CN115710297A - 一种新型核苷酸衍生物类及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型核苷酸衍生物及其药物组合物和用途，所述新型核苷酸衍生物如式(I0)所示，各取代基的定义详见说明书；该化合物可用于制备抗病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途。
背景技术
核苷酸类似物是已经被证实在体外和体内发挥抗病毒活性的一类化合物，因此已经成为用于治疗病毒感染的广泛研究对象。经过修饰的核苷无法被病毒识别，但是可以参与病毒的代谢，从而干扰病毒基因的表达，因此它们一般可作为病毒复制过程中酶的抑制剂，阻断病毒对于靶细胞的侵染。
中国专利申请CN107427530B公开了具有抗丙型肝炎病毒("HCV")的下列化合物：
由于病毒的种类繁多，且有些病毒还具有高度变异性，出于对耐药株的岀现或副作用的问题，抗病毒药物的开发任重道远，因此，本领域仍渴望开发新型结构的抗病毒药物。
发明内容
本发明人开发了一种新型核苷酸衍生物，该化合物可用于制备抗病毒类的药物。
本发明一方面提供一种如(I0)所示的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐：
式(I0)中，
RX1和RX2分别独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、卤素；
RX3选自氢、或叠氮基；
RX4选自氢、或氰基；
R1a和R1b分别独立的选自氢、-OR6、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
R2选自氢或氨基；
R3和R6分别独立地选自氢、
其中，
n1选自0、1、2或3；
n2选自1、2或3；
Ra和Rb分别独立地选自羟基、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：烷基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、烷基芳基；
Rc1和Rc2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8的烷基。
Y0选自S或O；
Y1选自
其中m1选自0、1、2、3或4，当m1为0时，Y1为一键，此时磷原子直接与其相邻的氧相连；
R4和R5分别独立地选自OR7、NR8R9、
其中，
R7选自氢、
被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；
R8、R9、Rd、Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；
或Re1和Re2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；
其中，m2和m3分别各自独立地选自1、2、3或4；
Rj选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C7-C20烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基；
Y3选自O或NH；
X1选自
其中，
上述Rf选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
上述Ri、Rg1、Rg2和Rh分别独立地选自氢、被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；
或Rg1和Rg2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；
Y2选自O或者S；
特别地，当上述R1a和R1b：
i.其中一个为甲基、另一个为氢；
ii.其中一个为甲基，另一个为环丙基；
iii.其中一个为甲基，另一个为环丁基；
iv.两者均为甲基；
v.其中一个为甲基，另一个为乙基；
vi.其中一个为甲基，另一个为丙基；
且当R2为氨基、R3为氢、R4为
Y1为一键时，Y2为S，且Rf不为苄基；
或Y2为氧时，Rf不为C1-C8烷基。
所述基团A为：C1-C8的烷基、羟基、NR10R11、
巯基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C6-C18的芳基、C6-C18的芳基氧基。其中，R10和R11分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(II)所示的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐：
式(II)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(Ⅲ)的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐：
式(Ⅲ)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(IV)的多新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐：
式(IV)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，本发明提供一种如式(Ⅴ)的多新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐：
式(V)中取代基的定义如前所述。
在一些实施方案中，上述式(I0)中，RX1和RX2分别独立地选自氢、C1-C8烷基、卤素；优选地，RX1和RX2分别独立地选自氢、羟基、甲基、氟原子。
在一些实施方案中，上述式(I0)中，RX3为氢、或叠氮基；
在一些实施方案中，上述式(I0)中，RX4为氢、或氰基；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(V)中，R1a和R2b分别独立的选自氢、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
在一些更具体的实施方案中，上述式(I0)-(V)中，R1a和R2b分别独立的选自氢、C1-C6烷基；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(V)中，R2为氢；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(V)中，R2为氨基；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(V)中，R3选自氢、
其中，
上述n1选自0、1、2或3；
上述n2选自1、2或3；
上述Ra和Rb分别独立地选自羟基、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基；
上述Rc1和Rc2分别独立地选自氢、C1-C8的烷基；
在一些更具体的实施方案中，上述式(I0)-(V)中，R3选自氢、
其中，
上述n1、n2、Ra、Rb、Rc1和Rc2分别如上述所定义的；
进一步的，在一些更具体的实施方案中，上述式(I0)-(V)中，R3为氢。
在一些实施方案中，上述式(I0)-(V)中，Y0为S；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(V)中，Y0为O。
在一些实施方案中，上述式(I0)-(II)中，Y1为
在一些实施方案中，上述式(I0)-(I)和/或(Ⅲ)-(IV)中，Y1为一键，此时磷原子直接与其相邻的氧相连；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(I)和/或(Ⅴ)中，Y1为
其中，
上述m1选自1、2、3；优选地，m1为1。
在一些实施方案中，上述式(I0)-(II)中，R4和R5分别独立地选自OR7、NR8R9、
其中，
上述Y2选自O、或S；
上述R7选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；更优选地，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C6-C18芳基；
上述R8和R9分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，R8和R9分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
上述Rd选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，Rd选自氢；
上述Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；或Re1和Re2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；优选地，Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
上述Rf选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；优选地，Rf选自C1-C8烷基；更优选地，Rf为乙基；
在一些实施方案中，上述式(I)和/或(Ⅲ)中，R4选自OR7；其中，
