JP2002540119A - 免疫修飾ステロイドとくに１６α−ブロモエピアンドロステロンのヘミハイドレート - Google Patents
免疫修飾ステロイドとくに１６α−ブロモエピアンドロステロンのヘミハイドレートInfo
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式１のステロイドたとえば16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンヘミ水和物および1または2以上の賦形剤からなる組成物、典型的には約３％の水からなる組成物を提供する。これらの組成物は改良された医薬処方物の作成に有用である。本発明はまた、ステロイド化合物たとえば、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンの類縁体の間欠的投与方法およびこのような投与基準に有用な組成物も提供する。本発明はさらにある種のステロイドおよびステロイド類縁体の使用により病原体（ウイルス）の複製阻害、免疫調節不全に伴う症状の緩和および免疫応答の修飾のための組成物および方法が提供される。本発明はまた、これらの免疫応答調節組成物および組成物の作成および使用方法を提供する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明はステロイド、たとえば16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロス
タン-17-オン（以下、16α-ブロモエピアンドロスタンまたは「BrEA」）の製造
および使用方法ならびにそれらの新規類縁体に関する。これらのステロイドはそ
れらの免疫モジュレーターとしての使用を含めて、多く治療的および非治療的適
用に有用である。本発明はまた、化合物、組成物および製剤の製造方法に関する
。
タン-17-オン（以下、16α-ブロモエピアンドロスタンまたは「BrEA」）の製造
および使用方法ならびにそれらの新規類縁体に関する。これらのステロイドはそ
れらの免疫モジュレーターとしての使用を含めて、多く治療的および非治療的適
用に有用である。本発明はまた、化合物、組成物および製剤の製造方法に関する
。
【０００２】 （背景技術） BrEAおよびステロイド化合物、3β-ヒドロキシアンドロスタン-5-エン-17-オ
ン（デヒドロエピアンドロスロンまたは「DHEA」）からのその製造はこれまでに
記載されている（たとえばJ.Org.Chem. 1962, 27: 2737-2938 参照）。DHEAおよ
び他のステロイドの製法ならびにそれらの生物学的性質もこれまでに記載されて
いる。たとえば米国2833793, 2911418, 3148198,3471480,3976691,4268441, 442
7649, 4542129, 4666898, 4956355, 5001119, 5043165, 5077284, 5028631, 511
0810, 5157031, 5162198, 5175154, 5277907, 5292730, 5296481, 5372996, 538
7583, 5407684, 5424463, 5461042, 5478566, 5506223, 5518725, 5527788, 552
7789, 5532230, 5559107, 5562910, 5583126, 5585371, 5587369, 5591736, 559
3981, 5610150, 5635496, 5641766, 5641768, 5656621, 5660835, 5686438, 569
6106, 5700793, 5707983, 5709878, 5710143, 5713381, 5728688, 5736537, 574
4462, 5753237, 5756482, 5776921, 5776923, 5780460, 5795880, 5798347, 579
8348, 5804576, 5807848, 5807849, 5811418,5824313, 5824668, 582461 582784
1, 5837269, 5837700, 5843932, 5846963, 5859000, 5872114および5872147; ド
イツ特許2035738および2705917: PCT公開特許WO 95/21617, WO 97/48367, WO 98
/5338, WO 98/50040, WO 98/50041, WO 98/58650; 欧州公開特許 0020029, Ben-
Davidら, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1967, 125: 1136-1140; Colemanら, Diabete
s 1982, 31: 830; Oertelら, J.Steroid Biochem. 1972, 3: 493-496; Pashkoら
, Carcinogenesis 1981, 2: 717-721; Schwartzら, Nutr.Cancer 1981, 3: 46-5
3; Dynerら J.Acquired Immune Deficiency Syndromes 1993, 6: 459-465; A.A.
Afanasli & Y.A.Titov, Total Steroid Synthesis, Plenum Press, New York, 1
970, 1-304頁参照。
ン（デヒドロエピアンドロスロンまたは「DHEA」）からのその製造はこれまでに
記載されている（たとえばJ.Org.Chem. 1962, 27: 2737-2938 参照）。DHEAおよ
び他のステロイドの製法ならびにそれらの生物学的性質もこれまでに記載されて
いる。たとえば米国2833793, 2911418, 3148198,3471480,3976691,4268441, 442
7649, 4542129, 4666898, 4956355, 5001119, 5043165, 5077284, 5028631, 511
0810, 5157031, 5162198, 5175154, 5277907, 5292730, 5296481, 5372996, 538
7583, 5407684, 5424463, 5461042, 5478566, 5506223, 5518725, 5527788, 552
7789, 5532230, 5559107, 5562910, 5583126, 5585371, 5587369, 5591736, 559
3981, 5610150, 5635496, 5641766, 5641768, 5656621, 5660835, 5686438, 569
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4462, 5753237, 5756482, 5776921, 5776923, 5780460, 5795880, 5798347, 579
8348, 5804576, 5807848, 5807849, 5811418,5824313, 5824668, 582461 582784
1, 5837269, 5837700, 5843932, 5846963, 5859000, 5872114および5872147; ド
イツ特許2035738および2705917: PCT公開特許WO 95/21617, WO 97/48367, WO 98
/5338, WO 98/50040, WO 98/50041, WO 98/58650; 欧州公開特許 0020029, Ben-
Davidら, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1967, 125: 1136-1140; Colemanら, Diabete
s 1982, 31: 830; Oertelら, J.Steroid Biochem. 1972, 3: 493-496; Pashkoら
, Carcinogenesis 1981, 2: 717-721; Schwartzら, Nutr.Cancer 1981, 3: 46-5
3; Dynerら J.Acquired Immune Deficiency Syndromes 1993, 6: 459-465; A.A.
Afanasli & Y.A.Titov, Total Steroid Synthesis, Plenum Press, New York, 1
970, 1-304頁参照。
【０００３】 様々な適用、たとえば免疫応答の修飾におけるDHEAの使用は、たとえば米国特
許5869090, 5863910, 5856340, 5824668, 5804576, 5753237, 5714481, 5709878
, 5407684, 5206008, 5077284, 4978532, 4898694, 4542129, 3711606, 3710795
に記載されている。米国特許4956355およびPCT公開特許WO 97/48367にはBrEAお
よびある種のステロイド化合物のある種のウイルスまたは細菌感染、たとえばヒ
ト免疫不全ウイルス（「HIV」）感染に対する使用が記載されている。
許5869090, 5863910, 5856340, 5824668, 5804576, 5753237, 5714481, 5709878
, 5407684, 5206008, 5077284, 4978532, 4898694, 4542129, 3711606, 3710795
に記載されている。米国特許4956355およびPCT公開特許WO 97/48367にはBrEAお
よびある種のステロイド化合物のある種のウイルスまたは細菌感染、たとえばヒ
ト免疫不全ウイルス（「HIV」）感染に対する使用が記載されている。
【０００４】 ステロイド化合物の様々な生物学的作用および／または代謝的変換については
、たとえばBattaら, J.Biol.Chem. 1986, 25: 127-133; Belliら, Liver 1991,
11: 162-169; Bhattacharjeeら, Anal.Chem. 1992, 201: 233-236; Blakeら, In
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11: 162-169; Bhattacharjeeら, Anal.Chem. 1992, 201: 233-236; Blakeら, In
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l.Cell.Biochem. 1994, 131: 99-108; Krammerら, J.Biol.Chem. 1994, 269: 10
621-10627; LaRochelleら, Steroids 1984, 43: 209-217; Liaoら, Carcinogene
sis 1998, 19: 2173-2180; Lillienauら, J.Clin.Invest. 1992, 89: 420-431;
Loria, Psychoneuroendocrinology 1997, 22: S103-S108; Luscherら, Mol.Immu
nol. 1983, 20: 1099-1105; Mannaら, J.Biol. Chem. 1999, 274: 5909-5918; M
arschallら, J.Biol.Chem. 1989, 264: 12989- 12993; Medhら, Cancer Res. 19
89, 15: 3684-3693; Mohanら, Steroids 1992, 57: 244-247; Munoz de Toroら,
J.Steroid Biochem. Mol.Biol. 1998, 67: 333-339; Padgettら, J.Neuroimmun
ol. 1998, 84: 61; Padgettら, Ann.N.Y.Acad.Sci. 1995, 774: 323; Padgettら
, J.Immunol. 1994, 153: 1554-1552; Pashkoら, Carcino genesis 1984, 5: 46
3-466; Pashkoら, Carcinogenesis 1981, 2: 717; Petrylakら, J.Clin.Oncolog
y 1999, 17: 958-967; Podestaら, Steroids 1996, 61: 622-626; Regelsonら,
Ann.N.Y.Acad.Sci. 1994, 719: 564; Schmassmannら, Gastero enterology 1993
, 104: 1171-1181; Schmassmanら, Hepatology 1990, 11: 989- 996; Schreiber
ら, Lancet, 353: 459-461; Schreiber, Neth.J.Med. 1998, 53: S24 -S31; Sch
wartzら, Cancer Res. 1988, 48: 4817; Shahidiら, Biochem.Biophys. Res.Com
mun. 1999, 254: 559-565; Steerら, Ann.Rheum.Dis. 1998, 57: 732- 737; Suz
ukiら, Steroids 1996, 61: 296-301; Swaanら, Bioconjugate Chem. 1997, 8:
520-525; Tangら, Anticancer Drug Res. 1998, 13: 815-824; Thomasら, J.Ste
roid Biochem. 1986, 25: 103-108; Utsumiら, Cancer Res. 1999, 59: 377- 38
1; Vanden Heuvel, J.Nutr. 1999, 129 (2S Suppl.): 575S-580S; Wangら, Endo
crinology 1998, 139: 3903-3912; Wongら, J.Biol.Chem. 1999, 274: 5443- 54
53; Xieら, Endocrinology 1999, 140: 219-227; Yenら, Lipids 1977, 12: 409
- 413; Zackheimら, Arch.Dermatology 1988, 134: 949-954; Zhangら, Biochim
. Biophys.Acta 1991, 1096: 179-186; Zhuら, Carcinogenesis 1998, 19: 2101
-2106に記載されている。
【０００５】 化合物を細胞または細胞抽出液に送達するために使用されたBrEAを含有する組
成物は通常、有意な量の水を包含する。このような組成物は、化合物の細胞への
送達を促進するために水を含有するジオキサンもしくはジメチルスルホキシド（
「DMSO」）または水性シクロデキストリン溶液のような溶媒を含有した。たとえ
ば、J.Pharmacol.Exp.Ther. 1998, 285: 876-83; Cancer Res. 1986, 46: 3389-
95; Carcinogenesis 1985, 6: 333-35; Carcinogenesis 1981, 2: 717-721; Ca
rcinogenesis 1981, 2: 683-86 参照。このような組成物は通常、注射により動
物に送達されるか、細胞培養メジウムへの添加により組織培養液中の細胞に送達
される。欧州公開特許EP 429 187 にはDHEAまたはBrEAならびにポリビニルピロ
リドンおよび架橋ポリビニルピロリドンを含有する製剤が記載されている。これ
らの組成物は望ましくないまたは至適下の性質を有することがある。たとえば、
ジオキサン、DMSOまたはクロロホルムのような溶媒は一般的に非経口投与用の賦
形剤としては、とくにヒトへの使用の場合、好ましくないか不適当である。BrEA
または関連ステロイドを含有し、改良された性質たとえば低い毒性、改良された
化学的安定性または大規模合成に望ましい特性を有する製剤が必要である。
成物は通常、有意な量の水を包含する。このような組成物は、化合物の細胞への
送達を促進するために水を含有するジオキサンもしくはジメチルスルホキシド（
「DMSO」）または水性シクロデキストリン溶液のような溶媒を含有した。たとえ
ば、J.Pharmacol.Exp.Ther. 1998, 285: 876-83; Cancer Res. 1986, 46: 3389-
95; Carcinogenesis 1985, 6: 333-35; Carcinogenesis 1981, 2: 717-721; Ca
rcinogenesis 1981, 2: 683-86 参照。このような組成物は通常、注射により動
物に送達されるか、細胞培養メジウムへの添加により組織培養液中の細胞に送達
される。欧州公開特許EP 429 187 にはDHEAまたはBrEAならびにポリビニルピロ
リドンおよび架橋ポリビニルピロリドンを含有する製剤が記載されている。これ
らの組成物は望ましくないまたは至適下の性質を有することがある。たとえば、
ジオキサン、DMSOまたはクロロホルムのような溶媒は一般的に非経口投与用の賦
形剤としては、とくにヒトへの使用の場合、好ましくないか不適当である。BrEA
または関連ステロイドを含有し、改良された性質たとえば低い毒性、改良された
化学的安定性または大規模合成に望ましい特性を有する製剤が必要である。
【０００６】 感染または他の状態に対する哺乳動物の免疫応答は、様々のエヘクター細胞集
団によって仲介されることが多い。場合により、ネズミのシステムにおいてTh1
と命名されたヘルパーT細胞が通常細胞性応答と呼ばれる免疫エフェクター機能
を促進する。また他の場合には、Th2と呼ばれるヘルパーT細胞が体液性応答と呼
ばれる免疫エフェクター機能を促進する。盛んなTh1応答が通常、感染を一掃す
るかまたは感染の進行を遅くするために必要である。対象の免疫応答が偏ってい
るかまたは支配的な場合には、Th2-型の応答、サイトカイン関連Th2応答が、盛
んなTh1応答を同時に増強する免疫系の能力を抑制する傾向がある。逆も遺伝的
に真実である。哺乳動物の免疫応答がTh2の応答の上昇を生じ始めると、同じ条
件に対するTh1応答が減弱される傾向がある。減弱されたTh1応答は一部の感染ま
たは他の状態の進行に関与することがある。たとえば、M.Clerici & G.M.Sheare
r, Immunol. Today, 15: 575-581, 1994 参照。本発明はTh1免疫応答を増強する
ために有用な化合物および組成物を提供する。
団によって仲介されることが多い。場合により、ネズミのシステムにおいてTh1
と命名されたヘルパーT細胞が通常細胞性応答と呼ばれる免疫エフェクター機能
を促進する。また他の場合には、Th2と呼ばれるヘルパーT細胞が体液性応答と呼
ばれる免疫エフェクター機能を促進する。盛んなTh1応答が通常、感染を一掃す
るかまたは感染の進行を遅くするために必要である。対象の免疫応答が偏ってい
るかまたは支配的な場合には、Th2-型の応答、サイトカイン関連Th2応答が、盛
んなTh1応答を同時に増強する免疫系の能力を抑制する傾向がある。逆も遺伝的
に真実である。哺乳動物の免疫応答がTh2の応答の上昇を生じ始めると、同じ条
件に対するTh1応答が減弱される傾向がある。減弱されたTh1応答は一部の感染ま
たは他の状態の進行に関与することがある。たとえば、M.Clerici & G.M.Sheare
r, Immunol. Today, 15: 575-581, 1994 参照。本発明はTh1免疫応答を増強する
ために有用な化合物および組成物を提供する。
【０００７】 本発明の組成物、製剤または方法は、以下の1または2以上を達成する。 本発明の目的は治療的適用および他の適用に適当な新規なステロイド化合物ま
たは類縁体たとえば免疫モジュレーターを提供することにある。他の目的は式１
の化合物（単数または複数）からなり、約3％（v/v）以下の水からなる液体組成
物および製剤を提供することにある。他の目的は式１の化合物（単数または複数
）を含有するヒト医薬用および獣医学的製剤を調製するための中間体として使用
できる組成物を提供することにある。他の目的は、Th1免疫応答を増強するため
に式１の化合物を送達する間欠的投与方法をテ右京することにある。更なる目的
は、対象に式１の化合物（単数または複数）たとえばBrEAを投与することにより
対象の先天性免疫を修飾する方法またはTh1免疫応答を増強する方法を提供する
ことにある。他の目的は、対象に式１の化合物（単数または複数）たとえばBrEA
を投与することにより、対象における病原体たとえば、ウイルス、複製を阻害す
る方法を提供することにある。本発明の目的には、免疫抑制またはTh1免疫応答
の欠損を伴う病的状態の1または2以上の症状を緩和するのに有用な式１の化合物
または製剤を提供することにある。他の目的は、式１の化合物（単数または複数
）からなる組成物または製剤の製造および使用方法を提供することにある。
たは類縁体たとえば免疫モジュレーターを提供することにある。他の目的は式１
の化合物（単数または複数）からなり、約3％（v/v）以下の水からなる液体組成
物および製剤を提供することにある。他の目的は式１の化合物（単数または複数
）を含有するヒト医薬用および獣医学的製剤を調製するための中間体として使用
できる組成物を提供することにある。他の目的は、Th1免疫応答を増強するため
に式１の化合物を送達する間欠的投与方法をテ右京することにある。更なる目的
は、対象に式１の化合物（単数または複数）たとえばBrEAを投与することにより
対象の先天性免疫を修飾する方法またはTh1免疫応答を増強する方法を提供する
ことにある。他の目的は、対象に式１の化合物（単数または複数）たとえばBrEA
を投与することにより、対象における病原体たとえば、ウイルス、複製を阻害す
る方法を提供することにある。本発明の目的には、免疫抑制またはTh1免疫応答
の欠損を伴う病的状態の1または2以上の症状を緩和するのに有用な式１の化合物
または製剤を提供することにある。他の目的は、式１の化合物（単数または複数
）からなる組成物または製剤の製造および使用方法を提供することにある。
【０００８】 （発明の開示） 本発明はその目的に従い、１または２種以上の物理的性質たとえば融点、赤外
吸収スペクトルまたは粉末X線回折スペクトルを参照して任意に特徴づけられるB
rEAヘミ水和物 を提供する。
吸収スペクトルまたは粉末X線回折スペクトルを参照して任意に特徴づけられるB
rEAヘミ水和物 を提供する。
【０００９】 関連する実施態様には、BrEAヘミ水和物およびヒト医薬用または獣医学的使用
に適当な賦形剤１種または２種以上を包含する。他の関連実施態様は、エタノー
ルおよび水よりなる溶液からBrEAを沈殿させることからなるBrEAヘミハイドレー
トの製造方法である。
に適当な賦形剤１種または２種以上を包含する。他の関連実施態様は、エタノー
ルおよび水よりなる溶液からBrEAを沈殿させることからなるBrEAヘミハイドレー
トの製造方法である。
【００１０】 本発明の実施態様は、式１ （式中、 R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10は独立に -H, -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O
-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチ
オエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイトエステル、
サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル
、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハ
ロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に
置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置換されたヘ
テロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであるか、または R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10の1, 2または3個以上は、独立に=Oまたは=S
であり、同じ炭素原子に結合する水素原子はないか、または R3およびR4は両者で式２ の構造からなり、 R7は、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -C
HR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10,-, -N R PR -, または-NRPR-CHR10- であり、 R8およびR9は独立に、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CH
R10,-, -NRPR-, または-NRPR-CHR10- であるか、またはR8またはR9は独立に存
在せず、5員環を残し、 R13は独立にC1-6アルキルであり、 R16は独立に-CH2-,-O-,-S-または-NH-であり、 Dは、飽和炭素原子からなるヘテロ環または4-, 5-, 6- もしくは7-員環であり
、 この場合、4-, 5-, 6- または7-員環の1, 2または3個の環炭素原子は任意独立に
-O-, -S- または-NRPR-によって置換され、ヘテロ環の1, 2もしくは3個の水素原
子または4-, 5-, 6- または7-員環の1または2個の水素原子は、-ORPR, -SRPR, -
N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル
、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイト
エステル、サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チ
オエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセ
タール、ハロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル
基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置
換されたヘテロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ
糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリマーで置換
されているか、 または環炭素原子の1または2個以上は=Oまたは=Sで置換され、または Dは、環が1または2個の結合で融合または連結している２個の5または6員環か
らなる）の化合物、ならびに1種または2種以上の非水性液体賦形剤からなる組成
物であり、組成物は約３％v/v以下の水からなる組成物を包含する。
-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチ
オエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイトエステル、
サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル
、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハ
ロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に
置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置換されたヘ
テロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであるか、または R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10の1, 2または3個以上は、独立に=Oまたは=S
であり、同じ炭素原子に結合する水素原子はないか、または R3およびR4は両者で式２ の構造からなり、 R7は、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -C
HR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10,-, -N R PR -, または-NRPR-CHR10- であり、 R8およびR9は独立に、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CH
R10,-, -NRPR-, または-NRPR-CHR10- であるか、またはR8またはR9は独立に存
在せず、5員環を残し、 R13は独立にC1-6アルキルであり、 R16は独立に-CH2-,-O-,-S-または-NH-であり、 Dは、飽和炭素原子からなるヘテロ環または4-, 5-, 6- もしくは7-員環であり
、 この場合、4-, 5-, 6- または7-員環の1, 2または3個の環炭素原子は任意独立に
-O-, -S- または-NRPR-によって置換され、ヘテロ環の1, 2もしくは3個の水素原
子または4-, 5-, 6- または7-員環の1または2個の水素原子は、-ORPR, -SRPR, -
N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル
、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイト
エステル、サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チ
オエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセ
タール、ハロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル
基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置
換されたヘテロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ
糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリマーで置換
されているか、 または環炭素原子の1または2個以上は=Oまたは=Sで置換され、または Dは、環が1または2個の結合で融合または連結している２個の5または6員環か
らなる）の化合物、ならびに1種または2種以上の非水性液体賦形剤からなる組成
物であり、組成物は約３％v/v以下の水からなる組成物を包含する。
【００１１】 本発明の他の実施態様は、式１において、R7, R8およびR9の2または3個以上は
-CHR10-ではなく、この化合物はヒト医薬用または獣医学的使用に適当な１種ま
たは２種以上の賦形剤からなる組成物中に任意に存在する。
-CHR10-ではなく、この化合物はヒト医薬用または獣医学的使用に適当な１種ま
たは２種以上の賦形剤からなる組成物中に任意に存在する。
【００１２】 本発明の実施態様はまた、式１ （式中、 R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10は独立に -H, -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O
-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチ
オエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイトエステル、
サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル
、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハ
ロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に
置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置換されたヘ
テロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであるか、または R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10の1, 2または3個以上は、独立に=Oまたは=S
であり、同じ炭素原子に結合する水素原子はないか、または R3およびR4は両者で式２ の構造からなり、 R7は、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -C
HR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10,-, -N R PR -, または-NRPR-CHR10- であり、 R8およびR9は独立に、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CH
R10,-, -NRPR-, または-NRPR-CHR10- であるか、またはR8またはR9は独立に存
在せず、5員環を残し、 R13は独立にC1-6アルキルであり、 Dは、飽和炭素原子からなるヘテロ環または4-, 5-, 6- もしくは7-員環であり
、 この場合、4-, 5-, 6- または7-員環の1, 2または3個の環炭素原子は任意独立に
-O-, -S- または-NRPR-によって置換され、ヘテロ環の1, 2もしくは3個の水素原
子または4-, 5-, 6- または7-員環の1または2個の水素原子は、-ORPR, -SRPR, -
N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル
、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイト
エステル、サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チ
オエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセ
タール、ハロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル
基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置
換されたヘテロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ
糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリマーで置換
されているか、 または環炭素原子の1または2個以上は=Oまたは=Sで置換され、または Dは、環が1または2個の結合で融合または連結している２個の5または6員環か
らなり、R7,R8およびR9の1, 2または3個は-CHR10-ではない）の化合物を包含す
る。
-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチ
オエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイトエステル、
サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル
、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハ
ロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に
置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置換されたヘ
テロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであるか、または R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10の1, 2または3個以上は、独立に=Oまたは=S
であり、同じ炭素原子に結合する水素原子はないか、または R3およびR4は両者で式２ の構造からなり、 R7は、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -C
HR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10,-, -N R PR -, または-NRPR-CHR10- であり、 R8およびR9は独立に、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CH
R10,-, -NRPR-, または-NRPR-CHR10- であるか、またはR8またはR9は独立に存
在せず、5員環を残し、 R13は独立にC1-6アルキルであり、 Dは、飽和炭素原子からなるヘテロ環または4-, 5-, 6- もしくは7-員環であり
、 この場合、4-, 5-, 6- または7-員環の1, 2または3個の環炭素原子は任意独立に
-O-, -S- または-NRPR-によって置換され、ヘテロ環の1, 2もしくは3個の水素原
子または4-, 5-, 6- または7-員環の1または2個の水素原子は、-ORPR, -SRPR, -
N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル
、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイト
エステル、サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チ
オエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセ
タール、ハロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル
基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置
換されたヘテロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ
糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリマーで置換
されているか、 または環炭素原子の1または2個以上は=Oまたは=Sで置換され、または Dは、環が1または2個の結合で融合または連結している２個の5または6員環か
らなり、R7,R8およびR9の1, 2または3個は-CHR10-ではない）の化合物を包含す
る。
【００１３】 他の実施態様には、対象におけるTh1免疫応答を促進する１種または２種以上
のサイトカインまたはインターロイキンの発現を増大させるかまたは対象におけ
るTh2免疫応答を促進する１種または２種以上のサイトカインまたはインターロ
イキンの発現を低下させる方法であって、請求項33に記載の組成物の有効量を対
象に投与し、これによって対象のTh1応答を増強するかまたは対象の望ましくな
いTh2免疫応答を低下させる方法が包含される。
のサイトカインまたはインターロイキンの発現を増大させるかまたは対象におけ
るTh2免疫応答を促進する１種または２種以上のサイトカインまたはインターロ
イキンの発現を低下させる方法であって、請求項33に記載の組成物の有効量を対
象に投与し、これによって対象のTh1応答を増強するかまたは対象の望ましくな
いTh2免疫応答を低下させる方法が包含される。
【００１４】 実施態様には、式１の化合物、１種または２種以上の賦形剤および約3％未満
の水からなる液体製剤が包含され、この場合、製剤は水を排除した容器中に配置
される。
の水からなる液体製剤が包含され、この場合、製剤は水を排除した容器中に配置
される。
【００１５】 他の実施態様は、病的状態たとえばウイルスまたは寄生虫感染を有する対象に
、式１の化合物を間欠的に投与することからなる方法である。
、式１の化合物を間欠的に投与することからなる方法である。
【００１６】 さらに他の実施態様は、対象に式１の化合物を投与することからなる、対象の
先天性免疫、Th1免疫応答またはTh2免疫応答を修飾する方法である。
先天性免疫、Th1免疫応答またはTh2免疫応答を修飾する方法である。
【００１７】 他の実施態様は、添付の番号を付した実施態様および請求の範囲に記載された
通りである。
通りである。
【００１８】 （発明の詳細な説明） 定義：本明細書に用いられる以下の用語は、とくに他の指示がない限りまたは
前後関係から他の解釈がなされない限り、ここに定義する意味を有する。
前後関係から他の解釈がなされない限り、ここに定義する意味を有する。
【００１９】 「本発明の製剤」または「製剤」は、存在する成分または成分比率を変更する
更なる操作を行わないでヒトまたは動物に非経口的に投与できる本発明の組成物
を意味する。製剤はヒトへのまたは獣医学的な適用に適している。
更なる操作を行わないでヒトまたは動物に非経口的に投与できる本発明の組成物
を意味する。製剤はヒトへのまたは獣医学的な適用に適している。
【００２０】 「本発明の組成物」は、本発明の製剤を作成するために使用できる中間体であ
る組成物を意味する。すなわち製剤を作成するためには成分（単数または複数）
またはその量（単数または複数）の変更（単数または複数）を必要とする。すな
わち、本発明の組成物は、それを製剤とする前に更なる処理、たとえば所望量の
成分を混合または付加が要求される。
る組成物を意味する。すなわち製剤を作成するためには成分（単数または複数）
またはその量（単数または複数）の変更（単数または複数）を必要とする。すな
わち、本発明の組成物は、それを製剤とする前に更なる処理、たとえば所望量の
成分を混合または付加が要求される。
【００２１】 「賦形剤」は、本発明の組成物または製剤の他の成分と適合性であり、その製
剤が投与される患者または動物に対して著しく有害でないという意味において許
容される成分を意味する。本明細書で用いられる「賦形剤」には、液体たとえば
安息香酸ベンジルエステユ、綿実油、N,N-ジメチルアセトアミド、C1-12アルコー
ル（たとえばエタノール）、グリセロール、落花生油、ポリエチレングリコール
（「PEG」）、ビタミンE、けしの実油、プロピレングリコール、サフラワー油、ゴ
マ油、大豆油および植物油が包含される。本明細書で用いられる賦形剤には通常
、クロロホルム、ジオキサン、植物油、DMSOまたはこれらの任意の組み合わせは
除外される。賦形剤は、医薬製剤技術において通常用いられる１種または２種以
上の成分、たとえば充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる。
剤が投与される患者または動物に対して著しく有害でないという意味において許
容される成分を意味する。本明細書で用いられる「賦形剤」には、液体たとえば
安息香酸ベンジルエステユ、綿実油、N,N-ジメチルアセトアミド、C1-12アルコー
ル（たとえばエタノール）、グリセロール、落花生油、ポリエチレングリコール
（「PEG」）、ビタミンE、けしの実油、プロピレングリコール、サフラワー油、ゴ
マ油、大豆油および植物油が包含される。本明細書で用いられる賦形剤には通常
、クロロホルム、ジオキサン、植物油、DMSOまたはこれらの任意の組み合わせは
除外される。賦形剤は、医薬製剤技術において通常用いられる１種または２種以
上の成分、たとえば充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤からなる。
【００２２】 「対象」はヒトまたは動物を意味する。通常、動物は脊椎動物たとえば霊長類
、齧歯類、家畜または競技用動物である。霊長類にはチンパンジー、カニクイザ
ル、クモザル、およびアカゲザルたとえばルーサスが包含される。齧歯類にはマ
ウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターが包含さ
れる。家畜および競技用動物にはウシ、ウマ、ブタ、鹿、水牛、ネコ類たとえば
愛玩用ネコ、イヌ類たとえばイヌ、鳥類たとえばニワトリ、エミュー、ダチョウ
、および魚類たとえばマス、ナマズおよびサケが包含される。対象には１または
２以上の種たとえばヒト、霊長類または齧歯類を除外するたとえば上記すべての
任意のサブセットが包含される。
、齧歯類、家畜または競技用動物である。霊長類にはチンパンジー、カニクイザ
ル、クモザル、およびアカゲザルたとえばルーサスが包含される。齧歯類にはマ
ウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターが包含さ
れる。家畜および競技用動物にはウシ、ウマ、ブタ、鹿、水牛、ネコ類たとえば
愛玩用ネコ、イヌ類たとえばイヌ、鳥類たとえばニワトリ、エミュー、ダチョウ
、および魚類たとえばマス、ナマズおよびサケが包含される。対象には１または
２以上の種たとえばヒト、霊長類または齧歯類を除外するたとえば上記すべての
任意のサブセットが包含される。
【００２３】 「式１の化合物」（単数または複数）の表現は、１種または２種以上の式１の
化合物、通常1, 2, 3または4種、とくに１種が存在する本発明の組成物または製
剤を意味する。
化合物、通常1, 2, 3または4種、とくに１種が存在する本発明の組成物または製
剤を意味する。
【００２４】 本明細書で用いられる「アルキル」はノルマル、二級、三級または環状炭素原
子との連結を意味し、すなわち直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味する
。アルキル基または残基中の炭素原子の数は他に特定されていない限り1〜約20
個である。たとえばC1-8アルキルは、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7または8個の炭素原子
を含有するアルキル残基を意味する。その例には、メチル、エチル、1-プロピル
（n-プロピル）、2-プロピル（i-プロピル, -CH(CH3)2）、1-ブチル（n-ブチル
）、2-メチル-1-プロピル（i-ブチル, -CH2CH(CH3)2）、2-ブチル（s-ブチル, -
CH(CH3) CH2CH3）、2-メチル-2-プロピル（t-ブチル, -C(CH3)3）、1-ペンチル
（n-ペンチル）、2-ペンチル（-CH(CH3)CH2CH2CH3）、3-ペンチル（-CH(CH2CH3) 2 ）、2-メチル-2-ブチル（-C(CH3)2CH2CH3）、3-メチル-2-ブチル（-CH(CH3)CH(
CH3)2）、3-メチル-1-ブチル（-CH2CH2CH(CH3)2）、2-メチル-1-ブチル（-CH2CH
(CH3)(CH2CH3)、1-ヘキシル、2-ヘキシル（-CH(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシ
ル（-CH(CH2CH3) (CH3CH2 CH3)）、2-メチル-2-ペンチル（-C(CH3)2CH2CH2CH2CH 3 ）、3-メチル-2-ペンチル（-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル（
-CH(CH3)CH2 CH(CH3)2）、3-メチル-3-ペンチル（-C(CH3)(CH2CH3)3）、2-メチ
ル-3-ペンチル（-CH(CH2CH3)CH(CH2CH3)2）、2,3-ジメチル-2-ブチル（-C(CH3)3 CH(CH3)2）、3,3-ジメチル-2-ブチル（-C(CH3)C(CH3)3)、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
子との連結を意味し、すなわち直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味する
。アルキル基または残基中の炭素原子の数は他に特定されていない限り1〜約20
個である。たとえばC1-8アルキルは、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7または8個の炭素原子
を含有するアルキル残基を意味する。その例には、メチル、エチル、1-プロピル
（n-プロピル）、2-プロピル（i-プロピル, -CH(CH3)2）、1-ブチル（n-ブチル
）、2-メチル-1-プロピル（i-ブチル, -CH2CH(CH3)2）、2-ブチル（s-ブチル, -
CH(CH3) CH2CH3）、2-メチル-2-プロピル（t-ブチル, -C(CH3)3）、1-ペンチル
（n-ペンチル）、2-ペンチル（-CH(CH3)CH2CH2CH3）、3-ペンチル（-CH(CH2CH3) 2 ）、2-メチル-2-ブチル（-C(CH3)2CH2CH3）、3-メチル-2-ブチル（-CH(CH3)CH(
CH3)2）、3-メチル-1-ブチル（-CH2CH2CH(CH3)2）、2-メチル-1-ブチル（-CH2CH
(CH3)(CH2CH3)、1-ヘキシル、2-ヘキシル（-CH(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシ
ル（-CH(CH2CH3) (CH3CH2 CH3)）、2-メチル-2-ペンチル（-C(CH3)2CH2CH2CH2CH 3 ）、3-メチル-2-ペンチル（-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル（
-CH(CH3)CH2 CH(CH3)2）、3-メチル-3-ペンチル（-C(CH3)(CH2CH3)3）、2-メチ
ル-3-ペンチル（-CH(CH2CH3)CH(CH2CH3)2）、2,3-ジメチル-2-ブチル（-C(CH3)3 CH(CH3)2）、3,3-ジメチル-2-ブチル（-C(CH3)C(CH3)3)、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
【００２５】 「アルケニル」は1または2個以上の二重結合（たとえば、-CH=CH-）、典型的
には1, 2または3個、通常は1または2個の二重結合が存在し、ノルマル、二級、
三級または環状炭素原子と連結される基を意味する。アルケニル基または残基中
の炭素原子の数は他に特定されない限り2〜約20個であり、たとえばC1-8アルケ
ニルは、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7または8個の炭素原子を含有するアルケニル残基を
意味する。
には1, 2または3個、通常は1または2個の二重結合が存在し、ノルマル、二級、
三級または環状炭素原子と連結される基を意味する。アルケニル基または残基中
の炭素原子の数は他に特定されない限り2〜約20個であり、たとえばC1-8アルケ
ニルは、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7または8個の炭素原子を含有するアルケニル残基を
意味する。
【００２６】 「アルキニル」は、典型的には１, 2または3個以上の三重結合、通常は個の三
重結合（-C≡C-）が存在し、ノルマル、二級、三級または環状炭素原子と連結さ
れている基を意味する。アルキニル基または残基中の炭素原子の数は他に特定さ
れない限り2〜約20個であり、たとえばC1-8アルキニルは、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
または8個の炭素原子を含有するアルキニル残基を意味する。
重結合（-C≡C-）が存在し、ノルマル、二級、三級または環状炭素原子と連結さ
れている基を意味する。アルキニル基または残基中の炭素原子の数は他に特定さ
れない限り2〜約20個であり、たとえばC1-8アルキニルは、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
または8個の炭素原子を含有するアルキニル残基を意味する。
【００２７】 「アリール」はフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２８】 「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、炭素原
子に連結する置換基（単数または複数）または炭素原子鎖を中断する置換基（単
数または複数）を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
置換基には、エーテル（-O-）、ケトン（-C(O)-）、-ORPR, -C(O)ORPR, -C(O)O-
, C(S)ORPR, -C(S)O-, -OC(O)-, -C(O)H, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -NR PR , -N(RPR)2, -NHRPR, -NHC(O)-, -CH2NRPR-, -CH2NHRPR, -CH2NHC(O)-, C(O)N
H-, -C(O)NHRPR, -C(O)NRPR, OC(O)NHRPR, -NRPRC(O)NRPR-, -NRPRC(O)NHRPR, N
RPRCH2-, -NRPRCH2CH2-, -S-, SRPR, -S(O)-, -S(O)(O)-, S(O)RPR, -S(O)H, -C
N, -NO2, ハロゲンおよびこれらの残基の組み合わせ（式中、RPRは、独立に水素
、保護基であるかまたは両RPRは一緒に保護基である）が包含される。置換基が
２個以上存在する場合は独立に選択される。置換基（単数または複数）からなる
アルケニルおよびアルキニル基は通常二重結合から１個または２個以上のメチレ
ン残基離れた炭素原子で、たとえば少なくとも1または2個以上の-CH2-だけ離れ
て置換される。
子に連結する置換基（単数または複数）または炭素原子鎖を中断する置換基（単
数または複数）を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
置換基には、エーテル（-O-）、ケトン（-C(O)-）、-ORPR, -C(O)ORPR, -C(O)O-
, C(S)ORPR, -C(S)O-, -OC(O)-, -C(O)H, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -NR PR , -N(RPR)2, -NHRPR, -NHC(O)-, -CH2NRPR-, -CH2NHRPR, -CH2NHC(O)-, C(O)N
H-, -C(O)NHRPR, -C(O)NRPR, OC(O)NHRPR, -NRPRC(O)NRPR-, -NRPRC(O)NHRPR, N
RPRCH2-, -NRPRCH2CH2-, -S-, SRPR, -S(O)-, -S(O)(O)-, S(O)RPR, -S(O)H, -C
N, -NO2, ハロゲンおよびこれらの残基の組み合わせ（式中、RPRは、独立に水素
、保護基であるかまたは両RPRは一緒に保護基である）が包含される。置換基が
２個以上存在する場合は独立に選択される。置換基（単数または複数）からなる
アルケニルおよびアルキニル基は通常二重結合から１個または２個以上のメチレ
ン残基離れた炭素原子で、たとえば少なくとも1または2個以上の-CH2-だけ離れ
て置換される。
【００２９】 ヘテロ環：「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」は、それらに限定されるもの
ではないが、一例を示せば、Paquette, Leo A: “Principles of Modern Hetero
cyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1988)、とくに1, 3, 4, 6, 7
および9章, “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monogr
aphs” (John Wiley & Sons, New York, 1959〜現在)、とくに13, 14, 16, 19お
よび28巻およびJ.Am.Chem.Soc. 1960, 82: 5566に記載されたヘテロ環が包含さ
れる。
ではないが、一例を示せば、Paquette, Leo A: “Principles of Modern Hetero
cyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1988)、とくに1, 3, 4, 6, 7
および9章, “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monogr
aphs” (John Wiley & Sons, New York, 1959〜現在)、とくに13, 14, 16, 19お
よび28巻およびJ.Am.Chem.Soc. 1960, 82: 5566に記載されたヘテロ環が包含さ
れる。
【００３０】 ヘテロ環の例としては、それらに限定されるものではないが、ピリジル、チア
ゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフ
ェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インド
レニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4-
ピリドニル、ピロリジニル、2-ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリ
ニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チ
アジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H
-ピロリル、イソチアゾリル、オソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イ
ンドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、
4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ニル、シノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カル
ボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミンジニル、フェナンスロ
リニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリ
ジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキ
サゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルを挙
げることができる。
ゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフ
ェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インド
レニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4-
ピリドニル、ピロリジニル、2-ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリ
ニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チ
アジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H
-ピロリル、イソチアゾリル、オソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イ
ンドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、
4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ニル、シノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カル
ボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミンジニル、フェナンスロ
リニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリ
ジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキ
サゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルを挙
げることができる。
【００３１】 それらに限定されるものではないが、一例を示せば、炭素結合ヘテロ環は、ピ
リジンの2, 3, 4, 5または6位置で、ピリダジンの3, 4, 5または6位置で、ピリ
ミジンの2, 4, 5または6位置で、ピラジンの2, 3, 5または6位置で、フラン、テ
トラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロ
ールの2, 3, 4または5位置で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの
2, 4または5位置で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの3, 4
または5位置で、アジリジンの2または3位置で、アゼチジンの2, 3または 4位置
で、キノリンの2, 3, 4, 5, 6, 7または8位置で、イソキノリンの1, 3, 4, 5, 6
, 7または8位置で結合する。さらにより典型的には、炭素結合ヘテロ環には、2-
ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル
、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリ
ミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-
ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリル
が包含される。
リジンの2, 3, 4, 5または6位置で、ピリダジンの3, 4, 5または6位置で、ピリ
ミジンの2, 4, 5または6位置で、ピラジンの2, 3, 5または6位置で、フラン、テ
トラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロ
ールの2, 3, 4または5位置で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの
2, 4または5位置で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの3, 4
または5位置で、アジリジンの2または3位置で、アゼチジンの2, 3または 4位置
で、キノリンの2, 3, 4, 5, 6, 7または8位置で、イソキノリンの1, 3, 4, 5, 6
, 7または8位置で結合する。さらにより典型的には、炭素結合ヘテロ環には、2-
ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル
、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリ
ミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-
ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリル
が包含される。
【００３２】 それらに限定されるものではないが、一例を示せば、窒素結合ヘテロ環は、ア
ジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミ
ダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピ
ラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール
、インドリン、1H-インダゾールの1位置で、イソインドールまたはイソインダリ
ンの2位置で、モルホリンの4位置で、カルバゾールまたはβ-カルボリンの9-位
置で、結合する。典型的な窒素結合ヘテロ環には、1-アジリジル1-アゼテジル、
1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリルおよび1-ピペリジニルが包含される
。
ジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミ
ダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピ
ラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール
、インドリン、1H-インダゾールの1位置で、イソインドールまたはイソインダリ
ンの2位置で、モルホリンの4位置で、カルバゾールまたはβ-カルボリンの9-位
置で、結合する。典型的な窒素結合ヘテロ環には、1-アジリジル1-アゼテジル、
1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリルおよび1-ピペリジニルが包含される
。
【００３３】 「ヘテロアリール」は、1個の芳香環、または1個もしくは2個以上の芳香環を
包含する1個もしくは2個以上の融合環を意味する。この場合、環または融合環は
1, 2または3個以上のヘテロ原子、通常は酸素（-O-）、窒素（-NX-）または硫黄
（-S-）であり、XはH, 保護基またはC1-6アルキルであり、通常Hである。その例
はヘテロ環について記載の通りである。
包含する1個もしくは2個以上の融合環を意味する。この場合、環または融合環は
1, 2または3個以上のヘテロ原子、通常は酸素（-O-）、窒素（-NX-）または硫黄
（-S-）であり、XはH, 保護基またはC1-6アルキルであり、通常Hである。その例
はヘテロ環について記載の通りである。
【００３４】 本明細書において通常賦形剤との関連で用いられる「アルコール」の語は、1
個の水素原子が1個のヒドロキシル基で置換されたC2-12アルキル残基からなるア
ルコールを意味する。アルコールには、エタノール、n-プロパノール、i-プロパ
ノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタ
ノール、i-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノー
ル、n-オクタノール、n-ノナノールおよびn-デカノールが包含される。アルコー
ル中の炭素原子は直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよい。アルコールには
上記アルコールの任意のサブセット、たとえばC2-4アルコール（2, 3または4個
の炭素原子を有するアルコール）が包含される。
個の水素原子が1個のヒドロキシル基で置換されたC2-12アルキル残基からなるア
ルコールを意味する。アルコールには、エタノール、n-プロパノール、i-プロパ
ノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタ
ノール、i-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノール、n-ヘプタノー
ル、n-オクタノール、n-ノナノールおよびn-デカノールが包含される。アルコー
ル中の炭素原子は直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよい。アルコールには
上記アルコールの任意のサブセット、たとえばC2-4アルコール（2, 3または4個
の炭素原子を有するアルコール）が包含される。
【００３５】 「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨー素を意味する。
【００３６】 「保護基」は、それに連結した原子が望ましくない反応に参加するのを防止す
る残基を意味する。たとえば、-ORPRについては、RPRは水素、またはヒドロキシ
ル中に見出される酸素原子の保護基であり、-C(O)OORPRについては、RPRは 水素
、またはカルボキシル保護基であり、-SRPRについては、RPRは水素、またはたと
えばチオール中に見出される硫黄の保護基であり、NHRPRまたは-N(RPR)2につい
ては、RPRは水素、または一級または二級アミンの窒素原子保護基である。ヒド
ロキシル、アミンおよび他の反応性の基は式１の化合物中にたとえばR1またはR2 に見出される。これらの基は分子の他の場所で起こる反応に対しても保護が必要
な場合がある。酸素、硫黄または窒素原子の保護基は通常、求電子化合物との望
ましくない反応、たとえばステロイド化学において用いられるアシル化反応を防
止するために使用される。
る残基を意味する。たとえば、-ORPRについては、RPRは水素、またはヒドロキシ
ル中に見出される酸素原子の保護基であり、-C(O)OORPRについては、RPRは 水素
、またはカルボキシル保護基であり、-SRPRについては、RPRは水素、またはたと
えばチオール中に見出される硫黄の保護基であり、NHRPRまたは-N(RPR)2につい
ては、RPRは水素、または一級または二級アミンの窒素原子保護基である。ヒド
ロキシル、アミンおよび他の反応性の基は式１の化合物中にたとえばR1またはR2 に見出される。これらの基は分子の他の場所で起こる反応に対しても保護が必要
な場合がある。酸素、硫黄または窒素原子の保護基は通常、求電子化合物との望
ましくない反応、たとえばステロイド化学において用いられるアシル化反応を防
止するために使用される。
【００３７】 「エステル」は、-C(O)-O-構造からなる残基を意味する。本明細書で用いられ
るエステルは通常、約1〜50個の炭素原子（たとえば、約2〜20個の炭素原子）お
よび0〜約10個の独立に選択されるヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を
含有する有機残基からなり、この場合有機残基は式１のステロイド核に-C(O)- O
- 構造によって、たとえばR1またはR2で結合する有機残基であり、たとえば有機
残基-C(O)-O-ステロイドまたは有機残基-O-C(O)-ステロイドを形成する。有機残
基は通常、上述の任意の有機残基たとえばC1-20アルキル残基、C2-20アルケニル
残基、C2-20アルキニル残基、アリール残基、C2-9ヘテロ環、またはこれらの任
意の置換誘導体、たとえば1, 2, 3, 4またはそれ以上の独立に選択される置換基
からなる誘導体である。これらの有機基における水素または炭素原子の典型的な
置換基には、1, 2, 3, 4個またはそれ以上、通常1, 2または3個の -O-, -S-, -N
RPR（-NH- を含む）、-C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2（-NH2 を含む）、-C(O)ORPR（
-C(O)OHを含む）、-OC(O)RPR, （-O-C(O)-H を含む）、-ORPR,（-OH を含む）、
-SRPR,（-SH を含む）、-NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -
O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(PRPR )2, -OSO3H2またはハロゲン残基または原子が包含される(各RPR-は -H, 独立に
選択される保護基であるか、RPRは両者で1個の保護基を形成し、A8はC1-8アルキ
ル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-4アルキル-アリール（たとえばベン
ジル）、アリール（たとえばフェニル）またはC0-4アルキル-C2-9ヘテロ環であ
る)。置換基は独立に選択される。有機残基には変項R4によって定義される化合
物が包含される。有機残基からは不安定な残基たとえば -O-O- が除外されるの
は自明であるが、このような不安定な残基が、本明細書に記載の1または2以上の
用途のための化学的に十分安定な化合物の製造に使用できる一過性の種である場
合は除外される。上に掲げた置換基は通常、1または2以上の炭素原子を置換する
ために使用されるたとえば -O- または -C(O)- であり、 1または2個以上の水素
原子を置換するために使用されるたとえばハロゲン、-NH2 または -OHである。
るエステルは通常、約1〜50個の炭素原子（たとえば、約2〜20個の炭素原子）お
よび0〜約10個の独立に選択されるヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を
含有する有機残基からなり、この場合有機残基は式１のステロイド核に-C(O)- O
- 構造によって、たとえばR1またはR2で結合する有機残基であり、たとえば有機
残基-C(O)-O-ステロイドまたは有機残基-O-C(O)-ステロイドを形成する。有機残
基は通常、上述の任意の有機残基たとえばC1-20アルキル残基、C2-20アルケニル
残基、C2-20アルキニル残基、アリール残基、C2-9ヘテロ環、またはこれらの任
意の置換誘導体、たとえば1, 2, 3, 4またはそれ以上の独立に選択される置換基
からなる誘導体である。これらの有機基における水素または炭素原子の典型的な
置換基には、1, 2, 3, 4個またはそれ以上、通常1, 2または3個の -O-, -S-, -N
RPR（-NH- を含む）、-C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2（-NH2 を含む）、-C(O)ORPR（
-C(O)OHを含む）、-OC(O)RPR, （-O-C(O)-H を含む）、-ORPR,（-OH を含む）、
-SRPR,（-SH を含む）、-NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -
O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(PRPR )2, -OSO3H2またはハロゲン残基または原子が包含される(各RPR-は -H, 独立に
選択される保護基であるか、RPRは両者で1個の保護基を形成し、A8はC1-8アルキ
ル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-4アルキル-アリール（たとえばベン
ジル）、アリール（たとえばフェニル）またはC0-4アルキル-C2-9ヘテロ環であ
る)。置換基は独立に選択される。有機残基には変項R4によって定義される化合
物が包含される。有機残基からは不安定な残基たとえば -O-O- が除外されるの
は自明であるが、このような不安定な残基が、本明細書に記載の1または2以上の
用途のための化学的に十分安定な化合物の製造に使用できる一過性の種である場
合は除外される。上に掲げた置換基は通常、1または2以上の炭素原子を置換する
ために使用されるたとえば -O- または -C(O)- であり、 1または2個以上の水素
原子を置換するために使用されるたとえばハロゲン、-NH2 または -OHである。
【００３８】 「チオエステル」は、-C(S)O- 構造からなる残基を意味する。本明細書で用い
られるチオエステルは通常、約1〜50個の炭素原子（たとえば、約2〜20個の炭素
原子）および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する
有機残基からなり、この場合有機残基は式１のステロイド核に-C(S) O- 構造に
よって、R1またはR2で結合し、たとえば有機残基-C(S)-O-ステロイドまたは有機
残基-O-C(S)-ステロイドを形成する。有機残基は、エステルについて上述した通
りである。
られるチオエステルは通常、約1〜50個の炭素原子（たとえば、約2〜20個の炭素
原子）および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する
有機残基からなり、この場合有機残基は式１のステロイド核に-C(S) O- 構造に
よって、R1またはR2で結合し、たとえば有機残基-C(S)-O-ステロイドまたは有機
残基-O-C(S)-ステロイドを形成する。有機残基は、エステルについて上述した通
りである。
【００３９】 「チオアセタール」は、-C(O)-S- 構造からなる残基を意味する。本明細書で
用いられるチオアセタールは通常、約1〜50個の炭素原子（たとえば、約2〜20個
の炭素原子）および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含
有する有機残基からなり、この場合有機残基は式１のステロイド核に-C(O)-S-
構造によって、R2で結合し、たとえば有機残基-C(O)-S-ステロイドまたは有機残
基-S-C(O)-ステロイドを形成する。有機残基は、エステルについて上述した通り
である。
用いられるチオアセタールは通常、約1〜50個の炭素原子（たとえば、約2〜20個
の炭素原子）および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含
有する有機残基からなり、この場合有機残基は式１のステロイド核に-C(O)-S-
構造によって、R2で結合し、たとえば有機残基-C(O)-S-ステロイドまたは有機残
基-S-C(O)-ステロイドを形成する。有機残基は、エステルについて上述した通り
である。
【００４０】 「ホスホエステル」または「ホスフェートエステル」は、-OP(ORPR)(O)-O- 構
造（式中、PPRは水素（-H）、保護基またはエステルについて上述した有機残基
である）を意味する。本明細書で用いられるホスホエステルは通常、水素原子、
保護基または約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O,
S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式１のステロイド核にR1〜
R6, R10, R15, R17またはR18で -P-(O)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有
機残基-O-P(O)(OH)-O-ステロイドを形成する。有機残基は、エステルについて上
述した通りである。
造（式中、PPRは水素（-H）、保護基またはエステルについて上述した有機残基
である）を意味する。本明細書で用いられるホスホエステルは通常、水素原子、
保護基または約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O,
S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式１のステロイド核にR1〜
R6, R10, R15, R17またはR18で -P-(O)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有
機残基-O-P(O)(OH)-O-ステロイドを形成する。有機残基は、エステルについて上
述した通りである。
【００４１】 「ホスホチオエステル」は、-OP(SRPR)(O)-O- 構造（式中、PPRは-H、保護基
またはエステルについて上述した有機残基である）を意味する。本明細書で用い
られるホスホチオテルは通常、水素原子、保護基または約1〜50個の炭素原子お
よび0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基
からなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -P-
(O)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-O-P(O)(SH)-O-ステロイドを
形成する。有機残基は、エステルについて上述した通りである。
またはエステルについて上述した有機残基である）を意味する。本明細書で用い
られるホスホチオテルは通常、水素原子、保護基または約1〜50個の炭素原子お
よび0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基
からなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -P-
(O)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-O-P(O)(SH)-O-ステロイドを
形成する。有機残基は、エステルについて上述した通りである。
【００４２】 「ホスホノエステル」は、-P(ORPR)(O)-O- 構造（式中、PPRは-H、保護基また
はエステルについて上述した有機残基である）を意味する。本明細書で用いられ
るホスホノエステルは通常、水素原子、保護基または約1〜50個の炭素原子およ
び0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基か
らなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -P-(O
RPR)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-P(ORPR)(O)-O-ステロイド
またはステロイド-P(ORPR)(O)-O-有機残基を形成する。有機残基は、エステルに
ついて上述した通りである。
はエステルについて上述した有機残基である）を意味する。本明細書で用いられ
るホスホノエステルは通常、水素原子、保護基または約1〜50個の炭素原子およ
び0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基か
らなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -P-(O
RPR)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-P(ORPR)(O)-O-ステロイド
またはステロイド-P(ORPR)(O)-O-有機残基を形成する。有機残基は、エステルに
ついて上述した通りである。
【００４３】 「ホスホフィニエステル」は、-P(ORPR)-O- 構造（式中、PPRは-H、保護基ま
たはエステルについて上述した有機残基である）を意味する。本明細書で用いら
れるホスフィニエステルは通常、水素原子、保護基または約1〜50個の炭素原子
および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残
基からなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -
P-(ORPR)-O- 構造によって結合し、すなわち有機残基-P(ORPR)-O-ステロイドま
たはステロイド-P(ORPR)-O-有機残基を形成する。有機残基は、エステルについ
て上述した通りである。
たはエステルについて上述した有機残基である）を意味する。本明細書で用いら
れるホスフィニエステルは通常、水素原子、保護基または約1〜50個の炭素原子
および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残
基からなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -
P-(ORPR)-O- 構造によって結合し、すなわち有機残基-P(ORPR)-O-ステロイドま
たはステロイド-P(ORPR)-O-有機残基を形成する。有機残基は、エステルについ
て上述した通りである。
【００４４】 「サルフェートエステル」は、-O-S(O)(O)-O- 構造からなる残基を意味する。
本明細書で用いられるサルフェートエステルは通常、水素原子、保護基または約
1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）
を含有する有機残基からなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15,
R17またはR18で-O-S(O)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-O-S(O)(
O)- O-ステロイドを形成する。有機残基はエステルについて上述した通りである
。
本明細書で用いられるサルフェートエステルは通常、水素原子、保護基または約
1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）
を含有する有機残基からなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15,
R17またはR18で-O-S(O)(O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-O-S(O)(
O)- O-ステロイドを形成する。有機残基はエステルについて上述した通りである
。
【００４５】 「サルファイトエステル」は、-O-S(O)(O)-O- 構造からなる残基を意味する。
本明細書で用いられるサルファイトエステルは通常、約1〜50個の炭素原子およ
び0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基か
らなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -O-S(
O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-O-S(O)-O-ステロイドを形成する
。有機残基は、エステルについて上述した通りである。
本明細書で用いられるサルファイトエステルは通常、約1〜50個の炭素原子およ
び0〜約10個のヘテロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基か
らなり、これが式１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -O-S(
O)-O- 構造によって結合し、たとえば有機残基-O-S(O)-O-ステロイドを形成する
。有機残基は、エステルについて上述した通りである。
【００４６】 「チオアセタール」は、-S-C(O)- 構造からなる残基を意味する。本明細書で
用いられるチオアセタール基は通常、約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘ
テロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式
１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -S-C-(O)- 構造によっ
て結合し、たとえば有機残基-S-C(O)-ステロイドまたはステロイド-S-C(O)-有機
残基を形成する。有機残基は、エステルについて上述した通りである。
用いられるチオアセタール基は通常、約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘ
テロ原子（たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式
１のステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18で -S-C-(O)- 構造によっ
て結合し、たとえば有機残基-S-C(O)-ステロイドまたはステロイド-S-C(O)-有機
残基を形成する。有機残基は、エステルについて上述した通りである。
【００４７】 「アミド」は、1, 2, 3, 4個またはそれ以上、通常1または2個の-C(O)-NRPR-
残基（式中、PPRは -Hまたは保護基であり、PPRは通常はHである）からなる、エ
ステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様で、-C(O)NRPR-基
はステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合し、すなわち有機残基-C(
O)NRPR-ステロイドまたはステロイド-C(O)NRPR-有機残基を形成する。
残基（式中、PPRは -Hまたは保護基であり、PPRは通常はHである）からなる、エ
ステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様で、-C(O)NRPR-基
はステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合し、すなわち有機残基-C(
O)NRPR-ステロイドまたはステロイド-C(O)NRPR-有機残基を形成する。
【００４８】 「エーテル」は、1, 2, 3, 4個またはそれ以上、通常1または2個の -O- 残基
からなる、エステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様では
-O-基はステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有機
残基-O-ステロイドを形成する。
からなる、エステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様では
-O-基はステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有機
残基-O-ステロイドを形成する。
【００４９】 「チオエステル」は、1, 2, 3, 4個またはそれ以上、通常1または2個の-S- 残
基からなる、エステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様で
は-S-基はステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有
機残基-S-ステロイドを形成する。
基からなる、エステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様で
は-S-基はステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有
機残基-S-ステロイドを形成する。
【００５０】 「アシル基」は、1, 2, 3, 4個またはそれ以上の-C(O)- 基からなる、エステ
ルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様では、-C(O)-基はステ
ロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有機残基-C(O)-
ステロイドを形成する。
ルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様では、-C(O)-基はステ
ロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有機残基-C(O)-
ステロイドを形成する。
【００５１】 「チオアシル基」は、1, 2, 3, 4個またはそれ以上の-C(S)- 基からなる、エ
ステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様では、-C(S)-基は
ステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有機残基-C(
S)-ステロイドを形成する。
ステルについて上述した有機残基を意味する。一部の実施態様では、-C(S)-基は
ステロイド核にR1〜R6, R10, R15, R17において結合して、たとえば有機残基-C(
S)-ステロイドを形成する。
【００５２】 「カルボネート」は、1, 2, 3, 4個またはそれ以上の-O-C(O)-O- 構造からな
る、エステルについて上述した有機残基を意味する。本明細書において用いられ
るカルボネート基は通常、約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（
たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式１のステロ
イド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18において -O-C(O)- 構造によって結合
し、たとえば有機残基-O-C(O)-O- ステロイドを形成する。
る、エステルについて上述した有機残基を意味する。本明細書において用いられ
るカルボネート基は通常、約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（
たとえば、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式１のステロ
イド核にR1〜R6, R10, R15, R17またはR18において -O-C(O)- 構造によって結合
し、たとえば有機残基-O-C(O)-O- ステロイドを形成する。
【００５３】 「カルバメート」は、1, 2, 3, 4個またはそれ以上の-O-C(O)NPR- 構造（式中
、RPRは -H, 保護基またはエステルについて上述した有機残基である）からなる
、エステルについて上述した有機残基を意味する。本明細書で用いられるカルバ
メート基は通常、約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば
、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式１のステロイド核に
R1〜R6, R10, R15, R17またはR18において -O-C(O)-NPR- 構造によって結合し、
たとえば有機残基-O-C(O)-NPR-ステロイドまたはステロイド-O-C(O)-NPR-有機残
基を形成する。
、RPRは -H, 保護基またはエステルについて上述した有機残基である）からなる
、エステルについて上述した有機残基を意味する。本明細書で用いられるカルバ
メート基は通常、約1〜50個の炭素原子および0〜約10個のヘテロ原子（たとえば
、O, S, N, P, Si）を含有する有機残基からなり、これが式１のステロイド核に
R1〜R6, R10, R15, R17またはR18において -O-C(O)-NPR- 構造によって結合し、
たとえば有機残基-O-C(O)-NPR-ステロイドまたはステロイド-O-C(O)-NPR-有機残
基を形成する。
【００５４】 本明細書で用いられる「単糖」は経験式 (CH2O)n（式中、nは3, 4, 5, 6また
は7である）を有するポリヒドロキシアルデヒドまたはケトンを意味する。単糖
には開環型および閉環型が包含されるが、通常は閉環型である。単糖には、ヘキ
ソフラノースおよびペントフラノース糖たとえば2'-デオキシリボース、リボー
ス、アラビノース、キシロース、それらの2'-デオキシおよび3'-デオキシ誘導体
ならびにそれらの2',3'-ジデオキシ誘導体が包含される。単糖にはまた、リボー
スの2',3'-ジデオキシデヒドロ誘導体も包含される。単糖には、グルコース、フ
ルクトース、マンノース、イドース、ガラクトース、アロース、グロース、アル
トロース、タロース、フコース、エリスロース、トレオース、リキソース、エリ
スルロース、リブロース、キシルロース、リボース、アラビノース、キシロース
、プシコース、ソルボース、タガトース、グリセロアルデヒド、ジヒドロキシア
セトンおよびそれらのモノデオキシ誘導体たとえばラムノースのD-, L- およびD
L-異性体も包含される。単糖は保護または部分保護されていてもよい。
は7である）を有するポリヒドロキシアルデヒドまたはケトンを意味する。単糖
には開環型および閉環型が包含されるが、通常は閉環型である。単糖には、ヘキ
ソフラノースおよびペントフラノース糖たとえば2'-デオキシリボース、リボー
ス、アラビノース、キシロース、それらの2'-デオキシおよび3'-デオキシ誘導体
ならびにそれらの2',3'-ジデオキシ誘導体が包含される。単糖にはまた、リボー
スの2',3'-ジデオキシデヒドロ誘導体も包含される。単糖には、グルコース、フ
ルクトース、マンノース、イドース、ガラクトース、アロース、グロース、アル
トロース、タロース、フコース、エリスロース、トレオース、リキソース、エリ
スルロース、リブロース、キシルロース、リボース、アラビノース、キシロース
、プシコース、ソルボース、タガトース、グリセロアルデヒド、ジヒドロキシア
セトンおよびそれらのモノデオキシ誘導体たとえばラムノースのD-, L- およびD
L-異性体も包含される。単糖は保護または部分保護されていてもよい。
【００５５】 任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換さ
れたアルキニル機、任意に置換されたアリール残基および任意に置換されたヘテ
ロ環は、C1-20アルキル残基、C2-20アルケニル残基、C2-20アルキニル残基、ア
リール残基、C2-9ヘテロ環、またはこれらの任意の置換誘導体を包含する置換基
を意味する。これらの有機基に対する典型的な置換基には、1, 2, 3, 4個または
それ以上、通常1または 2個の -O-, -S-, -NRPR, -C(O)-, -N(RPR)2,-C(O)ORPR,
-OC(O) RPR, -ORPR, -SRPR, -NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)
O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, -OPO3PRPR, -
OSO3Hまたはハロゲン残基または原子が包含される（式中、RPR-は独立に -H, 保
護基であるか、RPRは両者で1個の保護基を形成し、A8はC1-8アルキル、C1-8アル
ケニル、C1-8アルキニル、C1-4アルキル-アリール（たとえばベンジル）、アリ
ール（たとえば、フェニル）、またはC1-4アルキル-C1-5ヘテロ環である）が包
含される。置換基は独立に選択される。ここに記載した有機残基および本明細書
に記載した他の有機残基から、不安定な残基、たとえば -O-O- が除外されるの
は自明であるが、このような不安定な残基でも、本明細書に記載の1または2以上
の用途のための化学的に十分安定な化合物の製造に使用できる一過性の種である
場合には除外される。
れたアルキニル機、任意に置換されたアリール残基および任意に置換されたヘテ
ロ環は、C1-20アルキル残基、C2-20アルケニル残基、C2-20アルキニル残基、ア
リール残基、C2-9ヘテロ環、またはこれらの任意の置換誘導体を包含する置換基
を意味する。これらの有機基に対する典型的な置換基には、1, 2, 3, 4個または
それ以上、通常1または 2個の -O-, -S-, -NRPR, -C(O)-, -N(RPR)2,-C(O)ORPR,
-OC(O) RPR, -ORPR, -SRPR, -NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)
O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, -OPO3PRPR, -
OSO3Hまたはハロゲン残基または原子が包含される（式中、RPR-は独立に -H, 保
護基であるか、RPRは両者で1個の保護基を形成し、A8はC1-8アルキル、C1-8アル
ケニル、C1-8アルキニル、C1-4アルキル-アリール（たとえばベンジル）、アリ
ール（たとえば、フェニル）、またはC1-4アルキル-C1-5ヘテロ環である）が包
含される。置換基は独立に選択される。ここに記載した有機残基および本明細書
に記載した他の有機残基から、不安定な残基、たとえば -O-O- が除外されるの
は自明であるが、このような不安定な残基でも、本明細書に記載の1または2以上
の用途のための化学的に十分安定な化合物の製造に使用できる一過性の種である
場合には除外される。
【００５６】 任意に置換された「単糖」は、C3-C7糖、D-, L-またはDL-コンフギュレーショ
ンからなり、たとえば1または2個以上のヒドロキシル基において任意に置換され
たエリスロース、グルセロール、リボース、デオキシリボース、アラビノース、
グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、マンノース、グルコサミン
、N-アセチルニューラミン酸、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサ
ミンである。適当な置換基には、水素、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アジ
ド、シアノ、-O- C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-O-C2-6アルケニル、-S-C2- 6 アルケニル、任意に保護されたアミン、任意に保護されたカルボキシル、ハロ
ゲン、チオールまたは保護チオールが包含される。単糖とステロイドの間の結合
はαまたはβである。
ンからなり、たとえば1または2個以上のヒドロキシル基において任意に置換され
たエリスロース、グルセロール、リボース、デオキシリボース、アラビノース、
グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、マンノース、グルコサミン
、N-アセチルニューラミン酸、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサ
ミンである。適当な置換基には、水素、保護ヒドロキシル、カルボキシル、アジ
ド、シアノ、-O- C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-O-C2-6アルケニル、-S-C2- 6 アルケニル、任意に保護されたアミン、任意に保護されたカルボキシル、ハロ
ゲン、チオールまたは保護チオールが包含される。単糖とステロイドの間の結合
はαまたはβである。
【００５７】 任意に置換された「オリゴ糖」は、互いに共有結合で連結した2, 3, 4または
それ以上のC3-C7糖からなる。結合した糖は、D-, L-またはDL-コンフギュレーシ
ョンを有する。適当な糖および置換基は単糖について記載した通りである。オリ
ゴ糖とステロイドの間の結合は、オリゴ糖を構成する単糖の間の結合と同様に、
αまたはβである。
それ以上のC3-C7糖からなる。結合した糖は、D-, L-またはDL-コンフギュレーシ
ョンを有する。適当な糖および置換基は単糖について記載した通りである。オリ
ゴ糖とステロイドの間の結合は、オリゴ糖を構成する単糖の間の結合と同様に、
αまたはβである。
【００５８】 ヌクレオシドには3TC, AZT, D4T, ddl, ddC, G, A, U, C, T, dG, dA, dTおよ
びdCが包含される。
びdCが包含される。
【００５９】 ポリマーには、生物適合性の有機ポリマーたとえばPEGおよびポリヒドロキシ
アルキルポリマーが包含される。
アルキルポリマーが包含される。
【００６０】 PEGは、約20〜約2000000の連結したモノマー、典型的には約50〜100、通常約1
00〜300の連結したモノマーを含有するエチレングリコールポリマーを意味する
。ポリエチレングリコールには、様々な数の連結したモノマーを含有するPEG,
たとえばPEG20, PEG30, PEG40, PEG60, PEG80, PEG100, PEG115, PEG200, PEG30
0, PEG400, PEG500, PEG600, PEG1000, PEG1500, PEG2000, PEG3350, PEG4000,
PEG4600, PEG6000, PEG8000, PEG11000, PEG12000, PEG2000000およびそれらの
任意の混合物が包含される。
00〜300の連結したモノマーを含有するエチレングリコールポリマーを意味する
。ポリエチレングリコールには、様々な数の連結したモノマーを含有するPEG,
たとえばPEG20, PEG30, PEG40, PEG60, PEG80, PEG100, PEG115, PEG200, PEG30
0, PEG400, PEG500, PEG600, PEG1000, PEG1500, PEG2000, PEG3350, PEG4000,
PEG4600, PEG6000, PEG8000, PEG11000, PEG12000, PEG2000000およびそれらの
任意の混合物が包含される。
【００６１】 アミノ酸：「アミノ酸」は任意の天然に存在するアミノ酸残基または合成アミ
ノ酸残基からなるアミノ酸残基、すなわち少なくとも１個のカルボキシルが少な
くとも１個のアミノ残基からなり、それらが1, 2, 3個またはそれ以上、通常は
１個の（α）炭素原子を挟んで連結されたアミノ酸残基を意味する。カルボキシ
ルとアミノ基の間に存在する介入構造の性質および同一性によって、本明細書に
記載の基含めて様々な構造が決定される。通常、アミノ酸は、アミノ基によって
ステロイドに結合し、これらの結合は、アミノ酸-ステロイド結合の自動触媒加
水分解およびそれによるステロイドの放出が可能な十分なコンフィギュレーショ
ンおよび長さを有する。これは、アミノ酸のアミノ基とステロイドの間の結合を
含有する前駆体の脱エステル化、脱アミド化またはペプチド切断により遊離のカ
ルボキシルがインビボで発生する場合に起こる。アミノ酸のカルボキシルまたは
アミノ基とステロイド間の結合の加水分解はまた、化学的または酵素的活性たと
えばエステラーゼ切断または非酵素的加水分解によっても起こる。
ノ酸残基からなるアミノ酸残基、すなわち少なくとも１個のカルボキシルが少な
くとも１個のアミノ残基からなり、それらが1, 2, 3個またはそれ以上、通常は
１個の（α）炭素原子を挟んで連結されたアミノ酸残基を意味する。カルボキシ
ルとアミノ基の間に存在する介入構造の性質および同一性によって、本明細書に
記載の基含めて様々な構造が決定される。通常、アミノ酸は、アミノ基によって
ステロイドに結合し、これらの結合は、アミノ酸-ステロイド結合の自動触媒加
水分解およびそれによるステロイドの放出が可能な十分なコンフィギュレーショ
ンおよび長さを有する。これは、アミノ酸のアミノ基とステロイドの間の結合を
含有する前駆体の脱エステル化、脱アミド化またはペプチド切断により遊離のカ
ルボキシルがインビボで発生する場合に起こる。アミノ酸のカルボキシルまたは
アミノ基とステロイド間の結合の加水分解はまた、化学的または酵素的活性たと
えばエステラーゼ切断または非酵素的加水分解によっても起こる。
【００６２】 一般に、本発明の化合物に用いられる残基に相当するアミノ酸は天然に存在し
、それ自体は有意な薬理学的活性は示さない。しかしながら、至適薬物動力学活
性（遠位のアミドまたはエステル結合の加水分解時の実質的に完全な加水分解）
は天然に存在しないアミノ酸残基を使用することによって達成することができる
。この介入構造は、アミノ酸残基がグリシンの場合には、最も単純なメチレンで
ある。アミノ酸のカルボキシル炭素とアミン窒素間の直接結合の構造には通常、
約5個までの炭素またはヘテロ原子を含有する。すなわち、アミノ酸は、介入エ
チレン、プロピレン、ブチレンもしくはペンチレン基またはそれらの置換類縁体
、たとえば炭素および適宜、水素が酸素によって置換されたオキシエステルまた
はエーテルからなることができる。このような介入構造の例には -CH-O- C(R22 )(R23)-（式中、R22およびR23 は独立に水素またはエステルについて上述した有
機残基から選択される）がある。一部の実施態様においては、R22およびR23 の
一方は水素であり、他方はC2-20有機残基である。通常、有機残基は約1〜20個の
炭素原子および0, 1, 2, 3, 4または5個の独立に選択されるヘテロ原子を含有し
、ケテロ原子は、典型的には酸素、窒素、硫黄およびリンから選択される。一般
に、急速な加水分解が望まれる場合には、介入原子の少ない有機残基を使用する
が、たとえば、それらが十分な可撓性をもつか、またはアミノ酸-ステロイド結
合の近位においてカルボキシル基の配置が可能なコンフォメーションを有する場
合には大きな構造でも適当である。
、それ自体は有意な薬理学的活性は示さない。しかしながら、至適薬物動力学活
性（遠位のアミドまたはエステル結合の加水分解時の実質的に完全な加水分解）
は天然に存在しないアミノ酸残基を使用することによって達成することができる
。この介入構造は、アミノ酸残基がグリシンの場合には、最も単純なメチレンで
ある。アミノ酸のカルボキシル炭素とアミン窒素間の直接結合の構造には通常、
約5個までの炭素またはヘテロ原子を含有する。すなわち、アミノ酸は、介入エ
チレン、プロピレン、ブチレンもしくはペンチレン基またはそれらの置換類縁体
、たとえば炭素および適宜、水素が酸素によって置換されたオキシエステルまた
はエーテルからなることができる。このような介入構造の例には -CH-O- C(R22 )(R23)-（式中、R22およびR23 は独立に水素またはエステルについて上述した有
機残基から選択される）がある。一部の実施態様においては、R22およびR23 の
一方は水素であり、他方はC2-20有機残基である。通常、有機残基は約1〜20個の
炭素原子および0, 1, 2, 3, 4または5個の独立に選択されるヘテロ原子を含有し
、ケテロ原子は、典型的には酸素、窒素、硫黄およびリンから選択される。一般
に、急速な加水分解が望まれる場合には、介入原子の少ない有機残基を使用する
が、たとえば、それらが十分な可撓性をもつか、またはアミノ酸-ステロイド結
合の近位においてカルボキシル基の配置が可能なコンフォメーションを有する場
合には大きな構造でも適当である。
【００６３】 通常、R22は -H, メチルまたはヒドロキシメチル、普通は -Hであり、R23 は
天然に存在するアミノ酸の側鎖または基である。アミノ酸側鎖には、側鎖が天然
に存在する相当する化合物のC1-15同族体である類縁体、たとえばメチレン、エ
チレン、プロピレン、ブチレン、またはそれらの置換誘導体、たとえばアルキル
、エーテルまたはアルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）置
換誘導体が包含される。一般に、カルボキシル含有側鎖については、側鎖カルボ
キシルのC原子が5以下の原子でNに連結している場合には、カルボキシルは任意
にたとえばエステル化またはアミド化によってブロックされることになり、この
場合、エステルまたはアミド結合はインビボで加水分解できる。R22はまた、R30 とともにプロリン残基 (-CH2-)3を形成する。R23は一般に側鎖基たとえば -H, -
CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)3, -CHCH3-CH2CH3, -CH2C6H5, -CH2CH2- S-CH3,
-CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2- CH2-CONH2,
-CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2および-(CH2)3-NH- C(NH2)-NH2である
。R23はまた1-グアニジノプロパ-3-イル、ベンジル、イミダゾール-4-イル、イ
ンドール-3-イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルを包含する。至適
なR30基は定常的なアッセイによって容易に選択される。
天然に存在するアミノ酸の側鎖または基である。アミノ酸側鎖には、側鎖が天然
に存在する相当する化合物のC1-15同族体である類縁体、たとえばメチレン、エ
チレン、プロピレン、ブチレン、またはそれらの置換誘導体、たとえばアルキル
、エーテルまたはアルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）置
換誘導体が包含される。一般に、カルボキシル含有側鎖については、側鎖カルボ
キシルのC原子が5以下の原子でNに連結している場合には、カルボキシルは任意
にたとえばエステル化またはアミド化によってブロックされることになり、この
場合、エステルまたはアミド結合はインビボで加水分解できる。R22はまた、R30 とともにプロリン残基 (-CH2-)3を形成する。R23は一般に側鎖基たとえば -H, -
CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)3, -CHCH3-CH2CH3, -CH2C6H5, -CH2CH2- S-CH3,
-CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2- CH2-CONH2,
-CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2および-(CH2)3-NH- C(NH2)-NH2である
。R23はまた1-グアニジノプロパ-3-イル、ベンジル、イミダゾール-4-イル、イ
ンドール-3-イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルを包含する。至適
なR30基は定常的なアッセイによって容易に選択される。
【００６４】 一般に、アミノ酸残基は以下の式に示す構造を有する。通常、nは1または2で
あり、R22は-Hであり、R23は1または2以上の以下の基、すなわちアミノ、カルボ
キシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、C6-C7アリール、エー
テル（-O-）、チオエーテル（-S-）、n, sまたはt-アルキル（C1-C6）、グアニ
ジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルフォキシドおよびホ
スホリルを含有する残基である。R22およびR23置換基は本明細書に開示された基
を含む広範囲の構造、たとえばエステル、エーテルまたはカルボネートであるこ
とができる。
あり、R22は-Hであり、R23は1または2以上の以下の基、すなわちアミノ、カルボ
キシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、C6-C7アリール、エー
テル（-O-）、チオエーテル（-S-）、n, sまたはt-アルキル（C1-C6）、グアニ
ジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルフォキシドおよびホ
スホリルを含有する残基である。R22およびR23置換基は本明細書に開示された基
を含む広範囲の構造、たとえばエステル、エーテルまたはカルボネートであるこ
とができる。
【００６５】 アミノ酸残基が1または2以上のキラル中心を含有する場合は、D, L, メソ、ス
レオまたはエリスロ（適宜）ラセミ体またはそれらの混合物すべてが本発明の範
囲内に包含される。一般に、非酵素的手段での加水分解が所望の場合はD異性体
を使用しなければならない。他方、L異性体は非酵素的加水分解ならびに標的酵
素加水分解の可能性の両者を受けることができるので、さらに多目的な使用が可
能で、胃腸管のアミノ酸またはジペプチド輸送システムによってさらに効率的に
輸送される。
レオまたはエリスロ（適宜）ラセミ体またはそれらの混合物すべてが本発明の範
囲内に包含される。一般に、非酵素的手段での加水分解が所望の場合はD異性体
を使用しなければならない。他方、L異性体は非酵素的加水分解ならびに標的酵
素加水分解の可能性の両者を受けることができるので、さらに多目的な使用が可
能で、胃腸管のアミノ酸またはジペプチド輸送システムによってさらに効率的に
輸送される。
【００６６】 適当なアミノ酸残基の例には次のものが包含される。すなわち、グリシル；ア
ミノポリカルボン酸たとえばアスパラギン酸、β-ヒドロキシアスパラギン酸、
グルタミン酸、β-ヒドロキシグルタミン酸、β-メチルアスパラギン酸、β-メ
チルグルタミン酸、β,β-ジメチルアスパラギン酸、γ-ヒドロキシグルタミン
酸、β,γ-ジヒドロキシグルタミン酸、β-フェニルグルタミン酸、γ-メチレン
グルタミン酸、3-アミノアジピン酸、2-アミノピメリン酸、2-アミノスベリン酸
および2-アミノセバチン酸残基；アミノ酸アミドたとえばグルタミニルおよびア
スパラギニル；ポリアミノまたはポリ塩基性モノカルボン酸たとえばアルギニン
、リジン、β-アミノアラニン、γ-アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、
ホモアルギニン、ホモシトルリン、5-ヒドロキシ-2,6-ジアミノヘキサン酸（通
常、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンを含む）およびジアミノ酪酸残基
；他の塩基性アミノ酸残基たとえばヒスチジル；ジアミノジカルボン酸たとえば
α,α'-ジアミノコハク酸、α,α'-ジアミノグルタミン酸、α,α'-ジアミアジ
ピン酸、α,α'-ジアミノピメリン酸、α,α'-ジアミノ-β-ヒドロキシピメリン
酸、α,α'-ジアミノスベリン酸、α,α'-ジアミノアゼライン酸およびα,α'-
ジアミノセバチン酸残基；イミノ酸たとえばプロリン、4-または3-ヒドロキシ-2
-ピロリジンカルボン酸（通常、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン
を含む）、γ-メチルプロリン、ピペコリン酸、5-ヒドロキシピペコリン酸、-N(
[CH2]nCOORPR)2（式中、nは1, 2, 3, 4, 5または6であり、RPRは -Hまたは保護
基である）およびアゼチジン-2-カルボン酸残基；モノ-またはジ-アルキル（通
常、C1-C8分岐状またはノルマル）アミノ酸たとえばバリン、ロイシン、アリル
グリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α-メチルセリ
ン、α-アミノ-α-メチル-γ-ヒドロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-δ-ヒド
ロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-ε-ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、
α-メチルグルタミン酸、α-アミノ酪酸、α-アミノイソ酪酸、α-アミノジエチ
ル酢酸、α-アミノジイソプロピル酢酸、α-アミノジ-n-プロピル酢酸、α-アミ
ノジイソブチル酢酸、α-アミノジ-n-ブチル酢酸、α-アミノエチルイソプロピ
ル酢酸、α-アミノ-n-プロピル酢酸、α-アミノジイソアミル酢酸、α-メチルア
スパラギン酸、α-メチルグルタミン酸、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸
；イソロイシン、アロイソロイシン、tert-ロイシン、β-メチルトリプトファン
およびα-アミノ-β-エチル-β-フェニルプロピオン酸残基；β-フェニルセリニ
ル；脂肪族α-アミノ-β-ヒドロキシ酸たとえばセリン、β-ヒドロキシロイシン
、β-ヒドロキシノルロイシン、β-ヒドロキシノルバリン、およびα-アミノ-β
-ヒドロキシステアリン酸残基；α-アミノ,α-, γ-, δ- またはε-ヒドロキシ
酸たとえばホモセリン、γ-ヒドロキシノルバリン、δ-ヒドロキシノルバリンお
よびε-ヒドロキシノルロイシン残基；カナビニルおよびカナリニル；γ-ヒドロ
キシオルニチニル；2-ヘキソサミン酸たとえばD-グルコサミン酸またはD-ガラク
トサミン酸残基；α-アミノ-β-チオールたとえばペニシラミン、β-チオノルバ
リンまたはβ-チオブチリン残基；他の硫黄含有アミノ酸残基たとえばシステイ
ン；ホモシステイン；β-フェニルメチオニン；メチオニン；S-アリル-L-システ
インスルホキシド；2-チオールヒスチジン；シスタチオニン；およびシステイン
またはホモシステインのチオールエーテル；フェニルアラニン；トリプトファン
および環置換α-アミノ酸たとえばフェニル- またはシクロヘキシルアミノ酸、
α-アミノフェニル酢酸、α-アミノシクロヘキシル酢酸およびα-アミノ-β-シ
クロヘキシルプロピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ
、オキシアルキルエーテル、ニトロ、硫黄またはハロ置換フェニルからなるフェ
ニルアラニン類縁体および誘導体（たとえばチロシン、メチルチロシンおよびo-
クロロ-, p-クロロ, 3,4-ジクロロ, o-, m- またはp-メチル-, 2,4,6-トリメチ
ル-, 2-エポキシ-5-ニトロ、2-ヒドロキシ-5-ニトロおよび p-ニトロ-フェニル
アラニン）；フリル-, チエニル-, ピリジル-, ピリミジニル-, プリンまたはナ
フチルアラニン；ならびにトリプトファン類縁体および誘導体たとえばキヌレニ
ン、3-ヒドロキシキヌレニン、2-ヒドロキシトリプトファンおよび4-カルボキシ
トリプトファン残基；α-アミノ置換アミノ酸残基たとえばザルコシン（N-メチ
ルグリシン）、N-ベンジルグリシン、N-メチルアラニン、N-ベンジルアラニン、
N-メチルフェニルアラニン、N-ベンジルフェニルアラニン、N-メチルバリンおよ
びN-ベンジルバリン；ならびにα-ヒドロキシおよび置換α-ヒドロキシアミノ酸
残基たとえばセリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホ
スレオニン残基である。
ミノポリカルボン酸たとえばアスパラギン酸、β-ヒドロキシアスパラギン酸、
グルタミン酸、β-ヒドロキシグルタミン酸、β-メチルアスパラギン酸、β-メ
チルグルタミン酸、β,β-ジメチルアスパラギン酸、γ-ヒドロキシグルタミン
酸、β,γ-ジヒドロキシグルタミン酸、β-フェニルグルタミン酸、γ-メチレン
グルタミン酸、3-アミノアジピン酸、2-アミノピメリン酸、2-アミノスベリン酸
および2-アミノセバチン酸残基；アミノ酸アミドたとえばグルタミニルおよびア
スパラギニル；ポリアミノまたはポリ塩基性モノカルボン酸たとえばアルギニン
、リジン、β-アミノアラニン、γ-アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、
ホモアルギニン、ホモシトルリン、5-ヒドロキシ-2,6-ジアミノヘキサン酸（通
常、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンを含む）およびジアミノ酪酸残基
；他の塩基性アミノ酸残基たとえばヒスチジル；ジアミノジカルボン酸たとえば
α,α'-ジアミノコハク酸、α,α'-ジアミノグルタミン酸、α,α'-ジアミアジ
ピン酸、α,α'-ジアミノピメリン酸、α,α'-ジアミノ-β-ヒドロキシピメリン
酸、α,α'-ジアミノスベリン酸、α,α'-ジアミノアゼライン酸およびα,α'-
ジアミノセバチン酸残基；イミノ酸たとえばプロリン、4-または3-ヒドロキシ-2
-ピロリジンカルボン酸（通常、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン
を含む）、γ-メチルプロリン、ピペコリン酸、5-ヒドロキシピペコリン酸、-N(
[CH2]nCOORPR)2（式中、nは1, 2, 3, 4, 5または6であり、RPRは -Hまたは保護
基である）およびアゼチジン-2-カルボン酸残基；モノ-またはジ-アルキル（通
常、C1-C8分岐状またはノルマル）アミノ酸たとえばバリン、ロイシン、アリル
グリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α-メチルセリ
ン、α-アミノ-α-メチル-γ-ヒドロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-δ-ヒド
ロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-ε-ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、
α-メチルグルタミン酸、α-アミノ酪酸、α-アミノイソ酪酸、α-アミノジエチ
ル酢酸、α-アミノジイソプロピル酢酸、α-アミノジ-n-プロピル酢酸、α-アミ
ノジイソブチル酢酸、α-アミノジ-n-ブチル酢酸、α-アミノエチルイソプロピ
ル酢酸、α-アミノ-n-プロピル酢酸、α-アミノジイソアミル酢酸、α-メチルア
スパラギン酸、α-メチルグルタミン酸、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸
；イソロイシン、アロイソロイシン、tert-ロイシン、β-メチルトリプトファン
およびα-アミノ-β-エチル-β-フェニルプロピオン酸残基；β-フェニルセリニ
ル；脂肪族α-アミノ-β-ヒドロキシ酸たとえばセリン、β-ヒドロキシロイシン
、β-ヒドロキシノルロイシン、β-ヒドロキシノルバリン、およびα-アミノ-β
-ヒドロキシステアリン酸残基；α-アミノ,α-, γ-, δ- またはε-ヒドロキシ
酸たとえばホモセリン、γ-ヒドロキシノルバリン、δ-ヒドロキシノルバリンお
よびε-ヒドロキシノルロイシン残基；カナビニルおよびカナリニル；γ-ヒドロ
キシオルニチニル；2-ヘキソサミン酸たとえばD-グルコサミン酸またはD-ガラク
トサミン酸残基；α-アミノ-β-チオールたとえばペニシラミン、β-チオノルバ
リンまたはβ-チオブチリン残基；他の硫黄含有アミノ酸残基たとえばシステイ
ン；ホモシステイン；β-フェニルメチオニン；メチオニン；S-アリル-L-システ
インスルホキシド；2-チオールヒスチジン；シスタチオニン；およびシステイン
またはホモシステインのチオールエーテル；フェニルアラニン；トリプトファン
および環置換α-アミノ酸たとえばフェニル- またはシクロヘキシルアミノ酸、
α-アミノフェニル酢酸、α-アミノシクロヘキシル酢酸およびα-アミノ-β-シ
クロヘキシルプロピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ
、オキシアルキルエーテル、ニトロ、硫黄またはハロ置換フェニルからなるフェ
ニルアラニン類縁体および誘導体（たとえばチロシン、メチルチロシンおよびo-
クロロ-, p-クロロ, 3,4-ジクロロ, o-, m- またはp-メチル-, 2,4,6-トリメチ
ル-, 2-エポキシ-5-ニトロ、2-ヒドロキシ-5-ニトロおよび p-ニトロ-フェニル
アラニン）；フリル-, チエニル-, ピリジル-, ピリミジニル-, プリンまたはナ
フチルアラニン；ならびにトリプトファン類縁体および誘導体たとえばキヌレニ
ン、3-ヒドロキシキヌレニン、2-ヒドロキシトリプトファンおよび4-カルボキシ
トリプトファン残基；α-アミノ置換アミノ酸残基たとえばザルコシン（N-メチ
ルグリシン）、N-ベンジルグリシン、N-メチルアラニン、N-ベンジルアラニン、
N-メチルフェニルアラニン、N-ベンジルフェニルアラニン、N-メチルバリンおよ
びN-ベンジルバリン；ならびにα-ヒドロキシおよび置換α-ヒドロキシアミノ酸
残基たとえばセリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホ
スレオニン残基である。
【００６７】 上述の任意のアミノ酸および他の既知のアミノ酸は本発明における使用に適し
ている。通常、アミノ酸はアミノ酸-ステロイド結合を自動触媒的に加水分解する
ことが可能である。したがって、それらは通常、またはインビボにおける加水分
解時に、遊離のカルボキシル基またはアミノ基を含有する。
ている。通常、アミノ酸はアミノ酸-ステロイド結合を自動触媒的に加水分解する
ことが可能である。したがって、それらは通常、またはインビボにおける加水分
解時に、遊離のカルボキシル基またはアミノ基を含有する。
【００６８】 また、疎水性アミノ酸たとえばモノ- またはジ-アルキルまたはアリールアミ
ノ酸、シクロアルキルアミノ酸等にも興味が持たれる。これらの残基は、R29〜R 34 （R29〜R34は以下に定義する）とともに式1または2の化合物の脂肪親和性を修
飾することによる細胞透過性に寄与することができる。通常、この残基はスルフ
ヒドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。
ノ酸、シクロアルキルアミノ酸等にも興味が持たれる。これらの残基は、R29〜R 34 （R29〜R34は以下に定義する）とともに式1または2の化合物の脂肪親和性を修
飾することによる細胞透過性に寄与することができる。通常、この残基はスルフ
ヒドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。
【００６９】 ペプチド：R1〜R4の1, 2, 3またはそれ以上は「ペプチド」、すなわち上に定
義したアミノ酸2またはそれ以上から構成することができる。通常、アミノ酸は
隣接したアミノ酸残基の間の正常なペプチド結合、すなわち -CO-NH- によって
連結される。ペプチドには、ジペプチド（ダイマー）、トリペプチド（トリマー
）、4, 5, 6, 8, 10または15残基の短いペプチド、および約100またはそれ以上
の残基を有する長いペプチドまたはタンパク質が包含される。ペプチドからなる
本発明の化合物は、免疫原、プロドラッグまたは他のステロイド誘導体の合成前
駆体として使用することができる。一実施態様においては、ペプチドは、ステロ
イド残基から遠位の第一の残基と次の残基を連結するペプチド結合にペプチド分
解の酵素切断部位を含有する。このような切断部位は、酵素認識構造、たとえば
加水分解酵素たとえば血清または細胞中に存在するペプチダーゼによって認識さ
れる特定の残基によって任意に隣接される。
義したアミノ酸2またはそれ以上から構成することができる。通常、アミノ酸は
隣接したアミノ酸残基の間の正常なペプチド結合、すなわち -CO-NH- によって
連結される。ペプチドには、ジペプチド（ダイマー）、トリペプチド（トリマー
）、4, 5, 6, 8, 10または15残基の短いペプチド、および約100またはそれ以上
の残基を有する長いペプチドまたはタンパク質が包含される。ペプチドからなる
本発明の化合物は、免疫原、プロドラッグまたは他のステロイド誘導体の合成前
駆体として使用することができる。一実施態様においては、ペプチドは、ステロ
イド残基から遠位の第一の残基と次の残基を連結するペプチド結合にペプチド分
解の酵素切断部位を含有する。このような切断部位は、酵素認識構造、たとえば
加水分解酵素たとえば血清または細胞中に存在するペプチダーゼによって認識さ
れる特定の残基によって任意に隣接される。
【００７０】 ペプチド分解酵素は周知であり、とくにカルボキシペプチダーゼが包含される
。カルボキシペプチダーゼは、C-末端残基を除去することによって、ポリペプチ
ドを消化し、多くの場合、特定のC-末端配列に特異的である。このような酵素お
よびそれらの基質要求性は一般に周知である。たとえば、与えられた残基のペア
および遊離カルボキシル末端を有するジペプチドはそのα-アミノ基によりステ
ロイド核に共有結合する。ペプチドは適当なジペプチダーゼ、プロテアーゼまた
は化学的加水分解によって切断され、近位のアミノ酸残基のカルボキシルを自動
触媒的にアミデート結合に切断する。
。カルボキシペプチダーゼは、C-末端残基を除去することによって、ポリペプチ
ドを消化し、多くの場合、特定のC-末端配列に特異的である。このような酵素お
よびそれらの基質要求性は一般に周知である。たとえば、与えられた残基のペア
および遊離カルボキシル末端を有するジペプチドはそのα-アミノ基によりステ
ロイド核に共有結合する。ペプチドは適当なジペプチダーゼ、プロテアーゼまた
は化学的加水分解によって切断され、近位のアミノ酸残基のカルボキシルを自動
触媒的にアミデート結合に切断する。
【００７１】 適当なジペプチド基（それらの一文字記号により表示）の例を以下の表に示す
。 記号 1文字記号 3文字記号 アミノ酸 Y Tyr チロシン G Gly グリシン F Phe フェニルアラニン M Met メチオニン A Ala アラニン S Ser セリン I Ile イソロイシン L Leu ロイシン T Thr スレオニン V Nal バリン P Pro プロリン K Lys リジン H His ヒスチジン Q Gln グルタミン E Glu グルタミン酸 W Trp トリプトファン R Arg アルギニン D Asp アスパラギン酸 N Asn アスパラギン C Cys システイン ジペプチド
。 記号 1文字記号 3文字記号 アミノ酸 Y Tyr チロシン G Gly グリシン F Phe フェニルアラニン M Met メチオニン A Ala アラニン S Ser セリン I Ile イソロイシン L Leu ロイシン T Thr スレオニン V Nal バリン P Pro プロリン K Lys リジン H His ヒスチジン Q Gln グルタミン E Glu グルタミン酸 W Trp トリプトファン R Arg アルギニン D Asp アスパラギン酸 N Asn アスパラギン C Cys システイン ジペプチド
【００７２】 このようなジペプチドには、両アミノ酸がLコンフィギュレーション、Dコンフ
ィギュレーションである種または両コンフィギュレーションの混合物が包含され
る。
ィギュレーションである種または両コンフィギュレーションの混合物が包含され
る。
【００７３】 トリペプチド、すなわち3つの連結したアミノ酸残基もまた有用な実施態様で
ある。トリペプチドには、A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q R, S, T
, V, WまたはYが標準ペプチド結合によって上に掲げた任意のジペプチドのアミ
ノまたはカルボキシル末端に連結した残基が包含される。配列 -X1-pro-X2-（式
中、X1は任意のアミノ酸であり、X2は水素、任意のアミノ酸残基またはプロリン
のカルボキシルエステルである）は管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断
され、遊離カルボキシルを有するX1を形成し、ついでこれは自動触媒的にアミデ
ート結合を切断する。X2は通常X2のカルボキシル基のベンジルエステルである。
他の実施態様では、テトラペプチド、上に掲げた任意の同種でもまた異種でもよ
いジペプチド（たとえば、AAおよびAAまたはAAおよびGIが互いに連結した）の２
つがアミノ末端またはカルボキシル末端でペプチド結合によって互いに連結した
ペプチドが包含される。1, 2または3個以上のテトラペプチドが、テトラペプチ
ドのアミノまたはカルボキシル末端により式１または式２の化合物に結合するこ
とができる。
ある。トリペプチドには、A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q R, S, T
, V, WまたはYが標準ペプチド結合によって上に掲げた任意のジペプチドのアミ
ノまたはカルボキシル末端に連結した残基が包含される。配列 -X1-pro-X2-（式
中、X1は任意のアミノ酸であり、X2は水素、任意のアミノ酸残基またはプロリン
のカルボキシルエステルである）は管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断
され、遊離カルボキシルを有するX1を形成し、ついでこれは自動触媒的にアミデ
ート結合を切断する。X2は通常X2のカルボキシル基のベンジルエステルである。
他の実施態様では、テトラペプチド、上に掲げた任意の同種でもまた異種でもよ
いジペプチド（たとえば、AAおよびAAまたはAAおよびGIが互いに連結した）の２
つがアミノ末端またはカルボキシル末端でペプチド結合によって互いに連結した
ペプチドが包含される。1, 2または3個以上のテトラペプチドが、テトラペプチ
ドのアミノまたはカルボキシル末端により式１または式２の化合物に結合するこ
とができる。
【００７４】 一部の実施態様においては、式１または式２の化合物は、構造（A）、（B）ま
たは（C）: （A）R32-NH-{[C(R29)(R30)]b-C(O)-N(R31)}f-[C(R29)(R30)]a-C(O)-O-ステロ
イド、 （B）R33-O-{C(O)-[C(R29)(R30)]d-N(R31)}g-C(O)[C(R29)(R30)]c-N(R31)-O-
ステロイド、または （C）R33-O-{C(O)-[C(R29)(R30)]d-N(R31)}e-C(O)-[C(R29)(R30)]c-N(R31)-C(
O)O-ステロイド（式中、(A), (B)または (C) は独立に選択され、それらは1, 2,
3またはそれ以上のR1〜R4-に結合され、R29〜R31は独立に選択され；R29は独立
に-HまたはC1-20有機残基（たとえば、C1-6アルキル、たとえば -CH3または-C2H 5 ）であり；R30は独立にアミノ酸の側鎖、たとえば上述のような天然に存在する
アミノ酸の側鎖、たとえば -H, -CH3, -CH2C6H5であり；R31は -Hまたは保護基
であり；R32およびR33は独立に -H, 保護基、エステルまたはアミドからなり、
この場合それぞれの原子または基は独立に選択され；a, b, cおよびdは独立に1,
2, 3, 4または5, 通常は1であり；e, fおよびgは独立に0から約1000の整数、
通常は独立に0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7または8であり；a, b, cおよびdは独立に1
または2であり；e, fおよびgは独立に0, 1, 2, 3, 4または5である）を有する1
または2以上のアミノ酸またはペプチドからなる。
たは（C）: （A）R32-NH-{[C(R29)(R30)]b-C(O)-N(R31)}f-[C(R29)(R30)]a-C(O)-O-ステロ
イド、 （B）R33-O-{C(O)-[C(R29)(R30)]d-N(R31)}g-C(O)[C(R29)(R30)]c-N(R31)-O-
ステロイド、または （C）R33-O-{C(O)-[C(R29)(R30)]d-N(R31)}e-C(O)-[C(R29)(R30)]c-N(R31)-C(
O)O-ステロイド（式中、(A), (B)または (C) は独立に選択され、それらは1, 2,
3またはそれ以上のR1〜R4-に結合され、R29〜R31は独立に選択され；R29は独立
に-HまたはC1-20有機残基（たとえば、C1-6アルキル、たとえば -CH3または-C2H 5 ）であり；R30は独立にアミノ酸の側鎖、たとえば上述のような天然に存在する
アミノ酸の側鎖、たとえば -H, -CH3, -CH2C6H5であり；R31は -Hまたは保護基
であり；R32およびR33は独立に -H, 保護基、エステルまたはアミドからなり、
この場合それぞれの原子または基は独立に選択され；a, b, cおよびdは独立に1,
2, 3, 4または5, 通常は1であり；e, fおよびgは独立に0から約1000の整数、
通常は独立に0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7または8であり；a, b, cおよびdは独立に1
または2であり；e, fおよびgは独立に0, 1, 2, 3, 4または5である）を有する1
または2以上のアミノ酸またはペプチドからなる。
【００７５】 アミノ酸（単数または複数）または残基（単数または複数）が２またはそれ以
上のアミン基を有する場合、たとえばリジルもしくはアルギニルまたはオルニチ
ル残基の場合、R29は通常 -Hであり、R30は-[C(R34)2]n2N(RPR)- （式中、n2 は
0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、RPRは -Hまたは保護基であり、R34はそれぞれ
独立に -H, C1-C20の任意に置換されたアルキル、C6-C20の任意に置換されたア
リール、C7-C20の任意に置換されたアルキルアリール、C7-C20の任意に置換され
たアリールアルキル、C1-C20の任意に置換されたアルコキシ、C6-C20の任意に置
換されたアリールオキシまたはヒドロキシルである。このような化合物は複数個
のステロイド残基を含有することになる。たとえば、リジンまたはオルニチンの
イプシロン（ε）またはデルタ（δ）およびアルファ（α）アミノ基がステロイ
ド残基で置換された場合、アミデートは活性な薬剤２分子を放出できることが考
えられ、それぞれが異なる薬動力学下に生じること、したがってさらに薬剤の持
続放出が期待される。
上のアミン基を有する場合、たとえばリジルもしくはアルギニルまたはオルニチ
ル残基の場合、R29は通常 -Hであり、R30は-[C(R34)2]n2N(RPR)- （式中、n2 は
0, 1, 2, 3, 4, 5または6であり、RPRは -Hまたは保護基であり、R34はそれぞれ
独立に -H, C1-C20の任意に置換されたアルキル、C6-C20の任意に置換されたア
リール、C7-C20の任意に置換されたアルキルアリール、C7-C20の任意に置換され
たアリールアルキル、C1-C20の任意に置換されたアルコキシ、C6-C20の任意に置
換されたアリールオキシまたはヒドロキシルである。このような化合物は複数個
のステロイド残基を含有することになる。たとえば、リジンまたはオルニチンの
イプシロン（ε）またはデルタ（δ）およびアルファ（α）アミノ基がステロイ
ド残基で置換された場合、アミデートは活性な薬剤２分子を放出できることが考
えられ、それぞれが異なる薬動力学下に生じること、したがってさらに薬剤の持
続放出が期待される。
【００７６】 塩：本発明の実施態様には、本発明の化合物（式１の化合物）の塩および錯体
、たとえば医薬的に許容される塩または比較的非毒性の塩が包含される。本発明
の化合物には、水溶液中、通常pH約4〜10で少なくとも部分的に陽性または陰性
の電荷を担う１または２以上の残基を有し、塩、錯体、部分的に塩および部分的
に錯体の性質または他の非共有結合的相互作用をもつ組成物の形成に参加できる
場合があり、これらのすべてが「塩」（単数または複数）を意味する。塩は通常
、生物適合性または医薬的に許容され、とくに哺乳動物細胞に対して非毒性であ
る。生物学的に毒性を示す塩は、本発明の化合物の合成中間体として任意に使用
することができる。水溶性の組成物が所望の場合には、１価の塩が通常使用され
る。
、たとえば医薬的に許容される塩または比較的非毒性の塩が包含される。本発明
の化合物には、水溶液中、通常pH約4〜10で少なくとも部分的に陽性または陰性
の電荷を担う１または２以上の残基を有し、塩、錯体、部分的に塩および部分的
に錯体の性質または他の非共有結合的相互作用をもつ組成物の形成に参加できる
場合があり、これらのすべてが「塩」（単数または複数）を意味する。塩は通常
、生物適合性または医薬的に許容され、とくに哺乳動物細胞に対して非毒性であ
る。生物学的に毒性を示す塩は、本発明の化合物の合成中間体として任意に使用
することができる。水溶性の組成物が所望の場合には、１価の塩が通常使用され
る。
【００７７】 金属塩は通常、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させて調製される。この
方法で任意に調製される金属塩の例には、Li+, Na+, およびK+を含有する塩があ
る。もっと溶解性の低い塩は、もっと溶解性の高い塩の溶液に適当な金属化合物
を添加することによって沈殿させることができる。本発明の塩は、本発明の化合
物の酸性または塩基性中心、たとえば本発明のピリミジン塩基類縁体上の塩基性
中心へのある種の有機酸たとえば有機カルボン酸の酸付加および無機酸たとえば
アルキルスルホン酸またはハロゲン化水素酸の酸付加によって形成される。金属
塩には、Na+, Li+, K+, Ca++, またはMg++を含有する塩が包含される。他の金属
塩には、アルミニウム、バリウム、ストロンチウム、カドミウム、ビスマス、砒
素または亜鉛イオンを含有する塩が包含される。
方法で任意に調製される金属塩の例には、Li+, Na+, およびK+を含有する塩があ
る。もっと溶解性の低い塩は、もっと溶解性の高い塩の溶液に適当な金属化合物
を添加することによって沈殿させることができる。本発明の塩は、本発明の化合
物の酸性または塩基性中心、たとえば本発明のピリミジン塩基類縁体上の塩基性
中心へのある種の有機酸たとえば有機カルボン酸の酸付加および無機酸たとえば
アルキルスルホン酸またはハロゲン化水素酸の酸付加によって形成される。金属
塩には、Na+, Li+, K+, Ca++, またはMg++を含有する塩が包含される。他の金属
塩には、アルミニウム、バリウム、ストロンチウム、カドミウム、ビスマス、砒
素または亜鉛イオンを含有する塩が包含される。
【００７８】 本発明の化合物の塩（単数または複数）は適当な陽イオンたとえばアルカリお
よびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アンモニウムイオン
の、本発明のポリマーまたはモノマー中に存在するリン酸またはホスホン酸基の
酸陰イオン残基との組み合わせからなる。
よびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アンモニウムイオン
の、本発明のポリマーまたはモノマー中に存在するリン酸またはホスホン酸基の
酸陰イオン残基との組み合わせからなる。
【００７９】 塩は標準方法により、たとえば選ばれた酸を含有する水性、水性-アルコールま
たは水性-有機溶液中に遊離塩基を溶解し、ついで所望により溶液を蒸発させる
ことによって製造される。遊離塩基は酸を含有する有機溶液中で反応させる。こ
の場合、塩は通常、直接分離されるかまたは溶液を濃縮することができる。
たは水性-有機溶液中に遊離塩基を溶解し、ついで所望により溶液を蒸発させる
ことによって製造される。遊離塩基は酸を含有する有機溶液中で反応させる。こ
の場合、塩は通常、直接分離されるかまたは溶液を濃縮することができる。
【００８０】 適当な有機アミンには、安定な塩を形成する十分な塩基性を有し、通常低毒性
のアミンが包含され、たとえばトリアルキルアミン（トリプロピルアミン、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミンおよびN-ベ
ンジル-β-フェネチルアミン、エフェナミンN,N'-ジベンジルエチレンジアミン
、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、およびジシクロヘキシルアミンが包含
される。
のアミンが包含され、たとえばトリアルキルアミン（トリプロピルアミン、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミンおよびN-ベ
ンジル-β-フェネチルアミン、エフェナミンN,N'-ジベンジルエチレンジアミン
、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、およびジシクロヘキシルアミンが包含
される。
【００８１】 塩には有機スルホン酸または有機カルボン酸塩が包含され、これらはたとえば
塩基中心、通常はアミンに酸を添加することによって調整される。スルホン酸の
例には、C6-16アリールスルホン酸、C6-16ヘテロアリールスルホン酸およびC1-1 6 アルキルスルホン酸たとえばフェニルスルホン酸、α-ナフタレンスルホン酸、
β-ナフタレンスルホン酸、(S)-カンファースルホン酸、メチル（CH3SO3H）、エ
チル（C2H5SO3H）、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、
t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルスルホン酸が包含される。有機カルボン酸
の例にはC1-16アルキル、C6-16アリールおよびC4-16ヘテロアリールカルボン酸
、たとえば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタール酸、
酒石酸、クエン酸、フマール酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸
、サリチル酸、ニコチン酸および2-フェノキシ酢酸が包含される。
塩基中心、通常はアミンに酸を添加することによって調整される。スルホン酸の
例には、C6-16アリールスルホン酸、C6-16ヘテロアリールスルホン酸およびC1-1 6 アルキルスルホン酸たとえばフェニルスルホン酸、α-ナフタレンスルホン酸、
β-ナフタレンスルホン酸、(S)-カンファースルホン酸、メチル（CH3SO3H）、エ
チル（C2H5SO3H）、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、
t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルスルホン酸が包含される。有機カルボン酸
の例にはC1-16アルキル、C6-16アリールおよびC4-16ヘテロアリールカルボン酸
、たとえば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタール酸、
酒石酸、クエン酸、フマール酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸
、サリチル酸、ニコチン酸および2-フェノキシ酢酸が包含される。
【００８２】 本発明の塩には、無機酸たとえばHF, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, Na2CO3,
K2CO3, CaCO3 , MgCO3, およびNa2ClO3から調製される塩が包含される。Ca++,
Mg++, Li+, Na+ またはK+,のような陽イオンとともに任意に存在する適当な陰イ
オンにはヒ酸、亜ヒ酸、ギ酸、ソルビン酸、塩素酸、過塩素酸、過ヨード酸、ジ
クロム酸、グリコデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デソキシコ
ール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリトコール酸、四ホ
ウ酸、硝酸、亜硝酸、亜硫酸、スルファミン酸、次亜硫酸、重亜硫酸、メタ重亜
硫酸、チオ硫酸、チオシアン酸、ケイ酸、メタケイ酸、CN、グルコン酸、馬尿酸
、ピクリンさん、ヒドロ亜硫酸、ヘキサフルオロリン酸、次亜塩素酸、次塩素酸
、ホウ酸、メタホウ酸、タングステン酸および尿酸のイオンが包含される。
K2CO3, CaCO3 , MgCO3, およびNa2ClO3から調製される塩が包含される。Ca++,
Mg++, Li+, Na+ またはK+,のような陽イオンとともに任意に存在する適当な陰イ
オンにはヒ酸、亜ヒ酸、ギ酸、ソルビン酸、塩素酸、過塩素酸、過ヨード酸、ジ
クロム酸、グリコデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デソキシコ
ール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリトコール酸、四ホ
ウ酸、硝酸、亜硝酸、亜硫酸、スルファミン酸、次亜硫酸、重亜硫酸、メタ重亜
硫酸、チオ硫酸、チオシアン酸、ケイ酸、メタケイ酸、CN、グルコン酸、馬尿酸
、ピクリンさん、ヒドロ亜硫酸、ヘキサフルオロリン酸、次亜塩素酸、次塩素酸
、ホウ酸、メタホウ酸、タングステン酸および尿酸のイオンが包含される。
【００８３】 塩にはまた、本発明の化合物と１または２以上のアミノ酸との塩が包含される
。多くのアミノ酸、とくにタンパク質の成分として見出される天然に存在するア
ミノ酸が適当であるが、通常、塩基性または酸性基の側鎖を有するアミノ酸たと
えばリジン、アルギニン、ヒスチジンまたはグルタミン酸、または中性の基を有
するアミノ酸たとえばグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン
またはロイシンである。
。多くのアミノ酸、とくにタンパク質の成分として見出される天然に存在するア
ミノ酸が適当であるが、通常、塩基性または酸性基の側鎖を有するアミノ酸たと
えばリジン、アルギニン、ヒスチジンまたはグルタミン酸、または中性の基を有
するアミノ酸たとえばグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン
またはロイシンである。
【００８４】 本発明の組成物は、それらの非イオン型ならびに両性イオン型、また水和物に
おけるような化学量論的な量の水との組み合わせが包含される。
おけるような化学量論的な量の水との組み合わせが包含される。
【００８５】 立体異性体：本発明の化合物（式１の化合物）には、その式から明らかなよ
うに、いずれかのまたはすべての不斉中心における濃縮または分割光学異性体を
包含する。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両者、ならびに個々の光学異
性体が単離され、またそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナ
ーを実質的に含まないように合成することが可能であり、これらはすべて本発明
の範囲内に包含される。キラル中心は本発明の化合物の、たとえばR1, R2, R3お
よびR4に見出される。
うに、いずれかのまたはすべての不斉中心における濃縮または分割光学異性体を
包含する。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両者、ならびに個々の光学異
性体が単離され、またそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナ
ーを実質的に含まないように合成することが可能であり、これらはすべて本発明
の範囲内に包含される。キラル中心は本発明の化合物の、たとえばR1, R2, R3お
よびR4に見出される。
【００８６】 以下の１または２以上の方法を、本発明のエナンチオマーが濃縮されたまたは
純粋な異性体の調製に使用することができる。方法はそれらのほぼ好ましい順番
に、すなわち自発的な結晶化の前、クロマトグラフィーによる分割の前に、キラ
ルな前駆体からの立体特異的合成の順序に掲げる。
純粋な異性体の調製に使用することができる。方法はそれらのほぼ好ましい順番
に、すなわち自発的な結晶化の前、クロマトグラフィーによる分割の前に、キラ
ルな前駆体からの立体特異的合成の順序に掲げる。
【００８７】 立体特異的な合成は実施例に記載する。このタイプの方法は適当なキラルの出
発原料が利用可能であり、反応工程がキラル部位において望ましくないラセミ化
を生じない場合に便利に使用される。立体特異的な合成の一つの利点は、最終生
成物から除去しなければならない望ましくないエナンチオマーを産生して総収率
を低下させないことである。一般に、所望のエナンチオマーの濃縮されたまたは
純粋な異性体を立体特異的合成によって得るための出発原料および反応条件は、
本技術分野の熟練者には自明である。
発原料が利用可能であり、反応工程がキラル部位において望ましくないラセミ化
を生じない場合に便利に使用される。立体特異的な合成の一つの利点は、最終生
成物から除去しなければならない望ましくないエナンチオマーを産生して総収率
を低下させないことである。一般に、所望のエナンチオマーの濃縮されたまたは
純粋な異性体を立体特異的合成によって得るための出発原料および反応条件は、
本技術分野の熟練者には自明である。
【００８８】 適当な立体特異的合成を経験的に設計することができず、また定常的な実験で
決定することができない場合は、本技術分野の熟練者は他の方法に転換すること
になる。一般的に有効な一方法は、キラルなクロマトグラフィー樹脂上でのクロ
マトグラフィーによる分割である。これらの樹脂はカラムに充填され、一般的に
Pirkleカラムと呼ばれ、市販品を入手できる。これらのカラムはキラルな静止相
を含有する。ラセミ体を溶液としてカラム上に負荷し、ついでHPLCにより分離す
る。たとえばProceedings Chromatographic Society - International Symposiu
m on Chiral Separations, 9月3-4日, 1987 参照。至適な分離方法をスクリーニ
ングするために使用されるキラルなカラムの例には、Diacel Chiral OD, Regis
Pirkle Covalent D-phenylglycine, Regis Pirkle Type 1A, Astec Cyclobond I
I, Asec Cyclobond III, Serva Chiral D-DL=Daltosil 100, Bakerbond DNBLeu,
Sumpax OA-1000, Merck Cellulose Triacetate column, Astec Cyclobond I-Be
ta, または Regis Pirkle Covalent D-Naphthylalanin が包含される。これらの
カラムのすべてがすべてのラセミ混合物に有効とは考えられないが、ある量に定
常的なスクリーニングが最も有効な静止相を同定するために必要であることは本
技術分野の熟練者には理解される。このようなカラムを用いた場合、電荷が中和
されない、たとえばカルボキシルのような酸性基はエステル化またはアミド化し
ない本発明化合物の実施態様を用いることが望ましい。
決定することができない場合は、本技術分野の熟練者は他の方法に転換すること
になる。一般的に有効な一方法は、キラルなクロマトグラフィー樹脂上でのクロ
マトグラフィーによる分割である。これらの樹脂はカラムに充填され、一般的に
Pirkleカラムと呼ばれ、市販品を入手できる。これらのカラムはキラルな静止相
を含有する。ラセミ体を溶液としてカラム上に負荷し、ついでHPLCにより分離す
る。たとえばProceedings Chromatographic Society - International Symposiu
m on Chiral Separations, 9月3-4日, 1987 参照。至適な分離方法をスクリーニ
ングするために使用されるキラルなカラムの例には、Diacel Chiral OD, Regis
Pirkle Covalent D-phenylglycine, Regis Pirkle Type 1A, Astec Cyclobond I
I, Asec Cyclobond III, Serva Chiral D-DL=Daltosil 100, Bakerbond DNBLeu,
Sumpax OA-1000, Merck Cellulose Triacetate column, Astec Cyclobond I-Be
ta, または Regis Pirkle Covalent D-Naphthylalanin が包含される。これらの
カラムのすべてがすべてのラセミ混合物に有効とは考えられないが、ある量に定
常的なスクリーニングが最も有効な静止相を同定するために必要であることは本
技術分野の熟練者には理解される。このようなカラムを用いた場合、電荷が中和
されない、たとえばカルボキシルのような酸性基はエステル化またはアミド化し
ない本発明化合物の実施態様を用いることが望ましい。
【００８９】 他の方法には、混合物中のエナンチオマーのキラルな補助材料によるジアステ
レオマーへの変換、ついで通常のカラムクロマトグラフィーによる接合体の分離
が包含される。この方法はきわめて適当な方法であり、とくに実施態様が、キラ
ルな補助材料と塩または共有結合を形成する遊離のカルボキシル、アミノまたは
ヒドロキシルを含有する場合に適している。キラル的に純粋なアミノ酸、有機酸
または有機スルホン酸はすべて、キラルな補助材料として試してみる価値がある
。これらはすべて本技術分野においては周知である。このような補助材料との塩
を形成させることが可能であり、またそれらはその官能基に共有結合により（た
だし可逆的に）結合させることができる。たとえば、純粋なDまたはLアミノ酸は
、カルボキシル基からなる本発明の実施態様におけるカルボキシル基のアミド化
に使用することが可能であり、ついでクロマトグラフィーにより分割することが
できる。
レオマーへの変換、ついで通常のカラムクロマトグラフィーによる接合体の分離
が包含される。この方法はきわめて適当な方法であり、とくに実施態様が、キラ
ルな補助材料と塩または共有結合を形成する遊離のカルボキシル、アミノまたは
ヒドロキシルを含有する場合に適している。キラル的に純粋なアミノ酸、有機酸
または有機スルホン酸はすべて、キラルな補助材料として試してみる価値がある
。これらはすべて本技術分野においては周知である。このような補助材料との塩
を形成させることが可能であり、またそれらはその官能基に共有結合により（た
だし可逆的に）結合させることができる。たとえば、純粋なDまたはLアミノ酸は
、カルボキシル基からなる本発明の実施態様におけるカルボキシル基のアミド化
に使用することが可能であり、ついでクロマトグラフィーにより分割することが
できる。
【００９０】 酵素的分割は価値のある可能性が考えられる他の方法である。このような方法
においては、ラセミ混合物中でエナンチオマーの共有結合誘導体、一般的には低
級アルキルエステル（たとえばカルボキシルの）を調製し、ついでこの誘導体を
酵素的切断、一般的には加水分解に暴露する。この方法で成功するためには、立
体特異的な切断が可能な酵素を選択しなければならないので、数種の酵素の定常
的なスクリーニングが頻繁に必要になる。エステルを切断する場合には、エステ
ラーゼ、ホスファターゼおよびリパーゼの群を選び、その誘導体に対するそれら
の活性を決定する。典型的なエステラーゼは肝臓、膵臓および他の動物臓器から
得られ、とくにブタ肝臓エステラーゼが使用される。
においては、ラセミ混合物中でエナンチオマーの共有結合誘導体、一般的には低
級アルキルエステル（たとえばカルボキシルの）を調製し、ついでこの誘導体を
酵素的切断、一般的には加水分解に暴露する。この方法で成功するためには、立
体特異的な切断が可能な酵素を選択しなければならないので、数種の酵素の定常
的なスクリーニングが頻繁に必要になる。エステルを切断する場合には、エステ
ラーゼ、ホスファターゼおよびリパーゼの群を選び、その誘導体に対するそれら
の活性を決定する。典型的なエステラーゼは肝臓、膵臓および他の動物臓器から
得られ、とくにブタ肝臓エステラーゼが使用される。
【００９１】 エナンチオマー混合物が溶液または溶融物からコングロメレートすなわちエナ
ンチオマーの純粋な結晶として分離される場合は、結晶をついで機械的に分離し
、エナンチＯマーが濃縮されたプレパレーションを産生させる。この方法はしか
しながら、大規模な製造には実用的ではなく、真のラセミ化合物についての価値
は限られている。
ンチオマーの純粋な結晶として分離される場合は、結晶をついで機械的に分離し
、エナンチＯマーが濃縮されたプレパレーションを産生させる。この方法はしか
しながら、大規模な製造には実用的ではなく、真のラセミ化合物についての価値
は限られている。
【００９２】 不斉合成はエナンチオマーの濃縮を達成するための他の方法である。たとえば
、キラルな保護基を保護すべき基と反応させ、反応混合物を平衡化させる。反応
がエナンチオマー的に特異的であれば、生成物はそのエナンチオマーが濃縮され
ている。
、キラルな保護基を保護すべき基と反応させ、反応混合物を平衡化させる。反応
がエナンチオマー的に特異的であれば、生成物はそのエナンチオマーが濃縮され
ている。
【００９３】 エナンチオマー混合物の分離に関する更なる指針は、とくにこれらに限定され
るものではないが、たとえば “Enantiomers, Racemates, and resolutions”,
Jean Jacques, Andre Collet & Samuel H.Wilen (Krieger Publishing Company,
Malabar, FL, 1991, ISBN 0-89464-618-4): Part 2, Resolution of Enantiome
r Mixture, 217-435; さらに詳しくは section 4, Resolution by Direcy Cryst
al lization, 217-251, section 5, Formation and Separation of Diastereome
r, 251- 369, section 6, Crystallization-induced Asymmetric Transformatio
ns, 369-378, およびsection 7, Experimental Aspects and Art of Resolution
s, 378-435; さらに特定すればsection 5.1.4, Resolution of Alcohols, Trans
formation of Alcohols into Salt-forming Derivatives, 263-266, section 5.
