CN114907333B - 环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114907333B
CN114907333B CN202210511836.2A CN202210511836A CN114907333B CN 114907333 B CN114907333 B CN 114907333B CN 202210511836 A CN202210511836 A CN 202210511836A CN 114907333 B CN114907333 B CN 114907333B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
nitrothiophen
pyrrolidin
cyclopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210511836.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114907333A (zh
Inventor
何新华
陈媛
周涛
李爱玲
田艾荣
崔梦函
李西恒
邹晓翠
李磊
李帅
李展
张学敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Original Assignee
Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA filed Critical Academy of Military Medical Sciences AMMS of PLA
Priority to CN202210511836.2A priority Critical patent/CN114907333B/zh
Publication of CN114907333A publication Critical patent/CN114907333A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114907333B publication Critical patent/CN114907333B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。所述环丙甲酰胺衍生物具有下式I所示的结构。经过药理实验验证，本发明的化合物具有非常好的REV‑ERBα激动活性，而且在治疗病毒感染，特别是治疗流感病毒感染中具有较好的活性，因此，可被广泛地应用于与REV‑ERBα相关的疾病的治疗。

Description

环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药学化学领域，具体涉及环丙甲酰胺衍生物，其制备方法，以及用途。
背景技术
核受体是一大类转录调节因子，可直接将胞外激素信号和核内基因转录联系起来，广泛调节机体各种生理代谢过程。其中，Rev-Erbs包括Rev-erbα(简称NR1D1)和Rev-erbβ(简称NR1D2)，是核受体亚家族1D组重要成员[Molecular Biology of the CeLL,1989,9(3):1128-1136；Biochemistry,2009,48(29):7056-7071；CeLL Growth&Differentiation,1994,5(12):1357-1365]。人体中,超过50％的核受体被证明经其特异配体激活而发挥转录调节功能。Rev-erbs与其内源性配体血红素/铁卟啉相互作用，调节目标基因的转录。
Rev-erbα、Rev-erbβ相互协调共同来保护机体正常生物节律和代谢功能(Genes&Development,2012,26(6):657-667)，比如，Rev-erbs调节重要的时钟蛋白Bmal1循环表达，对睡眠/唤醒周期具有关键作用(Journal of Biological Rhythms,2005,20(5):391-403)；Rev-erbs通过调节载脂蛋白CⅢ(ApoCⅢ)的表达，以及与过氧化物酶增殖激活受体(PPARα)竞争而抑制β-氧化途径的烯酰CoA水解酶/3-羟化CoA脱氢酶以及线粒体的细胞色素P450脂肪酸ω-羟化酶的表达等路径调控脂蛋白代谢(The Journal of BiologicalChemistry,2003,278(39):37672-37680)；Rev-erbs还可以通过靶向ElovⅠ3和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)，在机体脂肪生成及动脉粥样硬化病理过程中具有重要调节作用；同时，Rev-erbs可能对机体维持糖代谢平衡起到关键的调节作用。
Rev-erbs在免疫调节也扮演重要的角色。比如，在血管平滑肌细胞中过量表达Rev-erbα会诱导NF-κB介导的反式激活作用，前炎症细胞因子IL-6和环氧化酶(COX)-2的表达量增高(FEBS Letters,2004,561(1-3):69-74)；单核细胞中Rev-erbα的过度表达会对IL10表达产生强烈的抑制作用；REV-erbα还通过与NLRP3和IL1b的启动子区域结合，负责调节NLRP3炎症小体的表达；REV-erbα与Th1 7细胞中的RoR反应元件结合，抑制包括RoR-γ在内的依赖于RoRα的基因的表达等等。
总之，Rev-erbs在生物钟紊乱、能量代谢异常、免疫反应均具有重要的地位，靶向Rev-erbs的配体发现将为研究失眠、肥胖、高血脂、高血糖、癌症、骨关节炎、抗病毒等疾病寻找新的治疗方法。
在美国专利申请US 2011-61529433中公开了人工合成的REV-erbα和REV-erbβ的双重激动剂SR9009：
Figure BDA0003638284930000021
SR9009具有很多潜在的药物用途，包括：调控生物节律和代谢(Nature,2012,485:123-127)，进而调控人的睡眠结构和情绪行为(Nat Commun.,2014，5:5759.doi:10.1038/ncomms6759)；调节Th17介导的自身免疫疾病(PNAS,2019,116(37)18528–18536)；抑制神经炎(PNAS,2019,116:5102–5107)，包括小胶质细胞时钟系统诱发的神经炎(Journal ofNeuroinflammation 2019,16:173，doi:10.1186/s12974-019-1562-9.)；促进胶原蛋白平衡保持，维持组织的生物功能(Nature CeLL Biology,2020,22:74–86)；缓解因年龄老化而节律异常所致的心血管疾病(Journal of Molecular and CeLLular Cardiology,2017,105:24–37)；减肥、降血脂、降血糖(N.Engl.J.Med.,2012,367:175-178；BiochemicalPharmacology,2017,131:68–77；Pharmacological Research,2019,141:310–318)；抑制破骨细胞生成和骨丢失(FASEB J.,2018,32(6):3215-3228)、骨关节炎镇痛以及缓解骨关节损伤(Gene,2018,655:1–12)；增加机体运动能力(Nature medicine,2013,19(8):1038-1047；Trends in Pharmacological Sciences,36(12):906-917)；抑制HIV病毒复制(Scientific Reports,2020,10:13271.)；抑制库尼亚病毒复制(Open Forum InfectiousDiseases,DOI:10.1093/ofid/ofy315.)；抑制黄病毒复制(Nat Commun.,2019,10:377,https://doi.org/10.1038/s41467-019-08299-7)；抗肿瘤，如非小细胞肺癌(Theranostics,2020,10(10):4466-4480.)、脑胶质瘤(Nature,2018,553:351-355.)。
但是，也有研究表明SR9009的药理行为并不完全依赖其Rev-erbs激动活性。比如，SR9009抑制免疫球蛋白E(IgE-)和白介素33(IL-33)调节的肥大细胞活化不依赖于昼夜节律钟(Int.J.Mol.Sci.2019,20,6320；doi:10.3390/ijms 20246320)；SR9009还存在不依赖于Rev-erbs的对细胞分化和细胞代谢的影响(PNAS,2019,116(25):12147–12152)。由此可见，SR9009的结构和生物活性的关系仍不够明确。此外，SR9009结构中含有氨基甲酸酯结构，但是氨基甲酸酯对胃酸和血浆稳定性不好(Journal of Agricultural and FoodChemistry 2007,55,5377-5382.)，不利于维持SR9009血药浓度。
发明内容
本发明的技术目的是提供一类环丙甲酰胺衍生物化合物，及其药学上可接受的盐，是强效的Rev-erbs激动剂，具有良好的抗病毒活性。
一方面，本发明提供下式I所示的环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003638284930000031
其中，在式I中，R1选自取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2-C10直链或支链炔基，或取代或未取代的C6-C18芳基，
其中，所述C6-C18芳基上的取代基各自独立地选自未取代或被卤素取代的C1-C8直链或支链烷基，或者所述C6-C18芳基的相邻取代基与其连接的碳原子一起形成C6-C18芳基或者含有1至3个选自O、N和S杂原子的5至9元杂环或杂芳环，
其中，所述烷基、烯基或炔基的取代基各自独立地选自如
Figure BDA0003638284930000032
所示的基团，
R2至R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、未取代或被卤素取代的C1-C8烷基、未取代或被卤素取代的C1-C8烷氧基，或者，
R2至R6中相邻的取代基与其连接的碳原子一起形成C6-C18芳基或者含有1至3个选自O、N和S杂原子的5至9元杂环或杂芳环。
