐｄ　３　（２ｍｇ／ｋｇ　ｉ
、ｐ、）十ＴＰＡ　２７　±８８Ｃｐｄ　３　（０，４
ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）＋ＴＰＡ　３２±２．４同様な
経口的用量・応答実験を化合物１６およびＩ）　ＨＥ　
Ａを用いて行なった。

ＤＮＡｃｐＩｌｌ／μｇ 対照（′ｒＰＡ、ステロイドなし）５５±３．７　（ｎ
＝２）１’ｌ）Ａ　１６２±２．１ ＴＰＡ＋Ｄ、ＨＥＡ　（４００ｍｇ／ｋｇ）　５０±２
８′１゛１ンΔ＋ＤＨＥＡ　（２００ｍｇ／ｋｇ）　１
５５±　１６ １’　Ｐ　Ａ　＋　１）　１４　ｉ’ｓ　Ａ　（１０ｈ
ｇ／　ｋｇ）　１６９±１１’Ｉ’　ＰΔ十Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄ　１６＊（４００１１ｇ／ｋｇ）　３９±１．１
１’　Ｐ　Ａ　＋　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１６＊（２００
ｍｇ／ｋｇ）　４４±２．５’ｌ’　＋１ΔｌＣｏｍｐ
ｏｕｎｄ　１６＊（１００Ｎ／ｋｇ）　１００±１９＊
第１表参照 精論 この試験では、化合物１ＧはＤ　ＨＥΔのほぼ３倍の活
性を有する。

抗肥満試験 雄Ａ／Ｊマウス（５週令）をジャクソン・ラボラトリ−
から人手し、ポリカーボネ−１・製容器（１個当りマウ
ス５匹）に収容し、２４±Ｉ’Ｃに保ちｉｊｊ日明期１
２時間、暗期１２時間の動物舎に置いた。到着１週間後
に、マウスを種々の濃度のＤ　Ｉ−ＩＥＡまたは他のス
テロイドを含む食餌規制にイ・ｊした。動物をｈｊ週秤
ｍし、投与量から容器内に残った食餌量を差引くことに
より食餌消費量を計算し囮金物３対−ＤＨＥＡ ０　２１．６±２．６　２１．１±２．８　２１．１１
±２．２　２１．６［２，６１２２，６±２．１　１５
．２±１．８　２２．６±１．１１　２０．０±１．９
２　２３．４±１．８　１７．０±２．０　２３．６±
１．８　２１Ｊ±１．８３　２４．６±２Ｊ　１７．８
±１．１　２４．１１±１．８　２１．８±１．６４　
２５．４±２．５　１８．１１±１．１　２４．６±１
．１１　２２．０±１．６５　２６０±２．３　１８．
２±Ｉ！　２４．８±１．９　２１．４±１．１Ｄ　Ｉ
−Ｉ　Ｅ　Ａ処理マウスにおいて第１週に初期食餌消費
量低下が認められた。その後の食餌消費量は、対照と同
じか、僅かに高かった。

０　２１．６±１．３　２１．８±２．２　２２．０±
２．５　２１．８±１．６　２１．３±１．８１　２１
．４±２．１　２０．０±２４　１７．０±１．９　２
１．８±１．３　２０．６±２．３２　２２．０±０．
７　１９．２±１．８　１８．４±１．１１　２２．０
±１．２　２０．６±０．５３　２２．２±０．１１　
１９．６±２．８　１１１．４±１．１１　２２．８±
１゜３２０８±０．８４２４０±１．０　２２．２±２
．４　１９．２±１．６　２４．２±１．１　２２．６
±０．６５２４８±０．１１　２１．８±２．２　２０
．２±１．９　２４．４±１．７　２２．４±０．５６
　２５．２±１．１　２２．８±２．３　１９．１１±
２．０　２４．８±１．５　２３．５±０．９７２５６
±１．１　２３．２±２．４　２０．６±２．２　２５
．４±１．７　２３．１１±０．８０　２１．６±２．
８　２２．４＋１．８　２２．４±２．３　２２．６±
２．７　２２．０＋２．５１　２３．０±１．６　２１
１．４±１．９　１６．０±１．６　１９．８±２４　
１６．８±１．６２２４４±１．６　２１．１±０．５
　２０．２±０．９　１９．４±２．１　１８．２±０
．８３　２５．６±１，９　２２．４±０．８　２１．
０±０．８　１９．４±２．１　１７．２±１．７４２
６６±１．５　２３．６±１．５　２２．２±０．９　
１９．６±２．２　１７．０±１．２この試験では、化
合物１６はＤ　ＨＥ　Ａの２倍以上の活性を有する。