2.3, Covalent Derivatives of Alcohols, Thiols, and Phenols, 332-335, sec
tion 5.1.1, Resolution of Acids, 257-259, section 5.1.2, Resolution of B
ases, 259-260, section 5.1.3, Resolution of Amino Acids, 261-263, sectio
n 5.2.1, Covalent Derivatives of Acids, 329, section 5.2.2, Covalent De
rivatives of Amines, 330-331, section 5.2.4, Covaent Derivatives of Alde
hydes, Ketones, and Sulfoxides, 335-339, section 5.2.7, Chromatographic
Behavior of Covalent Diastereomers, 348-354に見出される。
るものではないが、たとえば “Enantiomers, Racemates, and resolutions”,
Jean Jacques, Andre Collet & Samuel H.Wilen (Krieger Publishing Company,
Malabar, FL, 1991, ISBN 0-89464-618-4): Part 2, Resolution of Enantiome
r Mixture, 217-435; さらに詳しくは section 4, Resolution by Direcy Cryst
al lization, 217-251, section 5, Formation and Separation of Diastereome
r, 251- 369, section 6, Crystallization-induced Asymmetric Transformatio
ns, 369-378, およびsection 7, Experimental Aspects and Art of Resolution
s, 378-435; さらに特定すればsection 5.1.4, Resolution of Alcohols, Trans
formation of Alcohols into Salt-forming Derivatives, 263-266, section 5.
2.3, Covalent Derivatives of Alcohols, Thiols, and Phenols, 332-335, sec
tion 5.1.1, Resolution of Acids, 257-259, section 5.1.2, Resolution of B
ases, 259-260, section 5.1.3, Resolution of Amino Acids, 261-263, sectio
n 5.2.1, Covalent Derivatives of Acids, 329, section 5.2.2, Covalent De
rivatives of Amines, 330-331, section 5.2.4, Covaent Derivatives of Alde
hydes, Ketones, and Sulfoxides, 335-339, section 5.2.7, Chromatographic
Behavior of Covalent Diastereomers, 348-354に見出される。
【００９４】 他に指示があるか前後関係から解釈できる場合を除いて、液体成分、たとえば
本発明の組成物または処方物中の賦形剤の百分率表示はその成分の容量（v/v）
％を意味する。すなわち、20％プロピレングリコールは、本発明の組成物または
処方物中に20％v/vのポリエチレングリコールが存在することを意味する。本発明
の組成物中の指示された賦形剤の量は、使用された形態たとえばNFまたはUSP等
級の溶媒または賦形剤によって影響されることはない。すなわち、約30％のポリ
エチレングリコール300からなる本発明の組成物は、他の限定たとえば存在する
水の量が超過しない限り、NFに代えてUSPの対応部分からなることができる。
本発明の組成物または処方物中の賦形剤の百分率表示はその成分の容量（v/v）
％を意味する。すなわち、20％プロピレングリコールは、本発明の組成物または
処方物中に20％v/vのポリエチレングリコールが存在することを意味する。本発明
の組成物中の指示された賦形剤の量は、使用された形態たとえばNFまたはUSP等
級の溶媒または賦形剤によって影響されることはない。すなわち、約30％のポリ
エチレングリコール300からなる本発明の組成物は、他の限定たとえば存在する
水の量が超過しない限り、NFに代えてUSPの対応部分からなることができる。
【００９５】 本明細書で用いられる「先天的免疫」は対象における非特異的な免疫防御機構
に通常伴う1または2以上の成分を指す。これらの成分には、補体活性化の別経路
たとえばファクターB, ファクターDおよびプロパージン；NK細胞、貪食細胞（単
球、マクロファージ）、好中球、好塩球、樹状細胞、線維細胞；抗微生物物質た
とえばデフェンシン；物理的障碍−皮膚、粘膜上皮；ならびにある種のインター
ロイキン、ケモカインおよびサイトカインが包含される。先天性免疫は細胞内寄
生虫感染たとえば白血球感染、肝臓感染、および他の感染たとえばリンパ節感染
に対する抵抗性に役割を果たしている。式１の化合物または本明細書に記載の方
法による先天性免疫機構の増強は、一部の病原体たとえば細胞内細菌たとえばマ
イコバクテリアまたはリステリアを阻害する食胞の融合または移動を増強する。
に通常伴う1または2以上の成分を指す。これらの成分には、補体活性化の別経路
たとえばファクターB, ファクターDおよびプロパージン；NK細胞、貪食細胞（単
球、マクロファージ）、好中球、好塩球、樹状細胞、線維細胞；抗微生物物質た
とえばデフェンシン；物理的障碍−皮膚、粘膜上皮；ならびにある種のインター
ロイキン、ケモカインおよびサイトカインが包含される。先天性免疫は細胞内寄
生虫感染たとえば白血球感染、肝臓感染、および他の感染たとえばリンパ節感染
に対する抵抗性に役割を果たしている。式１の化合物または本明細書に記載の方
法による先天性免疫機構の増強は、一部の病原体たとえば細胞内細菌たとえばマ
イコバクテリアまたはリステリアを阻害する食胞の融合または移動を増強する。
【００９６】 本明細書で用いられるCD分子、特異的免疫細胞サブセット、免疫応答等の言及
は一般的に、ヒトに見出される分子、細胞等に適用される命名法を使用する。他
の動物におけるこのような分子、細胞等の類縁語または対応語は命名法の異なる
場合もあるが、本発明には包含される。命名法の記述ならびに様々なCD分子およ
び免疫細胞サブセットの機能は化学文献に見出される。ヒト患者との関連におけ
るTh0, Th1またはTh2細胞およびTh0, Th1またはTh2免疫応答細胞の言及はネズミ
Th0, Th1またはTh2免疫細胞または応答のヒト対応物を意味する。総説について
は、A.K.Abbasら編, Cellular and Molecular Immunology, W.B.Saunder Compan
y, 3版, 1997, ISBN 0-7216-4024-9, 4-496 およびI.Kimber & M.K. Selgrade編
, T Lymphocyte Subpopulation in Immunotoxicology, John Wiley & Sons Ltd.
, 1998, ISBN 0-471-97194-4, 1-53 を参照されたい。
は一般的に、ヒトに見出される分子、細胞等に適用される命名法を使用する。他
の動物におけるこのような分子、細胞等の類縁語または対応語は命名法の異なる
場合もあるが、本発明には包含される。命名法の記述ならびに様々なCD分子およ
び免疫細胞サブセットの機能は化学文献に見出される。ヒト患者との関連におけ
るTh0, Th1またはTh2細胞およびTh0, Th1またはTh2免疫応答細胞の言及はネズミ
Th0, Th1またはTh2免疫細胞または応答のヒト対応物を意味する。総説について
は、A.K.Abbasら編, Cellular and Molecular Immunology, W.B.Saunder Compan
y, 3版, 1997, ISBN 0-7216-4024-9, 4-496 およびI.Kimber & M.K. Selgrade編
, T Lymphocyte Subpopulation in Immunotoxicology, John Wiley & Sons Ltd.
, 1998, ISBN 0-471-97194-4, 1-53 を参照されたい。
【００９７】 「免疫抑制分子」は、シクロスポリン、シクロヘキシミド、マイトマイシンC
、アドリアマイシン、タキソールおよびアンフォテリシンBのような分子を意味
する。これらの分子は免疫系に向けた毒性を示す傾向があり、直接または間接に
免疫抑制性すなわち細胞分裂に毒性を示すか、または免疫を下方調節する。
、アドリアマイシン、タキソールおよびアンフォテリシンBのような分子を意味
する。これらの分子は免疫系に向けた毒性を示す傾向があり、直接または間接に
免疫抑制性すなわち細胞分裂に毒性を示すか、または免疫を下方調節する。
【００９８】 「ステロイド受容体」は通常、リガンドたとえば天然のステロイドまたはその
類縁体たとえば式１の化合物に結合できるタンパク質モノマーまたはダイマーを
意味する。ステロイド受容体にはオーファン受容体も包含される。オーファンス
テロイド受容体はその天然のリガンドまたは生物学的機能が少なくとも一部不明
なタンパク質である。本発明において使用されるステロイド受容体には、ホモダ
イマーたとえばSXRおよび (CARβ)2ならびにヘテロダイマーたとえばPXR-CARβ
またはRXR-CARβが包含される。ステロイド受容体にはまた、アイソフォーム、
たとえばPXR受容体に対するPXR.1およびPXR.2、ならびにステロイド受容体の類
縁体たとえばMB67として知られるCARβの類縁体が包含される。アイソフォーム
は通常、１つの遺伝子から核RNAの異なるスプライシング経路で発生し、一方類
縁体は、遺伝子コピーが標準ステロイド受容体遺伝子産物と比べて比較的小さい
差異のみをコードするステロイド受容体遺伝子の明らかに異なるコピーである。
このような差はステロイド受容体構造のダイマー化領域およびステロイド結合領
域以外の領域にしばしば見出される。通常アイソフォームおよび類縁体は、標準
遺伝子産物またはステロイド受容体と同じまたは類似のリガンドを結合する。ス
テロイド受容体はヒトまたは動物起源であり、たとえば任意の霊長類、齧歯類（
マウスを含む）、鳥類、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌまたはネコの任意の種、また
は本明細書の他の場所または本明細書に引用した参考文献で言及される任意の種
または任意のグループ（科または属）における細胞、組織または細胞もしくは組
織細胞に由来するcDNA発現ライブラリーから得られる。
類縁体たとえば式１の化合物に結合できるタンパク質モノマーまたはダイマーを
意味する。ステロイド受容体にはオーファン受容体も包含される。オーファンス
テロイド受容体はその天然のリガンドまたは生物学的機能が少なくとも一部不明
なタンパク質である。本発明において使用されるステロイド受容体には、ホモダ
イマーたとえばSXRおよび (CARβ)2ならびにヘテロダイマーたとえばPXR-CARβ
またはRXR-CARβが包含される。ステロイド受容体にはまた、アイソフォーム、
たとえばPXR受容体に対するPXR.1およびPXR.2、ならびにステロイド受容体の類
縁体たとえばMB67として知られるCARβの類縁体が包含される。アイソフォーム
は通常、１つの遺伝子から核RNAの異なるスプライシング経路で発生し、一方類
縁体は、遺伝子コピーが標準ステロイド受容体遺伝子産物と比べて比較的小さい
差異のみをコードするステロイド受容体遺伝子の明らかに異なるコピーである。
このような差はステロイド受容体構造のダイマー化領域およびステロイド結合領
域以外の領域にしばしば見出される。通常アイソフォームおよび類縁体は、標準
遺伝子産物またはステロイド受容体と同じまたは類似のリガンドを結合する。ス
テロイド受容体はヒトまたは動物起源であり、たとえば任意の霊長類、齧歯類（
マウスを含む）、鳥類、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌまたはネコの任意の種、また
は本明細書の他の場所または本明細書に引用した参考文献で言及される任意の種
または任意のグループ（科または属）における細胞、組織または細胞もしくは組
織細胞に由来するcDNA発現ライブラリーから得られる。
【００９９】 ステロイド受容体および式１の化合物を包含する分子の組み合わせに関連して
用いられる「本発明の複合体」または「複合体」は、ステロイド受容体および式１
の化合物ならびに任意に他の分子からなる複合体を意味する。これらの他の分子
には（ｉ）DNA認識配列（以下「DNARS」）、すなわちステロイド受容体が特異的
に認識し、結合する配列および（ii）ステロイド受容体-式１の化合物の複合体
に結合できる転写因子が包含される。本明細書で用いられるこれらの複合体は、
細胞内インビトロもしくはインビボでまたは細胞を含まないシステムにおいて生
じる。複合体にはたとえばステロイド受容体ヘテロダイマーと式１の化合物の組
み合わせ、ステロイド受容体ホモダイマーと式１の化合物の組み合わせ、ステロ
イド受容体モノマーと式１の化合物の組み合わせ、ステロイド受容体ヘテロダイ
マーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）の組み合わせ、ステロイド受容体ホモ
ダイマーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）の組み合わせ、ステロイド受容体
ヘテロダイマーと式１の化合物および転写因子の組み合わせ、ステロイド受容体
ホモダイマーと式１の化合物および転写因子の組み合わせ、ステロイド受容体ヘ
テロダイマーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）および転写因子の組み合わせ
ならびにステロイド受容体ホモダイマーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）お
よび転写因子の組み合わせが包含される。
用いられる「本発明の複合体」または「複合体」は、ステロイド受容体および式１
の化合物ならびに任意に他の分子からなる複合体を意味する。これらの他の分子
には（ｉ）DNA認識配列（以下「DNARS」）、すなわちステロイド受容体が特異的
に認識し、結合する配列および（ii）ステロイド受容体-式１の化合物の複合体
に結合できる転写因子が包含される。本明細書で用いられるこれらの複合体は、
細胞内インビトロもしくはインビボでまたは細胞を含まないシステムにおいて生
じる。複合体にはたとえばステロイド受容体ヘテロダイマーと式１の化合物の組
み合わせ、ステロイド受容体ホモダイマーと式１の化合物の組み合わせ、ステロ
イド受容体モノマーと式１の化合物の組み合わせ、ステロイド受容体ヘテロダイ
マーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）の組み合わせ、ステロイド受容体ホモ
ダイマーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）の組み合わせ、ステロイド受容体
ヘテロダイマーと式１の化合物および転写因子の組み合わせ、ステロイド受容体
ホモダイマーと式１の化合物および転写因子の組み合わせ、ステロイド受容体ヘ
テロダイマーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）および転写因子の組み合わせ
ならびにステロイド受容体ホモダイマーと式１の化合物-DNA（またはDNARS）お
よび転写因子の組み合わせが包含される。
【０１００】 「アゴニスト」または「アンタゴニスト」は、それぞれ調節される遺伝子の転
写の増大または低下を招来することができる受容体の活性を増大または低下させ
る化合物または組成物である。受容体（および転写因子）は、転写の増大または
低下によってそれらの標的遺伝子（単数または複数）の転写を修飾させることが
できる。
写の増大または低下を招来することができる受容体の活性を増大または低下させ
る化合物または組成物である。受容体（および転写因子）は、転写の増大または
低下によってそれらの標的遺伝子（単数または複数）の転写を修飾させることが
できる。
【０１０１】 一般的方法：方法をたとえば様々な組成物中の水または溶媒含量を測定するた
めのカールフィッシャー（KF）および乾燥減量（LOD）について説明する。LODは
サンプル中のすべての揮発性物質を測定し、KFは通常すべての水の測定に用いら
れる。与えられた組成物について水が存在する唯一の揮発性成分である場合には
、LODはKF値に等しいか、またはそれより小さい。KFは化合物の水和物中の水を
測定し、LODは、存在する水および他の揮発性成分量の両者を測定する。本発明
の組成物および処方物はKF滴定により、便利に水含量（たとえば、Metrohm 684
KF電量計または同効の装置を用いて）が刊行されている操作（U.S.Pharmacopoei
a, vol. 23, 1995,〈921〉章, U.S.Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockvil
le, MD）および製造業者の電量計の説明書に従いアッセイされる。アッセイに使
用される物質の量は約50〜100 mg で、５個のプレース分析用天秤（Sartorius,
RC10D型または適当な同効の装置）を使用して測定される。本発明の組成物およ
び処方物中の特定された水の量はKF分析によって得られる量である。
めのカールフィッシャー（KF）および乾燥減量（LOD）について説明する。LODは
サンプル中のすべての揮発性物質を測定し、KFは通常すべての水の測定に用いら
れる。与えられた組成物について水が存在する唯一の揮発性成分である場合には
、LODはKF値に等しいか、またはそれより小さい。KFは化合物の水和物中の水を
測定し、LODは、存在する水および他の揮発性成分量の両者を測定する。本発明
の組成物および処方物はKF滴定により、便利に水含量（たとえば、Metrohm 684
KF電量計または同効の装置を用いて）が刊行されている操作（U.S.Pharmacopoei
a, vol. 23, 1995,〈921〉章, U.S.Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockvil
le, MD）および製造業者の電量計の説明書に従いアッセイされる。アッセイに使
用される物質の量は約50〜100 mg で、５個のプレース分析用天秤（Sartorius,
RC10D型または適当な同効の装置）を使用して測定される。本発明の組成物およ
び処方物中の特定された水の量はKF分析によって得られる量である。
【０１０２】 粉末X-線回折（XRD）法は様々な結晶性化合物を特性づけるために使用されて
きた（たとえば、U.S.Pharmacopoeia, 23巻, 1995,〈941〉p.1843-1845, U.S.Ph
armacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD; Stoutら,X-ray Struct ure D
etermination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, NY, 1986参照）
。結晶性化合物から得られる回折パターンまたはそれらの部分は通常、与えられ
た結晶型の診断に役立つが、弱いまたはきわめて弱い回折ピークは連続的な結晶
のバッチから得られる反復実験で常に表れるとは限らない。また、XRDバンドの
相対的強度は、とくに低角度X-線投射値（低θ）において、たとえば晶癖、粒子
サイズまたは他の測定条件における差から生じる好ましい配向効果により変動す
る。XRDスペクトル上のピークは通常、与えられたθ値±約0.1〜0.2で定義され
る。1, 2, 3, 4, 5個またはそれ以上の主要な強度のXRDピークからのXRD情報は1
または2以上の他の診断データ(融点、DSC IR)と任意に組み合わせると通常、BrE
Aヘミ水和物のような結晶物質を、同じ化合物を含有する他の結晶型から特徴づ
け、また記載するのに適当である。
きた（たとえば、U.S.Pharmacopoeia, 23巻, 1995,〈941〉p.1843-1845, U.S.Ph
armacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD; Stoutら,X-ray Struct ure D
etermination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, NY, 1986参照）
。結晶性化合物から得られる回折パターンまたはそれらの部分は通常、与えられ
た結晶型の診断に役立つが、弱いまたはきわめて弱い回折ピークは連続的な結晶
のバッチから得られる反復実験で常に表れるとは限らない。また、XRDバンドの
相対的強度は、とくに低角度X-線投射値（低θ）において、たとえば晶癖、粒子
サイズまたは他の測定条件における差から生じる好ましい配向効果により変動す
る。XRDスペクトル上のピークは通常、与えられたθ値±約0.1〜0.2で定義され
る。1, 2, 3, 4, 5個またはそれ以上の主要な強度のXRDピークからのXRD情報は1
または2以上の他の診断データ(融点、DSC IR)と任意に組み合わせると通常、BrE
Aヘミ水和物のような結晶物質を、同じ化合物を含有する他の結晶型から特徴づ
け、また記載するのに適当である。
【０１０３】 BrEAヘミ水和物のような結晶物質を同定し、また記載するために用いられる他
の技術には、融点（MP）、示差走査熱量（DSC）および赤外吸収スペクトル（IR
）データが包含される。DSCは、その結晶構造の変化または結晶の溶融に際して
、結晶が吸収または放出する熱遷移温度を測定する。MPデータおよびDSC熱遷移
温度は通常、連続した分析において約1〜2℃の範囲内で再現する。IRは、特定の
光の波長に応答して振動する基たとえばヒドロキシルに関連した特定の化学結合
の存在に伴う赤外線の吸収を測定する。
の技術には、融点（MP）、示差走査熱量（DSC）および赤外吸収スペクトル（IR
）データが包含される。DSCは、その結晶構造の変化または結晶の溶融に際して
、結晶が吸収または放出する熱遷移温度を測定する。MPデータおよびDSC熱遷移
温度は通常、連続した分析において約1〜2℃の範囲内で再現する。IRは、特定の
光の波長に応答して振動する基たとえばヒドロキシルに関連した特定の化学結合
の存在に伴う赤外線の吸収を測定する。
【０１０４】 発明の実施態様：本発明は、通常BrEAの他の形態たとえば無定形BrEAまたは無
水BrEAを実質的に含まないBrEAヘミ水和物を提供する。本明細書で用いられるBr
EAヘミ水和物または結晶性BrEAヘミ水和物は、実質的にすべての構成分子が一定
の三次元空間パターンまたは格子での規則正しいアレンジメントを有する固体の
BrEAおよび水を意味する。結晶BrEAヘミ水和物は1または2以上の晶癖たとえばタ
ブレット、ロッド、プレートまたは針状からなる。他の型のBrEAを実質的に含ま
ないBrEAヘミ水和物は乾燥または実質的に乾燥した（液体の場合は総重量の約10
％w/w未満からなる）固体プレパレーション（プレパレーション中のBrEAの約55
％w/w以上がBrEAヘミハイドレートとして存在する）を意味する。このような組
成物は典型的には、少なくとも約60％w/w、または少なくとも約70％w/w、または
少なくとも約80％w/w、通常少なくとも約90％w/w、または少なくとも約95％w/w
、または少なくとも約98％w/wのBrEAヘミハイドレートからなり、残りのBrEAは
他の型のBrEAたとえば無定形BrEAまたは無水BrEAとして存在する。固体のBrEAヘ
ミ水和物は典型的には少なくとも約90％w/w、通常は約97％または約98％w/wの化
合物、BrEAの16β異性体またはBrEA合成の1または2以上の副生物を包含する約10
％w/w未満、通常は約3または2％w/w未満の副生物からなる。固体または液体メジ
ウム中に存在する固体BrEAの量は多くの場合、他型のBrEAの検出可能量を含まず
（標準的な分析方法、たとえばFTIR, DSCまたはXRDを使用）、したがって存在す
る総BrEA量の約99〜100％w/wである。
水BrEAを実質的に含まないBrEAヘミ水和物を提供する。本明細書で用いられるBr
EAヘミ水和物または結晶性BrEAヘミ水和物は、実質的にすべての構成分子が一定
の三次元空間パターンまたは格子での規則正しいアレンジメントを有する固体の
BrEAおよび水を意味する。結晶BrEAヘミ水和物は1または2以上の晶癖たとえばタ
ブレット、ロッド、プレートまたは針状からなる。他の型のBrEAを実質的に含ま
ないBrEAヘミ水和物は乾燥または実質的に乾燥した（液体の場合は総重量の約10
％w/w未満からなる）固体プレパレーション（プレパレーション中のBrEAの約55
％w/w以上がBrEAヘミハイドレートとして存在する）を意味する。このような組
成物は典型的には、少なくとも約60％w/w、または少なくとも約70％w/w、または
少なくとも約80％w/w、通常少なくとも約90％w/w、または少なくとも約95％w/w
、または少なくとも約98％w/wのBrEAヘミハイドレートからなり、残りのBrEAは
他の型のBrEAたとえば無定形BrEAまたは無水BrEAとして存在する。固体のBrEAヘ
ミ水和物は典型的には少なくとも約90％w/w、通常は約97％または約98％w/wの化
合物、BrEAの16β異性体またはBrEA合成の1または2以上の副生物を包含する約10
％w/w未満、通常は約3または2％w/w未満の副生物からなる。固体または液体メジ
ウム中に存在する固体BrEAの量は多くの場合、他型のBrEAの検出可能量を含まず
（標準的な分析方法、たとえばFTIR, DSCまたはXRDを使用）、したがって存在す
る総BrEA量の約99〜100％w/wである。
【０１０５】 他の本発明の実施態様は、1種または2種以上の他型のBrEAたとえば無定形BrEA
または無水BrEAからなる組成物中に存在する実質的な量のBrEAヘミハイドレート
および任意の1または2種以上の付加成分たとえば上述の賦形剤からなる組成物を
包含する。ここで使用されるこれらの組成物中におけるBrEAヘミ水和物の「実質
的な量」とは、存在するBrEAの総量の少なくとも約15〜20％w/wまたは少なくと
も約20％w/w、さらに典型的には少なくとも約25％w/w、さらに典型的には少なく
とも約30％w/w、多くの場合少なくとも約35％w/w、通常は少なくとも約45％w/w
のBrEAヘミハイドレートからなる。これらの組成物は一般に固体、たとえば処方
物または単位剤形であるが、それらにはまた固体BrEAを含有する懸濁液、沈殿、
ゲルおよびコロイドも包含される。このような懸濁液または沈殿はたとえば、水
を含む溶液からのBrEAヘミ水和物の沈殿または液体賦形剤（単数または複数）へ
の固体BrEAの添加によって生じる。実質的な量のBrEAからなる組成物が上述の他
型の固体BrEAを実質的に含まないことは自明の通りである。
または無水BrEAからなる組成物中に存在する実質的な量のBrEAヘミハイドレート
および任意の1または2種以上の付加成分たとえば上述の賦形剤からなる組成物を
包含する。ここで使用されるこれらの組成物中におけるBrEAヘミ水和物の「実質
的な量」とは、存在するBrEAの総量の少なくとも約15〜20％w/wまたは少なくと
も約20％w/w、さらに典型的には少なくとも約25％w/w、さらに典型的には少なく
とも約30％w/w、多くの場合少なくとも約35％w/w、通常は少なくとも約45％w/w
のBrEAヘミハイドレートからなる。これらの組成物は一般に固体、たとえば処方
物または単位剤形であるが、それらにはまた固体BrEAを含有する懸濁液、沈殿、
ゲルおよびコロイドも包含される。このような懸濁液または沈殿はたとえば、水
を含む溶液からのBrEAヘミ水和物の沈殿または液体賦形剤（単数または複数）へ
の固体BrEAの添加によって生じる。実質的な量のBrEAからなる組成物が上述の他
型の固体BrEAを実質的に含まないことは自明の通りである。
【０１０６】 BrEAヘミ水和物は以下の1または2以上により特徴づけられるBrEAヘミ水和物を
参照して同定するのが便利である。すなわち、（1）その融点もしくは分解点ま
たは範囲（任意に±2℃として表示）、（2）1または2以上のBrEAヘミ水和物のDS
C遷移温度または範囲（そのいずれかを任意に±2℃として表示）、（3）1または
2以上の特徴的なBrEAヘミ水和物のIR吸収バンド、（4）BrEAヘミ水和物のXRDス
ペクトルからCu-Kd照射(たとえばU.S.Pharmacopoeia,23巻, 1995, 〈941〉, p.1
843-1845に記載の方法にほぼ従って得られる)1, 2, 3, 4, 5, 6またはそれ以上
の最高強度のXRDピーク（その1または2以上を任意に±0.1°θまたは±2°θと
して表示）、（5）他の化合物約3未満または約2％w/w未満の存在、（5）他の化
合物約3または約2％w/w未満の存在、（6）乾燥BrEAヘミ水和物の約2.5％w/w（た
とえば2.3〜2.7％w/w）の水含量、この場合、乾燥BrEAヘミ水和物はろ過、無水溶
媒たとえばヘキサンによる１回の任意な洗浄、再度のろ過、真空中約60℃で、約
60℃で24時間乾燥しても重量の減少が起こらなくなるまで乾燥する（たとえば、
水含量はカールフェッシャーにほぼ従い、またはU.S.Pharmacopoeia, 23巻, 19
95, 1801-1802または1840-1843の方法〈731〉または〈921〉に記載の他の方法を
用いて測定する）、（7）BrEAヘミ水和物のシグナル結晶X-線結晶回折によって
得られるセル定数およびオリエンテーションマトリックス（たとえば、WO 99/04
774の実施例13の記載にほぼ従って得られる）、（8）偏光顕微鏡により約100×
〜約150×の倍率で観察される結晶形状の記載、または（9）平均BrEAヘミ水和物
の結晶サイズおよび形状の記載である。
参照して同定するのが便利である。すなわち、（1）その融点もしくは分解点ま
たは範囲（任意に±2℃として表示）、（2）1または2以上のBrEAヘミ水和物のDS
C遷移温度または範囲（そのいずれかを任意に±2℃として表示）、（3）1または
2以上の特徴的なBrEAヘミ水和物のIR吸収バンド、（4）BrEAヘミ水和物のXRDス
ペクトルからCu-Kd照射(たとえばU.S.Pharmacopoeia,23巻, 1995, 〈941〉, p.1
843-1845に記載の方法にほぼ従って得られる)1, 2, 3, 4, 5, 6またはそれ以上
の最高強度のXRDピーク（その1または2以上を任意に±0.1°θまたは±2°θと
して表示）、（5）他の化合物約3未満または約2％w/w未満の存在、（5）他の化
合物約3または約2％w/w未満の存在、（6）乾燥BrEAヘミ水和物の約2.5％w/w（た
とえば2.3〜2.7％w/w）の水含量、この場合、乾燥BrEAヘミ水和物はろ過、無水溶
媒たとえばヘキサンによる１回の任意な洗浄、再度のろ過、真空中約60℃で、約
60℃で24時間乾燥しても重量の減少が起こらなくなるまで乾燥する（たとえば、
水含量はカールフェッシャーにほぼ従い、またはU.S.Pharmacopoeia, 23巻, 19
95, 1801-1802または1840-1843の方法〈731〉または〈921〉に記載の他の方法を
用いて測定する）、（7）BrEAヘミ水和物のシグナル結晶X-線結晶回折によって
得られるセル定数およびオリエンテーションマトリックス（たとえば、WO 99/04
774の実施例13の記載にほぼ従って得られる）、（8）偏光顕微鏡により約100×
〜約150×の倍率で観察される結晶形状の記載、または（9）平均BrEAヘミ水和物
の結晶サイズおよび形状の記載である。
【０１０７】 したがって、BrEAヘミ水和物はそのIR吸収バンドたとえば1741 cm-1および175
2 cm-1におけるカルボニルピーク、およびその融点または分解点いずれかまたは
範囲および／またはθ（X-線回折角度）値17.8, 23.8, 24.2, 26.9-27.2, 28.6,
30.1および32.2における1, 2, 3, 4, 5, 6またはそれ以上のXRDピーク（通常は
最高強度のピーク）によって特徴づけられる。
2 cm-1におけるカルボニルピーク、およびその融点または分解点いずれかまたは
範囲および／またはθ（X-線回折角度）値17.8, 23.8, 24.2, 26.9-27.2, 28.6,
30.1および32.2における1, 2, 3, 4, 5, 6またはそれ以上のXRDピーク（通常は
最高強度のピーク）によって特徴づけられる。
【０１０８】 BrEAヘミ水和物はヒト医薬的使用または獣医学的使用に適した賦形剤（単数ま
たは複数）からなる組成物の調製に適当である。このような組成物は処方物およ
び単位剤形の調製に使用される。単位剤形は典型的には錠剤、カプセル、ロゼン
ジまたは滅菌溶液たとえば非経口投与用の滅菌溶液からなる。固体単位剤形は、
単位剤形あたり、典型的には約5〜1000 mgのBrEAヘミ水和物、通常約20〜400 mg
, 約25 mg, 約50 mg,約100 mg, 約150 mgまたは約250 mgのBrEAヘミ水和物から
なる。
たは複数）からなる組成物の調製に適当である。このような組成物は処方物およ
び単位剤形の調製に使用される。単位剤形は典型的には錠剤、カプセル、ロゼン
ジまたは滅菌溶液たとえば非経口投与用の滅菌溶液からなる。固体単位剤形は、
単位剤形あたり、典型的には約5〜1000 mgのBrEAヘミ水和物、通常約20〜400 mg
, 約25 mg, 約50 mg,約100 mg, 約150 mgまたは約250 mgのBrEAヘミ水和物から
なる。
【０１０９】 本発明は、水、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンお
よびC1-6アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール）ならびに水を接触させることからなるBrEAヘミ水和
物の製造方法を提供する。典型的にはただ１種のC1-6アルコール、たとえば無水
エタノールまたは約2％w/wまでの水からなるエタノールが存在する。一部の実施
態様においては、この方法には約5〜25％w/wの水、約30〜45％w/wのエタノール
および約30〜45％w/wのBrEAプレパレーションからなる溶液が使用される。典型
的なBrEAプレパレーションは少なくとも約80％w/w、通常は少なくとも約90％w/w
または少なくとも約95％w/wのBrEAからなる固体プレパレーションである。溶液
は約18〜22％w/wの水、約37〜43％w/wのエタノールおよび約37〜43％w/wのBrEA
プレパレーションから構成されてもよい。沈殿または結晶化方法を実施するには
、溶液は、典型的には約-20℃〜約45℃、通常は約0℃〜約0℃の温度にする。溶
液をこの温度範囲に約30分〜12時間維持し、結晶化時には緩徐ないし中等度の攪
拌を用いて任意に攪拌する。
よびC1-6アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール）ならびに水を接触させることからなるBrEAヘミ水和
物の製造方法を提供する。典型的にはただ１種のC1-6アルコール、たとえば無水
エタノールまたは約2％w/wまでの水からなるエタノールが存在する。一部の実施
態様においては、この方法には約5〜25％w/wの水、約30〜45％w/wのエタノール
および約30〜45％w/wのBrEAプレパレーションからなる溶液が使用される。典型
的なBrEAプレパレーションは少なくとも約80％w/w、通常は少なくとも約90％w/w
または少なくとも約95％w/wのBrEAからなる固体プレパレーションである。溶液
は約18〜22％w/wの水、約37〜43％w/wのエタノールおよび約37〜43％w/wのBrEA
プレパレーションから構成されてもよい。沈殿または結晶化方法を実施するには
、溶液は、典型的には約-20℃〜約45℃、通常は約0℃〜約0℃の温度にする。溶
液をこの温度範囲に約30分〜12時間維持し、結晶化時には緩徐ないし中等度の攪
拌を用いて任意に攪拌する。
【０１１０】 関連実施態様は、少なくとも約15〜25％w/wの水、約35〜45％w/wのBrEAプレパ
レーションおよび少なくとも約35〜45％w/wの水混和性溶媒、通常はC1-6アルコ
ール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール
）よりなる溶液からBrEAを沈殿させることからなるBrEAヘミ水和物の調製方法を
提供する。BrEAプレパレーションは任意にBrEA合成の副生物1種または2種以上か
ら構成されていてもよい。典型的なBrEAヘミ水和物プレパレーションまたはバッ
チは約5％w/w未満、通常は約3％w/wまたは約2％w/w未満の他の化合物たとえばBr
EA合成の副生物からなる。この方法の態様は水を、BrEAおよび有機溶媒たとえば
C1〜C6アルコール（たとえばエタノール）またはアセトンからなる有機溶液と接
触させることを包含する。このような溶液への水の添加はBrEAヘミ水和物の沈殿
を招来する。BrEAヘミ水和物結晶または沈殿を含有する溶液は、固体BrEAを調製
し、以後乾燥および通常は室温で保存する本発明の実施態様である。
レーションおよび少なくとも約35〜45％w/wの水混和性溶媒、通常はC1-6アルコ
ール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール
）よりなる溶液からBrEAを沈殿させることからなるBrEAヘミ水和物の調製方法を
提供する。BrEAプレパレーションは任意にBrEA合成の副生物1種または2種以上か
ら構成されていてもよい。典型的なBrEAヘミ水和物プレパレーションまたはバッ
チは約5％w/w未満、通常は約3％w/wまたは約2％w/w未満の他の化合物たとえばBr
EA合成の副生物からなる。この方法の態様は水を、BrEAおよび有機溶媒たとえば
C1〜C6アルコール（たとえばエタノール）またはアセトンからなる有機溶液と接
触させることを包含する。このような溶液への水の添加はBrEAヘミ水和物の沈殿
を招来する。BrEAヘミ水和物結晶または沈殿を含有する溶液は、固体BrEAを調製
し、以後乾燥および通常は室温で保存する本発明の実施態様である。
【０１１１】 水を含有する溶液からBrEAヘミ水和物の沈殿は、既知の方法により、たとえば
溶液の温度を低下させることにより、飽和もしくはほぼ飽和したBrEA溶液を使用
することにより、飽和もしくはほぼ飽和したBrEA溶液を真空中で濃縮することに
より（これは通常、比較的低温で約15〜25℃を用いて実施する）、飽和もしくは
ほぼ飽和したBrEA溶液をBrEAヘミ水和物結晶で接種することにより（たとえば、
1〜10 Lの溶液につき約10〜100 mg）、飽和もしくはほぼ飽和したBrEA溶液を加
熱することにより（約25〜30℃に数分間、ついで温度を低下させるか溶液を能動
的に冷却する）、ならびに溶液のBrEAヘミ水和物による任意の接種または液体の
添加たとえば飽和もしくはほぼ飽和したBrEAエタノール-水溶液への水もしくは
エタノールの添加により溶液を過飽和にすることにより達成される。BrEAは他の
溶媒または溶媒系から、たとえばアセトンおよびアセトン-エタノールから沈殿
させることもできる。このような溶媒は通常、水混和性である。固体BrEAヘミ水
和物を回収するためにBrEAの２段階沈殿、たとえば初期の沈殿および固体の回収
後に母液の冷却もしくは接種または母液を約1, 2日またはそれ以上常温に静置し
第二の結晶を得る方法を使用することができる。また、BrEAヘミ水和物の結晶は
、本質的に本明細書に記載のようにして、最終的な固体の純度を上昇させるため
さらに、再結晶することもできる。有機化合物の結晶化方法はたとえば、A.S.My
erson, Handbook of Industrial Crystallization, 1993, Butterworth-Heinema
nn, Stone ham, MA, p 1-101 に記載されている。
溶液の温度を低下させることにより、飽和もしくはほぼ飽和したBrEA溶液を使用
することにより、飽和もしくはほぼ飽和したBrEA溶液を真空中で濃縮することに
より（これは通常、比較的低温で約15〜25℃を用いて実施する）、飽和もしくは
ほぼ飽和したBrEA溶液をBrEAヘミ水和物結晶で接種することにより（たとえば、
1〜10 Lの溶液につき約10〜100 mg）、飽和もしくはほぼ飽和したBrEA溶液を加
熱することにより（約25〜30℃に数分間、ついで温度を低下させるか溶液を能動
的に冷却する）、ならびに溶液のBrEAヘミ水和物による任意の接種または液体の
添加たとえば飽和もしくはほぼ飽和したBrEAエタノール-水溶液への水もしくは
エタノールの添加により溶液を過飽和にすることにより達成される。BrEAは他の
溶媒または溶媒系から、たとえばアセトンおよびアセトン-エタノールから沈殿
させることもできる。このような溶媒は通常、水混和性である。固体BrEAヘミ水
和物を回収するためにBrEAの２段階沈殿、たとえば初期の沈殿および固体の回収
後に母液の冷却もしくは接種または母液を約1, 2日またはそれ以上常温に静置し
第二の結晶を得る方法を使用することができる。また、BrEAヘミ水和物の結晶は
、本質的に本明細書に記載のようにして、最終的な固体の純度を上昇させるため
さらに、再結晶することもできる。有機化合物の結晶化方法はたとえば、A.S.My
erson, Handbook of Industrial Crystallization, 1993, Butterworth-Heinema
nn, Stone ham, MA, p 1-101 に記載されている。
【０１１２】 他の関連実施態様は、BrEAおよび有機溶媒からなる溶液を水と接触させる方法
によって産生される生成物からなる。通常、上述の溶液は、たとえば約3〜5％v/v
の水、および少なくとも1種または2種以上の約40％v/vの水混和性溶媒、通常は
極性溶媒たとえばC1-6アルコールまたはケトン（たとえば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、通常はエタノールまたは
アセトン）よりなる。このような方法は上記段落に記載した技術の1または2以上
を用いて、たとえば飽和もしくはほぼ飽和したBrEAの水-エタノール溶液の冷却
および冷却した溶液のBrEAヘミ水和物による任意の接種により達成される。これ
に関連した実施態様は、結晶化後に得られる湿ったBrEAヘミ水和物結晶または湿
潤したろ過もしくは遠心分離BrEAヘミ水和物のろ塊からなる。これらの実施態様
の例には、BrEAアルコール溶液への水の添加、たとえば約6容量のBrEA-エタノー
ル溶液に約0.5〜1.5容量または約0.8〜1.2容量の水に緩徐に添加することにより
BrEAヘミ水和物を得る方法が包含される。これらの実施態様における他の例には
、BrEA-ケトン溶媒溶液への水の添加、たとえば約10容量のBrEA-アセトン溶液に
約0.5〜1.5容量または約0.8〜1.2容量の水を緩徐に添加してBrEAヘミ水和物を得
る方法が包含される。
によって産生される生成物からなる。通常、上述の溶液は、たとえば約3〜5％v/v
の水、および少なくとも1種または2種以上の約40％v/vの水混和性溶媒、通常は
極性溶媒たとえばC1-6アルコールまたはケトン（たとえば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、通常はエタノールまたは
アセトン）よりなる。このような方法は上記段落に記載した技術の1または2以上
を用いて、たとえば飽和もしくはほぼ飽和したBrEAの水-エタノール溶液の冷却
および冷却した溶液のBrEAヘミ水和物による任意の接種により達成される。これ
に関連した実施態様は、結晶化後に得られる湿ったBrEAヘミ水和物結晶または湿
潤したろ過もしくは遠心分離BrEAヘミ水和物のろ塊からなる。これらの実施態様
の例には、BrEAアルコール溶液への水の添加、たとえば約6容量のBrEA-エタノー
ル溶液に約0.5〜1.5容量または約0.8〜1.2容量の水に緩徐に添加することにより
BrEAヘミ水和物を得る方法が包含される。これらの実施態様における他の例には
、BrEA-ケトン溶媒溶液への水の添加、たとえば約10容量のBrEA-アセトン溶液に
約0.5〜1.5容量または約0.8〜1.2容量の水を緩徐に添加してBrEAヘミ水和物を得
る方法が包含される。
【０１１３】 他の関連実施態様では、平均粒子サイズ約0.01〜200μM、または約0.1〜10μM
にBrEAヘミ水和物を粉砕する。このように粉砕したBrEAヘミ水和物の平均粒子
サイズまたは直径は比較的小さく、約0.03〜2.0μMもしくは約0.1〜1.0μMまた
はさらにわずかに大きく、たとえば約0.5〜5.0μMまたは約0.1〜5.0μMである。
粉砕された BrEAヘミ水和物はヒトまたは動物用の固体処方物および非経口投与
用処方物の調製に適している。粉砕した材料はBrEAヘミ水和物の溶媒または賦形
剤への溶解および固体もしくは固体賦形剤との混合を促進する。
にBrEAヘミ水和物を粉砕する。このように粉砕したBrEAヘミ水和物の平均粒子
サイズまたは直径は比較的小さく、約0.03〜2.0μMもしくは約0.1〜1.0μMまた
はさらにわずかに大きく、たとえば約0.5〜5.0μMまたは約0.1〜5.0μMである。
粉砕された BrEAヘミ水和物はヒトまたは動物用の固体処方物および非経口投与
用処方物の調製に適している。粉砕した材料はBrEAヘミ水和物の溶媒または賦形
剤への溶解および固体もしくは固体賦形剤との混合を促進する。
【０１１４】 BrEAヘミ水和物は純粋な化合物として対象に投与することも可能ではあるが、
それは通常、固体処方物として提供され、また液体処方物を調製するために使用
される。処方物は通常、約10〜1000 mgまたは典型的には約25〜400 mg のBrEAヘ
ミ水和物からなる単位剤形たとえば錠剤、カプセルまたは経口、経頬または舌下
投与のためのロゼンジの調製に使用される。また、実施態様には、BrEAヘミ水和
物を液体賦形剤たとえば1, 2, 3種またはそれ以上のPEG00, PEG200, PEG300, PE
G400, プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールまたはエ
タノールと接触させる方法により製造される、非経口投与（たとえば、皮下、経
皮、静脈内、筋肉内、腹腔内）のための生成物からなり、ついでこの溶液は単回
使用または多重使用に応じてバイアルまたはアンプル（通常、褐色のガラス）に
任意に配剤し、任意に低温（約0〜12℃または約2〜10℃）で保存される生成物が
包含される。非経口投与用のこのような生成物は典型的には約10〜170 mg/mL,
通常約20〜110 mg/mLまたは約30〜100 mg/mL濃度のBrEAヘミ水和物からなり、任
意に1または2種以上の塩、緩衝剤または静菌剤もしくは防腐剤（NaCl, BHA, BHT
またはEDTA）からなる。
それは通常、固体処方物として提供され、また液体処方物を調製するために使用
される。処方物は通常、約10〜1000 mgまたは典型的には約25〜400 mg のBrEAヘ
ミ水和物からなる単位剤形たとえば錠剤、カプセルまたは経口、経頬または舌下
投与のためのロゼンジの調製に使用される。また、実施態様には、BrEAヘミ水和
物を液体賦形剤たとえば1, 2, 3種またはそれ以上のPEG00, PEG200, PEG300, PE
G400, プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールまたはエ
タノールと接触させる方法により製造される、非経口投与（たとえば、皮下、経
皮、静脈内、筋肉内、腹腔内）のための生成物からなり、ついでこの溶液は単回
使用または多重使用に応じてバイアルまたはアンプル（通常、褐色のガラス）に
任意に配剤し、任意に低温（約0〜12℃または約2〜10℃）で保存される生成物が
包含される。非経口投与用のこのような生成物は典型的には約10〜170 mg/mL,
通常約20〜110 mg/mLまたは約30〜100 mg/mL濃度のBrEAヘミ水和物からなり、任
意に1または2種以上の塩、緩衝剤または静菌剤もしくは防腐剤（NaCl, BHA, BHT
またはEDTA）からなる。
【０１１５】 他の実施態様には、他の型のBrEAを実質的に含まないBrEAヘミ水和物をヒト医
薬用または獣医用の使用に適した賦形剤と接触させる方法により製造された生成
物が包含される。この生成物はヘミ水和物を含有する処方物または単位剤形の調
製に有用である。
薬用または獣医用の使用に適した賦形剤と接触させる方法により製造された生成
物が包含される。この生成物はヘミ水和物を含有する処方物または単位剤形の調
製に有用である。
【０１１６】 BrEAヘミ水和物から調製されたまたはそれを含有する処方は通常、処方物に到
達する水分量が制限される条件下に、たとえばその処方物を保持する密閉容器中
にシリカゲルとともに保存される。容器の水透過特性は、たとえば、Containers
−Permeation, Chapter, USP 23, 1995, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc
., Rockville, MD, p. 1787 に記載されている。
達する水分量が制限される条件下に、たとえばその処方物を保持する密閉容器中
にシリカゲルとともに保存される。容器の水透過特性は、たとえば、Containers
−Permeation, Chapter, USP 23, 1995, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc
., Rockville, MD, p. 1787 に記載されている。
【０１１７】 実施態様には、方法工程または操作を実施した場合に一過性に生じる組成物が
包含される。たとえば、式１の化合物たとえば約3％の水を含むBrEAを賦形剤た
とえばPEG、アルコール、プロピレングリコールまたは安息香酸ベンジルと接触
させる場合、１つの成分を他の成分に添加する前には組成物は不均一な混合物で
ある。さらに成分を接触させるに従い、混合物の均一性は増大し、互いの相対的
な成分比率は所望の値に接近する。すなわち、約3％未満の水を含む組成物は、
約0.0001〜99の式１の化合物たとえばBrEAおよび1または2種以上の賦形剤から構
成させることができる。これらの組成物は、本発明の組成物または処方物を作成
する場合に必然的に生じる中間体であり、それらが特許性を有する程度において
、それらは本発明に包含される。
包含される。たとえば、式１の化合物たとえば約3％の水を含むBrEAを賦形剤た
とえばPEG、アルコール、プロピレングリコールまたは安息香酸ベンジルと接触
させる場合、１つの成分を他の成分に添加する前には組成物は不均一な混合物で
ある。さらに成分を接触させるに従い、混合物の均一性は増大し、互いの相対的
な成分比率は所望の値に接近する。すなわち、約3％未満の水を含む組成物は、
約0.0001〜99の式１の化合物たとえばBrEAおよび1または2種以上の賦形剤から構
成させることができる。これらの組成物は、本発明の組成物または処方物を作成
する場合に必然的に生じる中間体であり、それらが特許性を有する程度において
、それらは本発明に包含される。
【０１１８】 一般に、本発明の組成物および処方物中に存在する式１の化合物は、非水性賦
形剤に完全に溶解する。しかしながら、一部の実施態様たとえば一過性の組成物
および一部の処方物においては、式１の化合物は一部分しか溶解せず、残りの部
分は固体として存在し、懸濁またはコロイド状になることがある。
形剤に完全に溶解する。しかしながら、一部の実施態様たとえば一過性の組成物
および一部の処方物においては、式１の化合物は一部分しか溶解せず、残りの部
分は固体として存在し、懸濁またはコロイド状になることがある。
【０１１９】 式１の化合物のヒトまたは動物への非経口的送達に適当な本発明の組成物また
は処方物は通常、1, 2, 3またはそれ以上の賦形剤からなる。例示的な実施態様
は（1）任意の2, 3または4種のプロピレングリコール、PEG200, PEG300, エタノ
ールおよび安息香酸ベンジル、ならびに（2）任意の2, 3または4種のプロピレン
グリコール、PEG100, PEG200, PEG300, PEG400、および安息香酸ベンジルを包含
する。
は処方物は通常、1, 2, 3またはそれ以上の賦形剤からなる。例示的な実施態様
は（1）任意の2, 3または4種のプロピレングリコール、PEG200, PEG300, エタノ
ールおよび安息香酸ベンジル、ならびに（2）任意の2, 3または4種のプロピレン
グリコール、PEG100, PEG200, PEG300, PEG400、および安息香酸ベンジルを包含
する。
【０１２０】 本発明の組成物および処方物は一般に、BrEA約0.01〜10％, 通常は約1〜5％,
および水約0.01〜3％、典型的には約0.05〜3％、通常は約0.1〜1％からなる。本
発明の処方物は通常、１日１回もしくは２回または2〜3日に１回非経口的に投与
するのに適当な単位または多重単位剤形として提供される。単位剤形は単位用量
あたり約3〜1000 mgのBrEA、典型的には約5〜500 mg、通常は約10〜200 mgから
なる。レトロウイルスたとえばヒトHIVの処置用には、単位剤形は約10〜250 mg
のBrEA、通常は約100〜200 mgを約1〜6 mL中、通常約2〜4 mL中に含有する。
および水約0.01〜3％、典型的には約0.05〜3％、通常は約0.1〜1％からなる。本
発明の処方物は通常、１日１回もしくは２回または2〜3日に１回非経口的に投与
するのに適当な単位または多重単位剤形として提供される。単位剤形は単位用量
あたり約3〜1000 mgのBrEA、典型的には約5〜500 mg、通常は約10〜200 mgから
なる。レトロウイルスたとえばヒトHIVの処置用には、単位剤形は約10〜250 mg
のBrEA、通常は約100〜200 mgを約1〜6 mL中、通常約2〜4 mL中に含有する。
【０１２１】 本発明の実施態様には、BrEAと1または2種以上の賦形剤を合わせ、混合し、ま
たは接触させる方法によって作成される生成物が包含される。このような生成物
は成分を接触させる定常的な方法で製造される。このような生成物には任意に希
釈剤、崩壊剤、結合剤または本明細書または本明細書に引用された参考文献中に
記載された他の賦形剤を含有する。
たは接触させる方法によって作成される生成物が包含される。このような生成物
は成分を接触させる定常的な方法で製造される。このような生成物には任意に希
釈剤、崩壊剤、結合剤または本明細書または本明細書に引用された参考文献中に
記載された他の賦形剤を含有する。
【０１２２】 有意な量の水の存在下に、BrEAは臭素原子でエピメル化して16α- および16β
-BrEA異性体の混合物を招来することが見出された。BrEAまたはBrEAヘミ水和物
からなる本発明の組成物および処方物は約3％未満、典型的には約0.3％未満、通
常は約0.1％未満の水を含有する。これらの組成物および処方物は、室温（本明
細書において通常の約5〜40℃）で密閉容器内に保存した場合、それ以上の水を
含有する対照組成物および処方物に比べて良好な安定性を示す。またこのような
液体は、水が誘導すると思われる化合物の沈殿を予期せずに低下させるという特
徴を示す。
-BrEA異性体の混合物を招来することが見出された。BrEAまたはBrEAヘミ水和物
からなる本発明の組成物および処方物は約3％未満、典型的には約0.3％未満、通
常は約0.1％未満の水を含有する。これらの組成物および処方物は、室温（本明
細書において通常の約5〜40℃）で密閉容器内に保存した場合、それ以上の水を
含有する対照組成物および処方物に比べて良好な安定性を示す。またこのような
液体は、水が誘導すると思われる化合物の沈殿を予期せずに低下させるという特
徴を示す。
【０１２３】 本発明の実施態様は約3％未満の水、式１の化合物およびヒトにおける使用に
一般的に適当と考えられる化合物からなる組成物を包含するが、それは獣医用に
適当な本発明の組成物の調製にも有用である。獣医用処方物は、霊長類、ネコ、
イヌ、ウマ、ウシ、ウサギおよび他の対象に本明細書の組成物を投与する目的で
有用な組成物であり、獣医学の分野で許容される賦形剤を含有し、式１の化合物
たとえばBrEAに適合性である。これらの獣医用組成物は、ヒトでの使用に適当で
ない賦形剤たとえばエタノール以外のアルコールたとえばメタノール、プロパノ
ールまたはブタノールを含むので、常にヒトにおける使用に適当であるとは限ら
ない。典型的には、このような賦形剤は、低レベルたとえば約1〜30％、通常約1
〜5％しか含有しない。
一般的に適当と考えられる化合物からなる組成物を包含するが、それは獣医用に
適当な本発明の組成物の調製にも有用である。獣医用処方物は、霊長類、ネコ、
イヌ、ウマ、ウシ、ウサギおよび他の対象に本明細書の組成物を投与する目的で
有用な組成物であり、獣医学の分野で許容される賦形剤を含有し、式１の化合物
たとえばBrEAに適合性である。これらの獣医用組成物は、ヒトでの使用に適当で
ない賦形剤たとえばエタノール以外のアルコールたとえばメタノール、プロパノ
ールまたはブタノールを含むので、常にヒトにおける使用に適当であるとは限ら
ない。典型的には、このような賦形剤は、低レベルたとえば約1〜30％、通常約1
〜5％しか含有しない。
【０１２４】 本発明の実施態様は、たとえば（1）約1〜100 mg/mLの式１の化合物（単数ま
たは複数）、約57.5％のプロピレングリコール、約25％のPEG300、約12.5％のエ
タノールおよび約5％の安息香酸ベンジル；（2）約1〜60 mg/mLの式１の化合物
（単数または複数）、約70％のプロピレングリコール、約25％のPEG300および約
5％の安息香酸ベンジル；（3）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数または複数
）、約25％のPEG300、約35％のプロピレングルコール、約35％のマンニトールお
よび約5％の安息香酸ベンジル；（4）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数また
は複数）、約57.5％のプロピレングリコール、約25％のPEG300とPEG200からなる
混合物（たとえばPEG300:PEG200の比は約1:10〜約10:1）、約12.5％のエタノー
ルおよび約5％の安息香酸ベンジル；（5）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数
または複数）、約75％のプロピレングリコール、約25％のPEG300とPEG200からな
る混合物（たとえばPEG300:PEG200の比は約1:10〜約10:1）および約5％の安息香
酸ベンジル；（6）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数または複数）、約25％の
PEG300とPEG200の混合物（たとえばPEG300:PEG200の比は約1:10〜約10:1）、約3
5％のプロピレングリコール、約35％のマンニトールおよび約5％の安息香酸ベン
ジル；（7）式１の化合物（単数または複数）は約40〜55 mg/mLである任意の処
方物（1）〜（6）；（8）式１の化合物（単数または複数）は約30〜100 mg/mLで
ある任意の処方物（1）〜（6）；（9）式１の化合物1, 2, 3または4種が存在す
る任意の処方物（1）〜（8）；（10）式１の化合物1または2種が存在する任意の
処方物（1）〜（8）；（11）式１の化合物1種が存在する任意の処方物（1）〜（
8）；（12）式１の化合物は1, 2または3個の任意独立のR1〜R6, R10, R15, R17,
またはR18において独立に選択される式１の化合物のエステル、チオエステル、
カルボネート、カルバメート、アミノ酸または式１の化合物のペプチド1もしく
は2種である任意の処方物（1）〜（11）；（13）式１の化合物はBrEAまたはBrEA
ヘミ水和物からなる任意の処方物（1）〜（12）；（14）式１の化合物はBrEAの
エステル、適当なサルフェートエステルまたはホスホエステルからなる任意の処
方物（1）〜（13）から構成される組成物および処方物たとえば単位剤形および
滅菌溶液を包含する。
たは複数）、約57.5％のプロピレングリコール、約25％のPEG300、約12.5％のエ
タノールおよび約5％の安息香酸ベンジル；（2）約1〜60 mg/mLの式１の化合物
（単数または複数）、約70％のプロピレングリコール、約25％のPEG300および約
5％の安息香酸ベンジル；（3）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数または複数
）、約25％のPEG300、約35％のプロピレングルコール、約35％のマンニトールお
よび約5％の安息香酸ベンジル；（4）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数また
は複数）、約57.5％のプロピレングリコール、約25％のPEG300とPEG200からなる
混合物（たとえばPEG300:PEG200の比は約1:10〜約10:1）、約12.5％のエタノー
ルおよび約5％の安息香酸ベンジル；（5）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数
または複数）、約75％のプロピレングリコール、約25％のPEG300とPEG200からな
る混合物（たとえばPEG300:PEG200の比は約1:10〜約10:1）および約5％の安息香
酸ベンジル；（6）約1〜60 mg/mLの式１の化合物（単数または複数）、約25％の
PEG300とPEG200の混合物（たとえばPEG300:PEG200の比は約1:10〜約10:1）、約3
5％のプロピレングリコール、約35％のマンニトールおよび約5％の安息香酸ベン
ジル；（7）式１の化合物（単数または複数）は約40〜55 mg/mLである任意の処
方物（1）〜（6）；（8）式１の化合物（単数または複数）は約30〜100 mg/mLで
ある任意の処方物（1）〜（6）；（9）式１の化合物1, 2, 3または4種が存在す
る任意の処方物（1）〜（8）；（10）式１の化合物1または2種が存在する任意の
処方物（1）〜（8）；（11）式１の化合物1種が存在する任意の処方物（1）〜（
8）；（12）式１の化合物は1, 2または3個の任意独立のR1〜R6, R10, R15, R17,
またはR18において独立に選択される式１の化合物のエステル、チオエステル、
カルボネート、カルバメート、アミノ酸または式１の化合物のペプチド1もしく
は2種である任意の処方物（1）〜（11）；（13）式１の化合物はBrEAまたはBrEA
ヘミ水和物からなる任意の処方物（1）〜（12）；（14）式１の化合物はBrEAの
エステル、適当なサルフェートエステルまたはホスホエステルからなる任意の処
方物（1）〜（13）から構成される組成物および処方物たとえば単位剤形および
滅菌溶液を包含する。
【０１２５】 他の実施態様は、本発明の組成物もしくは処方物たとえば単位剤形、上記（1
）〜（14）のいずれかかの実施態様または処方物の調製のために使用される組成
物を約10〜40℃に少なくとも約3日間、たとえば室温に約1〜24日間保存して得ら
れる生成物を包含する。本発明の処方物は典型的には、これらの期間、密封また
は誘導シール容器内に保存される。本発明の組成物は通常、密封容器内に保持さ
れる。本明細書および特許請求の範囲には、これらの実施態様の適当な処方物お
よび単位剤形の例が開示される。
）〜（14）のいずれかかの実施態様または処方物の調製のために使用される組成
物を約10〜40℃に少なくとも約3日間、たとえば室温に約1〜24日間保存して得ら
れる生成物を包含する。本発明の処方物は典型的には、これらの期間、密封また
は誘導シール容器内に保存される。本発明の組成物は通常、密封容器内に保持さ
れる。本明細書および特許請求の範囲には、これらの実施態様の適当な処方物お
よび単位剤形の例が開示される。
【０１２６】 他の実施態様は、1または2以上のR1〜R6, R10, R15, R17, およびR18 がアミ
ノ酸またはペプチドからなり、たとえばR1, R2またはR4はアミノ酸またはペプチ
ドからなり、R3はハロゲンであり、R5およびR6はいずれも -CH3である化合物を
包含する。1または2以上のR1〜R6におけるペプチドは、細胞表面結合ペプチドた
とえばフィブロネクチンまたはレトロネクチンの全タンパク質または配列、たと
えばKQAGDVであることができる。
ノ酸またはペプチドからなり、たとえばR1, R2またはR4はアミノ酸またはペプチ
ドからなり、R3はハロゲンであり、R5およびR6はいずれも -CH3である化合物を
包含する。1または2以上のR1〜R6におけるペプチドは、細胞表面結合ペプチドた
とえばフィブロネクチンまたはレトロネクチンの全タンパク質または配列、たと
えばKQAGDVであることができる。
【０１２７】 式１の化合物においては、R4はそれぞれ独立に選択される。一部の実施態様に
おいては、R4は水素であり、他は他の残基である。他の実施態様においては、R4 は水素以外の残基たとえばC1〜C20の有機残基から独立に選択される。
おいては、R4は水素であり、他は他の残基である。他の実施態様においては、R4 は水素以外の残基たとえばC1〜C20の有機残基から独立に選択される。
【０１２８】 R1〜R6, R10, R15, R17またはR18には、化学的および／または酵素的に、多く
の場合、生理学的条件下に加水分解可能な、たとえばエステル、チオエステル、
カルボネート、アミノ酸、ペプチドおよび／またはカルバメートが包含される。
このような残基は独立に選択される。これらの残基は典型的には、ステロイド核
のR1〜R6位置に -OH, -SHまたは-NH2を生じる。式１の化合物の実施態様には（1
）R1, R2およびR4の1つは加水分解可能な残基（たとえば、エステル、チオエス
テル、カルボネート、アミノ酸、ペプチドまたはカルバメート）であり、R1, R2 およびR4の他の２つは -Hであり、R3は水素ではなく、R5およびR6の両者は -CH3 である化合物、（2）R1, R2およびR4の2つは加水分解可能な残基（たとえばエス
テル、チオエステル、カルボネート、アミノ酸、ペプチドまたはおよび／カルバ
メートから独立に選択される）であり、R1, R2およびR4の他方は -Hであり、R3
は水素ではなく、R5およびR6は -CH3である化合物、（3）R1, R2およびR4は加水
分解可能な残基であり、R3は水素ではなく、R5およびR6はいずれも -CH3である
化合物が包含される。これらの実施態様においては通常、R3基はβ-コンフィギ
ュレーションであり、R1, R2およびR4〜R6は通常α-コンフィギュレーションで
ある。
の場合、生理学的条件下に加水分解可能な、たとえばエステル、チオエステル、
カルボネート、アミノ酸、ペプチドおよび／またはカルバメートが包含される。
このような残基は独立に選択される。これらの残基は典型的には、ステロイド核
のR1〜R6位置に -OH, -SHまたは-NH2を生じる。式１の化合物の実施態様には（1
）R1, R2およびR4の1つは加水分解可能な残基（たとえば、エステル、チオエス
テル、カルボネート、アミノ酸、ペプチドまたはカルバメート）であり、R1, R2 およびR4の他の２つは -Hであり、R3は水素ではなく、R5およびR6の両者は -CH3 である化合物、（2）R1, R2およびR4の2つは加水分解可能な残基（たとえばエス
テル、チオエステル、カルボネート、アミノ酸、ペプチドまたはおよび／カルバ
メートから独立に選択される）であり、R1, R2およびR4の他方は -Hであり、R3
は水素ではなく、R5およびR6は -CH3である化合物、（3）R1, R2およびR4は加水
分解可能な残基であり、R3は水素ではなく、R5およびR6はいずれも -CH3である
化合物が包含される。これらの実施態様においては通常、R3基はβ-コンフィギ
ュレーションであり、R1, R2およびR4〜R6は通常α-コンフィギュレーションで
ある。
【０１２９】 他の実施態様においては、1または2以上のR1〜R6, R10, R15, R17またはR18は
通常アミノ酸またはペプチドからなる基であり、残りの基は独立に本明細書にお
いて定義された基から選択される。これらの実施態様においては、ペプチドはダ
イマー（ジペプチド）またはトリマー（トリペプチド）である。たとえばR1, R2 またはR4の1つはアミノ酸であり、残りのR1, R2またはR4は独立に -OH, =O, エ
ステル、カルボネートまたはカルバメートからなり、R3はハロゲン、ヒドロキシ
ルまたはエステルであり、R5およびR6は独立に -H, -(CH2)n-CH3, -(CH2)n-CH2 OHまたは -(CH2)n-CH2F, -(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-CH3（式中、nは0, 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7または8であり、多くの場合0, 1または2であり、通常0である）である
。典型的にはエステル、カルボネートまたはカルバメートは生理学的な条件下で
加水分解可能である。
通常アミノ酸またはペプチドからなる基であり、残りの基は独立に本明細書にお
いて定義された基から選択される。これらの実施態様においては、ペプチドはダ
イマー（ジペプチド）またはトリマー（トリペプチド）である。たとえばR1, R2 またはR4の1つはアミノ酸であり、残りのR1, R2またはR4は独立に -OH, =O, エ
ステル、カルボネートまたはカルバメートからなり、R3はハロゲン、ヒドロキシ
ルまたはエステルであり、R5およびR6は独立に -H, -(CH2)n-CH3, -(CH2)n-CH2 OHまたは -(CH2)n-CH2F, -(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-CH3（式中、nは0, 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7または8であり、多くの場合0, 1または2であり、通常0である）である
。典型的にはエステル、カルボネートまたはカルバメートは生理学的な条件下で
加水分解可能である。
【０１３０】 加水分解可能な残基は通常、アシル基、エステル、エーテル、チオエーテル、
アミド、アミノ酸、ペプチド、カルボネートおよび／またはカルバメートである
。一般的には、加水分解可能な残基の構造には制限はなく変動が可能である。一
部の実施態様においては、これらの残基は総計約4〜約10個の炭素原子からなる
。他の実施態様におけるこれらの加水分解可能な残基はエステルについて上述し
た2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11または12個の炭素原子および 1, 2, 3, 4, 5
または6個のヘテロ原子たとえば酸素、窒素または硫黄を含有する有機残基から
なる。これらの加水分解可能な残基は、血漿、血液、細胞内細胞質または胃腸管
内で荷電する基であるか、またはこれらの条件下の1つで1, 2, 3またはそれ以上
の陽性、陰性または陽性および陰性の電荷からなる。電荷はその基またはその条
件に部分的に依存することがある。これらの加水分解可能な残基は水素原子(単
数または複数)および／または炭素原子（単数または複数）において1, 2, 3, 4
またはそれ以上の置換基、たとえば -OH, 保護されたヒドロキシル、-SH, 保護
されたチオール、カルボキシル、保護されたカルボキシル、アミン、保護された
アミン、-O-, -S-, -CO-, -CS-, アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ
、アリール、-OP(O) -(O)-O-, -OS(O)(O)-O- および／またはヘテロ環から構成
されてもよい。このような置換基は独立に選択される。
アミド、アミノ酸、ペプチド、カルボネートおよび／またはカルバメートである
。一般的には、加水分解可能な残基の構造には制限はなく変動が可能である。一
部の実施態様においては、これらの残基は総計約4〜約10個の炭素原子からなる
。他の実施態様におけるこれらの加水分解可能な残基はエステルについて上述し
た2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11または12個の炭素原子および 1, 2, 3, 4, 5
または6個のヘテロ原子たとえば酸素、窒素または硫黄を含有する有機残基から
なる。これらの加水分解可能な残基は、血漿、血液、細胞内細胞質または胃腸管
内で荷電する基であるか、またはこれらの条件下の1つで1, 2, 3またはそれ以上
の陽性、陰性または陽性および陰性の電荷からなる。電荷はその基またはその条
件に部分的に依存することがある。これらの加水分解可能な残基は水素原子(単
数または複数)および／または炭素原子（単数または複数）において1, 2, 3, 4
またはそれ以上の置換基、たとえば -OH, 保護されたヒドロキシル、-SH, 保護
されたチオール、カルボキシル、保護されたカルボキシル、アミン、保護された
アミン、-O-, -S-, -CO-, -CS-, アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ
、アリール、-OP(O) -(O)-O-, -OS(O)(O)-O- および／またはヘテロ環から構成
されてもよい。このような置換基は独立に選択される。
【０１３１】 加水分解可能な残基（単数および複数）からなる式１の化合物には、1または2
以上のR1〜R6, R10, R15, R17およびR18が1または2以上の独立に選択される-O-C
HR24C(O)OR25, -S-CHR24C(O)OR25, -NH-CH-R24C(O)OR25, -O-CHR24C(S)- OR25,
-S-CHR24C(S)OR25, -NHCHR24C(S)OR25, -O-CHR24OC(O)OR25, -S-CH- R24OC(O)OR 25 , -NH-CHR24OC(O)OR25, -O-CH-R24C(O)N(R25)2, -S-CH-R24- C(O)(NR25)2, -
NH-CHR24C(O)N(R25)2, -O-CHR24O-R25, -SCHR24OR25, -NH-CH- R24OR25, -O-CHR 24 C(R25)2CH2OX, -S-CHR24C(R25)2CH2OX, -NH-CH-R24C- (R25)2CH2OX, -O-CHR24 C(R25)2OX, -S-CHR24C(R25)2OXまたは -NH-CHR24C- (R25)2OX基からなる化合物
が包含される。これらの加水分解可能な残基については、R24は独立に-H, -CH2C 6 H5, -CH2CH2C6H5, C1-8アルキル、CH2-8アルケニル、アリールまたはヘテロ環
（それぞれのアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環残基は独立任意に
1, 2または3個、通常は1個の -O-, -S-, -NH-, ハロゲン、アリール、-OX, -SX,
NHX, ケトン（=O）または-CN残基で置換され、またC1-8アルキルは3, 4, 5また
は6個のハロゲンで任意に置換され、Xは-Hまたは保護基である）である。R24の
例には、-H, -CH3, -C2H5, -CH2-C1-5の任意に置換されたアルキル、-CH2CH2-C1 -4 の任意に置換されたアルキルおよび-CH2CH2- O-C1-4の任意に置換されたアル
キルがある。R25は独立に-H, -CH2C6H5, -CH2CH2-C6H5, C1-12アルキル、CH2-12 アルケニル、アリール、ヘテロ環、-CH2-ヘテロ環または-CH2-アリール（それぞ
れのアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環、-CH2-ヘテロ環または-CH 2 -アリール残基は独立任意に1または2個、通常は1個の -O-, -S-, -NH-, ハロゲ
ン、アリール、-OX, -SX, NHX, ケトン（=O）, -C(O)OXまたは-CN残基で置換さ
れるか、またC1-12アルキル、C2-12アルケニルまたはアリールは3, 4, 5または6
個のハロゲンで任意に置換され、Xは-Hまたは保護基であるか、またはアリール
、ヘテロ環、-CH2-ヘテロ環または-CH2-アリール残基は任意独立に1, 2または3
個のC1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ残基によりアリール残基またはヘテロ環
、通常は環炭素において置換されている）である。R25の例は-H, -CH3, -C2H5,
-C3H7, -C4H9, -C6H13, -C6H5, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H5F, CH2-C1-5の任意
に置換されたアルキル、-CH2CH2-C1-4の任意に置換されたアルキルおよび -CH2C
H2-O-C1-4の任意に置換されたアルキルである。
以上のR1〜R6, R10, R15, R17およびR18が1または2以上の独立に選択される-O-C
HR24C(O)OR25, -S-CHR24C(O)OR25, -NH-CH-R24C(O)OR25, -O-CHR24C(S)- OR25,
-S-CHR24C(S)OR25, -NHCHR24C(S)OR25, -O-CHR24OC(O)OR25, -S-CH- R24OC(O)OR 25 , -NH-CHR24OC(O)OR25, -O-CH-R24C(O)N(R25)2, -S-CH-R24- C(O)(NR25)2, -
NH-CHR24C(O)N(R25)2, -O-CHR24O-R25, -SCHR24OR25, -NH-CH- R24OR25, -O-CHR 24 C(R25)2CH2OX, -S-CHR24C(R25)2CH2OX, -NH-CH-R24C- (R25)2CH2OX, -O-CHR24 C(R25)2OX, -S-CHR24C(R25)2OXまたは -NH-CHR24C- (R25)2OX基からなる化合物
が包含される。これらの加水分解可能な残基については、R24は独立に-H, -CH2C 6 H5, -CH2CH2C6H5, C1-8アルキル、CH2-8アルケニル、アリールまたはヘテロ環
（それぞれのアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環残基は独立任意に
1, 2または3個、通常は1個の -O-, -S-, -NH-, ハロゲン、アリール、-OX, -SX,
NHX, ケトン（=O）または-CN残基で置換され、またC1-8アルキルは3, 4, 5また
は6個のハロゲンで任意に置換され、Xは-Hまたは保護基である）である。R24の
例には、-H, -CH3, -C2H5, -CH2-C1-5の任意に置換されたアルキル、-CH2CH2-C1 -4 の任意に置換されたアルキルおよび-CH2CH2- O-C1-4の任意に置換されたアル
キルがある。R25は独立に-H, -CH2C6H5, -CH2CH2-C6H5, C1-12アルキル、CH2-12 アルケニル、アリール、ヘテロ環、-CH2-ヘテロ環または-CH2-アリール（それぞ
れのアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロ環、-CH2-ヘテロ環または-CH 2 -アリール残基は独立任意に1または2個、通常は1個の -O-, -S-, -NH-, ハロゲ
ン、アリール、-OX, -SX, NHX, ケトン（=O）, -C(O)OXまたは-CN残基で置換さ
れるか、またC1-12アルキル、C2-12アルケニルまたはアリールは3, 4, 5または6
個のハロゲンで任意に置換され、Xは-Hまたは保護基であるか、またはアリール
、ヘテロ環、-CH2-ヘテロ環または-CH2-アリール残基は任意独立に1, 2または3
個のC1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ残基によりアリール残基またはヘテロ環
、通常は環炭素において置換されている）である。R25の例は-H, -CH3, -C2H5,
-C3H7, -C4H9, -C6H13, -C6H5, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H5F, CH2-C1-5の任意
に置換されたアルキル、-CH2CH2-C1-4の任意に置換されたアルキルおよび -CH2C
H2-O-C1-4の任意に置換されたアルキルである。
【０１３２】 式１の化合物の実施態様には、少なくとも１個の化合物が残ることを条件に、
式１の定義内における化合物のサブセットが任意に包含または排除される。たと
えば本発明の非水性処方物、本発明の間欠的投与プロトコールおよび免疫修飾方
法に通常包含される式１の化合物のサブセットは、式１においてR2はヒドロキシ
ルまたはヒドロキシルに加水分解可能な基であり、いずれのコンフィギュレーシ
ョンでもよく、R5およびR6はα-コンフィギュレーションのメチルの化合物であ
る。式１の化合物から任意に排除されるサブセットの化合物は1または2以上の従
来技術文献または刊行物に開示された１またはすべての化合物、たとえば本明細
書に引用された1または2以上の参考文献に開示された化合物、とくに新規性、自
明性および／またはインベンティブステップの理由で特許性のない請求項または
実施態様に該当する化合物である。
式１の定義内における化合物のサブセットが任意に包含または排除される。たと
えば本発明の非水性処方物、本発明の間欠的投与プロトコールおよび免疫修飾方
法に通常包含される式１の化合物のサブセットは、式１においてR2はヒドロキシ
ルまたはヒドロキシルに加水分解可能な基であり、いずれのコンフィギュレーシ
ョンでもよく、R5およびR6はα-コンフィギュレーションのメチルの化合物であ
る。式１の化合物から任意に排除されるサブセットの化合物は1または2以上の従
来技術文献または刊行物に開示された１またはすべての化合物、たとえば本明細
書に引用された1または2以上の参考文献に開示された化合物、とくに新規性、自
明性および／またはインベンティブステップの理由で特許性のない請求項または
実施態様に該当する化合物である。
【０１３３】 式１の化合物の種および属の例示的実施態様は以下に記載のように命名する。
【０１３４】 グループ１：例示的実施態様には以下の表AおよびBに与えられる化合物構造記
号により命名される式１の化合物が包含される。表Bは式B (式中、R5およびR6はいずれも-CH3であり、1-2, 4-5または5-6位置には二重結合
はなく、R4の１つは水素であり、R7, R8よびR9はすべて-CH3 であり、R1, R2, R 3 よびR4は表Aに指示した置換基である)を有する化合物である。表AおよびBによ
って命名された化合物は「グループ１」の化合物と呼ぶ。
号により命名される式１の化合物が包含される。表Bは式B (式中、R5およびR6はいずれも-CH3であり、1-2, 4-5または5-6位置には二重結合
はなく、R4の１つは水素であり、R7, R8よびR9はすべて-CH3 であり、R1, R2, R 3 よびR4は表Aに指示した置換基である)を有する化合物である。表AおよびBによ
って命名された化合物は「グループ１」の化合物と呼ぶ。
【０１３５】 表Bにおいて命名される化合物は、表Aに記載した化学置換基番号に基づき、以
下の化学命名法R1, R2 ,R3, R4, に従いR1, R2, R3, およびR4にアサインされた
数により命名する。表Aのそれぞれの数は各R1, R2, R3およびR4の異なる構造を
特定する。R1, R2, R3またはR4が2価の残基たとえば=Oである場合は、相当する
位置における水素は存在しない。すなわち、1.2.1.1.と命名されたグループ１の
化合物は3- および7- 位置で炭素に結合したβ-ヒドロキシル（それぞれ変項基R 1 およびR2）、炭素16に結合したα-ブロモ（変項基R3）および炭素17における二
重結合酸素（=O, 変項基R4）を有する式B構造であり、すなわち1.2.1.1.は以下
に示す構造を有する。
下の化学命名法R1, R2 ,R3, R4, に従いR1, R2, R3, およびR4にアサインされた
数により命名する。表Aのそれぞれの数は各R1, R2, R3およびR4の異なる構造を
特定する。R1, R2, R3またはR4が2価の残基たとえば=Oである場合は、相当する
位置における水素は存在しない。すなわち、1.2.1.1.と命名されたグループ１の
化合物は3- および7- 位置で炭素に結合したβ-ヒドロキシル（それぞれ変項基R 1 およびR2）、炭素16に結合したα-ブロモ（変項基R3）および炭素17における二
重結合酸素（=O, 変項基R4）を有する式B構造であり、すなわち1.2.1.1.は以下
に示す構造を有する。
【０１３６】 さらに式Bの化合物グループの例には以下に開示する化合物グループが包含さ
れる。他に指示がない限り、以下の化合物グループについてのすべての水素原子
およびR基のコンフィギュレーションは上記式Bのグループ１の化合物に定義した
通りである。
れる。他に指示がない限り、以下の化合物グループについてのすべての水素原子
およびR基のコンフィギュレーションは上記式Bのグループ１の化合物に定義した
通りである。
【０１３７】 グループ２：このグループは、二重結合が5-6位置に存在するほかはR1, R2, R 3 , およびR4置換基がグループ１の化合物について記載したステロイド核に結合
している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命名され
た化合物からなる。グループ２の1.3.1.1.は以下の構造を有する。
している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命名され
た化合物からなる。グループ２の1.3.1.1.は以下の構造を有する。
【０１３８】 グループ３：このグループは、二重結合が1-2および5-6位置に存在するほかは
R1, R2, R3およびR4置換基がグループ１の化合物について記載したステロイド核
に結合している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命
名された化合物からなる。すなわち、グループ３化合物2.2.5.1.は以下の構造を
有する。
R1, R2, R3およびR4置換基がグループ１の化合物について記載したステロイド核
に結合している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命
名された化合物からなる。すなわち、グループ３化合物2.2.5.1.は以下の構造を
有する。
【０１３９】 グループ４：このグループは、二重結合が1-2位置に存在するほかはR1, R2, R 3 , およびR4置換基がグループ１の化合物について記載したステロイド核に結合
している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命名され
た化合物からなる。グループ４化合物5.2.7.8.は以下の構造を有する。
している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命名され
た化合物からなる。グループ４化合物5.2.7.8.は以下の構造を有する。
【０１４０】 グループ５：このグループは、二重結合が4-5位置に存在するほかはR1, R2, R 3 , およびR4置換基がグループ１の化合物について記載したステロイド核に結合
している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命名され
た化合物からなる。すなわち、3.5.2.9.と命名されたグループ５の化合物は以下
の構造を有する。
している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命名され
た化合物からなる。すなわち、3.5.2.9.と命名されたグループ５の化合物は以下
の構造を有する。
【０１４１】 グループ６：このグループは、二重結合が1-2および5-6位置に存在するほかは
R1, R2, R3およびR4置換基がグループ１の化合物について記載したステロイド核
に結合している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命
名された化合物からなる。すなわち、10.2.7.8.と命名されたグループ６の化合
物は以下の構造を有する。
R1, R2, R3およびR4置換基がグループ１の化合物について記載したステロイド核
に結合している表Aにおいて定義したR1, R2, R3およびR4置換基を有する表Bで命
名された化合物からなる。すなわち、10.2.7.8.と命名されたグループ６の化合
物は以下の構造を有する。
【０１４２】 グループ7-1〜7-6：これらのグループは、R5がメチルではなく水素であるほか
は上述の６化合物グループからなる。すなわち、グループ7-1は上記グループ１
と同じステロイド核を有し、二重結合はないが、R5は-Hである。グループ7-3〜7
-6の化合物は同じ方法でステロイド核にアサインされる。すなわち、1.2.1.9.と
命名されるグループ7-1〜7-6の化合物は以下の構造を有する。
は上述の６化合物グループからなる。すなわち、グループ7-1は上記グループ１
と同じステロイド核を有し、二重結合はないが、R5は-Hである。グループ7-3〜7
-6の化合物は同じ方法でステロイド核にアサインされる。すなわち、1.2.1.9.と
命名されるグループ7-1〜7-6の化合物は以下の構造を有する。
【０１４３】 グループ8-1〜8-6：これらのグループは、式BのR5がメチルでなく-CH2OHであ
るほかはグループ1-6において命名された各化合物からなる。グループ8-1〜8-6
の化合物は、R5にメチルではなく-CH2OHが存在するほかはグループ1-6と同様に
命名される構造を有する。これらのグループはグループ7-1〜7-6と同様に命名さ
れる。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ8-1および8-2の化合物は以下の
構造を有する。
るほかはグループ1-6において命名された各化合物からなる。グループ8-1〜8-6
の化合物は、R5にメチルではなく-CH2OHが存在するほかはグループ1-6と同様に
命名される構造を有する。これらのグループはグループ7-1〜7-6と同様に命名さ
れる。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ8-1および8-2の化合物は以下の
構造を有する。
【０１４４】 グループ9-1〜9-6：これらのグループは、式BのR6がメチルでなく水素である
ほかは化合物グループ1-6において命名された各化合物からなる。グループ9-1〜
9-6の化合物は、R6にメチルではなく-Hが存在するほかはグループ7-1〜7-6と同
様に命名される構造を有する。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ9-1お
よび9-2の化合物は以下の構造を有する。
ほかは化合物グループ1-6において命名された各化合物からなる。グループ9-1〜
9-6の化合物は、R6にメチルではなく-Hが存在するほかはグループ7-1〜7-6と同
様に命名される構造を有する。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ9-1お
よび9-2の化合物は以下の構造を有する。
【０１４５】 グループ10-1〜10-6：これらのグループは、式１のR6がメチルでなく-CH2OHで
ある化合物グループ1-6において命名された各化合物からなる。グループ10-1〜1
0-6の化合物は、R6にメチルではなく-CH2OHが存在するほかはグループ7-1〜7-6
と同様に命名される構造を有する。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ10
-1および10-2の化合物は以下の構造を有する。
ある化合物グループ1-6において命名された各化合物からなる。グループ10-1〜1
0-6の化合物は、R6にメチルではなく-CH2OHが存在するほかはグループ7-1〜7-6
と同様に命名される構造を有する。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ10
-1および10-2の化合物は以下の構造を有する。
【０１４６】 グループ11-1〜11-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR1置換基1-10が以
下の置換基によって置換された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-CH2CH2CH2CH3（-O-C(O)-CH2CH2CHCH3は表AにおけるR1置換基O
Hを置換する） 2 -O-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 3 -O-C(O)-CH2CH2OCH2CH3 4 -O-C(O)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3 5 -O-C(O)-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3 6 -O-C(O)-CH2CH2OCH2CH2CH2CH3 7 O-C6H4Cl 8 -O-C6H3F2 9 -O-C6H4-O(CH2)2-O-CH2CH3 10 -O-C6H4-C(O)O(CH2)0-9CH3
下の置換基によって置換された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-CH2CH2CH2CH3（-O-C(O)-CH2CH2CHCH3は表AにおけるR1置換基O
Hを置換する） 2 -O-C(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 3 -O-C(O)-CH2CH2OCH2CH3 4 -O-C(O)-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3 5 -O-C(O)-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3 6 -O-C(O)-CH2CH2OCH2CH2CH2CH3 7 O-C6H4Cl 8 -O-C6H3F2 9 -O-C6H4-O(CH2)2-O-CH2CH3 10 -O-C6H4-C(O)O(CH2)0-9CH3