在具体实施方式中，在式I中，R1选自取代或未取代的C1-C8直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C8直链或支链烯基、取代或未取代的C2-C8直链或支链炔基，或取代或未取代的C6-C14芳基，
其中，所述C6-C14芳基上的取代基各自独立地选自未取代或被卤素取代的C1-C6直链或支链烷基，或者所述C6-C14芳基的相邻取代基与其连接的碳原子一起形成C6-C14芳基或者含有1至3个选自O、N和S杂原子的5至7元杂环或杂芳环，
其中，所述烷基、烯基或炔基的取代基各自独立地选自如
Figure BDA0003638284930000033
所示的基团，
R2至R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、未取代或被卤素取代的C1-C6烷基、未取代或被卤素取代的C1-C6烷氧基，或者，
R2至R6中相邻的取代基与其连接的碳原子一起形成C6-C14芳基或者含有1至3个选自O、N和S杂原子的5至7元杂环或杂芳环。
在具体实施方式中，在式I中，R1选自取代或未取代的C1-C4直链或支链烷基、取代或未取代的C2-C4直链或支链烯基、取代或未取代的C2-C4直链或支链炔基，或取代或未取代的C6-C10芳基，
其中，所述C6-C10芳基上的取代基各自独立地选自未取代或被卤素取代的C1-C4直链或支链烷基，或者所述C6-C10芳基的相邻取代基与其连接的碳原子一起形成C6-C10芳基或者含有1至3个选自O、N和S杂原子的5至6元杂环或杂芳环，
其中，所述烷基、烯基或炔基的取代基各自独立地选自如
Figure BDA0003638284930000041
所示的基团，
R2至R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、未取代或被卤素取代的C1-C4烷基、未取代或被卤素取代的C1-C4烷氧基，或者，
R2至R6中相邻的取代基与其连接的碳原子一起形成C6-C10芳基或者含有1至3个O杂原子的5至6元杂环或杂芳环。
所述卤素选自F、Cl、Br和I。
在具体实施方式中，所述环丙甲酰胺衍生物可由下式II表示：
Figure BDA0003638284930000042
在式II中，R2至R6的定义分别如上文所定义。
n为0-3的整数。
在具体实施方式中，所述环丙甲酰胺衍生物可由下式III表示：
Figure BDA0003638284930000051
在式III中，
R2至R6各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、未取代或被卤素取代的C1-C6烷基、未取代或被卤素取代的C1-C6烷氧基，或者，
R2至R6中相邻的取代基与其连接的碳原子一起形成C6-C14芳基或者含有1至3个选自O、N和S杂原子的5至9元杂环或杂芳环。
优选地，R2至R6各自独立地选自H、羟基、氰基、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在具体实施方式中，R2至R6中相邻的取代基与其连接的碳原子一起形成苯环。在具体实施方式中，R2至R6中相邻的取代基与其连接的碳原子一起形成含有1-2个O、N或S的5至6元杂环，例如，所述杂环可选自[1,3]二氧戊环、[1,3]二硫杂环戊烷、[1,3]氧硫杂环戊烷、四氢吡喃和四氢噻喃。
在具体实施方式中，式I所示的化合物选自如下化合物：
(3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
环丙基(3-(((3,4-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(((2-氯-4-氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
环丙基(3-(((2,4-二氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(((3-溴苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
环丙基(3-(((3-甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(3-(((萘-1-基甲基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2-氯-6-氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((4-碘苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-氯-4-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2,4-二甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3,4-二甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2-甲基烯丙基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2,6-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2-三氟甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2,3-二甲基苯基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-三氟甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3,5-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；以及
(3-(((2-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮。
再一方面，本发明提供了一种式I所示的环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure BDA0003638284930000061
如以上反应式所示，所述方法包括如下步骤：
i)5-硝基噻吩-2-甲醛与化合物2经过还原胺化反应生成化合物1a；
ii)化合物1a与化合物3经过还原胺化反应生成化合物1b；
iii)化合物1b脱除Boc保护基生成化合物1c；
iv)化合物1c与化合物4经过酰化反应生成通式I的化合物，
在以上反应式中，取代基R1定义如上文所述。
在具体实施方式中，在步骤i)和ii)中，使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，以冰醋酸作为催化剂，在室温下进行反应。
在具体实施方式中，在步骤iii)中，所用脱保护试剂为盐酸/二氧六环溶液，在室温下进行反应。
在具体实施方式中，在步骤iv)中，采用酰氯法以有机碱为缚酸剂，室温下进行酰胺缩合反应。
在具体实施方式中，在步骤iv)中，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述环丙甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及任选地，药学上可接受的辅料。
再一方面，本发明提供上述环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备REV-erbα激动剂中的用途，所述REV-erbα激动剂可用于但不限于抗衰老、抗肿瘤、免疫调节、降血脂、减肥、美体、骨质疏松、骨关节炎、降血糖、失眠或倒时差。
再一方面，本发明提供上述环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
在具体实施方式中，所述病毒为流感病毒，例如，所述病毒为A型流感病毒。
在具体实施方式中，所述病毒亚型为H1N1或H3N2。
有益效果
本发明涉及的一类结构新颖的环丙甲酰胺衍生物。经过药理实验验证，本发明的化合物具有非常好的REV-ERBα激动活性，而且在治疗病毒感染，特别是治疗流感病毒感染中具有较好的活性，因此，可被广泛地应用于与REV-ERBα相关的疾病的治疗。
附图说明
图1示出实施例1中制备的化合物5a对A549细胞(B)和MDCK细胞(A)中的NP mRNA拷贝数的抑制作用。
图2示出本发明制备的化合物对激动REV-ERBα的作用。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
定义
如本文所用，术语“烷基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指直链或支链脂族饱和烃。在一些实施方式中，烷基可包含1至8个碳原子(即C1-8烷基)或指定的碳原子数(即，C1烷基(如甲基)，C2烷基(如乙基)，C3烷基(如丙基或异丙基)等)。在一个实施方式中，烷基为直链C1-6烷基。在另一个实施方式中，烷基为直链C1-4烷基。例如，本文所用的C1-4烷基是指选自甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基的基团。任选取代的C1-4烷基是指所定义的C1-4烷基，其任选地被如本文所述的一个或多个允许的取代基取代。如本文所用，术语“亚烷基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性的直链亚烷基包括-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-等。