上述R7选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的C6-C18芳基；更优选地，R7选自苯基；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(I)和/或(Ⅲ)中，R5选自
其中，
上述Rd选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，Rd选自氢；
上述Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；或Re1和Re2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；优选地，Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
上述X1选自
其中，
上述Rf选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；优选地，Rf选自甲基、乙基、异丙基、2-乙基丙基、3-乙基丁基、异丁基、二乙氨基甲基；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(I)和/或(IV)中，R4选自OR7；其中，
上述R7选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，R7选自被一个或多个基团A取代或未取代的C6-C18芳基；更优选地，R7选自苯基；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(I)和/或(IV)中，R5选自
其中，
上述Rd选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，Rd选自氢；
上述Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；或Re1和Re2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；优选地，Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
上述Y2选自S、或O；
上述X1选自
其中，
上述Ri、Rg1、Rg2和Rh分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；或Rg1和Rg2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；优选地，上述Ri、Rg1、Rg2和Rh分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
在一些实施方案中，上述式(I0)-(I)和/或(Ⅴ)中，R4为OR7；其中，
上述R7为
其中，
上述Rj选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C7-C20烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基；优选地，Rj选自C7-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基；更优选地，Rj为C16烷基；
上述m2选自1、2、3或4；优选地，m2为3；
上述m3选自1、2、3或4；优选地，m3为1；
上述Y3选自O或NH；优选地，Y3为O。
在一些实施方案中，上述式(I0)-(I)和/或(Ⅴ)中，R5选自OR7、NR8R9、
优选地，R5选自OR7、或
其中，
上述R8和R9如上述所定义的；
上述R7选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，R7选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C6-C18芳基；更优选地，R7选自氢、苯基、硝基苯基；
上述上述Rd选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；优选地，Rd选自氢；
上述Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；或Re1和Re2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；优选地，Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；更优选地，Re1和Re2分别独立地选自氢、甲基；
上述Y2选自S、或O；优选地，Y2为O；
上述X1选自
其中，
上述Rf选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；优选地，Rf为异丙基；
特别的，当上述R1a和R1b：
i.当R1a和R1b其中一个为甲基、另一个为氢；
ii.当R1a和R1b其中一个为甲基，另一个为环丙基；
iii.当R1a和R1b其中一个为甲基，另一个为环丁基；
iv.当R1a和R1b均为甲基；
v.当R1a和R1b其中一个为甲基，另一个为乙基；
vi.当R1a和R1b其中一个为甲基，另一个为丙基；
且当R2为氨基、R3为氢、R4为
时，Y2为S，且Rf不为苄基；
或Y2为氧时，Rf不为C1-C8烷基；
所述基团A为：C1-C8的烷基、羟基、NR10R11、
巯基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C6-C18的芳基、C6-C18的芳基氧基。其中，R10和R11分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供的上述新型核苷酸衍生物，选自下列化合物：
另一方面，在一些实施方案中，本发明提供了包含上述新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、异构体或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物可用于治疗和预防与抗病毒相关病症的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物可用于在制备抗病毒药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗和预防与抗病毒相关病症的疾病的方法，包括对有相应需要的个体施用上述新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
再一方面，在一些实施方案中，本发明提供了含有上述药物组合物，用于治疗人或动物的任何由病毒引起的疾病；上述病毒包括但不限于：沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒等，包括但不限于腺病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、乙型肺炎病毒、丙型肺炎病毒、HIV病毒、脊髓灰质病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、西尼罗病毒、天花病毒、黄热病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、呼吸道合胞病毒、严重急性呼吸综合症病毒、副流感病毒、COVID-19病毒等。
在一些实施方案中，本发明所述新型核苷酸衍生物可以被制备为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服、吸入或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
在一些实施方案中，本发明所述新型核苷酸衍生物可以被制备为药用组合物的制剂包括但不限于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。
本发明公开化合物具有光谱抗病毒作用，并且在抗流感病毒、抗冠状病毒方面相较AT511有更好的活性；
本发明公开化合物相较AT511，具有更低的心脏毒性、更高的肺组织分布，出乎意料的，具有显著的通过血脑屏障的作用。
本发明所述的这类化合物可作为新型结构的抗病毒药物。
定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，例如水合物、乙醇合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括铝、钠、钾、钙、锰、铁、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
术语“烷基”表示饱和的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
术语“烯基”表示含不饱和的碳碳双键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳双键可以是一或多个。
术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。
术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”表示多个原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。
术语“烷氧基”表示烷基与氧相连的基团，这里的烷基可以直链、支链或环烷基。
术语“羟基”表示-OH基团.