【０１４７】 グループ11-1〜グループ11-6の化合物は、表Aの置換基1-10が上に掲げたR1に
おける置換基10-1によって置換されているほかはグループ7-1〜7-6と同様に命名
される構造を有する。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ11-1および11-2
の化合物は以下の構造を有する。
おける置換基10-1によって置換されているほかはグループ7-1〜7-6と同様に命名
される構造を有する。すなわち、1.2.1.9.と命名されるグループ11-1および11-2
の化合物は以下の構造を有する。
【０１４８】 1.2.1.9.と命名されたグループ11-7-1および11-7-2の化合物は以下の構造を有
する。
する。
【０１４９】 1.2.1.9.と命名されたグループ11-8-1および11-8-2の化合物は以下の構造を有
する。
する。
【０１５０】 グループ12-1〜12-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR1置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-P(O)(O)-OCH2C(CH3)CH3（-O-P(O)(O)-OCH2C(CH3)CH3は表Aにおける
R1置換基OHを置換する） 2 -O-P(O)(O)-OCH2CH2CH2CH2CH3 3 -O-P(O)(O)-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3 4 -O-P(O)(O)-OCH2CH2CH(CH2CH3)CH3 5 -O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 6 -O-C2H5 7 O-CH2CH2CH3 8 -O-CH2CHsCH2CH3 9 -O-CH(CH3)CH2CH3 10 -O-C(CH3)3
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-P(O)(O)-OCH2C(CH3)CH3（-O-P(O)(O)-OCH2C(CH3)CH3は表Aにおける
R1置換基OHを置換する） 2 -O-P(O)(O)-OCH2CH2CH2CH2CH3 3 -O-P(O)(O)-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3 4 -O-P(O)(O)-OCH2CH2CH(CH2CH3)CH3 5 -O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 6 -O-C2H5 7 O-CH2CH2CH3 8 -O-CH2CHsCH2CH3 9 -O-CH(CH3)CH2CH3 10 -O-C(CH3)3
【０１５１】 グループ13-1〜13-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR1置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-(CH3)4CH3（-O-(CH3)4CH3は表AにおけるR1置換基OHを置換する） 2 -O-C(O)-NH2 3 -O-C(O)-NHCH3 4 -O-C(O)-NHC2H5 5 -O-C(O)-NHCH2CH2CH3 6 -O-C(O)-NHCH2CH2OCH2CH3 7 O-C(O)-CH3 8 -O-C(O)-C2H5 9 -O-C(O)-CH2CH2CH3 10 -O-C(O)-CH2CHsCH2CH3
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-(CH3)4CH3（-O-(CH3)4CH3は表AにおけるR1置換基OHを置換する） 2 -O-C(O)-NH2 3 -O-C(O)-NHCH3 4 -O-C(O)-NHC2H5 5 -O-C(O)-NHCH2CH2CH3 6 -O-C(O)-NHCH2CH2OCH2CH3 7 O-C(O)-CH3 8 -O-C(O)-C2H5 9 -O-C(O)-CH2CH2CH3 10 -O-C(O)-CH2CHsCH2CH3
【０１５２】 グループ14-1〜14-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR1置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-CH2C6H5 2 -O-CH2C6H5 3 -O-CH2C6H4OCH3 4 -O-CH2C6H4OCH3 5 -O-CH2C6H4F 6 -O-CH2C6H4F 7 O-CH2C6H3(OCH3)2 8 -O-CH2C6H3(OCH3)2 9 -O-CH2C6H4OCH2CH3 10 -O- CH2C6H4OCH2CH3
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-CH2C6H5 2 -O-CH2C6H5 3 -O-CH2C6H4OCH3 4 -O-CH2C6H4OCH3 5 -O-CH2C6H4F 6 -O-CH2C6H4F 7 O-CH2C6H3(OCH3)2 8 -O-CH2C6H3(OCH3)2 9 -O-CH2C6H4OCH2CH3 10 -O- CH2C6H4OCH2CH3
【０１５３】 グループ15-1〜15-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR1置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1-O-(O)-CH2CH2NH2（O-(O)-CH2CH2NH2は表AにおけるR1置換基OHを置換す
る） 2 -O-C(O)-CH2CHsCH2NH2 3 -O-C(O)-CH2OH 4 -O-C(O)-CH2CHsOH 5 -O-C(O)-CH2CHsCH2OH 6 -O-C(O)-CH2SH 7 O-C(O)-CH2CHsSH 8 -O-C(O)-CH2CHsCH2SH 9 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C2H5 10 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C2H5
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1-O-(O)-CH2CH2NH2（O-(O)-CH2CH2NH2は表AにおけるR1置換基OHを置換す
る） 2 -O-C(O)-CH2CHsCH2NH2 3 -O-C(O)-CH2OH 4 -O-C(O)-CH2CHsOH 5 -O-C(O)-CH2CHsCH2OH 6 -O-C(O)-CH2SH 7 O-C(O)-CH2CHsSH 8 -O-C(O)-CH2CHsCH2SH 9 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C2H5 10 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C2H5
【０１５４】 グループ16-1〜16-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR1置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-(O)-A4-NH2（A4-NH2は-NH2で置換された4炭素アルキル基である。-O
-(O)-A4-NH2は表AにおけるR1置換基OHを置換する） 2 -O-C(O)-A6-NH2（A6-NH2は-NH2で置換された6炭素アルキル基である） 3 -O-C(O)-A8-NH2で（A8-NH2は-NH2で置換された8炭素アルキル基である
） 4 -O-C(O)-A4-OH（A4-OHは-OHまたは-O-で置換された4炭素アルキル基で
ある） 5 -O-C(O)-A6-OH（A6-OHは-OHまたは-O-で置換された6炭素アルキル基で
ある） 6 -O-C(O)-A8-OH（A8-OHは-OHまたは-O-で置換された8炭素アルキル基で
ある） 7 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C3H7 8 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C3H7 9 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C4H9 10 -O-P(O)(O)-O CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C4H9
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-(O)-A4-NH2（A4-NH2は-NH2で置換された4炭素アルキル基である。-O
-(O)-A4-NH2は表AにおけるR1置換基OHを置換する） 2 -O-C(O)-A6-NH2（A6-NH2は-NH2で置換された6炭素アルキル基である） 3 -O-C(O)-A8-NH2で（A8-NH2は-NH2で置換された8炭素アルキル基である
） 4 -O-C(O)-A4-OH（A4-OHは-OHまたは-O-で置換された4炭素アルキル基で
ある） 5 -O-C(O)-A6-OH（A6-OHは-OHまたは-O-で置換された6炭素アルキル基で
ある） 6 -O-C(O)-A8-OH（A8-OHは-OHまたは-O-で置換された8炭素アルキル基で
ある） 7 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C3H7 8 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C3H7 9 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C4H9 10 -O-P(O)(O)-O CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-C4H9
【０１５５】 グループ17-1〜17-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR1置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C6H13 2 -O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C6H13 3 -O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C8H17 4 -O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C6H13 5 -O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-CH2C5H10OH 6 -O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C2H5H10OH 7 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-CH2C3H6OH 8 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)- CH2C3H6OH 9 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-CH2C3H6OH 10 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-CH2C7H14OH
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C6H13 2 -O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C6H13 3 -O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C8H17 4 -O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C6H13 5 -O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-CH2C5H10OH 6 -O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-C2H5H10OH 7 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)-CH2C3H6OH 8 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CHs-O-C(O)- CH2C3H6OH 9 -O-S(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-CH2C3H6OH 10 -O-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-OH)-CH2-O-C(O)-CH2C7H14OH
【０１５６】 グループ18-1〜18-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR4置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)CH2NHs 2 -O-C(O)C(CH3)H-NH2 3 -O-C(O)C(CH2-C6H5)H-NH2 4 -O-C(O)-O-NHC(CH3)H-COsH 5 -O-C(O)-O-NHCH2-CO2H 6 -O-C(O)-O-NH(CH2C6H5)HCO2OH 7 -O-C(O)-CF3 8 -O-C(O)-CH2CF3 9 -O-C(O)-(CH2)3CF3 10 -O-C(O)-(CH2)5CH3
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)CH2NHs 2 -O-C(O)C(CH3)H-NH2 3 -O-C(O)C(CH2-C6H5)H-NH2 4 -O-C(O)-O-NHC(CH3)H-COsH 5 -O-C(O)-O-NHCH2-CO2H 6 -O-C(O)-O-NH(CH2C6H5)HCO2OH 7 -O-C(O)-CF3 8 -O-C(O)-CH2CF3 9 -O-C(O)-(CH2)3CF3 10 -O-C(O)-(CH2)5CH3
【０１５７】 グループ19-1〜19-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR4置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-O-CH3 2 -O-C(O)-O-CH2CH3 3 -O-C(O)-O-C3H7 4 -O-C(O)-O-C4H7 5 -O-C(O)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-C6H5 7 -O-C(O)-O-C6H4OH 8 -O-C(O)-O-C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-C6H4F
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-O-CH3 2 -O-C(O)-O-CH2CH3 3 -O-C(O)-O-C3H7 4 -O-C(O)-O-C4H7 5 -O-C(O)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-C6H5 7 -O-C(O)-O-C6H4OH 8 -O-C(O)-O-C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-C6H4F
【０１５８】 グループ20-1〜20-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR4置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-S-CH3 2 -O-C(O)-S-CH2CH3 3 -O-C(O)-S-C3H7 4 -O-C(O)-S-C4H7 5 -O-C(O)-S-C6H13 6 -O-C(O)-S-C6H5 7 -O-C(O)-S-C6H4OH 8 -O-C(O)-S-C6H4OCH3 9 -O-C(O)-S-C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-S-C6H4F
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-S-CH3 2 -O-C(O)-S-CH2CH3 3 -O-C(O)-S-C3H7 4 -O-C(O)-S-C4H7 5 -O-C(O)-S-C6H13 6 -O-C(O)-S-C6H5 7 -O-C(O)-S-C6H4OH 8 -O-C(O)-S-C6H4OCH3 9 -O-C(O)-S-C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-S-C6H4F
【０１５９】 グループ21-1〜21-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR4置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(S)-O-CH3 2 -O-C(S)-O-CH2CH3 3 -SH 4 =S 5 -O-C(S)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-CH2C6H5 7 -O-C(O)-O-CH2C6H4OH 8 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-CH2C6H4F
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(S)-O-CH3 2 -O-C(S)-O-CH2CH3 3 -SH 4 =S 5 -O-C(S)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-CH2C6H5 7 -O-C(O)-O-CH2C6H4OH 8 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-CH2C6H4F
【０１６０】 グループ22-1〜22-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR2置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(S)-O-CH3 2 -O-C(S)-O-CH2CH3 3 -O-C(S)-S-C3H7 4 -O-C(S)-S-C4H9 5 -O-C(S)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-CH2C6H5 7 -O-C(O)-O-CH2C6H4OH 8 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-CH2C6H4F
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(S)-O-CH3 2 -O-C(S)-O-CH2CH3 3 -O-C(S)-S-C3H7 4 -O-C(S)-S-C4H9 5 -O-C(S)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-CH2C6H5 7 -O-C(O)-O-CH2C6H4OH 8 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-CH2C6H4F
【０１６１】 グループ23-1〜23-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR3置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(S)-O-CH3 2 -O-C(S)-O-CH2CH3 3 -O-C(S)-O-C3H7 4 -O-C(S)-O-C4H9 5 -O-C(S)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-CH2C6H5 7 -O-C(O)-O-CH2C6H4OH 8 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-CH2C6H4F
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(S)-O-CH3 2 -O-C(S)-O-CH2CH3 3 -O-C(S)-O-C3H7 4 -O-C(S)-O-C4H9 5 -O-C(S)-O-C6H13 6 -O-C(O)-O-CH2C6H5 7 -O-C(O)-O-CH2C6H4OH 8 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3 9 -O-C(O)-O-CH2C6H4OCH3CH3 10 -O-C(O)-O-CH2C6H4F
【０１６２】 グループ24-1〜24-10-6：これらのグループは、表Aに掲げたR2置換基1-10が以
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-O-C6H5 2 -O-C(O)-O-C6H4OCH3 3 -SH 4 =S 5 -O-CHR24-C(O)-OR25 6 -O-CHR24-C(O)-R25 7 -O-CHR24-C(O)-N(R25)2 8 -O-CHR24-C(O)-NHR25 9 -O-CHR24-C(O)-NH2 10 -O-CHR24-C(O)-OC6H5
下の基によって置換されたグループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-O-C6H5 2 -O-C(O)-O-C6H4OCH3 3 -SH 4 =S 5 -O-CHR24-C(O)-OR25 6 -O-CHR24-C(O)-R25 7 -O-CHR24-C(O)-N(R25)2 8 -O-CHR24-C(O)-NHR25 9 -O-CHR24-C(O)-NH2 10 -O-CHR24-C(O)-OC6H5
【０１６３】 グループ25-1〜25-10-6：これらのグループは表Aに掲げたR3置換基1-10が以下
の基で置換された化合物グループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-O-C6H5 2 -O-C(O)-O-C6H4OCH3 3 -SH 4 =S 5 -O-CHR24-C(O)-OR25 6 -O-CHR24-C(O)-R25 7 -O-CHR24-C(O)-N(R25)2 8 -O-CHR24-C(O)-NHR25 9 -O-CHR24-C(O)-NH2 10 -O-CHR24-C(O)-OC6H5
の基で置換された化合物グループ1〜10-6で命名された各化合物からなる。 1 -O-C(O)-O-C6H5 2 -O-C(O)-O-C6H4OCH3 3 -SH 4 =S 5 -O-CHR24-C(O)-OR25 6 -O-CHR24-C(O)-R25 7 -O-CHR24-C(O)-N(R25)2 8 -O-CHR24-C(O)-NHR25 9 -O-CHR24-C(O)-NH2 10 -O-CHR24-C(O)-OC6H5
【０１６４】 グループ26-1〜25-10-6：これらのグループは、式BにおけるR7置が -CH2-では
なく -O- である化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。す
なわち、1.2.5.9.と命名された26-1および26-2の化合物は以下の構造を有する。
なく -O- である化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。す
なわち、1.2.5.9.と命名された26-1および26-2の化合物は以下の構造を有する。
【０１６５】 1.2.5.9.と命名された化合物グループ26-8-1および化合物グループ26-8-2の化
合物は以下の構造を有する。
合物は以下の構造を有する。
【０１６６】 1.2.5.9.と命名されたグループ26-11-1および26-11-2の化合物は以下の構造を
有する。
有する。
【０１６７】 グループ27-1〜27-25-10-6：これらのグループは式BにおけるR8が-CH2-ではな
くて -O- である化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。す
なわち、1.2.5.9.と命名された化合物27-1および27-2の化合物は以下の構造を有
する。
くて -O- である化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。す
なわち、1.2.5.9.と命名された化合物27-1および27-2の化合物は以下の構造を有
する。
【０１６８】 1.2.5.9.と命名されたグループ27-8-1およびグループ27-8-2の化合物は以下の
構造を有する。
構造を有する。
【０１６９】 1.2.5.9.と命名されたグループ27-11-1および27-11-2の化合物は以下の構造を
有する。
有する。
【０１７０】 グループ28-1〜28-25-10-6：これらのグループは式BにおけるR9が-CH2-ではな
く -O-であり、1-2位置に二重結合が存在しない化合物グループ1〜25-10-6で命
名された各化合物からなる。すなわち、たとえばグループ28-3, 28-4, 28-6, 28
-8-3, 28-8-4または28-8-6は、これらの化合物には1-2二重結合が存在し、2位置
における環酸素は荷電しているので存在しない。1.2.5.9.と命名された化合物28
-1, 28-2および28-5の化合物は以下の構造を有する。
く -O-であり、1-2位置に二重結合が存在しない化合物グループ1〜25-10-6で命
名された各化合物からなる。すなわち、たとえばグループ28-3, 28-4, 28-6, 28
-8-3, 28-8-4または28-8-6は、これらの化合物には1-2二重結合が存在し、2位置
における環酸素は荷電しているので存在しない。1.2.5.9.と命名された化合物28
-1, 28-2および28-5の化合物は以下の構造を有する。
【０１７１】 1.2.5.9.と命名されたグループ28-8-1およびグループ28-8-2の化合物は以下の
構造を有する。
構造を有する。
【０１７２】 1.2.5.9.と命名されたグループ28-11-1および28-11-2の化合物は以下の構造を
有する。
有する。
【０１７３】 グループ29-1〜29-25-10-6：これらのグループはR7が-CH2-ではなく -NH-であ
るグループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物は化合物
グループ26-1〜26-25-10-6に記載したように命名される。
るグループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物は化合物
グループ26-1〜26-25-10-6に記載したように命名される。
【０１７４】 グループ30-1〜30-25-10-6：これらのグループはR8が-CH2-ではなく -NH-であ
るグループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物は化合物
グループ26-1〜26-25-10-6に記載したように命名される。
るグループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物は化合物
グループ26-1〜26-25-10-6に記載したように命名される。
【０１７５】 グループ31-1〜31-25-10-6：これらのグループはR9が-CH2-ではなく -NH-であ
り、二重結合が1-2位置に存在する化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化
合物からなる。したがって、たとえば31-3, 31-4, 31-6, 31-8-3, 31-8-4または
31-8-6の化合物はない。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記
載したように命名される。
り、二重結合が1-2位置に存在する化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化
合物からなる。したがって、たとえば31-3, 31-4, 31-6, 31-8-3, 31-8-4または
31-8-6の化合物はない。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記
載したように命名される。
【０１７６】 グループ32-1〜32-25-10-6：これらのグループはR7, R8およびR9の2個が -CH2 -ではなく、独立に -NH-, -O- または -S- である化合物グループ1〜25-10-6で
命名された各化合物からなる。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10
-6に記載したように命名される。
命名された各化合物からなる。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10
-6に記載したように命名される。
【０１７７】 グループ33-1〜33-25-10-6：これらのグループはR7, R8およびR9が-CH2-では
なく、独立に -NH-, -O- または -S- である化合物グループ1〜25-10-6で命名さ
れた各化合物からなる。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記
載されたように命名される。
なく、独立に -NH-, -O- または -S- である化合物グループ1〜25-10-6で命名さ
れた各化合物からなる。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記
載されたように命名される。
【０１７８】 グループ34-1〜34-25-10-6：これらのグループはR7が-CH2-ではなく -S- であ
る化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物は
化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記載されたように命名される。
る化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物は
化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記載されたように命名される。
【０１７９】 グループ35-1〜35--25-10-6：これらのグループはR8が-CH2-ではなく -S- で
ある化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物
は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記載されたように命名される。
ある化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合物からなる。これらの化合物
は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記載されたように命名される。
【０１８０】 グループ36-1〜36-25-10-6：これらのグループはR9が-CH2-ではなく-S-であり
、二重結合が1-2位置に存在する化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合
物からなる。したがって、たとえば36-3, 36-4, 36-6, 36-8-3, 36-8-4または36
-8-6の化合物はない。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記載
されたように命名される。
、二重結合が1-2位置に存在する化合物グループ1〜25-10-6で命名された各化合
物からなる。したがって、たとえば36-3, 36-4, 36-6, 36-8-3, 36-8-4または36
-8-6の化合物はない。これらの化合物は化合物グループ26-1〜26-25-10-6に記載
されたように命名される。
【０１８１】 グループ37-1〜37-25-10-6：これらのグループはR1が2価ではなく、たとえば
=O ではなく、それは式Bに示すようにβ-コンフィギュレーションではなく、α-
コンフィギュレーションである化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名さ
れた各化合物からなる。
=O ではなく、それは式Bに示すようにβ-コンフィギュレーションではなく、α-
コンフィギュレーションである化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名さ
れた各化合物からなる。
【０１８２】 グループ38-1〜38-25-10-6：これらのグループはR2が2価ではなく、たとえば
=O ではなく、式Bに示すようにβ-コンフィギュレーションではなく、α-コンフ
ィギュレーションである化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名された各
化合物からなる。
=O ではなく、式Bに示すようにβ-コンフィギュレーションではなく、α-コンフ
ィギュレーションである化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名された各
化合物からなる。
【０１８３】 グループ39-1〜39-25-10-6：これらのグループはR3が2価ではなく、たとえば
=O ではなく、式Bに示すようにα-コンフィギュレーションではなくβ-コンフィ
ギュレーションである上記化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名された
各化合物からなる。
=O ではなく、式Bに示すようにα-コンフィギュレーションではなくβ-コンフィ
ギュレーションである上記化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名された
各化合物からなる。
【０１８４】 グループ40-1〜40-25-10-6：これらのグループはR4が2価ではなく、たとえば
=O ではなく、式Bに示すようにβ-コンフィギュレーションではなく、α-コンフ
ィギュレーションである上記化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名され
た各化合物からなる。
=O ではなく、式Bに示すようにβ-コンフィギュレーションではなく、α-コンフ
ィギュレーションである上記化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名され
た各化合物からなる。
【０１８５】 グループ41-1〜41-25-10-6：これらのグループはR2およびR4が2価ではなく、
たとえばそれらは =O ではなく、式Bに示すようにそれらはいずれもβ-コンフィ
ギュレーションではなく、α-コンフィギュレーションである上記化合物グルー
プ1〜36-25-10-6のすべてで命名された各化合物からなる。
たとえばそれらは =O ではなく、式Bに示すようにそれらはいずれもβ-コンフィ
ギュレーションではなく、α-コンフィギュレーションである上記化合物グルー
プ1〜36-25-10-6のすべてで命名された各化合物からなる。
【０１８６】 グループ42-1〜42-25-10-6：これらのグループは5-位置に水素が存在する場合
、それは式Bに示すように、α-コンフィギュレーションではなく、β-コンフィ
ギュレーションである上記化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名された
各化合物からなる。
、それは式Bに示すように、α-コンフィギュレーションではなく、β-コンフィ
ギュレーションである上記化合物グループ1〜36-25-10-6のすべてで命名された
各化合物からなる。
【０１８７】 化合物グループ1〜42-25-10-6において命名された任意の化合物または一般的
化合物は本明細書に記載の方法に使用するのに適当である。
化合物は本明細書に記載の方法に使用するのに適当である。
【０１８８】 一部の実施態様においては、1または2以上のR1〜R6, R10, R15, R17およびR18 は独立に構造（単数または複数）を有するかおよび／または命名された化合物か
らなり、-H, -OH, =O, -SH, =S, NH2, -CN, -N3, ハロゲン, =CH2, =NOH, =NOC(
O)CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-(CH2)1-4-CH3, -CCH, -CCCH3, -CH=CH2, -CH=CH2CH3,
-O-C(O)-(CH2)m-(CF2)n-CH3, -O-C-(O)-(CH2)m-(CF2)n-CF3, -O-C- (O)-O-(CH2 )m-(CF2)n-CH2F, -O-C(O)-NH-(CH2)m-(CF2)n-CH3, -O-C(O)-NH- (CH2)m-(CF2)n -CF3, -O-C(O)-NH-(CH2)m-(CF2)n-CH2F（式中、mは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
または10であり、nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9または10であり、通常nは0
である）、-CH(CH3)-(CH2)2-C(O)NH-CH2COOH, -CH(CH3)-(CH2)2- C(O)NH-CH2SO 3 H, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -C(OH)=CHCH3, =CH(CH2)0-15CH3, -(CH2)0-14CH2F, -(
CH2)0-14CH2Cl, -(CH2)0-14CH2Br, -(CH2)0-14CH2I, -(CH2)2-10- O-(CH2)0-4CH 3 , -(CH2)2-10-S-(CH2)0-4CH3, -(CH2)2-10-NH-(CH2)0-4CH3, -O- (CH2)0-14CH2 F, -O-(CH2)0-14CH2Cl, -O-(CH2)0-14CH2Br, -O-(CH2)0-14CH2I, -O- (CH2)2-10 -O-(CH2)0-4CH3, -O-(CH2)2-10-S-(CH2)0-4CH3, -O-(CH2)2-10-NH- (CH2)0-4CH3 , -O-(O)-(CH2)0-14CH2F, -O-(O)-(CH2)0-14CH2Cl, -O-(O)- (CH2)0-14CH2Br, -
O-C(O)-(CH2)0-14CH2I, -O-C(O)-(CH2)2-10-O-(CH2)0-4CH3, -O- C(O)-(CH2)2-1 0 -S-(CH2)0-4CH3, -O-C(O)-(CH2)2-10-NH-(CH2)0-4CH3, -O-C(S)- (CH2)0-14CH2 F, -O-C(S)-(CH2)0-14CH2Cl, -O-C(S)-(CH2)0-14CH2Br, -O-C(S)- (CH2)0-14CH2 I, -O-C(S)-(CH2)2-10-O-(CH2)0-4CH3, -O-C(S)-(CH2)2-10-S-(CH2)0-4 -CH3, -
O-C(S)-(CH2)2-10-NH-(CH2)0-4CH3, -(CH2)0-16NH2, -(CH2)0-15CH3, -(CH2)0-1 5 CN, -(CH2)0-16-CH=CH2, -(CH2)0-16NHCH(O), -(CH2)0-16NH- (CH2,)0-15CH3,
-(CH2)0-16-CCH, -(CH2)0-16OC(O)CH3, -(CH2)0-16OCH(OH)CH3, -(CH2)0-16-C(
O)OCH3, -(CH2)0-15C(O)-OCH2CH3, -(CH2)0-15C(O)(CH2)0-15CH3, -(CH2)0-15-C
(O)-(CH2)0-15CH2OH, -O(CH2)1-16NH2, -O(CH2)1-15CH3, -O- (CH2)1-16CN, -O
(CH2)1-16CH=CH2, -O-(CH2)1-16NHCH(O), -O-(CH2)1-16 -NH-(CH2,)1-15CH3, -O
-(CH2)1-16CCH, -O(CH2,)1-15OC(O)CH3, -O(CH2)1-16O- CH(OH)CH3, -O(CH2)1-1 5 C(O)OCH3, -O(CH2)1-15C(O)OCH2CH3, -O(CH2)1-15C- (O)O(CH2)0-15-CH3, -O(C
H2)1-15C(O)(CH2)0-15CH2OH, -OC(O)(CH2)1-16NH2, -OC(O)(CH2)1-15-CH3, -C(O
)O(CH2)1-15-CN, -C(O)O(CH2)1-15-CH=CH2, -OC(O)- (CH2)1-15NH-CH(O), -OC(O
)(CH2)1-16NH-(CH2)1-15CH3, -OC(O)(CH2)1-15CCH, -OC(O)(CH2)1-15OC(O)CH3,
-OC(O)(CH2)1-15OCH(OH)CH3, -OC(O)(CH2)1-15C- (O)OCH3, -OC(O)(CH2)1-15C(O
)OCH2CH3, -OC(O)(CH2)1-15C(O)(CH2)0-15CH3, -OC(O)- (CH2)1-15C(O)(CH2)0-1 5 CH2OH, ホスホノエノールピルベート、D-グルコサミン、グルコール酸、グルク
ロン酸、パントテン酸、ピルビン酸、グルコース、フルクトース、マンノース、
スクロース、ラクトース、フコース、ラムノース、ガラクトース、リボース、2'
-デオキシリボース、3'-デオキシリボース、グリセロール、3-ホスホノグリセレ
ート、PEG（PEG20, PEG100, PEG200, PEG1000）、ポリオキシアルキレンポリマ
ー、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、スレオニン、プロリン、4-ヒドロ
キシプロリンまたは約4〜約21モノマーからなるオリゴヌクレオチドもしくは類
縁体である。
らなり、-H, -OH, =O, -SH, =S, NH2, -CN, -N3, ハロゲン, =CH2, =NOH, =NOC(
O)CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-(CH2)1-4-CH3, -CCH, -CCCH3, -CH=CH2, -CH=CH2CH3,
-O-C(O)-(CH2)m-(CF2)n-CH3, -O-C-(O)-(CH2)m-(CF2)n-CF3, -O-C- (O)-O-(CH2 )m-(CF2)n-CH2F, -O-C(O)-NH-(CH2)m-(CF2)n-CH3, -O-C(O)-NH- (CH2)m-(CF2)n -CF3, -O-C(O)-NH-(CH2)m-(CF2)n-CH2F（式中、mは1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
または10であり、nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9または10であり、通常nは0
である）、-CH(CH3)-(CH2)2-C(O)NH-CH2COOH, -CH(CH3)-(CH2)2- C(O)NH-CH2SO 3 H, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -C(OH)=CHCH3, =CH(CH2)0-15CH3, -(CH2)0-14CH2F, -(
CH2)0-14CH2Cl, -(CH2)0-14CH2Br, -(CH2)0-14CH2I, -(CH2)2-10- O-(CH2)0-4CH 3 , -(CH2)2-10-S-(CH2)0-4CH3, -(CH2)2-10-NH-(CH2)0-4CH3, -O- (CH2)0-14CH2 F, -O-(CH2)0-14CH2Cl, -O-(CH2)0-14CH2Br, -O-(CH2)0-14CH2I, -O- (CH2)2-10 -O-(CH2)0-4CH3, -O-(CH2)2-10-S-(CH2)0-4CH3, -O-(CH2)2-10-NH- (CH2)0-4CH3 , -O-(O)-(CH2)0-14CH2F, -O-(O)-(CH2)0-14CH2Cl, -O-(O)- (CH2)0-14CH2Br, -
O-C(O)-(CH2)0-14CH2I, -O-C(O)-(CH2)2-10-O-(CH2)0-4CH3, -O- C(O)-(CH2)2-1 0 -S-(CH2)0-4CH3, -O-C(O)-(CH2)2-10-NH-(CH2)0-4CH3, -O-C(S)- (CH2)0-14CH2 F, -O-C(S)-(CH2)0-14CH2Cl, -O-C(S)-(CH2)0-14CH2Br, -O-C(S)- (CH2)0-14CH2 I, -O-C(S)-(CH2)2-10-O-(CH2)0-4CH3, -O-C(S)-(CH2)2-10-S-(CH2)0-4 -CH3, -
O-C(S)-(CH2)2-10-NH-(CH2)0-4CH3, -(CH2)0-16NH2, -(CH2)0-15CH3, -(CH2)0-1 5 CN, -(CH2)0-16-CH=CH2, -(CH2)0-16NHCH(O), -(CH2)0-16NH- (CH2,)0-15CH3,
-(CH2)0-16-CCH, -(CH2)0-16OC(O)CH3, -(CH2)0-16OCH(OH)CH3, -(CH2)0-16-C(
O)OCH3, -(CH2)0-15C(O)-OCH2CH3, -(CH2)0-15C(O)(CH2)0-15CH3, -(CH2)0-15-C
(O)-(CH2)0-15CH2OH, -O(CH2)1-16NH2, -O(CH2)1-15CH3, -O- (CH2)1-16CN, -O
(CH2)1-16CH=CH2, -O-(CH2)1-16NHCH(O), -O-(CH2)1-16 -NH-(CH2,)1-15CH3, -O
-(CH2)1-16CCH, -O(CH2,)1-15OC(O)CH3, -O(CH2)1-16O- CH(OH)CH3, -O(CH2)1-1 5 C(O)OCH3, -O(CH2)1-15C(O)OCH2CH3, -O(CH2)1-15C- (O)O(CH2)0-15-CH3, -O(C
H2)1-15C(O)(CH2)0-15CH2OH, -OC(O)(CH2)1-16NH2, -OC(O)(CH2)1-15-CH3, -C(O
)O(CH2)1-15-CN, -C(O)O(CH2)1-15-CH=CH2, -OC(O)- (CH2)1-15NH-CH(O), -OC(O
)(CH2)1-16NH-(CH2)1-15CH3, -OC(O)(CH2)1-15CCH, -OC(O)(CH2)1-15OC(O)CH3,
-OC(O)(CH2)1-15OCH(OH)CH3, -OC(O)(CH2)1-15C- (O)OCH3, -OC(O)(CH2)1-15C(O
)OCH2CH3, -OC(O)(CH2)1-15C(O)(CH2)0-15CH3, -OC(O)- (CH2)1-15C(O)(CH2)0-1 5 CH2OH, ホスホノエノールピルベート、D-グルコサミン、グルコール酸、グルク
ロン酸、パントテン酸、ピルビン酸、グルコース、フルクトース、マンノース、
スクロース、ラクトース、フコース、ラムノース、ガラクトース、リボース、2'
-デオキシリボース、3'-デオキシリボース、グリセロール、3-ホスホノグリセレ
ート、PEG（PEG20, PEG100, PEG200, PEG1000）、ポリオキシアルキレンポリマ
ー、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、スレオニン、プロリン、4-ヒドロ
キシプロリンまたは約4〜約21モノマーからなるオリゴヌクレオチドもしくは類
縁体である。
【０１８９】 置換基がオリゴヌクレオチドまたはポリマーである場合は、通常これらの1個
のみが式１の化合物に結合する。典型的には、R1-R2および R4-R6がこれらの置
換基の1または2以上（または本明細書に記載の他の置換基）である場合、置換基
はβ-コンフィギュレーションで存在し、一方、R3はβ-コンフィギュレーション
の置換基からなる。一部の実施態様においては、R2はα-コンフィギュレーショ
ンである。
のみが式１の化合物に結合する。典型的には、R1-R2および R4-R6がこれらの置
換基の1または2以上（または本明細書に記載の他の置換基）である場合、置換基
はβ-コンフィギュレーションで存在し、一方、R3はβ-コンフィギュレーション
の置換基からなる。一部の実施態様においては、R2はα-コンフィギュレーショ
ンである。
【０１９０】 一部の実施態様においては、1または2以上のR1〜R6, R10, R15, R17およびR18 は独立にヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドまたはこれらの残基
の類縁体からなる。典型的には、このような残基は、5', 3'または2'位置におけ
る末端ヒドロキシル、チオール、アシル残基またはアミンに連結し、ヒドロキシ
ル、チオール、アシル残基またはアミンはこの位置に存在する。オリゴヌクレオ
チドおよびオリゴヌクレオチド類縁体については、ステロイドに対する連結は内
部2'位置における糖ヒドロキシルによって行われることがある。
の類縁体からなる。典型的には、このような残基は、5', 3'または2'位置におけ
る末端ヒドロキシル、チオール、アシル残基またはアミンに連結し、ヒドロキシ
ル、チオール、アシル残基またはアミンはこの位置に存在する。オリゴヌクレオ
チドおよびオリゴヌクレオチド類縁体については、ステロイドに対する連結は内
部2'位置における糖ヒドロキシルによって行われることがある。
【０１９１】 ホスホジエステル結合の類縁体にはホスホロチオエート結合および引用参考文
献に記載された他の結合が包含される。オリゴヌクレオチドカップリング基は、
隣接したヌクレオチドまたはそれらの間にホスホジエステル結合またはホスホジ
エステル類縁結合を発生させるのに適当な任意の残基を意味する。適当なオリゴ
ヌクレオチドカップリング基には、-OH, H-ホスホネート、アルキルホスホンア
ミダイトまたはホスホロアミダイトたとえばβ-シアノエチル-ホスホロアミダイ
ト、N,N-ジイソプロピルアミノ-β-シアノエチルホスフィンおよび引用参考文献
に記載された他の基が包含される。適当なプリンおよびピリミジン塩基には、ア
デニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシルおよび引用参考文献に記載され
た他の塩基が包含される。適当なヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオ
チドおよびそれらの類縁体は、たとえば米国特許 4725677, 4973679, 4997927,
4415732, 4458066, 5047524, 4959463, 5212295, 5386023, 5489677, 5594121,
5614622, 5624621; およびPCT公開特許 WO 92/07864, WO 96/29337, WO 97/1470
6, WO 97/14709, WO 97/31009, WO 98/04585 およびWO 98/04575に記載されてい
る。これらはすべて引用により本明細書に導入される。式１の化合物たとえば化
合物グループ1〜42-25-10-6のいずれかで命名された化合物は、オリゴヌクレオ
チドへの結合がオリゴヌクレオチドの親油性またはオリゴヌクレオチドの細胞へ
の輸送もしくは透過性を修飾するのに適当である。このような結合は生物学的に
不安定で、接合体が細胞内に侵入したならば、オリゴヌクレオチドからステロイ
ドの放出を促進する。
献に記載された他の結合が包含される。オリゴヌクレオチドカップリング基は、
隣接したヌクレオチドまたはそれらの間にホスホジエステル結合またはホスホジ
エステル類縁結合を発生させるのに適当な任意の残基を意味する。適当なオリゴ
ヌクレオチドカップリング基には、-OH, H-ホスホネート、アルキルホスホンア
ミダイトまたはホスホロアミダイトたとえばβ-シアノエチル-ホスホロアミダイ
ト、N,N-ジイソプロピルアミノ-β-シアノエチルホスフィンおよび引用参考文献
に記載された他の基が包含される。適当なプリンおよびピリミジン塩基には、ア
デニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシルおよび引用参考文献に記載され
た他の塩基が包含される。適当なヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオ
チドおよびそれらの類縁体は、たとえば米国特許 4725677, 4973679, 4997927,
4415732, 4458066, 5047524, 4959463, 5212295, 5386023, 5489677, 5594121,
5614622, 5624621; およびPCT公開特許 WO 92/07864, WO 96/29337, WO 97/1470
6, WO 97/14709, WO 97/31009, WO 98/04585 およびWO 98/04575に記載されてい
る。これらはすべて引用により本明細書に導入される。式１の化合物たとえば化
合物グループ1〜42-25-10-6のいずれかで命名された化合物は、オリゴヌクレオ
チドへの結合がオリゴヌクレオチドの親油性またはオリゴヌクレオチドの細胞へ
の輸送もしくは透過性を修飾するのに適当である。このような結合は生物学的に
不安定で、接合体が細胞内に侵入したならば、オリゴヌクレオチドからステロイ
ドの放出を促進する。
【０１９２】 表２は、1または2以上のR1〜R6, R10, R15, R17およびR18が独立に構成される
これらの残基および他の例を示す。Prは保護基である。これらの残基は多くの場
合、1または2以上のR1, R2およびR4位置に、通常は1または2つの位置に結合する
。与えられた変項たとえばA3またはA5におけるXの１つまたはそれ以上の構造は
独立に選択される。
これらの残基および他の例を示す。Prは保護基である。これらの残基は多くの場
合、1または2以上のR1, R2およびR4位置に、通常は1または2つの位置に結合する
。与えられた変項たとえばA3またはA5におけるXの１つまたはそれ以上の構造は
独立に選択される。
【０１９３】 本発明の組成物および処方物を保存するための容器は、それに含まれる物質に
到達する水の量を制限するものである。典型的には、処方物は密封されたまたは
誘導シールされた容器中に包装される。容器は通常、誘導シール容器である。容
器の水透過特性は、たとえばContainers - Permeation, chapter. USP 23〈671
〉, United States Pharmacopeial Convention Inc., 12061 Twinbrook Parkway
, Rockville, MD 20852, pp. 1787 以下（1995）に記載されている。
到達する水の量を制限するものである。典型的には、処方物は密封されたまたは
誘導シールされた容器中に包装される。容器は通常、誘導シール容器である。容
器の水透過特性は、たとえばContainers - Permeation, chapter. USP 23〈671
〉, United States Pharmacopeial Convention Inc., 12061 Twinbrook Parkway
, Rockville, MD 20852, pp. 1787 以下（1995）に記載されている。
【０１９４】 ある種の疾患たとえばマラリア、HCVまたはクリプトスポルジウム感染の処置
における式Aの化合物の使用が記載される。式Aは、以下の構造： [式中、Q1は-C(R1)2- または-C(O)- であり、Q2は-C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, C(Y)- または-CH2-CH2-であり、Q3は -Hまたは-C(R1)3-であり、Q4は-C(R1)2-, -C(O)
-, ヒドロキシビニリデン（-CH(CH=CHOH)-）またはメチルメチレン（-CH(CH)3-
）-O-C(S)-R4または -C(S)-O-R4]、チオアセタール（たとえば-S-C(O)-R4または
-C(O)-S-R4）、サルフェートエステル（たとえば -O-S(O)(O)-O-R4）、スルホ
ネートエステル（たとえば-O-S(O)-O-R4）またはカルボネート（たとえば-O-C(O
)-NH -R4または -NHC(O)-O-R4）であるか、両者で同じ炭素原子に結合しているR 1 とともに=Oを形成し、R3は-S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O
- C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 構造（B）： のグルクロナイド基であり、またR3は, C1-18アルキル, C2-18アルケニル、C2-1 8 アルキニル、C1-18エステルまたはC1-18チオエステル（上記C1-18またはC2-18
残基は1または2以上のハロゲン原子、1または2以上の独立して選択される-ORPR
（-OHを含む）、-NHRPR（-NH2を含む）または-SRPR（-SHを含む）基で任意に置
換されているか、またはR3はC1-18ア脂肪酸、C2-10アルキニル、(J)n-フェニル-
C1-5アルキル、(J)n-フェニル-C2-5アルケニルであり、R4は-H, 保護基、任意に
置換されたC1-18アルキル、任意に置換されたC1-18アルケニル、任意に置換され
たC1-18アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール-C1 -6 アルキル、任意に置換されたアリール-C2-6アルケニル、任意に置換されたア
リール- C2-6アルキニル、任意に置換されたヘテロ環- C1-6アルキル、任意に置
換されたC2-6アルケニル-ヘテロ環、任意に置換されたC2-6アルキニル-ヘテロ環
または任意に置換されたヘテロ環（式中、上述の残基は1, 2, 3, 4, 5またはそ
れ以上の炭素または水素原子において、1または2以上の独立に選択される -O-,
-S-, -NHPR（-NH-を含む）、-NH-C(O)-, -ORPR（-OHを含む）、-NHRPR（-NH2を
含む）, -SRPR（-SHを含む）, =O, =S, =NOH, -CN, -NO2, -F, -Cl, -Brまたは-
I 基または原子で任意に置換されている）であり、R5は独立に直鎖状または分岐
状のC1-14アルキルであり、R6は独立に直鎖状または分岐状のC1-14アルキルであ
り、R7は独立に直鎖状または分岐状のC1-14アルキルであるか構造（B）のグルク
ロナイド基であり、それぞれのRPRは-Hまたは独立に選択される保護基であり、n
は0, 1, 2または3であり、 それぞれのJは独立に-F, -Cl, -Br, -I, C1-4アルキル, C1-4アルケニル、C1- 4 アルキニル、カルボキシ、ニトロ、サルフェート、スルホニル、C1-6カルボキ
シルエステルまたはC1-6サルフェートエステルであり、Mは水素、ナトリウム、-
S(O)-(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)
- CH2-O-C(O)-R7 または構造（A）のグルクロナイド基であり、式１中の点線は
、4-5および5-6位置に二重結合が存在しないことおよび二重結合が存在する場合
は0または1個のR1基が1-, 2-, 4-, 5-, 6-または17位置において炭素原子に結合
してこれらの炭素原子が4価になることを条件に任意の二重結合を表す] を有す
る化合物、およびそれらの塩、立体異性体、位置異性体、代謝物、類縁体または
前駆体である。
における式Aの化合物の使用が記載される。式Aは、以下の構造： [式中、Q1は-C(R1)2- または-C(O)- であり、Q2は-C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, C(Y)- または-CH2-CH2-であり、Q3は -Hまたは-C(R1)3-であり、Q4は-C(R1)2-, -C(O)
-, ヒドロキシビニリデン（-CH(CH=CHOH)-）またはメチルメチレン（-CH(CH)3-
）-O-C(S)-R4または -C(S)-O-R4]、チオアセタール（たとえば-S-C(O)-R4または
-C(O)-S-R4）、サルフェートエステル（たとえば -O-S(O)(O)-O-R4）、スルホ
ネートエステル（たとえば-O-S(O)-O-R4）またはカルボネート（たとえば-O-C(O
)-NH -R4または -NHC(O)-O-R4）であるか、両者で同じ炭素原子に結合しているR 1 とともに=Oを形成し、R3は-S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O
- C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 構造（B）： のグルクロナイド基であり、またR3は, C1-18アルキル, C2-18アルケニル、C2-1 8 アルキニル、C1-18エステルまたはC1-18チオエステル（上記C1-18またはC2-18
残基は1または2以上のハロゲン原子、1または2以上の独立して選択される-ORPR
（-OHを含む）、-NHRPR（-NH2を含む）または-SRPR（-SHを含む）基で任意に置
換されているか、またはR3はC1-18ア脂肪酸、C2-10アルキニル、(J)n-フェニル-
C1-5アルキル、(J)n-フェニル-C2-5アルケニルであり、R4は-H, 保護基、任意に
置換されたC1-18アルキル、任意に置換されたC1-18アルケニル、任意に置換され
たC1-18アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール-C1 -6 アルキル、任意に置換されたアリール-C2-6アルケニル、任意に置換されたア
リール- C2-6アルキニル、任意に置換されたヘテロ環- C1-6アルキル、任意に置
換されたC2-6アルケニル-ヘテロ環、任意に置換されたC2-6アルキニル-ヘテロ環
または任意に置換されたヘテロ環（式中、上述の残基は1, 2, 3, 4, 5またはそ
れ以上の炭素または水素原子において、1または2以上の独立に選択される -O-,
-S-, -NHPR（-NH-を含む）、-NH-C(O)-, -ORPR（-OHを含む）、-NHRPR（-NH2を
含む）, -SRPR（-SHを含む）, =O, =S, =NOH, -CN, -NO2, -F, -Cl, -Brまたは-
I 基または原子で任意に置換されている）であり、R5は独立に直鎖状または分岐
状のC1-14アルキルであり、R6は独立に直鎖状または分岐状のC1-14アルキルであ
り、R7は独立に直鎖状または分岐状のC1-14アルキルであるか構造（B）のグルク
ロナイド基であり、それぞれのRPRは-Hまたは独立に選択される保護基であり、n
は0, 1, 2または3であり、 それぞれのJは独立に-F, -Cl, -Br, -I, C1-4アルキル, C1-4アルケニル、C1- 4 アルキニル、カルボキシ、ニトロ、サルフェート、スルホニル、C1-6カルボキ
シルエステルまたはC1-6サルフェートエステルであり、Mは水素、ナトリウム、-
S(O)-(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)
- CH2-O-C(O)-R7 または構造（A）のグルクロナイド基であり、式１中の点線は
、4-5および5-6位置に二重結合が存在しないことおよび二重結合が存在する場合
は0または1個のR1基が1-, 2-, 4-, 5-, 6-または17位置において炭素原子に結合
してこれらの炭素原子が4価になることを条件に任意の二重結合を表す] を有す
る化合物、およびそれらの塩、立体異性体、位置異性体、代謝物、類縁体または
前駆体である。
【０１９５】 式Aの化合物、とくに11-位置のR1がいずれもヒドロキシル、アルコキシまたは
ヒドロキシルに加水分解可能な残基である化合物は、本明細書に開示された方法
および組成物の使用たとえば対象のTh1免疫応答を増強するため使用に一般的に
適している。投与方法および投与量は、本質的に本明細書に記載した通りである
。
ヒドロキシルに加水分解可能な残基である化合物は、本明細書に開示された方法
および組成物の使用たとえば対象のTh1免疫応答を増強するため使用に一般的に
適している。投与方法および投与量は、本質的に本明細書に記載した通りである
。
【０１９６】 間欠的投与方法：式１の化合物たとえばBrEAまたはBrEAエステルは、通常不連
続的投与に伴うある種の望ましくない態様なく、対象に間欠的に投与することが
できる。このような望ましくない態様には、治療剤に対する病原体（ウイルスた
とえばHIVまたはプラズモジウム寄生虫のような寄生体）の抵抗性の発現、また
は患者または対象が投与基準を遵守することに失敗することがある。間欠的投与
プロトコールには、式１化合物の以下のような、たとえば経口的、局所的または
非経口的な投与が包含される。すなわち、（1）約3〜約20日間の投与、（2）式
１化合物の約4〜約20日間の非投与、（3）約4〜約20日間の投与および（4）投与
プロトコールの1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 30回またはそれ以上の任意の反
復である。多くの場合、工程（1）および（3）の投与は約3〜15日間、通常約3〜
5日間維持される。一般に、上述の工程（1）〜（3）の投与プロトコールは少な
くとも1回、典型的には少なくとも2, 3, 4, 5または6回反復する。慢性になりや
すいたとえばHIV, HCVまたは他の慢性的ウイルス感染または寄生虫感染のような
感染については、典型的には深くて基長期間にわたって、たとえば少なくとも約
6ヶ月から約5年にわたって維持される。
続的投与に伴うある種の望ましくない態様なく、対象に間欠的に投与することが
できる。このような望ましくない態様には、治療剤に対する病原体（ウイルスた
とえばHIVまたはプラズモジウム寄生虫のような寄生体）の抵抗性の発現、また
は患者または対象が投与基準を遵守することに失敗することがある。間欠的投与
プロトコールには、式１化合物の以下のような、たとえば経口的、局所的または
非経口的な投与が包含される。すなわち、（1）約3〜約20日間の投与、（2）式
１化合物の約4〜約20日間の非投与、（3）約4〜約20日間の投与および（4）投与
プロトコールの1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 30回またはそれ以上の任意の反
復である。多くの場合、工程（1）および（3）の投与は約3〜15日間、通常約3〜
5日間維持される。一般に、上述の工程（1）〜（3）の投与プロトコールは少な
くとも1回、典型的には少なくとも2, 3, 4, 5または6回反復する。慢性になりや
すいたとえばHIV, HCVまたは他の慢性的ウイルス感染または寄生虫感染のような
感染については、典型的には深くて基長期間にわたって、たとえば少なくとも約
6ヶ月から約5年にわたって維持される。
【０１９７】 これらの間欠的投与プロトコールにおいては、式１の化合物は、約0.1〜約10
mg/kg/日、通常は約0.2〜4 mg/kg/日を用い、任意の適当な経路でたとえば筋肉
内（i.m.またはI.M.）、皮下（s.c.またはS.C.）、静脈内（i.v.またはI.V.）、
皮内、他の非経口的経路、エアゾルにより投与することができる。別法として、
式１の化合物は約4〜約40 mg/kg/日、通常は約6〜20 mg/kg/日を用い、経口的に
投与することができる。一部の実施態様においては、間欠的な投与方法はたとえ
ばヒト女性用に避妊用ステロイドを送達するために共通して用いられている21日
間毎日投与し、ついで7日間投与を行わない投与プロトコールは排除される。一
般に、式１の化合物（単数または複数）を含有する本明細書に記載した非水性処
方はi.m.またはs.c.で投与され、一方、式１の化合物（単数または複数）を含有
する水性処方はi.v., s.c.または他の非経口経路で投与される。1日用量はとく
に非経口的に投与される場合は単回用量として、または用量を1, 2, 3または4回
のサブ用量に分割して、とくに経口的に投与される場合は通常2回に分割して投
与される。
mg/kg/日、通常は約0.2〜4 mg/kg/日を用い、任意の適当な経路でたとえば筋肉
内（i.m.またはI.M.）、皮下（s.c.またはS.C.）、静脈内（i.v.またはI.V.）、
皮内、他の非経口的経路、エアゾルにより投与することができる。別法として、
式１の化合物は約4〜約40 mg/kg/日、通常は約6〜20 mg/kg/日を用い、経口的に
投与することができる。一部の実施態様においては、間欠的な投与方法はたとえ
ばヒト女性用に避妊用ステロイドを送達するために共通して用いられている21日
間毎日投与し、ついで7日間投与を行わない投与プロトコールは排除される。一
般に、式１の化合物（単数または複数）を含有する本明細書に記載した非水性処
方はi.m.またはs.c.で投与され、一方、式１の化合物（単数または複数）を含有
する水性処方はi.v., s.c.または他の非経口経路で投与される。1日用量はとく
に非経口的に投与される場合は単回用量として、または用量を1, 2, 3または4回
のサブ用量に分割して、とくに経口的に投与される場合は通常2回に分割して投
与される。
【０１９８】 例示的な実施態様においては、（a）式１の化合物（単数または複数）たとえ
ばBrEAまたはBrEAのエステルもしくはカルボネートを隔日に1回、20日間投与し
、（b）1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60日ま
たはそれ以上投与を行わず、ついで（c）式１の化合物（単数または複数）を少
なくとも隔日に1回、20日間投与し、（d）ついで（a）（b）および（c）を1, 2,
3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上反復する。これらの実施態様のサブセット
は（a）式１の化合物（単数または複数）たとえばBrEAまたはBrEAのエステルも
しくはカルボネートを隔日に1回20日間投与し、ついで（b）約10〜40日間投与を
行わず、ついで（c））式１の化合物（単数または複数）を１日またはそれ以上
に少なくとも1回、たとえば式１の化合物を隔日に1回20日間投与し、（d）つい
で（a）（b）および（c）を1, 2, 3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上反復する
。これらの実施態様のいずれにおいても、式１の化合物は1日あたり2または3サ
ブ用量を投与することができる。
ばBrEAまたはBrEAのエステルもしくはカルボネートを隔日に1回、20日間投与し
、（b）1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60日ま
たはそれ以上投与を行わず、ついで（c）式１の化合物（単数または複数）を少
なくとも隔日に1回、20日間投与し、（d）ついで（a）（b）および（c）を1, 2,
3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上反復する。これらの実施態様のサブセット
は（a）式１の化合物（単数または複数）たとえばBrEAまたはBrEAのエステルも
しくはカルボネートを隔日に1回20日間投与し、ついで（b）約10〜40日間投与を
行わず、ついで（c））式１の化合物（単数または複数）を１日またはそれ以上
に少なくとも1回、たとえば式１の化合物を隔日に1回20日間投与し、（d）つい
で（a）（b）および（c）を1, 2, 3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上反復する
。これらの実施態様のいずれにおいても、式１の化合物は1日あたり2または3サ
ブ用量を投与することができる。
【０１９９】 （a）式１の化合物（単数または複数）たとえばBrEAまたはBrEAのエステルも
しくはカルボネートを隔日に1回約8〜20日間投与し、ついで（b）1, 2, 3, 4, 5
, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60日またはそれ以上投与を行
わず、ついで（c）式１の化合物（単数または複数）を1または2日以上に少なく
とも1回、たとえば式１の化合物（単数または複数）を8〜20日間1日1回投与し、
（d）ついで（a）（b）および（c）を1, 2, 3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上
反復する。これらの実施態様のサブセットは（a）式１の化合物（単数または複
数）たとえばBrEAまたはBrEAのエステルもしくはカルボネートを隔日に1回約10
日間投与し、ついで（b）約10〜40日間投与を行わず、ついで（c）式１の化合物
（単数または複数）を1または2日以上に少なくとも1回、たとえば式１の化合物
（単数または複数）を10日間1日1回投与し、（d）ついで（a）（b）および（c）
を1, 2, 3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上反復する。式１の化合物は1日あた
り2または3サブ用量を投与することができる。
しくはカルボネートを隔日に1回約8〜20日間投与し、ついで（b）1, 2, 3, 4, 5
, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60日またはそれ以上投与を行
わず、ついで（c）式１の化合物（単数または複数）を1または2日以上に少なく
とも1回、たとえば式１の化合物（単数または複数）を8〜20日間1日1回投与し、
（d）ついで（a）（b）および（c）を1, 2, 3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上
反復する。これらの実施態様のサブセットは（a）式１の化合物（単数または複
数）たとえばBrEAまたはBrEAのエステルもしくはカルボネートを隔日に1回約10
日間投与し、ついで（b）約10〜40日間投与を行わず、ついで（c）式１の化合物
（単数または複数）を1または2日以上に少なくとも1回、たとえば式１の化合物
（単数または複数）を10日間1日1回投与し、（d）ついで（a）（b）および（c）
を1, 2, 3, 4, 5もしくは6回またはそれ以上反復する。式１の化合物は1日あた
り2または3サブ用量を投与することができる。
【０２００】 本発明の間欠的投与方法の一態様では、投与に対する対象の応答がモニターさ
れる。たとえば、ウイルス感染（たとえば、HCV, HIV, SIV, SHIV）を有する対
象に投与を行う場合、対象または病原体の応答、たとえば1または2以上の症状の
緩和または血清中の感染粒子もしくはウイルスRNAの変化を測定することができ
る。応答が観察されたならば、投与を1, 2または3日間付加的に継続し、ついで
少なくとも1日（少なくとも24時間）、通常は少なくとも2または3日間、投与を
中断する。対象の応答が緩解の徴候を示したならば（たとえば、ウイルスの血清
RNAが増加し始めたならば）別のクールの投与を再開する。式１の化合物に対す
る対象の応答は、対象が測定可能な応答を短時間通常は約5〜10日以内に示すこ
とであり、これは、たとえば末梢白血球細胞（「PBMC」）中のウイルス力価のモ
ニタリングまたは血液中のウイルス核酸レベルの測定により対象の応答の簡単な
追跡を可能にする。間欠的投与時および投与後に対象の応答をモニターするため
に、1または2以上の免疫細胞サブセットたとえばNK, LAK, 樹状細胞またはADCC
免疫応答を仲介する細胞を調べ、式１の化合物の投与をさらに指示すべきか否か
が決定される。これらの細胞サブセットは、本明細書に記載のように、たとえば
フローサイトメトリーによってモニターされる。
れる。たとえば、ウイルス感染（たとえば、HCV, HIV, SIV, SHIV）を有する対
象に投与を行う場合、対象または病原体の応答、たとえば1または2以上の症状の
緩和または血清中の感染粒子もしくはウイルスRNAの変化を測定することができ
る。応答が観察されたならば、投与を1, 2または3日間付加的に継続し、ついで
少なくとも1日（少なくとも24時間）、通常は少なくとも2または3日間、投与を
中断する。対象の応答が緩解の徴候を示したならば（たとえば、ウイルスの血清
RNAが増加し始めたならば）別のクールの投与を再開する。式１の化合物に対す
る対象の応答は、対象が測定可能な応答を短時間通常は約5〜10日以内に示すこ
とであり、これは、たとえば末梢白血球細胞（「PBMC」）中のウイルス力価のモ
ニタリングまたは血液中のウイルス核酸レベルの測定により対象の応答の簡単な
追跡を可能にする。間欠的投与時および投与後に対象の応答をモニターするため
に、1または2以上の免疫細胞サブセットたとえばNK, LAK, 樹状細胞またはADCC
免疫応答を仲介する細胞を調べ、式１の化合物の投与をさらに指示すべきか否か
が決定される。これらの細胞サブセットは、本明細書に記載のように、たとえば
フローサイトメトリーによってモニターされる。
【０２０１】 本明細書に記載の処置または方法では、式１の化合物による間欠的処置から、
式１の化合物の単回または数日間の投与で対象による長期の有益な効果または持
続的免疫応答が生じる。単回投与とは24時間以内に式１の化合物を1, 2または3
回またはそれ以上投与し、対象への式１の化合物の更なる投与は少なくとも約45
日〜約2ヶ月間たとえば3, 4, 5もしくは6ヶ月またはそれ以上行わないことを意
味する。長期間の有益な効果または免疫応答はまた、処置の短いクールの完了後
（たとえば3, 4, 5または6日間の毎日投与後）、対象に式１の化合物をも早投与
しないでもまた対象の病的状態の一次的な原因の処置のための他の治療処置を行
わなくても持続する。このような有益な効果は約5〜30日以上持続する場合もあ
る。
式１の化合物の単回または数日間の投与で対象による長期の有益な効果または持
続的免疫応答が生じる。単回投与とは24時間以内に式１の化合物を1, 2または3
回またはそれ以上投与し、対象への式１の化合物の更なる投与は少なくとも約45
日〜約2ヶ月間たとえば3, 4, 5もしくは6ヶ月またはそれ以上行わないことを意
味する。長期間の有益な効果または免疫応答はまた、処置の短いクールの完了後
（たとえば3, 4, 5または6日間の毎日投与後）、対象に式１の化合物をも早投与
しないでもまた対象の病的状態の一次的な原因の処置のための他の治療処置を行
わなくても持続する。このような有益な効果は約5〜30日以上持続する場合もあ
る。
【０２０２】 場合により、式１の化合物による対象の短い処置クール後、有益な効果は3ヶ
月以上（4もしくは5ヶ月またはそれ以上）観察された。したがって、式１の化合
物の投与は、たとえば1日〜約4日（1〜15日、約1月、約2月等）にわたる間欠的
または連続的な投与プロトコールによる初期投与プロトコール後には少なくとも
3ヶ月間式１の化合物の投与は行わなくても、感染の進行または望ましくない免
疫応答の結果（たとえば炎症）もしくは免疫抑制（感染、化学療法等から）に対
して対象を効果的に保護する方法を提供する。
月以上（4もしくは5ヶ月またはそれ以上）観察された。したがって、式１の化合
物の投与は、たとえば1日〜約4日（1〜15日、約1月、約2月等）にわたる間欠的
または連続的な投与プロトコールによる初期投与プロトコール後には少なくとも
3ヶ月間式１の化合物の投与は行わなくても、感染の進行または望ましくない免
疫応答の結果（たとえば炎症）もしくは免疫抑制（感染、化学療法等から）に対
して対象を効果的に保護する方法を提供する。
【０２０３】 合成方法：式１の化合物を製造するために使用できる試薬および反応条件は、
たとえば上述の引用文献、米国特許5874598, 5874597, 5874594, 5840900; PCT
公開特許WO9901579に記載されている。様々な有機残基を様々な反応性の基に連
結させる一般的化学合成方法が報告されている。たとえば、G.T.Hermanson, Bio
conjugate Techniques, Academic Press, 1996には機能性標的たとえばアミノ酸
、ペプチド および炭水化物について3-136頁に、一方、機能性標的における反応
性基、たとえばアミン、チオール、カルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、
ケトンおよび反応性水素原子（たとえば電子供与残基たとえばヘテロアリール残
基に連結した-H）の化学は137-166頁に記載されている。この文献には、誘導体
の製造に有用な試薬たとえば長さゼロの架橋リンカー、ヘテロ二機能性架橋リン
カー、ホモ二機能性架橋リンカー、タグ、プローブおよびポリマーが169-416頁
および605-638頁に記載されている。この文献にはまた、オリゴヌクレオチドを
修飾する合成方法も639-671頁に記載されている。
たとえば上述の引用文献、米国特許5874598, 5874597, 5874594, 5840900; PCT
公開特許WO9901579に記載されている。様々な有機残基を様々な反応性の基に連
結させる一般的化学合成方法が報告されている。たとえば、G.T.Hermanson, Bio
conjugate Techniques, Academic Press, 1996には機能性標的たとえばアミノ酸
、ペプチド および炭水化物について3-136頁に、一方、機能性標的における反応
性基、たとえばアミン、チオール、カルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、
ケトンおよび反応性水素原子（たとえば電子供与残基たとえばヘテロアリール残
基に連結した-H）の化学は137-166頁に記載されている。この文献には、誘導体
の製造に有用な試薬たとえば長さゼロの架橋リンカー、ヘテロ二機能性架橋リン
カー、ホモ二機能性架橋リンカー、タグ、プローブおよびポリマーが169-416頁
および605-638頁に記載されている。この文献にはまた、オリゴヌクレオチドを
修飾する合成方法も639-671頁に記載されている。
【０２０４】 一態様においては、アミノ酸またはペプチドが、ホスゲン（Cl-CO-Cl）または
Cl-CS-Clのようなカップリング試薬、ならびに適当に保護されたアミノ酸または
ペプチドおよび必要に応じ保護されたステロイドを用いて、そのアミノ基により
ステロイドに連結される。このような結合はアミノ酸またはペプチドとステロイ
ド核の間に-CO-O-または-CS-O-を介して発生する。
Cl-CS-Clのようなカップリング試薬、ならびに適当に保護されたアミノ酸または
ペプチドおよび必要に応じ保護されたステロイドを用いて、そのアミノ基により
ステロイドに連結される。このような結合はアミノ酸またはペプチドとステロイ
ド核の間に-CO-O-または-CS-O-を介して発生する。
【０２０５】 例示的合成反応図：限定ではなく例示的に、以下の方法は、本明細書に開示さ
れた化合物の1または2以上の製造に使用される。次の参考文献には、反応図の出
発原料および簡単な改変が見出される。これらは引用により本明細書に導入され
る。A. P. Davisら, Tetrahedron Lett. 33: 5111-5112, 1992; I. Takashiら,
Chem. Pharm. Bull. 34: 1929-1933, 1986; I. Weiszら, Arch. Pharm. 319: 95
2-953, 1986; T. Watabeら, J. Med. Chem. 13: 311-312, 1970; M. Davisら, J
. Chem. Soc. C. (11): 1045-1052, 1967; R. C. Cambieら, J. Chem. Soc. Per
kin Trans. 1(20): 2250-2257, 1977; L. Minaleら, J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. 1(20): 2380- 2384, 1974; C. K. Laiら, Steroids 42: 707-711, 1983; S.
Irieら, Synthesis (9): 1135-1138, 1996; E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc.
118: 8765-8766, 1996; M. E. Annuziatoら, Bioconjugate Chem. 4: 212-218,
1993; N. J. Cussansら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(8): 1650-1653, 1980
; D. H. R. Bartonら, J. Chem. Soc. Commun. (9): 393-394, 1978; H. Loibne
rら, Helv. Chim. Acta 59: 2100-2113, 1976; T. R. Kasturiら, Proc. Indian
Acad. Sci. [Ser.]: Chem. Sci. 90: 281-290, 1981; T. Back, J. Org. Chem.
46: 1442-1446, 1981; A. Canovasら, Helv. Chim. Acta 63: 486-487, 1980;
R. J. Chorvatら, J. Org. Chem. 43: 966- 972, 1978; M. Gumulkaら, Can. J.
Chem. 63: 766-772, 1985; H. Suginomeら, J. Org. Chem. 55: 2170-2176, 19
90; C. R. Engelら, Can. Heterocycles 28: 905-922, 1989; H. Suginomeら, B
ull. Chem. Soc. Jpn. 62: 193-197, 1989; V. S. Salviら, Can. Steroids 48:
47-53, 1986; C. R. Engelら, Can. Steroids 47: 381-399, 1986; H. Suginom
eら, Chem. Lett. (5): 783-786, 1987; T. Iwadareら, J. Chem. Soc. Chem. C
ommun. (11): 705-706, 1985; H. Naganoら, J. Chem. Soc. Commun. (10): 656
-657, 1985; V. S. Salviら, Steroids 27: 717-725, 1976; C. H. Engelら, St
eroids 25: 781-790, 1975; M. Gobbiniら, Steroids 61: 572-582, 1996; A. G
. Gonzalezら, Tetrahedron 46: 1923-1930, 1990; S. C. Bobzinら, J. Org. C
hem. 54: 3902-3907, 1989; B. Solajaら, Croat. Chem. Acta 59: 1-17, 1986;
Y. Kashmanら, Tetrahedron 27: 3437-3445, 1971; K. Yoshidaら, Chem. Phar
m. Bull. (Tokyo) 15: 1966-1978, 1967; P. B. Sollmanら, Chem. Commun. (11
): 552- 554, 1967; H. Subinomeら, J. Org. Chem. 55: 2170-2176, 1990; H.
Suginomeら, Journal Chem. Lett. (5): 783-786, 1987; G. A. Tolstikovら, Z
h. Org. Khim. 22: 121-132, 1986; T. Terasawaら, J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. 1(4): 990-1003, 1979; Z. Zhuangら, Yougi Huaxue (4): 281-285, 1986;
W. T. Smithら, Trans. Ky. Acad. Sci. 45: 76-77, 1984; A. K. Battaら, Ste
roids 64: 780-784, 1999; B. Ruanら, Steroids 65: 29-39, 2000; L. Garrido
ら, Steroids 65: 85-88, 2000; P. Rameshら, Steroids 64: 785-789, 1999; M
. Numazawaら, Steroids 64: 187-196, 1999; P. N. Raoら, Steroids 64: 205-
212, 1999; M. Numazawaら, Steroids 64: 320-327, 1999; 米国特許3281431, 3
301872, 3325535, 3325536, 3952018, 4602008, 5571795, 5627270, 5681964, 5
744453; 国際公開特許WO9408588, WO 9508558, WO9508559, WO9638466, WO98094
50; 英国特許GB1168227, GB813529, GB802618; 仏国特許824529; 日本特許JP450
10134; 欧州特許出願EP232788, EP430078; およびドイツ特許DE19631189である
。
れた化合物の1または2以上の製造に使用される。次の参考文献には、反応図の出
発原料および簡単な改変が見出される。これらは引用により本明細書に導入され
る。A. P. Davisら, Tetrahedron Lett. 33: 5111-5112, 1992; I. Takashiら,
Chem. Pharm. Bull. 34: 1929-1933, 1986; I. Weiszら, Arch. Pharm. 319: 95
2-953, 1986; T. Watabeら, J. Med. Chem. 13: 311-312, 1970; M. Davisら, J
. Chem. Soc. C. (11): 1045-1052, 1967; R. C. Cambieら, J. Chem. Soc. Per
kin Trans. 1(20): 2250-2257, 1977; L. Minaleら, J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. 1(20): 2380- 2384, 1974; C. K. Laiら, Steroids 42: 707-711, 1983; S.
Irieら, Synthesis (9): 1135-1138, 1996; E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc.
118: 8765-8766, 1996; M. E. Annuziatoら, Bioconjugate Chem. 4: 212-218,
1993; N. J. Cussansら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(8): 1650-1653, 1980
; D. H. R. Bartonら, J. Chem. Soc. Commun. (9): 393-394, 1978; H. Loibne
rら, Helv. Chim. Acta 59: 2100-2113, 1976; T. R. Kasturiら, Proc. Indian
Acad. Sci. [Ser.]: Chem. Sci. 90: 281-290, 1981; T. Back, J. Org. Chem.
46: 1442-1446, 1981; A. Canovasら, Helv. Chim. Acta 63: 486-487, 1980;
R. J. Chorvatら, J. Org. Chem. 43: 966- 972, 1978; M. Gumulkaら, Can. J.
Chem. 63: 766-772, 1985; H. Suginomeら, J. Org. Chem. 55: 2170-2176, 19
90; C. R. Engelら, Can. Heterocycles 28: 905-922, 1989; H. Suginomeら, B
ull. Chem. Soc. Jpn. 62: 193-197, 1989; V. S. Salviら, Can. Steroids 48:
47-53, 1986; C. R. Engelら, Can. Steroids 47: 381-399, 1986; H. Suginom
eら, Chem. Lett. (5): 783-786, 1987; T. Iwadareら, J. Chem. Soc. Chem. C
ommun. (11): 705-706, 1985; H. Naganoら, J. Chem. Soc. Commun. (10): 656
-657, 1985; V. S. Salviら, Steroids 27: 717-725, 1976; C. H. Engelら, St
eroids 25: 781-790, 1975; M. Gobbiniら, Steroids 61: 572-582, 1996; A. G
. Gonzalezら, Tetrahedron 46: 1923-1930, 1990; S. C. Bobzinら, J. Org. C
hem. 54: 3902-3907, 1989; B. Solajaら, Croat. Chem. Acta 59: 1-17, 1986;
Y. Kashmanら, Tetrahedron 27: 3437-3445, 1971; K. Yoshidaら, Chem. Phar
m. Bull. (Tokyo) 15: 1966-1978, 1967; P. B. Sollmanら, Chem. Commun. (11
): 552- 554, 1967; H. Subinomeら, J. Org. Chem. 55: 2170-2176, 1990; H.
