CN108129366B - 抗病毒化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及系列化合物、制备方法及其抗病毒的用途。本发明公开了具有抗病毒活性的系列化合物，以及系列化合物的制备方法和在制备抗病毒药物中的医药用途。本发明系列化合物的通式为：

Description

抗病毒化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及系列化合物、制备方法及其抗病毒的用途。
背景技术
病毒性疾病作为最常见的感染性疾病，由于其高传染和高变异的特点，已经成为全球性公共卫生问题。现有抗病毒药物的作用靶点多是病毒酶，虽然病毒酶抑制剂类药物具有作用靶点明确、特异性高、疗效强的优点，但是其抗病毒谱窄，在加上病毒的高变异倾向导致的耐药性，以及新的病毒变种和未知病毒不断出现，这些让现有抗病毒药物无能为力，因此，新型抗病毒药物研发迫在眉睫。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相当数量的感染个体中导致慢性肝病(例如肝硬化和肝癌)的主要的健康问题。到目前为止，尚无预防这种病毒感染的有效疫苗，聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN-α)与利巴韦林(ribavirin,RBV)联用是目前治疗慢性HCV感染的标准疗法，但这个标准疗法具有毒副作用明显且疗程长的缺陷，因此其在临床上的应用具有一定的局限性。近年来，生物学的快速发展使人们对HCV的感染和复制有了突破性认识，各制药公司正为开发直接靶向涉及病毒复制的HCV蛋白(直接作用性抗病毒药物，DAA)的HCV特异性抗病毒药物。最近抗HCV药物研究领域有提出了新的无干扰素目标治疗方案，它是类似HIV鸡尾酒疗法，有多种作用机制的HCV抑制剂药物组合而成，并最终寄希望于实现多种小分子抑制剂组合的无干扰素治疗。这一理想治疗方案能够在多个环节同时阻断病毒复制，并且有利于延缓耐药发生，但需要不同作用机制的新型HCV抑制剂的研究发现作为基础。
发明人发现并证实本发明所涉及的系列衍生物具有广谱抑制病毒的活性，这类化合物对HCV的复制具有明显的抑制作用，而且本发明所述衍生物则可能是基于新型的细胞机制而发挥广谱抗病毒作用。本发明所述衍生物和它们的作用，迄今为止未见有国内外相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一系列新型抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的抗病毒活性，还具有低毒、药学性质好等优点。
本发明涉及化合物通式如下：
Figure GDA0001635118410000021
1#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
2#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
3#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
4#:R1＝4-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
5#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
6#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
7#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
8#:R1＝2-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
9#:R1＝2-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
10#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
11#:R1＝3-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
12#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
13#:R1＝2-Naphthyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
14#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
15#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
16#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
17#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
18#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
19#:R1＝4-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
20#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
21#：R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
22#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
23#:R1＝2-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
24#:R1＝2-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
25#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
26#:R1＝3-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
27#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
28#:R1＝2-Naphthyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
29#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
30#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
31#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
32#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
33#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
34#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
35#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
36#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
37#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
38#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
39#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
40#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
41#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
42#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
43#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
44#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
45#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
46#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
47#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
48#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
49#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
50#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
51#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
52#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
53#:R1＝C6H5；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
54#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
55#:R1＝C6H5；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
56#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
57#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Me；X1＝F；X2＝F；
58#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Me；X1＝F；X2＝F；