如本文所用，术语“烯基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指含有1个、2个或3个碳-碳双键的如上定义的烷基。在一个实施方式中，烯基为C2-6烯基。在另一个实施方式中，烯基为C2-4烯基。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用，术语“炔基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指含有1至3个碳-碳三键的如上定义的烷基。在一个实施方式中，炔基具有1个碳-碳三键。在一个实施方式中，炔基为C2-6炔基。在另一个实施方式中，炔基为C2-4炔基。非限制性的示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，术语“烷氧基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指式OR’的基团，其中R’为如上定义的烷基。
术语“卤代”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指被化合物的基团中一个或多个氢原子被选自氟、氯、溴和/或碘原子取代。例如卤代烷基是被1、2或3个氟原子取代的烷基。
“杂环基”或“杂环”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指具有环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5至9元非芳族环系统的基团(“5-9元杂环基”)。在化合价允许的情况下，在含有一个或多个氮或氧原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮或氧原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合的，其中连接点在碳环基或杂环上的环系统，或其中如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的，其中连接点在杂环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂环系统中环成员的数目。
“芳基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指具有在芳香环系统(“C6-18芳基”)中提供的6-18个碳原子和0个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有在环阵列中共享的6、10、14个或18个π电子)的基团。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中自由基或连接点在芳基环上的环系统，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳环系统中的碳原子数。
“杂芳基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-10元单环或双环4n+2芳环系统(例如，具有在环阵列中共享的6或10个π电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在化合价允许的情况下，在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不包含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(如2-吲哚基)或不包含杂原子的环(如5-吲哚基)。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域所公知的。
当列出值范围时，则意图包含该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
某些实施例涉及包含本公开的一种或多种化合物的药物组合物。该药物组合物可任选地包含医药上可接受的赋形剂。在一些实施例中，药物组合物包含本公开的式I表示的化合物或其药学上可接受的盐及医药上可接受的赋形剂。医学上可接受的赋形剂为本领域公知的。适当的赋形剂包括且不限于，例如，封装材料或添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香味剂、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：(3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮的合成(5a)。化合物编号：LZW0348
Figure BDA0003638284930000091
第一步：N-(4-氯苄基)-1-(5-硝基噻吩-2-基)甲胺的制备(2a)。
Figure BDA0003638284930000092
室温搅拌下将(4-氯苯基)甲胺(212.4mg,1.5mmol)的1,2-二氯乙烷(5ml)溶液缓慢加入到5-硝基噻吩-2-甲醛(157.2mg,1mmol)的1,2-二氯乙烷(5ml)溶液中。室温反应1h后，分四批将三乙酰氧基硼氢化钠(423.9mg，2mmol)加入到反应体系中。室温搅拌24h后，使用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应。分离有机层，水层用乙酸乙酯(15ml*3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，流动相为石油醚/乙酸乙酯(5:1)，洗脱后旋干得到2a，为红棕色油状产物(0.230g，81.42％)。1H NMR(CDCl3)δppm:7.79(d,J＝6Hz,1H,Ar-H),7.36(m,4H,Ar-H),6.87(d,J＝6Hz,1H,Ar-H),3.98(s,2H,CH2),3.83(s,2H,CH2).ESI-MS m/z:[M+H]+:282.02.
第二步：3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备(3a)。
Figure BDA0003638284930000101
将N-(4-氯苄基)-1-(5-硝基噻吩-2-基)甲胺(2a)(282.7mg，1mmol)和3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(239.1mg,1.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中，再加入冰醋酸(120.1mg,2mmol)。室温搅拌0.5h，分五批将三乙酰氧基硼氢化钠(423.9mg，2mmol)加入到反应体系中。室温反应12h后，使用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应。分离有机层，水层用乙酸乙酯(15ml*3)萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，流动相为石油醚/乙酸乙酯(3:1)，洗脱后旋干得到3a，为红棕色油状产物(0.464g,96.67％)。1H NMR(CDCl3)δppm:7.79(d,J＝6Hz,1H,ArH),7.31(m,4H,Ar-H),6.86(s,1H,Ar-H),3.75–3.26(m,8H,4*CH2),2.96–2.47(m,4H,2*CH2),2.00(m,1H,CH),1.59(m,1H,CH),1.45(d,J＝12Hz,3*CH3).ESI-MS m/z:[M+H]+488.1。
第三步：N-(4-氯苄基)-1-(5-硝基噻吩-2-基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺的制备(4a)
Figure BDA0003638284930000102
/>
将3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3a)(466.0mg,1mmol)溶于甲醇(10ml)，室温搅拌下缓慢加入HCl/1,4-二氧六环(2.8mmol,0.7ml)。滴加完成后，将反应体系在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，得到4a，为棕色固体(0.402g，100％)。1H NMR(CDCl3)δppm:7.99(d,J＝6Hz,1H,Ar-H),7.68(m,2H,Ar-H),7.51(m,3H,Ar-H),4.87(s,6H,3*CH2),3.60(m,1H,CH),3.31(m,2H,CH2).ESI-MS m/z:[M+H]+:366.1.
第四步：(3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮的制备(5a)化合物编号：lzw 0348
Figure BDA0003638284930000111
将N-(4-氯苄基)-1-(5-硝基噻吩-2-基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)甲胺(4a)(402.33mg,1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入三乙胺(202.4mg,2mmol)。将反应体系置于冰浴条件下，缓慢滴加环丙甲酰氯(209.06mg,2mmol)。在冰浴条件下搅拌2h后，向反应体系中加入水(10ml)，分离有机层，水层用CH2Cl2(10ml*2)萃取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，流动相使用CH2Cl2/MeOH(150:1)，洗脱旋干后得到5a，为红棕色油状物(0.361g，82.23％)。1H NMR(CDCl3)δppm:7.79(m,1H,ArH),7.33(m,4H,Ar-H),6.89(s,1H,ArH),3.82–3.71(m,4H,2*CH2),3.58–3.26(m,4H,2*CH2),2.53(m,2H,CH2),1.76(m,1H,CH),1.55(m,2H,CH2),1.25(m,1H,CH),0.97(m,2H,CH2),0.75(m,2H,CH2)；13CNMR(CDCl3)δppm:172.37,153.12,150.91,136.97,133.76,130.14,128.84,128.77,124.39,58.23,56.34,53.83,49.86,45.68,35.77,30.08,12.26,7.39.ESI-MS m/z:[M+H]+434.1.