Suginomeら, Journal Chem. Lett. (5): 783-786, 1987; G. A. Tolstikovら, Z
h. Org. Khim. 22: 121-132, 1986; T. Terasawaら, J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. 1(4): 990-1003, 1979; Z. Zhuangら, Yougi Huaxue (4): 281-285, 1986;
W. T. Smithら, Trans. Ky. Acad. Sci. 45: 76-77, 1984; A. K. Battaら, Ste
roids 64: 780-784, 1999; B. Ruanら, Steroids 65: 29-39, 2000; L. Garrido
ら, Steroids 65: 85-88, 2000; P. Rameshら, Steroids 64: 785-789, 1999; M
. Numazawaら, Steroids 64: 187-196, 1999; P. N. Raoら, Steroids 64: 205-
212, 1999; M. Numazawaら, Steroids 64: 320-327, 1999; 米国特許3281431, 3
301872, 3325535, 3325536, 3952018, 4602008, 5571795, 5627270, 5681964, 5
744453; 国際公開特許WO9408588, WO 9508558, WO9508559, WO9638466, WO98094
50; 英国特許GB1168227, GB813529, GB802618; 仏国特許824529; 日本特許JP450
10134; 欧州特許出願EP232788, EP430078; およびドイツ特許DE19631189である
。
【０２０６】 反応図１：反応図１に示す構造中、R5〜R9は式１の化合物について定義した通
りである。すなわち、R5およびR6がいずれもβ-コンフィギュレーションの-CH3
である場合は、R7, R8およびR9はすべて-CH2-であり、9および14位置におけるH
はα-コンフィギュレーションであり、3位置におけるアセテートはβ-コンフィ
ギュレーションであり、 8位置におけるHはβ-コンフィギュレーションであり、
反応図１の最初の化合物はDHEAアセテートである。この反応図および本明細書に
開示される他の反応図における3, 7, 16, 17または他位置のアセテート基は独立
に本明細書に記載した他のエステル残基、たとえばC2-50のエステル、たとえば-
C(O)-(CH2)0-4-(CF2)0-4-CF3, -C(O)-CF3, -C(O)-C2-29-任意に置換されたアル
キル、-C(O)-CH2-C2-28-任意に置換されたアルケニル、-C(O)-CH2- C2-28-任意
に置換されたアルキニル、-C(O)-(CH2)0-6-任意に置換されたフェニル、または-
C(O)-(CH2)0-6-任意に置換されたヘテロ環または本明細書または引用参考文献に
開示された他の有機残基である。
りである。すなわち、R5およびR6がいずれもβ-コンフィギュレーションの-CH3
である場合は、R7, R8およびR9はすべて-CH2-であり、9および14位置におけるH
はα-コンフィギュレーションであり、3位置におけるアセテートはβ-コンフィ
ギュレーションであり、 8位置におけるHはβ-コンフィギュレーションであり、
反応図１の最初の化合物はDHEAアセテートである。この反応図および本明細書に
開示される他の反応図における3, 7, 16, 17または他位置のアセテート基は独立
に本明細書に記載した他のエステル残基、たとえばC2-50のエステル、たとえば-
C(O)-(CH2)0-4-(CF2)0-4-CF3, -C(O)-CF3, -C(O)-C2-29-任意に置換されたアル
キル、-C(O)-CH2-C2-28-任意に置換されたアルケニル、-C(O)-CH2- C2-28-任意
に置換されたアルキニル、-C(O)-(CH2)0-6-任意に置換されたフェニル、または-
C(O)-(CH2)0-6-任意に置換されたヘテロ環または本明細書または引用参考文献に
開示された他の有機残基である。
【０２０７】 これらの有機残基についての典型的な置換基は本明細書に記載した通りであり
、たとえば、1, 2もしくは3個またはそれ以上の独立に選択される -O-, =O, 任
意に保護されたヒドロキシル、-S-, 任意に保護されたチオール、-NH-, 任意に
保護された-NH2, 任意に保護された -C(O)OH, -C(O)-NH-, -C(O)-NH2, -NH2-C(O
)-H, -NH2-C(O)-C0-4H1-9, -NH2-C(O)-O-C0-4H4-9, -CN, -NO2, -N3またはハロ
ゲンである。反応性の基は必要に応じて保護され、たとえば =Oは通常、以下の
反応図1における化合物１を発生させるために用いられるLiCR反応により保護さ
れる。 略号： LDA=リチウムイソプロピルアミド；MCPBA=m-クロロ安息香酸；TMSCI=トリメチ
ルクロロシラン；DMAP=4-ジメチルアミノピリジン；ジブロマンチン=1,3-ジブロ
モ-4,4-ジメチルヒダントイン；R=CRA；RA=-HまたはC1-50の本明細書に記載の有
機残基、たとえば-H, -C1-20任意に置換されたアルキル、-C1-20任意に置換され
たアルケニル、-C1-20任意に置換されたアルキニル、-(CH2)0-6-任意に置換され
たフェニルまたは-(CH2)0-6-任意に置換されたヘテロ環
、たとえば、1, 2もしくは3個またはそれ以上の独立に選択される -O-, =O, 任
意に保護されたヒドロキシル、-S-, 任意に保護されたチオール、-NH-, 任意に
保護された-NH2, 任意に保護された -C(O)OH, -C(O)-NH-, -C(O)-NH2, -NH2-C(O
)-H, -NH2-C(O)-C0-4H1-9, -NH2-C(O)-O-C0-4H4-9, -CN, -NO2, -N3またはハロ
ゲンである。反応性の基は必要に応じて保護され、たとえば =Oは通常、以下の
反応図1における化合物１を発生させるために用いられるLiCR反応により保護さ
れる。 略号： LDA=リチウムイソプロピルアミド；MCPBA=m-クロロ安息香酸；TMSCI=トリメチ
ルクロロシラン；DMAP=4-ジメチルアミノピリジン；ジブロマンチン=1,3-ジブロ
モ-4,4-ジメチルヒダントイン；R=CRA；RA=-HまたはC1-50の本明細書に記載の有
機残基、たとえば-H, -C1-20任意に置換されたアルキル、-C1-20任意に置換され
たアルケニル、-C1-20任意に置換されたアルキニル、-(CH2)0-6-任意に置換され
たフェニルまたは-(CH2)0-6-任意に置換されたヘテロ環
【０２０８】 反応図２：式２の化合物は、反応図１に示した構造Aの化合物から反応図１の
最後の２工程：（１）ジブロマンチン、（２）LiBr、（３）Li-C-R（式中、RはC
RAであり、RAは -HまたはC0-12の任意に置換されたアルキルである。R7, R8およ
びR9がすべて-CH2-である場合は、9および14位置におけるHはα-コンフィギュレ
ーションであり、8位置におけるHはβ-コンフィギュレーションであり、反応図
１の最初の化合物はDHEAアセテートである。典型的なR4アルキル残基には、1も
しくは2またはそれ以上の独立に選択される -O-, 任意に保護された=O,任意に保
護されたヒドロキシル、-S-, 任意に保護されたチオール、-NH-,任意に保護され
た-NH2, 任意に保護された -C(O)OH, -C(O)-NH-, -C(O)-NH2, -NH2- C(O)-H, -N
H2-C(O)-C0-4H1-9, -NH2-C(O)-O-C0-4H4-9, -CN, -NO2, -N3またはハロゲンが包
含される。
最後の２工程：（１）ジブロマンチン、（２）LiBr、（３）Li-C-R（式中、RはC
RAであり、RAは -HまたはC0-12の任意に置換されたアルキルである。R7, R8およ
びR9がすべて-CH2-である場合は、9および14位置におけるHはα-コンフィギュレ
ーションであり、8位置におけるHはβ-コンフィギュレーションであり、反応図
１の最初の化合物はDHEAアセテートである。典型的なR4アルキル残基には、1も
しくは2またはそれ以上の独立に選択される -O-, 任意に保護された=O,任意に保
護されたヒドロキシル、-S-, 任意に保護されたチオール、-NH-,任意に保護され
た-NH2, 任意に保護された -C(O)OH, -C(O)-NH-, -C(O)-NH2, -NH2- C(O)-H, -N
H2-C(O)-C0-4H1-9, -NH2-C(O)-O-C0-4H4-9, -CN, -NO2, -N3またはハロゲンが包
含される。
【０２０９】 反応図３：C-7におけるアリル臭素化は反応図１の場合と同様に実施した。Rお
よびRAは反応図1および2に定義した通りである。
よびRAは反応図1および2に定義した通りである。
【０２１０】 反応図４：C-16位置における臭素の存在下に17-位置の>C=Oへリチウム試薬（R
が-CHである場合、リチウムアセチリド）を添加すると、エポキシドの形成また
はピナコール転位を生じる。また、構造３のない化合物は緩和な酸触媒で脱水さ
れて、アルケンのBr2, H2O処理により式４の化合物を形成する。RおよびR4は反
応図1および2に定義した通りである。
が-CHである場合、リチウムアセチリド）を添加すると、エポキシドの形成また
はピナコール転位を生じる。また、構造３のない化合物は緩和な酸触媒で脱水さ
れて、アルケンのBr2, H2O処理により式４の化合物を形成する。RおよびR4は反
応図1および2に定義した通りである。
【０２１１】 反応図５：ナトリウムボロハイドライドはC-17におけるエピマーの混合物を与
え、これは標準方法たとえばHPLC, TLCまたはカラムクロマトグラフィーによっ
て分離できる。純粋な7α-OH化合物を得るためには、アリル臭素化に続いて加水
分解を反応図１および３に記載のように行う。
え、これは標準方法たとえばHPLC, TLCまたはカラムクロマトグラフィーによっ
て分離できる。純粋な7α-OH化合物を得るためには、アリル臭素化に続いて加水
分解を反応図１および３に記載のように行う。
【０２１２】 反応図６：式６の化合物は、反応図1, 2, 3または4と同様に、アセチリドとア
セトン処理によって製造される。
セトン処理によって製造される。
【０２１３】 反応図７：式７の化合物は、反応図1および4に記載の試薬により3-アセテート
から製造する。RおよびR4は反応図1および2に定義した通りである。
から製造する。RおよびR4は反応図1および2に定義した通りである。
【０２１４】 反応図８：式８の化合物は式Aの化合物からC-17位置におけるナトリウムボロ
ハイドライド還元、ついでアセチル化によって製造される。
ハイドライド還元、ついでアセチル化によって製造される。
【０２１５】 反応図９：出発原料は反応図1および3を用いて調製する。
【０２１６】 反応図10：C-3における還元およびアセチル化ついでC-17における加水分解お
よび酸化により、反応図1-9に示すようにC-3, C-16およびC-17が官能化されて式
10aおよび10bの化合物が形成する。7-オキソアセテートは式Aの化合物3-アセテ
ートにより置換され、反応図1〜9に示す反応を用いて同様にC-3, C-16およびC-1
7が官能化される。
よび酸化により、反応図1-9に示すようにC-3, C-16およびC-17が官能化されて式
10aおよび10bの化合物が形成する。7-オキソアセテートは式Aの化合物3-アセテ
ートにより置換され、反応図1〜9に示す反応を用いて同様にC-3, C-16およびC-1
7が官能化される。
【０２１７】 10aのLDA処理、ついでエノレートのアルキル化により側鎖たとえばR10の導入
が可能になり、これはたとえばC1-20アルキル（メチル、エチル）、C1-20アルケ
ニル（CH2=CH-(CH2)0-6-）、ベンジル、-(CH2)1-4-O-(CH2)0-4-CH3である。
が可能になり、これはたとえばC1-20アルキル（メチル、エチル）、C1-20アルケ
ニル（CH2=CH-(CH2)0-6-）、ベンジル、-(CH2)1-4-O-(CH2)0-4-CH3である。
【０２１８】 反応図1〜9は、示した位置におけるヒドロキシル機能の導入を示す。ヒドロキ
シルを他の官能基に変換する方法は、たとえば本明細書に引用した参考文献の記
載にほぼ同様に行われる。たとえば、式1〜10cの化合物たとえば-O-C(O)-R8（式
中、R8はC1-50の有機残基である）はステロイドアルコールから適当な酸無水物
またが酸クロリド（R8-C(O)-Cl）で処理して任意所望のエステルを形成させて調
製する。エーテルたとえば-O-R8はアルコールからアルカリ金属アルコキシド（N
a+またはK+）を形成させ、ついで一級または二級ヨウ化物（R8-I）で処置して製
造される。チオエステルR8-C(S)-O- はR8-C(O)-O- エステルをLawessonの試薬で
処理して調製される。
シルを他の官能基に変換する方法は、たとえば本明細書に引用した参考文献の記
載にほぼ同様に行われる。たとえば、式1〜10cの化合物たとえば-O-C(O)-R8（式
中、R8はC1-50の有機残基である）はステロイドアルコールから適当な酸無水物
またが酸クロリド（R8-C(O)-Cl）で処理して任意所望のエステルを形成させて調
製する。エーテルたとえば-O-R8はアルコールからアルカリ金属アルコキシド（N
a+またはK+）を形成させ、ついで一級または二級ヨウ化物（R8-I）で処置して製
造される。チオエステルR8-C(S)-O- はR8-C(O)-O- エステルをLawessonの試薬で
処理して調製される。
【０２１９】 サルフェート、NaO-S(O)(O)-O-, R8-O-S(O)(O)-O- たとえば -CH3(CH2)0-18 -
S(O)(O)-O- はアルコールをクロロスルホン酸ついでNaOHにより処理するか、ま
たサルファイトをKMnO4により酸化することで調製される。アルキル（たとえば
、メチル）エステルが所望の場合は、アルキルクロロスルホネート（メチルクロ
ロスルホネート）が使用できる。サルファイト、HO-S(O)-O- およびアンモニウ
ム塩NH4-O-S(O)-O-, またはR8-O-S(O)-O-エステル（たとえば、CH3-O-S(O)-O-）
は標準方法により調製される。アンモニウム塩はアルコールをアンモニアと二酸
化硫黄で処理して調製される。エステルたとえば、アルキル、アルケニルおよび
アルキニルエステル（たとえば、メチルエステル）は、アルコールを適当な塩基
たとえばトリエチルアミンの存在下、アルキルクロロサルファイト（たとえば、
メチルクロロサルファイト）、アルケニルクロロサルファイトまたはアルキニル
クロロサルファイトで処理する場合に得られる。ホスホエステル、R8O-P(ORPR)(
O)-O- はアルコールをNa2CO3の存在下クロロリン酸ジエチルエステルで処置して
調製される。別法として、アルコールをトリフェニルホスフィン（PPh3）および
アゾジカルボン酸ジエチルエステル（DEAD）の存在下にリン酸ジエステルで処理
する場合には、相当するトリエステルの反転によって形成される（Mutsunobu反
応）。
S(O)(O)-O- はアルコールをクロロスルホン酸ついでNaOHにより処理するか、ま
たサルファイトをKMnO4により酸化することで調製される。アルキル（たとえば
、メチル）エステルが所望の場合は、アルキルクロロスルホネート（メチルクロ
ロスルホネート）が使用できる。サルファイト、HO-S(O)-O- およびアンモニウ
ム塩NH4-O-S(O)-O-, またはR8-O-S(O)-O-エステル（たとえば、CH3-O-S(O)-O-）
は標準方法により調製される。アンモニウム塩はアルコールをアンモニアと二酸
化硫黄で処理して調製される。エステルたとえば、アルキル、アルケニルおよび
アルキニルエステル（たとえば、メチルエステル）は、アルコールを適当な塩基
たとえばトリエチルアミンの存在下、アルキルクロロサルファイト（たとえば、
メチルクロロサルファイト）、アルケニルクロロサルファイトまたはアルキニル
クロロサルファイトで処理する場合に得られる。ホスホエステル、R8O-P(ORPR)(
O)-O- はアルコールをNa2CO3の存在下クロロリン酸ジエチルエステルで処置して
調製される。別法として、アルコールをトリフェニルホスフィン（PPh3）および
アゾジカルボン酸ジエチルエステル（DEAD）の存在下にリン酸ジエステルで処理
する場合には、相当するトリエステルの反転によって形成される（Mutsunobu反
応）。
【０２２０】 ホスホチオエステル、R8O-P(SRPR)(O)-O- はアルコールをホスホエステルにつ
いて述べたクロロリン酸ジエチルエステルのモノチオ類縁体で処理すると、ホス
ホチオエステルが生成する。カルボネート、R8O-C(O)-O- は相当するステロイド
アルコールから、クロロギ酸エステル（R8-C(O)-Cl）たとえばC1-20アルキル、
アルケニルまたはアルキニルクロロギ酸エステル（たとえば、CH3(CH2)0-5-C(O)
-Cl）を用いて発生させる。カルバメートR8-NH-C(O)-O- はステロイドアルコー
ルから、トリフルオロ酢酸の存在下イソシアナート（R8N=C=O）またはNaOCNで処
理して調製される。アミノ酸エステル、ZNX-CHY-C(O)-O- はステロイドアルコー
ルをN-保護アミノ酸の酸クロリドとカップリングさせて発生させる。
いて述べたクロロリン酸ジエチルエステルのモノチオ類縁体で処理すると、ホス
ホチオエステルが生成する。カルボネート、R8O-C(O)-O- は相当するステロイド
アルコールから、クロロギ酸エステル（R8-C(O)-Cl）たとえばC1-20アルキル、
アルケニルまたはアルキニルクロロギ酸エステル（たとえば、CH3(CH2)0-5-C(O)
-Cl）を用いて発生させる。カルバメートR8-NH-C(O)-O- はステロイドアルコー
ルから、トリフルオロ酢酸の存在下イソシアナート（R8N=C=O）またはNaOCNで処
理して調製される。アミノ酸エステル、ZNX-CHY-C(O)-O- はステロイドアルコー
ルをN-保護アミノ酸の酸クロリドとカップリングさせて発生させる。
【０２２１】 ステロイド核に結合するヒドロキシル基の酸化は、ケトンおよび関連官能性を
得るために用いられる。たとえば、アルコールのケトンへの変換は様々な酸化剤
たとえばAcOH中CrO3, もしくはピリジニウムクロロクロム酸塩、ピリジニウム二
クロム酸塩またはトリエチルアミン中シュウ酸クロリド（Swern酸化）を用いて
行われる。チオケトン（=S）はケトンをLawesson試薬（2,4-ビス(4-メトキシフ
ェニル)-1,2,3,4-ジチアアジピノホスフェタン-2,4-ジスルフィド；Aldrichから
市販されている）で処理して調製される。チオアセタール、-C(SR8)(SR8)- はケ
トン（-C(O)-）から酸触媒条件下（たとえば、HCl）下にR8-SHチオールで処理し
て調製される。ホスホノエステル、RO-P(ORPR)(O)- はKFの存在下、ケトンにリ
ン酸ジエステルを付加することによって発生され、ヒドロキシホスホノエステル
を生成する。ヒドロキシ基は脱水ついで水素化によって任意に除去できる。
得るために用いられる。たとえば、アルコールのケトンへの変換は様々な酸化剤
たとえばAcOH中CrO3, もしくはピリジニウムクロロクロム酸塩、ピリジニウム二
クロム酸塩またはトリエチルアミン中シュウ酸クロリド（Swern酸化）を用いて
行われる。チオケトン（=S）はケトンをLawesson試薬（2,4-ビス(4-メトキシフ
ェニル)-1,2,3,4-ジチアアジピノホスフェタン-2,4-ジスルフィド；Aldrichから
市販されている）で処理して調製される。チオアセタール、-C(SR8)(SR8)- はケ
トン（-C(O)-）から酸触媒条件下（たとえば、HCl）下にR8-SHチオールで処理し
て調製される。ホスホノエステル、RO-P(ORPR)(O)- はKFの存在下、ケトンにリ
ン酸ジエステルを付加することによって発生され、ヒドロキシホスホノエステル
を生成する。ヒドロキシ基は脱水ついで水素化によって任意に除去できる。
【０２２２】 ヒドロキシル基の置換は多くの機能性を発生させるために使用される。たとえ
ば、チオール、-SHはアルコールからPBr3を用いてブロミドに反転させることに
よるアルコールの変換によって調製される。ブロミドのチオ尿素ついでNaOHによ
る処理はチオールを与える。チオ尿素、R8-S- はチオールから、NaOHおよび要求
されるハライドたとえばアルキルハライドで処理して調製される。別法として、
トシレートまたはメシレートのようなアルコール誘導体はチオレート陰イオン、
R8-S- によって置換され、チオエーテルを生成できる。チオエステル、R-C(O)-S
- はアルコールのトシレート（メシレート）をチオ酸のナトリウム塩で処理して
調整される。
ば、チオール、-SHはアルコールからPBr3を用いてブロミドに反転させることに
よるアルコールの変換によって調製される。ブロミドのチオ尿素ついでNaOHによ
る処理はチオールを与える。チオ尿素、R8-S- はチオールから、NaOHおよび要求
されるハライドたとえばアルキルハライドで処理して調製される。別法として、
トシレートまたはメシレートのようなアルコール誘導体はチオレート陰イオン、
R8-S- によって置換され、チオエーテルを生成できる。チオエステル、R-C(O)-S
- はアルコールのトシレート（メシレート）をチオ酸のナトリウム塩で処理して
調整される。
【０２２３】 ヒドロキシル基の置換は、炭素原子でステロイドに連結したエステル、R8O- C
(O)- およびアミド、NHR8-C(O)- の両者の発生に使用できる。アミドおよびアミ
ンについては、R8 は-H、保護基またはC1-50の有機残基である。これらはステロ
イドブロミドからNaCNでの置換による反転で合成される。シアニド基はアミドま
たは酸に加水分解することができる。酸は標準的なペプチドカップリング反応に
より、適当なカルボキシル活性化剤たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（
DCC）の存在下にO-保護アミノ酸でエステル化または処理され、ステロイド-C(O)
-NH-CHY-C(O)-OR［式中、Yはアミノ酸の側鎖またはC1-C10有機残基であり、Rは
保護基（脱保護されたときは水素）である］を形成する。
(O)- およびアミド、NHR8-C(O)- の両者の発生に使用できる。アミドおよびアミ
ンについては、R8 は-H、保護基またはC1-50の有機残基である。これらはステロ
イドブロミドからNaCNでの置換による反転で合成される。シアニド基はアミドま
たは酸に加水分解することができる。酸は標準的なペプチドカップリング反応に
より、適当なカルボキシル活性化剤たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（
DCC）の存在下にO-保護アミノ酸でエステル化または処理され、ステロイド-C(O)
-NH-CHY-C(O)-OR［式中、Yはアミノ酸の側鎖またはC1-C10有機残基であり、Rは
保護基（脱保護されたときは水素）である］を形成する。
【０２２４】 アミンおよびアミンの誘導体、たとえばステロイド炭素原子に連結したR8NH-, R8-C(O)NH-, R8OC(O)-NH- またはR8O-C(O)-CHR8-NH- は典型的には標準方法に
よって調製される。たとえば、アミン（NH2-ステロイド）は一般的にHoffmann転
位（Br2, NaOH）を用いてアミド（NH2-C(O)-ステロイド）から、またはステロイ
ドの酸クロリドからCurtius転位を用いて調製される。R8置換基は続いてアルキ
ル化により導入することができる。ステロイドアルコールは出発原料として標準
的Mitsunobu条件下（PPh3, DEAD）に使用することが可能であり、N-(t-ブトキシ
カルボニル)-p-トルエンスルホンアミドを用いてN-Bocスルホンアミドを生成さ
せることができる。いずれの保護基も選択的に除去することができる。トリフル
オロ酢酸による処理はスルホンアミド（R8-S(O)(O)-NH-ステロイド）を与える。
別法として、ナトリウムナフタレニドを脱程するとN-Boc化合物が得られる。ア
ミン（NH2-ステロイド）はアシルクロリド（R8-C(O)-Cl）を用いてアミド（R8NH
-C(O)-ステロイド）に変換することができる。クロロギ酸エチルエステルによる
処置はN-カルバメート（R8O-C(O)-NH-ステロイド）を与える。アミン（NH2-ステ
ロイド）はα-ブロモエステル（R8-C(O)-NHY-NH2）でアルキル化して、アミノ酸
置換ステロイド（R8-O(O)-CHY-NH-ステロイド）を生成させることができる。
よって調製される。たとえば、アミン（NH2-ステロイド）は一般的にHoffmann転
位（Br2, NaOH）を用いてアミド（NH2-C(O)-ステロイド）から、またはステロイ
ドの酸クロリドからCurtius転位を用いて調製される。R8置換基は続いてアルキ
ル化により導入することができる。ステロイドアルコールは出発原料として標準
的Mitsunobu条件下（PPh3, DEAD）に使用することが可能であり、N-(t-ブトキシ
カルボニル)-p-トルエンスルホンアミドを用いてN-Bocスルホンアミドを生成さ
せることができる。いずれの保護基も選択的に除去することができる。トリフル
オロ酢酸による処理はスルホンアミド（R8-S(O)(O)-NH-ステロイド）を与える。
別法として、ナトリウムナフタレニドを脱程するとN-Boc化合物が得られる。ア
ミン（NH2-ステロイド）はアシルクロリド（R8-C(O)-Cl）を用いてアミド（R8NH
-C(O)-ステロイド）に変換することができる。クロロギ酸エチルエステルによる
処置はN-カルバメート（R8O-C(O)-NH-ステロイド）を与える。アミン（NH2-ステ
ロイド）はα-ブロモエステル（R8-C(O)-NHY-NH2）でアルキル化して、アミノ酸
置換ステロイド（R8-O(O)-CHY-NH-ステロイド）を生成させることができる。
【０２２５】 置換のような反応で混合生成物が得られる場合には、所望の中間体を、以後の
反応を実施する前に、他の生成物から任意に分離し、または少なくとも他の生成
物から濃縮する（たとえば、少なくとも約10倍、通常は少なくとも約50〜100倍
）。ステロイド炭素原子における置換は一般に比較的立体障碍が小さい3-位置に
おいて最も効率的に進行し、C-17は一般的にC-3位置よりも若干接近し難い。C-3
, C-7, C-17およびC-16位置の相対的な反応性は同じステロイド分子に様々な官
能基を逐次導入する場合に、それらの反応性のコントロールに使用することが可
能である。より反応性の位置、C-3またはC-17におけるヒドロキシル基のような
基は順次保護または脱保護して、他の位置たとえばC-7またはC-16への官能基の
導入を可能にすることができる。
反応を実施する前に、他の生成物から任意に分離し、または少なくとも他の生成
物から濃縮する（たとえば、少なくとも約10倍、通常は少なくとも約50〜100倍
）。ステロイド炭素原子における置換は一般に比較的立体障碍が小さい3-位置に
おいて最も効率的に進行し、C-17は一般的にC-3位置よりも若干接近し難い。C-3
, C-7, C-17およびC-16位置の相対的な反応性は同じステロイド分子に様々な官
能基を逐次導入する場合に、それらの反応性のコントロールに使用することが可
能である。より反応性の位置、C-3またはC-17におけるヒドロキシル基のような
基は順次保護または脱保護して、他の位置たとえばC-7またはC-16への官能基の
導入を可能にすることができる。
【０２２６】 ポリマーたとえばPEGはほぼ上述のようにして化合物に連結される。たとえば
、PEG 200またはPEG 300はステロイドの3, 7, 16, 17または他の位置にPEGアル
コキシド（PEG-ONa）を用いてステロイドブロミドを置換し、エーテル結合によ
ってステロイドに連結させる。別法として、PEG-Brをステロイドアルコキシドで
処理することもできる。たとえば米国特許5681964に記載されたようなポリエチ
レングリコールエステルも適当な式１の化合物とそれに記載された方法を用いて
調製することができる。単糖または多糖およびオリゴヌクレオチドは既知の方法
たとえば米国特許5627270に記載の方法を用いてステロイドのヒドロキシル基に
連結される。
、PEG 200またはPEG 300はステロイドの3, 7, 16, 17または他の位置にPEGアル
コキシド（PEG-ONa）を用いてステロイドブロミドを置換し、エーテル結合によ
ってステロイドに連結させる。別法として、PEG-Brをステロイドアルコキシドで
処理することもできる。たとえば米国特許5681964に記載されたようなポリエチ
レングリコールエステルも適当な式１の化合物とそれに記載された方法を用いて
調製することができる。単糖または多糖およびオリゴヌクレオチドは既知の方法
たとえば米国特許5627270に記載の方法を用いてステロイドのヒドロキシル基に
連結される。
【０２２７】 1または2以上の環ヘテロ原子からなる式１のステロイド類縁体は以下の方法に
よって調製される。
よって調製される。
【０２２８】 反応図11：2または3個の環ヘテロ原子からなる式１の化合物は反応図に示すよ
うにして調製される。反応図において、Xは -CH2-, -NH-, -O- または -S- であ
り、R40は -Hまたは -Br であり、R41は約12個以下の炭素原子を有する有機残基
で、典型的にはC1〜C3の任意に置換されたアルキル（たとえばメチル、ヒドロキ
シメチル、エチル、プロピル）または1個の二重結合を有するC2〜C8の任意に置
換されたアルケニル（たとえばビニル）であり、1, 2もしくは3個またはそれ以
上の独立に選択される置換基（たとえば -OH, -COOH, -O-）および一般に保護さ
れている官能基からなる任意の置換基を有する。化合物19から化合物20の製造は
グリコールたとえば酸（H+）中HOC(CH3)2C(CH3)2OHを用いて行われる（B. H. Li
pshutzら, Synth. Commun. 12: 267, 1982）。嵩の大きい保護基は4-5位置より
も5-6位置に二重結合の発生を促進する。
うにして調製される。反応図において、Xは -CH2-, -NH-, -O- または -S- であ
り、R40は -Hまたは -Br であり、R41は約12個以下の炭素原子を有する有機残基
で、典型的にはC1〜C3の任意に置換されたアルキル（たとえばメチル、ヒドロキ
シメチル、エチル、プロピル）または1個の二重結合を有するC2〜C8の任意に置
換されたアルケニル（たとえばビニル）であり、1, 2もしくは3個またはそれ以
上の独立に選択される置換基（たとえば -OH, -COOH, -O-）および一般に保護さ
れている官能基からなる任意の置換基を有する。化合物19から化合物20の製造は
グリコールたとえば酸（H+）中HOC(CH3)2C(CH3)2OHを用いて行われる（B. H. Li
pshutzら, Synth. Commun. 12: 267, 1982）。嵩の大きい保護基は4-5位置より
も5-6位置に二重結合の発生を促進する。
【０２２９】 反応図12A〜12D：構造12の化合物は以下の反応図に示すようにして発生させる
。大部分の反応は、たとえばほぼW. D. Langley, Org. Syn. 1: 122, 1932〔化
合物30〕； R. Ratcliffら, J. Org. Chem. 35: 4000, 1970（化合物32）；A. I
.Meyersら, J. Org. Chem. 39: 2787, 1974（化合物33, 41）； J. L. Isider
, J. Org. Chem. 38: 544, 1973（化合物35）； G. Wittigら, Chem. Ber. 87:
1318, 1954（化合物36）; P. M. Pojerら, Tet. Lett. 3067, 1976（化合物38）
; A. Maercker, Org. React. 14: 270, 1965（化合物37）； E. J. Coreyら, Te
t. Lett. 3269, 1975（化合物37）; R. S. Tipson, J. Org. Chem. 9: 235, 194
4（化合物39）; G. W. Kabalka, J. Org. Chem. 51: 2386, 1986; B. B. Carson
ら, Org. Syn. 1: 179, 1941（化合物43）； H. J. Bestmanら, Justus Liebig
Ann. Chem. 693: 132, 1966（化合物39）; M. Miyano, J. Org. Chem. 37: 268,
1972（化合物51）; W. H. Glaze, J. Org. Chem. 33: 1987, 1968（化合物52）
の記載に従って実施した。
。大部分の反応は、たとえばほぼW. D. Langley, Org. Syn. 1: 122, 1932〔化
合物30〕； R. Ratcliffら, J. Org. Chem. 35: 4000, 1970（化合物32）；A. I
.Meyersら, J. Org. Chem. 39: 2787, 1974（化合物33, 41）； J. L. Isider
, J. Org. Chem. 38: 544, 1973（化合物35）； G. Wittigら, Chem. Ber. 87:
1318, 1954（化合物36）; P. M. Pojerら, Tet. Lett. 3067, 1976（化合物38）
; A. Maercker, Org. React. 14: 270, 1965（化合物37）； E. J. Coreyら, Te
t. Lett. 3269, 1975（化合物37）; R. S. Tipson, J. Org. Chem. 9: 235, 194
4（化合物39）; G. W. Kabalka, J. Org. Chem. 51: 2386, 1986; B. B. Carson
ら, Org. Syn. 1: 179, 1941（化合物43）； H. J. Bestmanら, Justus Liebig
Ann. Chem. 693: 132, 1966（化合物39）; M. Miyano, J. Org. Chem. 37: 268,
1972（化合物51）; W. H. Glaze, J. Org. Chem. 33: 1987, 1968（化合物52）
の記載に従って実施した。
【０２３０】 構造12の化合物（XはNH, SおよびCH2である）はそれぞれ反応図12B, 12Cおよ
び12Dに示すように製造される。
び12Dに示すように製造される。
【０２３１】 反応図13：以下に示す反応図および反応は構造13の化合物および式１の化合物
のR7およびR8位置に酸素、炭素、窒素または硫黄を導入するために用いられる関
連化合物の調製に使用される。化合物63の製造原料、3-クロロ-2-メチルプロパ
ン（登録番号 563-47-3）は市販品を入手できる（たとえば、Aldrich, Fluka）
。
のR7およびR8位置に酸素、炭素、窒素または硫黄を導入するために用いられる関
連化合物の調製に使用される。化合物63の製造原料、3-クロロ-2-メチルプロパ
ン（登録番号 563-47-3）は市販品を入手できる（たとえば、Aldrich, Fluka）
。
【０２３２】 化合物59および化合物59の類縁体（式中、CH2, SまたはNHCH2は酸素を置換す
る）は以下の反応に示すように製造される。化合物106の107への変換に適当な条
件は報告されている（T. Hamadaら, Heterocycles 12: 647, 1979; T. Hamadaら
, J. Am. Chem. Soc. 108: 140, 1986）。
る）は以下の反応に示すように製造される。化合物106の107への変換に適当な条
件は報告されている（T. Hamadaら, Heterocycles 12: 647, 1979; T. Hamadaら
, J. Am. Chem. Soc. 108: 140, 1986）。
【０２３３】 構造 を有する化合物におけるメチルケトンの他の官能基（-C(O)-CH3）への変換は以
下のようにして実施される。たとえば塩基中Br2またはI2を使用してメチルケト
ンを切断してカルボキシル残基を生成させ、ついで報告にほぼ従い、酸（H3O+）
で処理して（S. J. Chakrabarty, Oxidations in Organic Chemistry Part C, W
. Trahnnousy編, Academic Press, NY, 1987, 5章；L. J. Smithら, Org. Syn.
III, 302, 1953）、R-C(O)-OHを生成させる。カルボン酸をLiAlH4によりアルコ
ールに還元する。カルボン酸のブロミドへの変換は、たとえば水中Br2を用いて
ほぼ報告（J .S. Meckら, Org. Syn. V, 126, 1973; A. Mckillopら, J. Org. C
hem. 34: 1172, 1969）に従って行う。
下のようにして実施される。たとえば塩基中Br2またはI2を使用してメチルケト
ンを切断してカルボキシル残基を生成させ、ついで報告にほぼ従い、酸（H3O+）
で処理して（S. J. Chakrabarty, Oxidations in Organic Chemistry Part C, W
. Trahnnousy編, Academic Press, NY, 1987, 5章；L. J. Smithら, Org. Syn.
III, 302, 1953）、R-C(O)-OHを生成させる。カルボン酸をLiAlH4によりアルコ
ールに還元する。カルボン酸のブロミドへの変換は、たとえば水中Br2を用いて
ほぼ報告（J .S. Meckら, Org. Syn. V, 126, 1973; A. Mckillopら, J. Org. C
hem. 34: 1172, 1969）に従って行う。
【０２３４】 構造11の化合物を、N-ブロモスクシンイミドによりブロム化すると、7-位置に
臭素を有するステロイドおよび類縁体が得られる。 11Aの化合物を脱保護するとアルデヒド化合物12が得られる。反応図11に示す
ように、臭素原子は最終的に7-位置に見出される。臭素は塩基（たとえば、KOH
水溶液）とステロイドの反応によりヒドロキシルに変換され、ついでヒドロキシ
ルは既知の方法たとえばC6H5-CH2-Brおよび塩基（KOH）を使用して保護される。
アルコールはほぼ記載された方法（W. H. Hartungら, Org. React. 7: 263, 199
5; E. J. Rerstら, J. Org. Chem. 29: 3725, 1968; A. M. Felixら, J. Org. C
hem. 43: 4194, 1978; D. A. Evansら, J. Am. Chem. Soc. 101: 6789, 1979;
国際公開特許WO 98/02450 参照）を用いて保護および脱保護される。他の位置の
臭素をヒドロキシルに変換する場合も類似の反応が用いられる。の置換基は反応
図110に記載のようにステロイドに連結される。
臭素を有するステロイドおよび類縁体が得られる。 11Aの化合物を脱保護するとアルデヒド化合物12が得られる。反応図11に示す
ように、臭素原子は最終的に7-位置に見出される。臭素は塩基（たとえば、KOH
水溶液）とステロイドの反応によりヒドロキシルに変換され、ついでヒドロキシ
ルは既知の方法たとえばC6H5-CH2-Brおよび塩基（KOH）を使用して保護される。
アルコールはほぼ記載された方法（W. H. Hartungら, Org. React. 7: 263, 199
5; E. J. Rerstら, J. Org. Chem. 29: 3725, 1968; A. M. Felixら, J. Org. C
hem. 43: 4194, 1978; D. A. Evansら, J. Am. Chem. Soc. 101: 6789, 1979;
国際公開特許WO 98/02450 参照）を用いて保護および脱保護される。他の位置の
臭素をヒドロキシルに変換する場合も類似の反応が用いられる。の置換基は反応
図110に記載のようにステロイドに連結される。
【０２３５】 7-位置に官能基を導入するには別の経路も適当である。たとえば、5-6位置に
二重結合を有し、7-位置が置換されていない式１の化合物は任意に保護され、た
とえばヒドロキシル基はアセテートで保護され、ケトンはほぼ記載に従って（米
国特許2170124）クロム酸で酸化することによりケトンが導入される。7-位置に
おけるカルボニル（=O）は穏和な条件たとえばAl(Oi-Pr)3によって還元し、5-6
二重結合の還元を回避できる。より強力な還元条件たとえばTHF中LiBH4による還
元の使用は7-カルボニルのヒドロキシルへの変換ならびに5-6二重結合および分
子内に存在する他の二重結合の還元を招く。
二重結合を有し、7-位置が置換されていない式１の化合物は任意に保護され、た
とえばヒドロキシル基はアセテートで保護され、ケトンはほぼ記載に従って（米
国特許2170124）クロム酸で酸化することによりケトンが導入される。7-位置に
おけるカルボニル（=O）は穏和な条件たとえばAl(Oi-Pr)3によって還元し、5-6
二重結合の還元を回避できる。より強力な還元条件たとえばTHF中LiBH4による還
元の使用は7-カルボニルのヒドロキシルへの変換ならびに5-6二重結合および分
子内に存在する他の二重結合の還元を招く。
【０２３６】 5-6位置の二重結合を還元しないで16-17位置の二重結合の選択的水素化は、H2 およびPdで達成される。ケトン（=O）の保護は、次の酸化または還元を行う前に
、p-トルエンスルホン酸およびベンゼン中グリコールたとえばエチレングリコー
ルとの反応が使用できる。
、p-トルエンスルホン酸およびベンゼン中グリコールたとえばエチレングリコー
ルとの反応が使用できる。
【０２３７】 本明細書に記載された式１の化合物を構成する様々な基、たとえばステロイド
核に結合したヒドロキシル基またはケトン、置換アルキル基、置換ヘテロ環、アミ
ノ酸およびペプチドは1または2以上の反応性残基たとえばヒドロキシル、カルボ
キシル、アミノまたはチオールを含有することができる。式１の化合物を製造す
るために用いられる中間体は、本技術分野で自明のように保護が必要な場合もあ
る。非環状および環状保護基ならびに相当する切断反応は、”Protective Group
s in Organic Chemistry”, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., N
ew York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (以下 “Greene” と呼ぶ) に記載されて
いるので、ここには詳しく述べない。本発明との関連では、これらの保護基は本
発明の分子から、分子の他における部分共有結合構造または酸化／還元状態に不
可逆的な変化を与えることなく除去できる基である。たとえば、保護基すなわち-
O- または -NH- 基に結合する-RPR-はそれぞれ -OHまたは-NH- から分子中の他
の共有結合に影響することなく除去できる。所望の場合には、2個以上の保護基
を一度に除去するか、またはそれらを別個に除去することもできる。1または2以
上の保護基を含有する本発明の化合物では、保護基は同種または異種である。
核に結合したヒドロキシル基またはケトン、置換アルキル基、置換ヘテロ環、アミ
ノ酸およびペプチドは1または2以上の反応性残基たとえばヒドロキシル、カルボ
キシル、アミノまたはチオールを含有することができる。式１の化合物を製造す
るために用いられる中間体は、本技術分野で自明のように保護が必要な場合もあ
る。非環状および環状保護基ならびに相当する切断反応は、”Protective Group
s in Organic Chemistry”, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., N
ew York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (以下 “Greene” と呼ぶ) に記載されて
いるので、ここには詳しく述べない。本発明との関連では、これらの保護基は本
発明の分子から、分子の他における部分共有結合構造または酸化／還元状態に不
可逆的な変化を与えることなく除去できる基である。たとえば、保護基すなわち-
O- または -NH- 基に結合する-RPR-はそれぞれ -OHまたは-NH- から分子中の他
の共有結合に影響することなく除去できる。所望の場合には、2個以上の保護基
を一度に除去するか、またはそれらを別個に除去することもできる。1または2以
上の保護基を含有する本発明の化合物では、保護基は同種または異種である。
【０２３８】 保護基は周知の操作で除去することができるが、保護された中間体も本発明の
範囲内に包含されるものであることを理解すべきである。保護基の除去は関連す
る変換の経済性および本質に依存して、骨が折れるか簡単である。一般に、式１の
化合物の合成時には、環外性アミンまたはカルボキシル基による保護が用いられ
る。大部分の治療的適用には、アミン基は脱保護されねばならない。アルキル化
またはアシル化のような反応に感受性の基の共有結合的修飾に対する保護には保
護基が一般に使用される。通常、保護基は加水分解、排除または加アミン分解に
よって除去できる。すなわち、本発明の化合物上の与えられた位置における可逆
性または不可逆性の基の選択を導くに際しては、単純な機能性の考慮のみで十分
である。適当な保護基およびそれらの選択基準は、T. W. Greene & P. G. M. Wu
ts 編, “Protective Groups in Organic Synthesis” 2版, Wiley Press, 10-1
42, 143-174, 175-223, 224-276, 277-308, 309-405および 406-454頁に記載さ
れている。
範囲内に包含されるものであることを理解すべきである。保護基の除去は関連す
る変換の経済性および本質に依存して、骨が折れるか簡単である。一般に、式１の
化合物の合成時には、環外性アミンまたはカルボキシル基による保護が用いられ
る。大部分の治療的適用には、アミン基は脱保護されねばならない。アルキル化
またはアシル化のような反応に感受性の基の共有結合的修飾に対する保護には保
護基が一般に使用される。通常、保護基は加水分解、排除または加アミン分解に
よって除去できる。すなわち、本発明の化合物上の与えられた位置における可逆
性または不可逆性の基の選択を導くに際しては、単純な機能性の考慮のみで十分
である。適当な保護基およびそれらの選択基準は、T. W. Greene & P. G. M. Wu
ts 編, “Protective Groups in Organic Synthesis” 2版, Wiley Press, 10-1
42, 143-174, 175-223, 224-276, 277-308, 309-405および 406-454頁に記載さ
れている。
【０２３９】 ある基が保護基か否かについての決定は、Kocienski, Philip J.: “Protecti
ng Groups “ (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) (以下、”Ko
cienski”と呼ぶ), Section 1.1, 2頁および Greeneの1章, 1-9頁 に記載されて
いるような慣用方法によって行われる。とくに、モル比で保護基の90％が脱保護
反応で除去され、50％以下、通常は25％、さらに通常には10％の脱保護生成物分
子が保護基の除去によって誘導される以外のそれらの共有結合構造または酸化／
還元状態への変化を受ける場合、それは保護基である。分子内に同じタイプの多
くの保護基が存在するときは、そのタイプのすべての基を除去した場合のモル比
を決定する。分子内に異なるタイプの多くの保護基が存在する場合、それぞれの
タイプの保護基は、１つのタイプに適当な脱保護反応条件が、存在する他のタイ
プにも適当かどうかに依存して、独立にまたは一緒に処理される。本発明の一実
施態様においては、慣用方法によって決定されるモル比に基づいて保護基の90％
が脱保護反応で除去され、50％以下、通常は25％、さらに通常には10％の本発明
の脱保護生成物分子が保護基の除去によって誘導される以外のそれらの共有結合
構造または酸化／還元状態への不可逆的変化を受ける場合、それは保護基である
。不可逆的変化は本発明の脱保護分子の共有結合構造または酸化／還元状態を回
復するために（水性加水分解、酸／塩基中和または寛容の分離、単離または精製
で得られる変化以上の）化学変化を要求する。
ng Groups “ (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) (以下、”Ko
cienski”と呼ぶ), Section 1.1, 2頁および Greeneの1章, 1-9頁 に記載されて
いるような慣用方法によって行われる。とくに、モル比で保護基の90％が脱保護
反応で除去され、50％以下、通常は25％、さらに通常には10％の脱保護生成物分
子が保護基の除去によって誘導される以外のそれらの共有結合構造または酸化／
還元状態への変化を受ける場合、それは保護基である。分子内に同じタイプの多
くの保護基が存在するときは、そのタイプのすべての基を除去した場合のモル比
を決定する。分子内に異なるタイプの多くの保護基が存在する場合、それぞれの
タイプの保護基は、１つのタイプに適当な脱保護反応条件が、存在する他のタイ
プにも適当かどうかに依存して、独立にまたは一緒に処理される。本発明の一実
施態様においては、慣用方法によって決定されるモル比に基づいて保護基の90％
が脱保護反応で除去され、50％以下、通常は25％、さらに通常には10％の本発明
の脱保護生成物分子が保護基の除去によって誘導される以外のそれらの共有結合
構造または酸化／還元状態への不可逆的変化を受ける場合、それは保護基である
。不可逆的変化は本発明の脱保護分子の共有結合構造または酸化／還元状態を回
復するために（水性加水分解、酸／塩基中和または寛容の分離、単離または精製
で得られる変化以上の）化学変化を要求する。
【０２４０】 保護基についてはその一般的な概念およびそれらの特定の使用における戦略と
ともに詳細がKocienski, Philip J.: “Protecting Groups “ (Georg Thieme V
erlag Stuttgart, New York, 1994) に記載されている。この記載は引用により
本明細書に導入される。とくに1章, Protecting Groups: An Overview, 1-20頁;
2章, Hydroxyl Protecting Groups, 21-94頁; 3章, Diol Protecting Groups,
95-117頁; 4章, Carboxyl Protecting Groups, 118-154頁; 5章, Carbonyl Prot
ecting Groups, 155-184頁; 6章, Amino Protecting Groups, 185-243頁; 7章,
Epilog, 244-252頁および索引, 253-260頁はそれらの内容の関連においてとくに
導入される。さらに詳しくは、Section 23 Silyl Ethers, 2.4 Alkyl Ethers, 2
.5 Alkoxyalkyl Ethers (Acetals), 2.6 Review (ヒドロキシおよびチオール基)
, 3.2 Acetals, 3.3 Silylene Derivatives, 3.4 1,1,3,3-Tetraisopropyldisil
oxyanylidene Derivatives, 3.5 Reviews (diol protecting groups), 4.2 Este
rs, 4,3,2.6.7-Trioxabicycklo [2.2.2]octanes [OBO] および他のオルトエステ
ル, 4.4 Oxazolines, 4.5 Reviews (carboxyl protecting groups), 5.2 O,O-Ac
etals, 5.3 S,S-Acetals, 5.4 O,S-Acetals, 5.5 Reviews (carbonyl protectin
g groups), 6.2 N-Acyl Derivatives, 6.3 N-Sulfonyl Derivatives, 6.4 N-Sul
fenyl Derivatives, 6.5 N-Alkyl Derivatives, 6.6 N-Silyl Derivatives, 6.7
Imine Derivatives, および6.8 Reviews (amino protecting groups) は、それ
ぞれ必要な官能基の保護／脱保護が論じられる場合にとくに導入される。さらに
内側の前扉にある ”Index to the Protecting Groups” および見返し頁の “A
bbreviations” xiv頁および “Reagents and Solvents” xv頁はそれらの全体
がこの位置にそれぞれ導入される。
ともに詳細がKocienski, Philip J.: “Protecting Groups “ (Georg Thieme V
erlag Stuttgart, New York, 1994) に記載されている。この記載は引用により
本明細書に導入される。とくに1章, Protecting Groups: An Overview, 1-20頁;
2章, Hydroxyl Protecting Groups, 21-94頁; 3章, Diol Protecting Groups,
95-117頁; 4章, Carboxyl Protecting Groups, 118-154頁; 5章, Carbonyl Prot
ecting Groups, 155-184頁; 6章, Amino Protecting Groups, 185-243頁; 7章,
Epilog, 244-252頁および索引, 253-260頁はそれらの内容の関連においてとくに
導入される。さらに詳しくは、Section 23 Silyl Ethers, 2.4 Alkyl Ethers, 2
.5 Alkoxyalkyl Ethers (Acetals), 2.6 Review (ヒドロキシおよびチオール基)
, 3.2 Acetals, 3.3 Silylene Derivatives, 3.4 1,1,3,3-Tetraisopropyldisil
oxyanylidene Derivatives, 3.5 Reviews (diol protecting groups), 4.2 Este
rs, 4,3,2.6.7-Trioxabicycklo [2.2.2]octanes [OBO] および他のオルトエステ
ル, 4.4 Oxazolines, 4.5 Reviews (carboxyl protecting groups), 5.2 O,O-Ac
etals, 5.3 S,S-Acetals, 5.4 O,S-Acetals, 5.5 Reviews (carbonyl protectin
g groups), 6.2 N-Acyl Derivatives, 6.3 N-Sulfonyl Derivatives, 6.4 N-Sul
fenyl Derivatives, 6.5 N-Alkyl Derivatives, 6.6 N-Silyl Derivatives, 6.7
Imine Derivatives, および6.8 Reviews (amino protecting groups) は、それ
ぞれ必要な官能基の保護／脱保護が論じられる場合にとくに導入される。さらに
内側の前扉にある ”Index to the Protecting Groups” および見返し頁の “A
bbreviations” xiv頁および “Reagents and Solvents” xv頁はそれらの全体
がこの位置にそれぞれ導入される。
【０２４１】 典型的なヒドロキシ保護基は Greeneの14-118頁に記載され、エーテル（メチ
ル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、t-ブチルチオ
メチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-
メトキシベンジルオキシメチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコール
メチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メ
トキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエト
キシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトロヒドロピラニル、3
-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロ
ヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラ
ニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル S,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-
メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒ
ドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル）；置換エチルエーテ
ル（1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエ
チル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フル
オロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニ
ルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニ
ル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベンジルエーテル（p-メトキシベ
ンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハ
ロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、
2- および 4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p
,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-
ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メト
キシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロ
モフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”-トリス(4,5-ジクロ
ロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(レブリノイルオキシフェニ
ル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾ
ール-1-イルメチル)ビス(4’,4”-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メ
トキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテ
ニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、
ベンゾイソチアゾリル S,S-ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル
、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、
ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリ
ル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル
、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシ
リル）；エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロア
セテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテー
ト、メトキシアセテート、トリフェニル-メトキシアセテート、フェノキシアセ
テート、p-クロロフェノキシアセテート、p-ポリ-フェニルアセテート、3-フェ
ニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート（レブリネート）、4,4-(エチレ
ンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4
-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリ
メチルベンゾエート（メシトエート））；カルボネート（メチル、9-フルオレニ
ルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-
(フェニルスルホニル)エチル、2-(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル
、ビニル、アリル、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジ
メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカル
ボネート、4-エトキシ-1-ナフチル、メチルジチオカルボネート）；補助切断に
よる基（2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ4-メチルペンタ
ノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート
、2-(メチルチオメトキシ)エチルカルボネート、4-(メチルチオメトキシ)ブチレ
ート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート）；その他のエステル（2,6-
ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメ
チル-ブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキ
シアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネー
ト、(E)-2-メチル-2-ブテノエート（チグロエート）、o-(メトキシカルボニル)
ベンゾエート、p-ポリ-ベンゾエート、α-ナフトエート、ナイトレート、アルキ
ルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミデート、N-フェニルカルバメート、
ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、2,4-ジニトロ-フェニルスルフェネー
ト）；およびスルホネート（サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）
、ベンジルスルホネート、トシレート（Tos））がある。
ル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、t-ブチルチオ
メチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-
メトキシベンジルオキシメチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコール
メチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メ
トキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエト
キシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトロヒドロピラニル、3
-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロ
ヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラ
ニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル S,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-
メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒ
ドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル）；置換エチルエーテ
ル（1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエ
チル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フル
オロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニ
ルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニ
ル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベンジルエーテル（p-メトキシベ
ンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハ
ロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、
2- および 4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p
,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-
ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メト
キシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロ
モフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”-トリス(4,5-ジクロ
ロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(レブリノイルオキシフェニ
ル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾ
ール-1-イルメチル)ビス(4’,4”-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メ
トキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテ
ニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、
ベンゾイソチアゾリル S,S-ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル
、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、
ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリ
ル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル
、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシ
リル）；エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロア
セテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテー
ト、メトキシアセテート、トリフェニル-メトキシアセテート、フェノキシアセ
テート、p-クロロフェノキシアセテート、p-ポリ-フェニルアセテート、3-フェ
ニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート（レブリネート）、4,4-(エチレ
ンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4
-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリ
メチルベンゾエート（メシトエート））；カルボネート（メチル、9-フルオレニ
ルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-
(フェニルスルホニル)エチル、2-(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル
、ビニル、アリル、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジ
メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカル
ボネート、4-エトキシ-1-ナフチル、メチルジチオカルボネート）；補助切断に
よる基（2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ4-メチルペンタ
ノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート
、2-(メチルチオメトキシ)エチルカルボネート、4-(メチルチオメトキシ)ブチレ
ート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート）；その他のエステル（2,6-
ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメ
チル-ブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキ
シアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネー
ト、(E)-2-メチル-2-ブテノエート（チグロエート）、o-(メトキシカルボニル)
ベンゾエート、p-ポリ-ベンゾエート、α-ナフトエート、ナイトレート、アルキ
ルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミデート、N-フェニルカルバメート、
ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、2,4-ジニトロ-フェニルスルフェネー
ト）；およびスルホネート（サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）
、ベンジルスルホネート、トシレート（Tos））がある。
【０２４２】 さらに典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテル、置換ベンジルエ
ーテル、シリルエーテル、およびスルホン酸エステルを含むエステル、よりさら
に典型的にはトリアルキルシリルエーテル、トシレートおよびアセテートが包含
される。
ーテル、シリルエーテル、およびスルホン酸エステルを含むエステル、よりさら
に典型的にはトリアルキルシリルエーテル、トシレートおよびアセテートが包含
される。
【０２４３】 典型的な1,2- および1,3-ジオールの保護基はGreeneの118-142頁に記載され、
環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、1-t-ブチルエチリデン
、1-フェニルエチリデン、(4-メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2-トリクロロ
エチルデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘ
キシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデン、2,
4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、2-ニトロベンジリデ
ン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシ
メチレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリデン、1,2-ジメトキシエチ
リデン、α-メトキシベンジリデン、1-(N,N-ジメチルアミノ)エチリデン誘導体
、α-(N,N-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチリデン
）；およびシリル誘導体（ジ-t-ブチルシリレン基、1,3-(1,1,3,3-テトライソ-
プロピルジシロキサニリデン)誘導体、テトラ-t-ブトキシジシロキサン-1,3-ジ
イリデン誘導体、環状カルボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、フェ
ニルボロネート）が包含される。
環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、1-t-ブチルエチリデン
、1-フェニルエチリデン、(4-メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2-トリクロロ
エチルデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘ
キシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデン、2,
4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、2-ニトロベンジリデ
ン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシ
メチレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリデン、1,2-ジメトキシエチ
リデン、α-メトキシベンジリデン、1-(N,N-ジメチルアミノ)エチリデン誘導体
、α-(N,N-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチリデン
）；およびシリル誘導体（ジ-t-ブチルシリレン基、1,3-(1,1,3,3-テトライソ-
プロピルジシロキサニリデン)誘導体、テトラ-t-ブトキシジシロキサン-1,3-ジ
イリデン誘導体、環状カルボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、フェ
ニルボロネート）が包含される。
【０２４４】 さらに典型的には、1,2- および1,3-ジオールの保護基はエポキシドおよびア
セトニドが包含される。
セトニドが包含される。
【０２４５】 典型的なアミノ保護基はGreeneの315-385頁に記載され、カルバメート（メチ
ルおよびエチル、9-フルオレニルメチル、9-(2-スルホ)フルオレニルメチル、9-
(2,7-ジブリモ)フルオレニルメチル、2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,1
0,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)-メチル、4-メトキシ-フェナシル]；置換
エチル（2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルエチ
ル、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチル-2-ハロエチル、1,1-ジ
メチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル、1-メチル
-1-(4-ビフェニリル)エチル、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチル、2
-(2’- および 4’-ピリジル)エチル、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキシアミ
ド)エチル、t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリル、1-イソプロピルアリ
ル、シンナミル、4-ニトロシンナミル、8-キノリル、N-ヒドロキシピペリジニル
、アルキルジチオ、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、p-ブロ
モベンジル、p-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルスルフィニル
ベンジル、9-アントラニルメチル、ジフェニルメチル）；補助切断による基（2-
メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチ
ル、[2-(1,3-ジチアニル)]メチル、4-メチルチオフェニル、2,4-ジメチルチオフ
ェニル、2-ホスホニオエチル、2-トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1-ジ
メチル-2-シアノエチル、m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、p-(ジヒドロキシ
ボリル)ベンジル、5-ベンゾイシキサゾリルメチル、2-(トリフルオロメチル)-6-
クロモニルメチル）；光分解切断可能な基（m-ニトロフェニル、3,5-ジメトキシ
ベンジル、o-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、フェニル(o-
ニトロフェニル)メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル-(10)-カルボニル
誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル、N’-フェニルアミノチオ
カルボニル）；その他のカルバメート（t-アミル、S-ベンジル、チオカルバメー
ト、p-シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シク
ロプロピルメチル、p-デシロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2-ジメト
キシカルボニルビニル、o-(N,N-ジメチル-カルボキシアミド)ベンジル、1,1-ジ
メチル-3-(N,N-ジメチルカルボキシアミド)プロピル、1,1-ジメチルプロピニル
、ジ(2-ピリジル)メチル、2-フラニルメチル、2-ヨードエチル、イソボルニル、
イソブチル、イソニコチニル、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1-メチ
ルシクロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1-メチル-1-シクロプロピルメチル
、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル、1-メチル-1-(p-フェニルアゾ
フェニル)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチ
ル、フェニル、p-(フェニルアゾフェニル)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル
、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチル、フェニル、p-(フェニルアゾ)ベンジル、2,4
,6-トリ-t-ブチルフェニル、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジル、2,4,6-トリ
メチルベンジル）；アミド（N-ホルミル、N-アセチル、N-クロロアセチル、N-ト
リクロロアセチル、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、N-3-フェニ
ルプロピオニル、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイル
フェニルアラニル誘導体、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイル）；補助切断
による基（N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキシアセチル、N-ア
セトアセチル、(N”-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N-3-(p
-ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N-3-(o-ニトロフェニル)プロピオニル、N-
2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロピオニル、N-2-メチル-2-(o-フェニルア
ゾフェノキシ)プロピオニル、N-4-クロロブチリル、N-3-メチル-3-ニトロブチリ
ル、N-o-ニトロシンナモイル、N-アセチルメチオニン誘導体、N-o-ニトロベンゾ
イル、N-o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5-ジフェニル-3-オキサゾ
リン-2-オン）；環状イミド誘導体（N-フタルイミド、N-ジチアスクシノイル、N
-2,3-ジフェニルマレオイル、N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチ
ルジシリルアザシクロペンタン付加物、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシ
クロ-ヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-
2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドニル）；N-アルキルおよびN-アリールア
ミン（N-メチル、N-アリル、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-ア
セトキシプロピル、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル
、四級アンモニウム塩、N-ベンジル、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジ
ベンゾスベリル、N-トリフェニルメチル、N-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメ
チル、N-9-フェニルフルオレニル、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、N
-フェロセニルメチル、N-2-ピコリルアミンN’-オキシド)；イミン誘導体（N-1,
1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキシベンジリデン、N-ジフ
ェニルメチレン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレン、N,(N’,N’-ジメチルア
ミノメチレン、N,N’-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジリデン、N-サリチリ
デン、N-5-クロロサリチリデン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニル
メチレン、N-シクロヘキシリデン)；エナミン誘導体（N-(5,5-ジメチル-3-オキ
ソ-1-シクロヘキセニル)；N-金属誘導体（N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン
酸誘導体、N-[フェニルペン(タカルボニルクロミウム- またはタングステン)]カ
ルベニル、N-銅またはN-亜鉛キレート）；N-N誘導体（N-ニトロ、N-ニトロソ、N
-オキシド）；N-P誘導体（N-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオホスフィ
ニル、N-ジフェニルチオホスフィニル、N-ジアルキルホスホリル、N-ジベンジル
ホスホリル、N-ジフェニルホスホリル）；N-Si誘導体；N-S誘導体；N-スルフェ
ニル誘導体（N-ベンゼンスルフェニル、N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、N-2,
4-ジニトロベンゼンスルフェニル、N-ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N-2-
ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェニル、N-トリフェニルメチルスルフェニル
、N-3-ニトロピリジンスルフェニル）；ならびにスルホニル誘導体（N-p-トルエ
ンスルホニル、N-ベンゼンスルホニル、N-2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼ
ンスルホニル、N-2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホニル、N-2,6-ジメチル-4-
メトキシベンゼンスルホニル、N-ペンタメチルベンゼンスルホニル、N-2,3,5,6-
テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-4-メトキシベンゼンスルホニ
ル、N-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル、N-2,6-ジメトキシ-4-メチルベン
ゼンスルホニル、N-2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル、N-メタン
スルホニル、N-β-トリメチルシリルエタンスルホニル、N-9-アントラセンスル
ホニル、N-4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホニル、N-ベン
ジルスルホニル、N-トリフルオロメチルスルホニル、N-フェナシルスルホニル）
が包含される。
ルおよびエチル、9-フルオレニルメチル、9-(2-スルホ)フルオレニルメチル、9-
(2,7-ジブリモ)フルオレニルメチル、2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,1
0,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)-メチル、4-メトキシ-フェナシル]；置換
エチル（2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルエチ
ル、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチル-2-ハロエチル、1,1-ジ
メチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル、1-メチル
-1-(4-ビフェニリル)エチル、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチル、2
-(2’- および 4’-ピリジル)エチル、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキシアミ
ド)エチル、t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリル、1-イソプロピルアリ
ル、シンナミル、4-ニトロシンナミル、8-キノリル、N-ヒドロキシピペリジニル
、アルキルジチオ、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、p-ブロ
モベンジル、p-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルスルフィニル
ベンジル、9-アントラニルメチル、ジフェニルメチル）；補助切断による基（2-
メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチ
ル、[2-(1,3-ジチアニル)]メチル、4-メチルチオフェニル、2,4-ジメチルチオフ
ェニル、2-ホスホニオエチル、2-トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1-ジ
メチル-2-シアノエチル、m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、p-(ジヒドロキシ
ボリル)ベンジル、5-ベンゾイシキサゾリルメチル、2-(トリフルオロメチル)-6-
クロモニルメチル）；光分解切断可能な基（m-ニトロフェニル、3,5-ジメトキシ
ベンジル、o-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、フェニル(o-
ニトロフェニル)メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル-(10)-カルボニル
誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル、N’-フェニルアミノチオ
カルボニル）；その他のカルバメート（t-アミル、S-ベンジル、チオカルバメー
ト、p-シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シク
ロプロピルメチル、p-デシロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2-ジメト
キシカルボニルビニル、o-(N,N-ジメチル-カルボキシアミド)ベンジル、1,1-ジ
メチル-3-(N,N-ジメチルカルボキシアミド)プロピル、1,1-ジメチルプロピニル
、ジ(2-ピリジル)メチル、2-フラニルメチル、2-ヨードエチル、イソボルニル、
イソブチル、イソニコチニル、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1-メチ
ルシクロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1-メチル-1-シクロプロピルメチル
、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル、1-メチル-1-(p-フェニルアゾ
フェニル)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチ
ル、フェニル、p-(フェニルアゾフェニル)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル
、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチル、フェニル、p-(フェニルアゾ)ベンジル、2,4
,6-トリ-t-ブチルフェニル、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジル、2,4,6-トリ
メチルベンジル）；アミド（N-ホルミル、N-アセチル、N-クロロアセチル、N-ト
リクロロアセチル、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、N-3-フェニ
ルプロピオニル、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイル
フェニルアラニル誘導体、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイル）；補助切断
による基（N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキシアセチル、N-ア
セトアセチル、(N”-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N-3-(p
-ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N-3-(o-ニトロフェニル)プロピオニル、N-
2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロピオニル、N-2-メチル-2-(o-フェニルア
ゾフェノキシ)プロピオニル、N-4-クロロブチリル、N-3-メチル-3-ニトロブチリ
ル、N-o-ニトロシンナモイル、N-アセチルメチオニン誘導体、N-o-ニトロベンゾ
イル、N-o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5-ジフェニル-3-オキサゾ
リン-2-オン）；環状イミド誘導体（N-フタルイミド、N-ジチアスクシノイル、N
-2,3-ジフェニルマレオイル、N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチ
ルジシリルアザシクロペンタン付加物、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシ
クロ-ヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-
2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドニル）；N-アルキルおよびN-アリールア
ミン（N-メチル、N-アリル、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-ア
セトキシプロピル、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル
、四級アンモニウム塩、N-ベンジル、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジ
ベンゾスベリル、N-トリフェニルメチル、N-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメ
チル、N-9-フェニルフルオレニル、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、N
-フェロセニルメチル、N-2-ピコリルアミンN’-オキシド)；イミン誘導体（N-1,
1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキシベンジリデン、N-ジフ
ェニルメチレン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレン、N,(N’,N’-ジメチルア
ミノメチレン、N,N’-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジリデン、N-サリチリ
デン、N-5-クロロサリチリデン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニル
メチレン、N-シクロヘキシリデン)；エナミン誘導体（N-(5,5-ジメチル-3-オキ
ソ-1-シクロヘキセニル)；N-金属誘導体（N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン
酸誘導体、N-[フェニルペン(タカルボニルクロミウム- またはタングステン)]カ
ルベニル、N-銅またはN-亜鉛キレート）；N-N誘導体（N-ニトロ、N-ニトロソ、N
-オキシド）；N-P誘導体（N-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオホスフィ
ニル、N-ジフェニルチオホスフィニル、N-ジアルキルホスホリル、N-ジベンジル
ホスホリル、N-ジフェニルホスホリル）；N-Si誘導体；N-S誘導体；N-スルフェ
ニル誘導体（N-ベンゼンスルフェニル、N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、N-2,
4-ジニトロベンゼンスルフェニル、N-ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N-2-
ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェニル、N-トリフェニルメチルスルフェニル
、N-3-ニトロピリジンスルフェニル）；ならびにスルホニル誘導体（N-p-トルエ
ンスルホニル、N-ベンゼンスルホニル、N-2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼ
ンスルホニル、N-2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホニル、N-2,6-ジメチル-4-
メトキシベンゼンスルホニル、N-ペンタメチルベンゼンスルホニル、N-2,3,5,6-
テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-4-メトキシベンゼンスルホニ
ル、N-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル、N-2,6-ジメトキシ-4-メチルベン
ゼンスルホニル、N-2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル、N-メタン
スルホニル、N-β-トリメチルシリルエタンスルホニル、N-9-アントラセンスル
ホニル、N-4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホニル、N-ベン
ジルスルホニル、N-トリフルオロメチルスルホニル、N-フェナシルスルホニル）
が包含される。
【０２４６】 さらに典型的には、アミノ保護基にはカルバメートおよびアミド、さらに典型
的にはN-アセチル基が包含される。
的にはN-アセチル基が包含される。
【０２４７】 生物学的に切断可能な基には通常プロドラッグが包含される。多数のこのよう
な基が ”Design of Prodrugs”, Hans Bundgaard (Elsevier, N.Y., 1985, ISB
N 0-444-80675-X) (Bundgaard) に記載されているので、ここでは詳述しない。
とくに、Bundgaard 1-92頁には、多くの機能性タイプのプロドラッグおよびそれ
らの生物学的切断反応が記載されている。カルボキシルおよびヒドロキシル基の
プロドラッグはBundgaard 3-10頁に、アミド、イミドおよび他のNH-酸性化合物
については10-27頁に、アミンについては27-43頁に、環状プロドラッグについて
は62-70頁に詳述されている。これらの残基は、R1〜R6, R10, R15, R17およびR1 8 の1または2以上においてステロイドに任意に結合する。
な基が ”Design of Prodrugs”, Hans Bundgaard (Elsevier, N.Y., 1985, ISB
N 0-444-80675-X) (Bundgaard) に記載されているので、ここでは詳述しない。
とくに、Bundgaard 1-92頁には、多くの機能性タイプのプロドラッグおよびそれ
らの生物学的切断反応が記載されている。カルボキシルおよびヒドロキシル基の
プロドラッグはBundgaard 3-10頁に、アミド、イミドおよび他のNH-酸性化合物
については10-27頁に、アミンについては27-43頁に、環状プロドラッグについて
は62-70頁に詳述されている。これらの残基は、R1〜R6, R10, R15, R17およびR1 8 の1または2以上においてステロイドに任意に結合する。
【０２４８】 代謝物：本明細書に記載した化合物のインビボにおける代謝物も、このような
生成物が従来技術に対して新規であり自明ではない限りにおいて本発明の範囲内
に包含される。このような生成物は、投与された式１の化合物のたとえば酸化、
還元、加水分解、アミド化、エステル化等、酵素または化学的過程によって生成
する。したがって、本発明は、本発明の化合物を対象たとえばヒト、齧歯類また
は霊長類とその代謝物を生成するのに十分な時間接触させることによって生成さ
れる新規な、自明ではない化合物を包含する。このような生成物は通常、本発明
の放射性標識（たとえば、14C, 3H, 131I, 32Pまたは99Tc）化合物を作成し、検
出可能な用量（たとえば、約0.5 mg/kg 以上）を動物たとえばラット、マウス、
モルモット、ブタ、霊長類またはヒトに非経口的に投与し、代謝が起こるのに十
分な時間経過させ（通常約30秒〜30時間）、ついでその変換化合物を尿、血液ま
たは他の生物学的サンプルから単離することによって同定される。これらの生成
物は、それらが標識されているので容易に単離される（他の場合は、代謝物中に
生存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離する）。代謝物の構造は
慣用の様式で、たとえばMS, HPLCまたはNMR分析によって決定される。一般的に
は、代謝物の解析は本技術分野の熟練者には周知の慣用の薬物代謝研究と同じ方
法で実施される。変換生成物はそれらが他の場合にも見出されない限り、それら
自体が治療活性をもたなくても本発明の治療用量の診断的アッセイに有用である
。
生成物が従来技術に対して新規であり自明ではない限りにおいて本発明の範囲内
に包含される。このような生成物は、投与された式１の化合物のたとえば酸化、
還元、加水分解、アミド化、エステル化等、酵素または化学的過程によって生成
する。したがって、本発明は、本発明の化合物を対象たとえばヒト、齧歯類また
は霊長類とその代謝物を生成するのに十分な時間接触させることによって生成さ
れる新規な、自明ではない化合物を包含する。このような生成物は通常、本発明
の放射性標識（たとえば、14C, 3H, 131I, 32Pまたは99Tc）化合物を作成し、検
出可能な用量（たとえば、約0.5 mg/kg 以上）を動物たとえばラット、マウス、
モルモット、ブタ、霊長類またはヒトに非経口的に投与し、代謝が起こるのに十
分な時間経過させ（通常約30秒〜30時間）、ついでその変換化合物を尿、血液ま
たは他の生物学的サンプルから単離することによって同定される。これらの生成
物は、それらが標識されているので容易に単離される（他の場合は、代謝物中に
生存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離する）。代謝物の構造は
慣用の様式で、たとえばMS, HPLCまたはNMR分析によって決定される。一般的に
は、代謝物の解析は本技術分野の熟練者には周知の慣用の薬物代謝研究と同じ方
法で実施される。変換生成物はそれらが他の場合にも見出されない限り、それら
自体が治療活性をもたなくても本発明の治療用量の診断的アッセイに有用である
。
【０２４９】 処方物および処方物の製造のための組成物：活性成分は単独で投与することも
可能ではあるが、通常、それらは医薬処方物として提供される。獣医用およびヒ
ト用いずれの本発明の処方物も。少なくとも１種の活性成分すなわち式１の化合
物と、そのための1または2以上の賦形剤および任意の他の治療成分からなる。
可能ではあるが、通常、それらは医薬処方物として提供される。獣医用およびヒ
ト用いずれの本発明の処方物も。少なくとも１種の活性成分すなわち式１の化合
物と、そのための1または2以上の賦形剤および任意の他の治療成分からなる。
【０２５０】 本発明の他の態様は1または2種以上の医薬的に許容される賦形剤または担体か
らなる組成物に関する。式１の化合物1または2種以上（以下、「活性成分」とも
呼ぶ）は処置される状態に適当な任意の経路で投与される。非水性液体処方物お
よび他の式１化合物処方物の適当な投与経路には、経口、経直腸、局所（経頬お
よび舌下を含む）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、莢膜内お
よび硬膜外）がある。一般的に、非水性液体処方物は非経口経路により送達され
る。他の実施態様においては、本発明の間欠的投与方法では、式１の化合物（単
数または複数）は非水性液体処方物、経口、局所、非経口投与用乾燥固体処方物
、または非経口、経口または局所的に使用される水性液体処方物として提供され
る。好ましい経路は、たとえば対象の病的状態もしくは体重または式１化合物に
よる治療に対する対象の応答もしくは環境に適当な他の治療によって変動するこ
とを理解すべきである。
らなる組成物に関する。式１の化合物1または2種以上（以下、「活性成分」とも
呼ぶ）は処置される状態に適当な任意の経路で投与される。非水性液体処方物お
よび他の式１化合物処方物の適当な投与経路には、経口、経直腸、局所（経頬お
よび舌下を含む）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、莢膜内お
よび硬膜外）がある。一般的に、非水性液体処方物は非経口経路により送達され
る。他の実施態様においては、本発明の間欠的投与方法では、式１の化合物（単
数または複数）は非水性液体処方物、経口、局所、非経口投与用乾燥固体処方物
、または非経口、経口または局所的に使用される水性液体処方物として提供され
る。好ましい経路は、たとえば対象の病的状態もしくは体重または式１化合物に
よる治療に対する対象の応答もしくは環境に適当な他の治療によって変動するこ
とを理解すべきである。
【０２５１】 処方物には前述の投与経路に適当な処方物が包含される。処方物は、慣用的に
単位用量剤形として提供され、製薬技術分野で周知の方法によって製造できる。
技術、賦経剤および処方物は一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences
,Mack Publishing Co., Easton, PA 1985, 17th edition, Nemaら, PDA J. Phar
m. Sci. Tech. 1997, 51: 166-171、本発明の処方物の作成方法には、活性成分
（単数または複数）と賦形剤（単数または複数）を会合させる工程が包含される
。一般的には処方物は活性成分を液体賦形剤または微粉末固体賦形剤または両者
と均一、緊密に会合させ、ついで適宜、生成物を成型することにより製造される
。
単位用量剤形として提供され、製薬技術分野で周知の方法によって製造できる。
技術、賦経剤および処方物は一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences
,Mack Publishing Co., Easton, PA 1985, 17th edition, Nemaら, PDA J. Phar
m. Sci. Tech. 1997, 51: 166-171、本発明の処方物の作成方法には、活性成分
（単数または複数）と賦形剤（単数または複数）を会合させる工程が包含される
。一般的には処方物は活性成分を液体賦形剤または微粉末固体賦形剤または両者
と均一、緊密に会合させ、ついで適宜、生成物を成型することにより製造される
。
【０２５２】 経口投与に適当な本発明の処方物は個別単位たとえば既定量の活性成分を含有
するカプセル、カシューまたは錠剤、粉末または顆粒、水性または非水性液体中
の溶液または懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンとして
調製される。活性成分（単数または複数）はまたボーラス、舐剤またはペースト
としても提供される。
するカプセル、カシューまたは錠剤、粉末または顆粒、水性または非水性液体中
の溶液または懸濁液、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンとして
調製される。活性成分（単数または複数）はまたボーラス、舐剤またはペースト
としても提供される。
【０２５３】 錠剤は、任意に1種または2種以上の補助成分を用い、圧縮または成型により作
成される。圧縮錠は、流動型たとえば粉末または顆粒を、任意に結合剤、滑沢剤
、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合し、適当な装置内で圧
縮させて調製することができる。成型錠は、粉末活性成分（単数または複数）を
不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な装置内で成型して作成する。錠剤は
任意にコーティングを付し、また割線を施し、それからの活性成分（単数または
複数）の徐放性またはコントロールされた放出性を提供するように処方される。
成される。圧縮錠は、流動型たとえば粉末または顆粒を、任意に結合剤、滑沢剤
、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合し、適当な装置内で圧
縮させて調製することができる。成型錠は、粉末活性成分（単数または複数）を
不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な装置内で成型して作成する。錠剤は
任意にコーティングを付し、また割線を施し、それからの活性成分（単数または
複数）の徐放性またはコントロールされた放出性を提供するように処方される。
【０２５４】 眼または他の眼外部組織たとえば口および皮膚の感染には、通常、処方物は活
性成分（単数または複数）をたとえば0.075〜20％w/wの量含有する（活性成分（
単数または複数）0.1％〜20％の範囲で0.1％w/wたとえば0.6w/w、0.7w/w等の量
で増量する）局所用の軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に処方された
場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに使用
される。別法として、活性成分は水中油型クリーム基剤で処方してもよい。
性成分（単数または複数）をたとえば0.075〜20％w/wの量含有する（活性成分（
単数または複数）0.1％〜20％の範囲で0.1％w/wたとえば0.6w/w、0.7w/w等の量
で増量する）局所用の軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に処方された
場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかとともに使用
される。別法として、活性成分は水中油型クリーム基剤で処方してもよい。
【０２５５】 所望によりクリーム基剤の水相には、たとえば30％w/wの多価アルコールすな
わち2またはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、たとえばプロピレ
ングルコール、ブタン1,3ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロー
ルおよびポリエチレングリコール（PEG 400 を含む）およびそれらの混合物を包
含させる。局所用処方物は皮膚または冒された他の領域から活性成分(単数また
は複数) の吸収または浸透を増強させる化合物を含むことが望ましい。このよう
な経皮浸透増強剤の例にはジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が包含される
。
わち2またはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、たとえばプロピレ
ングルコール、ブタン1,3ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロー
ルおよびポリエチレングリコール（PEG 400 を含む）およびそれらの混合物を包
含させる。局所用処方物は皮膚または冒された他の領域から活性成分(単数また
は複数) の吸収または浸透を増強させる化合物を含むことが望ましい。このよう
な経皮浸透増強剤の例にはジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が包含される
。
【０２５６】 本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の賦形剤から構成すること
ができる。この相は単に乳化剤（別称、エマルジェントとしても知られる）から
構成されてもよいが、脂肪もしくは油脂または脂肪および油脂と少なくとも１種
の乳化剤の混合物からなることが望ましい。親水性の乳化剤が、安定剤として作
用する親油性乳化剤とともに包含される。一部の実施態様においては、油脂およ
び脂肪の両者が包含される。それとともに、安定剤（単数または複数）を使用し
または使用しないで、乳化剤はいわゆる乳化蝋を形成し、油脂および脂肪ととも
に蝋は、クリーム処方物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する
。
ができる。この相は単に乳化剤（別称、エマルジェントとしても知られる）から
構成されてもよいが、脂肪もしくは油脂または脂肪および油脂と少なくとも１種
の乳化剤の混合物からなることが望ましい。親水性の乳化剤が、安定剤として作
用する親油性乳化剤とともに包含される。一部の実施態様においては、油脂およ
び脂肪の両者が包含される。それとともに、安定剤（単数または複数）を使用し
または使用しないで、乳化剤はいわゆる乳化蝋を形成し、油脂および脂肪ととも
に蝋は、クリーム処方物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する
。
【０２５７】 本発明の処方物における使用に適したエマルジェントおよび乳化液安定剤には
、Tween 60TM, Span 80TM, セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、
ミリスチルアルコール、グリセロールモノステアレートおよびラウルル硫酸ナト
リウムが包含される。
、Tween 60TM, Span 80TM, セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、
ミリスチルアルコール、グリセロールモノステアレートおよびラウルル硫酸ナト
リウムが包含される。
【０２５８】 処方物のために適当な油脂および脂肪の選択は所望の化粧料性の達成に基づい
ている。クリームは一般的に、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するた
めに適当な硬度を有する、グリース性のない、染色性のない水で洗浄可能な製品
である。直鎖または分岐鎖のモノまたはジアルキルエステルたとえばジイソアジ
ペート、イソセチルステアレート、椰子油脂肪酸のプロピレングリコールジエス
テル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテー
ト、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテートまたはCrodamol CAPと
して知られた分岐鎖エステルの配合物が使用される。これらは単独でまたは要求
される性質に応じて配合し使用される。別法として、高融点脂質たとえば白色軟
質パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油が使用される。
ている。クリームは一般的に、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するた
めに適当な硬度を有する、グリース性のない、染色性のない水で洗浄可能な製品
である。直鎖または分岐鎖のモノまたはジアルキルエステルたとえばジイソアジ
ペート、イソセチルステアレート、椰子油脂肪酸のプロピレングリコールジエス
テル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテー
ト、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテートまたはCrodamol CAPと
して知られた分岐鎖エステルの配合物が使用される。これらは単独でまたは要求
される性質に応じて配合し使用される。別法として、高融点脂質たとえば白色軟
質パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油が使用される。
【０２５９】 眼への局所投与に適した処方物には、活性成分（単数または複数）が適当な賦
形剤（単数または複数）とくに1種または2種以上の電荷からなり、pH値はほぼ中
性たとえばpH約6〜8の活性成分（単数または複数）の水性溶媒に溶解または懸濁
した点眼剤が包含される。活性成分（単数または複数）は典型的には約0.5〜20
％w/w、通常約1〜10％w/w、多くの場合約2〜5％w/wの濃度での処方物として提供
される。
形剤（単数または複数）とくに1種または2種以上の電荷からなり、pH値はほぼ中
性たとえばpH約6〜8の活性成分（単数または複数）の水性溶媒に溶解または懸濁
した点眼剤が包含される。活性成分（単数または複数）は典型的には約0.5〜20
％w/w、通常約1〜10％w/w、多くの場合約2〜5％w/wの濃度での処方物として提供
される。
【０２６０】 口に局所投与するのに適当な処方物には、賦香基剤、通常はスクロースおよび
アラビヤゴムまたはトラガントゴム中活性成分（単数および複数）からなるロゼ
ンジ、不活性基剤たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびア
ラビヤゴム中活性成分（単数および複数）からなるトローチ、ならびに適当な液
体賦形剤（単数または複数）中活性成分からなるマウスウォッシュが包含される
。
アラビヤゴムまたはトラガントゴム中活性成分（単数および複数）からなるロゼ
ンジ、不活性基剤たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびア
ラビヤゴム中活性成分（単数および複数）からなるトローチ、ならびに適当な液
体賦形剤（単数または複数）中活性成分からなるマウスウォッシュが包含される
。
【０２６１】 経直腸投与用の処方物は、たとえばココア脂またはサリチレートからなる適当
な基剤による坐剤として提供される。
な基剤による坐剤として提供される。
【０２６２】 肺内または経鼻的投与に適当な処方物は、たとえば粒子サイズが0.01〜500ミ
クロンの範囲（平均粒子サイズが0.01〜500ミクロンまたはそれからたとえば0.0
5, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6, 7, 8, 9, 10,
20, 25, 30, 35, 50, 75, 100ミクロン等増大させる）であり、鼻孔を通した急
速な吸入または口から肺胞嚢に達するように吸入によって投与される。適当な微
粉化処方物には活性成分（単数および複数）の水性または油性の溶液または懸濁
液が包含される。エアゾル、乾燥粉末または錠剤の投与に適した処方物は、慣用
方法に従って調製され、たとえば本明細書に記載のウイルスまたは他の感染の処
置または予防に従来用いられている他の治療剤とともに送達される。このような
処方物は、たとえば経口的、非経口的（i.v., i.m., s.c.）、局所的またはバッ
カルの経路で投与することができる。
クロンの範囲（平均粒子サイズが0.01〜500ミクロンまたはそれからたとえば0.0
5, 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6, 7, 8, 9, 10,
20, 25, 30, 35, 50, 75, 100ミクロン等増大させる）であり、鼻孔を通した急
速な吸入または口から肺胞嚢に達するように吸入によって投与される。適当な微
粉化処方物には活性成分（単数および複数）の水性または油性の溶液または懸濁
液が包含される。エアゾル、乾燥粉末または錠剤の投与に適した処方物は、慣用
方法に従って調製され、たとえば本明細書に記載のウイルスまたは他の感染の処
置または予防に従来用いられている他の治療剤とともに送達される。このような
処方物は、たとえば経口的、非経口的（i.v., i.m., s.c.）、局所的またはバッ
カルの経路で投与することができる。
【０２６３】 経膣投与に適当な処方物は、活性成分（単数および複数）に加えて本技術分野
で適当なことが知られている賦形剤を含有するペッサリー、クリーム、ゲル、ペ
ースト、フォームまたはスプレー処方物として提供される。
で適当なことが知られている賦形剤を含有するペッサリー、クリーム、ゲル、ペ
ースト、フォームまたはスプレー処方物として提供される。
【０２６４】 非経口投与に適当な処方物は、水性および非水性滅菌注射用溶液が包含され、
これには抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物が意図されるレシピエントの血
液と等張性にする溶質を含有させる。また、水性および非水性の滅菌懸濁液が包
含され、これには懸濁剤および増粘剤を含有させることができる。
これには抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物が意図されるレシピエントの血