59#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F；
60#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F；
或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
“药学上可接受的盐”是包含式(1)的化合物与与酸发生成盐反应的产物，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸眼、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
含有本发明化合物的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的符合通式(1)的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
本发明的技术方案，但不仅限于下列方法，其方案如下：
针对化合物1-50的合成方法：
Figure GDA0001635118410000041
在0℃下，0.5mmol的偕二醇类化合物1，0.6mmol(1.2equiv)的亚胺2和1.5mmol(130.3mg，3.0equiv)的LiBr溶于5mL的THF中，向反应体系慢慢滴加1.0mmol的Et3N(101.2mg，2.0equiv)。继续在0℃下反应0.5h后，向反应体系陆续加入5mL饱和氯化铵水溶液和20mL水淬灭反应。分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品。
针对化合物51的合成方法：
Figure GDA0001635118410000042
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品51。
针对化合物52的合成方法：
Figure GDA0001635118410000051
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品52。
针对化合物53的合成方法：
Figure GDA0001635118410000052
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品53。
针对化合物54的合成方法：
Figure GDA0001635118410000061
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品54。
针对化合物55的合成方法：
Figure GDA0001635118410000062
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品55。
针对化合物56的合成方法：
Figure GDA0001635118410000071
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品56。
针对化合物57的合成方法：
Figure GDA0001635118410000072
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品57。
针对化合物58的合成方法：
Figure GDA0001635118410000081
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品58。
针对化合物59的合成方法：
Figure GDA0001635118410000082
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品59。
针对化合物60的合成方法：
Figure GDA0001635118410000083
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品60。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“药学上可接受的盐”“药学上可接受的盐”是包含式(1)的化合物与酸反应形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐，这类盐包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸眼、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其他的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物，药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“溶剂合物”是本发明的符合通式(1)特征的化合物或其盐，其还包括含有非共价分子间力结合的化学计算量或非化学计算量的溶剂。当所述溶剂是水时，所述溶剂合物是水合物。
“水合物”是指本发明的符合通式(1)特征的化合物与水相互作用过程中形成的固态结晶物质。
进一步，本发明的又一目的在于，提供上述化合物在抗病毒药物中的应用，特别是在抗肝炎病毒药物，尤其是在抗HCV药物中的应用。本发明对所合成的化合物在细胞培养内抗HCV活性测定结果如表1所示。
进一步，本发明提供所述化合物在制备抗病毒感染药物中的应用，因为本发明所述化合物可能是基于新型的细胞机制而发挥广谱抗病毒作用。因此所述病毒是指DNA病毒，如如疱疹病毒、嗜肝病毒、腺病毒或乳头瘤病毒等；以及RNA病毒，如如腮腺炎病毒、流感病毒、冠状病毒、逆转录病毒、肠道病毒、呼吸道合胞体病毒、黄病毒或风疹病毒等。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不局限于具体以下实施例。
实施例1系列化合物的合成
本申请化合物1-60#的结构信息如下：
Figure GDA0001635118410000101
1#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
2#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
3#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
4#:R1＝4-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
5#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
6#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
7#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
8#:R1＝2-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
9#:R1＝2-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
10#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
11#:R1＝3-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
12#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
13#:R1＝2-Naphthyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
14#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
15#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
16#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
17#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
18#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
19#:R1＝4-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
20#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
21#：R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
22#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
23#:R1＝2-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
24#:R1＝2-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
25#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
26#:R1＝3-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
27#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
28#:R1＝2-Naphthyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
29#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
30#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
31#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
32#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
33#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