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
属于“溶剂化物”指某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本申请书中提到的数字范围，例如“C1-C8”，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括8个碳原子。
本申请书中的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
具体实施方式
下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体，所有化合物的结构均经MS确定。
物料SM1、SM2、SM3、SM4、三苯基膦、三叔丁基氢化铝锂、四溴化碳、2-氨基-6-氯嘌呤、一甲胺、L-丙氨酸异丙酯、劳森试剂、二氯磷酸苯酯、对硝基苯、六水膦甲酸钠、3-巯基-1-丙胺、苯酚、L-半胱氨酸盐酸盐为商购；各种常用溶试剂、催化剂均为商购。
实施例1：化合物ZJT1的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT1-03的制备：
氮气保护下，将化合物SM1(37.2g，100mmol)加入到无水四氢呋喃(370mL)中，冷却至-25～-35℃，在此温度下滴加溶有三叔丁基氢化铝锂(8.5g，33.3mmol)的无水四氢呋喃溶液(35mL)；加入完毕后，反应2h，TLC检测反应完毕。升温至-15℃，向体系加入饱和氯化铵水溶液，搅拌猝灭反应后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，剩余物加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物为化合物ZJT1-03，不做进一步处理，直接进行下一步。
步骤2：化合物ZJT1-02的制备：
上述剩余物加入二氯甲烷(280mL)，充氮气保护，冷却至-25左右，加入三苯基膦(28.9g，110mmol)，加入完毕，搅拌20分钟，体系加入四溴化碳(CBr4，39.8g，120mmol)，加入完毕，体系缓慢升温至0℃左右；TLC监测反应完毕，过硅胶垫，滤液体系浓缩至干，剩余物用石油醚/正己烷重结晶，所得固体再用柱层析方法纯化得化合物ZJT1-02(20.0g)，两步总收率45.7％。ESI-MS(+):m/z＝437.03。
步骤3：化合物ZJT1-01的制备：
氩气保护下，将2-氨基-6-氯嘌呤(8.5g，50mmol)溶于叔丁醇(120mL)中，然后加入叔丁醇钾(5.6g，50mmol)。室温搅拌1小时，向体系缓慢加入溶有化合物ZJT1-02(7.3g，16.7mmol)的无水乙腈溶液(25mL)，并将体系加热至65℃，反应20小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得化合物ZJT1-01(11.3g)，收率43.1％。ESI-MS(+):m/z＝506.17。
步骤4：化合物ZJT1的制备：
氩气保护下，将化合物ZJT1-01(5.26g，10mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，加入33％的一甲胺无水乙醇溶液(1.4g，15mmol)，体系加热至80℃反应24小时。反应结束后，浓缩至干，柱层析得到化合物ZJT1(2.4g)，收率76.9％。ESI-MS(+):m/z＝313.13。
实施例2：化合物ZJT2-RS的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT2-RS-01的制备：
氩气保护下，在室温下，向溶有L-丙氨酸异丙酯(6.6g，50mmol)的无水处理过的甲苯(200mL)溶液中加入劳森试剂(25.0g，62mmol)，升温110℃反应5小时，TLC跟踪反应完成，冷却至室温。反应液硅胶垫过滤，滤液浓缩，剩余物硅胶柱分离纯化，得化合物ZJT2-RS-01(4.2g)，收率57.0％。ESI-MS(+):m/z＝147.06。
步骤2：化合物ZJT2-RS制备：
氮气保护下，将二氯磷酸苯酯(5.3g，25mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，冷却至-5℃左右，加入三乙胺(2.8g，28mmol)，搅拌下缓慢加入含有化合物ZJT2-RS-01(3.7g，25mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)；
控制内温不高于10℃，体系反应2小时。滴加对硝基苯酚(3.5g，25mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)，加入完毕，再次加入三乙胺(2.8g，28mmol)，加入完毕，升温至室温反应。TLC检测反应完毕侯，加入硫酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，水洗2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物ZJT2-RS(8.9g)，收率84.1％。MS(+):m/z＝425.10。
实施例3：化合物ZJT2-S的合成
反应式：
制备方法：
化合物ZJT2-RS(2.0g)中加入24mL环已烷中，体系加热80℃搅拌1小时，加入三乙胺(0.25g)，缓慢降温至30℃搅拌5小时。体系过滤得到固体，固体用异丙醇(10mL)0℃打浆2小时，过滤得化合物ZJT2-S(1.1g)，收率52.5％。MS(+):m/z＝425.10。
实施例4：化合物ZJT2-R的合成
反应式：
制备方法：
化合物ZJT2-RS(2.0g)中加入庚烷/乙酸乙酯的混合溶液(20:1，5mL)中，搅拌10分钟，过滤，滤饼用庚烷/乙酸乙酯的混合溶液洗涤，收集滤液，0℃析晶，过滤，所得固体溶于乙酸乙酯，分别经水、饱和食盐水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物ZJT2-R(1.4g)，收率70.0％。MS(+):m/z＝425.10。
实施例5：化合物DDKV-01的合成
反应式：
制备方法：