装置１症活性 コールマン等（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　３１　巻８３０頁、
１９８２年）は、Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ　−ｄｌ＋／ｄｂ
マウスにおいて、Ｄ　１１　Ｅ　Ａ　（食餌の０．４％
）の投与により顕著な高血糖症が見られ、寿命が著しく
延びることを報告している。著各は、［雄では糖尿病が
重く急速に進行し、エストラジオールとプロゲステロン
の併用により改善または回避できる」と述べ、Ｉ）　Ｉ
−Ｉ　Ｅ　Ａの治療効果がエストロゲン活ｇ代謝に基づ
くことを示唆している。このモデルで、化合物１６　（
ラットの子宮刺激試験でエストロゲン活性の欠如が判明
している）を試験した。

Ｃ５７Ｂ　Ｌ／ＫｓＪ　−ｄｂ／ｄｂの８週令の雌マウ
スを人手し、ポリカーボネートの容器に入れ、２４℃に
保ち毎日明期１２時間、晴朗１２時間の動物舎に置いた
。

マウスを、Ｄ　Ｉ−Ｉ　Ｅ　Ａを０，４％または化合物
Ｉ６を０．２％を含む食餌規制または対照食餌に付しノ
こ。

血液グルコースレベルを測定するために、ヘパリン化し
た毛細管を用いてマウスの眼窩洞から採血した。血液０
．２＋児を水１．８ａ＋１．に加えて血液を溶血させグ
ルコースオキシターゼ試験によりグルコース濃度を測定
した。

０２３２±４３　２３２±２８　２４４±３２１３３６
±３７　１３２±１４　１５３±２１２３９４±２０　
１３５±３７　１３４±１３全マウスを対照食餌に付°
４゛。

２１１時間３９９±１５　１９２±３２　１４７±１０
４８時間３９７±１３　３１０±３７　２６２±２３マ
ウスをＩ）　ＨＥΔまたは化合物１Ｇを含む食餌から外
し対照食０１１に切りかえると、血液グルコースレベル
は２４時間目および４８時間目に上昇し）ごが、化合物
１６を投−ｊノシたマウスでは古しく遅かった。

抗自己免慶叔件 ニューシーラントブラック（ＮＺＢ）マウスは、年令に
より進行性自己免疫、クームス陽性血性貧血を発症する
。ＮＺＢマウスにＤ　ＨＥ　Ａを長期投与４°ると自己
免疫性貧血の進展を著しく阻害することが予じめ判明し
ている。別の実験で、化合物１６のようなある種のステ
ロイドが、Ｄ　ＨＥ　Ａの抗肥満、がん予防、および抗
高血糖作用を保白し、明白なエストロゲン作用を有しな
いことを認めた。

このようなステロイドがＤ　ＨＥ　Ａの抗高血糖作用を
も保有することが期待される。

以下に、化合物１６対Ｄ　ＨＥ　Ａの抗高血糖作用の追
加データを示す。

０２１３±５４　２１４±５９　２１６±６１１２９２
±２９　１６１±１９　１３５±１５２３３５±２０　
．１４５±１９　ｕｇ±１２３３５４±２７　１１７±
１２　１０２±　８４３８７　±　１５　１１２　±　
４　１０５　±　５化合物■６は、食餌中０．２％の投
与量で、Ｄｔｌ　Ｅ　Ａ　Ｏ、４％投与より血液グルコ
ース濃度低下作用が大きい。

匙拾物１６対ＤＨＥＡおよびエストラノオール・２２０
令のラットをヂャールズ・リバー・ラボラトリーズから
人手した。動物を２９日令で用いた。試験ステロイドは
、ホモノネーンヨンによりごまＭ１中にｕ　濁した。ラ
ットに、試験ステロイドを含むごま油またはごま油のみ
（対照）を３日間午後１〜２時に挿管経口投与した。４
日日に動物を殺し、子宮を摘出秤量した。

半均Ｊ富重量（Ｍｇｓ）　（ｎ＝６） 対照（ステロイドなし）１６６±３４ １）ＩＩＥＡ　（４００Ｉｌ１ｇ／ｋｇ）　２６１　ｆ
　２３　（ｐ＜０．００１゜対照上り大） 化合物１８　（４００ｍｇ／ｋｇ）　１１４±２０化合
物１６　（２００ｍｇ／ｋｇ）　’　１８９±１４エス
トラノオール・ベンゾエート （１４μｇ／ｋｇ）　２４４　：ｔ　４４　（ｐ’＜０
．０１）化合物２対１月ＩＥΔ。化合物は皮下１１：、
射投Ｌ−ｉ’ａステロイドをエタノール２ｄに溶かし、
プロピレングリコールで５ｍ！、にした。濃度は、１７
ｚｇ／体重ｇが指定用（ｎにあたるようにした。

抗高コレステロール血症作用 ６週令の雌ＩＣＲマウスを人手し、ｌ容器５匹の割合で
２４℃の動物舎に入れ、食物Ｊ３よび水を自由にとら■
た。全マウス（対照１ｒ（を除く）に、飲用水に混ぜて
ｌ）　ｉ’　Ｕ　Ｏ、１％（プロビルチオウランル）を
投与した。Ｄ　Ｉ−Ｉ　Ｅ　Ａまたは化合物４投与マウ
スには、毎週ステロイドを３回腹腔内注射（１５ｍｇ／
ｋｇ）Ｌ　ノこ。

血清コレステロールを測定するために、マウスの眼窩洞
から採血した。血液を放置して凝固させ、遠心分離して
血清を得た。コレステロールを、ラオ等（Ｌｉｐｉｄｓ
　ｊ　２　ａｌ　０７８頁、１９７７年）の方法にした
かって測定した。

１週　２週 ＰＴＵ　４０　５１．３±６．１　７５．６±１２．９
　７６．６±２．４Ｐ’ｒＵ−１−１）ＩＩＥＡ　１０
　６１．０１６．ｌｌ　５７．３−１　３．６　５７．
５±３２Ｐ’ｌ”Ｕ＋（〕ｐｄ４　ＩＱ　５８．１：１
５．ｆｉ　５３．４±　５２−＋ｉ均子宮重量（町り（
ｎｑまたは５）対照（ステロイドなし）　１５２　±　
２２１）ＩＩＥＡ　（６０１Ｉ１ｇ／ｋｇ）　ｐ＜　０
．０２　２９０　±　７２１月１’ｌシΔ（１０ｍｇ／
ｋｇ）　”’　ｌ　５２　±　１７化合物ス（６０ｍｇ
／　ｋｇ）　ｌ　２７　±　３２化合物２　（ＩＤａｇ
／ｋｇ）　Ｉ　５１　±３２上記試験を、治療用量であ
るという理由からさらに適当であると考えられる４００
ｍｇ／ｋｇの経１］投与で反復した。

結論− 化合物１６も化合物２ら、Ｄ　ＩＩ　ＥＡが顕苫にエス
トロゲン作用を示！ｌ−用量でエストロゲン作用を示さ
なかった。

膜板 化合物１６は、子宮刺激試験で山ストロゲン作用を示さ
ず、マウス皮膚腫瘍プロモーター試験おにび抗肥ｄ１−
試験でＤＩＩＥＡのほぼ３１ｊ３の活性を示す。化合物
２は、エストロゲン作用がないか、皮膚腫瘍プロモータ
ー試験で化合物Ｉ６のほぼ３分の１の活性であり、抗肥
満試験では僅か６分の１の活性である。化合物３は、皮
膚腫瘍プロモーター試験で化合物１６の約２分の１の活
性であり、抗肥満試験では６分の１の活性である。

化合物１５は、Ｇ６ＰＩ）ＩＩ阻害試験でＤ　Ｉ−Ｉ　
ＥＡおよび化合物１６とほぼ活性が等しい。

本発明の治療剤である化合物は、単独または製薬上許容
される担体と組み合わＵて投与され、その割合は化合物
の溶解度および化学的性質、投与経路および標準医薬実
務により定まる。例えば、でんぷん、乳糖、ある種の粘
土等のような賦形剤を含む錠剤、火剤またはカプセルの
形で経口投与することができる。また、着色剤、着香剤
を含み得る溶液の形で経口投与してもよく、非経口すな
わち筋肉内、静脈内または皮下注射してもよい。

非経口投与では、これらを例えば等張化に充分な量の食
塩またはグルコースのような他の溶質を含む無菌溶液の
形−ご用いることかできる。

医師は本発明の治療剤の最適用■を定め得るか、その！
■は投ｉノ形態および個々の化合物によって異なり、さ
らに治療を受ける患者によってら異なる。

一般に、医師は化合物の最適用■１より実質的に少ない
用量で処置を始め、その条件下で最適の効果か得られる
まで用量を少量づつ増加さＵる。一般に、組成物を経口
投、りする場合、非経口投与で少量を投与しノ２ときと
同じ効果を得るのに多量の有効成分を必要とすることが
わかる。化合物は、比較ｉ＋Ｊ能な治療剤と同を丘に用
いられ、その用量は上記他の治療剤で一般に使用される
大きさと同じオーダーである。