实施例2：环丙基(3-(((3,4-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(5b)化合物编号：cmh-0134
Figure BDA0003638284930000112
除了替换相应的反应原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率85.36％。1H NMR(CDCl3)δppm:7.80(m,1H,ArH),7.44(m,2H,Ar-H),7.23(m,1H,ArH),6.90(s,1H,ArH),3.84–3.60(m,4H,2*CH2),3.54–3.25(m,4H,2*CH2),2.54(m,2H,CH2),1.77(m,1H,CH),1.59(m,2H,CH2),1.06(m,1H,CH),0.99(m,2H,CH2),0.75(m,2H,CH2)；13C NMR(CDCl3)δppm:172.24,132.76,132.64,131.73,131.57,130.70,130.45,128.74,127.90,127.82,124.63,57.81,53.62,49.74,45.77,45.27,35.64,28.64,8.93.ESI-MS m/z:[M+H]+468.1.
实施例3：(3-(((2-氯-4-氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮(5c)。化合物编号：lxh 0143
Figure BDA0003638284930000121
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率80.11％。1H NMR(CDCl3)δppm:7.78(m,1H,ArH),7.53(m,2H,Ar-H),7.12(m,1H,ArH),7.03(m,1H,ArH),6.88(s,1H,ArH),3.86–3.33(m,8H,4*CH2),2.56(m,2H,CH2),2.17–2.01(m,1H,CH),1.75(m,1H,CH),1.58(m,2H,CH2),0.96(m,2H,CH2),0.74(m,2H,CH2)；13CNMR(CDCl3)δppm:172.24,162.58,160.99,152.82,151.09,131.45,128.73,124.55,117.16,116.86,114.35,56.80,54.89,53.83,49.92,45.66,35.74,28.64,12.25,7.45.ESI-MS m/z:[M+H]+451.1.
实施例4：环丙基(3-(((2,4-二氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(5d)化合物编号：lxh 0205
Figure BDA0003638284930000122
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率88.72％。1H NMR(CDCl3)δppm:7.78(m,1H,ArH),7.40(m,1H,Ar-H),6.92–6.89(m,2H,ArH),6.81(m,1H,ArH),3.85–3.30(m,8H,4*CH2),2.50(m,2H,CH2),2.18–2.03(m,1H,CH),1.76(m,1H,CH),1.57(m,2H,CH2),0.96(m,2H,CH2),0.75(m,2H,CH2)；13C NMR(CDCl3)δppm:172.17,162.16,160.51,153.30,150.92,131.83,128.76,124.39,120.49,116.64,104.06,56.91,53.82,50.93,49.86,45.66,37.51,30.10,12.25,7.43.ESI-MS m/z:[M+H]+435.1.
实施例5：(3-(((3-溴苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮(5e)化合物编号：LL 0142
Figure BDA0003638284930000131
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率90.13％。1H NMR(CDCl3)δppm:7.80(t,1H,ArH),7.50(d,J＝6Hz,1H,Ar-H),7.42(t,1H,ArH),7.35(m,1H,ArH),7.24(m,1H,ArH),6.88(s,1H,ArH),3.84–3.37(m,8H,4*CH2),2.50(m,2H,CH2),2.17–2.03(m,1H,CH),1.80(m,1H,CH),1.56(m,2H,CH2),0.96(m,2H,CH2),0.74(m,2H,CH2)；13C NMR(CDCl3)δppm:172.28,153.07,150.97,140.48,131.64,130.72,130.27,128.73,127.18,124.53,122.74,58.33,56.99,53.89,50.72,45.63,37.56,30.08,12.44,7.50.ESI-MS m/z:[M+H]+479.1.
实施例6：环丙基(3-(((3-甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(5f)化合物编号：zxc 0139
Figure BDA0003638284930000132
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率84.69％。1H NMR(CDCl3)δppm:7.79(t,1H,ArH),7.24(m,1H,Ar-H),7.16(m,2H,ArH),7.09(t,1H,ArH),6.86(s,1H,ArH),3.82–3.39(m,8H,4*CH2),2.50(m,2H,CH2),2.36(s,3H,CH3),2.15–2.02(m,1H,CH),1.80(m,1H,CH),1.58(m,2H,CH2),0.97(m,2H,CH2),0.74(m,2H,CH2)；13C NMR(CDCl3)δppm:171.35,153.13,149.95,137.35,137.02,128.61,127.87,127.61,127.41,124.93,123.36,57.98,56.09,53.01,49.92,44.80,36.69,29.18,20.58,11.66,7.96,6.70.ESI-MS m/z:[M+H]+413.2.
实施例7：环丙基(3-(((萘-2-基甲基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(5g)。化合物编号：zxc 0140
Figure BDA0003638284930000141
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率85.36％。1H NMR(CDCl3)δppm:8.20(d,J＝6Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝6Hz,1H,Ar-H),7.81(m,1H,ArH),7.76(m,1H,ArH),7.58–7.50(m,3H,Ar-H),7.45(m,1H,Ar-H),6.84(s,1H,Ar-H),4.14–3.36(m,8H,4*CH2),2.62(m,2H,CH2),2.16–2.01(m,1H,CH),1.75(m,1H,CH),1.48(m,2H,CH2),0.92(m,2H,CH2),0.72(m,2H,CH2)；13C NMR(CDCl3)δppm:172.06,133.92,132.07,128.78,128.58,127.47,126.15,125.92,125.28,124.82,123.97,57.61,54.14,50.86,50.02,45.58,37.60,30.29,12.33,7.52.ESI-MS m/z:[M+H]+450.2.
实施例8：(3-(((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮(5h)化合物编号：TAR 0210
Figure BDA0003638284930000142
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率89.72％。1H NMR(CDCl3)δppm:7.79(t,1H,Ar-H),5.97(m,2H,CH2),3.81–3.30(m,8H,4*CH2),2.50(m,2H,CH2),2.16–2.04(m,1H,CH),1.79(m,1H,CH),1.59(m,2H,CH2),0.96(m,2H,CH2),0.76(m,2H,CH2)；13C NMR(CDCl3)δppm:172.38,153.70,150.83,147.98,147.01,131.70,128.74,124.27,121.98,108.98,108.16,101.06,58.58,56.79,53.67,50.75,45.70,37.51,30.17,12.27,7.37.ESI-MS m/z:[M+H]+444.2.