氩气保护下，将化合物ZJT1(1.56g，5mmol)溶于无水乙腈(50mL)，降温至5℃左右，然后向体系缓慢加入溶有叔丁基氯化镁(t-BuMgCl，1.1g，9mmol)的无水乙腈溶液(5mL)，自然升至室温，搅拌反应30分钟；然后缓慢加入溶有化合物ZJT2-RS(3.2g，7.5mmol)的无水乙腈溶液(5mL)，加入完毕，反应20小时，TLC检测，反应完毕，向体系加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物柱层析纯化，得化合物DDKV-01(0.77g)，收率25.7％。ESI-MS(+):m/z＝598.20。
实施例6：化合物DDKV-02的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，将化合物ZJT1(1.56g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，冷却至-10℃左右，然后加入化合物ZJT2-S(2.33g，5.5mmol)，搅拌下缓慢加入溶有t-BuMgCl(1.1g，9mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，缓慢升温至室温，搅拌反应1小时，TLC检测反应完毕，饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别水、饱和氯化钠洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物DDKV-02(0.51g)，收率17.1％。ESI-MS(+):m/z＝598.20。
实施例7：化合物DDKV-03的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例6操作工序，只是使用化合物ZJT2-R替换化合物ZJT2-S为起始物料，，得到化合物DDKV-03(0.24g)，收率73.7％。ESI-MS(+):m/z＝598.20。
实施例8：化合物ZJT3的合成
反应式：
制备方法：
将六水膦甲酸钠(16.8g，0.1mol)加入到三口瓶中，用盐酸调节pH值为5.0左右，室温搅拌过夜，减压浓缩，剩余物加入乙醇，再次浓缩，重复3次浓缩。然后向剩余物加入四氢呋喃(200mL)，然后先体系依次加入化合物ZJT1(15.6g，0.05mol)、1-羟基苯并三唑(HOBT，8.1g，0.06mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，11.5g，0.06mol)、4-二甲氨基吡啶(12.2g，0.1mol)，加入完毕后室温搅拌过夜，反应结束后浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，浓缩，剩余物柱层析分离得化合物ZJT3(2.1g)，收率：10.0％。ESI-MS(-):m/z＝419.10。
实施例9：化合物DDKV-14的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，将化合物ZJT3(2.0g，4.76mmol)加入到无水乙腈(50mL)中，降温至0℃左右，滴加氯化亚砜(1.7g，14.28mmol)，滴加完毕，升至室温反应2h，然后向体系依次缓慢加入3-巯基-1-丙胺(0.87g，9.52mol)和三乙胺(1.93g，19.04mmol)，加入完毕，反应过夜，体系减压浓缩，剩余物柱层析纯化得化合物DDKV-14(1.0g)，收率34.1％。ESI-MS(+):m/z＝567.17。
实施例10：化合物DDKV-16的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，将化合物ZJT3(3.78g，10mmol)加入到无水乙腈(100mL)中，降温至0℃左右，然后将氯化亚砜(3.57g，30mmol)滴入体系，滴入完毕，升温至室温，搅拌反应1小时，依次缓慢加入苯酚(0.94g，10mmol)和三乙胺(5.05g，50mmol)，加入完毕，室温反应3.5小时，向体系缓慢加入L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(1.86g，10mmol)，加入完毕，继续室温反应3小时，TLC检测反应完毕，体系减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物DDKV-16(1.68g)，收率26.8％。ESI-MS(+):m/z＝628.17。
实施例11：化合物DDKV-22的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物DDKV22-M03的制备
将起始原料SM2(26.5g，0.10mol)溶于1,4-二氧六环(300mL)中，氮气保护下降温至5℃，搅拌下，依次缓慢加入HOBt(16.2g，0.12mol)、EDCI(22.9g，0.12mol)、三乙胺(30.3g，0.3mol)，加入完毕后室温反应，TLC检测反应完毕，向体系加入起始物料SM3(15.7g，0.12mol)，加入完毕后于55℃下反应6小时，TLC检测反应完毕；降至室温，浓缩，剩余物用冰水打浆1h，所得固体用乙醇/水重结晶得化合物DDKV22-M03(28.5g)，收率75.3％。ESI-MS(+):m/z＝379.23。
步骤2：化合物DDKV22-M02的制备
氩气保护下，在室温下，向溶有化合物DDKV22-M03(28.0g，74mmol)的无水处理过的甲苯(500mL)溶液中加入劳森试剂(37.0g，91.8mmol)，升温110℃反应5小时，TLC跟踪反应完成，冷却至室温。反应液硅胶垫过滤，滤液浓缩，剩余物硅柱层析纯化，得化合物DDKV22-M02(16.2g)，收率55.5％。ESI-MS(+):m/z＝395.19。
步骤3：化合物DDKV22-M01-RS的制备
将DDKV22-M02(11.7g，0.03mol)(3.9g，0.01mol)加入盐酸(30mL)溶液中，加入甲醇(90mL)，室温搅拌2小时后用三乙胺调节Ph值至7～8，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至体积为35mL左右，备用。