34#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
35#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
36#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
37#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
38#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
39#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
40#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
41#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
42#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
43#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
44#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
45#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
46#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
47#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
48#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
49#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
50#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
51#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
52#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
53#:R1＝C6H5；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
54#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
55#:R1＝C6H5；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
56#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
57#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Me；X1＝F；X2＝F；
58#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Me；X1＝F；X2＝F；
59#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F；
60#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F。
1、化合物1-50#的合成
针对化合物1-50的合成方法：
Figure GDA0001635118410000121
在0℃下，0.5mmol的偕二醇类化合物1，0.6mmol(1.2equiv)的亚胺2和1.5mmol(130.3mg，3.0equiv)的LiBr溶于5mL的THF中，向反应体系慢慢滴加1.0mmol的Et3N(101.2mg，2.0equiv)。继续在0℃下反应0.5h后，向反应体系陆续加入5mL饱和氯化铵水溶液和20mL水淬灭反应。分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品。
2、化合物51-60#的合成
化合物51#的合成
针对化合物51的合成方法：
Figure GDA0001635118410000122
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品51。
化合物52#的合成
针对化合物52的合成方法：
Figure GDA0001635118410000131
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品52。
化合物53#的合成
针对化合物53的合成方法：
Figure GDA0001635118410000132
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品53。
化合物54#的合成
针对化合物54的合成方法：
Figure GDA0001635118410000141
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品54。
化合物55#的合成
针对化合物55的合成方法：
Figure GDA0001635118410000151
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品55。
化合物56#的合成
针对化合物56的合成方法：
Figure GDA0001635118410000152
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液(36％,1mL)。体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺(15mmol)。室温下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水(2×10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品。接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物。
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品56。
化合物57#的合成
针对化合物57的合成方法：
Figure GDA0001635118410000161
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品57。
化合物58#的合成
针对化合物58的合成方法：
Figure GDA0001635118410000162
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品58。
化合物59#的合成
针对化合物59的合成方法：
Figure GDA0001635118410000163
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品59。
化合物60#的合成
针对化合物60的合成方法：
Figure GDA0001635118410000171
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品60。
实施例2系列化合物抗病毒活性的检测
在抗HCV生物活性评估中，我们运用了HCV活病毒感染宿主细胞(人肝肿瘤细胞Huh7.5.1)的实验系统，检测了化合物在细胞水平上抑制HCV感染和复制的活性，明确了化合物具有抗HCV活性。
1.实验材料
细胞：肝癌细胞系Huh7.5.1，来自于ATCC。
HCV病毒株(J6/JFH-1)：属于2a型HCV病毒株，其是2005年有科学家Wakita等人自肝炎病人体内获得，是迄今为止唯一可在体外实现感染和复制的HCV病毒株，其由第二军医大学提供。
2.药物配制：本发明化合物溶于DMSO溶液，配制母液浓度为20μmol/μL。母液放置于4℃冰箱保存。含有10％FBS的DMEM培养基用于稀释本发明化合物，实验药物终浓度为20μmol/mL。体系中DMSO终浓度为0.2％。
3.病毒的稀释：用于测试药效的J6/JFH-1病毒株在测定病毒滴度(检测病毒斑法)后，按照1:20的浓度稀释，每孔加入病毒液20μL去感染细胞。
4.本发明化合物抗HCV活性测定
此方法参考已发表文献[1]，其步骤如下：
以1×105/ml密度将Huh7.5.1细胞接种100μL于96孔细胞培养板内，于37℃、5％CO2和饱和湿度条件下的培养箱内过夜培养。
将96孔板内的培养基吸出，将培养基换为100μL含有20μmol/L药物浓度的培养基，37℃细胞培养箱内培养。用溶解药物的相同浓度的DMSO溶媒作为病毒对照组。
培养2小时后，用含MOI＝4.5的HCV病毒液感染Huh7.5.1细胞，继续培养96小时后，分别提取细胞内总RNA,用RT-PCR测定细胞内HCV RNA的含量[2]，与病毒对照组RNA水平相比较，计算化合物对HCV的抑制率，以0.2％DMSO处理作为对照，化合物结果如表1所示。
表1化合物抗病毒活性(浓度为20μmol/L)
Figure GDA0001635118410000181
参考文献：
1.Zhao LJ,He SF,Liu Y,Zhao P,Bian ZQ,Qi ZT.Inhibition of STAT PathwayImpairs Anti-Hepatitis C Virus Effect of Interferon Alpha.Cellular physiologyand biochemistry:international journal of experimental cellular physiology,biochemistry,and pharmacology.2016；40:77-90.
2.Zhao LJ,Wang W,Liu Y,Ren H,Qi ZT.Interference with ERK and STATsignaling pathways and inhibition of hepatitis C virus replication byribavirin.Antiviral research.2012；96:260-8.