实施例9：(3-(((2-氯-6-氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：LS-0144
Figure BDA0003638284930000151
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率81.72％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝4.1,2.4Hz,1H),7.39(dtd,J＝19.1,8.4,6.4Hz,1H),6.94–6.88(m,1H),6.88–6.85(m,1H),6.82(dtd,J＝12.0,9.1,2.6Hz,1H),3.86–3.78(m,2H),3.78–3.69(m,3H),3.65(dd,J＝13.9,10.7Hz,1H),3.58(dd,J＝8.2,6.0Hz,1H),3.54–3.36(m,1H),3.19(ddd,J＝143.7,10.9,6.5Hz,1H),2.64–2.52(m,1H),2.52–2.43(m,2H),2.15-1.76(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.03–0.96(m,1H),0.96–0.91(m,1H),0.81–0.75(m,1H),0.74(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+452.1.
实施例10：(3-(((4-碘苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：CMH-0117
Figure BDA0003638284930000152
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率82.12％。1H NMR(600MHz,CDCl3-d)δppm:7.82(d,J＝4.1Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(s,2H),7.01(s,1H),3.86(s,3H),3.73(s,1H),3.57(s,2H),2.61(s,2H),2.50(s,1H),2.07–1.98(m,1H),1.56(s,5H),0.98(d,J＝5.0Hz,1H),0.91–0.82(m,1H),0.76(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+526.4.
实施例11：(3-(((3-氯-4-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：CMH-0135
Figure BDA0003638284930000153
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率83.43％。1H NMR(600MHz,CDCl3-d)δ7.80(t,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(s,1H),3.84(s,1H),3.77(s,1H),3.76–3.68(m,1H),3.57(ddt,J＝25.1,8.1,3.7Hz,3H),3.07(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),2.59–2.53(m,1H),2.52(s,2H),1.76(dq,J＝11.8,8.0Hz,1H),1.64–1.52(m,1H),1.08–1.02(m,1H),1.04–0.85(m,3H),0.82–0.70(m,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+464.2.
实施例12：(3-(((2,4-二甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：LS-0143
Figure BDA0003638284930000161
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率86.16％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝4.1Hz,1H),7.68–7.50(m,1H),7.14(s,1H),7.06–7.01(m,1H),6.95(s,1H),3.86(s,3H)3.81(d,J＝22.5Hz,2H),3.73(dt,J＝11.8,6.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.63–3.54(m,1H),3.50(d,J＝11.0Hz,1H),3.35(d,J＝57.8Hz,1H),3.07(s,1H),2.53(d,J＝70.4Hz,1H),2.26–1.97(m,2H),1.81–1.50(m,4H),0.97(dd,J＝13.8,8.8Hz,2H),0.74(d,J＝8.6Hz,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+460.2.
实施例13：(3-(((3,4-二甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：LXH0201
Figure BDA0003638284930000162
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率84.42％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.83–7.74(m,1H),6.94(s,1H),6.88(s,2H),6.83(dd,J＝8.1,5.9Hz,1H),3.92(d,J＝7.0Hz,3H),3.88(d,J＝2.4Hz,3H),3.81(s,1H),3.73(dd,J＝12.0,6.9Hz,1H),3.66(s,1H),3.60–3.42(m,2H),3.38(dt,J＝12.0,7.9Hz,1H),3.29(s,1H),3.07(d,J＝5.0Hz,1H),2.53(d,J＝32.8Hz,3H),1.78(s,2H),1.70–1.45(m,1H),1.00–0.91(m,2H),0.80–0.67(m,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+460.2.
实施例14：(3-(((2-甲基烯丙基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：LL0207
Figure BDA0003638284930000171
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率80.02％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),5.19(dt,J＝2.5,1.2Hz,1H),4.83(dt,J＝2.2,1.2Hz,1H),4.53(d,J＝12.4Hz,1H),4.13(dd,J＝9.5,6.9Hz,1H),3.79–3.64(m,3H),3.41–3.31(m,2H),2.82(dd,J＝12.4,1.4Hz,1H),2.73(p,J＝7.0Hz,1H),2.40(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.82(dq,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.74(d,J＝1.4Hz,3H),1.09(tt,J＝7.2,4.2Hz,2H),0.94–0.84(m,2H).ESI-MSm/z:[M+H]+364.2.
实施例15：(3-(((2,6-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：LL0201
Figure BDA0003638284930000172
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率81.52％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),6.88(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),4.25(dd,J＝12.3,6.9Hz,2H),4.04–3.95(m,2H),3.72–3.63(m,2H),3.33(ddd,J＝16.2,9.4,7.1Hz,2H),2.61(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.46(dd,J＝12.3,6.9Hz,1H),2.04(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.89(dp,J＝30.2,7.0Hz,2H),1.57(dq,J＝13.9,7.1Hz,1H),1.12(tt,J＝7.0,4.1Hz,2H),0.96(tt,J＝7.2,4.3Hz,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+468.1.
实施例16：(3-(((2-三氟甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：LL0218
Figure BDA0003638284930000181
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率83.42％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.27(td,J＝7.3,2.4Hz,1H),7.18–7.08(m,2H),6.93(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),4.58(dd,J＝12.3,1.7Hz,1H),4.30(dd,J＝12.4,0.9Hz,1H),4.04(dt,J＝9.3,7.0Hz,1H),3.66(d,J＝12.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.46(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.39(dt,J＝9.4,7.1Hz,1H),2.96(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.49(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.42(dd,J＝12.5,6.9Hz,1H),2.17(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.92(hept,J＝7.0Hz,1H),1.80(p,J＝7.0Hz,1H),1.62(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.09(tt,J＝7.3,4.4Hz,2H),0.89(td,J＝7.1,4.9Hz,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+468.2.
实施例17：(3-(((2,3-二甲基苯基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：LL0222
Figure BDA0003638284930000182
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率86.12％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.76–6.67(m,2H),6.56(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),5.43–5.36(m,1H),4.27(d,J＝12.5Hz,1H),3.75(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.67(dt,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.45(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.37–3.27(m,2H),3.10(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.34–2.29(m,6H),2.08(dt,J＝12.9,6.9Hz,1H),1.97(hept,J＝7.0Hz,1H),1.80(p,J＝6.9Hz,1H),1.58(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.07(tt,J＝7.3,4.3Hz,2H),0.94(tt,J＝7.3,4.3Hz,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+414.2.