経口投句の場合、本発明化合物の治療用ｈ１は、個々の
哺乳類宿主および所望の効果、例えぽかん予防、抗糖尿
等に応じて、一般に約４ないし約４５　（ｌ　ｍｇ／　
ｋｇ／　Ｌｔの範囲てあり、非経口投与では、化合物は
一般に例えば、同様に宿主および所望の効果に応して０
．５ないし約ｌ　５　ｍｇ／　ｋｇ／日であ勿論、本発
明の教示に徴して他の修正および変更ら可能である。し
たがって、本発明の定義の範囲内において、本発明の個
々の実施態様を変更することが可能である。

特ｇ＋１出願人　リサーチ・コーポレイション代　理　
人　弁理士　前出　葆　はか１名手続補正書、■） 昭和５９年１１月　２日 特許庁長官　殿 １　事件の表示　、１１１ 昭和５５）年特許願第　１（３３７５８号２発明の名称 新規ヌテロイド ３、１市正をする音 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国ニューヨーク　１０１７４、＝　
ニー　ヨー　り、レキシントン・アベニュー　４０５番
名称　リサーチ・コーポレイション ４、代理人 ５補正命令の日付：自　発

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （り式： ［式中、Ｒ１１Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ７お
   よびＲｏは、各々、独立して水素、アルキル、アルケニ
   ル、アルギニル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群
   から選ばれる基、ｎは１〜２の整数、ただし、Ｒ７、Ｒ
   ｔ、Ｒ＋＋、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９またはＲ＠がアル
   ケニルまたはアルキニルの場合、ｎはＩを意味する。た
   だし、Ｒｓがヒドロキシの場合、ｎＩ、Ｒｙ、Ｒ４、Ｒ
   ６、Ｒ＠、Ｒ７またはＲ８置換基のいずれか１つは水素
   以外の基：Ｒ８がヒドロキシの場合、Ｒ９、Ｒ４、Ｒ６
   、Ｒ８、Ｒ７またはＲ８のいずれか１つが水素以外のと
   き、Ｉｔ、はアルキルのみであってもよい；Ｒ３がヒド
   ロキシの場合、Ｒｏ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ，またはＲ
   ６のいずれか１つが水素以外のとき、１ｂはアルキルの
   みであってもよい；１６がヒドロキシの場合、Ｒ１１Ｒ
   １、Ｒｓ、Ｒ，、Ｒ７またはＲ１が水素以外のとき、Ｒ
   ４はハロゲンのみであってもよい；Ｒ１がヒドロキシの
   場合、Ｒ，、Ｒ１５ＩｔいＲ５、Ｒ７またはＩｔ８が水
   素以外のとき、Ｒ８はヒドロキシまたはメチルのみであ
   ってもよい；Ｒ２がヒドロキシの場合、Ｒｔ１Ｒｔ、！
   （いＲ６、Ｒ６またはＲ８が水素以外のとき、Ｒ７はヒ
   ドロキシのみでありでもよい；Ｒ３がヒドロキシの場合
   、Ｒ，、ｎｔ、Ｒ４、Ｒ６，１ｂまたはＲ６が水素以外
   のとき、Ｒ１はメチル、エチル、ヒドロキシまたはハロ
   ゲンのみであってもよい；およびＲ１がヒドロキシの場
   合、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１が水素以
   外のとき、Ｒ６はアルキルのみであってもよい。］で示
   される化合物。 （２）該アルキルが１〜５個の炭素原子を有する低級ア
   ルキルである前記第（１）項の化合物。 （３）、＋？、、Ｒｔ、Ｉｌ３およびＲ４か、各々、水
   素またはアルキルであるｎ：ｉ記第（１）項の化合物。 （４）、ｎ、、がヒドロキシで、Ｉｌ、、＋？、および
   Ｒ４が、各々、水素またはアルギルである１１（ｉ記第
   （１）項の化合物。 （５）Ｒ，が７／ｌ、ギルテ、ｒｔ、＋、Ｒ７およびｒ
   ｔ、が、各々、水素である１１１ｊ記第（１）項の化合
   物。 （６）式： で示される前記第（１）項の化合物。 （７）式。 で示される前記第（１）項の化合物。 （８）式。 −３ で示される前記第（１）項の化合物。 （９）式： で示される前記第（１）項の化合物。 （ｌＯ）式。 ｕ３ て示されるｌ１ｉｊ記第（１）項の化合物。 （１１）式 で示される前記第（１）項の化合物。 （１２）　３β、１６α−ジメチルアンドロスタ−５−
   エン−１７−オンである前記第（１）項の化合物。 （１３）　３−β−メチル−１６α−ヒドロキシアンド
   ロスタ−５−エン−１７−オンである０１ｊ記第（１）
   項の化合物。 （１４）　１ｉｉｆ記第（１）項〜第（１３）項いずれ
   か１つの化合物および医薬担体からなる医薬組成物。