液と等張性にする溶質を含有させる。また、水性および非水性の滅菌懸濁液が包
含され、これには懸濁剤および増粘剤を含有させることができる。
【０２６５】 処方剤は単位用量または多重用量容器、たとえば密封アンプルおよびバイアル
中に提供され、また使用の直前にたとえば注射用の水のような滅菌液体賦形剤を
添加するだけが必要な凍結乾燥状態で保存される。即席の注射溶液および懸濁液
は前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。単位剤形処方物は本
明細書に説明したように、活性成分（単数および複数）の１日用量または単位１
日サブ用量またはその適当な分画を含有する。
中に提供され、また使用の直前にたとえば注射用の水のような滅菌液体賦形剤を
添加するだけが必要な凍結乾燥状態で保存される。即席の注射溶液および懸濁液
は前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。単位剤形処方物は本
明細書に説明したように、活性成分（単数および複数）の１日用量または単位１
日サブ用量またはその適当な分画を含有する。
【０２６６】 とくに上述した成分に加えて、本発明の処方物には問題の処方物のタイプに関
して本技術分野で慣用される他の薬剤または賦形剤たとえば経口投与に適当な処
方物には矯味剤を含有できることを理解すべきである。
して本技術分野で慣用される他の薬剤または賦形剤たとえば経口投与に適当な処
方物には矯味剤を含有できることを理解すべきである。
【０２６７】 本発明はさらに、上に定義した少なくとも１種の活性成分をその獣医薬用の賦
形剤とともに含有する獣医薬用組成物を提供する。獣医薬用の賦形剤は組成物の
投与の目的に有用な物質であり、他の場合には不活性であるかまたは獣医学的に
許容され、活性成分（単数または複数）に適合性の固体、液体または気体物質で
ある。これらの獣医用組成物は、経口的、非経口的または他の所望の経路で投与
することができる。
形剤とともに含有する獣医薬用組成物を提供する。獣医薬用の賦形剤は組成物の
投与の目的に有用な物質であり、他の場合には不活性であるかまたは獣医学的に
許容され、活性成分（単数または複数）に適合性の固体、液体または気体物質で
ある。これらの獣医用組成物は、経口的、非経口的または他の所望の経路で投与
することができる。
【０２６８】 本発明の処方物には、活性成分（単数または複数）を含有し、活性成分（単数
または複数）の放出が制御され、投与頻度の低下、与えられた活性成分（単数ま
たは複数）の薬物動態もしくは毒性プロファイルの改良が可能になった、放出が
コントロールされた活性成分（単数または複数）含有医薬処方物が包含される。
または複数）の放出が制御され、投与頻度の低下、与えられた活性成分（単数ま
たは複数）の薬物動態もしくは毒性プロファイルの改良が可能になった、放出が
コントロールされた活性成分（単数または複数）含有医薬処方物が包含される。
【０２６９】 活性成分（単数または複数）の有効用量は、少なくとも処置される状態の性質
、毒性、化合物（単数または複数）が予防的に使用されたか（低用量）または活
動的な感染もしくは状態に対して使用されたか、送達方法、および医薬的処方に
依存し、慣用の用量上昇試験を用いて臨床医によって決定される。それは1日約0
.05〜約30 mg/kg体重が期待される。たとえば、局所送達の場合、約70 kgのヒト
成人での1日候補用量は約1 mg〜約 500 mgの範囲、一般的には約5 mg〜約40 mg
の範囲であり、単一用量または多重用量または投与部位の形態を取る。
、毒性、化合物（単数または複数）が予防的に使用されたか（低用量）または活
動的な感染もしくは状態に対して使用されたか、送達方法、および医薬的処方に
依存し、慣用の用量上昇試験を用いて臨床医によって決定される。それは1日約0
.05〜約30 mg/kg体重が期待される。たとえば、局所送達の場合、約70 kgのヒト
成人での1日候補用量は約1 mg〜約 500 mgの範囲、一般的には約5 mg〜約40 mg
の範囲であり、単一用量または多重用量または投与部位の形態を取る。
【０２７０】 実施態様には式１の化合物たとえばBrEAまたはそのエステル、カルバメート、
カルボネート、アミノ酸またはペプチドからなるリポソームまたは脂質複合体が
包含される。このような処方物は既知の方法により、たとえば、米国特許442764
9, 5043165, 5714163, 5744158, 5783211, 5795589, 5795987, 5798348, 581111
8, 5820848, 5834016 および 5882678の記載に従って調製される。リポソームは
任意に付加的な治療剤（単数または複数）たとえばアンフォテリシンB, シスプ
ランチン、アドリアマイシン、プロテアーゼインヒビター、または本明細書に記
載したヌクレオシドまたはヌクレオチド類縁体を含有する。リポソームからなる
処方物は対象に任意の標準経路たとえば経口、エアゾルまたは非経口（たとえば
、s.c., i.v.またはi.m.）によって送達することができる。
カルボネート、アミノ酸またはペプチドからなるリポソームまたは脂質複合体が
包含される。このような処方物は既知の方法により、たとえば、米国特許442764
9, 5043165, 5714163, 5744158, 5783211, 5795589, 5795987, 5798348, 581111
8, 5820848, 5834016 および 5882678の記載に従って調製される。リポソームは
任意に付加的な治療剤（単数または複数）たとえばアンフォテリシンB, シスプ
ランチン、アドリアマイシン、プロテアーゼインヒビター、または本明細書に記
載したヌクレオシドまたはヌクレオチド類縁体を含有する。リポソームからなる
処方物は対象に任意の標準経路たとえば経口、エアゾルまたは非経口（たとえば
、s.c., i.v.またはi.m.）によって送達することができる。
【０２７１】 治療的適用：式１の化合物またはこれらの化合物からインビボにおける加水分
解または代謝によって生成される生物学的に活性な物質は数多くの臨床的および
非臨床的適用を有する。これらの化合物は一般的にTh1免疫応答の増強またはTh2
免疫応答の減弱に有用である。本明細書に使用されるTh1またはTh2免疫応答の語
は、齧歯類系には観察されず、Th1およびTh2の語の起源となった哺乳動物におい
て一般的に観察される応答を意味する。すなわち、ヒトにおいて、Th1細胞はケ
モカイン受容体CXCR3およびCCR5を優先的に表示するが、Th2細胞はCCR4分子およ
び少量のCCR3分子を優先的に発現する。
解または代謝によって生成される生物学的に活性な物質は数多くの臨床的および
非臨床的適用を有する。これらの化合物は一般的にTh1免疫応答の増強またはTh2
免疫応答の減弱に有用である。本明細書に使用されるTh1またはTh2免疫応答の語
は、齧歯類系には観察されず、Th1およびTh2の語の起源となった哺乳動物におい
て一般的に観察される応答を意味する。すなわち、ヒトにおいて、Th1細胞はケ
モカイン受容体CXCR3およびCCR5を優先的に表示するが、Th2細胞はCCR4分子およ
び少量のCCR3分子を優先的に発現する。
【０２７２】 本発明の態様には、所望の免疫細胞サブセットたとえばCD4+T細胞、NK細胞ま
たは樹状細胞の相対的比率を増大させるため、または免疫細胞サブセットの1ま
たは2以上の機能を修飾するための式１化合物の有効量、ならびに医薬的に許容
される担体からなる組成物を包含する。Th1免疫応答を増強しまたはTh2免疫応答
を減弱させる遺伝子（単数または複数）の発現の修飾に関与する典型的な免疫修
飾中心がある。式１化合物によって影響される機能には、対象の血液または組織
中のCD分子の発現または細胞サブセット、CD4+もしくはCD8+またはそれらの相対
数の変化が包含される。CD分子は様々な免疫細胞サブセットの機能に参画し、イ
ンビボにおける免疫機能のマーカーとして有用である。一部の実施態様において
は、式１化合物は一般的に、CD4, CD6, CD8, CD25, CD27, CD28, CD30, CD38, C
D39, CD43, CD45RA, CD45RO, CD62L, CD69, CD71, CD90またはHLA-DR分子の組み
合わせを発現する細胞の発現の変化（増大または低下）または細胞数の変化させ
る免疫細胞を活性化する。多くの場合、これらの分子を発現する細胞の数、たと
えばCD25, CD16またはCD69の数は増加する。このような増加は典型的に、これら
の分子の1または2以上を発現する循環白血球の比率の増加として観察される。場
合により、このような分子の細胞あたりの数には検出可能な変化がみられる。
たは樹状細胞の相対的比率を増大させるため、または免疫細胞サブセットの1ま
たは2以上の機能を修飾するための式１化合物の有効量、ならびに医薬的に許容
される担体からなる組成物を包含する。Th1免疫応答を増強しまたはTh2免疫応答
を減弱させる遺伝子（単数または複数）の発現の修飾に関与する典型的な免疫修
飾中心がある。式１化合物によって影響される機能には、対象の血液または組織
中のCD分子の発現または細胞サブセット、CD4+もしくはCD8+またはそれらの相対
数の変化が包含される。CD分子は様々な免疫細胞サブセットの機能に参画し、イ
ンビボにおける免疫機能のマーカーとして有用である。一部の実施態様において
は、式１化合物は一般的に、CD4, CD6, CD8, CD25, CD27, CD28, CD30, CD38, C
D39, CD43, CD45RA, CD45RO, CD62L, CD69, CD71, CD90またはHLA-DR分子の組み
合わせを発現する細胞の発現の変化（増大または低下）または細胞数の変化させ
る免疫細胞を活性化する。多くの場合、これらの分子を発現する細胞の数、たと
えばCD25, CD16またはCD69の数は増加する。このような増加は典型的に、これら
の分子の1または2以上を発現する循環白血球の比率の増加として観察される。場
合により、このような分子の細胞あたりの数には検出可能な変化がみられる。
【０２７３】 1または2以上の接着分子CD2, CD5, CD8, CD11a, CD11b, CD11c, CD18, CD29,
CD31, CD44, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD50, CD54, CD 58,
CD103またはCD104の発現も、対象に式１の化合物の投与後に検出可能な程度に影
響される。 多くの場合、これらの分子を発現する細胞数はたとえばCD5またはCD
56を増加させる。免疫応答の様々な局面において接着分子は、たとえばクラスMH
C分子への結合、細胞間のシグナル伝達または内皮もしくは他の細胞タイプと会
合する細胞外マトリックスにおける分子への結合に機能する。対象への式１化合
物の投与はまた、ある種の免疫細胞サブセットたとえばNK細胞（たとえばCD8-,
CD56+またはCD8+, CD56+）リンフォカイン活性化キラー細胞（LAK）の数にも影
響する。1または2種以上のCD16, CD38, CD56, CD57または CD94を発現する細胞
数の増加を反映する循環NKまたはLAK細胞の増加が典型的に観察される。また、
循環樹状細胞前駆体の数の増加も、CD11c, CD80, CD83, CD106またはCD123を発
現する細胞の増加によって示されるように観察される。これらの分子1または2以
上を発現する循環白血球の比率の増大も観察されるが、場合によりこのような分
子の細胞あたりの数は検出可能な程度に変化する。細胞数および細胞あたりのCD
分子密度の両者も検出可能に修飾される。免疫細胞サブセットの修飾は通常、式
１の化合物の間欠的な投与時に起こる。
CD31, CD44, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD50, CD54, CD 58,
CD103またはCD104の発現も、対象に式１の化合物の投与後に検出可能な程度に影
響される。 多くの場合、これらの分子を発現する細胞数はたとえばCD5またはCD
56を増加させる。免疫応答の様々な局面において接着分子は、たとえばクラスMH
C分子への結合、細胞間のシグナル伝達または内皮もしくは他の細胞タイプと会
合する細胞外マトリックスにおける分子への結合に機能する。対象への式１化合
物の投与はまた、ある種の免疫細胞サブセットたとえばNK細胞（たとえばCD8-,
CD56+またはCD8+, CD56+）リンフォカイン活性化キラー細胞（LAK）の数にも影
響する。1または2種以上のCD16, CD38, CD56, CD57または CD94を発現する細胞
数の増加を反映する循環NKまたはLAK細胞の増加が典型的に観察される。また、
循環樹状細胞前駆体の数の増加も、CD11c, CD80, CD83, CD106またはCD123を発
現する細胞の増加によって示されるように観察される。これらの分子1または2以
上を発現する循環白血球の比率の増大も観察されるが、場合によりこのような分
子の細胞あたりの数は検出可能な程度に変化する。細胞数および細胞あたりのCD
分子密度の両者も検出可能に修飾される。免疫細胞サブセットの修飾は通常、式
１の化合物の間欠的な投与時に起こる。
【０２７４】 1または2以上のホーミング受容体たとえばCD62Lの発現も、対象への式１化合
物の投与後に検出可能に影響される。多くの場合、これらの分子を発現する細胞
たとえばCD62Lの数が増加する。
物の投与後に検出可能に影響される。多くの場合、これらの分子を発現する細胞
たとえばCD62Lの数が増加する。
【０２７５】 対象における式１の化合物の存在によって修飾される他のCD分子には、サイト
カイン受容体分子たとえばCD115, CDW116, CD117, CD118, CDW119, CD120a, CD1
20b, CD121a, CD121b, CD122, CD123, CD124, CD125, CD126, CDW127, CDW128ま
たはCDW130が包含される。多くの場合、細胞あたりの受容体分子の数が修飾され
る。たとえば、Th1免疫応答を仲介するサイトカイン（たとえばIL-2, γ-IFN）
の受容体は通常、Th1免疫応答を仲介する細胞内または細胞上で増加する。これ
らの分子の修飾は、サイトカイン受容体を発現する細胞における受容体(単数ま
たは複数)との直接相互作用によるか、または影響された細胞または他の細胞、
通常はその受容体合成が修飾された細胞と相互作用する免疫細胞におけるサイト
カイン合成の修飾による間接的なものである。
カイン受容体分子たとえばCD115, CDW116, CD117, CD118, CDW119, CD120a, CD1
20b, CD121a, CD121b, CD122, CD123, CD124, CD125, CD126, CDW127, CDW128ま
たはCDW130が包含される。多くの場合、細胞あたりの受容体分子の数が修飾され
る。たとえば、Th1免疫応答を仲介するサイトカイン（たとえばIL-2, γ-IFN）
の受容体は通常、Th1免疫応答を仲介する細胞内または細胞上で増加する。これ
らの分子の修飾は、サイトカイン受容体を発現する細胞における受容体(単数ま
たは複数)との直接相互作用によるか、または影響された細胞または他の細胞、
通常はその受容体合成が修飾された細胞と相互作用する免疫細胞におけるサイト
カイン合成の修飾による間接的なものである。
【０２７６】 対象の式１の化合物による処置は、一部の免疫細胞サブセットのコントロール
値または基底値を少なくとも25〜50％またはそれ以下（たとえば、少なくとも30
％もしくは少なくとも40％またはそれ以下）の変化を生じることができる。たと
えば、活性化CD8+T細胞の総数たとえば CD8+, CD69+, CD25+T細胞, CD8+, CD69+ , CD25-T細胞またはCD8+, CD69-, CD25+T細胞の約30%以上の増加が対象への式１
化合物の単回投与後通常7日までに生じる。このような増加は個々の対象におけ
る活性化CD8+T細胞の総数または活性化CD8+T細胞のサブセットにおいて50％, 60
％または100％以上である。典型的には、このような増加は活性化CD8+T細胞の総
数または活性化CD8+T細胞のサブセットにおける平均約30〜40％であり、個々の
対象では単位血液容量中に基底レベルと比較して活性化CD8+T細胞の数の100％を
越える増加を経験する対象もある。
値または基底値を少なくとも25〜50％またはそれ以下（たとえば、少なくとも30
％もしくは少なくとも40％またはそれ以下）の変化を生じることができる。たと
えば、活性化CD8+T細胞の総数たとえば CD8+, CD69+, CD25+T細胞, CD8+, CD69+ , CD25-T細胞またはCD8+, CD69-, CD25+T細胞の約30%以上の増加が対象への式１
化合物の単回投与後通常7日までに生じる。このような増加は個々の対象におけ
る活性化CD8+T細胞の総数または活性化CD8+T細胞のサブセットにおいて50％, 60
％または100％以上である。典型的には、このような増加は活性化CD8+T細胞の総
数または活性化CD8+T細胞のサブセットにおける平均約30〜40％であり、個々の
対象では単位血液容量中に基底レベルと比較して活性化CD8+T細胞の数の100％を
越える増加を経験する対象もある。
【０２７７】 式１の化合物の投与は他の免疫細胞サブセットにも影響することができる。た
とえば、CD4+, CD69+, CD25-T（Th1ヘルパー細胞である）および CD8+, CD16+,
CD38- LAK細胞またはCD8-, CD16-, CD38+,LAK細胞が対象への式１の化合物のク
ール後に典型的に増加する。また、CD8-, CD16+, CD38+（ADCCエフェクター細胞
）および低側スキャッター Lin-, DR+, CD123+ C（樹状細胞前駆体）または低側
スキャッター Lin-, DR+, CD11c+T（樹状細胞前駆体）が中等度ないし重度の増
加を示している。
とえば、CD4+, CD69+, CD25-T（Th1ヘルパー細胞である）および CD8+, CD16+,
CD38- LAK細胞またはCD8-, CD16-, CD38+,LAK細胞が対象への式１の化合物のク
ール後に典型的に増加する。また、CD8-, CD16+, CD38+（ADCCエフェクター細胞
）および低側スキャッター Lin-, DR+, CD123+ C（樹状細胞前駆体）または低側
スキャッター Lin-, DR+, CD11c+T（樹状細胞前駆体）が中等度ないし重度の増
加を示している。
【０２７８】 たとえば感染（たとえばウイルス（HIV, HCV）, 細菌感染または寄生虫感染）
または化学療法（たとえば、抗ウイルス療法、癌の化学療法または放射線療法）
により免疫抑制されている対象では、式１化合物の対象への投与はTh1またはTh2
応答のバランスに好ましいシフトを生じ、対象は免疫抑制を乗り越える。Th1応
答が至適下または不十分な場合には、式１の化合物による処置はTh1応答の上昇
またはTh2応答の低下を生じる。逆にTh2応答が至適下または不十分な場合には、
式１の化合物による処置はTh2応答の上昇またはTh1応答の低下を生じる。式１の
化合物は、したがって、対象の免疫応答の性質をシフトさせ、免疫抑制からより
バランスのとれた免疫応答を導くために使用される。また、この化合物は不適当
なまたは望ましくない免疫応答を選択的に抑制することができる。上昇したTh1
応答は少なくとも一部分、（i）生物学的拘束たとえばプライムされたTh1エフェ
クター細胞に対する高レベルのIL-4またはIL-10, （ii）Th0細胞のTh1細胞への
分化の増加またはTh1細胞により仲介される応答の上昇、（iii）補助細胞機能、
たとえば樹状細胞またはマクロファージによる抗原提示機能の上昇、（iv）Th1
前駆体または子孫細胞の増殖および分化の増大、（v）Th0前駆体からのTh1細胞
分化の増加を生じる樹状細胞またはそれらの前駆体におけるIL-12発現の上昇、
（vi）Th1機能に会合する因子たとえばIL-2, γ-インターフェロン（γ-IFN）ま
たはリンフォトキシンの発現または活性の増大の1または2以上によるものと思わ
れる。
または化学療法（たとえば、抗ウイルス療法、癌の化学療法または放射線療法）
により免疫抑制されている対象では、式１化合物の対象への投与はTh1またはTh2
応答のバランスに好ましいシフトを生じ、対象は免疫抑制を乗り越える。Th1応
答が至適下または不十分な場合には、式１の化合物による処置はTh1応答の上昇
またはTh2応答の低下を生じる。逆にTh2応答が至適下または不十分な場合には、
式１の化合物による処置はTh2応答の上昇またはTh1応答の低下を生じる。式１の
化合物は、したがって、対象の免疫応答の性質をシフトさせ、免疫抑制からより
バランスのとれた免疫応答を導くために使用される。また、この化合物は不適当
なまたは望ましくない免疫応答を選択的に抑制することができる。上昇したTh1
応答は少なくとも一部分、（i）生物学的拘束たとえばプライムされたTh1エフェ
クター細胞に対する高レベルのIL-4またはIL-10, （ii）Th0細胞のTh1細胞への
分化の増加またはTh1細胞により仲介される応答の上昇、（iii）補助細胞機能、
たとえば樹状細胞またはマクロファージによる抗原提示機能の上昇、（iv）Th1
前駆体または子孫細胞の増殖および分化の増大、（v）Th0前駆体からのTh1細胞
分化の増加を生じる樹状細胞またはそれらの前駆体におけるIL-12発現の上昇、
（vi）Th1機能に会合する因子たとえばIL-2, γ-インターフェロン（γ-IFN）ま
たはリンフォトキシンの発現または活性の増大の1または2以上によるものと思わ
れる。
【０２７９】 本発明方法の態様は、式１の化合物たとえばBrEAの対象への投与後に起こるIL
-4またはIL-10の発現における変化である。これと一致した観察は、細胞外のIL-
4またはIL-10のレベルがELISAによって検出できないレベルに急速に低下するこ
とである。細胞内IL-10レベルはフローサイトメトリーによる検出限界付近また
はそれ以下に低下する。対象への式１化合物の投与はしたがって、これらのイン
ターロイキンのいずれかまたは両者を阻害する手段を提供する。このような阻害
は、たとえばTh1応答が抑制された（たとえば、ウイルス、細菌または寄生虫感
染（HIV, HCV等）または化学療法）または他の理由で至適下である対象において
、Th2またはTh0に対するTh1の免疫応答の上昇に伴って起こる。多くの対象にお
いて、IL-4IまたはL-10いずれかのレベル、通常IL-10のレベルは式１の化合物の
投与前には、低く検出できない。これらの対象においては、式１の化合物の投与
は、検出可能なインターロイキン、通常はIL-4の急速な低下を生じる。
-4またはIL-10の発現における変化である。これと一致した観察は、細胞外のIL-
4またはIL-10のレベルがELISAによって検出できないレベルに急速に低下するこ
とである。細胞内IL-10レベルはフローサイトメトリーによる検出限界付近また
はそれ以下に低下する。対象への式１化合物の投与はしたがって、これらのイン
ターロイキンのいずれかまたは両者を阻害する手段を提供する。このような阻害
は、たとえばTh1応答が抑制された（たとえば、ウイルス、細菌または寄生虫感
染（HIV, HCV等）または化学療法）または他の理由で至適下である対象において
、Th2またはTh0に対するTh1の免疫応答の上昇に伴って起こる。多くの対象にお
いて、IL-4IまたはL-10いずれかのレベル、通常IL-10のレベルは式１の化合物の
投与前には、低く検出できない。これらの対象においては、式１の化合物の投与
は、検出可能なインターロイキン、通常はIL-4の急速な低下を生じる。
【０２８０】 一部の実施態様においては、式１の化合物は、病原体感染たとえばウイルス、
細菌または寄生虫感染を有する対象に投与される。式１の化合物は、一般的にTh
1の免疫応答の増大および／またはTh2の免疫応答の低下を招くので、広範囲の感
染に対する使用が考慮される（たとえば、J. B. Peter編, Use and Interpretat
ion Tests in Infectious Disease, 5th 版, Speciality Laboratories, Santa
Monica, CA 90404, 1998, 1-271頁参照）。処置が困難な一部の感染、たとえば
進行性トキソプラズマ脳炎、マラリア、肺結核、リーシュマニア症および住血吸
虫症では、多くの場合、望ましくないTh2免疫応答が関係しているものと思われ
る。典型的には、望ましくないTh2応答は１種または２種以上のサイトカインまた
はインターロイキンたとえばIL-4およびIL-10の発現の増加をともなっているか
、その発現が原因である。式１の化合物または本明細書に開示された他の化合物
の投与は、一般的に1または2以上のTh2-関連サイトカインまたはインターロイキ
ンの発現を低下させる。同時に、この化合物はTh1免疫に伴う1または2以上のサ
イトカインまたはインターロイキンの発現を上昇させる。Th1およびTh2免疫応答
を修飾するそれらの能力により、その化合物は様々な臨床状態、たとえば、Th1
の免疫応答の上昇が望ましい感染、免疫抑制または癌に有用である。たとえば、
播種性または彌漫性肺結核では、Th2応答の低下が患者に疾患の緩徐な進行また
は感染細胞のより効果的な排除を可能にする。
細菌または寄生虫感染を有する対象に投与される。式１の化合物は、一般的にTh
1の免疫応答の増大および／またはTh2の免疫応答の低下を招くので、広範囲の感
染に対する使用が考慮される（たとえば、J. B. Peter編, Use and Interpretat
ion Tests in Infectious Disease, 5th 版, Speciality Laboratories, Santa
Monica, CA 90404, 1998, 1-271頁参照）。処置が困難な一部の感染、たとえば
進行性トキソプラズマ脳炎、マラリア、肺結核、リーシュマニア症および住血吸
虫症では、多くの場合、望ましくないTh2免疫応答が関係しているものと思われ
る。典型的には、望ましくないTh2応答は１種または２種以上のサイトカインまた
はインターロイキンたとえばIL-4およびIL-10の発現の増加をともなっているか
、その発現が原因である。式１の化合物または本明細書に開示された他の化合物
の投与は、一般的に1または2以上のTh2-関連サイトカインまたはインターロイキ
ンの発現を低下させる。同時に、この化合物はTh1免疫に伴う1または2以上のサ
イトカインまたはインターロイキンの発現を上昇させる。Th1およびTh2免疫応答
を修飾するそれらの能力により、その化合物は様々な臨床状態、たとえば、Th1
の免疫応答の上昇が望ましい感染、免疫抑制または癌に有用である。たとえば、
播種性または彌漫性肺結核では、Th2応答の低下が患者に疾患の緩徐な進行また
は感染細胞のより効果的な排除を可能にする。
【０２８１】 本発明の態様は、式１の化合物およびグルタチオンレダクターゼインヒビター
たとえば、ブタチオンスルホキシミン[CH3-(CH2)3-S(=O)-(=NH)-(CH2)2-CH- NH2 -C(O)-OH] を対象に感染たとえば寄生虫感染たとえばマラリア、トキソプラズマ
、クリプトスポルジウムの処置のため、または癌もしくは悪性腫に投与する実施
態様を提供する。還元グルタチオンの供給の低下は、多分、感染細胞の酸化的損
傷の増大または悪性細胞の複製の増加により、マクロファージによる貪食の増大
を生じるものと思われる。また、グルタチオンレダクターゼインヒビターの使用
は、免疫系による感染細胞または悪性細胞の認識の改良を生じる。式１の化合物
、たとえばBrEA、およびブタチオンスルホキシミンはたとえば感染細胞からのリ
ング期マラリアのクリアランスの増大または式１の化合物単独の使用に比較して
悪性細胞の免疫系による認識を増大させるために使用される。これらの実施態様
が適用される感染および悪性度は本明細書に記載する。
たとえば、ブタチオンスルホキシミン[CH3-(CH2)3-S(=O)-(=NH)-(CH2)2-CH- NH2 -C(O)-OH] を対象に感染たとえば寄生虫感染たとえばマラリア、トキソプラズマ
、クリプトスポルジウムの処置のため、または癌もしくは悪性腫に投与する実施
態様を提供する。還元グルタチオンの供給の低下は、多分、感染細胞の酸化的損
傷の増大または悪性細胞の複製の増加により、マクロファージによる貪食の増大
を生じるものと思われる。また、グルタチオンレダクターゼインヒビターの使用
は、免疫系による感染細胞または悪性細胞の認識の改良を生じる。式１の化合物
、たとえばBrEA、およびブタチオンスルホキシミンはたとえば感染細胞からのリ
ング期マラリアのクリアランスの増大または式１の化合物単独の使用に比較して
悪性細胞の免疫系による認識を増大させるために使用される。これらの実施態様
が適用される感染および悪性度は本明細書に記載する。
【０２８２】 本発明の他の態様は、式１の化合物の生物学的利用性を上昇させるために、式
１の化合物とフラボノイドたとえばナラギンフラボノイドの使用を提供する。こ
れらの実施態様においては、フラボノイドの有効量を、式１の化合物を投与され
ている対象に投与する。典型的には、約1〜10 mg/kg 体重のフラボノイドたとえ
ばババキニンA、ジジミン（イソサクラネチン-7-ルチノシドまたはネオポンクリ
ン）、フラバノマレイン（イソカニン-7-グルコシド）、フラバノンアジン、フ
ラバノンジアセチルヒドラゾン、シリビン、シリクリスチン、イソシルビンまた
はシランドリンを対象に投与する。フラボノイド化合物は典型的には対象に、式
１の化合物と一緒に、または式１の化合物の投与前数時間前たとえ1, 2または3
時間前に投与される。
１の化合物とフラボノイドたとえばナラギンフラボノイドの使用を提供する。こ
れらの実施態様においては、フラボノイドの有効量を、式１の化合物を投与され
ている対象に投与する。典型的には、約1〜10 mg/kg 体重のフラボノイドたとえ
ばババキニンA、ジジミン（イソサクラネチン-7-ルチノシドまたはネオポンクリ
ン）、フラバノマレイン（イソカニン-7-グルコシド）、フラバノンアジン、フ
ラバノンジアセチルヒドラゾン、シリビン、シリクリスチン、イソシルビンまた
はシランドリンを対象に投与する。フラボノイド化合物は典型的には対象に、式
１の化合物と一緒に、または式１の化合物の投与前数時間前たとえ1, 2または3
時間前に投与される。
【０２８３】 リポソーム処方物は、式１の化合物のあるタイプの細胞たとえば腫瘍細胞への
送達（たとえば米国特許5714163参照）または網内系（RES）の細胞への送達を増
大させるために使用できる。RESにはマクロファージ、単球貪食細胞、脾臓のシ
ヌソイドをライニングする細胞、リンパ節および骨髄、ならびに線維芽網状細胞
が包含される。一般に、RES細胞は貪食性で、リポソームまたは他の組成物もし
くは処方物を用いるインビトロまたはインビボでの式１の化合物送達の標的とさ
れる。したがって、式１の化合物を細網内皮系組織に由来する新生物（網内内皮
種）に送達させることが可能である。リポソームは感染物質たとえばマラリア寄
生虫からのペプチドにより任意に構成することができる。ペプチドはMHCクラスI
IおよびB細胞応答の発生を促進する。
送達（たとえば米国特許5714163参照）または網内系（RES）の細胞への送達を増
大させるために使用できる。RESにはマクロファージ、単球貪食細胞、脾臓のシ
ヌソイドをライニングする細胞、リンパ節および骨髄、ならびに線維芽網状細胞
が包含される。一般に、RES細胞は貪食性で、リポソームまたは他の組成物もし
くは処方物を用いるインビトロまたはインビボでの式１の化合物送達の標的とさ
れる。したがって、式１の化合物を細網内皮系組織に由来する新生物（網内内皮
種）に送達させることが可能である。リポソームは感染物質たとえばマラリア寄
生虫からのペプチドにより任意に構成することができる。ペプチドはMHCクラスI
IおよびB細胞応答の発生を促進する。
【０２８４】 ワクチンアジュバント：本明細書に開示される化合物は免疫原または免疫原性
組成物の成分とともに、式１の化合物、免疫学的に認識されるエピトープ（抗体
結合部位）を残している場合はそれらの代謝物または感染物質もしくは悪性細胞
に対するワクチンに使用される標準抗原に特異的に結合することができる抗体を
産生させるため、ワクチンアジュバントとして使用される。したがって免疫原性
組成物は、たとえば診断、品質管理等に使用される式１の化合物に結合する抗体
の製造における中間体、方法として、またはそれらの化合物もしくはそれらの新
規代謝産物のアッセイに有用である。さらにそれらの化合物は、他の場合には非
免疫原性であるポリペプチドに対する抗体の励起に有用であり、この場合、それ
らの化合物は免疫応答を刺激するハプテン部位として働く。
組成物の成分とともに、式１の化合物、免疫学的に認識されるエピトープ（抗体
結合部位）を残している場合はそれらの代謝物または感染物質もしくは悪性細胞
に対するワクチンに使用される標準抗原に特異的に結合することができる抗体を
産生させるため、ワクチンアジュバントとして使用される。したがって免疫原性
組成物は、たとえば診断、品質管理等に使用される式１の化合物に結合する抗体
の製造における中間体、方法として、またはそれらの化合物もしくはそれらの新
規代謝産物のアッセイに有用である。さらにそれらの化合物は、他の場合には非
免疫原性であるポリペプチドに対する抗体の励起に有用であり、この場合、それ
らの化合物は免疫応答を刺激するハプテン部位として働く。
【０２８５】 興味ある加水分解生成物には、上述の保護された酸および塩基基の加水分解生
成物が包含される、一部の実施態様においては、免疫原性ポリペプチドからなる
酸性または塩基性アミドたとえばアルブミン、キーホールインペットヘモシアニ
ンおよび以下に記載する他の物質は、一般に免疫原として有用である。上述の代
謝産物は、本発明の化合物との実質的な程度の免疫学的交叉反応性を維持してい
る場合がある。したがって、本発明の抗体は、保護された化合物に結合すること
はなく非保護化合物には結合し、また代謝産物は、本発明の保護化合物に結合す
ることなく保護化合物および／または代謝産物に結合するか、これらの３つのい
ずれかもしくはすべてに特異的に結合することになる。抗体は天然に存在する物
質とは実質的に交叉反応しないことが望ましい。実質的な交叉反応性とは、特異
的なアナライトに対する特異的なアッセイ条件下に、アッセイ結果に干渉するの
に十分な反応性である。
成物が包含される、一部の実施態様においては、免疫原性ポリペプチドからなる
酸性または塩基性アミドたとえばアルブミン、キーホールインペットヘモシアニ
ンおよび以下に記載する他の物質は、一般に免疫原として有用である。上述の代
謝産物は、本発明の化合物との実質的な程度の免疫学的交叉反応性を維持してい
る場合がある。したがって、本発明の抗体は、保護された化合物に結合すること
はなく非保護化合物には結合し、また代謝産物は、本発明の保護化合物に結合す
ることなく保護化合物および／または代謝産物に結合するか、これらの３つのい
ずれかもしくはすべてに特異的に結合することになる。抗体は天然に存在する物
質とは実質的に交叉反応しないことが望ましい。実質的な交叉反応性とは、特異
的なアナライトに対する特異的なアッセイ条件下に、アッセイ結果に干渉するの
に十分な反応性である。
【０２８６】 本発明の免疫原は、免疫原性物質と会合する所望のエピトープを提示する本発
明の化合物を含有する。本発明との関連においてこのような会合は、免疫原性接
合体を形成する共有結合（適用可能な場合）、非共有結合した物質の混合物、ま
たは上記の組み合わせを意味する。免疫原性物質には、アジュバントたとえばフ
ロイントのアジュバント、免疫原性タンパク質たとえばウイルス、細菌、酵母、
植物および動物性ポリペプチド、とくにキーホールインペットヘモシアニン、血
清アルブミン、ウシサイログロブリンまたは大豆トリプシンインヒビター、およ
び免疫原性多糖が包含される。典型的には、所望のエピトープの構造を有する化
合物は免疫原性ポリペプチドまたは多糖に多官能性（通常は二官能性）架橋剤を
用いて共有結合的に接合させる。ハプテン免疫原の製造方法はそれ自体通例的で
ある。架橋に利用される前駆体または加水分解生成物上の官能基および問題のエ
ピトープに特異的な抗体産生の可能性が免疫原性物質に対立することを考慮して
、ハプテンを免疫原性ポリペプチド等に接合させるためにこれまで使用されてき
た任意の方法がここで適当に使用される。
明の化合物を含有する。本発明との関連においてこのような会合は、免疫原性接
合体を形成する共有結合（適用可能な場合）、非共有結合した物質の混合物、ま
たは上記の組み合わせを意味する。免疫原性物質には、アジュバントたとえばフ
ロイントのアジュバント、免疫原性タンパク質たとえばウイルス、細菌、酵母、
植物および動物性ポリペプチド、とくにキーホールインペットヘモシアニン、血
清アルブミン、ウシサイログロブリンまたは大豆トリプシンインヒビター、およ
び免疫原性多糖が包含される。典型的には、所望のエピトープの構造を有する化
合物は免疫原性ポリペプチドまたは多糖に多官能性（通常は二官能性）架橋剤を
用いて共有結合的に接合させる。ハプテン免疫原の製造方法はそれ自体通例的で
ある。架橋に利用される前駆体または加水分解生成物上の官能基および問題のエ
ピトープに特異的な抗体産生の可能性が免疫原性物質に対立することを考慮して
、ハプテンを免疫原性ポリペプチド等に接合させるためにこれまで使用されてき
た任意の方法がここで適当に使用される。
【０２８７】 典型的には、認識されるエピトープから遠位の本発明の化合物上の部位にポリ
ペプチドを接合させる。
ペプチドを接合させる。
【０２８８】 接合体は慣用の様式で調製される。たとえば、本発明の接合体の調製には、架
橋剤N-ヒドロキシスクシンイミド、無水コハク酸またはC2-8アルキル-N=C=N- C2 -8 アルキルが有用である。接合体は、結合または1〜100, 典型的には1〜25, さ
らに典型的には約1〜10個の炭素原子を有する連結基により免疫原物質に結合さ
れた本発明の化合物からなる。接合体は、クロマトグラフィー等を用いて出発原
料および副生成物から分離し、ついで滅菌ろ過し、バイアルに入れて保存する。
ハプテン担体免疫原を調製する合成方法は、たとえばG.T.Hermanson, Bioconju-
gate Techniques Academic Press, 1996, 419-493頁に記載されている。
橋剤N-ヒドロキシスクシンイミド、無水コハク酸またはC2-8アルキル-N=C=N- C2 -8 アルキルが有用である。接合体は、結合または1〜100, 典型的には1〜25, さ
らに典型的には約1〜10個の炭素原子を有する連結基により免疫原物質に結合さ
れた本発明の化合物からなる。接合体は、クロマトグラフィー等を用いて出発原
料および副生成物から分離し、ついで滅菌ろ過し、バイアルに入れて保存する。
ハプテン担体免疫原を調製する合成方法は、たとえばG.T.Hermanson, Bioconju-
gate Techniques Academic Press, 1996, 419-493頁に記載されている。
【０２８９】 本発明の化合物は、たとえば1または2個以上の以下に示すの任意の基により、
すなわち、ヒドロキシル基、カルボキシル基、炭素原子またはアミン基によって
架橋される。このような化合物にはポリペプチドのアミドが包含され、この場合
、ポリペプチドは上述の保護基として働く。
すなわち、ヒドロキシル基、カルボキシル基、炭素原子またはアミン基によって
架橋される。このような化合物にはポリペプチドのアミドが包含され、この場合
、ポリペプチドは上述の保護基として働く。
【０２９０】 動物は典型的には、慣用の様式で調製された免疫原性接合体または誘導体およ
び抗血清またはモノクローナル抗体に対して免疫処置される。
び抗血清またはモノクローナル抗体に対して免疫処置される。
【０２９１】 式１の化合物が、抗原たとえばタンパク質、ペプチドもしくはウイルスまたは
細胞プレパレーションに対する対象の免疫応答を増大させるアジュバントとして
用いられる実施態様においては、式１の化合物は抗原が対象に送達されるとほぼ
同時にたとえば抗原が対象に投与されて約7日以内に投与される。一部の実施態
様においては、式１の化合物は抗原が対象に投与される1, 2, 3または4日前に投
与される。他の実施態様においては、式１の化合物は、抗原が対象に投与された
のと同じ日に投与される。さらに他の実施態様においては、式１の化合物は抗原
が対象に投与されたのち1, 2または3日に投与される。式１の化合物は、本明細
書または本明細書に引用された参考文献に記載された任意の処方物または送達方
法を用いて対象に投与される。本発明の態様は、式１の化合物、1種または2種以
上の賦形剤および抗原または抗原プレパレーションたとえば破壊された細胞また
はウイルスたとえば弱毒化ウイルスまたはDNAワクチンからなる組成物または処
方物を包含する。
細胞プレパレーションに対する対象の免疫応答を増大させるアジュバントとして
用いられる実施態様においては、式１の化合物は抗原が対象に送達されるとほぼ
同時にたとえば抗原が対象に投与されて約7日以内に投与される。一部の実施態
様においては、式１の化合物は抗原が対象に投与される1, 2, 3または4日前に投
与される。他の実施態様においては、式１の化合物は、抗原が対象に投与された
のと同じ日に投与される。さらに他の実施態様においては、式１の化合物は抗原
が対象に投与されたのち1, 2または3日に投与される。式１の化合物は、本明細
書または本明細書に引用された参考文献に記載された任意の処方物または送達方
法を用いて対象に投与される。本発明の態様は、式１の化合物、1種または2種以
上の賦形剤および抗原または抗原プレパレーションたとえば破壊された細胞また
はウイルスたとえば弱毒化ウイルスまたはDNAワクチンからなる組成物または処
方物を包含する。
【０２９２】 関連する実施態様には式１の化合物の有効量および特異的な抗原を、対象（た
とえば哺乳動物、たとえばヒトまたは霊長類）に投与または対象の組織に送達さ
せることからなる方法を包含する。これらの方法は、抗原に対する対象の免疫応
答を増強させるのに有用である。増強される免疫応答には、抗原たとえばタンパ
ク質、ペプチド、多糖、微生物、腫瘍細胞抽出液または致死的に照射された腫瘍
細胞または病的細胞（たとえば、メラノーマ、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、良性
前立腺肥大、ウイルスもしくは細菌、または本明細書に記載された他の腫瘍もし
くは病原体からの抗原または細胞）に対する粘膜免疫応答が包含される。これら
の実施態様の局面は、抗原または免疫原が対象に経鼻または経口的に投与された
場合における対象の免疫応答の増強を包含する。これらの態様においては、式１
の化合物は、抗原とほぼ同時にまたは抗原の投与から約3〜72時間以内に投与さ
れる。ワクチンに対する免疫応答を増強させる免疫修飾剤の使用については、た
とえば米国特許5518725に記載されている。
とえば哺乳動物、たとえばヒトまたは霊長類）に投与または対象の組織に送達さ
せることからなる方法を包含する。これらの方法は、抗原に対する対象の免疫応
答を増強させるのに有用である。増強される免疫応答には、抗原たとえばタンパ
ク質、ペプチド、多糖、微生物、腫瘍細胞抽出液または致死的に照射された腫瘍
細胞または病的細胞（たとえば、メラノーマ、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、良性
前立腺肥大、ウイルスもしくは細菌、または本明細書に記載された他の腫瘍もし
くは病原体からの抗原または細胞）に対する粘膜免疫応答が包含される。これら
の実施態様の局面は、抗原または免疫原が対象に経鼻または経口的に投与された
場合における対象の免疫応答の増強を包含する。これらの態様においては、式１
の化合物は、抗原とほぼ同時にまたは抗原の投与から約3〜72時間以内に投与さ
れる。ワクチンに対する免疫応答を増強させる免疫修飾剤の使用については、た
とえば米国特許5518725に記載されている。
【０２９３】 式１の化合物（単数または複数）の他の用途には、病的状態（単数または複数
）に冒されている対象に対する式１の化合物（単数または複数）の投与が包含さ
れる。処置は病的状態（単数または複数）に伴う状態（単数または複数）および
／または症状、たとえば病原体（単数または複数）（ウイルス、細菌、カビ）に
よる感染、悪性腫瘍、望ましくない免疫応答、すなわち病的状態および／または
症状たとえば自己免疫状態またはアレルギー状態、たとえば増殖低下状態たとえ
ば正常もしくは損傷組織の成長、または創傷治癒もしくは火傷治癒、または免疫
抑制状態たとえば望ましい免疫応答の不存在および／または程度の不適当な望ま
しい応答を特徴とする状態を引き起こす原因を処置または緩和する。
）に冒されている対象に対する式１の化合物（単数または複数）の投与が包含さ
れる。処置は病的状態（単数または複数）に伴う状態（単数または複数）および
／または症状、たとえば病原体（単数または複数）（ウイルス、細菌、カビ）に
よる感染、悪性腫瘍、望ましくない免疫応答、すなわち病的状態および／または
症状たとえば自己免疫状態またはアレルギー状態、たとえば増殖低下状態たとえ
ば正常もしくは損傷組織の成長、または創傷治癒もしくは火傷治癒、または免疫
抑制状態たとえば望ましい免疫応答の不存在および／または程度の不適当な望ま
しい応答を特徴とする状態を引き起こす原因を処置または緩和する。
【０２９４】 多くの癌および悪性腫瘍は、望ましくないTh2免疫応答またはTh1応答欠損を伴
う。不十分なTh1免疫応答は悪性細胞が免疫監視機構をエスケープする能力に関
与する可能性がある。これらの状態には、非小細胞肺癌、気管支原性癌、腎臓細
胞癌もしくは癌腫、リンパ腫、グリオーマ、メラノーマ、膵臓もしくは胃腺癌、
ヒトパピローマイルス関連頚部上皮内新生物、子宮頚癌、肝細胞癌、皮膚T-細胞
リンパ腫（菌状息肉症、セザリー症候群）が包含される。
う。不十分なTh1免疫応答は悪性細胞が免疫監視機構をエスケープする能力に関
与する可能性がある。これらの状態には、非小細胞肺癌、気管支原性癌、腎臓細
胞癌もしくは癌腫、リンパ腫、グリオーマ、メラノーマ、膵臓もしくは胃腺癌、
ヒトパピローマイルス関連頚部上皮内新生物、子宮頚癌、肝細胞癌、皮膚T-細胞
リンパ腫（菌状息肉症、セザリー症候群）が包含される。
【０２９５】 これらの実施態様の一部では、対象の増殖低下または悪性状態が1または2以上
の病原体を伴うことがある。たとえばHCVまたはHBVを伴う肝細胞癌、HIV-1また
はHIV-2を伴うカポジ肉腫、HTLVIを伴うT細胞白血病、エプスタイン-バールウイ
ルスもしくはパピローマウイルスを伴うバーキットリンパ腫もしくはパピローマ
ウイルス（HPV6, HPV11, HPV16, HPV18, HPV31, HPV45）を伴う癌、またはヘリ
コバクターピロリを伴う胃腺癌もしくは胃MALTリンパ腫がある。他の実施態様に
おいては、式１の化合物（単数または複数）は、病原体には関係しないと思われ
る増殖低下状態、たとえばメラノーマ、または喉、食道、胃、腸、結腸、卵巣、
肺、乳部もしくは中枢神経系に起こる癌もしくは前癌状態を有する対象に投与さ
れる。
の病原体を伴うことがある。たとえばHCVまたはHBVを伴う肝細胞癌、HIV-1また
はHIV-2を伴うカポジ肉腫、HTLVIを伴うT細胞白血病、エプスタイン-バールウイ
ルスもしくはパピローマウイルスを伴うバーキットリンパ腫もしくはパピローマ
ウイルス（HPV6, HPV11, HPV16, HPV18, HPV31, HPV45）を伴う癌、またはヘリ
コバクターピロリを伴う胃腺癌もしくは胃MALTリンパ腫がある。他の実施態様に
おいては、式１の化合物（単数または複数）は、病原体には関係しないと思われ
る増殖低下状態、たとえばメラノーマ、または喉、食道、胃、腸、結腸、卵巣、
肺、乳部もしくは中枢神経系に起こる癌もしくは前癌状態を有する対象に投与さ
れる。
【０２９６】 例示的な実施態様においては、メラノーマまたはメラノーマ前駆体病変に冒さ
れているヒト患者は2〜20％のBrEA（w/w）を含有する局者クリーム処方物で処置
される。クリームは一次性母斑（形成異常母斑または一般の後天性母斑）、一次
性皮膚メラノーマ、二次性皮膚メラノーマおよび母斑またはメラノーマ周辺皮膚
に適用される。この実行に際しては、処置すべき領域はクリームの投与前に石鹸
またはアルコール（たとえば、エタノールまたはイソプロパノール）綿棒で洗浄
する。処置すべき領域のサイズに応じて、約0.1〜0.2 gのクリームを処置領域ま
たは損傷あたり1日に1回または2回、約10〜20日間適用される。クリームは投与
部位に患者が正常な活動に復すまで約15〜30分間乱されないで維持される。母斑
およびメラノーマの進行は大多数の患者で遅延し、一部の損傷では有意な緩解が
観察される。初期の処置後、処方物を初期の処置クールと同じ用量を用いて少な
くとも1〜14ヶ月間隔日に投与を行う。これらの患者について、前駆損傷または
メラノーマを処置する標準治療たとえばジメチルトリアゾイミダゾールカルボキ
サミドまたはニトロソ尿素（たとえば、BCNU, CCNU）が、患者の担当医の推薦お
よび患者のインフォームされた承認に応じて任意に開始され継続される。腫瘍ま
たは前駆損傷が外科的に除去され、その部位が十分治癒した場合は、患者に任意
にその部位および隣接した周辺領域に局者処方物を少なくとも1〜14ヶ月間隔日
に継続する。これらの実施態様の一部では、式１の化合物が経口用組成物または
処方物として、たとえばそれ自体新しい化合物である式１の化合物（単数または
複数）を毎日投与される。たとえば悪性のメラノーマの場合、BrEAも任意に、た
とえば以下の実施例に記載の処方物を用いて隔日の15 mg/kg/日を送達するため
に約1週〜約4ヶ月間全身投与する。
れているヒト患者は2〜20％のBrEA（w/w）を含有する局者クリーム処方物で処置
される。クリームは一次性母斑（形成異常母斑または一般の後天性母斑）、一次
性皮膚メラノーマ、二次性皮膚メラノーマおよび母斑またはメラノーマ周辺皮膚
に適用される。この実行に際しては、処置すべき領域はクリームの投与前に石鹸
またはアルコール（たとえば、エタノールまたはイソプロパノール）綿棒で洗浄
する。処置すべき領域のサイズに応じて、約0.1〜0.2 gのクリームを処置領域ま
たは損傷あたり1日に1回または2回、約10〜20日間適用される。クリームは投与
部位に患者が正常な活動に復すまで約15〜30分間乱されないで維持される。母斑
およびメラノーマの進行は大多数の患者で遅延し、一部の損傷では有意な緩解が
観察される。初期の処置後、処方物を初期の処置クールと同じ用量を用いて少な
くとも1〜14ヶ月間隔日に投与を行う。これらの患者について、前駆損傷または
メラノーマを処置する標準治療たとえばジメチルトリアゾイミダゾールカルボキ
サミドまたはニトロソ尿素（たとえば、BCNU, CCNU）が、患者の担当医の推薦お
よび患者のインフォームされた承認に応じて任意に開始され継続される。腫瘍ま
たは前駆損傷が外科的に除去され、その部位が十分治癒した場合は、患者に任意
にその部位および隣接した周辺領域に局者処方物を少なくとも1〜14ヶ月間隔日
に継続する。これらの実施態様の一部では、式１の化合物が経口用組成物または
処方物として、たとえばそれ自体新しい化合物である式１の化合物（単数または
複数）を毎日投与される。たとえば悪性のメラノーマの場合、BrEAも任意に、た
とえば以下の実施例に記載の処方物を用いて隔日の15 mg/kg/日を送達するため
に約1週〜約4ヶ月間全身投与する。
【０２９７】 不十分なTh1免疫応答はウイルス感染に伴うことが多い。ウイルス感染はDNA
またはRNAウイルス、たとえばヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、アデノウ
イルス、レトロウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、アルボウイルス、
フラビウイルス、ライノウイルス、パピローマウイルスおよび／またはペスチウ
イルスによって起こる。ウイルスの例は報告されている。たとえば、B.N.Field
ら編, Fundamental Virology, 3rd 版, 1996, Lippencott-Raven Publishers 2
章, 23-57頁, 26-27の表4, 28-29頁の表5, 17章 523-539頁, 26-27章 763-916
頁, 32章1043-1108頁および35章1199-1233頁参照。ここに使用されるレトロウイ
ルスはヒトおよび動物のウイルスたとえばHIV-1, HIV-2, LAV, ヒトT-細胞白血
病ウイルスI（”HTLVI）、HTLVII, HTLVIII, SIV, SHIV, FIV, FeLVが包含され
る。その他のウイルスは、それらのゲノグループ、クレード、単離体、株等を含
めて、ヒトC型肝炎（HCV）、ヒトB型肝炎（HBV）、ヒトA型肝炎（HAV）、ダック
肝炎ウイルス、ウッドチャック肝炎ウイルス、ヒト（HPVたとえばHPV6, HPV11,
HPV16, HPV18, HPV31, HPV45）または動物パピローマウイルス、ポリオウイルス
、単純ヘルペスウイルス1（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2（HSV-2）、ヒトヘ
ルペスウイルス6（HHV-6）、ヒトヘルペスウイルス8（HHV-8）、デングウイルス
（1-4型）、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄色熱ウイルスおよび
ウシウイルス性下痢ウイルスを含むウイルス感染が確立されている。
またはRNAウイルス、たとえばヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、アデノウ
イルス、レトロウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、アルボウイルス、
フラビウイルス、ライノウイルス、パピローマウイルスおよび／またはペスチウ
イルスによって起こる。ウイルスの例は報告されている。たとえば、B.N.Field
ら編, Fundamental Virology, 3rd 版, 1996, Lippencott-Raven Publishers 2
章, 23-57頁, 26-27の表4, 28-29頁の表5, 17章 523-539頁, 26-27章 763-916
頁, 32章1043-1108頁および35章1199-1233頁参照。ここに使用されるレトロウイ
ルスはヒトおよび動物のウイルスたとえばHIV-1, HIV-2, LAV, ヒトT-細胞白血
病ウイルスI（”HTLVI）、HTLVII, HTLVIII, SIV, SHIV, FIV, FeLVが包含され
る。その他のウイルスは、それらのゲノグループ、クレード、単離体、株等を含
めて、ヒトC型肝炎（HCV）、ヒトB型肝炎（HBV）、ヒトA型肝炎（HAV）、ダック
肝炎ウイルス、ウッドチャック肝炎ウイルス、ヒト（HPVたとえばHPV6, HPV11,
HPV16, HPV18, HPV31, HPV45）または動物パピローマウイルス、ポリオウイルス
、単純ヘルペスウイルス1（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2（HSV-2）、ヒトヘ
ルペスウイルス6（HHV-6）、ヒトヘルペスウイルス8（HHV-8）、デングウイルス
（1-4型）、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄色熱ウイルスおよび
ウシウイルス性下痢ウイルスを含むウイルス感染が確立されている。
【０２９８】 免疫バランスまたは過剰なTh2免疫応答が関与する他の状態には、自己免疫疾
患たとえばSLE（全身性エリテマトーデス）、骨粗鬚症、多発性硬化症、重症筋
無力症、グレーブス病、ダニ関連潰瘍性皮膚炎、慢性関節リウマチおよび骨関節
炎が包含される。過剰なTh2応答はまた望ましくない症状または異常、たとえば
高齢に伴う疲労、痛み、発熱または感染率の増加、アレルギーおよび炎症状態た
とえば膵嚢胞性線維症患者におけるアレルギー性気管支アスペルギウス症、アト
ピー性喘息、アレルギー呼吸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、気道
過敏症における上皮下線維症、慢性副鼻腔炎、持続性アレルギー性鼻炎、クロー
ン病（局所性腸炎）、潰瘍性大腸炎、非特異性炎症性腸疾患、線維化肺胞炎（肺
線維症）を伴うことがある。
患たとえばSLE（全身性エリテマトーデス）、骨粗鬚症、多発性硬化症、重症筋
無力症、グレーブス病、ダニ関連潰瘍性皮膚炎、慢性関節リウマチおよび骨関節
炎が包含される。過剰なTh2応答はまた望ましくない症状または異常、たとえば
高齢に伴う疲労、痛み、発熱または感染率の増加、アレルギーおよび炎症状態た
とえば膵嚢胞性線維症患者におけるアレルギー性気管支アスペルギウス症、アト
ピー性喘息、アレルギー呼吸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、気道
過敏症における上皮下線維症、慢性副鼻腔炎、持続性アレルギー性鼻炎、クロー
ン病（局所性腸炎）、潰瘍性大腸炎、非特異性炎症性腸疾患、線維化肺胞炎（肺
線維症）を伴うことがある。
【０２９９】 過剰なTh2免疫応答に一致する関連性または症状（単数または複数）たとえば
疲労、痛み、発熱または感染率の増加を有する他の臨床的適応症は、精神分裂病
、急性脊髄炎、サルコイドーシス、火傷、外傷（たとえば、骨折、出血、手術）
および異種移植がある。これらの状態すべての少なくとも一部の病的状態の基底
にある共通の免疫成分は、不十分なTh1応答または過剰なTh2応答に伴う状態の処
置または1もしくは2以上の症状の処置に使用するのに、単一の薬剤を有効にする
ものである。不十分な応答または望ましくない応答が存在するすべての症状にお
いて、その状態に伴う1または2以上の症状の緩解が本明細書に記載された方法に
よる式１化合物の有効量の投与により達成される。すなわち、本明細書に記載し
た処方物および投与経路を用いて式１の化合物が間欠的に投与できる。
疲労、痛み、発熱または感染率の増加を有する他の臨床的適応症は、精神分裂病
、急性脊髄炎、サルコイドーシス、火傷、外傷（たとえば、骨折、出血、手術）
および異種移植がある。これらの状態すべての少なくとも一部の病的状態の基底
にある共通の免疫成分は、不十分なTh1応答または過剰なTh2応答に伴う状態の処
置または1もしくは2以上の症状の処置に使用するのに、単一の薬剤を有効にする
ものである。不十分な応答または望ましくない応答が存在するすべての症状にお
いて、その状態に伴う1または2以上の症状の緩解が本明細書に記載された方法に
よる式１化合物の有効量の投与により達成される。すなわち、本明細書に記載し
た処方物および投与経路を用いて式１の化合物が間欠的に投与できる。
【０３００】 一部の適用においては式１の化合物（単数または複数）は、病原体たとえばウ
イルスまたは寄生虫（マラリア）の複製、増殖または細胞間伝達を直接および／
または間接に妨害する。対象の臨床状態における改善は、感染物質または悪性細
胞に対する直接的効果によって生じる。細胞複製に対する妨害は、寄生虫または
感染細胞が正常な複製または代謝に使用する1または2以上の酵素、たとえば細胞
のNADPHグルコース-6-ホスフェートデヒドロキナーゼの阻害により起こることが
可能である（たとえば、Raineriら, Biochemistry 9: 2233-2243, 1970参照）。
この効果は一部の式１の化合物が有する細胞増殖抑制作用に寄与するものである
。細胞の酵素発現または活性の修飾もまた、病原体たとえばHIVまたはマラリア
の複製もしくは増殖または新生物細胞の複製もしくは増殖を妨害し、たとえば血
管新生を阻害する。臨床的な改善も一般的にTh1免疫応答の増強から生じる。
イルスまたは寄生虫（マラリア）の複製、増殖または細胞間伝達を直接および／
または間接に妨害する。対象の臨床状態における改善は、感染物質または悪性細
胞に対する直接的効果によって生じる。細胞複製に対する妨害は、寄生虫または
感染細胞が正常な複製または代謝に使用する1または2以上の酵素、たとえば細胞
のNADPHグルコース-6-ホスフェートデヒドロキナーゼの阻害により起こることが
可能である（たとえば、Raineriら, Biochemistry 9: 2233-2243, 1970参照）。
この効果は一部の式１の化合物が有する細胞増殖抑制作用に寄与するものである
。細胞の酵素発現または活性の修飾もまた、病原体たとえばHIVまたはマラリア
の複製もしくは増殖または新生物細胞の複製もしくは増殖を妨害し、たとえば血
管新生を阻害する。臨床的な改善も一般的にTh1免疫応答の増強から生じる。
【０３０１】 他の適用においては、実施態様は式１の化合物（単数または複数）を細胞（単
数または複数）と接触させることからなる方法であり、この場合、式１の化合物
（単数または複数）はステロイドホルモン受容体と複合体を形成するか、または
生物活性の修飾を生じる。ステロイドホルモン受容体は中等度または高度の式１
の化合物（単数または複数）に対する親和性を発揮するオーファン核ホルモン受
容体であってもよい。一部の実施態様においては、ステロイド受容体は既知の受
容体である。式１の化合物と受容体の相互作用からの生物学的作用は、病原体ま
たは細胞（単数または複数）自体の複製または増殖を妨害する。たとえば、HIV-
感染細胞ではHIV転写体の発現を変化させることができる。受容体-式１の化合物
の複合体はHIV遺伝子のLTR-依存性転写を妨害して、ウイルスの複製低下を招来
する。
数または複数）と接触させることからなる方法であり、この場合、式１の化合物
（単数または複数）はステロイドホルモン受容体と複合体を形成するか、または
生物活性の修飾を生じる。ステロイドホルモン受容体は中等度または高度の式１
の化合物（単数または複数）に対する親和性を発揮するオーファン核ホルモン受
容体であってもよい。一部の実施態様においては、ステロイド受容体は既知の受
容体である。式１の化合物と受容体の相互作用からの生物学的作用は、病原体ま
たは細胞（単数または複数）自体の複製または増殖を妨害する。たとえば、HIV-
感染細胞ではHIV転写体の発現を変化させることができる。受容体-式１の化合物
の複合体はHIV遺伝子のLTR-依存性転写を妨害して、ウイルスの複製低下を招来
する。
【０３０２】 本発明の実施態様は、式１の化合物とステロイドホルモンから構成される部分
精製または精製複合体からなる。このようなステロイド受容体（単数または複数
）はオーファンステロイド受容体であるか、または特徴の解明されたステロイド
受容体であり、この場合、いずれのタイプも式１の化合物を中等度または高度の
親和性たとえば約0.5〜10×10-6M未満、通常約1×10-7Mまたは高親和性の相互作
用、約0.01〜10×10-9M未満で結合する。式１の化合物（単数または複数）はま
た、たとえば免疫応答および変化した細胞内状態の両者が同時に存在するような
免疫応答を増強し、本明細書に記載の1または2以上の病的状態を緩解する。
精製または精製複合体からなる。このようなステロイド受容体（単数または複数
）はオーファンステロイド受容体であるか、または特徴の解明されたステロイド
受容体であり、この場合、いずれのタイプも式１の化合物を中等度または高度の
親和性たとえば約0.5〜10×10-6M未満、通常約1×10-7Mまたは高親和性の相互作
用、約0.01〜10×10-9M未満で結合する。式１の化合物（単数または複数）はま
た、たとえば免疫応答および変化した細胞内状態の両者が同時に存在するような
免疫応答を増強し、本明細書に記載の1または2以上の病的状態を緩解する。
【０３０３】 式１の化合物は、生物学的応答を修飾する受容体、たとえばTh1サイトカイン
合成の増強に参加する受容体を同定するために使用できる。本発明の実施態様に
は、様々な生物学的システムにおけるステロイド受容体に対する試験化合物の1
または2以上の作用の決定を可能にする。一般的に、試験化合物は式１の化合物
である。このようなシステムには、興味あるステロイド受容体（単数または複数
）たとえば、SXR, CARβ, RXR, PXR, PPARαまたはそれらの混合物もしくはダイ
マーたとえばSXR/RXRを構成的または誘導的に発現するDNA構築体を含有する細胞
が包含される。他の生物学的システムでは、ステロイド受容体は調節可能なプロ
モーターの転写制御下に置くことができる。また、他の遺伝子たとえばステロイ
ド誘導性遺伝子たとえばステロイド誘導性シトクロームP-450のような他の遺伝
子の発現がある。この方法では、ステロイドのソースは一般にそれらをモニター
する手段たとえばその受容体によって調節される遺伝子の転写の測定と組み合わ
せられる。ステロイド受容体および任意のモニタリング手段からなる細胞は本明
細書においては「生物学的システム」として言及されることがある。ステロイド
受容体のソースには、正常には興味あるステロイド受容体を発現する細胞系およ
び細胞集団ならびにこのような細胞からの抽出液が包含される。この方法の目的
のために有用な生物学的システムの他のソースは、その受容体を発現する実験動
物からの組織である。
合成の増強に参加する受容体を同定するために使用できる。本発明の実施態様に
は、様々な生物学的システムにおけるステロイド受容体に対する試験化合物の1
または2以上の作用の決定を可能にする。一般的に、試験化合物は式１の化合物
である。このようなシステムには、興味あるステロイド受容体（単数または複数
）たとえば、SXR, CARβ, RXR, PXR, PPARαまたはそれらの混合物もしくはダイ
マーたとえばSXR/RXRを構成的または誘導的に発現するDNA構築体を含有する細胞
が包含される。他の生物学的システムでは、ステロイド受容体は調節可能なプロ
モーターの転写制御下に置くことができる。また、他の遺伝子たとえばステロイ
ド誘導性遺伝子たとえばステロイド誘導性シトクロームP-450のような他の遺伝
子の発現がある。この方法では、ステロイドのソースは一般にそれらをモニター
する手段たとえばその受容体によって調節される遺伝子の転写の測定と組み合わ
せられる。ステロイド受容体および任意のモニタリング手段からなる細胞は本明
細書においては「生物学的システム」として言及されることがある。ステロイド
受容体のソースには、正常には興味あるステロイド受容体を発現する細胞系およ
び細胞集団ならびにこのような細胞からの抽出液が包含される。この方法の目的
のために有用な生物学的システムの他のソースは、その受容体を発現する実験動
物からの組織である。
【０３０４】 一態様においては、方法１はステロイド受容体上の式１化合物の1または2以上
の作用を、（a）生物学的システム、たとえばステロイド受容体たとえばSXR, CA
R-β, RXR, PPARα, PXRまたはこれらの1または2以上からなるダイマーから構成
されるモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダイマーからなる複数個のステロイ
ド受容体を有する細胞から構成される細胞抽出液、細胞または組織を準備し、（
b）ステロイド受容体からなる複数個のモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダ
イマーをステロイド受容体（たとえばSXR, CAR-β, RXR, PPARαまたは PXR）ア
ゴニストまたはアンタゴニストと接触させて活性化または阻害し、（c）細胞か
ら実質的にすべてのステロイドアゴニストまたはアンタゴニストを除去し、（d
）アゴニストまたはアンタゴニストの不存在下ではあるが活性化状態のステロイ
ド受容体からなる複数個のモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダイマーの活性
を測定し、（e）その細胞を試験化合物に暴露し、（f）実質的にアゴニストまた
はアンタゴニストを含まないままの1または2以上のステロイド受容体からなる複
数個のモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダイマーの活性に対する試験化合物
の少なくとも１種の作用を測定し、ついで（g）任意に試験化合物をステロイド
受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストまたはほとんどもしくは全く検出可
能な作用をもたない中性化合物として分類することからなる方法を用いて決定す
ることが可能である。
の作用を、（a）生物学的システム、たとえばステロイド受容体たとえばSXR, CA
R-β, RXR, PPARα, PXRまたはこれらの1または2以上からなるダイマーから構成
されるモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダイマーからなる複数個のステロイ
ド受容体を有する細胞から構成される細胞抽出液、細胞または組織を準備し、（
b）ステロイド受容体からなる複数個のモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダ
イマーをステロイド受容体（たとえばSXR, CAR-β, RXR, PPARαまたは PXR）ア
ゴニストまたはアンタゴニストと接触させて活性化または阻害し、（c）細胞か
ら実質的にすべてのステロイドアゴニストまたはアンタゴニストを除去し、（d
）アゴニストまたはアンタゴニストの不存在下ではあるが活性化状態のステロイ
ド受容体からなる複数個のモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダイマーの活性
を測定し、（e）その細胞を試験化合物に暴露し、（f）実質的にアゴニストまた
はアンタゴニストを含まないままの1または2以上のステロイド受容体からなる複
数個のモノマー、ホモダイマーまたはヘテロダイマーの活性に対する試験化合物
の少なくとも１種の作用を測定し、ついで（g）任意に試験化合物をステロイド
受容体のアゴニストもしくはアンタゴニストまたはほとんどもしくは全く検出可
能な作用をもたない中性化合物として分類することからなる方法を用いて決定す
ることが可能である。
【０３０５】 方法１で測定できる作用には、その発現がステロイド受容体によって達成され
る遺伝子に対する作用の決定または測定が包含される。この遺伝子は感染物質、
免疫障碍または増殖過多のような病的状態に伴う遺伝子であり得る。
る遺伝子に対する作用の決定または測定が包含される。この遺伝子は感染物質、
免疫障碍または増殖過多のような病的状態に伴う遺伝子であり得る。
【０３０６】 すなわち方法１の他の態様「方法1A」は、タンパク質生合成のモジュレーター
であることが前に知られていなかった化学物質が病的状態の1または2以上の症状
の維持または処理に伴うタンパク質をコードする遺伝子の発現を転写的に修飾で
きるか否かの決定である。この方法は（a）真核細胞からなるサンプルを式１の
化合物と接触させ、この場合、真核細胞は複数個のステロイド受容体タンパク質
、およびDNA構築体を5’ から3 ’の順序に（i）興味あるタンパク質をコードす
る遺伝子の修飾可能な転写調節配列、（ii）興味あるタンパク質をコードする遺
伝子のプロモーターおよび（iii）プロモーターの制御下およびそれと連結した
、化学物質が興味あるタンパク質をコードする遺伝子の転写モジュレーターとし
て作用できればレポーター遺伝子により発現されるポリペプチドによって産生す
る測定可能または検出可能なシグナルを生じるような条件との組み合わせで、検
出可能なシグナルを産生できるポリペプチドを発現できるレポーター遺伝子を含
有し、（b）この場合に産生したシグナルの量を定量的に測定し、ついで（c）化
学物質を、ポリペプチドによって産生される検出可能なシグナルに変化を生じる
化学物質として同定できるように、化学物質の不存在下またはサンプルを他の化
学物質と接触させた際に検出される産生シグナルの量と測定された量を任意に比
較し、化学物質が病的状態の1または2以上の症状の維持または処置に関連する遺
伝子の発現を特異的に、転写的に修飾するか否かを決定することからなる。
であることが前に知られていなかった化学物質が病的状態の1または2以上の症状
の維持または処理に伴うタンパク質をコードする遺伝子の発現を転写的に修飾で
きるか否かの決定である。この方法は（a）真核細胞からなるサンプルを式１の
化合物と接触させ、この場合、真核細胞は複数個のステロイド受容体タンパク質
、およびDNA構築体を5’ から3 ’の順序に（i）興味あるタンパク質をコードす
る遺伝子の修飾可能な転写調節配列、（ii）興味あるタンパク質をコードする遺
伝子のプロモーターおよび（iii）プロモーターの制御下およびそれと連結した
、化学物質が興味あるタンパク質をコードする遺伝子の転写モジュレーターとし
て作用できればレポーター遺伝子により発現されるポリペプチドによって産生す
る測定可能または検出可能なシグナルを生じるような条件との組み合わせで、検
出可能なシグナルを産生できるポリペプチドを発現できるレポーター遺伝子を含
有し、（b）この場合に産生したシグナルの量を定量的に測定し、ついで（c）化
学物質を、ポリペプチドによって産生される検出可能なシグナルに変化を生じる
化学物質として同定できるように、化学物質の不存在下またはサンプルを他の化
学物質と接触させた際に検出される産生シグナルの量と測定された量を任意に比
較し、化学物質が病的状態の1または2以上の症状の維持または処置に関連する遺
伝子の発現を特異的に、転写的に修飾するか否かを決定することからなる。
【０３０７】 方法1Aの実施にあたっては、典型的には予め定められた数の同一または本質的
に同一の真核細胞を含有するサンプルを、既定濃度の式１の化合物と接触させる
。真核細胞は慣用の分子生物学的方法およびプロトコールを用いて作成されたDN
A構築体からなる。一般に、DNA構築体は5’ から3’の順序に（i）病的状態の維
持または処置に関連する遺伝子の発現の修飾に参加する転写調節配列、（ii）そ
の遺伝子のプロモーター、および（iii）プロモーターおよびその制御と連結し
て検出可能なシグナルを産生できるポリペプチドを発現するレポーター遺伝子を
含有する。構築体は、式１の化合物が興味あるタンパク質をコードする遺伝子の
転写モジュレーターとして作用できるならば、レポーター遺伝子によって発現さ
れるポリペプチドにより産生される測定可能または検出可能なシグナルを生じる
ような条件に維持する。検出可能な応答またはシグナルの発生に十分な時間が経
過したならば、産生したシグナルの量を測定できる。典型的にはシグナルは定量
的に測定されるが、迅速なスクリーニングの目的では定性的な測定が有用である
。
に同一の真核細胞を含有するサンプルを、既定濃度の式１の化合物と接触させる
。真核細胞は慣用の分子生物学的方法およびプロトコールを用いて作成されたDN
A構築体からなる。一般に、DNA構築体は5’ から3’の順序に（i）病的状態の維
持または処置に関連する遺伝子の発現の修飾に参加する転写調節配列、（ii）そ
の遺伝子のプロモーター、および（iii）プロモーターおよびその制御と連結し
て検出可能なシグナルを産生できるポリペプチドを発現するレポーター遺伝子を
含有する。構築体は、式１の化合物が興味あるタンパク質をコードする遺伝子の
転写モジュレーターとして作用できるならば、レポーター遺伝子によって発現さ
れるポリペプチドにより産生される測定可能または検出可能なシグナルを生じる
ような条件に維持する。検出可能な応答またはシグナルの発生に十分な時間が経
過したならば、産生したシグナルの量を測定できる。典型的にはシグナルは定量
的に測定されるが、迅速なスクリーニングの目的では定性的な測定が有用である
。
【０３０８】 方法１ではまた任意に、検出可能なシグナルを（i）式１の化合物の不存在下
に検出される、または（ii）サンプルをポリペプチドが産生する検出可能なシグ
ナルにおける変化を生じる化学物質として式１の化合物を同定する他の化学物質
と接触させた場合の産生シグナル量と比較する。ついで典型的には、式１の化合
物が病的状態の1または2以上の症状の維持または処置と関連する遺伝子の発現を
特異的に、転写的に修飾するか否かを決定する。
に検出される、または（ii）サンプルをポリペプチドが産生する検出可能なシグ
ナルにおける変化を生じる化学物質として式１の化合物を同定する他の化学物質
と接触させた場合の産生シグナル量と比較する。ついで典型的には、式１の化合
物が病的状態の1または2以上の症状の維持または処置と関連する遺伝子の発現を
特異的に、転写的に修飾するか否かを決定する。
【０３０９】 方法１および1Aの一態様には、複数個の同種、本質的に同種または異種サンプ
ルそれぞれを別個に接触させることからなるスクリーニング方法を包含する。こ
の場合、各サンプルは予め定められた数のこのような細胞を試験すべき様々な式
１の化合物それぞれの既定濃度たとえば約1×103以上または約1×104以上のサン
プルまたは約0.5〜5×105以上のサンプルからなる複数個のサンプルを含有する
。他の態様においては、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によりRNAの量を測定する
。方法１または1Aでは、本明細書に記載され、命名された任意の式１の化合物が
用いられる。
ルそれぞれを別個に接触させることからなるスクリーニング方法を包含する。こ
の場合、各サンプルは予め定められた数のこのような細胞を試験すべき様々な式
１の化合物それぞれの既定濃度たとえば約1×103以上または約1×104以上のサン
プルまたは約0.5〜5×105以上のサンプルからなる複数個のサンプルを含有する
。他の態様においては、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によりRNAの量を測定する
。方法１または1Aでは、本明細書に記載され、命名された任意の式１の化合物が
用いられる。
【０３１０】 本発明の他の態様には、発現が感染疾患治療剤のための結合パートナー候補に
よって修飾される遺伝子の同定に集中される他の方法「方法２」を包含する。典
型的には、結合パートナーはステロイド受容体たとえばSXR, CAR-β, RXR, PPAR
αもしくは PXRまたはそれらの同族体もしくはアイソフォームからなるモノマー
、ホモダイマーまたはヘテロダイマーである。ステロイド受容体は典型的には、
式１の化合物と、ステロイド受容体が認識してそれと結合する調節された遺伝子
DNARSからなる複合体として提供される。このような複合体はまた、ステロイド
受容体またはDNARSの付近に隣接する核酸配列に結合する転写因子から構成する
こともできる。提供される転写因子の例には、1種または2種以上のARA54, ARA55
, ARA70, SRC-1, NF-κB, NFAT, AP1, Ets, p300, CBP, p300/CBP, p300/CPB関
連因子、SWI/SNF および CBP, SF-1, RIP140, GRIPおよびVpr のヒト同族体が包
含される。一般的に、第一および第二のグループの細胞をインビトロまたはイン
ビボで提供し、第一のグループの細胞は感染疾患治療剤と接触させるが、第二の
グループの細胞はインビトロまたはインビボで感染疾患治療剤と接触させない。
細胞からのRNAの回収、またはRNAに由来するcDNAの発生は慣用のプロトコールに
より達成される。第一および第二グループの細胞からのRNAまたはRNAに由来する
cDNAの分析はそれらの間の差を同定し、これは、その調節が感染疾患治療剤また
はその遺伝子に関連するDNARSのための結合パートナーによって修飾される遺伝
子の同定に使用することができる。
よって修飾される遺伝子の同定に集中される他の方法「方法２」を包含する。典
型的には、結合パートナーはステロイド受容体たとえばSXR, CAR-β, RXR, PPAR
αもしくは PXRまたはそれらの同族体もしくはアイソフォームからなるモノマー
、ホモダイマーまたはヘテロダイマーである。ステロイド受容体は典型的には、
式１の化合物と、ステロイド受容体が認識してそれと結合する調節された遺伝子
DNARSからなる複合体として提供される。このような複合体はまた、ステロイド
受容体またはDNARSの付近に隣接する核酸配列に結合する転写因子から構成する
こともできる。提供される転写因子の例には、1種または2種以上のARA54, ARA55
, ARA70, SRC-1, NF-κB, NFAT, AP1, Ets, p300, CBP, p300/CBP, p300/CPB関
連因子、SWI/SNF および CBP, SF-1, RIP140, GRIPおよびVpr のヒト同族体が包
含される。一般的に、第一および第二のグループの細胞をインビトロまたはイン
ビボで提供し、第一のグループの細胞は感染疾患治療剤と接触させるが、第二の
グループの細胞はインビトロまたはインビボで感染疾患治療剤と接触させない。
細胞からのRNAの回収、またはRNAに由来するcDNAの発生は慣用のプロトコールに
より達成される。第一および第二グループの細胞からのRNAまたはRNAに由来する
cDNAの分析はそれらの間の差を同定し、これは、その調節が感染疾患治療剤また
はその遺伝子に関連するDNARSのための結合パートナーによって修飾される遺伝
子の同定に使用することができる。
【０３１１】 方法２の態様は、病的状態の1または2以上の症状の維持または処置に関連する
遺伝子の転写修飾におけるの式１化合物の能力測定である。一般的に、式１の化
合物にはこのような遺伝子の転写の増強を生じさせることが期待される。病的状
態は典型的には感染物質たとえばウイルス、寄生虫または細菌に関連する状態で
あるが、免疫状態たとえば自己免疫状態または免疫欠損も包含される。病的状態
は感染に対する不十分な免疫応答または過剰増殖状態または悪性状態に対する不
十分な応答である。この方法を適用できる他の病的状態には炎症状態である。
遺伝子の転写修飾におけるの式１化合物の能力測定である。一般的に、式１の化
合物にはこのような遺伝子の転写の増強を生じさせることが期待される。病的状
態は典型的には感染物質たとえばウイルス、寄生虫または細菌に関連する状態で
あるが、免疫状態たとえば自己免疫状態または免疫欠損も包含される。病的状態
は感染に対する不十分な免疫応答または過剰増殖状態または悪性状態に対する不
十分な応答である。この方法を適用できる他の病的状態には炎症状態である。
【０３１２】 一部の態様においては、方法２に用いられる式１の化合物は標識される。この
ような化合物は標識たとえば放射標識、蛍光標識または本明細書または引用され
た参考雲懸に記載の他の標識を用いて慣用方法により調製される。
ような化合物は標識たとえば放射標識、蛍光標識または本明細書または引用され
た参考雲懸に記載の他の標識を用いて慣用方法により調製される。
【０３１３】 方法２の実施態様には、RNAまたはそれから誘導されるcDNAのサブストラクシ
ョンハイブリダイゼーションによる分析が包含される。この実施態様においては
、第一および第二のグループから得られたRNAまたはcDNAをハイブリダイズし、
得られた二本鎖を除去する。これは、転写が結合パートナー候補、通常はステロ
イド受容体によって修飾される遺伝子をコードする核酸の回収を可能にする。こ
の方法によって回収された核酸から核酸配列を増幅し、タンパク質配列情報を得
る慣用方法が使用される。転写的に式１の化合物によって誘導されるかまたは抑
制される核酸配列は候補結合パートナーである。
ョンハイブリダイゼーションによる分析が包含される。この実施態様においては
、第一および第二のグループから得られたRNAまたはcDNAをハイブリダイズし、
得られた二本鎖を除去する。これは、転写が結合パートナー候補、通常はステロ
イド受容体によって修飾される遺伝子をコードする核酸の回収を可能にする。こ
の方法によって回収された核酸から核酸配列を増幅し、タンパク質配列情報を得
る慣用方法が使用される。転写的に式１の化合物によって誘導されるかまたは抑
制される核酸配列は候補結合パートナーである。
【０３１４】 転写的に誘導される物質（単数または複数）が式１の化合物で処置した細胞中
に濃縮され、一方、抑制された遺伝子（単数または複数）は枯渇されるかまたは
存在しない。これらの実施態様においては、二本鎖の除去後に回収されたRNAは
典型的には標準RT-PCRまたはPCRプロトコールによって増幅する。これらのプロ
トコールでは通常、ランダムプライマーペアの特異的セットが使用され、ついで
電気泳動により増幅核酸の分析が行われる。式１の化合物によって誘導された核
酸はバンド（単数または複数）、通常二本鎖として現れ、これは対照または第二
の細胞セットには存在しない。式１の化合物の結合パートナーによって転写的に
抑制された核酸は第一の細胞のグループでは枯渇されるかまたは存在しない。こ
のような遺伝子候補が同定されたならば、それらをクローン化し、発言させ、そ
の遺伝子に関連するDNARSの、結合パートナー候補および任意に標識された式１
の化合物からなる複合体を形成する能力を、慣用方法たとえば平衡透析、たとえ
ばカラムに固定化したDNARSを用いる親和性クロマトグラフィー、または抗-結合
パートナー抗体を用いる任意に標識されたDNARSと結合パートナー候補からなる
複合体の共沈殿によって分析される。核酸配列分析は、その遺伝子に関連するDN
ARSを同定するために、調節される遺伝子のコード領域に隣接する領域を同定す
るのに通常使用される。DNARSの同一性は、結合パートナーたとえばステロイド
受容体と任意に式１の化合物からなる複合体のDNARSへの結合によって確立する
ことができる。DNARSの位置および同一性はDNAフットプリントまたは結合相互作
用を検出する他の方法で確立することができる。これらの方法２の変法ではDNAR
S、受容体または式１の化合物は標識することができる。
に濃縮され、一方、抑制された遺伝子（単数または複数）は枯渇されるかまたは
存在しない。これらの実施態様においては、二本鎖の除去後に回収されたRNAは
典型的には標準RT-PCRまたはPCRプロトコールによって増幅する。これらのプロ
トコールでは通常、ランダムプライマーペアの特異的セットが使用され、ついで
電気泳動により増幅核酸の分析が行われる。式１の化合物によって誘導された核
酸はバンド（単数または複数）、通常二本鎖として現れ、これは対照または第二
の細胞セットには存在しない。式１の化合物の結合パートナーによって転写的に
抑制された核酸は第一の細胞のグループでは枯渇されるかまたは存在しない。こ
のような遺伝子候補が同定されたならば、それらをクローン化し、発言させ、そ
の遺伝子に関連するDNARSの、結合パートナー候補および任意に標識された式１
の化合物からなる複合体を形成する能力を、慣用方法たとえば平衡透析、たとえ
ばカラムに固定化したDNARSを用いる親和性クロマトグラフィー、または抗-結合
パートナー抗体を用いる任意に標識されたDNARSと結合パートナー候補からなる
複合体の共沈殿によって分析される。核酸配列分析は、その遺伝子に関連するDN
ARSを同定するために、調節される遺伝子のコード領域に隣接する領域を同定す
るのに通常使用される。DNARSの同一性は、結合パートナーたとえばステロイド
受容体と任意に式１の化合物からなる複合体のDNARSへの結合によって確立する
ことができる。DNARSの位置および同一性はDNAフットプリントまたは結合相互作
用を検出する他の方法で確立することができる。これらの方法２の変法ではDNAR
S、受容体または式１の化合物は標識することができる。
【０３１５】 一般に、第二のグループの細胞は第一のグループの細胞と同一であるかまたは
本質的に同一である。細胞が「本質的に同一」である実施態様においては（方法
１および２の両者において）、第一または第二のグループの細胞が、（i）ステ
ロイド受容体および／または（ii）それらの転写調節が通常ステロイド受容体に
よって修飾される容易に検出されるタンパク質たとえばβ-ガラクトシダーゼ、
ペルオキシダーゼ、ホスファターゼまたはクロラムフェニコールアセチルトラン
スフェラーゼを発現するDNA構築体の存在または不存在によって互いに相違する
。これらの実施態様においては、第一および第二グループの細胞間の差が式１の
化合物およびステロイド受容体結合パートナーの生物学的作用の分析を容易にす
るように使用される。グループの細胞は、それらが既知のまたは自明の多型また
は遺伝的差異を示さなければ「同一」であると考慮される。
本質的に同一である。細胞が「本質的に同一」である実施態様においては（方法
１および２の両者において）、第一または第二のグループの細胞が、（i）ステ
ロイド受容体および／または（ii）それらの転写調節が通常ステロイド受容体に
よって修飾される容易に検出されるタンパク質たとえばβ-ガラクトシダーゼ、
ペルオキシダーゼ、ホスファターゼまたはクロラムフェニコールアセチルトラン
スフェラーゼを発現するDNA構築体の存在または不存在によって互いに相違する
。これらの実施態様においては、第一および第二グループの細胞間の差が式１の
化合物およびステロイド受容体結合パートナーの生物学的作用の分析を容易にす
るように使用される。グループの細胞は、それらが既知のまたは自明の多型また
は遺伝的差異を示さなければ「同一」であると考慮される。
【０３１６】 通常、第二のグループの細胞は対照として働き、したがってRNAまたはcDNAを
得る前に式１の化合物に暴露されることはない。しかし、一部の実施態様におい
ては、第二のグループの細胞を既知濃度のステロイド受容体結合パートナーのア
ゴニストまたはアンタゴニストに暴露することができる。これはアゴニストまた
はアンタゴニストの効力を式１の化合物の効力と比較することを可能にする。
得る前に式１の化合物に暴露されることはない。しかし、一部の実施態様におい
ては、第二のグループの細胞を既知濃度のステロイド受容体結合パートナーのア
ゴニストまたはアンタゴニストに暴露することができる。これはアゴニストまた
はアンタゴニストの効力を式１の化合物の効力と比較することを可能にする。
【０３１７】 他の実施態様においては、第二のグループの細胞がステロイド受容体アゴニス
トまたはアンタゴニストで処置される場合、任意に非処置対照として用いられる
第三のグループの細胞を提供することによって方法２を改変することができる。
これらの実施態様においては、典型的には式１の化合物の作用と遺伝子DNA構築
体の発現によるアゴニストまたはアンタゴニストと比較される。DNA構築体は、
その結合パーチナーに関して式１の化合物による転写のモジュレーションを受け
やすい、通常は転写を増強されやすいプロモーターまたは他の配列からなる。
トまたはアンタゴニストで処置される場合、任意に非処置対照として用いられる
第三のグループの細胞を提供することによって方法２を改変することができる。
これらの実施態様においては、典型的には式１の化合物の作用と遺伝子DNA構築
体の発現によるアゴニストまたはアンタゴニストと比較される。DNA構築体は、
その結合パーチナーに関して式１の化合物による転写のモジュレーションを受け
やすい、通常は転写を増強されやすいプロモーターまたは他の配列からなる。
【０３１８】 哺乳動物および他のステロイド受容体の例には、オーファンステロイド受容体
、それらの同属体、アイソフォームおよび補因子（たとえば、コリプレッサー、
転写因子、遺伝子プロモーター領域またはシーケンサー）を含み、これらの複合
体はステロイドゲン因子-1（SF-1）、ニワトリオバルブミン上流プロモーター転
写因子（COUP-TFI）およびその哺乳動物同族体、レチノイドおよびサイロイドホ
ルモン受容体に対するサイレンシングメディエーター（SMRT）およびその哺乳動
物同族体、NF-E3, COUP-TFIIおよびその哺乳動物同族体、精巣オーファン受容体
TR2, サイロイドホルモンα1（TRα）、レチノイドX受容体α, TR1α/RXRαヘテ
ロダイマー、直接リピート-4サイロイドホルモン応答エレメント（DR4- TRE）、
エストロジェン受容体（ER）、エストロジェン受容体関連α（ERRα）、エスト
ロジェン受容体関連β（ERRβ）、ステロイド生体異物（SXR）、肝細胞核因子4
（HNF-4）、肝細胞核因子3（HNF-3）、肝臓X受容体（LXR）、LXRα, エストロジ
ェン受容体α（ERα）、構成的アンドロスタン受容体-β（CAR-β）、RXR/ CAR-
βヘテロダイマー、短いヘテロダイマーパートナー（SHP）、SHP/ ERαヘテロダ
イマー、エストロジェン受容体β、SHR/ERβヘテロダイマー、精巣オーファン受
容体TR4, TR2/TR4ヘテロダイマー、プレグナンX受容体（PXR）およびアイソフォ
ーム、シトクロームP-450モノオキシゲナーゼ3A4遺伝子プロモーター領域および
アイソフォーム、HNF-4/シトクロームP-450モノオキシゲナーゼ3A4遺伝子プロモ
ーター領域およびアイソフォーム複合体、HIV-1長末端リピート（LTR）、HIV-2LT R、TR2/HIV-1LTR複合体、TR4/HIV-1LTR複合体、TR4/ HIV-1 LTR複合体、TRα-1/
TR4/HIV-1 LTR複合体、TR2アイソフォーム（TR2-5, TR7, TR9, TR11）、DAX-1,
DAX-1/ステロイドゲン急性調節タンパク質遺伝子プロモーター領域、RevErb, Re
v-erbAα, Rev-erbβ、乳癌で増幅されたステロイド受容体コアクティベーター
（AIB1）、p300/CREB結合タンパク質-相互作用タンパク質（p/CIP）、甲状腺ホ
ルモン受容体（TR, T3R）、甲状腺ホルモン応答エレメント（T3RE）、構成的ア
ドレノスタン受容体（CAR）、ツメガエルxSRC-3および哺乳動物（ヒト）同族体
、TAK1, TAK1/ペロキシソームプロリフェレーター活性化受容体α（PPARα）複
合体、PPAR/RXRα複合体、TAK-1/RIP-140複合体、レチノイン酸紆余謡（RAR）、
RARβ、TR4/RXRE複合体SF-1/ステロイドヒドロキシラーゼ遺伝子プロモーター領
域、SF-1/オキシトシン遺伝子プロモーター領域、SF-1/ACTH受容体遺伝子プロモ
ーター領域、ラットEar-2および哺乳動物同族体、ヒトTR3オーファン受容体（TR
3）、RLD-1、OR-1、アンドロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体、エストロジ
ェン受容体、プロゲステロン受容体、鉱質コルチコイド受容体、OR1、OR1/RXRα
複合体、TF-1、CBP/P300複合体、TRIP1/SUG-1複合体、RIP-140、SRC1α/P160複
合体およびTIF-2/GRIP-1複合体、RAR/N-CoR/RIP13複合体、RAR/SMRT/TRAC-2複合
体、およびDNARS 5’AGG- TCANAGGTCA3’ または 5’TGCACGTCA 3’ が包含され
る。これら複合体の一つは、たとえばそれらが細胞フリーアッセイで行われた場
合に本発明の方法に包含される。細胞内におけるこれらの複合体の形成は、これ
らのタンパク質1または2以上を発現するDNA構築体を、細胞内たとえば安定なDNA
構築体または一過性トランスフェクションアッセイに用いられる構築体を含有す
る哺乳動物または酵母細胞内に挿入することによって促進される。アッセイを実
施する方法または式１の化合物をアゴニスト、アンタゴニストまたは参考標準と
して用いるインビトロまたはインビボにおいて生物学的応答を誘導する方法は既
に記載されている。たとえば、米国特許5080139, 5696133, 932431, 5932555, 5
935968, 5945279, 5945404, 5945410, 5945412, 5945448, 595219, 5952371, 59
55631, 5958710, 5958892, 5962443; 国際公開特許WO 96/19458, WO 99/41257,
WO 99/45930参照。これらの方法の実施に際して用いられる式１の化合物からな
る複合体およびシステムは本発明の態様として包含される。
、それらの同属体、アイソフォームおよび補因子（たとえば、コリプレッサー、
転写因子、遺伝子プロモーター領域またはシーケンサー）を含み、これらの複合
体はステロイドゲン因子-1（SF-1）、ニワトリオバルブミン上流プロモーター転
写因子（COUP-TFI）およびその哺乳動物同族体、レチノイドおよびサイロイドホ
ルモン受容体に対するサイレンシングメディエーター（SMRT）およびその哺乳動
物同族体、NF-E3, COUP-TFIIおよびその哺乳動物同族体、精巣オーファン受容体
TR2, サイロイドホルモンα1（TRα）、レチノイドX受容体α, TR1α/RXRαヘテ
ロダイマー、直接リピート-4サイロイドホルモン応答エレメント（DR4- TRE）、
エストロジェン受容体（ER）、エストロジェン受容体関連α（ERRα）、エスト
ロジェン受容体関連β（ERRβ）、ステロイド生体異物（SXR）、肝細胞核因子4
（HNF-4）、肝細胞核因子3（HNF-3）、肝臓X受容体（LXR）、LXRα, エストロジ
ェン受容体α（ERα）、構成的アンドロスタン受容体-β（CAR-β）、RXR/ CAR-
βヘテロダイマー、短いヘテロダイマーパートナー（SHP）、SHP/ ERαヘテロダ
イマー、エストロジェン受容体β、SHR/ERβヘテロダイマー、精巣オーファン受
容体TR4, TR2/TR4ヘテロダイマー、プレグナンX受容体（PXR）およびアイソフォ
ーム、シトクロームP-450モノオキシゲナーゼ3A4遺伝子プロモーター領域および
アイソフォーム、HNF-4/シトクロームP-450モノオキシゲナーゼ3A4遺伝子プロモ
ーター領域およびアイソフォーム複合体、HIV-1長末端リピート（LTR）、HIV-2LT R、TR2/HIV-1LTR複合体、TR4/HIV-1LTR複合体、TR4/ HIV-1 LTR複合体、TRα-1/
TR4/HIV-1 LTR複合体、TR2アイソフォーム（TR2-5, TR7, TR9, TR11）、DAX-1,
DAX-1/ステロイドゲン急性調節タンパク質遺伝子プロモーター領域、RevErb, Re
v-erbAα, Rev-erbβ、乳癌で増幅されたステロイド受容体コアクティベーター
（AIB1）、p300/CREB結合タンパク質-相互作用タンパク質（p/CIP）、甲状腺ホ
ルモン受容体（TR, T3R）、甲状腺ホルモン応答エレメント（T3RE）、構成的ア
ドレノスタン受容体（CAR）、ツメガエルxSRC-3および哺乳動物（ヒト）同族体
、TAK1, TAK1/ペロキシソームプロリフェレーター活性化受容体α（PPARα）複
合体、PPAR/RXRα複合体、TAK-1/RIP-140複合体、レチノイン酸紆余謡（RAR）、
RARβ、TR4/RXRE複合体SF-1/ステロイドヒドロキシラーゼ遺伝子プロモーター領
域、SF-1/オキシトシン遺伝子プロモーター領域、SF-1/ACTH受容体遺伝子プロモ
ーター領域、ラットEar-2および哺乳動物同族体、ヒトTR3オーファン受容体（TR
3）、RLD-1、OR-1、アンドロゲン受容体、糖質コルチコイド受容体、エストロジ
ェン受容体、プロゲステロン受容体、鉱質コルチコイド受容体、OR1、OR1/RXRα
複合体、TF-1、CBP/P300複合体、TRIP1/SUG-1複合体、RIP-140、SRC1α/P160複
合体およびTIF-2/GRIP-1複合体、RAR/N-CoR/RIP13複合体、RAR/SMRT/TRAC-2複合
体、およびDNARS 5’AGG- TCANAGGTCA3’ または 5’TGCACGTCA 3’ が包含され
る。これら複合体の一つは、たとえばそれらが細胞フリーアッセイで行われた場
合に本発明の方法に包含される。細胞内におけるこれらの複合体の形成は、これ
らのタンパク質1または2以上を発現するDNA構築体を、細胞内たとえば安定なDNA
構築体または一過性トランスフェクションアッセイに用いられる構築体を含有す
る哺乳動物または酵母細胞内に挿入することによって促進される。アッセイを実
施する方法または式１の化合物をアゴニスト、アンタゴニストまたは参考標準と
して用いるインビトロまたはインビボにおいて生物学的応答を誘導する方法は既
に記載されている。たとえば、米国特許5080139, 5696133, 932431, 5932555, 5
935968, 5945279, 5945404, 5945410, 5945412, 5945448, 595219, 5952371, 59
55631, 5958710, 5958892, 5962443; 国際公開特許WO 96/19458, WO 99/41257,
WO 99/45930参照。これらの方法の実施に際して用いられる式１の化合物からな
る複合体およびシステムは本発明の態様として包含される。
【０３１９】 式１の化合物は典型的には1または2以上の生物学的リガンドと相互作用して生
物学的応答をもたらす。式１化合物の結合パートナー候補の同定を容易にするた
めに、支持体に、通常は固体支持体に連結し、放射標識した式１の化合物の結合
パートナー候補を回収する手段として使用することができる。式１の化合物はた
とえばステロイド核の3- 7-, 16- または -17位置により支持体に連結すること
ができる。連結物質はこのような用途のために既知であり、ホモ二機能性および
ヘテロ二機能性物質が包含されていて、その多くは市販されている。使用される
リンカーは典型的には約2〜20個の連結原子からなる。連結原子は通常、大部分
は炭素原子からなり、1, 2または3個の酸素、硫黄または窒素原子が1または2個の
炭素原子を置換する。適当な細胞または組織から作成したcDNA発現ライブラリー
が結合パートナー候補として使用できる。細胞または組織は哺乳動物または脊椎
動物たとえばヒト、マウス、トリ、霊長類から、または他のソースたとえば昆虫
（たとえばショウジョウバエ）、他の無脊椎動物（たとえば酵母、細菌、アイコ
プラズマ種、プラスモジウム種、テトラヒメナ種、シー・エレガンス）または本
明細書または引用された参考文献に掲げられた他の生物群から得られる。適当な
組織には、皮膚、肝臓組織または細胞があり、肝細胞、クッパー細胞、線維細胞
、単球、樹状細胞、腎細胞および組織、脳または他の中枢神経系細胞または組織
たとえば神経細胞、星状細胞およびグリア細胞、末梢神経系組織、肺、腸、胎盤
、乳房、卵巣、精巣、筋肉たとえば心臓または筋細胞組織または細胞、白血球た
とえばT細胞、B細胞、骨髄細胞および組織、リンパ組織または液ならびに軟骨細
胞が包含される。
物学的応答をもたらす。式１化合物の結合パートナー候補の同定を容易にするた
めに、支持体に、通常は固体支持体に連結し、放射標識した式１の化合物の結合
パートナー候補を回収する手段として使用することができる。式１の化合物はた
とえばステロイド核の3- 7-, 16- または -17位置により支持体に連結すること
ができる。連結物質はこのような用途のために既知であり、ホモ二機能性および
ヘテロ二機能性物質が包含されていて、その多くは市販されている。使用される
リンカーは典型的には約2〜20個の連結原子からなる。連結原子は通常、大部分
は炭素原子からなり、1, 2または3個の酸素、硫黄または窒素原子が1または2個の
炭素原子を置換する。適当な細胞または組織から作成したcDNA発現ライブラリー
が結合パートナー候補として使用できる。細胞または組織は哺乳動物または脊椎
動物たとえばヒト、マウス、トリ、霊長類から、または他のソースたとえば昆虫
（たとえばショウジョウバエ）、他の無脊椎動物（たとえば酵母、細菌、アイコ
プラズマ種、プラスモジウム種、テトラヒメナ種、シー・エレガンス）または本
明細書または引用された参考文献に掲げられた他の生物群から得られる。適当な
組織には、皮膚、肝臓組織または細胞があり、肝細胞、クッパー細胞、線維細胞
、単球、樹状細胞、腎細胞および組織、脳または他の中枢神経系細胞または組織
たとえば神経細胞、星状細胞およびグリア細胞、末梢神経系組織、肺、腸、胎盤
、乳房、卵巣、精巣、筋肉たとえば心臓または筋細胞組織または細胞、白血球た
とえばT細胞、B細胞、骨髄細胞および組織、リンパ組織または液ならびに軟骨細
胞が包含される。
【０３２０】 典型的には、非ヒトソースから単離される結合パートナー候補は、式１の化合
物に対する同じ結合性を有するヒト同族体がある。非ヒト結合パートナー候補は
、したがって、ヒト同族体の回収を促進するため、たとえばヒト同族体からなる
溶液からヒト同族体を沈殿させるための抗血清を調製することにより、または非
ヒト結合パートナー候補の配列を既知のヒト遺伝子配列と比較するために使用で
きる。結合パートナー候補のソースが得られたならば、標識式１の化合物、通常
はたとえば14Cまたは3Hで放射標識した式１の化合物と接触させ、標識式１の化
合物および結合パートナー候補からなる複合体を、たとえば親和性クロマトグラ
フィーまたは抗体沈殿法を用いて回収する。複合体の回収は、少なくとも部分精
製された結合パートナー候補、すなわち元の結合パートナー候補の原料における
元の濃度に比べて、少なくとも10倍、または少なくとも100倍、または少なくと
も500倍に濃縮された結合パートナー候補が得られる。
物に対する同じ結合性を有するヒト同族体がある。非ヒト結合パートナー候補は
、したがって、ヒト同族体の回収を促進するため、たとえばヒト同族体からなる
溶液からヒト同族体を沈殿させるための抗血清を調製することにより、または非
ヒト結合パートナー候補の配列を既知のヒト遺伝子配列と比較するために使用で
きる。結合パートナー候補のソースが得られたならば、標識式１の化合物、通常
はたとえば14Cまたは3Hで放射標識した式１の化合物と接触させ、標識式１の化
合物および結合パートナー候補からなる複合体を、たとえば親和性クロマトグラ
フィーまたは抗体沈殿法を用いて回収する。複合体の回収は、少なくとも部分精
製された結合パートナー候補、すなわち元の結合パートナー候補の原料における
元の濃度に比べて、少なくとも10倍、または少なくとも100倍、または少なくと
も500倍に濃縮された結合パートナー候補が得られる。
【０３２１】 本発明の態様は、式１の化合物およびステロイド受容体、血清ステロイド-結
合タンパク質（たとえばヒト血清アルブミン、α1-酸糖タンパク質、性ホルモン
-結合グロブリン、テストステロン-結合グロブリン、皮質ステロイド-結合タン
パク質、アンドロゲン結合タンパク質（ラット））または他の結合パートナーた
とえば転写因子またはDNARSからなる部分精製（天然のソースたとえば細胞また
は細胞溶解物に比べて少なくとも約2〜約10倍に精製）した複合体または精製（
天然のソースたとえば細胞または細胞溶解物に比べて少なくとも約20〜約5000倍
に精製）複合体（部分精製または精製された複合体は任意に単離される）から構
成される組成物を包含する。これらの組成物の態様には、部分精製または精製組
成物を1は2以上の細胞、1または2以上の組織、血漿または血液と接触させる方法
によって製造される生成物を包含する。
合タンパク質（たとえばヒト血清アルブミン、α1-酸糖タンパク質、性ホルモン
-結合グロブリン、テストステロン-結合グロブリン、皮質ステロイド-結合タン
パク質、アンドロゲン結合タンパク質（ラット））または他の結合パートナーた
とえば転写因子またはDNARSからなる部分精製（天然のソースたとえば細胞また
は細胞溶解物に比べて少なくとも約2〜約10倍に精製）した複合体または精製（
天然のソースたとえば細胞または細胞溶解物に比べて少なくとも約20〜約5000倍
に精製）複合体（部分精製または精製された複合体は任意に単離される）から構
成される組成物を包含する。これらの組成物の態様には、部分精製または精製組
成物を1は2以上の細胞、1または2以上の組織、血漿または血液と接触させる方法
によって製造される生成物を包含する。
【０３２２】 他の態様には、式１の化合物の生物学的活性を測定するにあたり、（a）式１
の化合物を細胞または細胞集団と接触させ、（b）1または2以上の（i）結合パー
トナーと式１化合物間の複合体、（ii）細胞または細胞集団の増殖、（iii）細
胞または細胞集団の分化、（iv）プロテインキナーゼCの活性、（v）プロテイン
キナーゼC基質のリン酸化のレベル、（vi）1または2以上の標的遺伝子の転写、
（vii）ステロイドたとえば糖質コルチコイドに対する細胞性応答の阻害、（vii
i）ステロイドたとえば糖質コルチコイド、性ステロイド誘導転写の阻害または
（iv）HTV LTR-駆動転写を測定し、（c）工程（b）で得られた結果を適当な対照
と任意に比較することからなる方法を包含する。この実施態様の態様には、（i
）結合パートナーはステロイド受容体、転写因子またはDNARSである方法、（ii
）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウイルスまたは原生動物寄生
虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の化合物の修飾活性である方
法、（iii）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウイルスまたは原
生動物寄生虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の化合物の修飾活
性であるか、または測定される生物活性はNK細胞、貪食細胞、単球、マクロファ
ージ、好塩基球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリア細胞、線維細胞
、トランスフォームされた（新生物）細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞ま
たは寄生虫感染細胞からなる細胞または細胞集団の代謝（3H-チミジンの取り込
みまたは参考文献もしくは本明細書に記載の他のアッセイでアッセイする）であ
る方法、および（iv）標的遺伝子はウイルス遺伝子、細菌遺伝子、寄生虫遺伝子
、癌に関連する遺伝子（この場合、ウイルス遺伝子はDNAまたはRNAポリメラーゼ
遺伝子、逆転写遺伝子、エンベロープ遺伝子、プロテアーゼ遺伝子またはウイル
ス核酸の複製もしくはウイルス構造遺伝子に関連する遺伝子である）である方法
が包含される。
の化合物を細胞または細胞集団と接触させ、（b）1または2以上の（i）結合パー
トナーと式１化合物間の複合体、（ii）細胞または細胞集団の増殖、（iii）細
胞または細胞集団の分化、（iv）プロテインキナーゼCの活性、（v）プロテイン
キナーゼC基質のリン酸化のレベル、（vi）1または2以上の標的遺伝子の転写、
（vii）ステロイドたとえば糖質コルチコイドに対する細胞性応答の阻害、（vii
i）ステロイドたとえば糖質コルチコイド、性ステロイド誘導転写の阻害または
（iv）HTV LTR-駆動転写を測定し、（c）工程（b）で得られた結果を適当な対照
と任意に比較することからなる方法を包含する。この実施態様の態様には、（i
）結合パートナーはステロイド受容体、転写因子またはDNARSである方法、（ii
）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウイルスまたは原生動物寄生
虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の化合物の修飾活性である方
法、（iii）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウイルスまたは原
生動物寄生虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の化合物の修飾活
性であるか、または測定される生物活性はNK細胞、貪食細胞、単球、マクロファ
ージ、好塩基球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリア細胞、線維細胞
、トランスフォームされた（新生物）細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞ま
たは寄生虫感染細胞からなる細胞または細胞集団の代謝（3H-チミジンの取り込
みまたは参考文献もしくは本明細書に記載の他のアッセイでアッセイする）であ
る方法、および（iv）標的遺伝子はウイルス遺伝子、細菌遺伝子、寄生虫遺伝子
、癌に関連する遺伝子（この場合、ウイルス遺伝子はDNAまたはRNAポリメラーゼ
遺伝子、逆転写遺伝子、エンベロープ遺伝子、プロテアーゼ遺伝子またはウイル
ス核酸の複製もしくはウイルス構造遺伝子に関連する遺伝子である）である方法
が包含される。
【０３２３】 実施態様は、ステロイド受容体および式１の化合物からなる複合体をトランス
アクティベータータンパク質と接触させることから構成され、この場合、トラン
スアクティベータータンパク質は、（1）細胞または細胞溶解物（たとえば、核
、核を含有する溶解物または細胞もしくは組織からの核を含まない溶解物）、（
2）部分精製または精製細胞または組織抽出物、（3）組織培養液中の細胞（単数
または複数）または（4）対象における細胞（単数または複数）中に存在し、（1
）〜（4）のいずれかは任意に標的遺伝子（ネイティブな遺伝子または標準遺伝
子操作技術で導入された遺伝子）からなり、その発現レベルは複合体の形成後に
アッセイされることからなる方法である。これらの実施態様の一部では、トラン
スアクティベータータンパク質は部分精製または精製され、細胞もしくは組織抽
出液または部分精製もしくは精製細胞もしくは組織抽出液中に存在する。トラン
スアクティベータータンパク質はTIF-1, CBP/P300, TRIP/SUG-1, RIP-140, SRC1
α/P160またはTIF-2/GRIP-1とすることができる。これらの実施態様のいずれか
においては、ステロイド受容体タンパク質、式１の化合物およびトランスアクテ
ィベータータンパク質からなる複合体は、適当な対照（たとえば、同じ条件では
あるが、式１の化合物に相当する化合物の添加はないか、他の化合物、たとえば
ステロイド受容体に結合することが知られているステロイドが、この方法で標的
遺伝子の発現を変化させる物質に対するベンチマークまたは対照として用いられ
る）。に比べて標的遺伝子の転写を増加または低減させる。これらの方法におい
ては、標的遺伝子は病原体遺伝子（たとえば、ウイルス、細菌、寄生虫、カビ、
酵母）または病的状態（自己免疫、炎症、増殖亢進）に関連する遺伝子である。
アクティベータータンパク質と接触させることから構成され、この場合、トラン
スアクティベータータンパク質は、（1）細胞または細胞溶解物（たとえば、核
、核を含有する溶解物または細胞もしくは組織からの核を含まない溶解物）、（
2）部分精製または精製細胞または組織抽出物、（3）組織培養液中の細胞（単数
または複数）または（4）対象における細胞（単数または複数）中に存在し、（1
）〜（4）のいずれかは任意に標的遺伝子（ネイティブな遺伝子または標準遺伝
子操作技術で導入された遺伝子）からなり、その発現レベルは複合体の形成後に
アッセイされることからなる方法である。これらの実施態様の一部では、トラン
スアクティベータータンパク質は部分精製または精製され、細胞もしくは組織抽
出液または部分精製もしくは精製細胞もしくは組織抽出液中に存在する。トラン
スアクティベータータンパク質はTIF-1, CBP/P300, TRIP/SUG-1, RIP-140, SRC1
α/P160またはTIF-2/GRIP-1とすることができる。これらの実施態様のいずれか
においては、ステロイド受容体タンパク質、式１の化合物およびトランスアクテ
ィベータータンパク質からなる複合体は、適当な対照（たとえば、同じ条件では
あるが、式１の化合物に相当する化合物の添加はないか、他の化合物、たとえば
ステロイド受容体に結合することが知られているステロイドが、この方法で標的
遺伝子の発現を変化させる物質に対するベンチマークまたは対照として用いられ
る）。に比べて標的遺伝子の転写を増加または低減させる。これらの方法におい
ては、標的遺伝子は病原体遺伝子（たとえば、ウイルス、細菌、寄生虫、カビ、
酵母）または病的状態（自己免疫、炎症、増殖亢進）に関連する遺伝子である。
【０３２４】 式１の化合物は、細胞または組織中の生物学的活性を修飾するためにステロイ
ドを使用する記載のある種の方法における使用に適している。たとえば、式１の
化合物（単数または複数）は、対象における病的状態（単数または複数）に関連
する特異的ステロイド受容体もしくはステロイドオーファン受容体またはそれら
のサブタイプと、米国特許5668175に本質的に記載されたように、選択的に相互
作用させるために使用することができる。これらの適用においては、式１の化合
物は、病的状態（ステロイドホルモン応答性疾患状態）と相関する遺伝子産物（
単数または複数）の異常な発現を修飾するため、受容体のリガンドとして作用す
る。こおような遺伝子は正常にはステロイドホルモンによって調節される。他の
適用においては、式１の化合物は、ステロイド受容体またはステロイドオーファ
ン受容体および1または2以上の転写因子（または補因子）たとえばAP-1および／
またはDNA配列（単数または複数）に、本質的に米国特許5643720に記載されたよ
うに結合するリガンドのスクリーニングに使用することができる。同様に、式１
の化合物は、本質的に米国特許5597693, 5639598, 5780220, 5863733および5869
337に記載されたように使用することができる。これらの実施態様の一部におい
ては、式１の化合物（単数または複数）はその使用を容易にするために標識され
る。適当な標識には、本技術分野では周知であり、放射標識（たとえば、3H, 14 C, 32P, 35S, 131I, 89Tcおよび他のハロゲン同位元素）、蛍光残基（たとえば
、フルオレセイン、レゾルフィン、テキサスレッド、ローダミン、BODIPY, アリ
ールスルホンシアニド）、化学ルミネセンス（たとえば、アクリジニウムエステ
ル）、金属キレーター、ビオチン、アバジン、ペプチドタッグ（たとえば、ヒス
チジンヘキサマー、モノクローナルまたはポリクローナル抗体によって認識され
るペプチド）共有結合架橋残基が包含される。既知の方法に従って標識化合物を
調製することができる。
ドを使用する記載のある種の方法における使用に適している。たとえば、式１の
化合物（単数または複数）は、対象における病的状態（単数または複数）に関連
する特異的ステロイド受容体もしくはステロイドオーファン受容体またはそれら
のサブタイプと、米国特許5668175に本質的に記載されたように、選択的に相互
作用させるために使用することができる。これらの適用においては、式１の化合
物は、病的状態（ステロイドホルモン応答性疾患状態）と相関する遺伝子産物（
単数または複数）の異常な発現を修飾するため、受容体のリガンドとして作用す
る。こおような遺伝子は正常にはステロイドホルモンによって調節される。他の
適用においては、式１の化合物は、ステロイド受容体またはステロイドオーファ
ン受容体および1または2以上の転写因子（または補因子）たとえばAP-1および／
またはDNA配列（単数または複数）に、本質的に米国特許5643720に記載されたよ
うに結合するリガンドのスクリーニングに使用することができる。同様に、式１
の化合物は、本質的に米国特許5597693, 5639598, 5780220, 5863733および5869
337に記載されたように使用することができる。これらの実施態様の一部におい
ては、式１の化合物（単数または複数）はその使用を容易にするために標識され
る。適当な標識には、本技術分野では周知であり、放射標識（たとえば、3H, 14 C, 32P, 35S, 131I, 89Tcおよび他のハロゲン同位元素）、蛍光残基（たとえば
、フルオレセイン、レゾルフィン、テキサスレッド、ローダミン、BODIPY, アリ
ールスルホンシアニド）、化学ルミネセンス（たとえば、アクリジニウムエステ
ル）、金属キレーター、ビオチン、アバジン、ペプチドタッグ（たとえば、ヒス
チジンヘキサマー、モノクローナルまたはポリクローナル抗体によって認識され
るペプチド）共有結合架橋残基が包含される。既知の方法に従って標識化合物を
調製することができる。
【０３２５】 様々な化合物の生物学的効果たとえば免疫系細胞（たとえば、NK細胞、貪食細
胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリ
ア細胞、繊維細胞）に対する活性化を測定する方法は、たとえば、Jacobら, J.
J. Immunol. 161: 3042-3049, 1998; Piersonら, Blood 87: 180-189, 1996; Ca
shら, Clin. Exp. Immunol. 98: 313-318, 1994; Monickら, J. Immunol. 162:
3005- 3012, 1999; Rosenら, Infect. Immunol. 67: 1180-1186, 1999; Grunfel
dら, J. Lipid Res. 40: 245-252, 1999; Singhら, Immunol. Cell Biol. 76: 5
13-519, 1998; Chesneyら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6307-6312; Verha
sseltら, J. Immunol. 162: 2569-2574 1999; Aviceら, J. Immunol. 162: 2748
-2753, 1999; Cellaら, J. Exp. Med. 189: 821-829, 1999; Rutaltら, Free Ra
dical Biol. Med. 26: 232-28, 1999; Akbariら, J. Exp. Med. 189: 169-178,
1999; Hryhorenkoら, Immunopharmacology 40: 231-240, 1998; Fernvikら, Inf
lamm. Res. 48: 28-35, 1999; Cooperら, J. Infect. Dis. 179: 738-742, 1999
; Betsuyakuら, J. Clin. Invest. 103: 825-832, 1999; Brownら, Toxicol. Sc
i. 4: 308-316, 1998; Sibeliusら, Infect. Immunol. 67: 1125-1130, 1999に
記載されている。このような方法における式１の化合物の使用は本発明の態様で
あり、それらは発現が式１の化合物およびステロイド受容体によって調節される
遺伝子に対する式１化合物の生物学的作用の測定を可能にする。
胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリ
ア細胞、繊維細胞）に対する活性化を測定する方法は、たとえば、Jacobら, J.
J. Immunol. 161: 3042-3049, 1998; Piersonら, Blood 87: 180-189, 1996; Ca
shら, Clin. Exp. Immunol. 98: 313-318, 1994; Monickら, J. Immunol. 162:
3005- 3012, 1999; Rosenら, Infect. Immunol. 67: 1180-1186, 1999; Grunfel
dら, J. Lipid Res. 40: 245-252, 1999; Singhら, Immunol. Cell Biol. 76: 5
13-519, 1998; Chesneyら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6307-6312; Verha
sseltら, J. Immunol. 162: 2569-2574 1999; Aviceら, J. Immunol. 162: 2748
-2753, 1999; Cellaら, J. Exp. Med. 189: 821-829, 1999; Rutaltら, Free Ra
dical Biol. Med. 26: 232-28, 1999; Akbariら, J. Exp. Med. 189: 169-178,
1999; Hryhorenkoら, Immunopharmacology 40: 231-240, 1998; Fernvikら, Inf
lamm. Res. 48: 28-35, 1999; Cooperら, J. Infect. Dis. 179: 738-742, 1999
; Betsuyakuら, J. Clin. Invest. 103: 825-832, 1999; Brownら, Toxicol. Sc
i. 4: 308-316, 1998; Sibeliusら, Infect. Immunol. 67: 1125-1130, 1999に
記載されている。このような方法における式１の化合物の使用は本発明の態様で
あり、それらは発現が式１の化合物およびステロイド受容体によって調節される
遺伝子に対する式１化合物の生物学的作用の測定を可能にする。
【０３２６】 実施態様には、上述の任意の方法、たとえば細胞または生物学的システムが1ま
たは2個のクローン化されたステロイド受容体を発現するDNA構築体から任意にな
るNK細胞、貪食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑液細
胞、マイクログリア細胞、グリア細胞、繊維細胞または肝細胞から構成される方
法１を包含する。この方法は任意に、対照と比較して、細胞に対する式１の化合
物の作用を分析する。対照にはステロイド受容体に対する既知のアゴニストもし
くはアンタゴニストの使用または式１の化合物に暴露された細胞の式１の化合物
に暴露されない対照細胞（通常、処置細胞と同じ細胞タイプ）との比較を包含す
る。応答たとえばステロイド受容体の活性化は既知のアッセイにより対照と比較
して測定される。
たは2個のクローン化されたステロイド受容体を発現するDNA構築体から任意にな
るNK細胞、貪食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑液細
胞、マイクログリア細胞、グリア細胞、繊維細胞または肝細胞から構成される方
法１を包含する。この方法は任意に、対照と比較して、細胞に対する式１の化合
物の作用を分析する。対照にはステロイド受容体に対する既知のアゴニストもし
くはアンタゴニストの使用または式１の化合物に暴露された細胞の式１の化合物
に暴露されない対照細胞（通常、処置細胞と同じ細胞タイプ）との比較を包含す
る。応答たとえばステロイド受容体の活性化は既知のアッセイにより対照と比較
して測定される。
【０３２７】 式１の化合物は、場合により、1または2以上の対象のNK細胞、貪食細胞、単球
、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリア細胞ま
たは繊維細胞におけるリポソーム移動を増強する。このような作用は典型的には
、遺伝子転写を修飾するように作用するステロイド受容体を介して直接または間
接にメディエートされ、たとえばアッセイに使用した細胞たとえばPKCα, PKCβ
, PKCγまたはPKCξにおけるプロテインキナーゼ（PKC）活性の増強を引き起こ
す。
、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリア細胞ま
たは繊維細胞におけるリポソーム移動を増強する。このような作用は典型的には
、遺伝子転写を修飾するように作用するステロイド受容体を介して直接または間
接にメディエートされ、たとえばアッセイに使用した細胞たとえばPKCα, PKCβ
, PKCγまたはPKCξにおけるプロテインキナーゼ（PKC）活性の増強を引き起こ
す。
【０３２８】 他の関連実施態様は、式１の化合物およびステロイド受容体から構成される部
分精製または精製複合体、血清ステロイド-結合タンパク質（たとえばヒト血清
アルブミン、α1-酸糖タンパク質、性ホルモン-結合グロブリン、テストステロ
ン-結合グロブリン、皮質ステロイド-結合タンパク質、アンドロゲン結合タンパ
ク質（ラット））または他の結合パートナーたとえば転写因子またはDNARSから
なる組成物である。これらの組成物の態様は、部分精製または精製組成物と1ま
たは2種以上の細胞、1または2種以上の組織、血漿または血液を接触させる方法
による生成物を包含する。
分精製または精製複合体、血清ステロイド-結合タンパク質（たとえばヒト血清
アルブミン、α1-酸糖タンパク質、性ホルモン-結合グロブリン、テストステロ
ン-結合グロブリン、皮質ステロイド-結合タンパク質、アンドロゲン結合タンパ
ク質（ラット））または他の結合パートナーたとえば転写因子またはDNARSから
なる組成物である。これらの組成物の態様は、部分精製または精製組成物と1ま
たは2種以上の細胞、1または2種以上の組織、血漿または血液を接触させる方法
による生成物を包含する。
【０３２９】 他の実施態様は、式１の化合物の生物学的活性を測定する方法において、（a
）式１の化合物（単数または複数）を細胞または細胞集団と接触させ、（b）1ま
たは2以上の（i）結合パートナーと式１化合物間の複合体、（ii）細胞または細
胞集団の増殖、（iii）細胞または細胞集団の分化、（iv）プロテインキナーゼC
の活性、（v）プロテインキナーゼC基質のリン酸化のレベル、（vi）1または2以
上の標的遺伝子の転写、（vii）ステロイドたとえば糖質コルチコイドに対する
細胞性応答の阻害、（viii）ステロイドたとえば糖質コルチコイド、性ステロイ
ド誘導転写の阻害または（iv）HTV LTR-駆動転写を測定し、（c）工程（b）で得
られた結果を適当な対照と任意に比較することからな構成される。この実施態様
の態様には、（i）結合パートナーはステロイド受容体、転写因子またはDNARSで
ある方法、（ii）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウイルスまた
は原生動物寄生虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の化合物の修
飾活性である方法、（iii）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウ
イルスまたは原生動物寄生虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の
化合物の修飾活性であるか、または測定される生物活性はNK細胞、貪食細胞、単
球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリア
細胞、線維細胞、トランスフォームされた（新生物）細胞、ウイルス感染細胞、
細菌感染細胞または寄生虫感染細胞からなる細胞または細胞集団の代謝（3H-チ
ミジンの取り込みまたは参考文献もしくは本明細書に記載の他のアッセイでアッ
セイする）である方法、および（iv）標的遺伝子はウイルス遺伝子、細菌遺伝子
、寄生虫遺伝子、癌に関連する遺伝子（この場合、ウイルス遺伝子はDNAまたはR
NAポリメラーゼ遺伝子、逆転写遺伝子、エンベロープ遺伝子、プロテアーゼ遺伝
子またはウイルス核酸の複製もしくはウイルス構造遺伝子に関連する遺伝子であ
る）である方法が包含される。
）式１の化合物（単数または複数）を細胞または細胞集団と接触させ、（b）1ま
たは2以上の（i）結合パートナーと式１化合物間の複合体、（ii）細胞または細
胞集団の増殖、（iii）細胞または細胞集団の分化、（iv）プロテインキナーゼC
の活性、（v）プロテインキナーゼC基質のリン酸化のレベル、（vi）1または2以
上の標的遺伝子の転写、（vii）ステロイドたとえば糖質コルチコイドに対する
細胞性応答の阻害、（viii）ステロイドたとえば糖質コルチコイド、性ステロイ
ド誘導転写の阻害または（iv）HTV LTR-駆動転写を測定し、（c）工程（b）で得
られた結果を適当な対照と任意に比較することからな構成される。この実施態様
の態様には、（i）結合パートナーはステロイド受容体、転写因子またはDNARSで
ある方法、（ii）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウイルスまた
は原生動物寄生虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の化合物の修
飾活性である方法、（iii）測定される生物学的活性はレトロウイルス、肝炎ウ
イルスまたは原生動物寄生虫に関連する複製または細胞変性効果に対する式１の
化合物の修飾活性であるか、または測定される生物活性はNK細胞、貪食細胞、単
球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、樹状細胞、滑液細胞、マイクログリア
細胞、線維細胞、トランスフォームされた（新生物）細胞、ウイルス感染細胞、
細菌感染細胞または寄生虫感染細胞からなる細胞または細胞集団の代謝（3H-チ
ミジンの取り込みまたは参考文献もしくは本明細書に記載の他のアッセイでアッ
セイする）である方法、および（iv）標的遺伝子はウイルス遺伝子、細菌遺伝子
、寄生虫遺伝子、癌に関連する遺伝子（この場合、ウイルス遺伝子はDNAまたはR
NAポリメラーゼ遺伝子、逆転写遺伝子、エンベロープ遺伝子、プロテアーゼ遺伝
子またはウイルス核酸の複製もしくはウイルス構造遺伝子に関連する遺伝子であ
る）である方法が包含される。
【０３３０】 他の実施態様は、ステロイド受容体および式１の化合物からなる複合体をトラ
ンスアクティベータータンパク質と接触させることから構成され、この場合、ト
ランスアクティベータータンパク質は、（1）細胞または細胞抽出液（たとえば
、核、核を含有する溶解物または細胞（単数または複数）もしくは組織（単数も
しくは複数）からの核を含まない溶解物）、（2）部分精製または精製細胞また
は組織抽出物、（3）組織培養液中の細胞（単数または複数）または（4）対象に
おける細胞（単数または複数）中に存在し、（1）〜（4）のいずれかは任意に標
的遺伝子（ネイティブな遺伝子または標準遺伝子操作技術で導入された遺伝子）
からなり、その発現レベルは複合体の形成後に任意にアッセイされることからな
る方法である。これらの実施態様の一部では、トランスアクティベータータンパ
ク質は部分精製または精製され、細胞もしくは組織抽出液または部分精製もしく
は精製細胞もしくは組織抽出液中に存在する。トランスアクティベータータンパ
ク質はTIF-1, CBP/P300, TRIP/SUG-1, RIP-140, SRC1α/P160またはTIF-2/GRIP-
1とすることができる。これらの実施態様のいずれかにおいては、ステロイド受
容体タンパク質、式１の化合物およびトランスアクティベータータンパク質から
なる複合体は、適当な対照（たとえば、同じ条件ではあるが、式１の化合物に相
当する化合物の添加はないか、他の化合物、たとえばステロイド受容体に結合す
ることが知られているステロイドが、この方法で標的遺伝子の発現を変化させる
物質に対するベンチマークまたは対照として用いられる）に比べて標的遺伝子の
転写を増加または低減させる。これらの方法においては、標的遺伝子は病原体遺
伝子（たとえば、ウイルス、細菌、寄生虫、カビ、酵母）または病的状態（自己
免疫、炎症、増殖亢進）に関連する遺伝子である。
ンスアクティベータータンパク質と接触させることから構成され、この場合、ト
ランスアクティベータータンパク質は、（1）細胞または細胞抽出液（たとえば
、核、核を含有する溶解物または細胞（単数または複数）もしくは組織（単数も
しくは複数）からの核を含まない溶解物）、（2）部分精製または精製細胞また
は組織抽出物、（3）組織培養液中の細胞（単数または複数）または（4）対象に
おける細胞（単数または複数）中に存在し、（1）〜（4）のいずれかは任意に標
的遺伝子（ネイティブな遺伝子または標準遺伝子操作技術で導入された遺伝子）
からなり、その発現レベルは複合体の形成後に任意にアッセイされることからな
る方法である。これらの実施態様の一部では、トランスアクティベータータンパ
ク質は部分精製または精製され、細胞もしくは組織抽出液または部分精製もしく
は精製細胞もしくは組織抽出液中に存在する。トランスアクティベータータンパ
ク質はTIF-1, CBP/P300, TRIP/SUG-1, RIP-140, SRC1α/P160またはTIF-2/GRIP-
1とすることができる。これらの実施態様のいずれかにおいては、ステロイド受
容体タンパク質、式１の化合物およびトランスアクティベータータンパク質から
なる複合体は、適当な対照（たとえば、同じ条件ではあるが、式１の化合物に相
当する化合物の添加はないか、他の化合物、たとえばステロイド受容体に結合す
ることが知られているステロイドが、この方法で標的遺伝子の発現を変化させる
物質に対するベンチマークまたは対照として用いられる）に比べて標的遺伝子の
転写を増加または低減させる。これらの方法においては、標的遺伝子は病原体遺
伝子（たとえば、ウイルス、細菌、寄生虫、カビ、酵母）または病的状態（自己
免疫、炎症、増殖亢進）に関連する遺伝子である。
【０３３１】 本明細書に記載の方法を実施する間に観察される生物学的作用は通常、２また
はそれ以上の成分を含有する複合体の形成に関与することが期待される。これら
の成分には、1または2以上の転写因子または転写のコレギュレーターもしくはコ
レプレッサーならびにそれらの同族体およびアイソフォームが包含できる。これ
らの因子およびそれらを含む複合体には、ステロイド受容体コアクティベーター
1ファミリー（SRC, SRC-1/血清応答因子）、NF-κB, NEAT, p300, CBP, p300/CB
O, p300/CPB-関連因子、SWI/SNFおよびヒトおよび他の同族体、BRG-1, OCT-1/OA
F, AP-1, Rts, アンドロゲン受容体関連タンパク質54（ARA54）、アンドロゲン
受容体関連タンパク質55（ARA55）、アンドロゲン受容体関連タンパク質70（ARA
70）、PAC3/ACTR, CREB-結合タンパク質（CPB）, SRC-1α、受容体相互作用タン
パク質-140（RIP-140）、転写因子アクティベータータンパク質-1,アクティベー
ター機能-2, 糖質コルチコイド受容体-相互作用タンパク質-1（GRIP-1）、受容
体相互作用タンパク質-160（RIP-160）、galeD損傷のサプレッサー（SUG-1）、
転写中間因子-1（TIF-1）、転写中間因子-2（TIF-2）、SMRT, N-CoR, N-CoA-1,
p/CIP, ステロイドゲン因子-1（SF-1）、p65（RelA）、およびヒト免疫不全ウイ
ルスによってコードされたVprおよびそのアイソフォームおよび同族体を包含す
ることができる。これらの因子の1または2以上は、式１の化合物およびステロイ
ド受容体たとえばSXR, PPAR, CAR-, PXRおよび／またはPXRからなる複合体中に
提供することができる。
はそれ以上の成分を含有する複合体の形成に関与することが期待される。これら
の成分には、1または2以上の転写因子または転写のコレギュレーターもしくはコ
レプレッサーならびにそれらの同族体およびアイソフォームが包含できる。これ
らの因子およびそれらを含む複合体には、ステロイド受容体コアクティベーター
1ファミリー（SRC, SRC-1/血清応答因子）、NF-κB, NEAT, p300, CBP, p300/CB
O, p300/CPB-関連因子、SWI/SNFおよびヒトおよび他の同族体、BRG-1, OCT-1/OA
F, AP-1, Rts, アンドロゲン受容体関連タンパク質54（ARA54）、アンドロゲン
受容体関連タンパク質55（ARA55）、アンドロゲン受容体関連タンパク質70（ARA
70）、PAC3/ACTR, CREB-結合タンパク質（CPB）, SRC-1α、受容体相互作用タン
パク質-140（RIP-140）、転写因子アクティベータータンパク質-1,アクティベー
ター機能-2, 糖質コルチコイド受容体-相互作用タンパク質-1（GRIP-1）、受容
体相互作用タンパク質-160（RIP-160）、galeD損傷のサプレッサー（SUG-1）、
転写中間因子-1（TIF-1）、転写中間因子-2（TIF-2）、SMRT, N-CoR, N-CoA-1,
p/CIP, ステロイドゲン因子-1（SF-1）、p65（RelA）、およびヒト免疫不全ウイ
ルスによってコードされたVprおよびそのアイソフォームおよび同族体を包含す
ることができる。これらの因子の1または2以上は、式１の化合物およびステロイ
ド受容体たとえばSXR, PPAR, CAR-, PXRおよび／またはPXRからなる複合体中に
提供することができる。
【０３３２】 関連実施態様においては、式１の化合物は哺乳動物細胞にインビトロで細胞増
殖抑制作用を発揮させるために使用される。典型的には、このような細胞はリン
パ様細胞たとえば、リンパ様細胞に富む（たとえば、脾臓、リンパ組織または結
節）たとえば血液または臓器からのT細胞集団またはトランスフォームされたT細
胞系である。このような活性は式１化合物のTh-1免疫応答の増強または1または2
以上のTh-2関連サイトカイン発現抑制のような免疫学的作用を仲介する効力の評
価を提供する。すなわち、本発明の方法は、（a）式１の化合物およびリンパ様
細胞をインビトロで接触させ、（b）細胞増殖抑制化合物を同定するために化合
物の示す細胞増殖抑制の程度を測定し、ついで（c）免疫の抑制された対象に細
胞増殖抑制化合物を任意に投与して本明細書に記載した1または2以上の対象の免
疫応答に対する化合物の作用、たとえばTh1サイトカインもしくは細胞応答の増
強またはTh2-関連サイトカインの発現低下を測定することからなる。典型的には
、このような方法は、式１の化合物のある範囲の濃度および適当な対照たとえば
既知の細胞増殖抑制剤または式１の化合物を欠く溶媒を含有するブランクを用い
て行われる。細胞の増殖の抑制は標準方法で測定される。化合物の細胞抑制作用
を測定する方法には、処置または非処置培養液中の生存細胞数の測定、または処
置または非処置培養液中のDNAにたとえば3H-チミジンを使用するDNA合成の測定
が包含される。典型的には、細胞増殖メジウム中の式１化合物の濃度範囲は約0.
1μM〜約100μMであり、固定数の細胞（約0.4×105〜約5×105）につき約4〜6種
の異なる化合物濃度が使用される。式１の化合物は、細胞増殖の抑制が観察され
るのに十分な時間たとえば約16時間〜約6日間、典型的には約24〜72時間組織培養
液中細胞と接触させて放置する。これらの実施態様においては、ステロイド受容
体に対する生物学的活性たとえば、化合物が誘導する細胞増殖抑制に関連するPPA
Rαの活性化の修飾について、任意にスクリーンすることができる。
殖抑制作用を発揮させるために使用される。典型的には、このような細胞はリン
パ様細胞たとえば、リンパ様細胞に富む（たとえば、脾臓、リンパ組織または結
節）たとえば血液または臓器からのT細胞集団またはトランスフォームされたT細
胞系である。このような活性は式１化合物のTh-1免疫応答の増強または1または2
以上のTh-2関連サイトカイン発現抑制のような免疫学的作用を仲介する効力の評
価を提供する。すなわち、本発明の方法は、（a）式１の化合物およびリンパ様
細胞をインビトロで接触させ、（b）細胞増殖抑制化合物を同定するために化合
物の示す細胞増殖抑制の程度を測定し、ついで（c）免疫の抑制された対象に細
胞増殖抑制化合物を任意に投与して本明細書に記載した1または2以上の対象の免
疫応答に対する化合物の作用、たとえばTh1サイトカインもしくは細胞応答の増
強またはTh2-関連サイトカインの発現低下を測定することからなる。典型的には
、このような方法は、式１の化合物のある範囲の濃度および適当な対照たとえば
既知の細胞増殖抑制剤または式１の化合物を欠く溶媒を含有するブランクを用い
て行われる。細胞の増殖の抑制は標準方法で測定される。化合物の細胞抑制作用
を測定する方法には、処置または非処置培養液中の生存細胞数の測定、または処
置または非処置培養液中のDNAにたとえば3H-チミジンを使用するDNA合成の測定
が包含される。典型的には、細胞増殖メジウム中の式１化合物の濃度範囲は約0.
1μM〜約100μMであり、固定数の細胞（約0.4×105〜約5×105）につき約4〜6種
の異なる化合物濃度が使用される。式１の化合物は、細胞増殖の抑制が観察され
るのに十分な時間たとえば約16時間〜約6日間、典型的には約24〜72時間組織培養
液中細胞と接触させて放置する。これらの実施態様においては、ステロイド受容
体に対する生物学的活性たとえば、化合物が誘導する細胞増殖抑制に関連するPPA
Rαの活性化の修飾について、任意にスクリーンすることができる。
【０３３３】 一部の適用においては、式１の化合物（単数または複数）は感染または状態に
関連する1または2以上の症状の改善をもたらすように思われる。たとえば、レト
ロウイルス感染、癌の化学療法または他の原因で免疫が抑制されている対象の処
置は一般に、1または2以上の関連症状たとえば体重減少、発熱、貧血、疲労また
は二次感染（単数または複数）たとえば、HSV-1, HSV-2, パピローマウイルス、
ヒトサイトメガロウイルス（CMV）、ニューモシスティス（たとえば、P.carini
）、またはカンジダ（C. albicans, C. krusei, C. tropicalis）感染に関連す
る感染症状の減弱を示す。式１の化合物はまた、自己由来の骨髄移植または幹細
胞移植状態における免疫系の回復を促進するのに有用である。一部の実施態様に
おいては、式１の化合物（単数または複数）は本明細書に記載したような非水性
液体処方物として投与されるか、または式１の化合物（単数または複数）は固体
もしくは液体処方物（単数または複数）を用いて本明細書に記載の間欠的投与プ
ロトコールによって投与される。レトロウイルス感染を有する対象が1または2以
上の比較的低いCDカウント（たとえば、約10〜200、通常は約20〜100）、1また
は2以上の付加的な病原体感染（HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-8, CMV, HCV, HPV,
P. cariniまたはカンジダ感染）および1または2以上の貧血、疲労、カポジ肉腫、
発熱または自動的な体重減少（少なくとも体重の約5％）を伴う場合には、式１
の化合物（単数または複数）約0.1〜約10 mg/kg/日（通常、約0.4〜約5 mg/kg/日
）の対象への投与は1または2以上の症状の約14週以内に顕著な改善を生じる。他
の実施態様においては、式１の化合物（単数または複数）は、ウイルス感染に関
連すると思われる状態、たとえばCMVに関連する肺炎または鼻炎、食道癌または
エプスタイン-バールウイルスに関連する口腔ヘアリー白血病、ルベラウイルス
に関連する進行性膵炎もしくは糖尿病、またはパルボウイルス19に関連する溶血
性貧血における貧血クリーゼを有する対象に投与される。
関連する1または2以上の症状の改善をもたらすように思われる。たとえば、レト
ロウイルス感染、癌の化学療法または他の原因で免疫が抑制されている対象の処
置は一般に、1または2以上の関連症状たとえば体重減少、発熱、貧血、疲労また
は二次感染（単数または複数）たとえば、HSV-1, HSV-2, パピローマウイルス、
ヒトサイトメガロウイルス（CMV）、ニューモシスティス（たとえば、P.carini
）、またはカンジダ（C. albicans, C. krusei, C. tropicalis）感染に関連す
る感染症状の減弱を示す。式１の化合物はまた、自己由来の骨髄移植または幹細
胞移植状態における免疫系の回復を促進するのに有用である。一部の実施態様に
おいては、式１の化合物（単数または複数）は本明細書に記載したような非水性
液体処方物として投与されるか、または式１の化合物（単数または複数）は固体
もしくは液体処方物（単数または複数）を用いて本明細書に記載の間欠的投与プ
ロトコールによって投与される。レトロウイルス感染を有する対象が1または2以
上の比較的低いCDカウント（たとえば、約10〜200、通常は約20〜100）、1また
は2以上の付加的な病原体感染（HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-8, CMV, HCV, HPV,
P. cariniまたはカンジダ感染）および1または2以上の貧血、疲労、カポジ肉腫、
発熱または自動的な体重減少（少なくとも体重の約5％）を伴う場合には、式１
の化合物（単数または複数）約0.1〜約10 mg/kg/日（通常、約0.4〜約5 mg/kg/日
）の対象への投与は1または2以上の症状の約14週以内に顕著な改善を生じる。他
の実施態様においては、式１の化合物（単数または複数）は、ウイルス感染に関
連すると思われる状態、たとえばCMVに関連する肺炎または鼻炎、食道癌または
エプスタイン-バールウイルスに関連する口腔ヘアリー白血病、ルベラウイルス
に関連する進行性膵炎もしくは糖尿病、またはパルボウイルス19に関連する溶血
性貧血における貧血クリーゼを有する対象に投与される。
【０３３４】 例示的実施態様においては、HCVに感染したヒト患者は、約20 mg/mLのBrEAを含
有する水性等張性α-シクロデキストリンまたはβ-シクロデキストリン処方物を
投与される。処方物は静脈内に１回１日用量または１日に２サブ用量が送達され
る。患者は1〜10 mg/kg/日を4〜10日間投与され、ついで5〜30日間投与を行わず、
再びシクロデキストリン処方物を4〜10日間投与する。投与基準は、1, 2回また
はそれ以上反復する。処置時、HIV感染の臨床マーカーたとえば血液または血漿
中のウイルス核酸、血中または血漿中の肝臓酵素レベル（たとえば、AST/SGOT,
ALT/SGOT, アルカリホスファターゼ）を追跡する。これらの患者は標準抗-HCV処
置（単数または複数）たとえばインターフェロンおよび／またはリバビリンを患
者の担当医の推薦および患者のインフォームされた同意により任意に開始し継続
する。これらの実施態様の一部では、たとえばそれ自体新規な化合物である式１
の化合物は経口または非経口組成物または処方物中の成分として、連続的に毎日
投与される。BrEAも、全身的にたとえば実施例１の処方物を用いて投与され、約
1〜4ヶ月間隔日に1〜5 mg/kg/日が送達されるか、または経口処方物を用いて約1
〜4ヶ月間隔日に5〜40 mg/kg/日が送達される
有する水性等張性α-シクロデキストリンまたはβ-シクロデキストリン処方物を
投与される。処方物は静脈内に１回１日用量または１日に２サブ用量が送達され
る。患者は1〜10 mg/kg/日を4〜10日間投与され、ついで5〜30日間投与を行わず、
再びシクロデキストリン処方物を4〜10日間投与する。投与基準は、1, 2回また
はそれ以上反復する。処置時、HIV感染の臨床マーカーたとえば血液または血漿
中のウイルス核酸、血中または血漿中の肝臓酵素レベル（たとえば、AST/SGOT,
ALT/SGOT, アルカリホスファターゼ）を追跡する。これらの患者は標準抗-HCV処
置（単数または複数）たとえばインターフェロンおよび／またはリバビリンを患
者の担当医の推薦および患者のインフォームされた同意により任意に開始し継続
する。これらの実施態様の一部では、たとえばそれ自体新規な化合物である式１
の化合物は経口または非経口組成物または処方物中の成分として、連続的に毎日
投与される。BrEAも、全身的にたとえば実施例１の処方物を用いて投与され、約
1〜4ヶ月間隔日に1〜5 mg/kg/日が送達されるか、または経口処方物を用いて約1
〜4ヶ月間隔日に5〜40 mg/kg/日が送達される
【０３３５】 本明細書に開示された実施態様のいずれにおいても、付加的な治療処置を、対
象に式１の化合物（単数または複数）を投与する前、投与時または投与後に任意
に行うことができる。たとえば、ウイルスまたは寄生虫感染を有し、式１の化合
物の投与クールにある対象において、他の処置たとえばウイルス感染に対しては
ヌクレオシド類縁体、マラリアに対してはクロロキンを投与することができる。
このような付加的処置は典型的には、対象の病的状態（単数または複数）に対す
る標準治療が包含されるが、それらには実験的または他の処置も包含される。た
とえばビタミン（多重ビタミン、個々のビタミン）、抗酸化剤または他の薬剤（
ビタミンE, アロプリノール）、栄養補給剤（液体タンパク質または炭水化物プ
レパレーション）または患者の医学的条件および患者の担当医が是認する限り、
他の治療剤が共投与される。これらの付加的な処置は、本明細書に記載の任意の
式１化合物たとえばBrEA、エステル、カルバメート、カルボネートもしくはアミ
ノ酸またはそれらのペプチド接合体の投与と組み合わせることができる。
象に式１の化合物（単数または複数）を投与する前、投与時または投与後に任意
に行うことができる。たとえば、ウイルスまたは寄生虫感染を有し、式１の化合
物の投与クールにある対象において、他の処置たとえばウイルス感染に対しては
ヌクレオシド類縁体、マラリアに対してはクロロキンを投与することができる。
このような付加的処置は典型的には、対象の病的状態（単数または複数）に対す
る標準治療が包含されるが、それらには実験的または他の処置も包含される。た
とえばビタミン（多重ビタミン、個々のビタミン）、抗酸化剤または他の薬剤（
ビタミンE, アロプリノール）、栄養補給剤（液体タンパク質または炭水化物プ
レパレーション）または患者の医学的条件および患者の担当医が是認する限り、
他の治療剤が共投与される。これらの付加的な処置は、本明細書に記載の任意の
式１化合物たとえばBrEA、エステル、カルバメート、カルボネートもしくはアミ
ノ酸またはそれらのペプチド接合体の投与と組み合わせることができる。
【０３３６】 このような付加的な処置は本技術分野の熟練者には自明の通りである。このよ
うな処置は、処置される状態（単数または複数）、成分の交叉反応性および配合
物の薬物動態学的性質を基盤に選択される。たとえばヒトまたは他の対象におけ
るレトロウイルス感染を処置する場合、式１の化合物は、1または2種以上の逆転
写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質または鎮痛剤と組み合わせて用い
られる。適当な式１の化合物はたとえば化合物グループ1〜42-25-20-6および本
明細書の他の場所に記載された化合物である。逆転写酵素阻害剤の例には、AZT,
3TC, D4T, ddl, ddC, アデフォビ−ル、ジピボキシル、9-[2-(R)-[[ビス-[[(イ
ソプロポキシカルボニル)プロポキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロ
ピル]アデニン、(R)-9-[2-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンおよびアデフ
ォビールがある。プロテアーゼ阻害剤の例には、インジナビール、ネルフィナビ
ール、リトナビール、クリキシバンおよびセクアナビールがあう。融合阻害剤、
たとえばHIV融合阻害剤も使用できる。呼吸系または他のシステムのウイルス感
染たとえばC型肝炎ウイウス（HCV）またはインフルエンザウイルス（たとえば、
インフルエンザAまたはB）感染を処置する場合には、本発明の組成物は抗ウイル
ス剤（たとえばγ-インターフェロン、アマンチジン、リマンタジン、リバビリ
ンまたは米国特許5763483（とくに請求項1および2に引用された化合物）および5
866601に記載された化合物、粘液溶解剤、去痰剤、気管支拡張剤、抗生物質、解
熱剤または）鎮痛剤と組み合わせて任意に使用される。
うな処置は、処置される状態（単数または複数）、成分の交叉反応性および配合
物の薬物動態学的性質を基盤に選択される。たとえばヒトまたは他の対象におけ
るレトロウイルス感染を処置する場合、式１の化合物は、1または2種以上の逆転
写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質または鎮痛剤と組み合わせて用い
られる。適当な式１の化合物はたとえば化合物グループ1〜42-25-20-6および本
明細書の他の場所に記載された化合物である。逆転写酵素阻害剤の例には、AZT,
3TC, D4T, ddl, ddC, アデフォビ−ル、ジピボキシル、9-[2-(R)-[[ビス-[[(イ
ソプロポキシカルボニル)プロポキシ]メトキシ]ホスフィノイル]メトキシ]プロ
ピル]アデニン、(R)-9-[2-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンおよびアデフ
ォビールがある。プロテアーゼ阻害剤の例には、インジナビール、ネルフィナビ
ール、リトナビール、クリキシバンおよびセクアナビールがあう。融合阻害剤、
たとえばHIV融合阻害剤も使用できる。呼吸系または他のシステムのウイルス感
染たとえばC型肝炎ウイウス（HCV）またはインフルエンザウイルス（たとえば、
インフルエンザAまたはB）感染を処置する場合には、本発明の組成物は抗ウイル
ス剤（たとえばγ-インターフェロン、アマンチジン、リマンタジン、リバビリ
ンまたは米国特許5763483（とくに請求項1および2に引用された化合物）および5
866601に記載された化合物、粘液溶解剤、去痰剤、気管支拡張剤、抗生物質、解
熱剤または）鎮痛剤と組み合わせて任意に使用される。
【０３３７】 一部の実施態様においては、式１の化合物（単数または複数）は、寄生虫また
は細菌感染を有する対象に、感染の進行を遅延させるため、感染物質の複製また
は増殖を妨害するため、または1または2以上の随伴症状たとえば体重減少、貧血
または二次感染を緩解するために投与される。寄生虫はマラリア寄生虫、睡眠病
寄生虫および胃腸感染に関連する寄生虫である。寄生虫および細菌には、胃腸蠕
虫、微胞子虫、球虫、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium parvum）、マイ
コバクテリア（M. avium, M. bovis, M. leprae, M. tuberculosis, M. pneumon
ia, M.penetrans）、マイコプラズマ（M. fermentans, M. penetrans, M. pneum
oniae）、トリパノゾーマ（T. burucei, T.gambiense, T. cruci, T. evansi）
、レイシュマニア（L. donovani, L. major, L. braziliensis）、プラスモジウ
ム（P. falciparum, P. knowlesi, P. vivax, P. berghei）、エリキア（E. can
is, E. haffeensis, E. phagocytophila, E. equi, E. sennetsu）、バベシアミ
クロチ、ヘモフィリルス（H. somnus, H. influenzae）、ブルセラ（B. militen
sis, B. abortus）、バルトネラ（B. henselae）、ボルデテラ（B. bronchisept
ica, B. pertussis ）、エシェリキア（E. coli）、サルモネラ（S. typhimuriu
m）、シゲラ（S. flexneri）、シュードモナス（P. aeruginosa）、ナイセリア
（N. gonorrhoeae, N. meningitidis）、ストレプトコッカス、スタフィロコッ
カス（S. aureua）、リケッチア（R. rickettaii）、エルシニア（Y. enterocol
itica）、レジオネラニューモニアおよびリステリア（L. monocyto genes）の種
、族、ゲノタイプ、株または単離体が包含される。
は細菌感染を有する対象に、感染の進行を遅延させるため、感染物質の複製また
は増殖を妨害するため、または1または2以上の随伴症状たとえば体重減少、貧血
または二次感染を緩解するために投与される。寄生虫はマラリア寄生虫、睡眠病
寄生虫および胃腸感染に関連する寄生虫である。寄生虫および細菌には、胃腸蠕
虫、微胞子虫、球虫、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium parvum）、マイ
コバクテリア（M. avium, M. bovis, M. leprae, M. tuberculosis, M. pneumon
ia, M.penetrans）、マイコプラズマ（M. fermentans, M. penetrans, M. pneum
oniae）、トリパノゾーマ（T. burucei, T.gambiense, T. cruci, T. evansi）
、レイシュマニア（L. donovani, L. major, L. braziliensis）、プラスモジウ
ム（P. falciparum, P. knowlesi, P. vivax, P. berghei）、エリキア（E. can
is, E. haffeensis, E. phagocytophila, E. equi, E. sennetsu）、バベシアミ
クロチ、ヘモフィリルス（H. somnus, H. influenzae）、ブルセラ（B. militen
sis, B. abortus）、バルトネラ（B. henselae）、ボルデテラ（B. bronchisept
ica, B. pertussis ）、エシェリキア（E. coli）、サルモネラ（S. typhimuriu
m）、シゲラ（S. flexneri）、シュードモナス（P. aeruginosa）、ナイセリア
（N. gonorrhoeae, N. meningitidis）、ストレプトコッカス、スタフィロコッ
カス（S. aureua）、リケッチア（R. rickettaii）、エルシニア（Y. enterocol
itica）、レジオネラニューモニアおよびリステリア（L. monocyto genes）の種
、族、ゲノタイプ、株または単離体が包含される。
【０３３８】 本明細書に記載された本発明の1または2以上の間欠的投与プロトコールまたは
1または2以上の非水性液体処方物は、本明細書に記載の任意の用途および適用に
定常的な実験的により適用することができる。それ自体新規な式１お化合物（単
数または複数）については、化合物（単数または複数）が対象に、本発明の間欠
的投与プロトコール（単数または複数）または他のプロトコールで、たとえば単
回用量または1日あたり1もしくは2サブ用量を連続的に毎日投与される。式１の
化合物に加えて、たとえばそれ自体新規な1または2以上の式１の化合物を本明細
書に記載の固体または液体処方物中に加えることができる。これらの処方物およ
び投与プロトコールは本明細書に記載の任意の用途または適用に定常的な実験に
よって適用できる。
1または2以上の非水性液体処方物は、本明細書に記載の任意の用途および適用に
定常的な実験的により適用することができる。それ自体新規な式１お化合物（単
数または複数）については、化合物（単数または複数）が対象に、本発明の間欠
的投与プロトコール（単数または複数）または他のプロトコールで、たとえば単
回用量または1日あたり1もしくは2サブ用量を連続的に毎日投与される。式１の
化合物に加えて、たとえばそれ自体新規な1または2以上の式１の化合物を本明細
書に記載の固体または液体処方物中に加えることができる。これらの処方物およ
び投与プロトコールは本明細書に記載の任意の用途または適用に定常的な実験に
よって適用できる。
【０３３９】 番号を付した実施態様：本発明および関連する主題の数種の態様は以下の番号
を付した実施態様を包含すれる。一部の態様においては、本発明は式１の化合物
からなる非水性液体処方物に関する。例示的実施態様は次の通りである。
を付した実施態様を包含すれる。一部の態様においては、本発明は式１の化合物
からなる非水性液体処方物に関する。例示的実施態様は次の通りである。
【０３４０】 1. 1または2以上の式１または式２の化合物および1または2以上の非水性液体
賦形剤からなり、その組成物は約3％v/v未満の水からなる組成物。
賦形剤からなり、その組成物は約3％v/v未満の水からなる組成物。
【０３４１】 2. 1または2以上の式１の化合物は構造 （式中、R7およびR9は-CHR10, -CH2-, -CH=, -O-, -S- または-NH- であり、R10 は -OH, -SH, C1-10の任意に置換されたアルキル、C1-10の任意に置換されたア
ルコキシ、任意に置換されたC1-10アルケニルまたは任意に置換されたC1-10アル
キニルであり、R8は-CH2-, -O-, -S- または-NH- であり、この場合、5（存在す
れば）、8, 9および14位置における水素原子は、それぞれ、αααα（すなわち
、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβαα, βααα, ααβ
β, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββα, αβββ, βαββ
, ββαβ, βββαまたはββββであり、典型的にはααβαまたはβαβ
αである）を有する実施態様2の組成物。
ルコキシ、任意に置換されたC1-10アルケニルまたは任意に置換されたC1-10アル
キニルであり、R8は-CH2-, -O-, -S- または-NH- であり、この場合、5（存在す
れば）、8, 9および14位置における水素原子は、それぞれ、αααα（すなわち
、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβαα, βααα, ααβ
β, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββα, αβββ, βαββ
, ββαβ, βββαまたはββββであり、典型的にはααβαまたはβαβ
αである）を有する実施態様2の組成物。
【０３４２】 3. 1または2以上の式１の化合物は構造 （式中、5（存在すれば）、8, 9および14位置における水素原子はそれぞれ、α
ααα, αααβ, ααβα, αβαα, βααα, ααββ, αβαβ, βα
αβ, βαβα, ββαα, αββα, αβββ, βαββ, ββαβ, βββ
αまたはββββであり、典型的にはααβαまたはβαβαである）を有する
実施態様2の組成物。
ααα, αααβ, ααβα, αβαα, βααα, ααββ, αβαβ, βα
αβ, βαβα, ββαα, αββα, αβββ, βαββ, ββαβ, βββ
αまたはββββであり、典型的にはααβαまたはβαβαである）を有する
実施態様2の組成物。
【０３４３】 4. 1, 2, 3または4種の式１の化合物が存在する実施態様1, 2または3の組成物
。
。
【０３４４】 5. 組成物は約0.3％v/v未満の水からなる実施態様1, 2, 3または4の組成物。
【０３４５】 6. 1種または2種以上の非水性賦形剤は1, 2またはそれ以上のアルコール、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコールまたはベンジルベンゾエートであ
る実施態様1, 2, 3, 4または5の組成物。
リエチレングリコール、プロピレングリコールまたはベンジルベンゾエートであ
る実施態様1, 2, 3, 4または5の組成物。
【０３４６】 7. 式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5-アンドロスタン-17-オン、16α-ブロ
モ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β,7α
-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β, 7α, 17β-ト
リヒドロキシ-5-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5-アンドロステン、16α-
ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β
, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ
-5-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7β,17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロ
スタン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-170オン、16β-ブロ
モ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒ
ドロキシ-5α-アンドロステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンド
ロステン-17-オン、3β, 7β-ジヒドロキシエピアンドロステロン、3β, 7α-ジ
ヒドロキシエピアンドロステロン、3β-ヒドロキシ-7-オキソエピアンドロステ
ロンである実施態様1〜6（1, 2, 3, 4, 5または6）の組成物。
、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5-アンドロスタン-17-オン、16α-ブロ
モ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β,7α
-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β, 7α, 17β-ト
リヒドロキシ-5-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5-アンドロステン、16α-
ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β
, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ
-5-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7β,17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロ
スタン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-170オン、16β-ブロ
モ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒ
ドロキシ-5α-アンドロステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンド
ロステン-17-オン、3β, 7β-ジヒドロキシエピアンドロステロン、3β, 7α-ジ
ヒドロキシエピアンドロステロン、3β-ヒドロキシ-7-オキソエピアンドロステ
ロンである実施態様1〜6（1, 2, 3, 4, 5または6）の組成物。
【０３４７】 8. 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オ
ンである実施態様7の組成物。
ンである実施態様7の組成物。
【０３４８】 9. 組成物は2, 3, 4または5種の非水性液体賦形剤からなる実施態様1〜8のい
ずれかの組成物。
ずれかの組成物。
【０３４９】 10. 組成物は 3種またはそれ以上の非水性液体賦形剤からなる実施態様9の組
成物。
成物。
【０３５０】 11. 式１の化合物約0.0001〜99％w/vの組成物を構成する実施態様1〜10のいず
れかの組成物。
れかの組成物。
【０３５１】 12. 組成物は単位用量からなる実施態様1〜11のいずれかの組成物。
【０３５２】 13. 単位用量は約0.5〜100 mg/mL の式１の化合物からなる実施態様12の組成
物。
物。
【０３５３】 14. 組成物は約1.0〜60 mg/mL の式１の化合物からなる実施態様10の組成物。
【０３５４】 15. 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α
-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3
β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキ
シ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16
β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7
β 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン
-17-１オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
または16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである
実施態様14の組成物。
オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α
-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3
β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキ
シ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16
β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7
β 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン
-17-１オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
または16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである
実施態様14の組成物。
【０３５５】 16. 1または2以上の非水性液体賦形剤はプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールおよびベンジルベンゾエートからなる実施態様1の組成物。
グリコールおよびベンジルベンゾエートからなる実施態様1の組成物。
【０３５６】 17. 組成物は約0.3％v/v未満の水からなる実施態様16の組成物。
【０３５７】 18. 式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オ
ン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-
ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β
,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-
5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブ
ロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7β, 17
β-トリドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アン
ドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オ
ン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンまたは16
β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである実施態様
17の組成物。
ン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-
ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β
,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-
5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブ
ロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7β, 17
β-トリドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アン
ドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オ
ン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンまたは16
β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである実施態様
17の組成物。
【０３５８】 19. 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンである実施態様18の組成物。
オンである実施態様18の組成物。
【０３５９】 20. さらにアルコールから構成される実施態様18の組成物。
【０３６０】 21. 式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドステン-17-オン
、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-ブ
ロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β,7
β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5
α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブ
ロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン16β-ブロモ-3β, 7β, 17β
-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アン
ドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オ
ン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンまたは16
β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである実施態様
16の組成物。
、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-ブ
ロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β,7
β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5
α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブ
ロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン16β-ブロモ-3β, 7β, 17β
-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アン
ドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オ
ン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンまたは16
β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである実施態様
16の組成物。
【０３６１】 22. 1または2以上の非水性液体賦形剤は、ベンジルベンゾエート、ポリエチレ
ングリコール、アルコールおよび任意に付加的な非水性液体賦形剤からなる実施
態様1の組成物。
ングリコール、アルコールおよび任意に付加的な非水性液体賦形剤からなる実施
態様1の組成物。
【０３６２】 23. 組成物は約0.3％v/v未満の水からなる実施態様22の組成物。
【０３６３】 24. 式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オ
ン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-
ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β
,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-
5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブ
ロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7β, 17
β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アン
ドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オ
ン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンまたは16
β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである実施態様
22または23の組成物。
ン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-
ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β
,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-
5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16β-ブ
ロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7β, 17
β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アン
ドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オ
ン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンまたは16
β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンである実施態様
22または23の組成物。
【０３６４】 25. 式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オ
ンであ実施態様24の組成物。
ンであ実施態様24の組成物。
【０３６５】 26. ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール300および／またはポ
リエチレングリコール200である実施態様22, 23, 24または25の組成物。
リエチレングリコール200である実施態様22, 23, 24または25の組成物。
【０３６６】 27. アルコールはポリエチレングリコール300である実施態様26の組成物。
【０３６７】 28. 約2.5〜25％v/vのエタノール、約1〜10％v/vのベンジルベンゾエート、約
10〜35％v/vのポリエチレングリコール300、約40〜65％v/vのプロピレングリコ
ールおよび約2〜60 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オンからなる実施態様22または23の組成物。
10〜35％v/vのポリエチレングリコール300、約40〜65％v/vのプロピレングリコ
ールおよび約2〜60 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オンからなる実施態様22または23の組成物。
【０３６８】 28A. 約0.1〜10％v/vのベンジルベンゾエート、約1〜10％v/vのベンジルアル
コール、約1〜95％v/vのポリエチレングリコール200、約1〜95％v/vのオウロピ
レングリコールおよび2〜60 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロ
スタン-17-オンからなる実施態様22, 23, 24, 25または26の組成物。実施態様28
Aの組成物は約2％v/vのベンジルベンゾエート、約2％v/vのベンジルアルコール
、約40％v/vのポリエチレングリコール200、約51％v/vのプロピレングリコール
および約50 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
から構成されていてもよい。
コール、約1〜95％v/vのポリエチレングリコール200、約1〜95％v/vのオウロピ
レングリコールおよび2〜60 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロ
スタン-17-オンからなる実施態様22, 23, 24, 25または26の組成物。実施態様28
Aの組成物は約2％v/vのベンジルベンゾエート、約2％v/vのベンジルアルコール
、約40％v/vのポリエチレングリコール200、約51％v/vのプロピレングリコール
および約50 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
から構成されていてもよい。
【０３６９】 29. 約12.5％v/vのエタノール、約5％v/vのベンジルベンゾエート、約25％v/v
のポリエチレングリコール300、約57.5％v/vのプロピレングリコールおよび約50
mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンからなる実
施態様28の組成物。
のポリエチレングリコール300、約57.5％v/vのプロピレングリコールおよび約50
mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンからなる実
施態様28の組成物。
【０３７０】 30. さらに局所麻酔薬を含有する実施態様1〜29のいずれかの組成物。
【０３７１】 31. 局所麻酔薬はプロカイン、ベンゾカインまたはリドカインである実施態様
30の組成物。
30の組成物。
【０３７２】 32. 組成物は溶媒和物、懸濁物、コロイド、ゲルまたは前述のいずれかの混合
物である実施態様1〜31の組成物。
物である実施態様1〜31の組成物。
【０３７３】 33. 1または2種以上の式１の化合物および第一の非水性液体賦形剤からなる組
成物を第二の非水性液体賦形剤と接触させる方法によって製造され、生成物は約
3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュレーション異性体および
互変異性体からなる生成物。
成物を第二の非水性液体賦形剤と接触させる方法によって製造され、生成物は約
3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュレーション異性体および
互変異性体からなる生成物。
【０３７４】 34. 生成物は約0.3％未満の水からなる実施態様33の生成物。
【０３７５】 35. 第一の非水性液体賦形剤はポリエチレングルコール（たとえばPEG 300ま
たはPEG 200）またはプロピレングリコールである実施態様33または34の生成物
。
たはPEG 200）またはプロピレングリコールである実施態様33または34の生成物
。
【０３７６】 36. 第二の非水性液体賦形剤はポリエチレングルコール（たとえばPEG 300ま
たはPEG 200）またはプロピレングリコールである実施態様33, 34または35の生
成物。
たはPEG 200）またはプロピレングリコールである実施態様33, 34または35の生
成物。
【０３７７】 38. 1または2種以上の式１の化合物および2種の非水性液体賦形剤からなる組
成物を第三の非水性液体賦形剤と接触させる方法によって製造され、生成物は約
3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュレーション異性体および
互変異性体からなる生成物。
成物を第三の非水性液体賦形剤と接触させる方法によって製造され、生成物は約
3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュレーション異性体および
互変異性体からなる生成物。
【０３７８】 39. 生成物は約0.3％未満の水からなる実施態様38の生成物。
【０３７９】 40. 2種の非水性賦形剤はポリエチレングルコール（たとえばPEG 300またはPE
G 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートおよびアルコール（た
とえば、エタノール）から選択される実施態様38または39の生成物。
G 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートおよびアルコール（た
とえば、エタノール）から選択される実施態様38または39の生成物。
【０３８０】 41. 第三の非水性液体賦形剤はポリエチレングルコール（たとえばPEG 300ま
たはPEG 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートまたアルコール
（たとえば、エタノール）である実施態様38, 39または40の生成物。
たはPEG 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートまたアルコール
（たとえば、エタノール）である実施態様38, 39または40の生成物。
【０３８１】 42. 1または2種以上の式１の化合物および3種の非水性液体賦形剤からなる組
成物を第四の非水性液体賦形剤と接触させる方法によって製造され、生成物は約
3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュレーション異性体および
互変異性体からなる生成物。
成物を第四の非水性液体賦形剤と接触させる方法によって製造され、生成物は約
3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュレーション異性体および
互変異性体からなる生成物。
【０３８２】 43. 生成物は約0.3％未満の水からなる実施態様42の生成物。
【０３８３】 44. 3種の非水性液体賦形剤はポリエチレングルコール（たとえばPEG 300また
はPEG 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートおよびアルコール
（たとえば、エタノール）から選択される実施態様42または43の生成物。
はPEG 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートおよびアルコール
（たとえば、エタノール）から選択される実施態様42または43の生成物。
【０３８４】 45. 第四の非水性液体賦形剤はポリエチレングルコール（たとえばPEG 300ま
たはPEG 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートまたアルコール
（たとえば、エタノール）である実施態様42, 43または44の生成物。
たはPEG 200）、プロピレングリコール、ベンジルベンゾエートまたアルコール
（たとえば、エタノール）である実施態様42, 43または44の生成物。
【０３８５】 46. 生成物は低い温度（約4℃〜約8℃）または常温に約30分〜約２年保存した
実施態様33〜45のいずれかの生成物。
実施態様33〜45のいずれかの生成物。
【０３８６】 47. 1または2以上の式１の化合物は1, 2, 3または4種の式１の化合物からなる
実施態様33〜46のいずれかの生成物。
実施態様33〜46のいずれかの生成物。
【０３８７】 48. 1または2以上の式１の化合物は1種の式１の化合物からなる実施態様33〜4
6のいずれかの生成物。
6のいずれかの生成物。
【０３８８】 49. 1または2以上の式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16
α-ブロモ-3β,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-
ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキ
シ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロス
タン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ
-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β-ヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロ
ステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンまたは16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンか
ら選択される実施態様33〜48のいずれかの生成物。
ロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16
α-ブロモ-3β,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-
ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキ
シ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロス
タン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ
-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β-ヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロ
ステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンまたは16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンか
ら選択される実施態様33〜48のいずれかの生成物。
【０３８９】 50. 式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オ
ンである実施態様49の生成物。
ンである実施態様49の生成物。
【０３９０】 51. 約2.5〜25％v/vのエタノール、約1〜10％v/vのベンジルベンゾエート、約
10〜35％v/vのポリエチレングリコール300、約40〜65％v/vのプロピレングリコ
ールおよび約2〜60 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オンからなる実施態様49の生成物。
10〜35％v/vのポリエチレングリコール300、約40〜65％v/vのプロピレングリコ
ールおよび約2〜60 mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オンからなる実施態様49の生成物。
【０３９１】 52. 約12.5％v/vのエタノール、約5％v/vのベンジルベンゾエート、約25％v/v
のポリエチレングリコール300、約57.5％v/vのプロピレングリコールおよび約50
mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンからなる実
施態様51の生成物。
のポリエチレングリコール300、約57.5％v/vのプロピレングリコールおよび約50
mg/mLの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンからなる実
施態様51の生成物。
【０３９２】 53. さらに局所麻酔薬を含有する実施態様33〜52のいずれかの生成物。
【０３９３】 54. 局所麻酔薬はプロカイン、ベンゾカインまたはリドカインである実施態様
52の組成物。
52の組成物。
【０３９４】 55. 式１の化合物からなる組成物を非水性液体賦形剤と接触させる方法によっ
て製造され、生成物は約3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュ
レーション異性体および互変異性体からなる生成物。
て製造され、生成物は約3％未満の水およびそれらの塩、類縁体、コンフィギュ
レーション異性体および互変異性体からなる生成物。
【０３９５】 56. 生成物は約0.3％未満の水からなる実施態様55の生成物。
【０３９６】 57. 生成物は低い温度（約4℃〜約8℃）または常温に約1時間〜約２年保存し
た実施態様53の生成物。
た実施態様53の生成物。
【０３９７】 58. 第一の非水性液体賦形剤はポリエチレングルコール、アルコール、プロピ
レングリコールまたはベンジルベンゾエートである実施態様53の生成物。
レングリコールまたはベンジルベンゾエートである実施態様53の生成物。
【０３９８】 59. 式１の化合物約0.0001〜99％w/vの生成物を構成する実施態様33〜58のい
ずれかの生成物。
ずれかの生成物。
【０３９９】 60. 生成物は単位用量からなる実施態様33〜59のいずれかの生成物。
【０４００】 61. 約0.5〜70 mg/mL の式１の化合物1種または2種からなる実施態様60の単位
用量。
用量。
【０４０１】 62. 1または2種以上の式１の化合物16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16
α-ブロモ-3β,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-
ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキ
シ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロス
タン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ
-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β-ヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロ
ステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンおよび16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンか
ら選択される実施態様55〜61のいずれかの生成物。
ロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-1
7-オン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16
α-ブロモ-3β,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-
ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキ
シ-5α-アンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロス
タン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ
-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン16β-ブロモ-3β-ヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロ
ステン-17-オン、16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンおよび16β-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン-17-オンか
ら選択される実施態様55〜61のいずれかの生成物。
【０４０２】 63. 式１の化合物は16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オ
ンである実施態様62の生成物。
ンである実施態様62の生成物。
【０４０３】 64. 1または2以上の式１の化合物は、化合物グループ1〜21-10-6に命名された
属内の化合物または1もしくは2以上の種から選択される実施態様33〜61のいずれ
かの生成物。
属内の化合物または1もしくは2以上の種から選択される実施態様33〜61のいずれ
かの生成物。
【０４０４】 65. 病原体感染もしくは悪性疾患または免疫抑制もしくは非調節状態、たとえ
ばTh1免疫応答の抑制もしくは望ましくないTh2免疫応答に冒されている対象に実
施態様1〜64のいずれかの組成物または生成物を投与することからなる方法。
ばTh1免疫応答の抑制もしくは望ましくないTh2免疫応答に冒されている対象に実
施態様1〜64のいずれかの組成物または生成物を投与することからなる方法。
【０４０５】 66. 病原体感染はDNAウイルス感染またはRNAウイルス感染である実施態様65の
方法。
方法。
【０４０６】 67. RNAウイルス感染はレトロウイルス感染または肝炎ウイルス感染である実
施態様66の方法。
施態様66の方法。
【０４０７】 68. レトロウイルス感染または肝炎ウイルス感染は、HIV, FIV, SHIVまたはC
型肝炎ウイルス感染である実施態様67の方法。
型肝炎ウイルス感染である実施態様67の方法。
【０４０８】 69. 病原体感染は細胞内寄生虫感染である実施態様65の方法。
【０４０９】 70. 細胞内寄生虫感染はマラリア感染である実施態様69の方法。
【０４１０】 71. 式１の化合物は、構造 （式中、R7, R8よびR9の1, 2または3は -CH2-または -CH= であり、5（存在すれ
ば）、8, 9および14位置における水素原子のコンフィギュレーションは、それぞ
れ、αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβ
αα, βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββ
α, αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββであり、典型的に
はααβαまたはβαβαである）を有する実施態様65の方法。
ば）、8, 9および14位置における水素原子のコンフィギュレーションは、それぞ
れ、αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβ
αα, βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββ
α, αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββであり、典型的に
はααβαまたはβαβαである）を有する実施態様65の方法。
【０４１１】 72. 式１の化合物は、構造 を有する実施態様71の方法。
【０４１２】 73. R1, R2よびR4は独立に -OH, C2-20エステルまたはC1-20アルコキシであり
、R3 は -Hであり、R7, R8およびR9は -CH2-である）を有する実施態様72の方法
。
、R3 は -Hであり、R7, R8およびR9は -CH2-である）を有する実施態様72の方法
。
【０４１３】 74. 式１の化合物は、構造 を有する実施態様72または73の方法。
【０４１４】 75. 5（存在すれば）、8, 9および14位置における水素原子のコンフィギュレ
ーションはααβαまたはβαβαである実施態様71〜74のいずれかの方法。
ーションはααβαまたはβαβαである実施態様71〜74のいずれかの方法。
【０４１５】 実施態様においては、式１の化合物は新規な化合物を包含し、その一部を以下
の番号を付した実施態様に記載する。 1A. 構造 （式中、R7, R8よびR9は独立に選択され、R7, R8よびR9の1, 2または3は -CH2-
または -CH= であり、5（存在すれば）、8, 9および14位置における水素原子は
、それぞれ、αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβ
α, αβαα, βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα
, αββα, αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββコンフィ
ギュレーションであり、典型的にはααβαまたはβαβαである）を有する式
１の化合物。
の番号を付した実施態様に記載する。 1A. 構造 （式中、R7, R8よびR9は独立に選択され、R7, R8よびR9の1, 2または3は -CH2-
または -CH= であり、5（存在すれば）、8, 9および14位置における水素原子は
、それぞれ、αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβ
α, αβαα, βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα
, αββα, αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββコンフィ
ギュレーションであり、典型的にはααβαまたはβαβαである）を有する式
１の化合物。
【０４１６】 2A. R8は -CH2-, -O-, -S- または -NH- である実施態様1Aの化合物。
【０４１７】 3A. R7は-CH2-CH-R10-, -O-CHR10 または-O(O)- である実施態様1Aまたは2A の化合物。
【０４１８】 4A. R8またはR9は存在しない実施態様1A, 2Aまたは3Aの化合物。
【０４１９】 5A. R7およびR9は独立に -CHR10, -CH2-, -CH=, -O-, -S- または- NH- であ
り、R10は -OH, -SH, C1-30の任意に置換された有機残基、C1-30エステル、C1-1 0 の任意に置換されたアルキル、C1-10の任意に置換されたアルコキシ、C1-10の
任意に置換されたアルケニル、C1-10の任意に置換されたアルキニルである実施
態様1Aまたは2Aの化合物。
り、R10は -OH, -SH, C1-30の任意に置換された有機残基、C1-30エステル、C1-1 0 の任意に置換されたアルキル、C1-10の任意に置換されたアルコキシ、C1-10の
任意に置換されたアルケニル、C1-10の任意に置換されたアルキニルである実施
態様1Aまたは2Aの化合物。
【０４２０】 6A. 式１の化合物は構造 （式中、5（存在すれば）、8, 9および14位置における水素原子は、それぞれ、
αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβαα,
βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββα,
αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββコンフィギュレーショ
ンであり、典型的にはααβαまたはβαβαである）を有する実施態様1A, 2A
, 3A, 4Aまたは5Aの化合物。
αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβαα,
βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββα,
αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββコンフィギュレーショ
ンであり、典型的にはααβαまたはβαβαである）を有する実施態様1A, 2A
, 3A, 4Aまたは5Aの化合物。
【０４２１】 7A. R4は -OH, =O, -SH, C1-30エステルまたはC1-30アルコキシであり、エス
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様6Aの化合物。
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様6Aの化合物。
【０４２２】 8A. R1は -OH, =O, -SH, C1-30エステルまたはC1-30アルコキシであり、エス
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様6Aまたは7A化合物。
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様6Aまたは7A化合物。
【０４２３】 9A. 式１の化合物は構造 （式中、5（存在すれば）、8, 9および14位置における水素原子は、それぞれ、
αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβαα,
βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββα,
αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββであり、典型的にはα
αβαまたはβαβαである）を有する実施態様1A, 2Aまたは3Aの生成物。
αααα（すなわち、5α, 8α, 9α, 14α）、αααβ, ααβα, αβαα,
βααα, ααββ, αβαβ, βααβ, βαβα, ββαα, αββα,
αβββ, βαββ, ββαβ, βββαまたはββββであり、典型的にはα
αβαまたはβαβαである）を有する実施態様1A, 2Aまたは3Aの生成物。
【０４２４】 10A. R4は -OH, =O, -SH, C1-30エステルまたはC1-30アルコキシであり、エス
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様9Aの化合物。
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様9Aの化合物。
【０４２５】 11A. R1は -OH, =O, -SH, C1-30エステルまたはC1-30アルコキシであり、エス
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様9Aまたは10Aの化合物。
テルまたはアルコキシ残基は任意に -F, -Cl, -Br, -I, -O-, =O, -S-, -NH-, -
ORPR, -SRPRまたは -NHRPRから 選択される独立に1, 2個またはそれ以上の置換
基で任意に置換される実施態様9Aまたは10Aの化合物。
【０４２６】 12A. 実施態様1A-10Aのいずれかの化合物およびヒト医薬的使用または獣医薬
的使用に適した賦形剤たとえば本明細書または引用参考文献に開示された賦形剤
からなる組成物。
的使用に適した賦形剤たとえば本明細書または引用参考文献に開示された賦形剤
からなる組成物。
【０４２７】 13A. 実施態様1A-10Aのいずれかの化合物およびヒト医薬的使用または獣医薬
的使用に適した賦形剤たとえば本明細書または引用参考文献に開示された賦形剤
を接触させる方法によって出遺贈される生成物。
的使用に適した賦形剤たとえば本明細書または引用参考文献に開示された賦形剤
を接触させる方法によって出遺贈される生成物。
【０４２８】 14A. 感染、免疫抑制状態、悪性疾患、前癌状態に関連する1または2以上の症
状を予防、処置または緩解させるため、または哺乳動物の免疫応答の修飾、たと
えば本明細書または引用参考文献に開示された感染、悪性疾患または免疫調節異
常に対してTh1応答の増強またはTh2応答の低下を生じる医薬を製造するための実
施態様1A-13Aの化合物、組成物または生成物の使用。
状を予防、処置または緩解させるため、または哺乳動物の免疫応答の修飾、たと
えば本明細書または引用参考文献に開示された感染、悪性疾患または免疫調節異
常に対してTh1応答の増強またはTh2応答の低下を生じる医薬を製造するための実
施態様1A-13Aの化合物、組成物または生成物の使用。
【０４２９】 15A. 感染はウイルス感染（たとえばHIV, HCV, ヘルペスウイルス、トガウイ
ルス、ヒトパピローマウイルス感染または本明細書または引用参考文献に記載さ
れた他のウイルス）、細菌感染（ボレリア種、レジオネラ種、または本明細書ま
たは引用参考文献に記載された他の細菌）、カビまたは酵母の感染（たとえば、
カンジダ種、アスペｒギルス種または本明細書または引用参考文献に記載された
他の酵母）、または寄生虫感染（たとえば、マラリア寄生虫、胃腸線虫、蠕虫、
リーシュマニア種、クリプトスポリジウム種、トキソプラズマ、カリニ間質肺炎
、住血吸虫、糞線虫または本明細書または引用参考文献に記載された他の寄生虫
）である実施態様14Aの使用。
ルス、ヒトパピローマウイルス感染または本明細書または引用参考文献に記載さ
れた他のウイルス）、細菌感染（ボレリア種、レジオネラ種、または本明細書ま
たは引用参考文献に記載された他の細菌）、カビまたは酵母の感染（たとえば、
カンジダ種、アスペｒギルス種または本明細書または引用参考文献に記載された
他の酵母）、または寄生虫感染（たとえば、マラリア寄生虫、胃腸線虫、蠕虫、
リーシュマニア種、クリプトスポリジウム種、トキソプラズマ、カリニ間質肺炎
、住血吸虫、糞線虫または本明細書または引用参考文献に記載された他の寄生虫
）である実施態様14Aの使用。
【０４３０】 16A. 式１の化合物は化合物グループ物1〜21-10-6のいずれかで命名された化
合物であるか、式１の化合物は化合物グループ1〜21-10-6のいずれかに記載され
た属内の種である実施態様1A-15A のいずれかの化合物、組成物、生成物または使
用。
合物であるか、式１の化合物は化合物グループ1〜21-10-6のいずれかに記載され
た属内の種である実施態様1A-15A のいずれかの化合物、組成物、生成物または使
用。
【０４３１】 他の態様においては、本発明は本明細書に記載した状態の処置に適当な投与方
法を提供する。以下の実施態様にはこれらの方法の一部を記載する。 1B. 式１の化合物（または、式１の化合物からなる組成物）1種または2種異常
を対象に間欠的に投与するか、式１の化合物（または、式１の化合物からなる組
成物）を対象の組織に送達させる方法。この場合、式１の化合物は本明細書で命
名され、記載された任意の物であり、実施態様1-64および1A-11Aに記載された化
合物を包含する。
法を提供する。以下の実施態様にはこれらの方法の一部を記載する。 1B. 式１の化合物（または、式１の化合物からなる組成物）1種または2種異常
を対象に間欠的に投与するか、式１の化合物（または、式１の化合物からなる組
成物）を対象の組織に送達させる方法。この場合、式１の化合物は本明細書で命
名され、記載された任意の物であり、実施態様1-64および1A-11Aに記載された化
合物を包含する。
【０４３２】 2B. 対象は感染、増殖亢進性疾患、免疫抑制、望ましくない免疫応答を有する
か、または最近、外傷、手術または実施態様1Bの方法以外の他の治療処置を受け
ている実施態様1Bの方法。
か、または最近、外傷、手術または実施態様1Bの方法以外の他の治療処置を受け
ている実施態様1Bの方法。
【０４３３】 3B. 免疫抑制状態または望ましくない免疫応答は、ウイルス感染、細胞内細菌
感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫
感染、原生動物感染、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法
、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の存在
、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様2Bの方法。
感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫
感染、原生動物感染、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法
、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の存在
、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様2Bの方法。
【０４３４】 4B. 対象の免疫抑制状態は緩解するか、望ましくない免疫応答（たとえば、Th
2応答）が低減するか、対象のTh1応答が増強される実施態様3Bの方法。
2応答）が低減するか、対象のTh1応答が増強される実施態様3Bの方法。
【０４３５】 5B. 対象の先天性免疫、特異的免疫またはその両者が増強される実施態様3Bの
方法。
方法。
【０４３６】 6B. 対象の先天性免疫が増強される実施態様5Bの方法。
【０４３７】 7B. 対象の特異的免疫が増強され、たとえばこの場合、対象のTh2免疫応答が
減弱され、対象のTh1免疫応答が増強される実施態様6Bの方法。
減弱され、対象のTh1免疫応答が増強される実施態様6Bの方法。
【０４３８】 8B. 式１の化合物１または２以上は以下の工程からなる投与基準により投与す
る。すなわちa)1または2以上の式１の化合物を対象に少なくとも１日１回、少な
くとも２日間投与し、（b）1または2以上の式１の化合物を患者に少なくとも１
日投与せず、（c）1または2以上の式１の化合物を対象に少なくとも１日１回、
少なくとも２日間投与し、（d）工程（a）、（b）および（c）を少なくとも１回
または工程（a）、（b）および（c）の変法を少なくとも１回反復する実施態様
２Bの方法。
る。すなわちa)1または2以上の式１の化合物を対象に少なくとも１日１回、少な
くとも２日間投与し、（b）1または2以上の式１の化合物を患者に少なくとも１
日投与せず、（c）1または2以上の式１の化合物を対象に少なくとも１日１回、
少なくとも２日間投与し、（d）工程（a）、（b）および（c）を少なくとも１回
または工程（a）、（b）および（c）の変法を少なくとも１回反復する実施態様
２Bの方法。
【０４３９】 9B. 工程（c）は工程（a）と同じ投与基準からなる実施態様Bの方法。
【０４４０】 10B. 工程（a）の投与基準は1または2以上の式１の化合物を１日につき１回、
１日につき２回、１日につき３回または１日につき４回投与する実施態様９Bの
方法。
１日につき２回、１日につき３回または１日につき４回投与する実施態様９Bの
方法。
【０４４１】 11B. 投与基準の工程（a）は１または２以上の式１の化合物を１日に１回また
は１日に２回投与する実施態様10Bの方法。
は１日に２回投与する実施態様10Bの方法。
【０４４２】 12B. 工程（a）は１または２以上の式１の化合物を約３〜約24日間投与する実
施態様10Bの方法。
施態様10Bの方法。
【０４４３】 13B. 工程（a）は１または２以上の式１の化合物を約４〜約12日間投与する実
施態様12Bの方法。
施態様12Bの方法。
【０４４４】 14B. 工程（a）は１または２以上の式１の化合物を約４〜約８日間投与する実
施態様13Bの方法。
施態様13Bの方法。
【０４４５】 15B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約３〜約120日間投与しな
い実施態様14Bの方法。
い実施態様14Bの方法。
【０４４６】 16B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約４〜約60日間投与しない
実施態様15Bの方法。
実施態様15Bの方法。
【０４４７】 17B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約５〜約30日間投与しない
実施態様16Bの方法。
実施態様16Bの方法。
【０４４８】 18B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約８〜約60日間投与しない
実施態様16Bの方法。
実施態様16Bの方法。
【０４４９】 19B. 工程（a）、（b）および（c）は少なくとも４回反復する実施態様15Bの
方法。
方法。
【０４５０】 20B. 工程（a）、（b）および（c）は少なくとも約５〜約25日間反復する実施
態様15Bの方法。
態様15Bの方法。
【０４５１】 21B. 工程（a）、（b）および（c）ならびに 工程（a）、（b）および（c）の
反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様15Bの方法。
反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様15Bの方法。
【０４５２】 22B. 工程（a）、（b）および（c）ならびに 工程（a）、（b）および（c）の
反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様15Bの方法。
反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様15Bの方法。
【０４５３】 23B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約３〜約120日間投与しな
い実施態様8Bの方法。
い実施態様8Bの方法。
【０４５４】 24B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約４〜約60日間投与しない
実施態様23Bの方法。
実施態様23Bの方法。
【０４５５】 25B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約５〜約30日間投与しない
実施態様24Bの方法。
実施態様24Bの方法。
【０４５６】 26B. 工程（b）は１または２以上の式１の化合物を約８〜約60日間投与しない
実施態様24Bの方法。
実施態様24Bの方法。
【０４５７】 27B. 工程（d）は 工程（a）、（b）および（c）の反復は少なくとも１回から
なる実施態様８Bの方法。
なる実施態様８Bの方法。
【０４５８】 28B. 工程（d）は 工程（a）、（b）および（c）の反復は少なくとも約３回〜
約25回からなる実施態様27Bの方法。
約25回からなる実施態様27Bの方法。
【０４５９】 29B. 工程（a）、（b）および（c）の反復ならびに 工程（a）、（b）および
（c）の反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様１Bの方法
。
（c）の反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様１Bの方法
。
【０４６０】 30B. 工程（a）、（b）および（c）の反復ならびに 工程（a）、（b）および
（c）の反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様29Bの方法
。
（c）の反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様29Bの方法
。
【０４６１】 31B. 免疫抑制状態または望ましくない免疫応答は、ウイルス感染、細胞内細
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様8B-30Bの方
法。
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様8B-30Bの方
法。
【０４６２】 32B. 対象の免疫抑制状態は緩解するか、望ましくない免疫応答が低減する実
施態様31Bの方法。
施態様31Bの方法。
【０４６３】 33B. 対象の先天性免疫、特異的免疫またはその両者が増強される実施態様32B
の方法。
の方法。
【０４６４】 34B. 対象の先天性免疫が増強される実施態様33Bの方法。
【０４６５】 35B. 対象の特異的免疫が増強される実施態様34Bの方法。
【０４６６】 36B. 工程（c）は 工程（a）よりも短い投与基準からなる実施態様8Bの方法
。
。
【０４６７】 37B. 工程（a）は式１の化合物の７〜約24日間投与からなる実施態様36Bの方
法。
法。
【０４６８】 38B. 工程（c）は式１の化合物の４〜約12日間投与からなる実施態様37Bの方
法。
法。
【０４６９】 39B. 工程（b）は式１の化合物を約３〜約120日間投与しない実施態様38Bの方
法。
法。
【０４７０】 40B. 工程（b）は式１の化合物を約４〜約60日間投与しない実施態様39Bの方
法。
法。
【０４７１】 41B. 工程（b）は式１の化合物を約５〜約30日間投与しない実施態様40Bの方
法。
法。
【０４７２】 42B. 工程（d）は 工程（a）、（b）および（c）の反復少なくとも１回からな
る実施態様36Bの方法。
る実施態様36Bの方法。
【０４７３】 43B. 工程（d）は 工程（a）、（b）および（c）の反復は約３回〜約25回から
なる実施態様42Bの方法。
なる実施態様42Bの方法。
【０４７４】 44B. 工程（a）、（b）および（c）ならびに 工程（a）、（b）および（c）
の反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様36Bの方法。
の反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様36Bの方法。
【０４７５】 45B. 工程（a）、（b）および（c）ならびに 工程（a）、（b）および（c）
の反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様29Bの方法。
の反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様29Bの方法。
【０４７６】 46B. 免疫抑制状態または望ましくない免疫応答は、ウイルス感染、細胞内細
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様36B-45Bの
いずれかの方法。
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様36B-45Bの
いずれかの方法。
【０４７７】 47B. 対象の免疫抑制状態は緩解するか、望ましくない免疫応答が低減する実
施態様46Bの方法。
施態様46Bの方法。
【０４７８】 48B. 対象の先天性免疫、特異的免疫またはその両者が増強される実施態様47B
の方法。
の方法。
【０４７９】 49B. 対象の先天性免疫が増強される実施態様48Bの方法。
【０４８０】 50B. 対象の特異的免疫が増強される実施態様48Bの方法。
【０４８１】 51B. 工程（c）は 工程（a）よりも長い投与基準からなる実施態様8Bの方法
。
。
【０４８２】 52B. 工程（a）は式１の化合物の７〜約24日間投与からなる実施態様51Bの方
法。
法。
【０４８３】 53B. 工程（c）は式１の化合物の４〜約12日間投与からなる実施態様52Bの方
法。
法。
【０４８４】 54B. 工程（b）は式１の化合物を約３〜約120日間投与しない実施態様53Bの方
法。
法。
【０４８５】 55B. 工程（b）は式１の化合物を約４〜約60日間投与しない実施態様54Bの方
法。
法。
【０４８６】 56B. 工程（b）は式１の化合物を約５〜約30日間投与しない実施態様55Bの方
法。
法。
【０４８７】 57B. 工程（d）は 工程（a）、（b）および（c）の反復少なくとも１回からな
る実施態様51Bの方法。
る実施態様51Bの方法。
【０４８８】 58B. 工程（d）は 工程（a）、（b）および（c）の反復は約３回〜約25回から
なる実施態様57Bの方法。
なる実施態様57Bの方法。
【０４８９】 59B. 工程（a）、（b）および（c）ならびに 工程（a）、（b）および（c）
の反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様51Bの方法。
の反復は少なくとも約２ヶ月の期間にわたって行われる実施態様51Bの方法。
【０４９０】 60B. 工程（a）、（b）および（c）ならびに 工程（a）、（b）および（c）
の反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様59Bの方法。
の反復は少なくとも約12ヶ月の期間にわたって行われる実施態様59Bの方法。
【０４９１】 61B. 免疫抑制状態または望ましくない免疫応答は、ウイルス感染、細胞内細
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様51B-60Bの
いずれかの方法。
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様51B-60Bの
いずれかの方法。
【０４９２】 62B. 対象の免疫抑制状態は緩解するか、望ましくない免疫応答が低減する実
施態様61Bの方法。
施態様61Bの方法。
【０４９３】 63B. 対象の先天性免疫、特異的免疫またはその両者が増強され、この場合、
対象のTh1免疫応答は増強され、対象のTh2免疫応答は低減される実施態様8Bの方
法。
対象のTh1免疫応答は増強され、対象のTh2免疫応答は低減される実施態様8Bの方
法。
【０４９４】 64B. 工程（a）、（b）および（c）の第一の投与基準1, 2また3回に続いて工
程（a’）、（b’）および（c’）の第二の投与基準を1または2以上行う変法に
おいて第二の投与基準は第一の投与基準よりも長い実施態様８Bの方法。
程（a’）、（b’）および（c’）の第二の投与基準を1または2以上行う変法に
おいて第二の投与基準は第一の投与基準よりも長い実施態様８Bの方法。
【０４９５】 65B. 工程（a）、（b）および（c）の第一の投与基準1, 2また3回に続いて工
程（a’）、（b’）および（c’）の第二の投与基準を1または2以上行う変法に
おいて第二の投与基準は第一の投与基準よりも短い実施態様８Bの方法。
程（a’）、（b’）および（c’）の第二の投与基準を1または2以上行う変法に
おいて第二の投与基準は第一の投与基準よりも短い実施態様８Bの方法。
【０４９６】 66B. 式１の化合物は経口的、筋肉内、静脈内、皮下、局所的、経膣、経直腸
、頭蓋内、包膜内、皮内に、エアゾルとしてまたはバカッルによって投与される
実施態様16-67Bのいずれかの方法。
、頭蓋内、包膜内、皮内に、エアゾルとしてまたはバカッルによって投与される
実施態様16-67Bのいずれかの方法。
【０４９７】 67b. 1または2以上の式１の化合物は主に固体として固体処方物中に、または1
または2以上の式１の化合物は液体処方物中に主として溶媒和物、コロイドまた
は懸濁液として、またはゲル、クリームまたはペーストとして提供される実施態
様66Bの方法。
または2以上の式１の化合物は液体処方物中に主として溶媒和物、コロイドまた
は懸濁液として、またはゲル、クリームまたはペーストとして提供される実施態
様66Bの方法。
【０４９８】 68B. 対象のウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵
母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生
虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感
染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の存在、胃腸管刺激または上述の任意の組