Claims (5)

1.抗病毒化合物或其药学上可接受的盐，其结构通式为：
Figure FDA0002660204230000011
所述的抗病毒化合物或其药学上可接受的盐选自以下具体化合物：
4#:R1＝4-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
5#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
6#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
7#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
8#:R1＝2-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
9#:R1＝2-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
10#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
11#:R1＝3-Br-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
12#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
13#:R1＝2-Naphthyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
14#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
15#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝H；X2＝F；
31#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
32#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
33#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
34#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
35#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
36#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
37#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
38#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
39#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
40#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Cl；X2＝F；
41#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
42#:R1＝4-F-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
43#:R1＝4-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
44#:R1＝4-Me-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
45#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
46#:R1＝2-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
47#:R1＝3-Cl-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
48#:R1＝3-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
49#:R1＝2-Thienyl；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
50#:R1＝t-Bu；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝H；X1＝Br；X2＝F；
51#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
52#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)2；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
53#:R1＝C6H5；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
54#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝Me-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
55#:R1＝C6H5；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
56#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝C6H5-C(O)；R3＝H；X1＝F；X2＝F；
57#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Me；X1＝F；X2＝F；
58#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Me；X1＝F；X2＝F；
59#:R1＝C6H5；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F；
60#:R1＝4-MeO-C6H4；R2＝t-Bu-S(O)；R3＝Bn；X1＝F；X2＝F。
2.用于抗病毒的药物组合物，所述药物组合物中含有治疗有效量的权利要求1所述抗病毒化合物或其药学上可接受的盐，并含有一种或多种药学上可接受的药物辅剂。
3.权利要求1所述的抗病毒化合物中51-60的制备方法，方法如下：
化合物51的制备方法为：
Figure FDA0002660204230000021
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液36％,1mL；体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺15mmol；20℃下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水2×10mL洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品51；
化合物52#的制备为：
Figure FDA0002660204230000031
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液36％,1mL；体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺15mmol；20℃下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水2×10mL洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的叔丁基磺酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品52；
化合物53#的制备为：
Figure FDA0002660204230000032
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液36％,1mL；体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺15mmol；20℃下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水2×10mL洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品53；
化合物54#的制备为：
Figure FDA0002660204230000041
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液36％,1mL；体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺15mmol；20℃下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水2×10mL洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的乙酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品54；
化合物55#的制备为：
Figure FDA0002660204230000042
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物16 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液36％,1mL；体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺15mmol；20℃下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水2×10mL洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品55；
化合物56#的制备为：
Figure FDA0002660204230000051
25mL的圆底烧瓶中分别加入化合物21 0.5mmol，甲醇5mL和浓盐酸水溶液36％,1mL；体系在20℃下搅拌反应24h后，用旋转蒸发仪除去溶剂；剩余的残渣用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺15mmol；20℃下搅拌反应1h后，加入10mL水，提取有机相溶液，并用水2×10mL洗涤；将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，在旋转蒸发仪上除去溶剂得到粗产品；接着经过柱层析分离，提纯得到纯的脱保护化合物；
将得到化合物溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的三乙胺和1.05当量的苯甲酰氯，继续保持0℃反应12h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品56；
化合物57#的制备为：
Figure FDA0002660204230000052
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品57；
化合物58#的制备为：
Figure FDA0002660204230000053
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的碘甲烷，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品58；
化合物59#的制备为：
Figure FDA0002660204230000061
将得到化合物16溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品59；
化合物60#的制备为：
Figure FDA0002660204230000062
将得到化合物21溶于5mL四氢呋喃中，体系温度降至0℃，向体系依次加入2.0当量的氢化钠和1.1当量的苄溴，继续保持0℃反应2h，加水淬灭反应，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用50mL水洗2次，50mL饱和NaCl水溶液洗1次，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，经柱层析分离得到目标产品60。
4.如权利要求1所述的化合物在制备抗病毒药物中的应用，所述病毒为丙型肝炎病毒。
5.如权利要求2所述的组合物在制备抗病毒药物中的应用，所述病毒为丙型肝炎病毒。
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CN111265547A (zh) * 2020-02-26 2020-06-12 上海紫河生物科技有限公司 一种含富勒烯及其衍生物的消毒喷雾剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367749A (zh) * 2008-09-28 2009-02-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组胺基苯酰衍生物及其制备方法和应用
CN102206172A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367749A (zh) * 2008-09-28 2009-02-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组胺基苯酰衍生物及其制备方法和应用
CN102206172A (zh) * 2010-03-30 2011-10-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Generalized access tofluorinated β-keto amino compounds through asymmetric additions of α,α -difl uoroenolates to CF3-sulfinylimine;Chen Xie等;《Organic &Biomolecular Chemistry》;20141231;第12卷;第7836-7843页 *
Inhibition of STAT Pathway Impairs Anti-Hepatitis C Virus Effect of Interferon Alpha;Lan-Juan Zhao等;《Cell Physiol Biochem》;20161231;第77-90页 *
Interference with ERK and STAT signaling pathways and inhibition of hepatitis C virus replication by ribavirin;Lan-Juan Zhao等;《Antiviral Research》;20120915;第96卷;第260-268页 *
Jak2-selective inhibitor potently reverses the immune suppression by modulating the tumor microenvironment for cancer immunotherapy;Wei He等;《Biochemical Pharmacology》;20170830;第145卷;第132-146页 *

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