氮气保护下，将二氯磷酸苯酯(6.3，30mmol)加入到二氯甲烷(300mL)中，冷却至-5℃左右，加入三乙胺(3.3g，33mmol)，搅拌下缓慢加入上述备用液；控制内温不高于10℃，体系反应2小时。滴加对硝基苯酚(5.2g，30mmol)的二氯甲烷溶液(90mL)，加入完毕，再次加入三乙胺(3.3g，33mmol)，加入完毕，升温至室温反应。TLC检测反应完毕侯，加入硫酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，水洗2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物DDKV22-M01-RS(13.0g)，收率75.8％。ESI-MS(+):m/z＝572.17。
步骤3：化合物DDKV22-M01-S的制备
参考实施例3的操作工序，用化合物DDKV22-M01-RS替换化合物ZJT2-RS，得到化合物DDKV22-M01-S(6.5g)，收率46.1％。ESI-MS(+):m/z＝572.16。
步骤4：化合物DDKV-22的合成
参考实施例6的操作工序，用化合物DDKV22-M01-S替换化合物ZJT2-S，得到化合物DDKV-22(0.89g)，收率25.1％。ESI-MS(+):m/z＝745.26。
实施例12：化合物ZJT4的合成
反应式：
制备方法：
步骤1：化合物ZJT4-01的制备
将化合物ZJT1(6.24g，20mmol)、叔丁醇镁溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，氮气保护下升温至65℃左右，搅拌1小时，然后分批向体系加入对甲磺酰氧甲基磷酸二乙酯(7.2g，24mmol)，加入完毕，升温至80℃左右，TLC检测反应完毕。降至室温，用冰醋酸调至中性，加入乙酸乙酯(600mL)，快速搅拌1小时，过滤，滤液45℃左右浓缩掉乙酸乙酯，剩余物为化合物ZJT4-01的N,N-二甲基甲酰胺溶液，直接用于下一步。
步骤2：化合物ZJT4的制备
将上述备用液转入三口瓶中，搅拌下加入三甲基溴硅烷(9.2g，60mmol)，加入完毕，升温至60℃左右，TLC检测反应完毕，降至室温。体系加入水、乙酸乙酯，振摇分液，收集水相，再次用乙酸乙酯洗涤，水相用1M氢氧化钠调pH＝2～3，过滤，得粗品，柱层析纯化得化合物ZJT4(2.10g)，收率25.9％。ESI-MS(-):m/z＝405.12。
实施例13：化合物ZJT5的合成
反应式：
制备方法：
将1,3-丙二醇(76.1g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，然后加入60％的氢化钠(12.0g，0.5mol)和碘化钠(15.0g，0.1mol)，室温搅拌1小时后，降温至0℃左右，加入溴十六烷(30.5g，0.1mol)，加入完毕，升温至80℃左右反应月10小时；体系降至室温，饱和氯化铵淬灭。体系减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液振摇，分液，有机相水洗2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱纯化得化合物ZJT5(20.4g)，收率68.0％。ESI-MS(+):m/z＝300.29。
实施例14：化合物DDKV-38的合成
反应式：
制备方法：
氮气保护下，将化合物ZJT4(4.06g，10mmol)加入到无水乙腈(100mL)中，降温至0℃左右，然后将氯化亚砜(3.57g，30mmol)滴入体系，滴入完毕，升温至室温，搅拌反应1小时，依次缓慢加入化合物ZJT5(3.0g，10mmol)和三乙胺(5.05g，50mmol)，加入完毕，室温反应4小时，TLC检测反应完毕，向体系加入水，搅拌10分钟后，加入二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物柱层析纯化得化合物DDKV-38(1.21g)，收率17.6％。ESI-MS(+):m/z＝628.17。
实施例15：化合物DDKV-41的合成
反应式：
制备方法：
参考实施例10的操作工序，用化合物ZJT4和化合物ZJT5分别替换化合物ZJT3和L-半胱氨酸盐酸盐，得到化合物DDKV-41(1.11g)，收率15.2％。ESI-MS(+):m/z＝765.45。
实施例16：化合物DDKV-49的合成
反应式：
制备方法：
步骤1-步骤4：化合物DDKV-4908的制备
参考实施例1的各步操作工序，用SM4和替换SM1，得到化合物DDKV-4908(3.21g)，四步收率12.1％。ESI-MS(+):m/z＝299.15。
步骤5：化合物DDKV-4907的制备
将化合物DDKV-4908(2.52g，8.45mmol，1eq.)溶于乙腈(80mL)和吡啶(4mL)的混合溶剂，依次向反应液中加入三苯基膦(3.10g，11.83mmol，)和碘单质(2.80g，11.0mmol)。室温搅拌18h，薄层检测显示原料基本反应完全。加入水(30mL)，减压蒸干有机溶剂，用二氯甲烷：异丙醇(3:1)萃取(50mLx5)。无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物DDKV-4907(1.70g)，收率49.3％。ESI-MS(+):m/z＝409.05。
步骤6：化合物DDKV-4906的制备
将化合物DDKV-4907(1.65g，4.04mmol)溶于0.4N的甲醇钠甲醇溶液，65℃反应4小时，薄层显示原料消失(二氯甲烷：甲醇＝15:1展开两次)。冷却到室温，用醋酸调节pH值至中性，减压浓缩，残余物柱层析，得化合物DDKV-4906(0.98g)，收率86.5％。ESI-MS(+):m/z＝281.13。
步骤7：化合物DDKV-4905的制备
将叠氮化钠(0.66g，10.17mmol)溶于10mL无水四氢呋喃(30mL)中，冷却到0℃加入氯化碘(1.1g，6.78mmol)搅拌10分钟。将化合物DDKV-4906(0.95g，3.39mmol)的无水四氢呋喃溶液(15mL)滴加入上述反应液中，0℃反应5h。乙酸乙酯萃取干燥、浓缩、柱层析分离得化合物DDKV-4905(0.95g)，收率62.4％。ESI-MS(+):m/z＝450.05。