み合わせは、（a）DNAウイルス感染またはRNA感染（たとえばHSV,CMV, HBV, HC
V, HIV, SHIV, SIV）；（b）マイコプラズマ感染、リステリア感染またはマイコ
バクテリウム感染；（c）カビ感染；（e）酵母感染（カンジダ、クリプトコッカ
ス）；（d）原生動物（マラリア、リーシュマニア種、クリプトスポリジウム種
、トキソプラズマ症）；（e）多重細胞寄生虫；（f）自己免疫疾患（SLE, RA,
糖尿病）；（g）癌（たとえば卵巣、乳房、前立腺、グリオーマから選択される
固形癌；リンパ種、白血病、結腸癌、肉腫から選択される播種性癌）；（h）前
癌状態；（i）化学療法（アドリアマイシン、シスプラチン、マイトマイシンC）
；（j）放射線療法；（k）免疫抑制療法；（l）抗完成剤療法；（m）創傷（手術
ほか）；（n）一度、二度または三度の火傷；（o）免疫抑制分子；（p）胃腸刺
激（過敏性結腸症候群、クローン病、慢性下痢）；または（a）〜（p）の任意の
組み合わせである実施態様2B-67Bのいずれかの方法。
母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生
虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感
染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の存在、胃腸管刺激または上述の任意の組
み合わせは、（a）DNAウイルス感染またはRNA感染（たとえばHSV,CMV, HBV, HC
V, HIV, SHIV, SIV）；（b）マイコプラズマ感染、リステリア感染またはマイコ
バクテリウム感染；（c）カビ感染；（e）酵母感染（カンジダ、クリプトコッカ
ス）；（d）原生動物（マラリア、リーシュマニア種、クリプトスポリジウム種
、トキソプラズマ症）；（e）多重細胞寄生虫；（f）自己免疫疾患（SLE, RA,
糖尿病）；（g）癌（たとえば卵巣、乳房、前立腺、グリオーマから選択される
固形癌；リンパ種、白血病、結腸癌、肉腫から選択される播種性癌）；（h）前
癌状態；（i）化学療法（アドリアマイシン、シスプラチン、マイトマイシンC）
；（j）放射線療法；（k）免疫抑制療法；（l）抗完成剤療法；（m）創傷（手術
ほか）；（n）一度、二度または三度の火傷；（o）免疫抑制分子；（p）胃腸刺
激（過敏性結腸症候群、クローン病、慢性下痢）；または（a）〜（p）の任意の
組み合わせである実施態様2B-67Bのいずれかの方法。
【０４９９】 69B. RNAウイルス感染はレトロウイルス感染または肝炎ウイルス感染である実
施態様68Bまたは69Bの方法。
施態様68Bまたは69Bの方法。
【０５００】 70B. 1または2以上の式１の化合物は１種の式１の化合物である実施態様68Bま
たは69Bの方法。
たは69Bの方法。
【０５０１】 71B. 1または2以上の式１の化合物は、（a）1または2以上の非水性液体賦形剤
からなる組成物中（組成物は約３％未満の水からなる）、（b）医薬的に許容さ
れる賦形剤、または（c）1または2種以上の液体賦形剤から構成される組成物中
にある実施態様70Bの方法。
からなる組成物中（組成物は約３％未満の水からなる）、（b）医薬的に許容さ
れる賦形剤、または（c）1または2種以上の液体賦形剤から構成される組成物中
にある実施態様70Bの方法。
【０５０２】 72B. 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α
-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3
β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキ
シ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16
β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7
β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン
-17-オン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタンである実
施態様68Bまたは71Bの方法。
オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α
-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3
β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキ
シ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16
β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7
β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン
-17-オン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタンである実
施態様68Bまたは71Bの方法。
【０５０３】 73B. 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンである実施態様72Bの方法。
オンである実施態様72Bの方法。
【０５０４】 74B. 式１の化合物は、1または2以上の式１の化合物を排除する実施態様1B-73
Bの方法。
Bの方法。
【０５０５】 75B. 1または2以上の式１の化合物を対象に間欠的に投与することからなる、
対象における自動的な体重減少、口内病変、皮膚病変、日和見感染、下痢または
疲労（たとえば、ウイルス感染、胃腸感染、化学療法、貧血による体重減少）を
処置する方法。
対象における自動的な体重減少、口内病変、皮膚病変、日和見感染、下痢または
疲労（たとえば、ウイルス感染、胃腸感染、化学療法、貧血による体重減少）を
処置する方法。
【０５０６】 76B. 対象は免疫抑制状態にある実施態様75Bの方法。
【０５０７】 77B. 対象はヒトである実施態様76Bの方法。
【０５０８】 78B. 対象は１日齢〜18歳（たとえば、１月〜６歳である実施態様77Bの方法）
。
。
【０５０９】 79B. 対象の特異的免疫は、対象の病的状態のない典型的な比較可能コントロ
ール対象に比較して損傷されたままである実施態様75B-78Bのいずれかの方法。
ール対象に比較して損傷されたままである実施態様75B-78Bのいずれかの方法。
【０５１０】 80B. 対象のCD細胞は投与の1または2以上のクール（たとえば、１週〜約２週
以上の投与）では有意に上昇しない実施態様79Bの方法。
以上の投与）では有意に上昇しない実施態様79Bの方法。
【０５１１】 81B. 対象のCD細胞は約20〜約100 CD+ 細胞/mm3 または約20〜約75 CD+ 細胞/
mm3である実施態様80Bの方法。
mm3である実施態様80Bの方法。
【０５１２】 82B. 対象は病原（単数または複数）または悪性疾患を有し、式１の化合物（
単数または複数）以外の治療処置（単数または複数）で処置された対象の少なく
とも約50％に測定可能な抵抗性の発現を生じる期間が経過しても、病原(単数ま
たは複数)または悪性疾患は式１の化合物に対する抵抗性を生じない実施態様1B-
81Bの方法。
単数または複数）以外の治療処置（単数または複数）で処置された対象の少なく
とも約50％に測定可能な抵抗性の発現を生じる期間が経過しても、病原(単数ま
たは複数)または悪性疾患は式１の化合物に対する抵抗性を生じない実施態様1B-
81Bの方法。
【０５１３】 83B. 病原体感染はHIV, SIV, SHIV またはHCV感染である実施態様82Bの方法。
【０５１４】 84B. 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α
-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3
β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキ
シ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16
β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7
β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン
-17-オン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタンである実
施態様82Bまたは83Bの方法。
オン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α
-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3
β, 7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β, 7β-ジヒドロキ
シ-5α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β, 7β, 17β-トリヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16
β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロステン、16β-ブロモ-3β, 7
β, 17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5
α-アンドロスタン-17-オン、16β-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロステン
-17-オン、16β-ブロモ-3β, 17β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタンである実
施態様82Bまたは83Bの方法。
【０５１５】 85B. 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンまたはその生理的に許容されるエステル、カルボネート、カルバメート、ア
ミノ酸接合体またはペプチド接合体である実施態様84Bの方法。
オンまたはその生理的に許容されるエステル、カルボネート、カルバメート、ア
ミノ酸接合体またはペプチド接合体である実施態様84Bの方法。
【０５１６】 86B. 式１の化合物は化合物グループ1-42-25-10-6のいずれかで命名された化
合物、または式１の化合物は化合物グループ1-42-25-10-6に記載された属におけ
る種である実施態様1B-85Bのいずれかの方法。
合物、または式１の化合物は化合物グループ1-42-25-10-6に記載された属におけ
る種である実施態様1B-85Bのいずれかの方法。
【０５１７】 他の実施態様においては、本発明は対象の免疫細胞または免疫応答を修飾する
方法を提供する。以下の番号を付した実施態様にその一部を記載する。 1C. 対象に式１の化合物（単数または複数）を投与することからなる対象のTh
1免疫応答を増強または患者のTh2免疫応答を減弱して対象の先天性免疫を修飾す
る方法において、式１の化合物には本明細書に開示された任意の式１の化合物、
実施態様1-64および1A-11Aに記載の化合物を包含する方法。
方法を提供する。以下の番号を付した実施態様にその一部を記載する。 1C. 対象に式１の化合物（単数または複数）を投与することからなる対象のTh
1免疫応答を増強または患者のTh2免疫応答を減弱して対象の先天性免疫を修飾す
る方法において、式１の化合物には本明細書に開示された任意の式１の化合物、
実施態様1-64および1A-11Aに記載の化合物を包含する方法。
【０５１８】 2C. 対象の先天性免疫が増強される実施態様1Cの方法。
【０５１９】 3C. 対象は先天性免疫抑制状態、Th1の免疫応答の抑制または望ましくないTh2
免疫応答を有する実施態様1Cまたは2Cの方法。
免疫応答を有する実施態様1Cまたは2Cの方法。
【０５２０】 4C. 先天性免疫抑制状態、Th1の免疫応答の抑制または望ましくないTh2免疫応
答は、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、
細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己
免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法
、創傷、火傷、免疫抑制分子の存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせ
に関連する実施態様3Cの方法。
答は、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、
細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己
免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法
、創傷、火傷、免疫抑制分子の存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせ
に関連する実施態様3Cの方法。
【０５２１】 5C. Th1免疫応答が増強される実施態様1C-3Cの方法。
【０５２２】 6C. 対象のTh2免疫応答が減弱される実施態様1Cの方法。
【０５２３】 7C. 対象は望ましくない免疫応答からなる状態（たとえば、自己免疫疾患、SL
E疾患）を有する実施態様6Cの方法。
E疾患）を有する実施態様6Cの方法。
【０５２４】 9C. 対象は脊椎動物、哺乳動物、霊長類またはヒトである実施態様6Cまたは7C
の方法。
の方法。
【０５２５】 10C. 脊椎動物、哺乳動物、霊長類またはヒト特異的免疫応答の修飾（単数ま
たは複数）は（i）ウイルス感染または悪性細胞に対するインビトロまたはイン
ビボにおけるCTLまたはTh1応答の増強、（ii）樹状細胞または樹状細胞前駆体に
よる抗原提示または生物活性の増強、または（iii）ウイルス感染細胞または悪
性細胞の殺滅さあ溶の増強である実施態様９の方法。
たは複数）は（i）ウイルス感染または悪性細胞に対するインビトロまたはイン
ビボにおけるCTLまたはTh1応答の増強、（ii）樹状細胞または樹状細胞前駆体に
よる抗原提示または生物活性の増強、または（iii）ウイルス感染細胞または悪
性細胞の殺滅さあ溶の増強である実施態様９の方法。
【０５２６】 11C. 脊椎動物はヒトであり、ウイルス感染はHIV感染CTLまたはTh1応答は1ま
たは2以上のHIVのgagタンパク質に対する応答またはHIVのgp120に対する応答で
ある実施態様10Cの方法。
たは2以上のHIVのgagタンパク質に対する応答またはHIVのgp120に対する応答で
ある実施態様10Cの方法。
【０５２７】 12Ｃ．対象のTh1細胞、腫瘍侵入リンパ球（TIL細胞）、NK細胞、末梢血リンパ
球、貪食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細
胞は、たとえば非処置対照に比較した3H-チミジンの取り込みの上昇、循環中の
細胞タイプ数の増加または１つの組織もしくはコンパートメント（たとえば皮膚
）から他の組織もしくはコンパートメント（たとえば、血液、リンパ節、脾臓ま
たは胸腺）への細胞タイプの証明可能な移動によって測定可能に活性化される実
施態様1C, 4C, 10Cまたは11Cの方法。
球、貪食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細
胞は、たとえば非処置対照に比較した3H-チミジンの取り込みの上昇、循環中の
細胞タイプ数の増加または１つの組織もしくはコンパートメント（たとえば皮膚
）から他の組織もしくはコンパートメント（たとえば、血液、リンパ節、脾臓ま
たは胸腺）への細胞タイプの証明可能な移動によって測定可能に活性化される実
施態様1C, 4C, 10Cまたは11Cの方法。
【０５２８】 13C. 式１の化合物（単数または複数）は、対象のNK細胞、貪食細胞、単球、
マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細胞における1または2以
上の遺伝子の転写を活性化（プロテインCキナーゼ活性またはステロイド受容体
またはオーファン核ホルモン受容体の絵異物活性によって測定される）するよう
に修飾する実施態様1C, 4C, 10Cまたは11Cの方法。
マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細胞における1または2以
上の遺伝子の転写を活性化（プロテインCキナーゼ活性またはステロイド受容体
またはオーファン核ホルモン受容体の絵異物活性によって測定される）するよう
に修飾する実施態様1C, 4C, 10Cまたは11Cの方法。
【０５２９】 14C. 式１の化合物（単数または複数）は対象のNK細胞、貪食細胞、単球、マ
クロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細胞の1または2以上におい
てリソソームの移動を増強させる実施態様1Cの方法。
クロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細胞の1または2以上におい
てリソソームの移動を増強させる実施態様1Cの方法。
【０５３０】 15C. 式１の化合物（単数または複数）は対象のNK細胞、貪食細胞、単球、マ
クロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細胞の1または2以上におけ
るプロテインキナーゼCの活性を増大させる実施態様1Cの方法（たとえば、PKCα
, PKβC, PKCγおよびPKCζ）。
クロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞または線維細胞の1または2以上におけ
るプロテインキナーゼCの活性を増大させる実施態様1Cの方法（たとえば、PKCα
, PKβC, PKCγおよびPKCζ）。
【０５３１】 16C. 式１の化合物およびステロイド受容体の部分精製または精製複合体、血
清ステロイド結合タンパク質（たとえば、ヒト血清アルブミン、α１-酸性糖タ
ンパク質、性ホルモン結合グロブリン、テストステロン結合グロブリン、皮質ス
テロイド結合タンパク質、抗原結合タンパク質（ラット））または結合パートナ
ー（たとえば、複合体化剤、リポソーム、抗体）からなる組成物。
清ステロイド結合タンパク質（たとえば、ヒト血清アルブミン、α１-酸性糖タ
ンパク質、性ホルモン結合グロブリン、テストステロン結合グロブリン、皮質ス
テロイド結合タンパク質、抗原結合タンパク質（ラット））または結合パートナ
ー（たとえば、複合体化剤、リポソーム、抗体）からなる組成物。
【０５３２】 17C. 実施態様16Cの部分精製または精製複合体を1または2以上の滅菌容器、1
または2以上のシリンジ、1または2以上の医薬的に許容される賦形剤（たとえば
、上記ドラフトスペックにおいて定義した賦形剤および糖、タクトース、スクロ
ース、充填剤、滑沢剤、結合剤、または本明細書に引用された参考文献において
命名された任意の賦形剤）、1または2以上の細胞、1または2以上の組織、血漿ま
たは血液と接触させる方法によって製造される生成物。
または2以上のシリンジ、1または2以上の医薬的に許容される賦形剤（たとえば
、上記ドラフトスペックにおいて定義した賦形剤および糖、タクトース、スクロ
ース、充填剤、滑沢剤、結合剤、または本明細書に引用された参考文献において
命名された任意の賦形剤）、1または2以上の細胞、1または2以上の組織、血漿ま
たは血液と接触させる方法によって製造される生成物。
【０５３３】 18Ｃ．対象は感染、増殖亢進疾患、増殖亢進状態、免疫抑制状態、望ましくな
い免疫応答を有し、または対象は外傷、手術または治療処置を最近経験しまたは
近く予定していて、処置は実施態様1C以外の処置である実施態様1C-17Cの方法。
い免疫応答を有し、または対象は外傷、手術または治療処置を最近経験しまたは
近く予定していて、処置は実施態様1C以外の処置である実施態様1C-17Cの方法。
【０５３４】 19C. 免疫抑制状態または望ましくない免疫応答は、ウイルス感染、細胞内細
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様18Cの方法
。
菌感染、細胞外細菌感染、カビ感染、酵母感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生
虫感染、原生動物寄生虫、多重細胞寄生虫、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学
療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、創傷、火傷、免疫抑制分子の
存在、胃腸管刺激または上述の任意の組み合わせに関連する実施態様18Cの方法
。
【０５３５】 20C. 対象の免疫抑制状態は緩解するか、または望ましくない免疫応答は減弱
される実施態様19Cの方法。
される実施態様19Cの方法。
【０５３６】 21C. 対象の免疫抑制はウイルス感染に関連する実施態様19Cの方法。
【０５３７】 22C. ウイルス感染はDNAウイルスまたはRNAウイルス感染である実施態様12Cの
方法。
方法。
【０５３８】 23C. RNAウイルス感染はレトロウイルス感染または肝炎ウイルス感染からなる
実施態様22の方法。
実施態様22の方法。
【０５３９】 24C. 対象は、慢性下痢、自動性の体重減少（通常少なくとも約５％以上）、
悪液質（通常少なくとも約５%以上）、筋肉疲労、１または２以上の口内病変（
通常少なくとも約１mm2）、１または２以上の性器病変（通常少なくとも約１mm2 ）またはAIDS関連の日和見感染を有する実施態様18C-23Cの方法。
悪液質（通常少なくとも約５%以上）、筋肉疲労、１または２以上の口内病変（
通常少なくとも約１mm2）、１または２以上の性器病変（通常少なくとも約１mm2 ）またはAIDS関連の日和見感染を有する実施態様18C-23Cの方法。
【０５４０】 25C. （a）式１の化合物（複数または単数）をインビトロまたはインビボにお
いて細胞または細胞集団と接触させ、（b）1または2以上の(i)結合パートナーと
式１の化合物（単数または複数）の間の複合体、（ii）細胞または細胞集団の増
殖、（iii）細胞または細胞集団の分化、（iv）プロテインキナーゼC、（v）プ
ロテンキナーゼC基質のリン酸化レベル、（vi）1または2以上の標的細胞の転写
、（vii）ステロイド誘導転写たとえば糖質ステロイドに対する細胞応答の増強
または阻害、（viii）ステロイド誘導転写たとえば糖質ステロイド、性ステロイ
ドの転写の阻害、（ix）レトロウイルス（たとえばHIV, SIV, FIVまたはSHIV）L
TR-駆動転写の阻害または（x）循環インビボにおける免疫細胞または細胞集団の
数の修飾（たとえば、哺乳動物たとえば霊長類またはヒトにおける細胞循環末梢
血リンパ球）を測定し、ついで（d）工程（b）で得られた結果を適当な対照と任
意に比較することからなる（細胞または細胞を含まない転写系における遺伝子の
転写を修飾する生物活性を決定する）方法。
いて細胞または細胞集団と接触させ、（b）1または2以上の(i)結合パートナーと
式１の化合物（単数または複数）の間の複合体、（ii）細胞または細胞集団の増
殖、（iii）細胞または細胞集団の分化、（iv）プロテインキナーゼC、（v）プ
ロテンキナーゼC基質のリン酸化レベル、（vi）1または2以上の標的細胞の転写
、（vii）ステロイド誘導転写たとえば糖質ステロイドに対する細胞応答の増強
または阻害、（viii）ステロイド誘導転写たとえば糖質ステロイド、性ステロイ
ドの転写の阻害、（ix）レトロウイルス（たとえばHIV, SIV, FIVまたはSHIV）L
TR-駆動転写の阻害または（x）循環インビボにおける免疫細胞または細胞集団の
数の修飾（たとえば、哺乳動物たとえば霊長類またはヒトにおける細胞循環末梢
血リンパ球）を測定し、ついで（d）工程（b）で得られた結果を適当な対照と任
意に比較することからなる（細胞または細胞を含まない転写系における遺伝子の
転写を修飾する生物活性を決定する）方法。
【０５４１】 26C. 結合パートナーは、ステロイド受容体、転写因子またはステロイドホ
ルモンスーパーファミリーオーファン受容体である実施態様25Cの方法。
ルモンスーパーファミリーオーファン受容体である実施態様25Cの方法。
【０５４２】 27C. 測定される生物活性は、レトロウイルス、肝炎ウイルスまたは原生動物
寄生虫に関連する複製または細胞変性作用の式１化合物の活性修飾である実施態
様25Cの方法。
寄生虫に関連する複製または細胞変性作用の式１化合物の活性修飾である実施態
様25Cの方法。
【０５４３】 28C. 測定される生物活性は、レトロウイルス、肝炎ウイルスまたは原生動物
寄生虫に関連する複製または細胞変性作用の式１化合物の活性修飾であり、測定
される生物活性は、NK細胞、貪食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球
、樹状細胞、形質転換された細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞または原生
動物寄生虫感染細胞からなる細胞または細胞集団の代謝（3H-チミジンの取り込
みによって測定）である実施態様25Cの方法。
寄生虫に関連する複製または細胞変性作用の式１化合物の活性修飾であり、測定
される生物活性は、NK細胞、貪食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球
、樹状細胞、形質転換された細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞または原生
動物寄生虫感染細胞からなる細胞または細胞集団の代謝（3H-チミジンの取り込
みによって測定）である実施態様25Cの方法。
【０５４４】 29C. 標的遺伝子はウイルス遺伝子、最近遺伝子、癌に関連する遺伝子である
実施態様25Cの方法。
実施態様25Cの方法。
【０５４５】 30C. ウイルス遺伝子はポリメラーゼ遺伝子、逆転写遺伝子、エンベロープ遺
伝子、プロテアーゼ遺伝子またはウイルス核酸の複製に関連する遺伝子、または
ウイルス構成遺伝子である実施態様29Cの方法。
伝子、プロテアーゼ遺伝子またはウイルス核酸の複製に関連する遺伝子、または
ウイルス構成遺伝子である実施態様29Cの方法。
【０５４６】 31C. ポリメラーゼ遺伝子は、DNAポリメラーゼをコードするか、またはRNAポ
リメラーゼをコードする実施態様30Cの方法。
リメラーゼをコードする実施態様30Cの方法。
【０５４７】 32C. 逆転写酵素は、ヒト、霊長類、鳥類またはネコ逆転写酵素である実施態
様30Cの方法。
様30Cの方法。
【０５４８】 33C. レトロウイルスに感染し、CD4のカウントが550またそれ以下のヒトまた
は霊長類に式１の化合物を投与する実施態様30Cの方法。
は霊長類に式１の化合物を投与する実施態様30Cの方法。
【０５４９】 34Ｃ．ヒトはCD4カウント約20〜約100または約20〜約80である実施態様33Cの
方法。
方法。
【０５５０】 35C. ヒトはCD4カウント約20〜約150である実施態様33Cの方法。
【０５５１】 36C. ヒトはCD4カウント約500未満、または約450未満、約400未満、約350未満
、約300未満、約250未満、約200未満、約150未満、約100未満、約50未満、約25
未満または約20未満である実施態様33Cの方法。
、約300未満、約250未満、約200未満、約150未満、約100未満、約50未満、約25
未満または約20未満である実施態様33Cの方法。
【０５５２】 37C. 式１の化合物（単数または複数）は、1または2種の非水性液体賦形剤お
よび約３％未満の水からなる組成物、または本明細書もしくは番号を付した上述
の実施態様のいずれかに開示された処方物中に存在する実施態様33-37Cのいずれ
かの方法。
よび約３％未満の水からなる組成物、または本明細書もしくは番号を付した上述
の実施態様のいずれかに開示された処方物中に存在する実施態様33-37Cのいずれ
かの方法。
【０５５３】 38C. 式１の化合物（単数または複数）、本明細書もしくは番号を付した上述
の実施態様のいずれかに開示された間欠的投与プロトコールに従って投与される
実施態様33-37Cのいずれかの方法。
の実施態様のいずれかに開示された間欠的投与プロトコールに従って投与される
実施態様33-37Cのいずれかの方法。
【０５５４】 39C. ヒトは、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、HSV-1, HSV-2, マラリア
寄生虫、ニューモサイトーシス寄生虫またはクリプトスポリジウムに共感染して
いる実施態様30-45Cの方法。
寄生虫、ニューモサイトーシス寄生虫またはクリプトスポリジウムに共感染して
いる実施態様30-45Cの方法。
【０５５５】 40C. HCVのレベルがヒトで低下する実施態様46Cの方法。
【０５５６】 41C. 式１の化合物（単数または複数）を対象または組織培養液中の神経系細
胞（単数または複数）に投与する方法において、式１の化合物（単数または複数
）は神経系における細胞（単数または複数）に関連する受容体に結合し、（１）
神経系の細胞（単数または複数）または組織培養液中の細胞（単数または複数）
に生物応答を誘発するか、および／または遠位（単数または複数）に伝達される
神経応答を誘発し、この方法を、式１の化合物（単数または複数）をその生物活
性についてスクリーニングするため、対象における病的状態（たとえばウイルス
（HIV）、悪性または神経学的障害たとえばAIDS関連痴呆、アルツハイマー病、
パーキンソン病、多発性硬化症）の処置のため、式１の化合物（単数または複数
）の対象における神経系または組織培養液中の細胞（単数または複数）での生物
学的利用性または代謝を決定するために任意に使用し、代謝は、式１の化合物（
単数または複数）の生物学的作用を式１の化合物とは異なる対照化合物と比較し
て任意に決定する方法。
胞（単数または複数）に投与する方法において、式１の化合物（単数または複数
）は神経系における細胞（単数または複数）に関連する受容体に結合し、（１）
神経系の細胞（単数または複数）または組織培養液中の細胞（単数または複数）
に生物応答を誘発するか、および／または遠位（単数または複数）に伝達される
神経応答を誘発し、この方法を、式１の化合物（単数または複数）をその生物活
性についてスクリーニングするため、対象における病的状態（たとえばウイルス
（HIV）、悪性または神経学的障害たとえばAIDS関連痴呆、アルツハイマー病、
パーキンソン病、多発性硬化症）の処置のため、式１の化合物（単数または複数
）の対象における神経系または組織培養液中の細胞（単数または複数）での生物
学的利用性または代謝を決定するために任意に使用し、代謝は、式１の化合物（
単数または複数）の生物学的作用を式１の化合物とは異なる対照化合物と比較し
て任意に決定する方法。
【０５５７】 42C. 神経系の細胞に関連する受容体は、神経伝達物質受容体（単数または複
数）（たとえば、γ-アミノ酪酸受容体たとえばA型、NMDA受容体）および／また
はステロイド受容体（たとえば、アンドロゲン受容体、エストロジェン受容体）
である実施態様41の方法。
数）（たとえば、γ-アミノ酪酸受容体たとえばA型、NMDA受容体）および／また
はステロイド受容体（たとえば、アンドロゲン受容体、エストロジェン受容体）
である実施態様41の方法。
【０５５８】 43C. 神経系における細胞（単数または複数）は、神経細胞（単数または複数
）、星状細胞（単数または複数）および／またはグリア細胞（単数または複数）
である実施態様41または42Cの方法。
）、星状細胞（単数または複数）および／またはグリア細胞（単数または複数）
である実施態様41または42Cの方法。
【０５５９】 44C. 神経系における細胞（単数または複数）または組織培養液中の細胞（単
数または複数）の生物活性は、遺伝子（単数または複数）の転写の増強または低
下（たとえば、神経伝達物質、バソプレッシン、熱ショックタンパク質）または
タンパク質（単数または複数）の分泌増加または減少（たとえば、バソプレッシ
ン）、酸化的ストレスによる損傷の低下、一酸化窒素の法主の増加および／また
は軸索の成長の増進である実施態様41C, 42Cまたは43Cの方法。
数または複数）の生物活性は、遺伝子（単数または複数）の転写の増強または低
下（たとえば、神経伝達物質、バソプレッシン、熱ショックタンパク質）または
タンパク質（単数または複数）の分泌増加または減少（たとえば、バソプレッシ
ン）、酸化的ストレスによる損傷の低下、一酸化窒素の法主の増加および／また
は軸索の成長の増進である実施態様41C, 42Cまたは43Cの方法。
【０５６０】 45C. 式１の化合物（単数または複数）は1化合物またはグループ1〜21-10-6
において命名された属内の化合物種1または2以上から選択される任意の式１の化
合物である実施態様1C-44Cのいずれかの方法。
において命名された属内の化合物種1または2以上から選択される任意の式１の化
合物である実施態様1C-44Cのいずれかの方法。
【０５６１】 46C. （a）対象の免疫細胞による少なくとも１種の免疫細胞抗原の発現を修飾
する方法であって、免疫細胞抗原はCD3, CD11C, CD14, CD16, CD19, CD25, CD38
, CD56, CD62L, CD69, CD45RA, CD45RO, CD123, HLA-DR, IL-1, IL-2, IL-4, IL
-6, IL-8, IL-10, TNFα, IGF1およびγIFNから選択され、または（b） 対象に
おけるCD8+T細胞またはCD8-T細胞を活性化し、この場合、活性化はT細胞によるC
D25またはCD69の少なくとも一時的な発現の増強からなり、または（c）対象のCD
16+細胞におけるCD8+またはCD8-リンホカイン活性化キラー細胞（たとえば、CD8 + , CD16+, CD38+または細胞CD8-, CD16+, CD38+）の比率の増大、または（d）（
i）CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、（ii）CD8+, CD16+ナチュラルキラー細
胞または（iii）抗体依存性細胞仲介細胞毒性をメディエートするCD8+, CD16+細
胞、または（iv）抗体依存性細胞仲介細胞毒性をメディエートするCD8+, CD16+
細胞の比率の増大、または（e）対象の循環白血球細胞における樹状細胞前駆体
（たとえば、Lin-, HLA-DR+, CD123+またはLin-, HLA-DR+, CD11+細胞）の比率
の増大、または（f）対象の循環白血球細胞におけるCD45 RA+T細胞またはCD45+ , RO+T細胞の比率の増大、または（g）対象の循環白血球細胞におけるCD62L+T細
胞の比率または相対数の変化（上昇または低下）、または（h）対象の循環CD8+
またはCD16+T細胞中におけるCD62Lを発現させるCD8+またはCD4+T細胞の比率の増
加、または（i）対象の循環CD8+または CD4+T細胞におけるCD62Lを発現するCD8+ またはCD4+T細胞の比率の低下、または（j）対象の循環白血球細胞におけるHLA-
DR+ま, CD8+またはCD4+T細胞の比率の増加、または（k）対象の白血球細胞また
は対象の血漿中に発現されるかまたは存在するIL-4またはIL-10（または、対象
の白血球がインビトロで刺激されたのちに発現する）のレベルの低下、または（
l）対象の白血球または血漿中に存在する樹上細胞前駆体または樹状細胞の数の
少なくとも一時的な増加、または（m） CD4+T細胞のIL-2, IL-12およびγIFNを
発現させる能力の増強する方法。
する方法であって、免疫細胞抗原はCD3, CD11C, CD14, CD16, CD19, CD25, CD38
, CD56, CD62L, CD69, CD45RA, CD45RO, CD123, HLA-DR, IL-1, IL-2, IL-4, IL
-6, IL-8, IL-10, TNFα, IGF1およびγIFNから選択され、または（b） 対象に
おけるCD8+T細胞またはCD8-T細胞を活性化し、この場合、活性化はT細胞によるC
D25またはCD69の少なくとも一時的な発現の増強からなり、または（c）対象のCD
16+細胞におけるCD8+またはCD8-リンホカイン活性化キラー細胞（たとえば、CD8 + , CD16+, CD38+または細胞CD8-, CD16+, CD38+）の比率の増大、または（d）（
i）CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、（ii）CD8+, CD16+ナチュラルキラー細
胞または（iii）抗体依存性細胞仲介細胞毒性をメディエートするCD8+, CD16+細
胞、または（iv）抗体依存性細胞仲介細胞毒性をメディエートするCD8+, CD16+
細胞の比率の増大、または（e）対象の循環白血球細胞における樹状細胞前駆体
（たとえば、Lin-, HLA-DR+, CD123+またはLin-, HLA-DR+, CD11+細胞）の比率
の増大、または（f）対象の循環白血球細胞におけるCD45 RA+T細胞またはCD45+ , RO+T細胞の比率の増大、または（g）対象の循環白血球細胞におけるCD62L+T細
胞の比率または相対数の変化（上昇または低下）、または（h）対象の循環CD8+
またはCD16+T細胞中におけるCD62Lを発現させるCD8+またはCD4+T細胞の比率の増
加、または（i）対象の循環CD8+または CD4+T細胞におけるCD62Lを発現するCD8+ またはCD4+T細胞の比率の低下、または（j）対象の循環白血球細胞におけるHLA-
DR+ま, CD8+またはCD4+T細胞の比率の増加、または（k）対象の白血球細胞また
は対象の血漿中に発現されるかまたは存在するIL-4またはIL-10（または、対象
の白血球がインビトロで刺激されたのちに発現する）のレベルの低下、または（
l）対象の白血球または血漿中に存在する樹上細胞前駆体または樹状細胞の数の
少なくとも一時的な増加、または（m） CD4+T細胞のIL-2, IL-12およびγIFNを
発現させる能力の増強する方法。
【０５６２】 47C. 式１の化合物は構造 （式中、R1は -OHまたは生理的条件下に加水分解により-OHに変換できる基（た
とえば、C1-30エステル）であり、α-またはβ-コンフィギュレーションのいず
れでもよく、R2はβ-コンフィギュレーションの水素原子であり、5-6位置に二重
結合があればR2は存在せず、R3は -Hまたは -Brであり、α-またはβ-コンフィ
ギュレーションのいずれでもよく、R4は -OHまたは生理的条件下に加水分解によ
り-OHに変換できる基（たとえば、C1-30エステル）であり、α-またはβ-コンフ
ィギュレーションのいずれでもよく、またR4は=Oであり、同じ炭素原子に結合す
る水素原子は存在せず、R4AはR4, -C(O)-CH3または -C(O)-(CH2)1-16 -CH3であ
り、R5は -OHまたは生理的条件下に加水分解により-OHに変換できる基（たとえ
ば、C1-30エステル）であり、α-またはβ-コンフィギュレーションのいずれで
もよく、またR4は=Oであり、同じ炭素原子に結合する水素原子は存在せず5-6位
置における点線は任意の二重結合である）を有し、また式１の化合物は本明細書
で命名し記載した任意の式１の化合物に示す構造を有し、実施態様1-64および上
記1A-11Aに記載の化合物を包含する実施態様48Cの方法。
とえば、C1-30エステル）であり、α-またはβ-コンフィギュレーションのいず
れでもよく、R2はβ-コンフィギュレーションの水素原子であり、5-6位置に二重
結合があればR2は存在せず、R3は -Hまたは -Brであり、α-またはβ-コンフィ
ギュレーションのいずれでもよく、R4は -OHまたは生理的条件下に加水分解によ
り-OHに変換できる基（たとえば、C1-30エステル）であり、α-またはβ-コンフ
ィギュレーションのいずれでもよく、またR4は=Oであり、同じ炭素原子に結合す
る水素原子は存在せず、R4AはR4, -C(O)-CH3または -C(O)-(CH2)1-16 -CH3であ
り、R5は -OHまたは生理的条件下に加水分解により-OHに変換できる基（たとえ
ば、C1-30エステル）であり、α-またはβ-コンフィギュレーションのいずれで
もよく、またR4は=Oであり、同じ炭素原子に結合する水素原子は存在せず5-6位
置における点線は任意の二重結合である）を有し、また式１の化合物は本明細書
で命名し記載した任意の式１の化合物に示す構造を有し、実施態様1-64および上
記1A-11Aに記載の化合物を包含する実施態様48Cの方法。
【０５６３】 48C. 式１の化合物は対象に毎日、1〜約15日間、たとえば1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11,12,13,14または15日間またはそれ以上の期間投与される実施態
様46Cまたは47Cの方法。
7, 8, 9, 10, 11,12,13,14または15日間またはそれ以上の期間投与される実施態
様46Cまたは47Cの方法。
【０５６４】 49C. 免疫細胞抗原の発現は、対象への式１化合物の最後の投与から少なくと
も約４〜７日後に、たとえば少なくとも4, 5, 6, 7日またはそれ以上ののちに検
出可能に修飾される実施態様48Cの方法。
も約４〜７日後に、たとえば少なくとも4, 5, 6, 7日またはそれ以上ののちに検
出可能に修飾される実施態様48Cの方法。
【０５６５】 50C. 免疫細胞抗原の発現は、式１化合物の最後の投与から少なくとも約8〜90
日後に、たとえば少なくとも約8, 10, 12, 15, 20, 25, 28, 3, 35, 40, 42, 45
, 49, 50, 56, 60, 63, 65, 70, 75, 77, 80, 84, 85, 90, 91, 95, 98, 100日
またはそれ以上ののちに検出可能になる実施態様48Cまたは49Cの方法。
日後に、たとえば少なくとも約8, 10, 12, 15, 20, 25, 28, 3, 35, 40, 42, 45
, 49, 50, 56, 60, 63, 65, 70, 75, 77, 80, 84, 85, 90, 91, 95, 98, 100日
またはそれ以上ののちに検出可能になる実施態様48Cまたは49Cの方法。
【０５６６】 51C. 対象は免疫抑制状態、病原体感染Th1免疫応答不全もしくは過剰なTh2免
疫応答に関連する状態を有する実施態様46C-51Cの方法。
疫応答に関連する状態を有する実施態様46C-51Cの方法。
【０５６７】 52C. 病原体感染は、ウイルス感染、細菌感染、酵母感染、カビ感染またはビ
ロイド感染であり、たとえばウイルス感染たとえばDNAまたはRNAウイルス感染（
たとえば、ヘパドナウイルス、パルボウイルス、パポバウイルス、アデノウイル
ス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、トガウイルス、ラブ
ドウイルス、ピコルナウイルス、ブンヤウイルス、レオウイルス、オルトミクソ
ウイルスまたはパラミクソウイルス、たとえばHIV1, HIV2, SIV, SHIVまたは本
明細書もしくは引用参考文献に記載された他のウイルス）である実施態様51Cの
方法。
ロイド感染であり、たとえばウイルス感染たとえばDNAまたはRNAウイルス感染（
たとえば、ヘパドナウイルス、パルボウイルス、パポバウイルス、アデノウイル
ス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、トガウイルス、ラブ
ドウイルス、ピコルナウイルス、ブンヤウイルス、レオウイルス、オルトミクソ
ウイルスまたはパラミクソウイルス、たとえばHIV1, HIV2, SIV, SHIVまたは本
明細書もしくは引用参考文献に記載された他のウイルス）である実施態様51Cの
方法。
【０５６８】 53C. 対象は病原体感染に関連するまたはそれが原因の免疫抑制状態を有する
実施態様52Cの方法。
実施態様52Cの方法。
【０５６９】 54C. 対象は、哺乳動物、ヒト、霊長類または齧歯類である実施態様46C-53Cの
方法。
方法。
【０５７０】 55C. 約0.05 mg/kg/日〜約20 mg/kg/日が非経口的（たとえば、静脈内、皮下
、筋肉内または髄質内注射）、局所的、経口的、舌下またはバッカルで対象に約
0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg
、約2.5 mg/kg、約3.0 mg/kg、約4 mg/kgまたは約6 mg/kg、すなわち約0.1〜約1
0 mg/kg、通常約0.2〜7 mg/kgが投与される実施態様46C-54Cの方法。
、筋肉内または髄質内注射）、局所的、経口的、舌下またはバッカルで対象に約
0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg
、約2.5 mg/kg、約3.0 mg/kg、約4 mg/kgまたは約6 mg/kg、すなわち約0.1〜約1
0 mg/kg、通常約0.2〜7 mg/kgが投与される実施態様46C-54Cの方法。
【０５７１】 56C. 対象は同時に、病原体感染たとえばウイルス感染たとえばHIV-1感染、 H
IV-2感染、HAV感染、HBV感染、HCV感染、エプスタイン-バールウイルス感染、 HSV-1感染、HSV-2感染、ヒトヘルペス6感染、ヒトヘルペスウイルス7感染、ヒト
ヘルペス8感染、または細菌感染、寄生虫感染たとえばマラリア感染、リーシュ
マニア種、クリプトスポリジウム種、トキソプラズマ症、マイコプラズマ感染、
トリコモナス感染、クラミジア感染、ニューモサイトーシス感染、サルモネラ感
染、リステリア感染、大腸菌感染、エルシナ感染、ビブリオ感染、シュードモナ
ス感染、マイコバクテリウム感染、ヘモフィリア感染、ナイセリア感染、スタフ
ィロコッカスまたはストレプトコッカス感染を処置する第二の治療剤1または2種
以上を服用している実施態様55Cの方法。
IV-2感染、HAV感染、HBV感染、HCV感染、エプスタイン-バールウイルス感染、 HSV-1感染、HSV-2感染、ヒトヘルペス6感染、ヒトヘルペスウイルス7感染、ヒト
ヘルペス8感染、または細菌感染、寄生虫感染たとえばマラリア感染、リーシュ
マニア種、クリプトスポリジウム種、トキソプラズマ症、マイコプラズマ感染、
トリコモナス感染、クラミジア感染、ニューモサイトーシス感染、サルモネラ感
染、リステリア感染、大腸菌感染、エルシナ感染、ビブリオ感染、シュードモナ
ス感染、マイコバクテリウム感染、ヘモフィリア感染、ナイセリア感染、スタフ
ィロコッカスまたはストレプトコッカス感染を処置する第二の治療剤1または2種
以上を服用している実施態様55Cの方法。
【０５７２】 57C. 1または2種以上の第二の治療剤は、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻
害剤、ウイルス、細菌またはDNAまたはRNAポリメラーゼ素阻害剤、抗細菌抗生物
質または抗カビ剤たとえばAZT, ddl, ddc, D4T, 3T3, ウイルス（たとえばHIV）
融合阻害剤、ヒドロキシ尿素、アンホテシリンB、フルコナｚ−ル、クロトリマ
ゾン、ダプソン、リファンピシン、シクロセリン、エチスロマイシン、テトラサ
イクリン抗生物質、バノマイシン、エタンブトール、ピラジナミド、フルオロキ
ノロン（たとえば、シプロフロキサン、ノルフロキサン）、セファロスポリン抗
生物質、β-ラクタム抗生物質またはアミノグルコシド抗生物質（たとえば、ス
トレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン）である実施態様56Cの方法
。
害剤、ウイルス、細菌またはDNAまたはRNAポリメラーゼ素阻害剤、抗細菌抗生物
質または抗カビ剤たとえばAZT, ddl, ddc, D4T, 3T3, ウイルス（たとえばHIV）
融合阻害剤、ヒドロキシ尿素、アンホテシリンB、フルコナｚ−ル、クロトリマ
ゾン、ダプソン、リファンピシン、シクロセリン、エチスロマイシン、テトラサ
イクリン抗生物質、バノマイシン、エタンブトール、ピラジナミド、フルオロキ
ノロン（たとえば、シプロフロキサン、ノルフロキサン）、セファロスポリン抗
生物質、β-ラクタム抗生物質またはアミノグルコシド抗生物質（たとえば、ス
トレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン）である実施態様56Cの方法
。
【０５７３】 58C. 対象は、ヒト、霊長類、ネコまたは齧歯類である実施態様46C-57Cのいず
れかの方法。
れかの方法。
【０５７４】 59C. 式１の免疫細胞サブセット調節化合物の有効量および医薬的に許容され
る担体からなる組成物。
る担体からなる組成物。
【０５７５】 60C. 免疫細胞サブセットは（１）CD8+T細胞、（２）CD4+T細胞、（３）CD8+
リンフホカイン活性化キラー細胞、（４）CD8-リンホカイン活性化キラー細胞、
（５）CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、（６）CD8+, CD6+ナチュラルキラー
細胞、（７）抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエートするCD8-, CD16+
細胞、（８）抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエートするCD8+, CD16+
細胞、（９）樹状細胞または樹状細胞の前駆体、（10）CD45RA+T細胞、（11） C
D45RO+T細胞、（12）CD45RA+, CD45RO+T細胞、（13）CD8+, CD62L T細胞、（11
）CD4+, CD62L+T細胞または（14）HLA-DR+, CD8+, CD38+T細胞である実施態様59
Cの方法。
リンフホカイン活性化キラー細胞、（４）CD8-リンホカイン活性化キラー細胞、
（５）CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、（６）CD8+, CD6+ナチュラルキラー
細胞、（７）抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエートするCD8-, CD16+
細胞、（８）抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエートするCD8+, CD16+
細胞、（９）樹状細胞または樹状細胞の前駆体、（10）CD45RA+T細胞、（11） C
D45RO+T細胞、（12）CD45RA+, CD45RO+T細胞、（13）CD8+, CD62L T細胞、（11
）CD4+, CD62L+T細胞または（14）HLA-DR+, CD8+, CD38+T細胞である実施態様59
Cの方法。
【０５７６】 61C. 対照への式１の化合物に投与に関連する生物学的応答を検出するにあた
り、（1）対象からサンプルを得て、（2）式１の化合物を対象に投与して処置さ
れた対象を得て、（3）処置された対象から第二のサンプルを得て、（4）サンプ
ルの取得から24時間以内にサンプルを分析して生物学的応答のための対照情報を
得て、（5）第二のサンプルの取得から24時間以内に生物学的応答の存在また不
存在下における第二のサンプルを分析して実験情報を得て、（6）対照情報を実
験情報と任意に比較して生物学的応答の存在、不存在、相対的な大きさまたは絶
対的な大きさを検出する方法。
り、（1）対象からサンプルを得て、（2）式１の化合物を対象に投与して処置さ
れた対象を得て、（3）処置された対象から第二のサンプルを得て、（4）サンプ
ルの取得から24時間以内にサンプルを分析して生物学的応答のための対照情報を
得て、（5）第二のサンプルの取得から24時間以内に生物学的応答の存在また不
存在下における第二のサンプルを分析して実験情報を得て、（6）対照情報を実
験情報と任意に比較して生物学的応答の存在、不存在、相対的な大きさまたは絶
対的な大きさを検出する方法。
【０５７７】 62C. 式１の化合物はさらに医薬的に許容される担体からなる実施態様61Cの方
法。
法。
【０５７８】 63C. 対象への式１の化合物の投与に関連する生物学的応答は、細胞表面抗原
の発現の修飾、免疫細胞サブセット中における細胞の絶対数および相対数の増加
または免疫細胞サブセット中の絶対数および相対数の変化しない細胞である実施
態様61Cまたは62Cの方法。
の発現の修飾、免疫細胞サブセット中における細胞の絶対数および相対数の増加
または免疫細胞サブセット中の絶対数および相対数の変化しない細胞である実施
態様61Cまたは62Cの方法。
【０５７９】 64C. 免疫細胞サブセットはCD8+T細胞、CD4+T細胞、CD8+リンホカイン活性化
キラー細胞、CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、循環樹状細胞前駆体、循環樹
状細胞、組織樹状細胞前駆体、組織樹状細胞、CD8+リンホカイン活性化キラー細
胞、CD8-リンホカイン活性化キラー細胞、CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、
CD8+, CD16+ナチュラルキラー細胞、CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、CD8+,
CD16+ナチュラルキラー細胞、 抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエート
するCD8+, CD16+細胞、抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエートするCD8 + , CD16+細胞、CD45RA+T細胞、（11） CD45RA+、CD45RO+T細胞、CD45RO+ T細胞
、CD8+, CD62L T細胞、CD62L+T細胞、CD4+, CD62L+ T細胞またはHLA-DR+, CD8+,
CD38+T細胞、単球またはマクロファージである実施態様63Cの方法。
キラー細胞、CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、循環樹状細胞前駆体、循環樹
状細胞、組織樹状細胞前駆体、組織樹状細胞、CD8+リンホカイン活性化キラー細
胞、CD8-リンホカイン活性化キラー細胞、CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、
CD8+, CD16+ナチュラルキラー細胞、CD8-, CD16+ナチュラルキラー細胞、CD8+,
CD16+ナチュラルキラー細胞、 抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエート
するCD8+, CD16+細胞、抗体依存性細胞仲介細胞変性作用をメディエートするCD8 + , CD16+細胞、CD45RA+T細胞、（11） CD45RA+、CD45RO+T細胞、CD45RO+ T細胞
、CD8+, CD62L T細胞、CD62L+T細胞、CD4+, CD62L+ T細胞またはHLA-DR+, CD8+,
CD38+T細胞、単球またはマクロファージである実施態様63Cの方法。
【０５８０】 65C. 生物学的応答は、免疫細胞抗原または免疫補助細胞抗原（たとえば、内
皮細胞の表面におけるまたはT細胞またはB細胞の表面における接着分子）の少な
くとも一時的な修飾である実施態様64Cの方法。
皮細胞の表面におけるまたはT細胞またはB細胞の表面における接着分子）の少な
くとも一時的な修飾である実施態様64Cの方法。
【０５８１】 66C. 免疫細胞抗原はタンパク質、糖タンパク質または細胞表面抗原であり、
通常またはリンフォイド細胞（リンパ球または白血球細胞またはそれらの前駆体
、たとえば、T細胞、B細胞、単球、マクロファージ、LAK細胞、NK細胞、樹状細
胞）によってのみ発現される、実施態様65Cの方法。
通常またはリンフォイド細胞（リンパ球または白血球細胞またはそれらの前駆体
、たとえば、T細胞、B細胞、単球、マクロファージ、LAK細胞、NK細胞、樹状細
胞）によってのみ発現される、実施態様65Cの方法。
【０５８２】 67C. 免疫細胞抗原はCD16, CD35, CD38, CD62L, CD69, CD45RA, CD45RO, IL-1
, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, IGF1およびγIFNから任意に選択さ
れるCD分子、インターロイキンまたはサイトカインである実施態様65Cの方法。
, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, IGF1およびγIFNから任意に選択さ
れるCD分子、インターロイキンまたはサイトカインである実施態様65Cの方法。
【０５８３】 68C. 対象は、ヒト、霊長類、ネコまたは齧歯類である実施態様61C-67Cのいず
れかの方法。
れかの方法。
【０５８４】 69C. 対象に式１の化合物の有効量を投与することからなる対象のTh1-Th2バラ
ンスを変化させる実施態様65Cの方法。この場合、対象のIL-4またはIL-10の発現
または分泌が検出可能に修飾される。
ンスを変化させる実施態様65Cの方法。この場合、対象のIL-4またはIL-10の発現
または分泌が検出可能に修飾される。
【０５８５】 70C. 対象のIL-4またはIL-10の発現または分泌は低下し、感染または免疫抑制
に対する対象のTh1の免疫応答におけるTh1-Th2バランスが検出可能に増強修飾さ
れる実施態様30Cの方法。
に対する対象のTh1の免疫応答におけるTh1-Th2バランスが検出可能に増強修飾さ
れる実施態様30Cの方法。
【０５８６】 71C. 式１の化合物は1化合物グループ1〜42-25-10-6において命名された化合
物または化合物グループ1〜42-25-10-6に記載された属内の化合物種である実施
態様1C-70Cのいずれかの方法。
物または化合物グループ1〜42-25-10-6に記載された属内の化合物種である実施
態様1C-70Cのいずれかの方法。
【０５８７】 これらの実施態様、特許請求の範囲および以下に記載される開示に改変および
修飾が可能であることは、本技術分野の熟練者には、本明細書の読後には自明の
通りである。このような改変および修飾は本発明の範囲および精神に包含される
ものである。すべての引用は引用によりその全体が本明細書に導入される。
修飾が可能であることは、本技術分野の熟練者には、本明細書の読後には自明の
通りである。このような改変および修飾は本発明の範囲および精神に包含される
ものである。すべての引用は引用によりその全体が本明細書に導入される。
【０５８８】 （実施例） 以下の実施例は本発明をさらに例示するものであって、いかなる意味でも本発
明を限定するものではない。 実施例１：BrEA処方物。非水性BrEA処方物の２つのロットを、25％ポリエチレ
ングリコール300、12,5％脱水チルアルコール、5％ベンジルベンゾエート、およ
び57.5％ポリエチレングリコール中BrEA濃度 50 mg/ML に調製した。BrEAは Pro
cyteから入手した。残部は以下に示す。 賦形剤 スペック 供給者ロット番号 最終製品濃度 プロピレングリコール USP Arco chemical 57.5％(v/v) HOC-61220-0114 ポリエチレングリコール USP Unicon Carbide 2％(v/v) 695752 脱水アルコール USP McCormick 12.5％(v/v) Distiling 97K10 ベンジルベンゾエート USP Spectrum Pharma- 5％(v/v) ceutical MG025 6％（v/v）
明を限定するものではない。 実施例１：BrEA処方物。非水性BrEA処方物の２つのロットを、25％ポリエチレ
ングリコール300、12,5％脱水チルアルコール、5％ベンジルベンゾエート、およ
び57.5％ポリエチレングリコール中BrEA濃度 50 mg/ML に調製した。BrEAは Pro
cyteから入手した。残部は以下に示す。 賦形剤 スペック 供給者ロット番号 最終製品濃度 プロピレングリコール USP Arco chemical 57.5％(v/v) HOC-61220-0114 ポリエチレングリコール USP Unicon Carbide 2％(v/v) 695752 脱水アルコール USP McCormick 12.5％(v/v) Distiling 97K10 ベンジルベンゾエート USP Spectrum Pharma- 5％(v/v) ceutical MG025 6％（v/v）
【０５８９】 処方物はポリエチレングリコール中にBrEAを懸濁し、プロピレングリコール、
ベンジルベンゾエートおよび脱水したアルコールを順次添加して溶液を形成させ
、これを最終的な所望の容量にさらにプロピレングリコールで希釈することによ
って調製した。操作は以下に記載する通りである。
ベンジルベンゾエートおよび脱水したアルコールを順次添加して溶液を形成させ
、これを最終的な所望の容量にさらにプロピレングリコールで希釈することによ
って調製した。操作は以下に記載する通りである。
【０５９０】 計算量のポリエチレングリコール300を混合容器に添加した。ついで、混合し
ながら、計算量のBrEAを容器に加え、少なくとも15分間混合すると滑らかなクリ
ーム状の液体が形成され、プロピレングリコールを容器に加え、5分間混合する
と均一な懸濁液が形成された。計算量のベンジルベンゾエートを容器に加え、約5
分間混合すると透明な液体懸濁液が形成した。脱水アルコールを容器に加え、約
5分間混合すると澄明な無色の溶液が形成された。プロピレングリコールをつい
で添加して、所望の最終処方物を達成し、約5分間混合した。薬物溶液をバイア
ルあたり1.2 mLを送達する所定容量配剤デバイスセットに移した。窒素加圧下に
溶液を2個の0.2μmポリビニリデンフルオリドフィルターを連続して通して、2 c
cの褐色バイアル中にろ過した。テフロン（登録商標）被覆ブチルゴムの栓を施
し、クリンプシールした。製品バイアルに用いた材料は以下に掲げる。 材料 起源 製品コード 説明 バイアル Wheaton 2702-B51BA チュービングバイアル, 2 mL/13, 1型褐色 栓 Omniflex V9239 FM257/2 13 mm, テフロン（登録商標）被覆,
ブチル ゴムストッパー シール West 4107 フリップシール,13 mm,霧灰橋
ながら、計算量のBrEAを容器に加え、少なくとも15分間混合すると滑らかなクリ
ーム状の液体が形成され、プロピレングリコールを容器に加え、5分間混合する
と均一な懸濁液が形成された。計算量のベンジルベンゾエートを容器に加え、約5
分間混合すると透明な液体懸濁液が形成した。脱水アルコールを容器に加え、約
5分間混合すると澄明な無色の溶液が形成された。プロピレングリコールをつい
で添加して、所望の最終処方物を達成し、約5分間混合した。薬物溶液をバイア
ルあたり1.2 mLを送達する所定容量配剤デバイスセットに移した。窒素加圧下に
溶液を2個の0.2μmポリビニリデンフルオリドフィルターを連続して通して、2 c
cの褐色バイアル中にろ過した。テフロン（登録商標）被覆ブチルゴムの栓を施
し、クリンプシールした。製品バイアルに用いた材料は以下に掲げる。 材料 起源 製品コード 説明 バイアル Wheaton 2702-B51BA チュービングバイアル, 2 mL/13, 1型褐色 栓 Omniflex V9239 FM257/2 13 mm, テフロン（登録商標）被覆,
ブチル ゴムストッパー シール West 4107 フリップシール,13 mm,霧灰橋
【０５９１】 製品スペックは以下のアッセイ1または2以上により検査した。 ロット分析
【０５９２】 実施例２：BrEA薬剤物質およびBrEA処方物の安定性：6ヶ月間の加速安定性試
験はBrEAおよび実施例１の処方物を用いて実施された。サンプルは1, 2, 3, 4,
5および6月の時点で採取し、実施例１に挙げたスペックと比較した。実際の経時
的安定性（25℃、相対湿度60％）はBrEA処方物ロット1および2を用いて実施し、
3, 6, 9, 12, 18, 24および36月の時点でサンプリングする。40℃、相対湿度75
％で3ヶ月間保存したのち、BrEAのアッセイの効力は表示した値の少なくとも95
％である。安定性試験の結果は、ロット1および2においてBrEAは高温、高湿で少
なくとも3ヶ月安定でることを示している。
験はBrEAおよび実施例１の処方物を用いて実施された。サンプルは1, 2, 3, 4,
5および6月の時点で採取し、実施例１に挙げたスペックと比較した。実際の経時
的安定性（25℃、相対湿度60％）はBrEA処方物ロット1および2を用いて実施し、
3, 6, 9, 12, 18, 24および36月の時点でサンプリングする。40℃、相対湿度75
％で3ヶ月間保存したのち、BrEAのアッセイの効力は表示した値の少なくとも95
％である。安定性試験の結果は、ロット1および2においてBrEAは高温、高湿で少
なくとも3ヶ月安定でることを示している。
【０５９３】 実施例３：霊長類の間欠的投与プロトコール：SHIV229レトロウイルスに感染
させたピッグテールマッカクザルを実施例１に記載のようにしてBrEAで処置した
。SHIV229 はHIVおよびSIV配列を含む組換えレトロウイルスである（Thompsonら
, abstract #75, 16th Annual Symposium on Nonhuman Primate Models for AID
S, October 7-10, 1998, Atlanta, GA；M.Agyら, abstract #67, , 16th Annual
Symposium on Nonhuman Primate Models for AIDS, October 7-10, 1998, Atla
nta, GA）。サルにおいては、それは感染非処置動物に感染後約180〜210日で最
終ステージ疾患の重篤な症状を招く侵襲的感染が確立している。ピッグテールマ
ッカクザル（1群2匹）には1または2 mg/kg体重の処方物の皮下注射を連続10日間
行った（プロトコール１）。8週目に4匹中3匹を再処置し、2匹の処置にナイーブ
なサルは5 mg/kg の処方物により隔日20日間の期間のベースで処置した（プロト
コール２）。19週に処置を受けたすべてのサルに、3 mg/kgのBrEA処方物1日1回
連続10日間3クールの処置基準を開始し、毎4週間計3処置クールを実施した（プ
トトコール3）。
させたピッグテールマッカクザルを実施例１に記載のようにしてBrEAで処置した
。SHIV229 はHIVおよびSIV配列を含む組換えレトロウイルスである（Thompsonら
, abstract #75, 16th Annual Symposium on Nonhuman Primate Models for AID
S, October 7-10, 1998, Atlanta, GA；M.Agyら, abstract #67, , 16th Annual
Symposium on Nonhuman Primate Models for AIDS, October 7-10, 1998, Atla
nta, GA）。サルにおいては、それは感染非処置動物に感染後約180〜210日で最
終ステージ疾患の重篤な症状を招く侵襲的感染が確立している。ピッグテールマ
ッカクザル（1群2匹）には1または2 mg/kg体重の処方物の皮下注射を連続10日間
行った（プロトコール１）。8週目に4匹中3匹を再処置し、2匹の処置にナイーブ
なサルは5 mg/kg の処方物により隔日20日間の期間のベースで処置した（プロト
コール２）。19週に処置を受けたすべてのサルに、3 mg/kgのBrEA処方物1日1回
連続10日間3クールの処置基準を開始し、毎4週間計3処置クールを実施した（プ
トトコール3）。
【０５９４】 動物は、静脈内または直腸内に投与した1〜100 TCID50単位により感染させた
。第一群の動物におけるウイルス力価は投与前106〜108の範囲であった。すべて
の動物は血漿ウイルスSHIV RNAに初期の上昇を示した。2〜3週の期間後力価の低
下が始まり、4匹の動物中3匹は治療に対する応答を示し、平均ウイルス力価は処
置開始から4〜5週後に基底値以下0.76 logであった。8週までにすべての動物で
力価は基底値に復した。血中グルコースレベルは有意に低下し、アルカリホスフ
ァターゼレベルは上昇し、SGOT/GGT値は正常値の上限近くを示す傾向があった。
監視したパラメーター中有意な変化を示したものは他になかった。CD4レベルは
最初のプロトコールの終了時にはすべてのサルで100細胞/mm3以下に維持された
。
。第一群の動物におけるウイルス力価は投与前106〜108の範囲であった。すべて
の動物は血漿ウイルスSHIV RNAに初期の上昇を示した。2〜3週の期間後力価の低
下が始まり、4匹の動物中3匹は治療に対する応答を示し、平均ウイルス力価は処
置開始から4〜5週後に基底値以下0.76 logであった。8週までにすべての動物で
力価は基底値に復した。血中グルコースレベルは有意に低下し、アルカリホスフ
ァターゼレベルは上昇し、SGOT/GGT値は正常値の上限近くを示す傾向があった。
監視したパラメーター中有意な変化を示したものは他になかった。CD4レベルは
最初のプロトコールの終了時にはすべてのサルで100細胞/mm3以下に維持された
。
【０５９５】 第二の投与基準（プロトコール2）では5匹中3匹がBrEA治療に反応し、低容量
レベルにおけるよりも応答の深さおよび持続は大きかった。反応した動物では、基
底値以下の平均低下は1.47 logであった。プロトコール1からの非反応動物はプ
ロトコール2においてBrEAを投与された場合は反応した。2匹の動物が経験した処
置および処置ナイーブ群のいずれでも反応しなかった。第三の投与基準（プロト
コール3）は進行中で、動物は監視されている。
レベルにおけるよりも応答の深さおよび持続は大きかった。反応した動物では、基
底値以下の平均低下は1.47 logであった。プロトコール1からの非反応動物はプ
ロトコール2においてBrEAを投与された場合は反応した。2匹の動物が経験した処
置および処置ナイーブ群のいずれでも反応しなかった。第三の投与基準（プロト
コール3）は進行中で、動物は監視されている。
【０５９６】 この試験でのサルは感染試験から救命され、試験（プロトコール2）における4
匹の群は疾患に関連した原因による衰弱が始まっていたので、これらの実験後数
週間しか生存しないだろうと期待された。1匹の動物が、分析用の血液サンプル
の取得時に使用された麻酔剤に対する毒性反応から日365に死亡した。この出願
の時点で、残りのサルは治療の多重ラウンドを受けていて、臨床的健康状態は良
好にみえる。それらの生存は感染の時点から380日を越えていた。BrEA処方物の
間欠的な処置を使用した。3匹の対照のサルは1〜10,000 SHIV229 TCID50単位に
より感染させ、処置は受けなかった。これらの動物は生存試験の処置手段は考慮
されていない。SHIV229に感染したピッグテールマッカクサルの死亡までの平均
時間は193日であった。治療を受けていたサルは350日間良好な臨床的健康を維持
し、CD4レベルは20細胞/mm3以下であり、1匹で軽度の貧血が見られたほかは日和
見感染または疾患関連症状はなかった。
匹の群は疾患に関連した原因による衰弱が始まっていたので、これらの実験後数
週間しか生存しないだろうと期待された。1匹の動物が、分析用の血液サンプル
の取得時に使用された麻酔剤に対する毒性反応から日365に死亡した。この出願
の時点で、残りのサルは治療の多重ラウンドを受けていて、臨床的健康状態は良
好にみえる。それらの生存は感染の時点から380日を越えていた。BrEA処方物の
間欠的な処置を使用した。3匹の対照のサルは1〜10,000 SHIV229 TCID50単位に
より感染させ、処置は受けなかった。これらの動物は生存試験の処置手段は考慮
されていない。SHIV229に感染したピッグテールマッカクサルの死亡までの平均
時間は193日であった。治療を受けていたサルは350日間良好な臨床的健康を維持
し、CD4レベルは20細胞/mm3以下であり、1匹で軽度の貧血が見られたほかは日和
見感染または疾患関連症状はなかった。
【０５９７】 これらの結果は、きわめて激烈なSHIVレトロウイルスに感染した霊長類によっ
て全く予期されなかった治療応答を示す。結果は、これらの処置プロトコールに
おける大部分の対象は非処置対照に比較して有意に長期間の生存を生じたのみで
なく、CD4カウントは低いままであり、初期には100 CD4細胞/mm3以下であり、処
置プロトコールでの後期には約20細胞/mm3以下であるにもかかわらず、レトロウ
イルス感染関連臨床症状は劇的に改善する。現在までに次のような結果を示して
いる。すなわち（1）低いCD4レベル（約150細胞/mm3以下、とくに約75細胞/mm3
以下）および（2）長期にわたる間欠的投与にもかかわらず、処置に対する臨床
兆候およびウイルス抵抗性をみないことは霊長類、ヒトまたは他の動物で前例が
ない。SHIV229第モデルはピッグテールマッカクサルには著しく病原性である。
このモデルに数週間にわたって起こった事象は典型的には、HIVに感染したヒト
での数年間にあたる。このウイルスに感染し、一般的な抗-ウイルス剤たとえばAZ
T, 3TCまたはプロテアーゼ阻害剤で処置されたサルの処置は、疾患の進行過程に
有意に影響することは期待されない。動物の臨床状態は改善を続け、たとえば体
重の増加は動物あたり約8〜15％である。これらの結果は間欠的な投与プロトコ
ールを用いる処置が、低いCD4数によって示されるように対象の特異的免疫の明
らかな損傷にもかかわらず、高度に有効であることを示している。CD4数の上昇
はIL-2のような免疫刺激剤を用いて達成され、または一部の対象たとえばヒトで
は、処置プロトコール、投与の持続もしくは対象の初期の医学的状態に依存して
自発的に上昇する。ここで示された抗ウイルス作用は、少なくとも一部は対象の
免疫応答の増強たとえば貪食細胞（NK細胞、単球および／またはマクロファージ
）および／または対象が召集できる特異的免疫が残っていればそれを増強させる
ことによって機能しているものと思われる。
て全く予期されなかった治療応答を示す。結果は、これらの処置プロトコールに
おける大部分の対象は非処置対照に比較して有意に長期間の生存を生じたのみで
なく、CD4カウントは低いままであり、初期には100 CD4細胞/mm3以下であり、処
置プロトコールでの後期には約20細胞/mm3以下であるにもかかわらず、レトロウ
イルス感染関連臨床症状は劇的に改善する。現在までに次のような結果を示して
いる。すなわち（1）低いCD4レベル（約150細胞/mm3以下、とくに約75細胞/mm3
以下）および（2）長期にわたる間欠的投与にもかかわらず、処置に対する臨床
兆候およびウイルス抵抗性をみないことは霊長類、ヒトまたは他の動物で前例が
ない。SHIV229第モデルはピッグテールマッカクサルには著しく病原性である。
このモデルに数週間にわたって起こった事象は典型的には、HIVに感染したヒト
での数年間にあたる。このウイルスに感染し、一般的な抗-ウイルス剤たとえばAZ
T, 3TCまたはプロテアーゼ阻害剤で処置されたサルの処置は、疾患の進行過程に
有意に影響することは期待されない。動物の臨床状態は改善を続け、たとえば体
重の増加は動物あたり約8〜15％である。これらの結果は間欠的な投与プロトコ
ールを用いる処置が、低いCD4数によって示されるように対象の特異的免疫の明
らかな損傷にもかかわらず、高度に有効であることを示している。CD4数の上昇
はIL-2のような免疫刺激剤を用いて達成され、または一部の対象たとえばヒトで
は、処置プロトコール、投与の持続もしくは対象の初期の医学的状態に依存して
自発的に上昇する。ここで示された抗ウイルス作用は、少なくとも一部は対象の
免疫応答の増強たとえば貪食細胞（NK細胞、単球および／またはマクロファージ
）および／または対象が召集できる特異的免疫が残っていればそれを増強させる
ことによって機能しているものと思われる。
【０５９８】 実施例４：ヒト処置プロトコール：用量増加臨床試験はBrEAまたはほぼ実施例
１に記載のように製造される他の式１の化合物（単数または複数）を含む非水性
処方物を用いて行った。患者は処置ナイーブであるか、または処置を経験し、約3
〜10例の患者はそれぞれの用量レベルで試験されている。初期用量はBrEAまた他
の式１の化合物（単数または複数）25 mg であり、これを非経口的にたとえばs.
c.またはi.m.により投与する。この用量を１日に1または2回12日間投与し、つい
で少なくとも7日間（たとえば7〜90日間）投薬をしない。次回の投与は1回また
は1日1回1〜12日間とし、ついで少なくとも7日間（たとえば7〜90日間）投与を
行わない。試験した他の用量レベルは20 mg, 50mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 20
0 mg, 250 mgおよび300mgであり、各用量を1日1回単回に、または2, 3またはそ
れ以上のサブ用量として投与する。有効用量試験は、用量増加臨床試験と同じ投
与プロトコールを用いて実施するか、または隔日に1または2回3〜17日間の投与
、ついで7〜90日間投与を行わず、ついで隔日に1または2回3〜17日間の投与を反
復することからなる有効用量試験が行われる。このプロトコールを用量増加試験
から得られた至適用量（単数または複数）たとえば約10〜200 mg/日の式１の化
合物を用いて無限に（たとえば少なくとも約3〜18ヶ月）反復する。
１に記載のように製造される他の式１の化合物（単数または複数）を含む非水性
処方物を用いて行った。患者は処置ナイーブであるか、または処置を経験し、約3
〜10例の患者はそれぞれの用量レベルで試験されている。初期用量はBrEAまた他
の式１の化合物（単数または複数）25 mg であり、これを非経口的にたとえばs.
c.またはi.m.により投与する。この用量を１日に1または2回12日間投与し、つい
で少なくとも7日間（たとえば7〜90日間）投薬をしない。次回の投与は1回また
は1日1回1〜12日間とし、ついで少なくとも7日間（たとえば7〜90日間）投与を
行わない。試験した他の用量レベルは20 mg, 50mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 20
0 mg, 250 mgおよび300mgであり、各用量を1日1回単回に、または2, 3またはそ
れ以上のサブ用量として投与する。有効用量試験は、用量増加臨床試験と同じ投
与プロトコールを用いて実施するか、または隔日に1または2回3〜17日間の投与
、ついで7〜90日間投与を行わず、ついで隔日に1または2回3〜17日間の投与を反
復することからなる有効用量試験が行われる。このプロトコールを用量増加試験
から得られた至適用量（単数または複数）たとえば約10〜200 mg/日の式１の化
合物を用いて無限に（たとえば少なくとも約3〜18ヶ月）反復する。
【０５９９】 実施例５：動物薬理試験：非臨床試験はBrEAの経口または皮下処方物を用いて
実施した。ラットには様々な賦形剤中に可溶化した14C BrEAを経口的に投与して
血中および様々な組織中の薬物レベルを決定した。これらの予備的薬物動態試験
の結果は、経口的に投与されたBrEAの吸収は約0.1〜15％であり、少なくとも約8
0％が糞中に排泄されることを指示した。
実施した。ラットには様々な賦形剤中に可溶化した14C BrEAを経口的に投与して
血中および様々な組織中の薬物レベルを決定した。これらの予備的薬物動態試験
の結果は、経口的に投与されたBrEAの吸収は約0.1〜15％であり、少なくとも約8
0％が糞中に排泄されることを指示した。
【０６００】 実施例１における非水性のBrEA処方物をウサギに単回皮下用量として投与した
。薬物の90％以上が投与24時間以内は注射部位に残り、注射した用量の約1.2％
の血漿中最大濃度には投与8〜12時間後に到達した。血漿中薬物の循環半減期は
約20時間であった。薬物はいずれの主要臓器にも有意な程度まで蓄積することは
なく、主として尿中に排泄された。
。薬物の90％以上が投与24時間以内は注射部位に残り、注射した用量の約1.2％
の血漿中最大濃度には投与8〜12時間後に到達した。血漿中薬物の循環半減期は
約20時間であった。薬物はいずれの主要臓器にも有意な程度まで蓄積することは
なく、主として尿中に排泄された。
【０６０１】 BrEAは実施例１の処方物を用いてラットに皮下投与された。約90％の薬物が投
与24時間以内は注射部位に残り、投与1時間後に注射した用量の約0.2％の血漿中
最大濃度に到達した。血漿からの消失は二相性、半減期はそれぞれ約12および72
時間であった。BrEAはいずれの主要臓器にも有意な程度まで蓄積することはなく
、主として尿中に排泄された。試験はルーサスサルについても血漿薬物動態を決
定するために実施例1の処方物を用いて行った。
与24時間以内は注射部位に残り、投与1時間後に注射した用量の約0.2％の血漿中
最大濃度に到達した。血漿からの消失は二相性、半減期はそれぞれ約12および72
時間であった。BrEAはいずれの主要臓器にも有意な程度まで蓄積することはなく
、主として尿中に排泄された。試験はルーサスサルについても血漿薬物動態を決
定するために実施例1の処方物を用いて行った。
【０６０２】 血漿中14C BrEAの薬物動態の分析は2匹の雌性ルーサスサルで実施した。痕跡の
標識化合物（16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-[4-14C]-アンドロスタン-17-オ
ン[50 mCi/mmole]）を用量1 mg/kgで使用し、肩甲骨領域の皮下に1 mL/kgの注射
容量で使用した。BrEAは25％ポリエチレングリコール300、12.5％の無水エタノ
ール、5％ベンジルベンゾエートおよび適量のプロピレングリコール中に処方し
た。動物あたり40μCiを注射した。血中サンプルは14Cの放射能を測定するために
0, 0.5, 1, 2, 4, 8および24時間に採取した。血漿中の放射能は8時間後にほぼ
ピーク濃度に達し、試験終了時の24時間後までほぼ同じレベルに維持された。
標識化合物（16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-[4-14C]-アンドロスタン-17-オ
ン[50 mCi/mmole]）を用量1 mg/kgで使用し、肩甲骨領域の皮下に1 mL/kgの注射
容量で使用した。BrEAは25％ポリエチレングリコール300、12.5％の無水エタノ
ール、5％ベンジルベンゾエートおよび適量のプロピレングリコール中に処方し
た。動物あたり40μCiを注射した。血中サンプルは14Cの放射能を測定するために
0, 0.5, 1, 2, 4, 8および24時間に採取した。血漿中の放射能は8時間後にほぼ
ピーク濃度に達し、試験終了時の24時間後までほぼ同じレベルに維持された。
【０６０３】 14C BrEAの薬物動態学的分析はニュージーランド白ウサギで行った。20μCiの
16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-[4-14C]-アンドロスタン-17-オン（50 mCi/
モル）+1 mg/kgの非標識BrEAを3羽のニュージーランド白ウサギの肩甲骨領域皮
下に1 mL/kgの注射容量で投与した。薬物は25％ポリエチレングリコール300、12
.5％の無水エタノール、5％ベンジルベンゾエートおよび適量のプロピレングリ
コール中に処方した。3羽のすべての動物から血液中サンプルを 0.5, 1, 2, 4,
8, 12, 24時間に、2羽の動物からはさらに48時間に採取した。投与24および48時
間後に1および2羽をそれぞれ屠殺し、以下の臓器／組織を収集した。すなわち脳
、心臓、腎臓、肝臓、肺臓、骨格筋、脾臓、ならびに注射部位の筋肉および皮膚
である。臓器および組織に加えて、尿、糞およびケージの洗浄液も収集した。Br
EAは上掲のいずれの臓器にも有意な程度まで蓄積することはかった。臓器中、最
大量の薬物は肝臓に観察され、それぞれ24および48時間に注射した用量の約0.8
および0.12％（平均0.13％）を含有した。
16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-[4-14C]-アンドロスタン-17-オン（50 mCi/
モル）+1 mg/kgの非標識BrEAを3羽のニュージーランド白ウサギの肩甲骨領域皮
下に1 mL/kgの注射容量で投与した。薬物は25％ポリエチレングリコール300、12
.5％の無水エタノール、5％ベンジルベンゾエートおよび適量のプロピレングリ
コール中に処方した。3羽のすべての動物から血液中サンプルを 0.5, 1, 2, 4,
8, 12, 24時間に、2羽の動物からはさらに48時間に採取した。投与24および48時
間後に1および2羽をそれぞれ屠殺し、以下の臓器／組織を収集した。すなわち脳
、心臓、腎臓、肝臓、肺臓、骨格筋、脾臓、ならびに注射部位の筋肉および皮膚
である。臓器および組織に加えて、尿、糞およびケージの洗浄液も収集した。Br
EAは上掲のいずれの臓器にも有意な程度まで蓄積することはかった。臓器中、最
大量の薬物は肝臓に観察され、それぞれ24および48時間に注射した用量の約0.8
および0.12％（平均0.13％）を含有した。
【０６０４】 投与された用量の全血中の平均％は全血中の薬物濃度に動物中の推定血液容量
200 mlを乗じて計算した。血液中の薬物量は約8時間で最大に達し、48時間後に
も少量がまだ認められた。全血中のBrEAの量は血漿中よりも常に低く、薬物は赤
血球に評価できる程度取り込まれないことが示唆された。
200 mlを乗じて計算した。血液中の薬物量は約8時間で最大に達し、48時間後に
も少量がまだ認められた。全血中のBrEAの量は血漿中よりも常に低く、薬物は赤
血球に評価できる程度取り込まれないことが示唆された。
【０６０５】 経口投与によるBrEAの生物学的利用性を測定するために、異なる処方物を用い
てインビボ実験を実施した。BrEAは（1）大豆油、ビタミンE油、ビタミンEとク
レモフォールの混合物中に可溶化、または（2）BrEAを微粉末化し。界面活性剤
と混合または混合しなかった。これらの処方物は以下に記載する通りである。処
方物はラットに経口的に投与し、BrEAレベルを血液、肝臓、脾臓、腎臓およびリ
ンパ節で測定した。微粉末化したBrEAを用いた試験では、薬物の取り込みを脳で
も評価した。BrEAをビタミンEおよび大豆油ならびにクレモフォールと混合した
ビタミンEに可溶化した場合は、24時間尿および糞を収集した。これらの試験か
らのデータはBrEAがリンパ管中に入るが、速やかに他の組織から排泄されること
を指示する。投与後24時間の糞中に回収された14C放射能量は78〜83％であった
。各実験の簡単な要約は以下に記載し、結果は表6に提供する。
てインビボ実験を実施した。BrEAは（1）大豆油、ビタミンE油、ビタミンEとク
レモフォールの混合物中に可溶化、または（2）BrEAを微粉末化し。界面活性剤
と混合または混合しなかった。これらの処方物は以下に記載する通りである。処
方物はラットに経口的に投与し、BrEAレベルを血液、肝臓、脾臓、腎臓およびリ
ンパ節で測定した。微粉末化したBrEAを用いた試験では、薬物の取り込みを脳で
も評価した。BrEAをビタミンEおよび大豆油ならびにクレモフォールと混合した
ビタミンEに可溶化した場合は、24時間尿および糞を収集した。これらの試験か
らのデータはBrEAがリンパ管中に入るが、速やかに他の組織から排泄されること
を指示する。投与後24時間の糞中に回収された14C放射能量は78〜83％であった
。各実験の簡単な要約は以下に記載し、結果は表6に提供する。
【０６０６】 14C標識BrEAを補充したBrEA（1.0 mLのビタミンEとクレモフォール中5mg）を
胃チューブでラットに投与した。ビタミンEとクレモフォール中におけるBrEAの
可溶化は60μLのエタノールの添加によって促進された。動物（各時点に4匹）を2
, 3, 5.5および24時間後に屠殺し、14C-放射能を血液、肝臓、脾臓、腎臓、リン
パ節ならびに24時間糞および尿で測定した。結果は、薬物の小部分がリンパ系に
取り込まれることを指示している。血漿、肝臓およびリンパ節中の値から判断し
て、薬物の取り込みは、大豆油またはビタミンEと比較して緩徐であり、その組
織における存在はより持続的であるように思われる。
胃チューブでラットに投与した。ビタミンEとクレモフォール中におけるBrEAの
可溶化は60μLのエタノールの添加によって促進された。動物（各時点に4匹）を2
, 3, 5.5および24時間後に屠殺し、14C-放射能を血液、肝臓、脾臓、腎臓、リン
パ節ならびに24時間糞および尿で測定した。結果は、薬物の小部分がリンパ系に
取り込まれることを指示している。血漿、肝臓およびリンパ節中の値から判断し
て、薬物の取り込みは、大豆油またはビタミンEと比較して緩徐であり、その組
織における存在はより持続的であるように思われる。
【０６０７】 雄3匹の群で、ラットに微粉末化したBrEA 10または32 mgを界面活性剤, Synpe
ronic PE/F 127（2.5％, wt/wt）とともに含有する0.9％ NaCl 1.0 mLを経口投
与した。ラットは投与後1.5, 5および24時間に調べた。血液、肝臓、脾臓、腎臓
、リンパ節および脳を14C-放射能についてアッセイした。BrEAの血中レベルはビ
タミンEおよび大豆油中BrEAでの実験に比べて、1.5時間で0.3％高く、5時間後そ
れぞれ10および32 mg 用量の0.8％および0.9％に上昇した。さらに、リンパ節に
おける値は1.5時間時に測定された値と類似し、そのレベルがそれぞれ10および3
2 mg 用量で5時間（5.3および5.0％）および24時間（3.7および3.1％）維持され
た（表6参照）。
ronic PE/F 127（2.5％, wt/wt）とともに含有する0.9％ NaCl 1.0 mLを経口投
与した。ラットは投与後1.5, 5および24時間に調べた。血液、肝臓、脾臓、腎臓
、リンパ節および脳を14C-放射能についてアッセイした。BrEAの血中レベルはビ
タミンEおよび大豆油中BrEAでの実験に比べて、1.5時間で0.3％高く、5時間後そ
れぞれ10および32 mg 用量の0.8％および0.9％に上昇した。さらに、リンパ節に
おける値は1.5時間時に測定された値と類似し、そのレベルがそれぞれ10および3
2 mg 用量で5時間（5.3および5.0％）および24時間（3.7および3.1％）維持され
た（表6参照）。
【０６０８】 反復投与実験では、ラットに微粉末化したBrEA 2 mgを Synperonic PE/F 127
界面活性剤（2.5％, wt/wt）とともに含有する0.9％ NaCl 1.0 mLを6〜16時間毎
に胃内投与した。動物（各時点に3匹）を最初の投与から40, 72, 84, 90および9
6時間後に屠殺し、14C-放射能を血液、肝臓、脾臓、腎臓およびリンパ節でアッ
セイした。この実験では前の実験より血液、肝臓、脾臓、腎臓およびリンパ節で
高いレベルが記録された。
界面活性剤（2.5％, wt/wt）とともに含有する0.9％ NaCl 1.0 mLを6〜16時間毎
に胃内投与した。動物（各時点に3匹）を最初の投与から40, 72, 84, 90および9
6時間後に屠殺し、14C-放射能を血液、肝臓、脾臓、腎臓およびリンパ節でアッ
セイした。この実験では前の実験より血液、肝臓、脾臓、腎臓およびリンパ節で
高いレベルが記録された。
【０６０９】 3匹の雄性群ラットに微粉末化したBrEA 2, 4または10 mgを界面活性剤なしで
含有する0.9％ NaCl 1.0 mLを経口投与した。ラットを1.5, 5および24時間で屠
殺し、14C-放射能を血液、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節および脳でアッセイした
。観察された組織での微粉末化したBrEAの濃度はBrEA+界面活性剤の場合よりも
低かった。
含有する0.9％ NaCl 1.0 mLを経口投与した。ラットを1.5, 5および24時間で屠
殺し、14C-放射能を血液、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節および脳でアッセイした
。観察された組織での微粉末化したBrEAの濃度はBrEA+界面活性剤の場合よりも
低かった。
【０６１０】 実施例６：インビトロにおける寄生虫の阻害：インビトロ抗マラリア試験のた
めにはマイクロタイタープレートが使用された。薬物濃度をWHOの標準操作（WHO
, 1990）に従ってpM/ウエルに調製した。試験化合物は滅菌RPMI-1640中15％DMSO
に溶解した。プラスモジウム種のクロロキン感受性（たとえばWS/97）および抵
抗性（たとえばMN/97）単離体の両者が用いられた。
めにはマイクロタイタープレートが使用された。薬物濃度をWHOの標準操作（WHO
, 1990）に従ってpM/ウエルに調製した。試験化合物は滅菌RPMI-1640中15％DMSO
に溶解した。プラスモジウム種のクロロキン感受性（たとえばWS/97）および抵
抗性（たとえばMN/97）単離体の両者が用いられた。
【０６１１】 シゾント阻害アッセイは以下のように実施した。マイクロタイタープレートに
試験化合物を様々な濃度で予め加えた。RPMI-1640中に寄生虫感染させた赤血球5
0μL（0.2 mL赤血球+0.3 mL血清+4-5 mL RPMI-1640）を様々な濃度の薬物を含む
マイクロタイターウエルに分配した。各濃度につき三重に読み取りを行った。
試験化合物を様々な濃度で予め加えた。RPMI-1640中に寄生虫感染させた赤血球5
0μL（0.2 mL赤血球+0.3 mL血清+4-5 mL RPMI-1640）を様々な濃度の薬物を含む
マイクロタイターウエルに分配した。各濃度につき三重に読み取りを行った。
【０６１２】 3H-ヒポキサンチン取り込みアッセイは以下のように実施した。Desjardinsら,
1979の操作に従い試験を行った。37℃で30時間培養したのち、シゾント阻害ア
ッセイからの同じマイクロタイタープレートを他の3重ウエルとともに3H-ヒポキ
サンチンで一夜パルスした。細胞懸濁液を、milliporeフィルター装置を用いmil
liporeガラス繊維フィルター上で２回洗浄した。フィルターディスクをDPMにつ
いてBeckman LS6000 β-シンチレーションカウンターによりカウントした。薬物
の活性はDPMを薬物濃度に対してプロットして測定した。
1979の操作に従い試験を行った。37℃で30時間培養したのち、シゾント阻害ア
ッセイからの同じマイクロタイタープレートを他の3重ウエルとともに3H-ヒポキ
サンチンで一夜パルスした。細胞懸濁液を、milliporeフィルター装置を用いmil
liporeガラス繊維フィルター上で２回洗浄した。フィルターディスクをDPMにつ
いてBeckman LS6000 β-シンチレーションカウンターによりカウントした。薬物
の活性はDPMを薬物濃度に対してプロットして測定した。
【０６１３】 クロロキン感受性T996.86およびクロロキン抵抗性KI P. falciparumに対する1
6α-クロロエピアンドロステロンおよび16α-ブロモエピアンドロステロンのイ
ンビトロにおける活性を以下に示す。 T996.86 KI 16α-クロロエピアンドロステロン IC50 −9.25 pg/mL −9.25μg/mL
BrEA IC50 −25.0 pg/mL −25.0μg/mL 式１の他の化合物たとえば化合物グループ1〜25-6を同様にプラソモジウム寄
生虫の阻害に使用した。
6α-クロロエピアンドロステロンおよび16α-ブロモエピアンドロステロンのイ
ンビトロにおける活性を以下に示す。 T996.86 KI 16α-クロロエピアンドロステロン IC50 −9.25 pg/mL −9.25μg/mL
BrEA IC50 −25.0 pg/mL −25.0μg/mL 式１の他の化合物たとえば化合物グループ1〜25-6を同様にプラソモジウム寄
生虫の阻害に使用した。
【０６１４】 実施例７：Plasmodium bergheiの阻害のための4-日インビトロプロトコール：
4-日抑制試験は広く使用され、1週間以内で実施できる。試験は寄生虫感染赤血
球の実験開始日（D0）における接種および続いて試験化合物の注射からなる。注
射はプロトコールの2, 3および4日目にも行う。5日目に血液フィルムを採取し、
抗マラリア活性を寄生虫血症の計数または予め定められた評点（すなわち1-5）
での寄生虫数の評価のいずれかによってアッセイする。Peter（Ann. Trop. Med.
Parasitol. 64: 25-40. 1970）にこの4-日試験を用いる基本操作が記載されて
いる。
4-日抑制試験は広く使用され、1週間以内で実施できる。試験は寄生虫感染赤血
球の実験開始日（D0）における接種および続いて試験化合物の注射からなる。注
射はプロトコールの2, 3および4日目にも行う。5日目に血液フィルムを採取し、
抗マラリア活性を寄生虫血症の計数または予め定められた評点（すなわち1-5）
での寄生虫数の評価のいずれかによってアッセイする。Peter（Ann. Trop. Med.
Parasitol. 64: 25-40. 1970）にこの4-日試験を用いる基本操作が記載されて
いる。
【０６１５】 プロトコールを以下に要約する。5匹の雌性TOマウスを試験群として使用した
。P. berghei HP15 ANKA寄生虫を30+％寄生虫血症を有するドナーマウスから、
ヘパリン化シリンジを用いて、心臓穿刺によって収集した。血液を希釈剤（50 ％
HIFCS+50％滅菌PBS）で最終濃度を1％寄生虫血症または感染懸濁液0.2 mLあたり
感染赤血球1×107に希釈した。各マウスに静脈内接種を行った。これは感染懸濁
液0.2 mLの腹腔内投与よりも均一な感染率を生じた。試験化合物は16.7％DMSO+8
3.3％セラコール中100 mg/kgの用量に調製した。ステロイド処方物は寄生虫接種
後2時間に腹腔内投与した。化合物はD0に開始して1日1回投与し、以後3日間継続
した。血液フィルムは最後の化合物投与後の日に尾の血液から調製し、血液を10
0％メタノールで固定し、19％ギムザで染色した。寄生虫血症は0-5の評点（0は
対照に同じ）で評価する。
。P. berghei HP15 ANKA寄生虫を30+％寄生虫血症を有するドナーマウスから、
ヘパリン化シリンジを用いて、心臓穿刺によって収集した。血液を希釈剤（50 ％
HIFCS+50％滅菌PBS）で最終濃度を1％寄生虫血症または感染懸濁液0.2 mLあたり
感染赤血球1×107に希釈した。各マウスに静脈内接種を行った。これは感染懸濁
液0.2 mLの腹腔内投与よりも均一な感染率を生じた。試験化合物は16.7％DMSO+8
3.3％セラコール中100 mg/kgの用量に調製した。ステロイド処方物は寄生虫接種
後2時間に腹腔内投与した。化合物はD0に開始して1日1回投与し、以後3日間継続
した。血液フィルムは最後の化合物投与後の日に尾の血液から調製し、血液を10
0％メタノールで固定し、19％ギムザで染色した。寄生虫血症は0-5の評点（0は
対照に同じ）で評価する。
【０６１６】 1％寄生虫血症1×107赤血球／mLをマウス（雌性株TOマウス）あたり0.2 mLの
接種は静脈内注射により送達させた。薬物の投与は日1の接種2時間後に開始し、
3日間続けた。寄生虫血症を評価した日5にすべてのマウス20匹の血液フィルムか
らの結果を以下に示す。 化合物 処置 寄生虫血症評点（1-5） BrEA 100 mg/kg×4 i.p.* 1 エチエン酸 100 mg/kg×4 i.p. 2 DHEA 100 mg/kg×4 i.p. 1 クロロキン 3 mg/kg×4 i.p. 1 対照 N/A 5 *i.p.=腹腔内注射
接種は静脈内注射により送達させた。薬物の投与は日1の接種2時間後に開始し、
3日間続けた。寄生虫血症を評価した日5にすべてのマウス20匹の血液フィルムか
らの結果を以下に示す。 化合物 処置 寄生虫血症評点（1-5） BrEA 100 mg/kg×4 i.p.* 1 エチエン酸 100 mg/kg×4 i.p. 2 DHEA 100 mg/kg×4 i.p. 1 クロロキン 3 mg/kg×4 i.p. 1 対照 N/A 5 *i.p.=腹腔内注射
【０６１７】 類似のプロトコールで、マウスに赤血球1×107/mLを含む溶液の静脈内注射に
より接種した。2時間後、与えられた薬物をI.V.注射によって送達させた。BrEA
または他の式１の化合物（0.2 mL, I.V.またはS.C.）は1日1回4日間続けた。試
験後の血液採取には尾の切断片を用いた。P. berghei感染マウスは感染細胞の取
得に用いた。寄生虫はマウスの心臓血液から収穫し、マウスあたり14％の寄生虫
血症の血液0.2 mLをI.V.で用いて非感染マウスを感染させる。2時間後、最初の
用量のBrEA（100 mg/kg, I.V.またはS.C.）を感染動物に送達する。BrEA処方物
は45％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび0.9％食塩水中にBrEA
15 mg/mLを含有する滅菌溶液とした。動物の感染1, 2, 3および4日に感染動物に
BrEA（100 mg/kg, I.V.またはS.C.）を送達する。I.V. BrEA投与群には30日の時
点で死亡例はなかったが、対照動物はこの日までにすべて死亡した。BrEAのS.C.
送達で処置した動物はすべて日11までに死亡した。
より接種した。2時間後、与えられた薬物をI.V.注射によって送達させた。BrEA
または他の式１の化合物（0.2 mL, I.V.またはS.C.）は1日1回4日間続けた。試
験後の血液採取には尾の切断片を用いた。P. berghei感染マウスは感染細胞の取
得に用いた。寄生虫はマウスの心臓血液から収穫し、マウスあたり14％の寄生虫
血症の血液0.2 mLをI.V.で用いて非感染マウスを感染させる。2時間後、最初の
用量のBrEA（100 mg/kg, I.V.またはS.C.）を感染動物に送達する。BrEA処方物
は45％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび0.9％食塩水中にBrEA
15 mg/mLを含有する滅菌溶液とした。動物の感染1, 2, 3および4日に感染動物に
BrEA（100 mg/kg, I.V.またはS.C.）を送達する。I.V. BrEA投与群には30日の時
点で死亡例はなかったが、対照動物はこの日までにすべて死亡した。BrEAのS.C.
送達で処置した動物はすべて日11までに死亡した。
【０６１８】 実施例８：ラットにおけるインビトロおよびインビボ試験：インビトロプロト
コールでは、寄生虫（P. falciparum, クロロキン感受性株WTおよびクロロキン
抵抗性株Dd2）のレベルを1％に調整し、ヘマトクリットをメジウムで7％に調整
する。96ウエルプレートを用い、50μLの寄生虫および100μLの薬物をメジウム
と混合し、各ウエルに加え、この操作は三重に実施する。プレートを、生理学的
気体混合物を含有するチャンバー内に置き、37℃でインキュベートする。メジウ
ム／薬物混合物は24, 48および72時間に交換する。日5（96時間）に各ウエルの
スライドを調製し、ギムザで染色し、各スライドについて500個の赤血球を計数
する。三重の実験値を平均し、データは％阻害で報告する。
コールでは、寄生虫（P. falciparum, クロロキン感受性株WTおよびクロロキン
抵抗性株Dd2）のレベルを1％に調整し、ヘマトクリットをメジウムで7％に調整
する。96ウエルプレートを用い、50μLの寄生虫および100μLの薬物をメジウム
と混合し、各ウエルに加え、この操作は三重に実施する。プレートを、生理学的
気体混合物を含有するチャンバー内に置き、37℃でインキュベートする。メジウ
ム／薬物混合物は24, 48および72時間に交換する。日5（96時間）に各ウエルの
スライドを調製し、ギムザで染色し、各スライドについて500個の赤血球を計数
する。三重の実験値を平均し、データは％阻害で報告する。
【０６１９】 インビボプロトコールでは、体重 80〜85 gのLewisラットに寄生虫の標準化IP
.注射（Plamodium. berghei）を行った。ついでラットに2時間後、以下の表に記
載の処置の1つを実施し、それらの飼育箱に返して実験室用固形飼料および水を
自由に与えた。動物は最初の処置後24, 48および72時間に再び体重を測定し、処置
し、再びそれらの飼育箱に返して実験室用固形飼料および水を自由に与えた。動
物は接種後日5, 11および28に、再度体重を測定し、26-ゲージの針を用いて採血
した。ヘマトクリットを測定し、各ラットついて血液塗末を作成した。血液塗末
をついでギムザで染色し、寄生虫血症のレベル（寄生虫を有する赤血球の％とし
て定義）を測定した。動物を再びそれらの飼育箱に返して、疲労感として定義さ
れた疾患の進行の証明および／または元の体重の20％の体重減少として定義され
た有害薬物作用について1日に2回計28日間観察した。進行的疾患または薬物反応
が記録されたならば、動物は安楽死させた。
.注射（Plamodium. berghei）を行った。ついでラットに2時間後、以下の表に記
載の処置の1つを実施し、それらの飼育箱に返して実験室用固形飼料および水を
自由に与えた。動物は最初の処置後24, 48および72時間に再び体重を測定し、処置
し、再びそれらの飼育箱に返して実験室用固形飼料および水を自由に与えた。動
物は接種後日5, 11および28に、再度体重を測定し、26-ゲージの針を用いて採血
した。ヘマトクリットを測定し、各ラットついて血液塗末を作成した。血液塗末
をついでギムザで染色し、寄生虫血症のレベル（寄生虫を有する赤血球の％とし
て定義）を測定した。動物を再びそれらの飼育箱に返して、疲労感として定義さ
れた疾患の進行の証明および／または元の体重の20％の体重減少として定義され
た有害薬物作用について1日に2回計28日間観察した。進行的疾患または薬物反応
が記録されたならば、動物は安楽死させた。
【０６２０】 BrEA処方物は45％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび0.9％食
静脈内注射は日0, 1, 2および3に実施し、結果は以下に示す。結果は、BrEAか
らなる処方物によるインビボ処置はクロロキン（Clq）対照に匹敵する寄生虫レ
ベルの低下を示した。結果は以下にまとめる。 日４ ％RBC 寄生虫血症 食塩水対照 16％ クロロキン対照 10％ 低用量BrEA 9％ 高用量BrEA 7％ ％RBC 寄生虫血症 日11 食塩水対照 36％ クロロキン対照 16％ 低用量BrEA 12％ 高用量BrEA 11％
静脈内注射は日0, 1, 2および3に実施し、結果は以下に示す。結果は、BrEAか
らなる処方物によるインビボ処置はクロロキン（Clq）対照に匹敵する寄生虫レ
ベルの低下を示した。結果は以下にまとめる。 日４ ％RBC 寄生虫血症 食塩水対照 16％ クロロキン対照 10％ 低用量BrEA 9％ 高用量BrEA 7％ ％RBC 寄生虫血症 日11 食塩水対照 36％ クロロキン対照 16％ 低用量BrEA 12％ 高用量BrEA 11％
【０６２１】 実施例９：ヒト臨床試験−寄生虫感染：感染患者の薬物処置に対する応答はWH
O Organization基準（WHO, 1973）に従って等級づけした。治療的応答は寄生虫
および熱のクリアランス時間を用いて決定した。寄生虫血症のクリアランスは3
つの係数、（i）寄生虫の数が前処置（基底）値の50％まで低下する時間（PC50
）、（ii）寄生虫の数が前処置（基底）値の90％まで低下する時間（PC90）、（
iii）寄生虫の数が顕微鏡の検出限界以下に低下する時間（寄生虫クリアランス
時間, PCT）として表した（N. J. White & S. Krishna, Trans. R. Soc. Trop.
Med. Hyg. 83: 767-777, 1989; Whiteら, J. Infect. Dis. 165: 599-600, 1992
; Whiteら, J. Infect. Dis. 166: 1195-1196, 1992）。熱クリアランス時間は
薬物投与から口腔または直腸温度が37.2℃未満に低下する時間で、これが少なく
とも48時間維持されることと定義される。
O Organization基準（WHO, 1973）に従って等級づけした。治療的応答は寄生虫
および熱のクリアランス時間を用いて決定した。寄生虫血症のクリアランスは3
つの係数、（i）寄生虫の数が前処置（基底）値の50％まで低下する時間（PC50
）、（ii）寄生虫の数が前処置（基底）値の90％まで低下する時間（PC90）、（
iii）寄生虫の数が顕微鏡の検出限界以下に低下する時間（寄生虫クリアランス
時間, PCT）として表した（N. J. White & S. Krishna, Trans. R. Soc. Trop.