实施例18：(3-(((3-三氟甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：ZXC0131
Figure BDA0003638284930000191
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率86.12％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.83(t,J＝3.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.31–7.28(m,3H),6.89(s,1H),3.83(t,J＝8.5Hz,1H),3.80–3.66(m,3H),3.63–3.57(m,2H),3.54–3.49(m,1H),3.38(dd,J＝12.2,7.9Hz,1H),3.28(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),3.06(dd,J＝11.9,7.0Hz,1H),2.50(d,J＝8.0Hz,1H),2.46(t,J＝7.5Hz,1H),2.17(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),2.05–2.01(m,1H),1.57(dtt,J＝20.3,8.4,4.4Hz,2H),1.25(s,1H),1.01–0.93(m,2H),0.83–0.76(m,1H),0.73(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+468.2.
实施例19：(3-(((3-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：TAR0150
Figure BDA0003638284930000192
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率86.12％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.80(t,J＝3.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.31–7.26(m,3H),6.88(s,1H),3.83(t,J＝8.5Hz,1H),3.79–3.64(m,3H),3.61–3.55(m,2H),3.54–3.49(m,1H),3.38(dd,J＝12.2,7.9Hz,1H),3.28(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),3.06(dd,J＝11.9,7.0Hz,1H),2.50(d,J＝8.0Hz,1H),2.46(t,J＝7.5Hz,1H),2.17(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),2.05–2.01(m,1H),1.57(dtt,J＝20.3,8.4,4.4Hz,2H),1.25(s,1H),1.01–0.93(m,2H),0.83–0.76(m,1H),0.73(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H).ESI-MS m/z:[M+H]+434.1.
实施例20：(3-(((3-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：TAR0149
Figure BDA0003638284930000193
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率88.13％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.02–7.64(m,1H),7.28(s,1H),6.91(d,J＝71.9Hz,4H),3.83(d,J＝3.2Hz,4H),3.73(dd,J＝11.8,7.1Hz,1H),3.61–3.51(m,2H),3.43–3.34(m,1H),3.30(s,0H),3.05(dd,J＝11.8,7.3Hz,1H),2.03(s,1H),1.60–1.56(m,2H),1.26(d,J＝7.1Hz,2H),1.00–0.92(m,2H),0.80–0.70(m,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+430.2.
实施例21：(3-(((3,5-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：ZXC0120
Figure BDA0003638284930000201
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率80.11％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝4.1Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),6.96(s,1H),3.98–3.52(m,5H),3.49(s,0H),3.39(s,0H),3.26(s,0H),3.06(s,0H),2.57(s,3H),2.12(dd,J＝111.6,15.9Hz,1H),1.57(t,J＝18.0Hz,2H),1.45–1.18(m,2H),1.06–0.85(m,2H),0.76(s,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+468.1.
实施例22：(3-(((2-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮化合物编号：ZXC 0121
Figure BDA0003638284930000202
除了替换相应的反应起始原料以外，根据实施例1的方法制备目标化合物，红棕色油状物，收率89.22％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.39(s,1H),7.04–6.78(m,3H),3.77(d,J＝75.8Hz,7H),3.59–3.46(m,2H),3.39(dt,J＝12.0,7.7Hz,1H),3.34(t,J＝8.6Hz,1H),3.07(d,J＝11.8Hz,1H),2.50(s,2H),2.14(s,1H),2.01(s,1H),1.80(s,1H),1.65–1.50(m,4H),1.34–1.21(m,2H),0.98–0.93(m,2H),0.82–0.62(m,2H).ESI-MS m/z:[M+H]+430.2.
测试实施例1：抗流感病毒活性筛选
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
测试材料和方法：
病毒株：流感病毒A/FM/1/47(H1N1)，在鸡胚尿囊腔内培养传代(2018.3)，-80℃保存。
样品处理：样品临用前DMSO配成母液,再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
阳性对照药：利巴韦林(RBV)，湖北天药药业股份有限公司(批号31712252)。磷酸奥司他韦，上海罗氏制药有限公司分装(批号SH0071)。
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板,置5％CO2，37℃培养。24小时后感染流感病毒1/210-5，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，5％CO2,37℃培养。待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和对病毒的半数抑制浓度(IC50)。测试结果见下表1。
表1
Figure BDA0003638284930000211
Figure BDA0003638284930000221
/>
注：
(1)表中“–”表示样品在最大无毒剂量无抗病毒活性。
(2)TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。
测试实施例2.细胞病变实验检测化合物对流感病毒复制的影响
受试细胞：将MDCK细胞(购自ATCC公司)培养于含有10％胎牛血清(10091148,Gibco)的高糖DMEM培养基(CM10017,MACGENE)，待细胞密度为90％左右，铺于96孔板，3.5×104cells/孔，37℃、5％CO2培养12h，设置溶剂对照组，pr8对照组，给药组。细胞长成单层后进行实验。在pr8对照组和给药组用病毒滴度为100TCID50 pr8感染MDCK细胞，于37℃、5％CO2培养箱中吸附2h，每30min晃动一次。吸附结束后，弃掉病毒液，用PBS(10010049,Thermo)清洗一遍，然后将含有化合物、1μg/ml TPCK(T1426,Sigma)、无血清的高糖DMEM培养基(CM10017,MACGENE)加入到96孔板中，放入细胞培养箱培养48h，待病毒对照组完全病变，每孔加入100μl MTS(G3580,Promega)检测液，检测细胞活力，以表征化合物对病毒的抑制作用。病毒抑制率(％)＝(给药组OD值-pr8对照组OD值)/(溶剂对照组OD值-pr8对照组OD值)×100％。测试结果见下表2。
表2
Figure BDA0003638284930000231
优选进一步测试的实施例1-8化合物显著抑制了A型流感病毒的三种病毒株A/PR/8/34(H1N1)、A/WSN/33(H1N1)和A/Wisconsin/67/2005(H3N2)在MDCK细胞上的复制，且对三种病毒株的抑制活性均优于SR9009。其中目标物5a(EC50＝0.471μM(A/PR/8/34),0.644μM(A/WSN/33)；1.644μM(A/Wisconsin/67/2005))活性最强，其活性是SR9009的4-11倍。
测试实施例3：qRT-PCR方法检测化合物5a对流感病毒复制的影响
分别将MDCK细胞和A549细胞(购自ProceLL公司)培养于含有10％胎牛血清的高糖DMEM培养基，待细胞密度为90％左右，铺于12孔板，3×105cells/孔，37℃、5％CO2培养12h，设置溶剂对照组，pr8对照组，给药组。细胞长成单层后进行实验。在病毒对照组和给药组用病毒滴度为100TCID50 pr8感染MDCK细胞，于37℃、5％CO2培养箱中吸附2h，每30min晃动一次。吸附结束后，弃掉病毒液，用PBS清洗一遍，然后将含有化合物、1μg/ml TPCK(T1426,Sigma)、无血清的高糖DMEM培养基加入到12孔板中，放入细胞培养箱培养24h，收集细胞，每个样品加入0.5ml Trizol(T9424,Sigma)，充分裂解细胞后，每管加入100μl氯仿(国药集团)，室温静置5min，离心4℃，13000rpm，15min，收集水相，用等体积异丙醇(国药集团)沉淀，室温静置10min，4℃，13000rpm离心15min,弃掉上清,将沉淀用75％无水乙醇洗2遍,每次4℃，7500rpm，5min，吹干后用DEPC水(A220，康润生物)溶解，测定RNA浓度后进行逆转录，逆转录过程为：转500ng总RNA，总体积为10μl，根据测定的RNA浓度，加入所需的RNA体积至0.2ml EP管(Eppendorf)中，然后加入2μl RT Master Mix(RR036A,TaKaLa)，剩余体积用DEPC水补齐。逆转录程序：37℃15min，85℃5sec，4℃保温。将得到的cDNA用实时荧光定量PCR方法检测流感病毒核蛋白NP mRNA的表达变化，具体过程为：每孔反应体系为10μl，将0.3μl cDNA和5μl SYBR Green mix(A25778,Applied BiosystemsTM)混合为体系A，将0.5μl引物(上海生工生物工程技术服务有限公司)和4.2μl蒸馏水混合为体系B，分别将体系A和B加入96孔QPCR板(HC96112-05，Genestar)中，两步法PCR扩增程序：Holding Stage Step1:95℃30sec；Cycling Stage Step1:95℃5sec,Step2:60℃30sec,Cycle numbers:40；MeltCurve Stage.