步骤7：化合物DDKV-4904的制备
将化合物DDKV-4905(0.90g，2.11mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，冰水浴加入N,N-二异丙基乙胺(1.10g，8.44mmol)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf，1.95g，7.38mmol)，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(200mL)，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化铵、饱和食盐水各(80mL)洗涤。无水硫酸钠干燥、浓缩柱层析得化合物DDKV-4904(1.10g)，收率92.5％。ESI-MS(+):m/z＝564.09。
步骤8：化合物DDKV-4903的制备
将化合物DDKV-4904(1.0g，1.77mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入水(10mL)和磷酸氢二钾(0.49g，3.54mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.66g，1.95mmol)和间氯苯甲酸(0.31g，2.00mmol)，冷却到0℃，加入间氯过氧苯甲酸(0.92g，5.33mmol)室温搅拌过夜，液质检测显示原料产物比例约为3：7，加入乙酸乙酯30mL，饱和亚硫酸钠(20mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物DDKV-4903粗品，未经处理，直接用于下一步。
步骤9：化合物DDKV-4902的制备
将上一步所得化合物DDKV-4903粗品溶于氨气甲醇溶液(6N，50mL)，室温搅拌15h，反应完全，蒸干溶剂、柱层析得化合物DDKV-4902(0.64g)，步骤8和步骤9两步总收率79.7％。ESI-MS(+):m/z＝454.24。
步骤10：化合物DDKV-4901的制备
参考实施例5的操作工序，制备得化合物DDKV-4901(0.38g)，收率24.7％。ESI-MS(+):m/z＝739.29。
步骤11：化合物DDKV-49的制备
将化合物DDKV-4901(0.35g，0.47mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，0℃加入氟化氢吡啶溶液(65％，8mL)，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取30mL×4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩柱层析得化合物DDKV-49(0.22g)，收率74.9％。ESI-MS(+):m/z＝625.20。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例17：抗流感病毒活性测定
病毒株：甲型流感病毒H3N2(A/Hongkong/4801/14)，乙型流感病毒B/Lee/40(Influenza B virus B/Lee/40)
细胞：狗肾细胞系MDCK，来源于ATCC，本实验室传代保存。培养条件：DMEM培养基(含10％胎牛血清)，于37℃、5％CO2培养箱中培养。
受试化合物：DDKV-02、DDKV-12、DDKV-13、DDKV-14、DDKV-18、DDKV-22、DDKV-37、DDKV-38、DDKV-48、DDKV-50、DDKV-54、AT-511(阳性对照)
试验方法1：用DMEM培养基分别将上述受试化合物稀释成8个不同浓度。将MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，弃除培养液，然后分别加入含上述受试化合物的不同浓度的培养液，每个受试化合物的每个浓度设三个复孔，于培养箱中培养24h后，弃除含化合物的培养液，加入甲型流感病毒H3N2(A/Hongkong/4801/14)或乙型流感病毒B/Lee/40(Influenza B virus B/Lee/40)的病毒液，吸附2小时，弃病毒液，再次加入含上述受试化合物的不同浓度的培养液，于培养箱中继续培养48h。显微镜下观察上述受试化合物的各种浓度抑制细胞病变效应(CPE)，用CCK8试剂盒检测细胞存活率。实验设空白对照孔(正常细胞)，病毒对照孔(病毒感染后未加受试化合物)。
试验方法2：用DMEM培养基分别将受试化合物稀释成8个不同浓度。将MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，弃除培养液，然后分别加入含上述受试化合物的不同浓度的培养液，每个受试化合物的每个浓度设三个复孔，培养箱中培养48h后，弃除含化合物的培养液，通过CCK8试剂盒测定受试化合物的细胞毒性。实验另设空白对照空孔(无细胞，不加药物)和正常细胞对照孔(有细胞，不加药物)。
通过检测感染病毒的细胞活性，求出受试化合物的各浓度对细胞病变抑制率(％)，然后使用曲线拟合软件求出细胞病变半数抑制浓度EC50；通过CCK8试剂盒分析确定对MDCK细胞半数毒性浓度CC50；以CC 50/EC 50计算对流感病毒的抑制选择指数SI50。结果见表1。
表1抗流感病毒活性测定
由以上结果可知，本发明公开的化合物较阳性对照药物均有更优的抗流感病毒的活性，抗甲型流感病毒活性最为突出，所有本发明化合物较阳性对照药物具有更高的选择性。尤其化合DDKV-02、DDKV-22、DDKV-38、DDKV-50、DDKV-54选择性是AT-511的161倍、80倍、158倍、52倍和73倍。因此，本发明公开的化合物可以制备用作由流感病毒感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物。较高的抗甲型流感病毒和乙型流感病毒活性，以及更高的选择性，预示临床应用中本发明公开化合物给药剂量可以更小、副作用更低。
实施例18：抗冠状病毒活性测定