Med. Hyg. 83: 767-777, 1989; Whiteら, J. Infect. Dis. 165: 599-600, 1992
; Whiteら, J. Infect. Dis. 166: 1195-1196, 1992）。熱クリアランス時間は
薬物投与から口腔または直腸温度が37.2℃未満に低下する時間で、これが少なく
とも48時間維持されることと定義される。
【０６２２】 2例の患者から静脈血（5 mL）を、処置前および処置後4, 6, 8, 12, 18, 24,
30および36時間または4〜6時間間隔で末梢寄生虫血症が消失するまで採取した。
血液は無菌状態で収集し、インビトロ培養のため2 mLのクエン酸デキストロース
（ACD）を含有する10 mLのシリンジに移した。インキュベーションの前に、血漿
を赤血球から分離し、赤血球は2回洗浄した。寄生虫は標準的インビトロ培養法
の改良法で培養した（W. Trager & J.B. Jensen, Science 193: 673-675, 1976;
A.M. Oduolaら, J. Protozol. 39: 605-608, 1992）。サンプルを、滅菌遠心分
離チューブに取り、収集して10分以内に回転させた。上清の血漿は保存し、一方
、パックした細胞は培養メジウム（洗浄メジウム、25M HEPES緩衝液および25 mm
ol/L NaOH含有RPMI-1640）で2回洗浄した。バフィーコートは真空吸引によって
除去した。各血液サンプルの1:10倍希釈は完全洗浄メジウム [CMP (10％ヒト血
漿を補充した洗浄メジウム) ] で行った。各サンプル1 mLを24ウエルマイクロ培
養プレートの2つのウエルに移した。培養液を5％CO2, 5%O2および90％N2の混合
気体雰囲気下37℃でインキュベートした。培養メジウムは毎日交換し、培養後24
および48時間に顕微鏡用に薄い血液塗末を作成した。培養サンプルを、寄生虫感
染赤血球細胞の割合が5％を越えていたならば、寄生虫感染のない洗浄A型Rhプラ
ス赤血球で希釈した。
30および36時間または4〜6時間間隔で末梢寄生虫血症が消失するまで採取した。
血液は無菌状態で収集し、インビトロ培養のため2 mLのクエン酸デキストロース
（ACD）を含有する10 mLのシリンジに移した。インキュベーションの前に、血漿
を赤血球から分離し、赤血球は2回洗浄した。寄生虫は標準的インビトロ培養法
の改良法で培養した（W. Trager & J.B. Jensen, Science 193: 673-675, 1976;
A.M. Oduolaら, J. Protozol. 39: 605-608, 1992）。サンプルを、滅菌遠心分
離チューブに取り、収集して10分以内に回転させた。上清の血漿は保存し、一方
、パックした細胞は培養メジウム（洗浄メジウム、25M HEPES緩衝液および25 mm
ol/L NaOH含有RPMI-1640）で2回洗浄した。バフィーコートは真空吸引によって
除去した。各血液サンプルの1:10倍希釈は完全洗浄メジウム [CMP (10％ヒト血
漿を補充した洗浄メジウム) ] で行った。各サンプル1 mLを24ウエルマイクロ培
養プレートの2つのウエルに移した。培養液を5％CO2, 5%O2および90％N2の混合
気体雰囲気下37℃でインキュベートした。培養メジウムは毎日交換し、培養後24
および48時間に顕微鏡用に薄い血液塗末を作成した。培養サンプルを、寄生虫感
染赤血球細胞の割合が5％を越えていたならば、寄生虫感染のない洗浄A型Rhプラ
ス赤血球で希釈した。
【０６２３】 顕微鏡：インビボ試験中、薄いおよび厚い血液フィルムをそれぞれ脱水メタノ
ール（100％）で固定し、加熱し、それぞれ加熱し、10％ギムザで20分間染色し
た。寄生虫血症を薄いフィルム中2000個の赤血球を澄明な連続視野内でカウント
して定量した。厚いフィルムでは、白血球に対する寄生虫をカウントして寄生虫
血症を定量した。厚い塗末の2000顕微鏡視野の検査後に寄生虫が見られなければ
、フィルムは陰性であるとされた。インビボおよびエキソビボ試験時に、処置前
の薄いおよび厚い塗末を、Jiangの方法のLiらによる改良方法でリングステージ
について等級化した（J. B. Jiangら, Lancet 2 (8293): 285-288, 1982; K. Si
lamut & N. J. White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 87: 436-443, 1993; X
. L. Lieら, Chi. J. Parasitol. Dis. 12: 296, 1994）。血液の24および48時
間インキュベーション後各時点で得られた澄明な連続視野内で約5000の赤血球を
カウントし、成熟度について幼いリング、小さなリング、大きなリング、染色さ
れた栄養型およびシゾントに等級化した。機能性生存能はインビトロ培養24〜48
時間後に染色栄養型またはシゾントに成熟可能な無性リング型の％として評価さ
れた（W. M. Watkinsら, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 87: 75-78, 1993）
。
ール（100％）で固定し、加熱し、それぞれ加熱し、10％ギムザで20分間染色し
た。寄生虫血症を薄いフィルム中2000個の赤血球を澄明な連続視野内でカウント
して定量した。厚いフィルムでは、白血球に対する寄生虫をカウントして寄生虫
血症を定量した。厚い塗末の2000顕微鏡視野の検査後に寄生虫が見られなければ
、フィルムは陰性であるとされた。インビボおよびエキソビボ試験時に、処置前
の薄いおよび厚い塗末を、Jiangの方法のLiらによる改良方法でリングステージ
について等級化した（J. B. Jiangら, Lancet 2 (8293): 285-288, 1982; K. Si
lamut & N. J. White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 87: 436-443, 1993; X
. L. Lieら, Chi. J. Parasitol. Dis. 12: 296, 1994）。血液の24および48時
間インキュベーション後各時点で得られた澄明な連続視野内で約5000の赤血球を
カウントし、成熟度について幼いリング、小さなリング、大きなリング、染色さ
れた栄養型およびシゾントに等級化した。機能性生存能はインビトロ培養24〜48
時間後に染色栄養型またはシゾントに成熟可能な無性リング型の％として評価さ
れた（W. M. Watkinsら, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 87: 75-78, 1993）
。
【０６２４】 パラメーターの計算：患者は重篤な非脳性の純粋なP. falcoparumの急性症状
を提示している。彼らは経口液体不耐性、39℃を越える体温、血液1μLあたり50
00を越える寄生虫、無性寄生虫血症を有し、また抗マラリア薬の尿試験は陰性で
あった。彼らに食塩水中滅菌45％ヒドロキシ-β-シクロデキストリンにBrEA 25
mg/mLの濃度で懸濁したBrEA 25mLを4時間ごとに静脈内に投与した。この基準を4
日間続けた。寄生虫血症の定量および臨床検査は最初の72時間は6時間ごとに、
以後パラメーターの毎日の評価に続いて日7（168時間）まで毎日、以後は日14に
評価した。
を提示している。彼らは経口液体不耐性、39℃を越える体温、血液1μLあたり50
00を越える寄生虫、無性寄生虫血症を有し、また抗マラリア薬の尿試験は陰性で
あった。彼らに食塩水中滅菌45％ヒドロキシ-β-シクロデキストリンにBrEA 25
mg/mLの濃度で懸濁したBrEA 25mLを4時間ごとに静脈内に投与した。この基準を4
日間続けた。寄生虫血症の定量および臨床検査は最初の72時間は6時間ごとに、
以後パラメーターの毎日の評価に続いて日7（168時間）まで毎日、以後は日14に
評価した。
【０６２５】 血液フィルムをギムザ染色し、寄生虫血症の定量は厚いフィルムにおいて白血
球に対する2000の寄生虫をカウントすることにより、また薄いフィルムについて
は感染赤血球の割合を見出すことにより行った。薬物処置に対する応答はWHO基
準に従って等級化した。治療応答の評価は寄生虫および熱のクリアランス時間を
用いて決定した。寄生虫のクリアランスは3つの係数、寄生虫の数が前処置（基
底）値の50％まで低下する時間（PC50）、寄生虫の数が前処置（基底）値の90％
まで低下する時間（PC90）、および寄生虫の数が顕微鏡の検出限界以下に低下す
る時間（寄生虫クリアランス時間）PCTとして表された。
球に対する2000の寄生虫をカウントすることにより、また薄いフィルムについて
は感染赤血球の割合を見出すことにより行った。薬物処置に対する応答はWHO基
準に従って等級化した。治療応答の評価は寄生虫および熱のクリアランス時間を
用いて決定した。寄生虫のクリアランスは3つの係数、寄生虫の数が前処置（基
底）値の50％まで低下する時間（PC50）、寄生虫の数が前処置（基底）値の90％
まで低下する時間（PC90）、および寄生虫の数が顕微鏡の検出限界以下に低下す
る時間（寄生虫クリアランス時間）PCTとして表された。
【０６２６】 熱クリアランス時間は薬物投与から口腔または直腸温度が37.2℃未満に低下し
、少なくとも48時間維持されると定義される。日14における寄生虫クリアランス
率は100％であった。したがって、臨床応答には患者における寄生虫に対する効
果および感染の1または2以上の症状の緩解が包含される。 静脈内BrEAマラリア患者試験 患者A 患者B 熱クリアランス時間 12時間 18時間 寄生虫クリアランス時間 50％クリアランスまでの時間 18時間 24時間 90％クリアランスまでの時間 24時間 48時間 100％クリアランスまでの時間 48時間 64時間
、少なくとも48時間維持されると定義される。日14における寄生虫クリアランス
率は100％であった。したがって、臨床応答には患者における寄生虫に対する効
果および感染の1または2以上の症状の緩解が包含される。 静脈内BrEAマラリア患者試験 患者A 患者B 熱クリアランス時間 12時間 18時間 寄生虫クリアランス時間 50％クリアランスまでの時間 18時間 24時間 90％クリアランスまでの時間 24時間 48時間 100％クリアランスまでの時間 48時間 64時間
【０６２７】 実施例10：インビトロ細胞試験：正常ヒトRBCにおけるペントースホスフェー
ト経路シャント（PPS）活性に対するBrEAの効果を全細胞の使用により調べた。
グルコース-6-ホスフェートデヒドロキナーゼ（G6PD）はPPSの律速酵素であり、
PPSフラックスの測定値は、細胞溶解物中のG6PD活性測定値に比べて、全血中のG
6PD活性をよりよく反映しているものと考えられる。細胞溶解物中で測定されたG
6PD活性は典型的には、全静止非刺激RBC中のPPSフラックス（細胞溶解物中のG6P
D活性：165；PPSフラックス 0.142μmole/時/mL RBC）より約1100倍高い。全RBC
中のPPSフラックスおよびG6PD活性は多くの因子（NADPH, NADおよびATPの濃度な
らびに細胞内pH）に依存し、溶解物中で測定を実施する場合にはこれらを一定に
保つことが必要で、これらは全RBC中で変動する。細胞中のG6PD活性のレベルは
正常な基底要求よりかなり高くG6PDの総活性の阻害は全細胞中のPPSフラックス
にはほとんどまたはわずかな影響しかない。たとえば、正常個体に比べて約1〜3
％の残余活性を有するメディタラニアンG6PD突然変異体をもつRBCは基底PPSフラ
ックスには損傷はないが、メチレンブルーの添加によりPPSを通してフラックス
が刺激される場合には損傷されたフラックスを示す。様々な量のBrEAを用いて一
連の実験を行い、非刺激基底RBCおよびメチレンブルー（MB）-刺激RBC中でPPSフ
ラックスを測定した。
ト経路シャント（PPS）活性に対するBrEAの効果を全細胞の使用により調べた。
グルコース-6-ホスフェートデヒドロキナーゼ（G6PD）はPPSの律速酵素であり、
PPSフラックスの測定値は、細胞溶解物中のG6PD活性測定値に比べて、全血中のG
6PD活性をよりよく反映しているものと考えられる。細胞溶解物中で測定されたG
6PD活性は典型的には、全静止非刺激RBC中のPPSフラックス（細胞溶解物中のG6P
D活性：165；PPSフラックス 0.142μmole/時/mL RBC）より約1100倍高い。全RBC
中のPPSフラックスおよびG6PD活性は多くの因子（NADPH, NADおよびATPの濃度な
らびに細胞内pH）に依存し、溶解物中で測定を実施する場合にはこれらを一定に
保つことが必要で、これらは全RBC中で変動する。細胞中のG6PD活性のレベルは
正常な基底要求よりかなり高くG6PDの総活性の阻害は全細胞中のPPSフラックス
にはほとんどまたはわずかな影響しかない。たとえば、正常個体に比べて約1〜3
％の残余活性を有するメディタラニアンG6PD突然変異体をもつRBCは基底PPSフラ
ックスには損傷はないが、メチレンブルーの添加によりPPSを通してフラックス
が刺激される場合には損傷されたフラックスを示す。様々な量のBrEAを用いて一
連の実験を行い、非刺激基底RBCおよびメチレンブルー（MB）-刺激RBC中でPPSフ
ラックスを測定した。
【０６２８】 以下のデータは、基底、非刺激およびMB-刺激正常RBC中のPPSフラックス（μm
ole/時/mL RBC）を示す。様々な濃度のBrEA（0.3, 3.5および7μM, 最終）を、R
PMI, pH 7.4中 10％ヘマトクリットで懸濁した洗浄RBCの懸濁液に補充し、さら
にインキュベーションおよび洗浄を行うことなく直ちにPPSフラックスを測定し
た。MB-刺激PPSフラックスのわずかな阻害が7μM BrEAで観察された。 PPSフラックス 対照, 非刺激RBC 230 DMSO対照非刺激RBC 270 DMSO対照MB刺激RBC 5090 0.3μM BrEA非刺激RBC 250 0.3μM BrEA MB 刺激RBC 5000 3.5μM BrEA非刺激RBC 270 3.3μM BrEA MB刺激RBC 4950 7μM BrEA非刺激RBC 295 7μM BrEA MB刺激RBC 4660
ole/時/mL RBC）を示す。様々な濃度のBrEA（0.3, 3.5および7μM, 最終）を、R
PMI, pH 7.4中 10％ヘマトクリットで懸濁した洗浄RBCの懸濁液に補充し、さら
にインキュベーションおよび洗浄を行うことなく直ちにPPSフラックスを測定し
た。MB-刺激PPSフラックスのわずかな阻害が7μM BrEAで観察された。 PPSフラックス 対照, 非刺激RBC 230 DMSO対照非刺激RBC 270 DMSO対照MB刺激RBC 5090 0.3μM BrEA非刺激RBC 250 0.3μM BrEA MB 刺激RBC 5000 3.5μM BrEA非刺激RBC 270 3.3μM BrEA MB刺激RBC 4950 7μM BrEA非刺激RBC 295 7μM BrEA MB刺激RBC 4660
【０６２９】 以下のデータは、基底、非刺激およびMB-刺激PPSフラックス（μmole/時/mL R
BC）を正常RBC中で測定した3つの実験の平均値を示す。これらの実験では、様々
な濃度のBrEA（約0.8, 8および80μM, 最終）を、RPMI, pH 7.4中 10％ヘマトク
リットで懸濁した洗浄RBCの懸濁液に補充した。37℃でBrEAの存在下または不存
在下90分のインキュベーション後、PPSフラックスを測定した。結果はMB-刺激PP
Sフラックスの用量依存性の阻害を示した。阻害は8μMで10％（p=0.006 vs +対照
DMSO）および80μMで25％（p=0.002 vs 対照+DMSO）であった。 PPSフラックス 対照, 非刺激RBC 430 対照, MB刺激RBC 5410 DMSO対照非刺激RBC 480 DMSO対照MB刺激RBC 4890 0.8μM BrEA非刺激RBC 410 0.8μM BrEA MB 刺激RBC 4930 8.0μM BrEA非刺激RBC 450 8.0μM BrEA MB刺激RBC 4430 80μM BrEA非刺激RBC 450 80μM BrEA MB刺激RBC 3660
BC）を正常RBC中で測定した3つの実験の平均値を示す。これらの実験では、様々
な濃度のBrEA（約0.8, 8および80μM, 最終）を、RPMI, pH 7.4中 10％ヘマトク
リットで懸濁した洗浄RBCの懸濁液に補充した。37℃でBrEAの存在下または不存
在下90分のインキュベーション後、PPSフラックスを測定した。結果はMB-刺激PP
Sフラックスの用量依存性の阻害を示した。阻害は8μMで10％（p=0.006 vs +対照
DMSO）および80μMで25％（p=0.002 vs 対照+DMSO）であった。 PPSフラックス 対照, 非刺激RBC 430 対照, MB刺激RBC 5410 DMSO対照非刺激RBC 480 DMSO対照MB刺激RBC 4890 0.8μM BrEA非刺激RBC 410 0.8μM BrEA MB 刺激RBC 4930 8.0μM BrEA非刺激RBC 450 8.0μM BrEA MB刺激RBC 4430 80μM BrEA非刺激RBC 450 80μM BrEA MB刺激RBC 3660
【０６３０】 実施例11：寄生虫の成長阻害：Epi（16α-ブロモ-エピアンドロステロン）の
寄生虫（Plasmodium falcoparum）の成長に対する作用を示した。EPIは1μMの濃
度で活性であった。 処置後の寄生虫血症 時間0 24時間 48時間 72時間 対照+DMSO 5％ 5.40％ 3.10％ 5.20％ Epi 1μM 5％ 5.70％ 5.50％ 1.60％ Epi 10μM 5％ 5.60 ％ 0.90 ％ 0 Epi 100μM 5％ 0 0 0 Epi 500μM 5％ 0 0 0 対照+DMSO 2％ 8.80％ 11％ 8％ Epi 50nM 2％ 9.90％ 9.20％ 8.30％ Epi 1μM 2％ 5.80％ 6.10％ 2.10％ Epi 2.5μM 2％ 7.30％ 5.80 ％ 3.20％ Epi 5μM 2％ 5.40％ 6％ 1.80％ Epi 10μM 2％ 4.20％ 3％ 0 Epi 50μM 2％ 0 0 0
寄生虫（Plasmodium falcoparum）の成長に対する作用を示した。EPIは1μMの濃
度で活性であった。 処置後の寄生虫血症 時間0 24時間 48時間 72時間 対照+DMSO 5％ 5.40％ 3.10％ 5.20％ Epi 1μM 5％ 5.70％ 5.50％ 1.60％ Epi 10μM 5％ 5.60 ％ 0.90 ％ 0 Epi 100μM 5％ 0 0 0 Epi 500μM 5％ 0 0 0 対照+DMSO 2％ 8.80％ 11％ 8％ Epi 50nM 2％ 9.90％ 9.20％ 8.30％ Epi 1μM 2％ 5.80％ 6.10％ 2.10％ Epi 2.5μM 2％ 7.30％ 5.80 ％ 3.20％ Epi 5μM 2％ 5.40％ 6％ 1.80％ Epi 10μM 2％ 4.20％ 3％ 0 Epi 50μM 2％ 0 0 0
【０６３１】 寄生虫血症は標準方法（少なくとも500細胞の顕微鏡検査、Diff-QiockTM（Bax
ter）による染色）によって定量した。寄生虫はHepes/グルコース（10mM）、グ
ルタミン（0.3 g/L）および10％ヒト血漿を補充したRPMI-1640中標準条件下に培
養した。ヘマトクリットは1%であった。
ter）による染色）によって定量した。寄生虫はHepes/グルコース（10mM）、グ
ルタミン（0.3 g/L）および10％ヒト血漿を補充したRPMI-1640中標準条件下に培
養した。ヘマトクリットは1%であった。
【０６３２】 実施例12：貪食の刺激：プラスモジウム寄生虫感染RBCの貪食に影響するBrEA
の能力は、接着ヒト単球を用いて調べた。寄生虫血症のレベルは約8〜10％であり
、ヒト単球は以下のように血液のバフィーコートから得られた。末梢血単球細胞
は、両性の成人健康ドナーの血液サンプルから捨てられた新たに収集した血小板
寡少バフィーコートから分離する。分離された細胞を１回、10mMグルコース（PB
S-G）を補充した微温のPBSで洗浄し、23mM NaHCO3および25mM Hepes, pH 7.4（R
MBH）を補充した氷冷RPMI-1640メジウム中に5×106細胞/mLに再懸濁する。Dynab
eads M450 Pan BおよびPan T（Dynal）を細胞に 4:1 の比で加え、4℃に20分間
置く。製造業者によって特定されたようにB-リンパ球およびT-リンパ球を除去す
る。残った単球をRMBHで２回洗浄し、AIM V細胞培養メジウム（Gibco）に1×106
細胞/mLに最懸濁する。単球層を集め、PBS-Gにより37℃で洗浄し、AIM Vメジウ
ムに1×106細胞/mLに再懸濁する。精製された細胞はCD14の発現により評価して>
90％が単球である。
の能力は、接着ヒト単球を用いて調べた。寄生虫血症のレベルは約8〜10％であり
、ヒト単球は以下のように血液のバフィーコートから得られた。末梢血単球細胞
は、両性の成人健康ドナーの血液サンプルから捨てられた新たに収集した血小板
寡少バフィーコートから分離する。分離された細胞を１回、10mMグルコース（PB
S-G）を補充した微温のPBSで洗浄し、23mM NaHCO3および25mM Hepes, pH 7.4（R
MBH）を補充した氷冷RPMI-1640メジウム中に5×106細胞/mLに再懸濁する。Dynab
eads M450 Pan BおよびPan T（Dynal）を細胞に 4:1 の比で加え、4℃に20分間
置く。製造業者によって特定されたようにB-リンパ球およびT-リンパ球を除去す
る。残った単球をRMBHで２回洗浄し、AIM V細胞培養メジウム（Gibco）に1×106
細胞/mLに最懸濁する。単球層を集め、PBS-Gにより37℃で洗浄し、AIM Vメジウ
ムに1×106細胞/mLに再懸濁する。精製された細胞はCD14の発現により評価して>
90％が単球である。
【０６３３】 寄生虫感染RBCをオプソニン化するファゴサイトーシス（PE）は以下のように
測定する。新鮮な血清オプソン化PEのファゴサイトーシスは10PE/単球の混合によ
って開始される。懸濁液を短時間遠心分離し（150×g, 室温で5秒）PEと単球の
接触を改善する。遠心分離後および全インキュベーション時に単球が付着するの
を回避するために、細胞は直径6 cm、テフロン（登録商標）底の皿（Heraeus）
に入れ、加湿インキュベーター（95％空気、15％CO2）内でAIM Vメジウム中に5
×106細胞/5 mLに懸濁して保持する。平均、少なくとも90％の単球が、顕微鏡検
査で明らかなようにPEを貪食する。対照細胞を類似の条件下に保持したが、貪食
はみられなかった。ファゴサイトーシスの定量は以前に記載された方法によって
行った（E. Schwarzerら, Br. J. Haematol. 88: 740-745, 1994）。
測定する。新鮮な血清オプソン化PEのファゴサイトーシスは10PE/単球の混合によ
って開始される。懸濁液を短時間遠心分離し（150×g, 室温で5秒）PEと単球の
接触を改善する。遠心分離後および全インキュベーション時に単球が付着するの
を回避するために、細胞は直径6 cm、テフロン（登録商標）底の皿（Heraeus）
に入れ、加湿インキュベーター（95％空気、15％CO2）内でAIM Vメジウム中に5
×106細胞/5 mLに懸濁して保持する。平均、少なくとも90％の単球が、顕微鏡検
査で明らかなようにPEを貪食する。対照細胞を類似の条件下に保持したが、貪食
はみられなかった。ファゴサイトーシスの定量は以前に記載された方法によって
行った（E. Schwarzerら, Br. J. Haematol. 88: 740-745, 1994）。
【０６３４】 赤血球処置および寄生虫の培養は次のように行う。新鮮な血液（Rh+）を赤血
球（RBC）の単離に使用する。洗浄したRBCをシゾント／栄養型寄生虫ステージ（
Palo Alto株、マイコプラズマを含まない）によって感染させる。ステージ特異
的な寄生虫をPercoll-マンニトール法によって分離する。略述すれば、Pergoll-
マンニトール勾配上で分離した正常シゾント期の寄生虫に感染したRBC（SPE）（
寄生虫血症>95％SPE）を生育メジウム（25 mM/LのHepes, 20 mmol/Lのグルコー
ス、2 mmol/Lのグルタミン、24mM NaHCO3、32 mg/L のゲンタマイシンおよび10
％ABまたはAヒト血清、pH 7.30含有RPMI-16490）中に懸濁したRBCと混合して、
選択されたヘマトクリット値での同調培養を開始させる。接種寄生虫血症は、リ
ング寄生虫感染RBC（RPE）の単離のために20％正常SPE、栄養型ステージの寄生
虫感染RBC（TPE）の単離のために5％正常SPEに調整する。接種14〜18時間後、寄
生虫は第一サイクルのリング期にあり、33〜34時間には第一サイクルの栄養型期
にあり、接種後40〜44時間では、寄生虫は第一サイクルのシゾント期にある。RP
E, TPEおよびSPRがPercoll-マンニトール勾配上で分離する。寄生虫血症は通常8
〜10％RPE, >95％TPEである。寄生虫非感染および寄生虫感染RBCは電子工学的に
計数する。総寄生虫血症ならびにRPE, TPEおよびSPEの相対的な寄与の評価には、
指示された時点で培養液からスライドを調製し、Diff-QiockTM寄生虫染料によっ
て染色し、約400〜1000の細胞を顕微鏡で検査する。
球（RBC）の単離に使用する。洗浄したRBCをシゾント／栄養型寄生虫ステージ（
Palo Alto株、マイコプラズマを含まない）によって感染させる。ステージ特異
的な寄生虫をPercoll-マンニトール法によって分離する。略述すれば、Pergoll-
マンニトール勾配上で分離した正常シゾント期の寄生虫に感染したRBC（SPE）（
寄生虫血症>95％SPE）を生育メジウム（25 mM/LのHepes, 20 mmol/Lのグルコー
ス、2 mmol/Lのグルタミン、24mM NaHCO3、32 mg/L のゲンタマイシンおよび10
％ABまたはAヒト血清、pH 7.30含有RPMI-16490）中に懸濁したRBCと混合して、
選択されたヘマトクリット値での同調培養を開始させる。接種寄生虫血症は、リ
ング寄生虫感染RBC（RPE）の単離のために20％正常SPE、栄養型ステージの寄生
虫感染RBC（TPE）の単離のために5％正常SPEに調整する。接種14〜18時間後、寄
生虫は第一サイクルのリング期にあり、33〜34時間には第一サイクルの栄養型期
にあり、接種後40〜44時間では、寄生虫は第一サイクルのシゾント期にある。RP
E, TPEおよびSPRがPercoll-マンニトール勾配上で分離する。寄生虫血症は通常8
〜10％RPE, >95％TPEである。寄生虫非感染および寄生虫感染RBCは電子工学的に
計数する。総寄生虫血症ならびにRPE, TPEおよびSPEの相対的な寄与の評価には、
指示された時点で培養液からスライドを調製し、Diff-QiockTM寄生虫染料によっ
て染色し、約400〜1000の細胞を顕微鏡で検査する。
【０６３５】 式１の化合物たとえばBrEAの寄生虫感染RBCに対する作用は、様々な濃度の化
合物、たとえばBrEAたとえば0.5μM, 1μM. 10μM 25μM および50μMを用いて
調べた。栄養型寄生虫感染RBC, シゾント寄生虫感染RBCまたはリング寄生虫感染
RBCを記載のように検査した。
合物、たとえばBrEAたとえば0.5μM, 1μM. 10μM 25μM および50μMを用いて
調べた。栄養型寄生虫感染RBC, シゾント寄生虫感染RBCまたはリング寄生虫感染
RBCを記載のように検査した。
【０６３６】 実施例13：ヒトマラリア臨床試験：約15〜20例の患者を導入する臨床試験プロ
トコールは確立されている。第I/II相またはII相試験では、患者は1または2以上
のプラスモジウム寄生虫に軽度に感染し、彼らは軽度な症状を示している（RBC
の約8〜10％未満の寄生虫血症）。処置前に、患者は任意にHIV, HCV, TBおよび
クリプトスポリジウムの感染について検査する。1または2以上の共感染を有する
患者は共感染に関する標準的な看護を行う。患者は1週間処置のために入院させ
る。患者への投与が決定した場合、2またはそれ以上の投与群に、たとえば、25,
50または100 mg/日のBrEAを非経口的にたとえば筋肉内に、皮下にまたは静脈内
に、週の3, 4または5日間投与する。投与は連続日または間欠的なスケジュール
たとえば隔日1用量を2, 3または4回投与する。
トコールは確立されている。第I/II相またはII相試験では、患者は1または2以上
のプラスモジウム寄生虫に軽度に感染し、彼らは軽度な症状を示している（RBC
の約8〜10％未満の寄生虫血症）。処置前に、患者は任意にHIV, HCV, TBおよび
クリプトスポリジウムの感染について検査する。1または2以上の共感染を有する
患者は共感染に関する標準的な看護を行う。患者は1週間処置のために入院させ
る。患者への投与が決定した場合、2またはそれ以上の投与群に、たとえば、25,
50または100 mg/日のBrEAを非経口的にたとえば筋肉内に、皮下にまたは静脈内
に、週の3, 4または5日間投与する。投与は連続日または間欠的なスケジュール
たとえば隔日1用量を2, 3または4回投与する。
【０６３７】 BrEA含有処方物は本明細書に記載されているように、たとえば実施例１の処方
物または100 mg/ mLのBrEA, PEG300約30％v/v, プロピレングリコール30％v/v,
ベンジルベンゾエート30％v/v, およびベンジルアルコール2％v/vからなる処方
物である。5〜7日に寄生虫血症に約50%以上の低下がみられたならば、患者には
マラリアの標準看護（メフロキニン）を与える。処置の週の間、およびその後1,
2, 3またはそれ以上の週、寄生虫血症、薬物動態、血漿サイトカイン（たとえ
ば、IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-CSF）および細胞内サイトカイン（た
とえば、IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γ-IFN, GM-CSF）の評価のために血液サン
プルを周期的に採取する。患者は初期の投与後約2〜12週間、再度任意に初期の
投与プロトコールに使用したのと同じまたは類似のプロトコールを用いて処置さ
れる。
物または100 mg/ mLのBrEA, PEG300約30％v/v, プロピレングリコール30％v/v,
ベンジルベンゾエート30％v/v, およびベンジルアルコール2％v/vからなる処方
物である。5〜7日に寄生虫血症に約50%以上の低下がみられたならば、患者には
マラリアの標準看護（メフロキニン）を与える。処置の週の間、およびその後1,
2, 3またはそれ以上の週、寄生虫血症、薬物動態、血漿サイトカイン（たとえ
ば、IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-CSF）および細胞内サイトカイン（た
とえば、IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γ-IFN, GM-CSF）の評価のために血液サン
プルを周期的に採取する。患者は初期の投与後約2〜12週間、再度任意に初期の
投与プロトコールに使用したのと同じまたは類似のプロトコールを用いて処置さ
れる。
【０６３８】 合併症のないマラリアを有する半免疫患者に筋肉内に投与するBrEA処方物の例
示的なオープン試験が実施される。処方物は100 mg/ mLのBrEA, PEG300約30％v/
v, プロピレングリコール30％v/v, ベンジルベンゾエート30％v/v, およびベン
ジルアルコール2％v/vからなる。患者は試験の最初の7日間、入院患者として病
院に泊り込ませる。患者は1日BrEA 50 mgまたは100 mgを毎日5日間連続して筋肉
内に投与される。最初の7日間および試験日14までの毎日の評価には寄生虫血症
の（1日2回）、化学、血液学および薬剤レベル（薬物動態学的評価）の評価が包
含される。試験日7ののちに寄生虫血症レベルがヅクリーニング値から低下し、
患者が臨床的に安定していれば、患者は病院で入院患者としてさらに7日まで毎
日のベースで寄生虫血症（1日2回）を追跡する。試験中に患者が臨床的に不安定
になったときはいつでも、患者は中断とし、マラリアの標準処置を提供する。グ
ルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ酵素が欠損している患者は、BrEAが
この酵素を阻害するので、除外する。試験からの患者の除外を招く他の考慮には
、以下のいずれかと診断された場合が包含される。すなわち、重篤な貧血（ヘマ
トクリット<21％またはヘモグロビン<7 g/dL）、腎または肝不全の既往および／
または呼吸困難または呼吸交換率≧30/分から証明される呼吸困難の臨床試験室
の結果、低血圧（拡張期血圧<90 mmHg）、品脈（心拍数>130拍/分）、妊娠中ま
たは授乳中の婦人、重症の活動型共存症（特殊な治療を要する急性な医学診断）
、末梢塗末における寄生虫血症>10％の患者である。
示的なオープン試験が実施される。処方物は100 mg/ mLのBrEA, PEG300約30％v/
v, プロピレングリコール30％v/v, ベンジルベンゾエート30％v/v, およびベン
ジルアルコール2％v/vからなる。患者は試験の最初の7日間、入院患者として病
院に泊り込ませる。患者は1日BrEA 50 mgまたは100 mgを毎日5日間連続して筋肉
内に投与される。最初の7日間および試験日14までの毎日の評価には寄生虫血症
の（1日2回）、化学、血液学および薬剤レベル（薬物動態学的評価）の評価が包
含される。試験日7ののちに寄生虫血症レベルがヅクリーニング値から低下し、
患者が臨床的に安定していれば、患者は病院で入院患者としてさらに7日まで毎
日のベースで寄生虫血症（1日2回）を追跡する。試験中に患者が臨床的に不安定
になったときはいつでも、患者は中断とし、マラリアの標準処置を提供する。グ
ルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ酵素が欠損している患者は、BrEAが
この酵素を阻害するので、除外する。試験からの患者の除外を招く他の考慮には
、以下のいずれかと診断された場合が包含される。すなわち、重篤な貧血（ヘマ
トクリット<21％またはヘモグロビン<7 g/dL）、腎または肝不全の既往および／
または呼吸困難または呼吸交換率≧30/分から証明される呼吸困難の臨床試験室
の結果、低血圧（拡張期血圧<90 mmHg）、品脈（心拍数>130拍/分）、妊娠中ま
たは授乳中の婦人、重症の活動型共存症（特殊な治療を要する急性な医学診断）
、末梢塗末における寄生虫血症>10％の患者である。
【０６３９】 血液サンプルは、将来の臨床評価のため、たとえば活性化マーカーまたは免疫
学的分析（たとえば、細胞内または細胞外インターロイキン、IL-1β, IL-2, IL
-4, IL-6, IL-10およびIL-12, γIFNおよびTNFα）の定量のために各患者から収
集される。
学的分析（たとえば、細胞内または細胞外インターロイキン、IL-1β, IL-2, IL
-4, IL-6, IL-10およびIL-12, γIFNおよびTNFα）の定量のために各患者から収
集される。
【０６４０】 実施例14：リポソーム処方：非経口投与に適当なリポソームは次のように調製
する。400 mgのホスファチジルコリンと80 mgのBrEAをクロロホルムとメタノー
ル（2:1, v/v）溶解し、この溶液を減圧下にロータリーエバポレーターで乾燥す
る。得られたフィルムに8 mLの0.9％w/v NaCl溶液を加えて再水和し、この溶液
を攪拌する。リポソームのサイズは任意に、たとえば光子相関スペクトル（Malv
em Zetasizer 3000または同等な装置）によって測定される。リポソームは任意
に、たとえば超音波処理によってサイジングして平均の大きさを、400 mn未満に
、または適当なフィルターを用いるろ過によって低下させる。類似の方法が式１
の化合物約25〜100 mg/mLを含むリポソームプレパレーションの調製に使用され
る。処方物は化合物を経口的にまたは非経口的（I.M., S.C., I.V.）に送達する
ために使用される。
する。400 mgのホスファチジルコリンと80 mgのBrEAをクロロホルムとメタノー
ル（2:1, v/v）溶解し、この溶液を減圧下にロータリーエバポレーターで乾燥す
る。得られたフィルムに8 mLの0.9％w/v NaCl溶液を加えて再水和し、この溶液
を攪拌する。リポソームのサイズは任意に、たとえば光子相関スペクトル（Malv
em Zetasizer 3000または同等な装置）によって測定される。リポソームは任意
に、たとえば超音波処理によってサイジングして平均の大きさを、400 mn未満に
、または適当なフィルターを用いるろ過によって低下させる。類似の方法が式１
の化合物約25〜100 mg/mLを含むリポソームプレパレーションの調製に使用され
る。処方物は化合物を経口的にまたは非経口的（I.M., S.C., I.V.）に送達する
ために使用される。
【０６４１】 実施例15：シクロデキストリン処方物：BrEAを含有するシクロデキストリン処
方物は以下のようにして製造する。45 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキス
トリンを1 Lの滅菌生理食塩水に加え、混合物を澄明な溶液が得られるまで約4〜
24時間攪拌する。非微粉化BrEAを加えて濃度20 mg/mLとし、混合物を澄明な溶液
が得られるまで攪拌する。この溶液を孔径0.2μmのフィルターを使用するろ過に
よって滅菌し、滅菌容器に分配する。類似の方法が式１の化合物約15〜100 mg/m
Lを含むシクロデキストリン処方物の調製に使用される。処方物は化合物を経口
的、非経口的（I.M., S.C., I.V.）にまたは舌下もしくはバッカル経路で送達す
るために使用される。
方物は以下のようにして製造する。45 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキス
トリンを1 Lの滅菌生理食塩水に加え、混合物を澄明な溶液が得られるまで約4〜
24時間攪拌する。非微粉化BrEAを加えて濃度20 mg/mLとし、混合物を澄明な溶液
が得られるまで攪拌する。この溶液を孔径0.2μmのフィルターを使用するろ過に
よって滅菌し、滅菌容器に分配する。類似の方法が式１の化合物約15〜100 mg/m
Lを含むシクロデキストリン処方物の調製に使用される。処方物は化合物を経口
的、非経口的（I.M., S.C., I.V.）にまたは舌下もしくはバッカル経路で送達す
るために使用される。
【０６４２】 実施例16：坐剤処方物：式１の化合物たとえばBrEAを含有する坐剤処方物は以
下のようにして製造される。それぞれBrEA 500 mgからなる所望数の単位を得る
ために十分な非微粉化BrEAを秤量する。BrEAを坐剤基剤たとえば食用油からのト
リグリセライドと配合し、所望の性質たとえば遊離脂肪酸含量約0.1％w/w, 鹸化
価約242, ヨード価約3, 水分約0.1％w/wおよび閉鎖毛細管融点約35℃を与えるよ
うに配合する。
下のようにして製造される。それぞれBrEA 500 mgからなる所望数の単位を得る
ために十分な非微粉化BrEAを秤量する。BrEAを坐剤基剤たとえば食用油からのト
リグリセライドと配合し、所望の性質たとえば遊離脂肪酸含量約0.1％w/w, 鹸化
価約242, ヨード価約3, 水分約0.1％w/wおよび閉鎖毛細管融点約35℃を与えるよ
うに配合する。
【０６４３】 実施例17：ヒトHCV臨床試験：HIVおよびHCVに感染した女性患者に、45％w/v
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび食塩水中20 mg/mLのBrEAを含
有する処方物を用いて3連続日BrEAをI.V. 投与した。3日の処置期間の間患者に
は4時間毎に4 mLの処方物（80 mgのBrEA）を投与した。患者の投与前HCVレベル
はPCRで測定して6.5 Log10、投与初日のHCVレベルは6.2 Log10、投与3日目には5
.5 Log10、最終用量投与後3日には4.9 Log10であった。PCRで測定したHIV RNAレ
ベルは5.2 Log10（投与前）、5.8 Log10（日1）、5.9 Log10（日3）および5.4 L
og10（日6）であった。NK細胞数（細胞/mm3）は投与前日0および日3に28.41〜38
であった。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび食塩水中20 mg/mLのBrEAを含
有する処方物を用いて3連続日BrEAをI.V. 投与した。3日の処置期間の間患者に
は4時間毎に4 mLの処方物（80 mgのBrEA）を投与した。患者の投与前HCVレベル
はPCRで測定して6.5 Log10、投与初日のHCVレベルは6.2 Log10、投与3日目には5
.5 Log10、最終用量投与後3日には4.9 Log10であった。PCRで測定したHIV RNAレ
ベルは5.2 Log10（投与前）、5.8 Log10（日1）、5.9 Log10（日3）および5.4 L
og10（日6）であった。NK細胞数（細胞/mm3）は投与前日0および日3に28.41〜38
であった。
【０６４４】 実施例18：処方物：100 mg/ mLのBrEA, PEG300約30％v/v, プロピレングリコ
ール30％v/v, ベンジルベンゾエート30％v/v, およびベンジルアルコール2％v/v
からなる処方物は、BrEAをポリエチレングリコール300に懸濁し、これに順次プ
ロピレングリコールおよびベンジルベンゾエートを加えて溶液を形成させ、これ
を最終的な所望容量にさらにプロピレングリコールを加え希釈した。操作は以下
に記載する通りである。
ール30％v/v, ベンジルベンゾエート30％v/v, およびベンジルアルコール2％v/v
からなる処方物は、BrEAをポリエチレングリコール300に懸濁し、これに順次プ
ロピレングリコールおよびベンジルベンゾエートを加えて溶液を形成させ、これ
を最終的な所望容量にさらにプロピレングリコールを加え希釈した。操作は以下
に記載する通りである。
【０６４５】 計算量のポリエチレングリコール300を混合容器に加えた。ついで攪拌しなが
ら、計算量のBrEAを容器に加え、少なくとも5分間混合し滑らかなクリーム状の
液体プロピレングリコールを形成させて容器に加え、最低５分間混合して均一な
懸濁液を形成させる。計算量のベンジルベンゾエートを容器に加え、約5分間混
合して澄明な液体懸濁液を形成させる。ついで、プロピレングリコールを加え所
望の最終処方物を達成し、約5分間混合する。薬物溶液をバイアルあたり1.2 mL
を送達するようにセットした一定容量の分配装置に移した。窒素加圧下、溶液を
連続した2個の0.2μmポリビニリデンフルオリドフィルターを通して2 ccの褐色
ガラスバイアル中にろ過した。バイアルを、テフロン（登録商標）コートブチル
ゴム栓でキャップし、クリンプシールした。
ら、計算量のBrEAを容器に加え、少なくとも5分間混合し滑らかなクリーム状の
液体プロピレングリコールを形成させて容器に加え、最低５分間混合して均一な
懸濁液を形成させる。計算量のベンジルベンゾエートを容器に加え、約5分間混
合して澄明な液体懸濁液を形成させる。ついで、プロピレングリコールを加え所
望の最終処方物を達成し、約5分間混合する。薬物溶液をバイアルあたり1.2 mL
を送達するようにセットした一定容量の分配装置に移した。窒素加圧下、溶液を
連続した2個の0.2μmポリビニリデンフルオリドフィルターを通して2 ccの褐色
ガラスバイアル中にろ過した。バイアルを、テフロン（登録商標）コートブチル
ゴム栓でキャップし、クリンプシールした。
【０６４６】 実施例19：日和見感染プロトコール：BrEA100 mgの二重盲検無作為プラセボ対
照試験により日和見感染（Ols）の危険がある最終ステージのHIV感染患者に筋肉
内に投与を行った。CD4細胞数≦100細胞/mm3, HIV RNA 1×106コピー/mL, Kamof
sky評点少なくとも60のHIV-1血清陽性患者がプロトコールへの組み入れの可能性
があるとして同定される。すべての臨床プロトコールにおいて、患者は、スクリ
ーニング評価に先立ってインフォームドコンセントの書面を理解し、それに署名
しなければならない。
照試験により日和見感染（Ols）の危険がある最終ステージのHIV感染患者に筋肉
内に投与を行った。CD4細胞数≦100細胞/mm3, HIV RNA 1×106コピー/mL, Kamof
sky評点少なくとも60のHIV-1血清陽性患者がプロトコールへの組み入れの可能性
があるとして同定される。すべての臨床プロトコールにおいて、患者は、スクリ
ーニング評価に先立ってインフォームドコンセントの書面を理解し、それに署名
しなければならない。
【０６４７】 実施例16の処方物を使用する。薬物またはビヒクルの投与は連続3〜5日間行い
、ついで約35〜90日たとえば37日観察する。処置基準の例は5日の処置続いて37
日の観察からなり、これを計7クール、42週にわたって反復刷る。Olsの発症率な
らびにOlsの解消または制御をモニターしてプラセボ群と比較する。患者は試験の
完了後、追跡のために2または3ヶ月間毎月モニターする。Olsの発症率またはAID
Sに伴う症状をモニターし、たとえば肺結核（TB）、カンジダ症、ニューモシス
ティス肺炎（PCP）、下痢またはカポジ肉腫がプロトコールの終点として評価さ
れる。患者がプロトコールに特定された日和見感染と診断されたならば、プロト
コール基準Olsのための処置、たとえばカンジダ症にはフルコナゾールまたはPCP
にはトリメトプリムおよびスルファメトキサゾールまたはダプソンを開始するこ
とになる。他の式１の化合物と類似のプロトコールを用いる。
、ついで約35〜90日たとえば37日観察する。処置基準の例は5日の処置続いて37
日の観察からなり、これを計7クール、42週にわたって反復刷る。Olsの発症率な
らびにOlsの解消または制御をモニターしてプラセボ群と比較する。患者は試験の
完了後、追跡のために2または3ヶ月間毎月モニターする。Olsの発症率またはAID
Sに伴う症状をモニターし、たとえば肺結核（TB）、カンジダ症、ニューモシス
ティス肺炎（PCP）、下痢またはカポジ肉腫がプロトコールの終点として評価さ
れる。患者がプロトコールに特定された日和見感染と診断されたならば、プロト
コール基準Olsのための処置、たとえばカンジダ症にはフルコナゾールまたはPCP
にはトリメトプリムおよびスルファメトキサゾールまたはダプソンを開始するこ
とになる。他の式１の化合物と類似のプロトコールを用いる。
【０６４８】 実施例20：ヒトHIV臨床プロトコール：HIVに感染した患者に100 mg/mLのBrEA,
PEG300約30％v/v, プロピレングリコール30％v/v, ベンジルベンゾエート30％v
/v およびベンジルアルコール2％v/vを含有する処方物を用いて、BrEA 25〜200
mgのi.m.注射を行う。患者に1日1回5日間連続して投与し、ついで約28日または
それ以上BrEA処置を行わない。5-日処置ついで少なくとも28日までの休薬期間を
5ラウンドまで行った。ついで免疫学的応答を患者からの血液または血漿サンプ
ルを用いてフローサイトメトリーまたは他の既知の分析方法によって評価した。
免疫細胞サブセットまたは他の測定マーカーを各患者からサンプルを得て24時間
以内にアッセイした。標識抗体たとえば蛍光染料（FITC, フィコエリスリン、ア
ロフィコシアニンまたはPerCP）に接合した抗-CD抗原抗体を市販の試薬を用い標
準プロトコールに従って調製し、使用した。たとえば、Phar Mingen, 1998 Rese
ach Products Catalog, 技術的プロトコール732-774頁, ヒト細胞表面分子182-2
95頁, マウス、ラットおよびハムスター細胞表面分子2-173頁, サイトカインお
よびケモカイン試薬344-489頁参照。
PEG300約30％v/v, プロピレングリコール30％v/v, ベンジルベンゾエート30％v
/v およびベンジルアルコール2％v/vを含有する処方物を用いて、BrEA 25〜200
mgのi.m.注射を行う。患者に1日1回5日間連続して投与し、ついで約28日または
それ以上BrEA処置を行わない。5-日処置ついで少なくとも28日までの休薬期間を
5ラウンドまで行った。ついで免疫学的応答を患者からの血液または血漿サンプ
ルを用いてフローサイトメトリーまたは他の既知の分析方法によって評価した。
免疫細胞サブセットまたは他の測定マーカーを各患者からサンプルを得て24時間
以内にアッセイした。標識抗体たとえば蛍光染料（FITC, フィコエリスリン、ア
ロフィコシアニンまたはPerCP）に接合した抗-CD抗原抗体を市販の試薬を用い標
準プロトコールに従って調製し、使用した。たとえば、Phar Mingen, 1998 Rese
ach Products Catalog, 技術的プロトコール732-774頁, ヒト細胞表面分子182-2
95頁, マウス、ラットおよびハムスター細胞表面分子2-173頁, サイトカインお
よびケモカイン試薬344-489頁参照。
【０６４９】 臨床プロトコールは、処置にナイーブなHIV-感染患者に3用量レベルのBrEAを
筋肉内注射するI/II相オープン、無作為試験である。3つの処置群を設け、各群
は2部分（A部およびB部）から構成される。患者には試験のA部およびB部を通じ
てBrEAの同じ用量を投与される。試験のAおよびB部に受けた処置から、患者が抗
ウイルス応答（HIV RNA力価：スクリーニングの平均または基底値の少なくとも0
.5 Log10未満）または利益（HIV RNA力価におけるスクリーニングの平均または
基底値未満への低下）を経験したならば、患者は最初に投与された用量で実施例
2のBrEA処方物の5-日処置を継続する。この処理クールは6回まで反復することが
できる。
筋肉内注射するI/II相オープン、無作為試験である。3つの処置群を設け、各群
は2部分（A部およびB部）から構成される。患者には試験のA部およびB部を通じ
てBrEAの同じ用量を投与される。試験のAおよびB部に受けた処置から、患者が抗
ウイルス応答（HIV RNA力価：スクリーニングの平均または基底値の少なくとも0
.5 Log10未満）または利益（HIV RNA力価におけるスクリーニングの平均または
基底値未満への低下）を経験したならば、患者は最初に投与された用量で実施例
2のBrEA処方物の5-日処置を継続する。この処理クールは6回まで反復することが
できる。
【０６５０】 患者は試験中を通じてHIV RNA（Chiron QuantipexTM分岐鎖DNAアッセイ）、T-
細胞サブセット[CD4/CD8]、前ウイルスHIV DNA（PBMC）、インターロイキン[IL-
2, 4, 6, 8, 10および12]（血清）、γIFN（血清）、インスリン様成長因子[IGF
-1]（血清）および腫瘍壊死因子[TNF]（血清）をモニターされる。PBMC定量共培
養（細胞）は患者のサブセットについて実施する。付加的活性化マーカーのアッ
セイも行われる。化学および血液学パネルの分析および尿分析も計画される。さ
らに、B型および／またはC型肝炎、マラリアまたは肺結核に共感染した患者はウ
イルス力価または微生物学的培養で規則的にモニターする。一連の血液および尿
を患者のサブセットから、A部の最初の投与後およびB部の最終投与後に薬物動態
学的測定のために収集する。
細胞サブセット[CD4/CD8]、前ウイルスHIV DNA（PBMC）、インターロイキン[IL-
2, 4, 6, 8, 10および12]（血清）、γIFN（血清）、インスリン様成長因子[IGF
-1]（血清）および腫瘍壊死因子[TNF]（血清）をモニターされる。PBMC定量共培
養（細胞）は患者のサブセットについて実施する。付加的活性化マーカーのアッ
セイも行われる。化学および血液学パネルの分析および尿分析も計画される。さ
らに、B型および／またはC型肝炎、マラリアまたは肺結核に共感染した患者はウ
イルス力価または微生物学的培養で規則的にモニターする。一連の血液および尿
を患者のサブセットから、A部の最初の投与後およびB部の最終投与後に薬物動態
学的測定のために収集する。
【０６５１】 処置は2以上の筋肉内注射から構成される。筋肉内注射は異なる位置（すなわ
ち、左もしくは右上腕、大腿または臀部）に投与され、BrEAの単回100 mgまたは
200 mg 用量が患者に1回送達されるか、または100 mg より少ないサブ用量（た
とえば50 mg）が2回もしくはそれ以上投与される。
ち、左もしくは右上腕、大腿または臀部）に投与され、BrEAの単回100 mgまたは
200 mg 用量が患者に1回送達されるか、または100 mg より少ないサブ用量（た
とえば50 mg）が2回もしくはそれ以上投与される。
【０６５２】 この試験には2つのセグメント、すなわちセグメント1およびセグメント2があ
る。両セグメントは2部分すなわちA部およびB部から構成される、試験に組み入
れられた最初の12例の患者はセグメント1に記載のデザインに割り当てられる。
残りの24例の患者は試験のセグメント2に割り当てられる。各セグメントのデザ
インは下記の通りである。
る。両セグメントは2部分すなわちA部およびB部から構成される、試験に組み入
れられた最初の12例の患者はセグメント1に記載のデザインに割り当てられる。
残りの24例の患者は試験のセグメント2に割り当てられる。各セグメントのデザ
インは下記の通りである。
【０６５３】 A部はBrEA処方物の単回筋肉内注射から構成される。患者が注射を受けた日を
試験日1とする。薬物動態サブグループに参加する患者は、日1に始まる一連の血
液および尿サンプルを収集される。試験のB部は試験日8（セグメント1）または
日15（セグメント2）に始まる。
試験日1とする。薬物動態サブグループに参加する患者は、日1に始まる一連の血
液および尿サンプルを収集される。試験のB部は試験日8（セグメント1）または
日15（セグメント2）に始まる。
【０６５４】 セグメント1, B部は、試験のA部で投与されるのと同じ用量で実施例1の処方物
の筋肉内注射を5連続日毎日投与される。患者が最初の投与を受ける日はほぼ試
験日8〜12になる。5-日処置クールに続いて約28日（日8の最初の投与からほぼ32
日ないし第二の処置クールの開始、日40まで）の観察期間を設ける。観察期間時
に、患者は様々な検査のために週ベースの臨床に戻るかどうか尋ねられる。薬物
動態サブグループに参加する患者は、試験日12〜17に始まる一連の血液および尿
サンプルを収集される。
の筋肉内注射を5連続日毎日投与される。患者が最初の投与を受ける日はほぼ試
験日8〜12になる。5-日処置クールに続いて約28日（日8の最初の投与からほぼ32
日ないし第二の処置クールの開始、日40まで）の観察期間を設ける。観察期間時
に、患者は様々な検査のために週ベースの臨床に戻るかどうか尋ねられる。薬物
動態サブグループに参加する患者は、試験日12〜17に始まる一連の血液および尿
サンプルを収集される。
【０６５５】 セグメント2, B部は、試験のA部で患者に投与されるのと同じ用量で実施例2の
処方物の筋肉内注射を5連続日毎日投与される。患者が最初の投与を受ける日は
ほぼ試験日15になる。5-日処置クールに続いて約45日（日15の最初の投与からほ
ぼ49日ないし次の処置クールの開始、試験日64まで）の観察期間を設ける。観察
期間時に、患者は様々な検査のために週ベースの臨床に戻るかどうか尋ねられる
。薬物動態サブグループに参加する患者はほぼ試験日19に始まる一連の血液およ
び尿サンプルを収集される。
処方物の筋肉内注射を5連続日毎日投与される。患者が最初の投与を受ける日は
ほぼ試験日15になる。5-日処置クールに続いて約45日（日15の最初の投与からほ
ぼ49日ないし次の処置クールの開始、試験日64まで）の観察期間を設ける。観察
期間時に、患者は様々な検査のために週ベースの臨床に戻るかどうか尋ねられる
。薬物動態サブグループに参加する患者はほぼ試験日19に始まる一連の血液およ
び尿サンプルを収集される。
【０６５６】 この用量増加試験における無作為化は次のように行われる。処置群あたり12例
の患者の4例がB部における毎日5日間の投与を完了し薬物に関連する重篤な有害
作用を経験しなかったならば、次の高用量レベルへの組み入れがスポンサーと研
究者の間の相談後に行われる。
の患者の4例がB部における毎日5日間の投与を完了し薬物に関連する重篤な有害
作用を経験しなかったならば、次の高用量レベルへの組み入れがスポンサーと研
究者の間の相談後に行われる。
【０６５７】 組み入れられた最初の4例の患者は50 mg 用量グループに割り当てられる。薬
物に関連する重篤な有害作用が経験されなければ、次の8例は50 mgまたは100 mg
用量レベルのいずれかに1:1の様式で無作為化される。100 mgを投与された患者
に薬物に関連する重篤な有害作用が経験されなければ、次の24例の患者は500 mg
, 100 mgまたは200 mgの用量群のいずれかに1:2:3の様式で無作為化される。
物に関連する重篤な有害作用が経験されなければ、次の8例は50 mgまたは100 mg
用量レベルのいずれかに1:1の様式で無作為化される。100 mgを投与された患者
に薬物に関連する重篤な有害作用が経験されなければ、次の24例の患者は500 mg
, 100 mgまたは200 mgの用量群のいずれかに1:2:3の様式で無作為化される。
【０６５８】 ある用量群の12例の患者中4例が薬物に関連する重篤な事象（等級IIIまたはIV
）を経験したならば、2例の患者をさらに同じ用量レベルに組み入れる。この付
加的患者の組み入れは、組み入れることになったならば、安全性が評価されるま
で、一時的に保持される。2例の付加的患者の一方が薬物に関連する重篤な事象
を経験したならば、この用量レベルの投与は中断する。スポンサーと研究者の間
の相談により、付加的患者を用量限界群と次の低用量群間の用量に組み入れ最大
耐容用量（MTD）を決定する。特定の用量レベルでの付加的患者の組み入れはプ
ロトコールの修正で決定される。
）を経験したならば、2例の患者をさらに同じ用量レベルに組み入れる。この付
加的患者の組み入れは、組み入れることになったならば、安全性が評価されるま
で、一時的に保持される。2例の付加的患者の一方が薬物に関連する重篤な事象
を経験したならば、この用量レベルの投与は中断する。スポンサーと研究者の間
の相談により、付加的患者を用量限界群と次の低用量群間の用量に組み入れ最大
耐容用量（MTD）を決定する。特定の用量レベルでの付加的患者の組み入れはプ
ロトコールの修正で決定される。
【０６５９】 結果は、単回50 mgまたは100 mg用量のBrEAは、患者の血液中を循環する活性
化CD8+およびCD4+T細胞数（たとえば、CD8+, CD69+, CD25-細胞）を増加させる
ことを指示する。また、樹状細胞前駆体、NK細胞、LAK細胞およびADCC（CD8+, C
D16- 免疫細胞サブセットによってメディエートされる抗体依存性細胞仲介細胞
毒性）機能を仲介する循環細胞数も上昇させた。更なる上昇が5連続日投与時に
通常観察された。
化CD8+およびCD4+T細胞数（たとえば、CD8+, CD69+, CD25-細胞）を増加させる
ことを指示する。また、樹状細胞前駆体、NK細胞、LAK細胞およびADCC（CD8+, C
D16- 免疫細胞サブセットによってメディエートされる抗体依存性細胞仲介細胞
毒性）機能を仲介する循環細胞数も上昇させた。更なる上昇が5連続日投与時に
通常観察された。
【０６６０】 結果の一部を以下に要約する。クール1, 2および3はBrEA（1回の注射あたり50
または100 mgのBrEA）を毎日1回注射する各5連続日処置基準を意味する。以下の
表中、HE2000は100 mg/mLのBrEA, PEG300約30％v/v, プロピレングリコール30％
v/v, ベンジルベンゾエート30％v/v およびベンジルアルコール2％v/vを含有す
る処方物を意味する。以下に示すデータは、基底値（投与開始日）および患者が
少なくとも1用量のBrEAを投与されたのちの様々な時点での患者の血液サンプル
から得られた。結果は、Th1応答に関連する免疫細胞集団およびサイトカイン発
現プロファイルの有意な上昇を示した。このプロトコールにおける患者は最初CD
4数が少なくとも200/mm3およびHIV RNA負荷5,000〜1×106RNAコピー/mLを有した
。1クールのBrEA（5連続日 i.m.注射）を投与されたのち、すべての患者は活性
化CD8T細胞を含めて免疫細胞（たとえば、CD8+, CD69+, CD25-）、LAK細胞（た
とえば、CD8+, CD16+, CD38+）、NK細胞（たとえば、CD8+, CD16+）、ADCC細胞
（たとえば、CD8+, CD16-）および樹状細胞（Lin-, HLA-DR+, CD11c+ またはLin - , HLA-DR+, CD123+）のレベルの上昇を示した。平均CD4 IL-10の産生は細胞の
平均66％から4％に低下し、一方CD4 IFNγは平均8％から63％に上昇し、サイト
カイン産生におけるTh2対Th1のシフトを招来した。
または100 mgのBrEA）を毎日1回注射する各5連続日処置基準を意味する。以下の
表中、HE2000は100 mg/mLのBrEA, PEG300約30％v/v, プロピレングリコール30％
v/v, ベンジルベンゾエート30％v/v およびベンジルアルコール2％v/vを含有す
る処方物を意味する。以下に示すデータは、基底値（投与開始日）および患者が
少なくとも1用量のBrEAを投与されたのちの様々な時点での患者の血液サンプル
から得られた。結果は、Th1応答に関連する免疫細胞集団およびサイトカイン発
現プロファイルの有意な上昇を示した。このプロトコールにおける患者は最初CD
4数が少なくとも200/mm3およびHIV RNA負荷5,000〜1×106RNAコピー/mLを有した
。1クールのBrEA（5連続日 i.m.注射）を投与されたのち、すべての患者は活性
化CD8T細胞を含めて免疫細胞（たとえば、CD8+, CD69+, CD25-）、LAK細胞（た
とえば、CD8+, CD16+, CD38+）、NK細胞（たとえば、CD8+, CD16+）、ADCC細胞
（たとえば、CD8+, CD16-）および樹状細胞（Lin-, HLA-DR+, CD11c+ またはLin - , HLA-DR+, CD123+）のレベルの上昇を示した。平均CD4 IL-10の産生は細胞の
平均66％から4％に低下し、一方CD4 IFNγは平均8％から63％に上昇し、サイト
カイン産生におけるTh2対Th1のシフトを招来した。
【０６６１】 以下の表中、基礎値データは「BL」または「pre」によって指示する。 BrEA治療後の免疫表現型の上昇 表現型 基礎値a クール1 クール2 クール3 CD8+CD69+CD25- 18 54 56 75 n= (13) (13) (9) (4) pb= <0.001 <0.001 0.04 CD8+CD16+CD38+ 8 27 28 25 n= (10) (10) (4) (4) p= <0.001 0.047 0.02 CD8+CD1+ 53 253 288 249 n= (12) (12) (4) (2) p= <0.001 0.02 0.04 Lin-HLR-DR+25- 3.2 17.7 11.4c 14.7c CD11c/CD123+ n= (10) (10) (5) (4) p= <0.001 0.02 0.04 IL-2+CD4d 3.14e 29.25 31.42 13.59 n= 13 13 3 4 p= <0.001 0.09 0.04 IL-10+CD4d 66 20.9 8.9 15.3 n= 13 13 5 3 p= 0.005 0.005 0.03 Th1 応答d 17 66 64 53 n= (13) (13) (5) (5) p= 0.001 0.033 0.025 a細胞／μLの平均値, bペアのある値のt検定, c第二および第三のクールの投与を受けた患者の基礎値がない場合は、第二 のクール開始時の基礎値=6.4から検定する, d CD4の％ e 日8（最初の5-日処置前）からの基礎値 クールによる平均活性化T細胞対基礎値 クールによる平均LAK応答対基礎値、レスポンダー クールによる平均NK, ADCCレスポンダー対基礎値 クールによる平均樹状細胞応答 HE2000はHIVのIL-10+CD4細胞を正常化する HE2000はTh1細胞％を増大させる 平均Th1（IFNg+優位）応答対基礎値
【０６６２】 実施例21：HIV感染の症状の処置：慢性の下痢を有する2例のHIV感染患者に以
下のようにBrEAを投与した。BrEA処方物（40 mg/mLのBrEAを PEG300の25％v/v,
エタノール12.5％v/v, 5％v/vベンジルベンゾエートおよびプロピレングリコー
ル約57.5％v/v中に含む）を皮下に送達した。患者は1.5 mL中BrEA 60 mgを10日
間毎日投与された。投与期間に下痢は止まった。10-日の投与期間終了後、下痢
は再発した。経口的にBrEAを投与された他の患者でも下痢は緩解した。
下のようにBrEAを投与した。BrEA処方物（40 mg/mLのBrEAを PEG300の25％v/v,
エタノール12.5％v/v, 5％v/vベンジルベンゾエートおよびプロピレングリコー
ル約57.5％v/v中に含む）を皮下に送達した。患者は1.5 mL中BrEA 60 mgを10日
間毎日投与された。投与期間に下痢は止まった。10-日の投与期間終了後、下痢
は再発した。経口的にBrEAを投与された他の患者でも下痢は緩解した。
【０６６３】 実施例22：皮下処方物：BrEA処方物はほぼ本明細書に記載したようにして調製
した。処方物は50 mg/mLのBrEA, 40％v/vのPEG200, 2％v/vのベンジルアルコー
ル、2％v/vのベンジルベンゾエート、および約66％v/vのプロピレングリコール
（適量）を含む。この処方物は化合物の皮下投与にとくに適している。
した。処方物は50 mg/mLのBrEA, 40％v/vのPEG200, 2％v/vのベンジルアルコー
ル、2％v/vのベンジルベンゾエート、および約66％v/vのプロピレングリコール
（適量）を含む。この処方物は化合物の皮下投与にとくに適している。
【０６６４】 実施例23：BrEAヘミ水和物の調製−操作1：粗製のBrEAはエピアンドロステロ
ンのブロム化、ついでメタノールからの結晶化によって製造した。ヘミ水和物は
粗製BrEA 25 g を75 mLの還流エタノール中で穏やかに攪拌しながら溶解して調
製した。12.5 mLの水をこのBrEA溶液に徐々に加え、この間溶液は攪拌しながら
還流を続けた。溶液の攪拌を維持し、ついで溶液を約20〜25℃に冷却し、約20〜
25℃に保持してBrEAヘミ水和物結晶の懸濁液を得た。結晶をろ過して回収し、約
20〜25℃で25 mLの水：エタノール（5:1 v/v）で洗浄し、ついで生成物の重量が
一定になるまで50〜60℃において13時間真空中で乾燥した。結晶は主として棒状
および針状で少量の他の形状たとえば錠剤様の形状が含まれていた。
ンのブロム化、ついでメタノールからの結晶化によって製造した。ヘミ水和物は
粗製BrEA 25 g を75 mLの還流エタノール中で穏やかに攪拌しながら溶解して調
製した。12.5 mLの水をこのBrEA溶液に徐々に加え、この間溶液は攪拌しながら
還流を続けた。溶液の攪拌を維持し、ついで溶液を約20〜25℃に冷却し、約20〜
25℃に保持してBrEAヘミ水和物結晶の懸濁液を得た。結晶をろ過して回収し、約
20〜25℃で25 mLの水：エタノール（5:1 v/v）で洗浄し、ついで生成物の重量が
一定になるまで50〜60℃において13時間真空中で乾燥した。結晶は主として棒状
および針状で少量の他の形状たとえば錠剤様の形状が含まれていた。
【０６６５】 この操作で、BrEA 22.5 g（収率90％）、が得られ、水分含量はKF分析により2
.6％、純度はHPLC面積分析、1741 cm-1および1752 cm-1のカルボニルピークのFT
IRスペクトルにより100％であった。無水BrEAのFTIRスキャンは単一のカルボニ
ルピークを1749 cm-1に示した。DSCスキャンは3つの吸熱を示した。１つは約109
〜110℃に始まり約150℃で終わる広く浅いピークであった。この広いDSCピーク
はサンプルの温度上昇とともにヘミ水和物からの水の喪失と一致する。約83〜10
0℃における第二の吸熱はサンプルからの少量の残留エタノールの喪失に一致す
る。無水BrEAのDSCスキャンはヘミ水和物に観察された広い吸熱をもたない。ヘ
ミ水和物からの100〜150℃の範囲にわたる水の喪失は、無水BrEAの融点である約
約163〜164℃におけるヘミ水和物のDSCスキャンと一致した。FTIRはUSPの方法<1
97>を用いて得られ、BrEAヘミハイドレートサンプルはKBr中に調製した。DSCの
温度記録図は加熱速度10℃/分で25℃〜250℃の走査によって得られた。
.6％、純度はHPLC面積分析、1741 cm-1および1752 cm-1のカルボニルピークのFT
IRスペクトルにより100％であった。無水BrEAのFTIRスキャンは単一のカルボニ
ルピークを1749 cm-1に示した。DSCスキャンは3つの吸熱を示した。１つは約109
〜110℃に始まり約150℃で終わる広く浅いピークであった。この広いDSCピーク
はサンプルの温度上昇とともにヘミ水和物からの水の喪失と一致する。約83〜10
0℃における第二の吸熱はサンプルからの少量の残留エタノールの喪失に一致す
る。無水BrEAのDSCスキャンはヘミ水和物に観察された広い吸熱をもたない。ヘ
ミ水和物からの100〜150℃の範囲にわたる水の喪失は、無水BrEAの融点である約
約163〜164℃におけるヘミ水和物のDSCスキャンと一致した。FTIRはUSPの方法<1
97>を用いて得られ、BrEAヘミハイドレートサンプルはKBr中に調製した。DSCの
温度記録図は加熱速度10℃/分で25℃〜250℃の走査によって得られた。
【０６６６】 実施例24: BrEAヘミ水和物の調製−操作2：ヘミ水和物は粗製のBrEA 10 gを還
流アセトン40 ml中で穏やかに攪拌して溶解させることによって調製した。BrEA
溶液に水4.0 mLを徐々に、溶液の攪拌下還流を続けながら加えた。溶液の攪拌を
続け、溶液をついで約20〜25℃に冷却し、約20〜25℃に約15分間保持してBrEAヘ
ミ水和物結晶の懸濁液を得た。結晶をろ過して回収し、約20〜25℃で6.0 mLの水
：アセトン（10:1 v/v）の溶液により洗浄し、ついで生成物の重量が一定になる
まで50〜60℃において一夜（約13時間〜15時間）真空中で乾燥した。この操作で
BrEAヘミ水和物7.0 g（収率70％）が得られ、水分含量はKF分析および1741cm-1
および1752cm-1のカルボニルピークのFTIRスペクトルで2.6％であった。
流アセトン40 ml中で穏やかに攪拌して溶解させることによって調製した。BrEA
溶液に水4.0 mLを徐々に、溶液の攪拌下還流を続けながら加えた。溶液の攪拌を
続け、溶液をついで約20〜25℃に冷却し、約20〜25℃に約15分間保持してBrEAヘ
ミ水和物結晶の懸濁液を得た。結晶をろ過して回収し、約20〜25℃で6.0 mLの水
：アセトン（10:1 v/v）の溶液により洗浄し、ついで生成物の重量が一定になる
まで50〜60℃において一夜（約13時間〜15時間）真空中で乾燥した。この操作で
BrEAヘミ水和物7.0 g（収率70％）が得られ、水分含量はKF分析および1741cm-1
および1752cm-1のカルボニルピークのFTIRスペクトルで2.6％であった。
【０６６７】 実施例25：BrEAヘミ水和物粒子サイズの分析：BrEAヘミ水和物結晶はほぼ本明
細書に記載したようにして製造し、粒子サイジング装置（Malvern instru ments
）を用いてサイズを測定した。使用した分析モデルは多分散サンプルおよび容量
分布型のためのものである。分析は結晶の直径の範囲が約0.5μm〜約880μmであ
ることを示した。約90％の結晶は約20μm〜約220μmの直径を有し、大部分の結
晶は約30μm〜約200μmの直径を示した。結晶の平均直径は約93μmであった。結
晶の特異的表面積は約0.25 m2/gであった。
細書に記載したようにして製造し、粒子サイジング装置（Malvern instru ments
）を用いてサイズを測定した。使用した分析モデルは多分散サンプルおよび容量
分布型のためのものである。分析は結晶の直径の範囲が約0.5μm〜約880μmであ
ることを示した。約90％の結晶は約20μm〜約220μmの直径を有し、大部分の結
晶は約30μm〜約200μmの直径を示した。結晶の平均直径は約93μmであった。結
晶の特異的表面積は約0.25 m2/gであった。
【０６６８】 まだ指示していない程度まで、本技術分野の通常の知識を有する熟練者には、
本明細書に記載した様々な特定の実施態様、化合物または組成物について、たと
えば本明細書または引用参考文献に開示された他の適当な特徴を導入して、さら
に修飾できることを理解すべきである。
本明細書に記載した様々な特定の実施態様、化合物または組成物について、たと
えば本明細書または引用参考文献に開示された他の適当な特徴を導入して、さら
に修飾できることを理解すべきである。
【図１】 エタノールおよび水からのＢｒＥＡの沈殿によって製造されたＢｒＥＡヘミハ
イドレートのＵＳＰ〈１９７〉法で得られたＦＴＩＲ（フーリェ変換赤外）スペ
クトルである。
イドレートのＵＳＰ〈１９７〉法で得られたＦＴＩＲ（フーリェ変換赤外）スペ
クトルである。
【図２】 無水メタノールからのＢｒＥＡの沈殿によって製造された無水ＢｒＥＡのＵＳ
Ｐ〈１９７〉法で得られたＦＴＩＲ（フーリェ変換赤外）スペクトルである。
Ｐ〈１９７〉法で得られたＦＴＩＲ（フーリェ変換赤外）スペクトルである。
【図３】 エタノールおよび水からのＢｒＥＡの沈殿によって製造されたＢｒＥＡヘミハ
イドレートのＤＳＣ内皮を示す。
イドレートのＤＳＣ内皮を示す。
【図４】 無水メタノールからのＢｒＥＡの沈殿によって製造された無水ＢｒＥＡのＤＳ
Ｃ内皮を示す。
Ｃ内皮を示す。
【図５】 エタノールおよび水からのＢｒＥＡの沈殿によって製造されたＢｒＥＡヘミハイ
ドレートのＸＲＤ（粉末Ｘ線回析）を示す。
ドレートのＸＲＤ（粉末Ｘ線回析）を示す。
【図６】 アセトンおよび水からのＢｒＥＡの沈殿によって製造されたＢｒＥＡヘミハイ
ドレートのＵＳＰ〈１９７〉法で得られたＦＴＩＲ（フーリェ変換赤外）スペク
トルである。
ドレートのＵＳＰ〈１９７〉法で得られたＦＴＩＲ（フーリェ変換赤外）スペク
トルである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月１４日（２００１．３．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/18 31/18 31/20 31/20 33/00 33/00 １７１ １７１ 35/00 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 17/00 17/00 53/00 53/00 73/00 73/00 (31)優先権主張番号 ０９／４１４，９０５ (32)優先日 平成11年10月８日(1999．10．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１６４，０４８ (32)優先日 平成11年11月８日(1999．11．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デ カルバルホ、ルイス、ダニエル、ドス アンジョス ポルトガル国 セイクサル、パイオ ピレ ス、ルア フェルレラ デ カストロ ナ ンバー28 アール／シー エスク (72)発明者 ヘッギイ、ウィリアム ポルトガル国 パルメラ、キャバナス、ル ア ジョアオ アントニオ モインホ ナ ンバー43 (72)発明者 プレンデルガスト、パトリック、ティ アイルランド国 カウンティ キルデア、 ストラッファン、 ベイ ブッシュ (72)発明者 リーディング、クリストファー、エル アメリカ合衆国 カリフォルニア、サンデ ィエゴ、 ピー、オー、ボックス 12511 (72)発明者 トハディコンダ、クルパカル、パウル アメリカ合衆国 メリーランド、ガイザー ズバーグ、 ボックスバーリイ テラス 7510 (72)発明者 バーノン、ラッセル、ネイル アメリカ合衆国 カリフォルニア、オーク ヒルズ、 ファーミントン ストリート 13989、ナンバー2345 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA08 DA09 DA11 DA12 MA04 MA05 MA66 NA14 ZB07 ZB26 ZB31 ZB32 ZB33 ZB35 ZB39 ZC55 4C091 AA01 AA02 BB01 BB06 CC01 CC03 DD01 EE04 FF01 GG01 HH04 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN11 PA09 PB01 PB02 PB03 PB04 QQ02 QQ05
Claims (74)
- 【請求項１】 16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
の他の型を実質的に含まない16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-
17-オンヘミハイドレート。 - 【請求項２】 16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
ヘミハイドレートは存在する16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-
17-オンの少なくとも約55％w/wからなる請求項1記載の16α-ブロモ-3β-ヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン-17-オンの他型を実質的に含まない16α-ブロモ-3β-
ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンヘミハイドレート。 - 【請求項３】 16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
ヘミハイドレートは存在する16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-
17-オンの少なくとも約98％w/wからなる請求項1記載の16α-ブロモ-3β-ヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン-17-オンの他型を実質的に含まない16α-ブロモ-3β-
ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンヘミハイドレート。 - 【請求項４】 （1）約100℃の示差走査熱量分析によって測定される吸熱を
伴う吸収の発現、(2)フーリェ変換赤外吸収スペクトルによって測定される約174
1cm-1および1750cm-1における2つのカルボニル吸収バンド、および（3）カール
フィシャー滴定で測定される約2.4％w/w〜2.6％w/wの水分含量の1または2以上を
特徴とする請求項3記載の16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンヘミハイドレート。 - 【請求項５】 ヒト医薬的使用または獣医学的使用に適した賦形剤からなる
組成物における請求項1〜3のいずれかに記載の16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α
-アンドロスタン-17-オン。 - 【請求項６】 水、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-
オンおよびＣ1〜Ｃ6アルコールを接触させることからなる16α-ブロモ-3β-ヒド
ロキシ-5α-アンドロスタン-17-オンヘミハイドレートの製造方法。 - 【請求項７】 Ｃ1〜Ｃ6アルコールはエタノールである請求項6記載の方法
。 - 【請求項８】 溶液は、約5〜25％w/wの水、約30〜45％w/wのエタノールお
よび約30〜45％w/wの16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン
製剤からなる請求項6記載の方法。 - 【請求項９】 溶液は、約18〜22％w/wの水、約37〜43％w/wのエタノールお
よび約３７〜４３％ｗ／ｗの１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンド
ロスタン−１７−オン製剤からなる請求項６記載の方法。 - 【請求項１０】 溶液は、約２０℃〜約４５℃の温度である請求項９記載の
方法。 - 【請求項１１】 無水１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロ
スタン−１７−オンを実質的に含まないかまたは無定形１６α−ブロモ−３β−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンを実質的に含まない請求項１記
載の１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンヘ
ミハイドレート。 - 【請求項１２】 水、１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロ
スタン−１７−オンおよびＣ１〜Ｃ６アルコールからなる溶液を接触させる方法
によって製造される生成物。 - 【請求項１３】 生成物は１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アン
ドロスタン−１７−オンヘミ水和物である請求項１２記載の生成物。 - 【請求項１４】 溶液は、約５〜２５％ｗ／ｗの水、約３０〜４５％ｗ／ｗ
のエタノールおよび約３０〜４５％ｗ／ｗの１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ
−５α−アンドロスタン−１７−オン製剤からなる請求項１２または１３記載の
生成物。 - 【請求項１５】 式１ （式中、 Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ10は独立に−Ｈ，−ＯＲPR，−ＳＲPR ，−Ｎ（ＲPR）2，−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3，−ＣＮ，−ＮＯ2，エステル、チオ
エステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィ
ノエステル、サルファイトエステル、サルフェートエステル、アミド、アミノ酸
、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート
、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、任意に置換されたアルキル基、任
意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換され
たアリール残基、任意に置換されたヘテロアリール残基、任意に置換された単糖
、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチ
ド、ポリマーであるか、または Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ10の１，２または３個以上は、独立に
＝Ｏまたは＝Ｓであり、同じ炭素原子に結合する水素原子はないか、または Ｒ3およびＲ4は両者で式２ の構造からなり、 R7は、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -C
HR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10,-, -N R PR -, または-NRPR-CHR10- であり、 Ｒ8およびＲ9は独立に、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-
CH R10,-, -NRPR-, または-NRPR-CHR10- であるか、またはR8またはR9は独立に
存在せず、５員環を残し、 Ｒ13は独立にC1-6アルキルであり、 Ｄは、飽和炭素原子からなるヘテロ環または4-, 5-, 6- もしくは7-員環であ
り、 この場合、4-, 5-, 6- または7-員環の1, 2または3個の環炭素原子は任意独立に
-O-, -S- または-NRPR-によって置換され、ヘテロ環の1, 2もしくは3個の水素原
子または4-, 5-, 6- または7-員環の1または2個の水素原子は、-ORPR, -SRPR, -
N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル
、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイト
エステル、サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チ
オエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセ
タール、ハロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル
基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置
換されたヘテロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ
糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリマーで置換
されているか、または環炭素原子の1または2個以上は=Oまたは=Sで置換され、ま
たは Dは、環が1または2個の結合で融合または連結している２個の5または6員環か
らなる）の化合物、ならびに1種または2種以上の非水性液体賦形剤からなる組成
物であり、組成物は約3％v/v未満の水からなる組成物。 - 【請求項１６】 式２は構造 または （式中、 R16は独立に -CH2-, -O-, -S- または -NH- であり、 R15, R17およびR18は独立に、-H, -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -
CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホ
スホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイトエステル、サルフェートエ
ステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チ
オアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、任意に
置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアル
キニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置換されたヘテロアリール残
基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレ
オチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーで置換されているか、または R15, R17およびR18は独立に=Oまたは=Sであり、同じ炭素原子に結合する水素
原子はないか、または R19は窒素またはCHである）を有する請求項15記載の組成物。 - 【請求項１７】 R7, R8およびR9の1, 2または3個は独立に -O-, -S-, また
は -NH- であるか、またはR5およびR6の一方または両者は独立に、-H, CH3, -CH 2 ORPR, -CH2SRPR, -CH2O-C(O)-C1-10アルキル、-CH2S-C(O)-C1-10アルキル、-CH 2 O-C(O)-C1-10アルキニル、-CH2S-C(O)-C1-10アルケニル、-CH2O-C(O)-C0-4アル
キル-ヘテロ環、-CH2S-C(O)-C0-4アルキル-ヘテロ環、-CH2O-C(O)-C0-4アルキル
-フェニル、-CH2S-C(O)-C0-4アルキル-フェニル（式中、C1-10アルキル、ヘテロ
環またはフェニル残基は1または2個以上の置換基で置換されていてもよい）であ
る請求項16記載の組成物。 - 【請求項１８】 1または2個以上の置換基は -O-, =O, -ORPR, -S-, =S, -S
RPR, -NH-, -N(RPR)2または -C(O)-NH-（式中、RPRは独立にHまたは保護基であ
る）から独立に選択される1, 2, 3またはそれ以上の置換基である請求項17記載
の組成物。 - 【請求項１９】 R1およびR4は独立に -OH, -O-アルキル, -O-C(O)-アルキ
ル, =O, -SH, -S-アルキル, -S-C(O)-アルキルまたは =Sであり、R2およびR3は
独立に、-H, -OH, -O-アルキル, -O-C(O)-アルキル, =O, -SH, -S-アルキル, -S
-C(O)-アルキルまたは =Sである請求項15記載の組成物。 - 【請求項２０】 式１の化合物は化合物群１〜４２−２５−１０−６に命名
した化合物である請求項１５記載の組成物。 - 【請求項２１】 式１ （式中、 R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10は独立に -H, -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O
-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチ
オエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイトエステル、
サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル
、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハ
ロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に
置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置換されたヘ
テロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであるか、または R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR10の1, 2または3個以上は独立に、=Oまたは=S
であり、同じ炭素原子に結合する水素原子はないか、または R3およびR4は両者で式２ からなり、 R7は、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -CHR10-CHR10-CHR10-, -CHR10-O-CHR10-, -C
HR10-S-CHR10-, -CHR10-NRPR-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S-CHR10,-, -N R PR -, または-NRPR-CHR10- であり、 R8およびR9は独立に、-CHR10-, -CHR10-CHR10-, -O-, -O-CHR10-, -S-, -S- C
HR10,-, -NRPR-, または-NRPR-CHR10- であるか、またはR8またはR9は独立に存
在せず、5員環を残し、 R13は独立にC1-6アルキルであり、 Dは、飽和炭素原子からなるヘテロ環または4-, 5-, 6- もしくは7-員環であり
、 この場合、4-, 5-, 6- または7-員環の1, 2または3個の環炭素原子は任意独立に
-O-, -S- または-NRPR-によって置換され、ヘテロ環の1, 2もしくは3個の水素原
子または4-, 5-, 6- または7-員環の1または2個の水素原子は、-ORPR, -SRPR, -
N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル
、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイト
エステル、サルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チ
オエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセ
タール、ハロゲン、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル
基、任意に置換されたアルキニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置
換されたヘテロアリール残基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ
糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチドもしくはポリマーで置換
されているか、または 環炭素原子の1または2個以上は =Oまたは =Sで置換され、または Dは環が1または2個の結合で融合または連結している2個の5または6員環からな
る。ただし、R7, R8およびR9の1, 2または3個は-CHR10-ではない）の化合物。 - 【請求項２２】 式２は構造 （式中、 R15, R17およびR18は独立に、-H, -ORPR, -SRPR, -N(RPR)2, -O-Si-(R13)3, -
CN, -NO2, エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホ
スホノエステル、ホスフィノエステル、サルファイトエステル、サルフェートエ
ステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チ
オアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、任意に
置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアル
キニル基、任意に置換されたアリール残基、任意に置換されたヘテロアリール残
基、任意に置換された単糖、任意に置換されたオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレ
オチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであるか、または R15, R17およびR18は独立に =Oまたは =Sであり、同じ炭素原子に結合する水
素原子はないか、または R16は独立に-CH2-, -O-, -S- または -NH- であり、 R19は窒素またはCHである）を有する請求項21記載の化合物。 - 【請求項２３】 二重結合は存在しないか、１個の二重結合が存在する請求
項21記載の化合物。 - 【請求項２４】 R7, R8およびR9の1, 2または3個は独立に -O-, -S-, また
は -NH- であるか、またはR5およびR6の一方または両者は独立に、-H, CH3, -CH 2 ORPR, -CH2SRPR, -CH2O-C(O)-C1-10アルキル、-CH2S-C(O)-C1-10アルキル、-CH 2 O-C(O)-C1-10アルケニル、-CH2S-C(O)-C1-10アルケニル、-CH2O-C(O)-C0-4アル
キル-ヘテロ環、-CH2S-C(O)-C0-4アルキル-ヘテロ環, -CH2O-C(O)-C0-4アルキル
-フェニル、-CH2S-C(O)-C0-4アルキル-フェニル（式中、C1-10アルキル、C1-10
アルケニル、ヘテロ環またはフェニル残基は1または2個以上の独立に選択される
置換基で置換されていてもよい）である請求項21記載の化合物。 - 【請求項２５】 1または2個以上の独立に選択される置換基は、-O-, =O, O
RPR, -S-, =S, -SRPR, -NH-, -N(RPR)2, または-C(O)-NH（式中、RPRはそれぞれ
独立にHまたは保護基である）から独立に選択される1, 2, 3個またはそれ以上の
置換基である請求項24記載の化合物。 - 【請求項２６】 R1およびR4は独立 -OH-, -O-アルキル, -O-C(O)-アルキル
, =O, -SH, -S-アルキル, -S-C(O)-アルキル, または =S であり、R2およびR3は
独立に-H, -OH, -O-アルキル, -O-C(O)-アルキル, =O, -SH, -S-アルキル, -S-,
-C(O)-アルキルまたは =S である請求項25記載の化合物。 - 【請求項２７】 式１の化合物は化合物グループ1〜42-25-10-6に命名され
た化合物である請求項26記載の化合物。 - 【請求項２８】 R7, R8およびR9の1または 2個は独立に -O-, -S-, または
-NH- である請求項21または22記載の化合物。 - 【請求項２９】 R7, R8およびR9の1または 2個は独立に -O-,-S-,または -
NH- であり、R1, R2およびR4は独立に、-OH, -SHまたは-OHもしくは-SHに加水分
解可能な基である請求項21記載の化合物。 - 【請求項３０】 R1 はα-コンフィギュレーションであり、R5およびR6はい
ずれもβ-コンフィギュレーションであり、R5およびR6は独立に -CH3もしくは -
CH2OHまたは-CH2OHに加水分解可能な基である請求項29記載の化合物。 - 【請求項３１】 R2 はα-コンフィギュレーションであり、5位置における
水素はα-コンフィギュレーションである請求項30記載の化合物。 - 【請求項３２】 式１の化合物は、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アン
ドロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-
17-オン、16α-ブロモ-3β,7β,17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16
α-ブロモ-3β,7α-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3
β,7β,17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3α,7β-ジヒ
ドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β,17α-トリヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン、16α-ブロモ-3α,7α-ジヒドロキシ-5α-アンドロス
タン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7α,17α-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン
、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-7,17-ジオン、16α-ブロモ
-3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-7,17-ジオン、16α-ブロモ-7β-ヒドロキ
シ-5α-アンドロスタン-3,17-ジオン、16α-ブロモ-7α-ヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン-3,17-ジオン、3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、3β,7β
-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、3β,7β,17β-トリヒドロキシ-5
α-アンドロスタン、3β,7α-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、3β,
7α,17β-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、3α,7β-ジヒドロキシ-5α-ア
ンドロスタン-17-オン、3β,7β,17α-トリヒドロキシ-5α-アンドロスタン、3
α,7α-ジヒドロキシ-5α-アンドロスタン-17-オン、3β,7α,17α-トリヒドロ
キシ-5α-アンドロスタン、3β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-7,17-ジオン、
3α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-7,17-ジオン、7β-ヒドロキシ-5α-アンド
ロスタン-3,17-ジオン、7α-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-3,17-ジオン、16
α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β-
ジヒドロキシ-5-アンドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β,17β-トリヒド
ロキシ-5-アンドロステン、16α-ブロモ-3β,7α-ジヒドロキシ-5-アンドロステ
ン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7α,17β-トリヒドロキシ-5-アンドロステン、16
α-ブロモ-3α,7β-ジヒドロキシ-5-アンドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β
,7β,17β-トリヒドロキシ-5-アンドロステン、16α-ブロモ-3α,7α-ジヒドロ
キシ-5-アンドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7α,17α-トリヒドロキシ-5
α-アンドロステン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-7,17-ジオ
ン、16α-ブロモ-3α-ヒドロキシ-5-アンドロステン-7,17-ジオン、16α-ブロモ
-7β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3,17-ジオン、16α-ブロモ-7α-ヒドロキシ
-5-アンドロステン-3,17-ジオン、3β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-17-オン、
3β,7β-ジヒドロキシ-5-アンドロステン-17-オン、3β,7β,17β-トリヒドロキ
シ-5-アンドロステン、3β,7α-ジヒドロキシ-5-アンドロステン-17-オン、3β,
7α,17β-トリヒドロキシ-5-アンドロステン、3α, 7β-ジヒドロキシ-5-アンド
ロステン-17-オン、3β,7β,17α-トリヒドロキシ-5-アンドロステン、3α,7α-
ジヒドロキシ-5-アンドロステン-17-オン、3β,7α,17α-トリヒドロキシ-5-ア
ンドロステン、3β-ヒドロキシ-5-アンドロステン7,-17-ジオン、3α-ヒドロキ
シ-5-アンドロステン-7,17-ジオン、7β-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3,17-ジ
オン、7α-ヒドロキシ-5-アンドロステン-3,17-ジオン、16α-ブロモ-3β-ヒド
ロキシ-4-アンドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β-ジヒドロキシ-4-アン
ドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β,17β-トリヒドロキシ-4-アンドロス
テン、16α-ブロモ-3β,7α-ジヒドロキシ-4-アンドロステン-17-オン、16α-ブ
ロモ-3β,7α,17β-トリヒドロキシ-4-アンドロステン、16α-ブロモ-3α,7β-
ジヒドロキシ-4-アンドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β,17α-トリヒド
ロキシ-4-アンドロステン、16α-ブロモ-3α,7α-ジヒドロキシ-4-アンドロステ
ン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7α,17α-トリヒドロキシ-4-アンドロステン、16
α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-4-アンドロステン-7,17-ジオン、16α-ブロモ-3α-
ヒドロキシ-4-アンドロステン-7,17-ジオン、16α-ブロモ-7β-ヒドロキシ-4-ア
ンドロステン-3,17-ジオン、16α-ブロモ-7α-ヒドロキシ-4-アンドロステン-3,
17-ジオン、3β-ヒドロキシ-4-アンドロステン-17-オン、3β,7β-ジヒドロキシ
-4-アンドロステン-17-オン、3β,7β,17β-トリヒドロキシ-4-アンドロステン
、3β,7α-ジヒドロキシ-4-アンドロステン-17-オン、3β,7α,17β-トリヒドロ
キシ-4-アンドロステン、3α,7β-ジヒドロキシ-4-アンドロステン-17-オン、3
β,7β,17α-トリヒドロキシ-4-アンドロステン、3α,7α-ジヒドロキシ-4-アン
ドロステン-17-オン、3β,7α,17α-トリヒドロキシ-4-アンドロステン、3β-ヒ
ドロキシ-4-アンドロステン-7,17-ジオン、3α-ヒドロキシ-4-アンドロステン-7
,17-ジオン、7β-ヒドロキシ-4-アンドロステン-3,17-ジオン、7α-ヒドロキシ-
4-アンドロステン-3,17-ジオン、16α-ブロモ-3β-ヒドロキシ-1-アンドロステ
ン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β-ジヒドロキシ-1-アンドロステン-17-オン、1
6α-ブロモ-3β,7β,17β-トリヒドロキシ-1-アンドロステン、16α-ブロモ-3β
,7α-ジヒドロキシ-1-アンドロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7α,17β-ト
リヒドロキシ-1-アンドロステン、16α-ブロモ-3α,7β-ジヒドロキシ-1-アンド
ロステン-17-オン、16α-ブロモ-3β,7β,17α-トリヒドロキシ-1-アンドロステ
ン、16α-ブロモ-3α,7α-ジヒドロキシ-1-アンドロステン-17-オン、16α-ブロ
モ-3β,7α,17α-トリヒドロキシ-1-アンドロステン、16α-ブロモ-3β-ヒドロ
キシ-1-アンドロステン-7,17-ジオン、16α-ブロモ-3α-ヒドロキシ-1-アンドロ
ステン-7,17-ジオン、16α-ブロモ-7β-ヒドロキシ-1-アンドロステン-3,17-ジ
オン、16α-ブロモ-7α-ヒドロキシ-1-アンドロステン-3,17-ジオン、3β-ヒド
ロキシ-1-アンドロステン-17-オン、3β,7β-ジヒドロキシ-1-アンドロステン-1
7-オン、3β,7β,17β-トリヒドロキシ-1-アンドロステン、3β,7α-ジヒドロキ
シ-1-アンドロステン-17-オン、3β,7α,17β-トリヒドロキシ-1-アンドロステ
ン、3α,7β-ジヒドロキシ-1-アンドロステン-17-オン、3β,7β,17β-トリヒド
ロキシ-1-アンドロステン、3α,7α-ジヒドロキシ-1-アンドロステン-17-オン、
3β,7α,17α-トリヒドロキシ-1-アンドロステン、3β-ヒドロキシ-1-アンドロ
ステン-7,17-ジオン、3α-ヒドロキシ-1-アンドロステン-7,17-ジオン、7β-ヒ
ドロキシ-1-アンドロステン-3,17-ジオンまたは7α-ヒドロキシ-1-アンドロステ
ン-3,17-ジオンの類縁体であり、ヒドロキシル基に加水分解可能な1, 2または3
個の独立に選択される残基は1, 2または3個のヒドロキシル基に任意に結合し、R 7 , R8およびR9の1または2個は-CHR10-ではない請求項21記載の化合物。 - 【請求項３３】 請求項21記載の化合物およびヒト医薬的使用または獣医的
使用に適当な賦形剤からなる組成物。 - 【請求項３４】 賦形剤の１つは固体賦形剤、非水性液体賦形剤または水で
ある請求項33記載の組成物。 - 【請求項３５】 生成物は約5〜約1000 mgの式１の化合物１種からなる単位
剤形である請求項34記載の生成物。 - 【請求項３６】 生成物は請求項21記載の化合物とヒト医薬的使用または獣
医的使用に適当な賦形剤を接触させる方法によって製造される生成物。 - 【請求項３７】 賦形剤は固体賦形剤、非水性液体賦形剤または水である請
求項36記載の生成物。 - 【請求項３８】 生成物は約3.5〜約1000 mgの式１の化合物１種からなる単
位剤形である請求項37記載の生成物。 - 【請求項３９】 請求項15記載の組成物の有効量を対象に投与するかまたは
対象の組織に送達させる方法において、対象は病原体感染または悪性疾患に罹患
しているかまたは罹患しやすく、病原体感染または悪性疾患を防止または遅延さ
せるか、病原体感染または悪性疾患の１または２以上の症状を緩和するか、病原
体の感染に主として関与する病原体の複製を阻害するか、悪性細胞の複製を阻害
するか、病原体の感染に主として関与する細胞外病原体の少なくとも部分、また
は病原体によって感染された細胞もしくは悪性細胞を殺滅するか、悪性細胞集団
を減少させるか、または病原体の複製の程度を低下させる方法。 - 【請求項４０】 さらに請求項15記載の組成物の有効量を間欠的に対象に投
与するか対象の組織に送達させる請求項39記載の方法。 - 【請求項４１】 （a）請求項15記載の組成物を（ｉ）1, 2, 3, 4または5日
間連続して1日あたり1, 2または3回、または（ii）3, 5, 7または9日間にわたっ
て隔日に1日あたり1, 2または3回、対象に投与するか対象の組織に送達させ、（
b）請求項15記載の組成物を工程（a）の投与の最終日から少なく約28日〜少なく
とも約8月間投与せず、（c）請求項15記載の組成物を（ｉ）1, 2, 3, 4または5
日間連続して1日あたり1, 2または3回、または（ii）3, 5, 7または9日間にわた
って隔日に1日あたり1, 2または3回、対象に投与するか対象の組織に送達させ、
ついで（d）工程（a）、（b）および（c）を任意に1, 2, 3, 4, 5回またはそれ
以上反復する請求項40記載の方法。 - 【請求項４２】 （a）請求項15記載の組成物を5日間にわたって隔日に1日1
回、対象に投与するか対象の組織に送達させ、（b）請求項15記載の組成物を2日
間投与せず、（c）ついで工程（a）を反復し、（b）工程（a）、（b）および（c
）を任意に1, 2, 3回またはそれ以上反復する請求項40記載の方法。 - 【請求項４３】 請求項15記載の組成物中に存在する約5 mg/kg〜約25 mg/k
gの式１の化合物を対象に投与するかまたは対象の組織に送達させる請求項42記
載の方法。 - 【請求項４４】 請求項33記載の組成物の有効量を対象に投与するかまたは
対象の組織に送達させる方法において、対象は病原体感染または悪性疾患に罹患
しているかまたは罹患しやすく、病原体感染または悪性疾患を防止または遅延さ
せるか、病原体感染または悪性疾患の１または２以上の症状を緩和するか、病原
体の感染に主として関与する病原体の複製を阻害するか、悪性細胞の複製を阻害
するか、病原体の感染に主として関与する細胞外病原体の少なくとも部分、また
は病原体によって感染された細胞もしくは悪性細胞を殺滅するか、悪性細胞集団
を減少させるか、または病原体の複製の程度を低下させる方法。 - 【請求項４５】 さらに請求項33記載の組成物の有効量を間欠的に対象に投
与するか対象の組織に送達させる請求項44記載の方法。 - 【請求項４６】 （a）請求項33記載の組成物を（ｉ）1, 2, 3, 4または5日
間連続して1日あたり1, 2または3回、または（ii）3, 5, 7または9日間にわたっ
て隔日に1日あたり1, 2または3回、対象に投与するか対象の組織に送達させ、（
b）請求項33記載の組成物を工程（a）の投与の最終日から少なく約28日〜少なく
とも約8月間投与せず、（c）請求項33記載の組成物を（ｉ）1, 2, 3, 4または5
日間連続して1日あたり1, 2または3回、または（ii）3, 5, 7または9日間にわた
って隔日に1日あたり1, 2または3回、対象に投与するか対象の組織に送達させ、
ついで（d）工程（a）、（b）および（c）を任意に1, 2, 3, 4, 5回またはそれ
以上反復する請求項45記載の方法。 - 【請求項４７】 （a）請求項33記載の組成物を5日間にわたって隔日に1日1
回、対象に投与するか対象の組織に送達させ、（b）請求項33記載の組成物を2日
間投与せず、（c）ついで工程（a）を反復し、（b）工程（a）、（b）および（c
）を任意に1, 2, 3回またはそれ以上反復する請求項45記載の方法。 - 【請求項４８】 請求項33記載の組成物中に存在する約5 mg/kg〜約25 mg/k
gの式１の化合物を対象に投与するかまたは対象の組織に送達させる請求項47記
載の方法。 - 【請求項４９】 対象に請求項15記載の組成物の有効量を投与することから
なる対象におけるTh1免疫応答を増大させるかまたは対象における望ましくないT
h2免疫応答を低下させる方法であって、対象のTh1免疫応答を増大させるかまた
は望ましくないTh2免疫応答を低下させる方法。 - 【請求項５０】 対象は免疫抑制状態（至適下Th1免疫応答）または望まし
くない免疫応答（過剰なTh2免疫応答）を有し、そのいずれかまたは両者が（1）
ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、カビの感染、酵母の感染、細
胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生虫感染および多細胞寄生虫感
染から選択される病原体感染、（2）自己免疫疾患、（3）悪性疾患または前癌状
態、（4）化学療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、外傷、火傷、免
疫抑制分子の存在、または胃腸管刺激もしくは炎症、または（5）上記の組み合
わせに関連する請求項49記載の方法。 - 【請求項５１】 対象の免疫抑制状態が緩和するかまたは望ましくない免疫
応答が低下する請求項50記載の方法。 - 【請求項５２】 対象の先天性免疫、特異的免疫または両者が増大する請求
項51記載の方法。 - 【請求項５３】 対象のウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、
カビの感染、酵母の感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生
虫感染および多細胞寄生虫感染、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法、放射
線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、外傷、火傷、免疫抑制分子の存在、胃腸
管刺激、炎症または上記の組み合わせは（a）DNAウイルス感染またはRNAウイル
ス感染、（b）マイコプラズマ感染、リステリア感染またはマイコバクテリウム
感染、（c）ストレプトコッカス感染、スタフィロコッカス感染、ビブリオ感染
、サルモネラ感染、セゲラ感染、腸毒性、腸病原性、腸侵入性もしくは腸出血性
大腸菌感染、エルジニア感染、キャンピロバクター感染、シュードモナス感染、
ボレリア感染、レジオネラ感染およびヘモフィルス感染、（d）肺アスペルギル
ス症、粘膜または口腔咽頭カンジダ症およびパラコクシジオイドミコーシス、（
e）カンジダ感染およびクリプトコッカス感染、（f）全身性エリテマトージス、
関節炎および糖尿病、（g）卵巣がん、子宮頚癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、グリオ
ーマ、リンホーマ、白血病および結腸癌から選ばれる固形または播種性癌、（h）
良性前立腺肥大症および再発性尖圭コンジローム、（i）アドリアマイシン処置
、シスプラチン処置、マイトマイシン処置、アンフォテリシンB処置、（j）γ-
放射線療法、（k）ウイルス感染または癌の処置のためのヌクレオシド類縁体処
置、（l）外科的創傷および偶発性創傷、（m）シクロスポリン処置およびコルチ
コステロイド処置、（n）過敏性腸症候群、クローン病、慢性下痢、または（o）
（a）〜（n）の任意の組み合わせから選択される請求項52記載の方法。 - 【請求項５４】 対象は哺乳動物である請求項53記載の方法。
- 【請求項５５】 DNAウイルス感染またはRNAウイルス感染は、HSV, CMV, HB
V, NCV, HIV, SHIV, SIV, FIV, EBV, HSV-1, HSV-2, HSV-6, HHV-6, HHV-8, ア
デノ関連ウイルス、麻疹ウイルス、ポックスウイルス、ポリオウイルス、ヒトラ
イノウイルス、ヒトパピローマウイルスおよび動物パピローマウイルス感染から
選択される請求項53記載の方法。 - 【請求項５６】 対象はHIV-1またはHIV-2感染を有するヒトであり、対象の
CD4細胞数は約25〜約100 CD4+細胞/mm3である請求項55記載の方法。 - 【請求項５７】 対象はAIDSに関連する１または２以上の合併症または共感
染症に罹患している請求項56記載の方法。 - 【請求項５８】 対象は病原体感染または悪性疾患を有し、その病原体また
は悪性疾患は式１の化合物以外の病原体感染または悪性疾患の化学療法または放
射線療法で処置される対象の少なくとも約30％に旧来の病原体または悪性疾患の
化学療法または放射線療法に対する評価可能な抵抗性の発現を通常伴う時間にわ
たり式１の化合物に対して抵抗性にならない請求項53記載の方法。 - 【請求項５９】 対象に請求項33記載の組成物の有効量を投与することから
なる対象におけるTh1免疫応答を増大させるかまたは対象における望ましくないT
h2免疫応答を低下させる方法であって、対象のTh1免疫応答を増大させるかまた
は望ましくないTh2免疫応答を低下させる方法。 - 【請求項６０】 対象は免疫抑制状態（至適下Th1免疫応答）または望まし
くない免疫応答（過剰なTh2免疫応答）を有し、そのいずれかまたは両者が（1）
ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、カビの感染、酵母の感染、細
胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生虫感染および多細胞寄生虫感
染から選択される病原体感染、（2）自己免疫疾患、（3）悪性疾患または前癌状
態、（4）化学療法、放射線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、外傷、火傷、免
疫抑制分子の存在、または胃腸管刺激もしくは炎症、または（5）上記の組み合
わせに関連する請求項59記載の方法。 - 【請求項６１】 対象の免疫抑制状態が緩和するかまたは望ましくない免疫
応答が低下する請求項60記載の方法。 - 【請求項６２】 対象の先天性免疫、特異的免疫または両者が増大する請求
項61記載の方法。 - 【請求項６３】 対象のウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、
カビの感染、酵母の感染、細胞外寄生虫感染、細胞内寄生虫感染、原生動物寄生
虫感染および多細胞寄生虫感染、自己免疫疾患、癌、前癌状態、化学療法、放射
線療法、免疫抑制療法、抗感染剤療法、外傷、火傷、免疫抑制分子の存在、胃腸
管刺激、炎症または上記の組み合わせは（a）DNAウイルス感染またはRNAウイル
ス感染、（b）マイコプラズマ感染、リステリア感染またはマイコバクテリウム
感染、（c）ストレプトコッカス感染、スタフィロコッカス感染、ビブリオ感染
、サルモネラ感染、セゲラ感染、腸毒性、腸病原性、腸侵入性もしくは腸出血性
大腸菌感染、エルジニア感染、キャンピロバクター感染、シュードモナス感染、
ボレリア感染、レジオネラ感染およびヘモフィルス感染、（d）肺アスペルギル
ス症、粘膜または口腔咽頭カンジダ症およびパラコクシジオイドミコーシス、（
e）カンジダ感染およびクリプトコッカス感染、（f）全身性エリテマトージス、
関節炎および糖尿病、（g）卵巣がん、子宮頚癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、グリオ
ーマ、リンホーマ、白血病および結腸癌から選ばれる固形または播種性癌、（h）
良性前立腺肥大症および再発性尖圭コンジローム、（i）アドリアマイシン処置
、シスプラチン処置、マイトマイシン処置、アンフォテリシンB処置、（j）γ-
放射線療法、（k）ウイルス感染または癌の処置のためのヌクレオシド類縁体処
置、（l）外科的創傷および偶発性創傷、（m）シクロスポリン処置およびコルチ
コステロイド処置、（n）過敏性腸症候群、クローン病、慢性下痢、または（o）
（a）〜（n）の任意の組み合わせから選択される請求項62記載の方法。 - 【請求項６４】 対象は哺乳動物である請求項63記載の方法。
- 【請求項６５】 DNAウイルス感染またはRNAウイルス感染は、HSV, CMV, HB
V, NCV, HIV, SHIV, SIV, FIV, EBV, HSV-1, HSV-2, HSV-6, HHV-6, HHV-8, ア
デノ関連ウイルス、麻疹ウイルス、ポックスウイルス、ポリオウイルス、ヒトラ
イノウイルス、ヒトパピローマウイルスおよび動物パピローマウイルス感染から
選択される請求項63記載の方法。 - 【請求項６６】 対象はHIV-1またはHIV-2感染を有するヒトであり、対象の
CD4細胞数は約25〜約100 CD4+細胞/mm3である請求項55記載の方法。 - 【請求項６７】 対象はAIDSに関連する１または２以上の合併症または共感
染症に罹患している請求項66記載の方法。 - 【請求項６８】 対象は病原体感染または悪性疾患を有し、その病原体また
は悪性疾患は式１の化合物以外の病原体感染または悪性疾患の化学療法または放
射線療法で処置される対象の少なくとも約30％に旧来の病原体または悪性疾患の
化学療法または放射線療法に対する評価可能な抵抗性の発現を通常伴う時間にわ
たり式１の化合物に対して抵抗性にならない請求項63記載の方法。 - 【請求項６９】 対象におけるTh1免疫応答を促進する１種または２種以上
のサイトカインまたはインターロイキンの発現を増大させるかまたは対象におけ
るTh2免疫応答を促進する１種または２種以上のサイトカインまたはインターロ
イキンの発現を低下させる方法であって、対象に請求項15記載の組成物の有効量
を投与することからなり、対象のTh1免疫応答を増大させるかまたは対象のTh2免
疫応答を低下させる方法。 - 【請求項７０】 対象におけるTh1免疫応答を促進する１種または２種以上
のサイトカインまたはインターロイキンはIL-1, IL-2またはγIFNである請求項6
9記載の方法。 - 【請求項７１】 対象におけるTh2免疫応答を促進する１種または２種以上
のサイトカインまたはインターロイキンはIL-4またはIL-10である請求項68記載
の方法。 - 【請求項７２】 対象におけるTh1免疫応答を促進する１種または２種以上
のサイトカインまたはインターロイキンの発現を増大させるかまたは対象におけ
るTh2免疫応答を促進する１種または２種以上のサイトカインまたはインターロ
イキンの発現を低下させる方法であって、対象に請求項32記載の組成物の有効量
を投与することからなり、対象のTh1免疫応答を増大させるかまたは対象のTh2免
疫応答を低下させる方法。 - 【請求項７３】 対象におけるTh1免疫応答を促進する１種または２種以上
のサイトカインまたはインターロイキンはIL-1, IL-2またはγIFNである請求項7
2記載の方法。 - 【請求項７４】 対象におけるTh2免疫応答を促進する１種または２種以上
のサイトカインまたはインターロイキンはIL-4またはIL-10である請求項72記載
の方法。
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