如图1所示，化合物5a对A549细胞和MDCK细胞中的NP mRNA拷贝数抑制作用呈剂量依赖关系。化合物5a对流感病毒的抑制没有细胞特异性。
测试实施例4：化合物对REV-ERBα激动活性影响
参考文献方法，评价化合物对REV-ERBα激动活性(ACS Chem.Biol.2011,6,131–134)。构建REV-ERBα+bmal1+荧光素报告的体系，通过荧光强度为读值，测定化合物的REV-ERBα激动活性。HEK293细胞(购自于ATCC)培养于含有10％胎牛血清的高糖DMEM培养基，待细胞密度为90％左右，铺于6孔板，8×105cells/孔，37℃、5％CO2培养12h，细胞密度在60％左右进行转染，质粒由国家生物医学分析中心提供，转染试剂Vigofect(T001)购自于威格拉斯生物技术(北京)有限公司。
转染体系为：
(1)质粒转染体系：
Figure BDA0003638284930000241
(2)转染试剂转染体系：
Figure BDA0003638284930000242
将上述二种体系混合，静置15min，然后逐滴缓慢加入孔板中(提前半小时更换新鲜培养基，体积减半，例如6孔板铺细胞每孔2ml，换为1ml)，6h后换液，第二天铺96孔板，每孔铺20000ceLLs，24h后给药，药物处理24h进行双荧光素酶检测。
结果如图2所示，8个代表性衍生物的REV-ERBα激动EC50值强于或者与SR9009接近。

Claims (8)

1.下式I所示的环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure QLYQS_1
在式I中，R1选自取代的C1-C4直链或支链烷基、未取代的C2-C4直链或支链烯基，
其中，所述烷基的取代基为
Figure QLYQS_2
所示的基团，
R2至R6各自独立地选自H、羟基、氰基、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；或者
R2至R6中相邻的取代基与其连接的碳原子一起形成苯环，或者形成含有1-2个O、N或S的5至6元杂环，所述杂环选自[1,3]二氧戊环、[1,3]二硫杂环戊烷、[1,3]氧硫杂环戊烷、四氢吡喃和四氢噻喃。
2.根据权利要求1所述的环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其中，所述环丙甲酰胺衍生物选自以下任一种化合物：
(3-(((4-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
环丙基(3-(((3,4-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(((2-氯-4-氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
环丙基(3-(((2,4-二氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(((3-溴苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
环丙基(3-(((3-甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(3-(((萘-1-基甲基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-(((苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2-氯-6-氟苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((4-碘苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-氯-4-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2,4-二甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3,4-二甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2-甲基烯丙基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2,6-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2-三氟甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2,3-二甲基苯基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-三氟甲基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((3,5-二氯苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮；
(3-(((2-甲氧基苄基)((5-硝基噻吩-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮。
3.制备如权利要求1或2所述的环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐的方法，
Figure QLYQS_3
如以上反应式所示，所述方法包括如下步骤：
i)5-硝基噻吩-2-甲醛与化合物2经过还原胺化反应生成化合物1a；
ii)化合物1a与化合物3经过还原胺化反应生成化合物1b；
iii)化合物1b脱除Boc保护基生成化合物1c；
iv)化合物1c与化合物4经过酰化反应生成通式I的化合物，
在以上反应式中，取代基R1定义与权利要求1或2相一致。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，
在步骤i)和ii)中，使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，以冰醋酸作为催化剂，在室温下进行反应；和/或
在步骤iii)中，所用脱保护试剂为盐酸/二氧六环溶液，在室温下进行反应；和/或
在步骤iv)中，采用酰氯法以有机碱为缚酸剂，室温下进行酰胺缩合反应，并且所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或2所述的环丙甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及任选地，药学上可接受的辅料。
6.如权利要求1或2所述的环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐或如权利要求5所述的药物组合物在制备REV-erbα激动剂中的用途，所述REV-erbα激动剂具有以下方面的活性：抗衰老、抗肿瘤、免疫调节、降血脂、减肥、美体、抗骨质疏松、抗骨关节炎、降血糖、缓解失眠或倒时差。
7.如权利要求1或2所述的环丙甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐或如权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述病毒感染为流感病毒感染。
CN202210511836.2A 2022-05-11 2022-05-11 环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 Active CN114907333B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210511836.2A CN114907333B (zh) 2022-05-11 2022-05-11 环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210511836.2A CN114907333B (zh) 2022-05-11 2022-05-11 环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114907333A CN114907333A (zh) 2022-08-16
CN114907333B true CN114907333B (zh) 2023-07-04

Family

ID=82767081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210511836.2A Active CN114907333B (zh) 2022-05-11 2022-05-11 环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114907333B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116672339A (zh) * 2023-03-09 2023-09-01 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 硝基噻吩甲胺类化合物用于制备抗应激损伤药物中的应用

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1355809A (zh) * 1999-03-23 2002-06-26 霍利斯-伊登医药公司 免疫调节性类固醇,特别是16α－溴表雄酮的半水合物
WO2013033310A1 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Theodore Mark Kamenecka Modulators of rev-erb
CA2848518A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Genfit Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as rev-erb agonists
CN107106543A (zh) * 2014-11-12 2017-08-29 布里格姆妇女医院 自身免疫性疾病中的褪黑激素
EP3589728A1 (en) * 2017-03-03 2020-01-08 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Natural killer cells
CN112724128A (zh) * 2020-12-31 2021-04-30 复旦大学附属华山医院 与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物、制备方法及应用
CN113087713A (zh) * 2021-03-29 2021-07-09 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途