用DMEM培养基分别将受试化合物稀释成8个不同浓度。将Huh-7细胞接种于96孔一次性细胞培养板中，加入10％FBS的DMEM，并补充1％青霉素/链霉素，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，弃除培养液；加入0.1pfu/细胞感染复数的表达红色荧光蛋白(MERS-CoVRFP)的重组MERS-CoV或表达绿色荧光蛋白(SARS-CoV GFP)的重组SARS-CoV或(COVID-19RFP)的重组COVID-19的病毒液，在37℃，5％CO2培养3h；弃除病毒液，Huh-7细胞的顶端表面用500μL 1×PBS洗涤3次以除去残余病毒；加入含上述受试化合物的不同浓度的培养液，继续培养48h。
通过细胞培养物的荧光成像评估病毒复制。此外，在Huh-7细胞单层上通过空斑测定测量Huh-7顶端洗液中感染性病毒的产量以及通过实时PCR测定定量来自总细胞RNA的病毒RNA产量来定量病毒复制。结果见表2。
表2抗冠状病毒活性测定结果
由以上结果可知，所有测试化合物均具有突出的抗COVID-19、MERS-CoV和SARS-CoV等冠状病毒的活性。尤其较阳性对照药物均有更优的抗COVID-19病毒活性，且所有测试化合物较阳性对照药物具有更高的选择性。尤其化合物DDKV-02、DDKV-22、DDKV-38、DDKV-50和DDKV-54抗COVID-19病毒活性是AT511的7倍以上，抗COVID-19病毒选择性指数是AT511的8倍以上。因此，本发明公开化合物可以制备用作由COVID-19、MERS-CoV和SARS-CoV等冠状病毒感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物。更高的COVID-19、MERS-CoV和SARS-CoV等冠状病毒活性，以及更高的选择性，预示本发明公开化合物治疗冠状病毒科感染的疾病，给药剂量更小、副作用更低。
实施例19：hERG试验
为了评价心电图QT间期延长的风险，使用表达human ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞，研究对于在心室复极过程中起重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统，通过全细胞膜片钳法记录将细胞保持在-80mV的膜电位后，给予2秒钟+50mV的除极化剌激、进一步给予2秒钟-50mV的复极化剌激时引发的IKr。在产生的电流稳定后，施以目的浓度溶解了受试化合物的细胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2:1.8mmol/L，MgCl2-6H2O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES:10mmol/L、pH7.4)，在室温条件下适用于细胞10分钟。由所得的IKr，使用分析软件以静止膜电位的电流值为基准测量最大尾电流的绝对值。进一步地，算出相对于受试化合物适用前的最大尾电流的抑制率，与介质适用组(0.1％DMSO溶液)比较，评价受试物质对于IKr的影响。结果见表3。
表3化合物在0.2-15μmol/L条件下的抑制率
结果表明，本发明公开化合物抑制率显著小于AT511，抑制率与AT511相比在其七分之一至四分之一之间，表明所有测试化合物较化合物AT511心脏毒性更低。说明本发明公开化合物经大大降低了心脏毒性。
实施例20：本发明公开的化合物平行人工膜渗透模型(PAMPA)试验
将化合物用pH为7.4的缓冲液稀释成25μg/mL的溶液；将猪脑脂质提取物(PBL)溶解在十二烷中配成20mg/mL的溶液作为磷脂膜；在96孔滤板的聚氟乙烯膜上滴加4μL PBL溶液以形成模拟脑内环境的磷脂膜；在磷脂膜上方加入300μL/孔缓冲液作为受体管，另一块96孔板中加入150μL/孔的25μg/mL的化合物溶液作为供体管，每个药物平行三个孔；将两块板叠合，使磷脂膜能接触到供体液，形成三明治结构，置于37℃恒温环境中放置18小时；将96孔滤板中溶液取出移至一空白96孔板中，在340nm处测定OD值。平行3次实验。根据文献(Kiyohiko S.,et al.Optimized conditions of bio-mimetic artificial membranepermeation assay[J].Int.J.Pharm.,2001,228,181-188)计算渗透率Pe值。结果见表4。
表4人工膜渗透模型(PAMPA)试验结果
数据表明，本发明公开化合物透过血脑屏障能力均强于对照化合物AT511，其中化合物DDKV-02、DDKV-22、DDKV-37、DDKV-38、DDKV-48、DDKV-50和DDKV-54通过血脑屏障能力是AT511的16～24倍。已有报道，新冠病毒可能会通过鼻腔进入脑部，从而引起长期的脑损伤，故本发明公开化合物能够起到脑部抗病毒的作用。
实施例21：组织分布试验
64只雄性CD-1小鼠，随机分成4组，组A(16只，随机分成4组，每组4只，4组小鼠分别灌胃给予150mg/kg的化合物DDKV-02)，组B(16只，随机分成4组，每组4只，4组小鼠分别灌胃给予150mg/kg的化合物DDKV-22)，组C(16只，随机分成4组，每组4只，4组小鼠分别灌胃给予150mg/kg的化合物DDKV-38)，组D(16只，随机分成4组，每组4只，4组小鼠分别灌胃给予150mg/kg的化合物AT511)，实验前禁食12h，自由饮水；给药后2h统一进食。在给药1h、2.5h、8h和16h后，小鼠进行麻醉，采集肝、肾、肺组织样本，采用HPLC-MS法测定各组织中AT9010的分布情况。结果见表5。
化合物AT9010结构如下：
表5小鼠口服化合物(150mg/kg)后代谢物AT9010的组织分布
小鼠体内组织分布试验显示，本发明公开化合物DDKV-02、DDKV-22和DDKV-38口服1小时后，代谢产物AT9010在肝、肺、肾、中分布都大于对照药物AT511，并且出乎意料，本发明公开化合物各时间点在小鼠肺部的分布都远远高于肝和肾的分布，这说明本发明化合物具有更好的肺组织分布，更有利于抗肺部病毒感染。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (11)
1.一种如(I0)所示的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐：
式(I0)中，
RX1和RX2分别独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、卤素；
RX3选自氢、或叠氮基；
RX4选自氢、或氰基；
R1a和R1b分别独立的选自氢、-OR6、被基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
R2选自氢或氨基；
R3和R6分别独立地选自氢、
其中，
n1选自0、1、2或3；
n2选自1、2或3；
Ra和Rb分别独立地选自羟基、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：烷基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、烷基芳基；
Rc1和Rc2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8的烷基；
Y0选自S或O；
Y1选自
其中m1选自0、1、2、3或4，当m1为0时，Y1为一键，此时磷原子直接与其相邻的氧相连；
R4和R5分别独立地选自OR7、NR8R9、
其中，
R7选自氢、
被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；
R8、R9、Rd、Re1和Re2分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；
或Re1和Re2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；
其中，m2和m3分别各自独立地选自1、2、3或4；
Rj选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C7-C20烷基、C2-C20的烯基、C2-C20的炔基；
Y3选自O或NH；
X1选自
其中，
上述Rf选自被一个或多个基团A取代或未取代的C1-C8烷基；
上述Ri、Rg1、Rg2和Rh分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基；
或Rg1和Rg2相连，共同与其相邻的碳和氮原子形成五元环、六元环或七元环；
Y2选自O或者S；
特别地，当上述R1a和R1b：
i.其中一个为甲基、另一个为氢；
ii.其中一个为甲基，另一个为环丙基；
iii.其中一个为甲基，另一个为环丁基；
iv.两者均为甲基；
v.其中一个为甲基，另一个为乙基；
vi.其中一个为甲基，另一个为丙基；
且当R2为氨基、R3为氢、R4为
Y1为一键时，Y2为S，且Rf不为苄基；
或Y2为氧时，Rf不为C1-C8烷基；
所述基团A为：C1-C8的烷基、羟基、NR10R11、
巯基、卤素、氰基、醛基、硝基、三氟甲基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C6-C18的芳基、C6-C18的芳基氧基；其中，R10和R11分别独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基。
2.如权利要求1所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其结构如式(I)：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
3.如权利要求1所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其结构如式(II)：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
4.如权利要求1所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其结构如式(Ⅲ)：
式(Ⅲ)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
5.如权利要求1或3所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其结构如式(IV)：
式(IV)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
6.如权利要求1所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其结构如式(Ⅴ)：
式(V)中取代基的定义如权利要求1式(I0)所定义的。
7.如权利要求1至5所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中该化合物包括但不限于下列化合物：
8.包含如权利要求1至7中任一项所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
9.权利要求1至7中任一项所述的新型核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐，或者权利要求8所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
10.如权利要求8所述的应用，其中，所述药物按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服、吸入或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等用于预防和/或治疗由病毒引起的疾病。
11.如权利要求10所述的应用，其中，所述病毒包括但不限于：沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒等，包括但不限于腺病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、乙型肺炎病毒、丙型肺炎病毒、HIV病毒、脊髓灰质病毒、麻疹病毒、埃博拉病毒、柯萨奇病毒、西尼罗病毒、天花病毒、黄热病毒、登革热病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、拉沙病毒、呼吸道合胞病毒、严重急性呼吸综合症病毒、副流感病毒、COVID-19病毒等。
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