WO2021263278A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 The Scripps Research Institute Rev-erb agonists for the treatment of th17-mediated inflammatory disorders
CN113912594A (zh) * 2021-11-17 2022-01-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途
WO2022093552A2 (en) * 2020-10-16 2022-05-05 Saint Louis Univeristy Rev-erb agonists
CN114432302A (zh) * 2020-11-05 2022-05-06 中国科学院上海营养与健康研究所 小分子sr9009在抗衰老以及减轻衰老引起的慢性炎症中的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITTO20130816A1 (it) * 2013-10-09 2015-04-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Antagonisti di rev-erb diarilalchilaminici e loro uso come farmaci
GB201615035D0 (en) * 2016-09-05 2016-10-19 Univ Of Birmingham The Treatment and prevention of viral infection

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1355809A (zh) * 1999-03-23 2002-06-26 霍利斯-伊登医药公司 免疫调节性类固醇,特别是16α－溴表雄酮的半水合物
WO2013033310A1 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Theodore Mark Kamenecka Modulators of rev-erb
CA2848518A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Genfit Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as rev-erb agonists
CN104024259A (zh) * 2011-09-27 2014-09-03 基恩菲特公司 作为Rev-Erb激动剂的6-取代的三唑并哒嗪类衍生物
CN107106543A (zh) * 2014-11-12 2017-08-29 布里格姆妇女医院 自身免疫性疾病中的褪黑激素
EP3589728A1 (en) * 2017-03-03 2020-01-08 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Natural killer cells
WO2021263278A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 The Scripps Research Institute Rev-erb agonists for the treatment of th17-mediated inflammatory disorders
WO2022093552A2 (en) * 2020-10-16 2022-05-05 Saint Louis Univeristy Rev-erb agonists
CN114432302A (zh) * 2020-11-05 2022-05-06 中国科学院上海营养与健康研究所 小分子sr9009在抗衰老以及减轻衰老引起的慢性炎症中的用途
CN112724128A (zh) * 2020-12-31 2021-04-30 复旦大学附属华山医院 与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物、制备方法及应用
CN113087713A (zh) * 2021-03-29 2021-07-09 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途
CN113912594A (zh) * 2021-11-17 2022-01-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anti-influenza virus activity of the REV-ERBα agonist SR9009 and related analogues;Yunyun Cheng，等;Antiviral Res;第207卷;第1-9页 *
Circadian clock-coupled lung cellular and molecular functions in chronic airway diseases;Isaac K Sundar，等;Review Am J Respir Cell Mol Biol;第53卷(第3期);第285-290页 *
Influenza A virus-dependent remodeling of pulmonary clock function in a mouse model of COPD;Isaac K Sundar，等;Sci Rep .;第1-14页 *
Molecular Circadian Component REV-ERB alpha Regulates Lung Inflammation Induced by Influenza Virus and Cigarette Smoke;Wang, Q，等;AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE(第A2968期);第1页 *
Small molecule tertiary amines as agonists of the nuclear hormone receptor Rev-erbα;Youseung Shin，等;Bioorg Med Chem Lett .;第22卷(第13期);第4413-4417页 *
SR9009光学异构体的合成及抗衰老作用研究;吕旭成，等;沈阳药科大学学报(第网络首发期);第1-11页 *
孤儿核受体Rev-erbα在小鼠骨髓间充质干细胞成骨分化中的作用;张霜;徐晓梅;曾阳;袁小平;林富伟;;中国组织工程研究(第31期);第7-12页 *
核受体Rev-erbs的能量稳态调控作用及其运动科学研究展望;沈友青;黄国源;;科技导报(第24期);第58-63页 *
靶向生物钟的小分子化合物的筛选与疾病治疗;焦雄;孙琛;刘畅;;中国生物化学与分子生物学报(第07期);第15-28页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114907333A (zh) 2022-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3070089B1 (en) Aminomethyl tryptanthrin derivative, preparation method and application thereof
KR102101774B1 (ko) 바독솔론 메틸의 2,2-다이플루오로프로피온아미드 유도체, 그의 다형태 및 사용 방법
KR102342915B1 (ko) 바르독솔론 메틸의 2,2-디플루오로프로피온아미드 유도체, 이의 다형 형태 및 사용 방법
EP2456754B1 (fr) Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
RU2162845C2 (ru) Производные n-(3-бензофуранил)мочевины, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли
SK146198A3 (en) Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
EP1928884B1 (en) 5,6-dimethylthieno[2,3-di]pyrimidine derivatives, the preparation method thereof and the pharmaceutical composition comprising the same for anti-virus
CN114907333B (zh) 环丙甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
JP2004067629A (ja) ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体
CA3137091A1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
WO2021249234A1 (zh) 苯并噻唑类衍生物及其用途
AU740425B2 (en) Modulators of proteins with phosphotyrosine recognition units
JPH10114766A (ja) 新規フラボン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物
Gabrielsen et al. Synthesis and antiviral evaluation of N-carboxamidine-substituted analogs of 1-. beta.-D-ribofuranosyl-1, 2, 4-triazole-3-carboxamidine hydrochloride.
US10450295B2 (en) Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis
CN113912594B (zh) 硝基噻吩甲胺类光学异构体及其医药用途
WO1995008546A1 (fr) Derive d'epoxycyclohexenedione
CN115710297A (zh) 一种新型核苷酸衍生物类及其药物组合物和用途
CN112679409B (zh) 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用
CN109748914B (zh) 吡啶并嘧啶类化合物及其应用
EP2259785B1 (en) Fullerene therapies for inflammation
KR20210080378A (ko) 비만의 치료
CN113004222B (zh) 一种氨基二硫代过酸硫酯类化合物及其制备方法和应用
CN115466260B (zh) 含氨基酸结构的咪唑和噻唑类衍生物及其制备方法和应用
CN115475253B (zh) 拉帕替尼-癌细胞干性抑制剂偶联物、制法、药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant