CN106699828A - 氘代HCV NS5b抑制剂核苷酸衍生物及其用途 - Google Patents

氘代HCV NS5b抑制剂核苷酸衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供了一种氘代HCV(Hepatitis C Virus)NS5b抑制剂核苷酸衍生物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体抑制剂及其在制备治疗或预防HCV感染的药物中的用途。所述抑制剂由通式I表示：

Description

氘代HCV NS5b抑制剂核苷酸衍生物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类新的氘代核苷(氨基)磷酸酯化合物、含有该化合物的组合物以及所述化合物的制备及其在HCV(Hepatitis C Virus)感染性疾病的药物中的用途。
背景技术
丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。丙肝病毒感染是主要传染病之一。根据世界卫生组织统计，全球有1.7亿丙型肝炎受害者，我国将近有3900万丙肝感染者。至今的各项研究表明，丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎的主要病原体。丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒。治疗HCV的标准方案以前是干扰素或PEG干扰素A与利巴韦林的联合用药。但干扰素的副作用明显，干扰素和利巴韦林联用的副作用更大，可导致溶血、贫血和疲乏等。
近年来，药物研发工作在丙型肝炎的治疗中取得不小进展。例如吉利德公司的索非布韦(Sofosbuvir)2013年12月6日在美国FDA获批，其用于HCV口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型、3型)慢性丙型肝炎的治疗时，可消除对传统注射药物干扰素的需求。
尽管在丙型肝炎的治疗上已获得相当进展，但也出现了一些困难和挫折。例如，BMS的BMS-986094是一种鸟苷核苷酸磷酸酯前药，用于丙型肝炎的临床治疗。2012年8月，病人因心脏衰竭去世后终止了其临床试验。Idenix的IDX19368也停止了临床试验。因此，目前仍需要用于治疗和/或预防HCV感染的有效化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗和/或预防HCV感染的由以下通式I表示的化合物及其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体。
其中，R1＝H或D；R2＝H或D；R3＝H或D；R4＝H或D；R5＝CH3或CD3；R6＝H或D；X＝-O或-NH。
根据本申请的一些具体实施方式，所述化合物选自以下的化合物：
根据本申请的一些实施方式，本申请的化合物中氘(D)代的位置具有至少50％的D，例如至少90％的D、50-90％的D。
根据本申请的一些实施方式，本申请的化合物中氘(D)代的位置具有至少95％的D。
根据本申请的一些方面，本申请还提供了本申请所述化合物的异构体混合物，其中所述混合物中的两种异构体各占50％，所述混合物如权利要求5所述。
根据本申请的一个方面，本申请提供了式I化合物(包括所列出的具体化合物)，其用于治疗或预防HCV感染。
根据本申请的又一个方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的本申请的化合物或异构体的混合物，以及药学上可接受的载体。
根据本申请的一些实施方式，本申请的药物组合物进一步包括一种或多种其他的活性成分。
根据本申请的一些实施方式，本申请的药物组合物中的一种或多种其他的活性成分选自(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶(NS3)抑制剂；(3)丙型肝炎病毒NS4b抑制剂；(4)丙型肝炎病毒NS5a抑制剂；(5)丙型肝炎病毒聚合酶(NS5b)抑制剂；(5)不属于(2)-(5)之核苷和核苷衍生物；(6)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂；(7)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂；(8)癌症药物；(9)抗发炎药物；或(10)不属于上述(1)-(9)之其他化合物。例如，其中所述一种或多种其他的活性成分选自HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、干扰素或干扰素衍生物、利巴韦林。这些活性成分可以被混合在一个单一剂型中，也可以不相互混合而分别处于不同的剂型中。
本申请的药物组合物包括但不限于口服剂型和胃肠外给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，所述化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，所述化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，所述化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.002g/天-约6g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.005g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.01g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用所述化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用所述化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，每天施用两次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用三次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次以上的所述化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于的个体为哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。在其它实施方式中，如果药物组合物包含多种活性成分，这些活性成分可以被混合在一个单一剂型中，它们也可以不相互混合而分别处于不同的剂型中。
根据本申请的一个方面，本申请提供了本申请的化合物或混合物在制备治疗或预防HCV感染的药物中的用途。
根据本申请的一个方面，本申请提供了本申请的化合物或混合物与本申请所述的一种或多种其他的活性成分联合用于制备治疗或预防HCV感染的药物中的应用。
根据本申请的一个方面，本申请提供了一种治疗或预防HCV感染的方法，所述方法包括将有效量的本申请的化合物或混合物或药物组合物施用于有此需求的受试者。
根据本申请的一些实施方式，上述治疗或预防HCV感染的方法包括将有效量的本申请的化合物或混合物与本申请所述的一种或多种其他的活性成分联合施用于有此需求的受试者。
根据本申请的一些实施方式，本申请所述的HCV感染包括慢性丙型肝炎。
术语定义
某些药学术语本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体。本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式I化合物含有不对称或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。分子式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段，例如，对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式1中的一些化合物可能是阻转异构体(如取代芳基)也是本申请中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。式I中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本申请范围内。例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
具体实施方式
本申请的权利要求书特别陈述了本申请的新特征。在下文的陈述了利用本申请原理的示例性实施方式。通过参考以下内容可更好地理解本申请的特征和优点。
尽管本文描述了本申请的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本申请实施方式的变体也可用于实施本申请的技术方案。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本申请的范围。应理解本申请各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本申请权利要求书涵盖的范围之内。
合成路线
本申请中化合物的合成方法，包括但不限于以下反应式和反应步骤：
中间体1a合成路线：
化合物A的合成路线：
化合物B的合成路线：
化合物C的合成路线：
化合物G的合成路线：
化合物U的合成路线：
化合物M的合成路线：
化合物W的合成路线：
实施例
实施例1：化合物A的制备
实施例1a：
将化合物10(84g,0.17mol)加入乙醇(1.2L)中溶解，分批加入NaBH4(25g,0.69mol)，加热至40～45℃反应4h，TLC跟踪反应完毕，冷却至0℃，加入丙酮(50ml)搅拌15min淬灭反应，过滤，滤液浓缩尽干，加入乙酸乙酯萃取，浓缩后，柱层析分离，淋洗液为DCM/MeOH＝20:1～10:1，得到30.5g白色固体，收率71％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：11.41(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.3Hz),6.18(s,1H),5.89(d,1H,J＝5.9Hz),5.60(dd,1H,J＝8.2,2.0Hz),5.34(dd,1H,J＝4.3,3.5Hz),3.85(m,3H),3.62(dd,1H,J＝10.5,4.3Hz),1.40(s,3H)
实施例1b：
将化合物1a(26.4g,95mmol)溶于520ml吡啶，油泵减压蒸出260ml溶剂，冷却至室温加入DMAP(4.0g,33mmol)和DMTCl(120g,354mmol)，然后加热至40～45℃反应4～5h，TLC跟踪反应完全，减压浓缩吡啶尽干，加入DCM萃取，有机相浓缩后，柱层析得到53g白色固体化合物，收率96％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：11.47(s,1H),7.95(d,1H,J＝8.0Hz),7.34(m,4H),7.21(m,5H),6.88(m,4H),6.20(s,1H),6.07(d,1H,J＝6.0Hz),4.95(d,1H,J＝7.6Hz),4.18(dd,1H,J＝6.4,3.2Hz),3.70(s,6H),3.43(dd,1H,J＝3.6,11.6Hz),3.33(m,1H),1.45(s,3H).
实施例1c：
取化合物1b(6.24g)溶于60mlDCM，加入DMAP(2.9g)，冷却至0～5℃，滴加BzCl(1.8g)，加完升至室温反应2h，TLC跟踪反应完毕，加水洗涤，干燥后，浓缩溶剂，柱层析分离得到6.3g产物，收率86％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：11.52(s,1H),8.01(m,3H),7.72(t,1H,J＝7.8Hz),7.57(t,2H,J＝7.8Hz),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),7.25(m,7H),6.75(m,4H),6.30(s,1H),5.78(d,1H,J＝8.0Hz),5.21(d,1H,J＝6.4Hz),4.43(d,1H,J＝8.8Hz),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.40(m,2H),1.55(s,3H).
实施例1d：
将化合物1c(0.486g,0.71mmol)加入80％乙酸(5ml)中溶解，20～25℃反应4h，TLC跟踪反应完毕，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1:1，得到0.25g白色泡沫状固体，收率93％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：11.52(s,1H),8.18(d,1H,J＝8.0Hz),8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.70(t,1H,J＝8.4Hz),7.54(t,2H,J＝8.4Hz),6.32(s,1H),5.73(d,1H,8.0Hz),5.49(m,2H),4.33(dt,1H,J＝2.0,8.4Hz),3.85(m,1H),3.63(m,1H),1.51(s,3H).
实施例1e：
将化合物1d(1.10g,2.88mmol)加入乙腈(3ml)和水(3ml)中，固体不能完全溶解，然后加入TEMPO(46mg,0.288mmol)和BAIB(2.04g,6.34mmol)，10℃反应18h，TLC跟踪反应基本完全，加入DCM(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，有大量固体(产物的钠盐)析出，过滤，固体用DCM洗涤，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)萃取，合并水相和固体，加入乙酸乙酯，搅拌下滴加4NHCl水溶液调pH<2，分出有机相，干燥浓缩后得到1.19g红色泡沫状固体，收率定量。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：13.0(br,1H),11.56(d,1H,J＝2.0Hz),8.00(m,3H),7.70(m,1H),7.57(t,2H,J＝8.0Hz),6.34(s,1H),5.78(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),5.72(br,1H),4.74(d,1H,J＝8.0Hz),1.55(s,3H).
实施例1f：
将化合物1e(66mg,0.168mmol)溶于THF(1ml)中，0～5℃加入三乙胺(26mg,0.252mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(22mg,0.202mmol)，15℃反应2h，TLC跟踪反应基本完全，过滤，滤液中加入NaBD4(21mg,0.504mmol)，15℃下滴加入D2O(0.5g,25mmol)，加完反应30min，TLC跟踪反应完全，加入乙酸乙酯，用水洗涤，分出有机相，干燥浓缩，柱层析分离得固体30mg，收率47％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO):11.54(s,1H),8.19(d,1H,J＝8.0Hz),8.00(d,2H,J＝7.2Hz),7.69(t,1H,J＝7.2Hz),7.55(t,2H,J＝7.2Hz),6.33(s,1H),5.73(d,1H,J＝8.0Hz),5.48(d,1H,J＝8.4Hz),5.47(s,1H),4.32(d,1H,J＝8.4Hz),1.51(s,3H).
实施例1g：
将化合物1f(93mg,0.261mmol)加入1.0mlTHF中溶解，0～5℃滴加t-BuMgCl(1M,0.784ml)的THF溶液，滴完0～5℃反应30min，有大量固体析出，0～5℃下加入化合物11(183mg,0.418mmol)的THF(1.0ml)溶液，固体全部溶清，升至室温搅拌过夜，TLC跟踪反应完毕，加入NH4Cl饱和水溶液，EA萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1:1到1:2到0:1，得到95mg产物A，收率67％。
1HNMR(400MHz,d4-MeOD):7.73(d,1H,J＝8.2Hz),7.36(t,2H,J＝7.9Hz),7.25(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.37(s,1H),5.59(d,1H,J＝8.2Hz),4.94(m,1H),4.16(dd,1H,J＝9.4,2.3Hz),3.99(d,1H,J＝9.4Hz),3.90(dq,1H,J＝10.2,7.4Hz),1.51(s,3H),1.33(dd,3H,J＝7.1,0.8Hz),1.20(d,3H,J＝6.3Hz),1.19(d,3H,J＝5.9Hz).
13CNMR(400MHz,d4-MeOD):172.91,172.86,164.19,150.80,150.68,150.61,129.50,124.87,119.90,119.85,101.65,80.17,80.09,76.57,68.77,50.23,50.21,21.50,20.55,20.46,19.24,19.18.
MS:正离子548[M+H]+，570[M+Na]+
负离子546[M-H]-，582[M+Cl]-
实施例2：化合物B的制备
实施例2a
将化合物1b(500mg,0.863mmol)和碳酸氢钠(363mg,4.32mmol)加入DCM(10ml)中，然后加入DMP(732mg,1.73mmol)，10～15℃反应3h，TLC跟踪反应基本完全，加入DCM(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，分出有机相，干燥浓缩后得到0.6g红色泡沫状固体直接用于下步反应。
实施例2b：
将化合物2a(600mg粗品,0.863mmol)溶于EtOD(6ml)中，10℃下加入NaBD4(83mg，1.99mmol)，反应2h，TLC跟踪反应基本完全，加入重水(1ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，柱层析分离，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝2：1到1：1，得到400mg白色固体，两步收率80％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO):11.49(s,1H),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.34(m,4H),7.21(m,5H),6.88(m,4H),6.21(s,1H),6.06(s,1H),4.94(d,1H,J＝7.6Hz),3.71(s,6H),3.43(dd,1H,J＝3.6,11.6Hz),3.33(m,1H),1.45(s,3H).
实施例2c：
将化合物2b(400mg，0.69mmol)溶于DCM(8ml)中，加入CF3COOH(1ml)，10～16℃反应3h，TLC跟踪反应基本完全，浓缩后柱层析分离，淋洗液为乙酸乙酯，得到固体156mg，收率82％。
实施例2d：
将化合物2c(130mg，0.47mmol)加入1.5mlTHF中溶解，0～5℃滴加t-BuMgCl(1M)的THF溶液(1.41ml)，滴完0～5℃反应30min，有大量固体析出，0～5℃下加入化合物11(340mg，0.75mmol)的THF(1.5ml)溶液，固体全部溶清，升至室温搅拌过夜，TLC跟踪反应完毕，加入NH4Cl饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1:1到1:2到0:1，得到60mg化合物B。
1HNMR(400MHz,d4-MeOD):7.73(d,1H,J＝8.3Hz),7.36(t,2H,J＝8.2Hz),7.25(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.36(s,1H),5.59(d,1H,J＝8.3Hz),4.94(m,1H),4.52(ddd,1H,J＝12.2,5.9,2.0Hz),4.38(ddd,1H,J＝11.8,5.5,3.2Hz),4.17(dd,1H,J＝4.7,2.3Hz),3.90(dq,1H,J＝10.2,7.0Hz),1.50(s,3H),1.33(dd,3H,J＝7.1,0.8Hz),1.20(d,3H,J＝6.3Hz),1.19(d,3H,J＝5.9Hz).
13CNMR(400MHz,d4-MeOD):172.91,172.86,164.19,150.80,150.61,129.50,124.87,119.89,119.85,101.65,80.17,80.09,76.57,68.77,50.23,50.21,21.46,20.54,20.45,19.23,19.17.
MS:正离子569[M+Na]+
负离子545[M-H]-，581[M+Cl]-
实施例3：化合物C的制备
实施例3a：
将2b(2.66g,4.6mmol)溶于DM(26ml)，加入DMAP(1.12g,9.2mmol)，冷却至0～5℃，滴加BzCl(0.78g,5.6mmol),加完升至室温反应2h，TLC跟踪反应完毕，加水洗涤，干燥后，浓缩溶剂得3.4g粗品，直接用于下步反应。
实施例3b：
将3a(上步3.4g粗品，4.6mmol)加入DCM(30ml)中溶解，加入三氟乙酸(5ml)，20～25℃反应4h，TLC跟踪反应完毕，浓缩溶剂后，加入DCM，硅胶拌样，柱层析分离，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1:1，得到1.0g白色泡沫状固体，两步收率57.2％。
实施例3c：
将3b(1.0g,2.88mmol)加入乙腈(3ml)和水(3ml)中，固体不能完全溶解，然后加入TEMPO(45mg,0.288mmol)和BAIB(2.04g,6.34mmol)，10℃反应18h，TLC跟踪反应基本完全，加入DCM(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，有大量固体(产物的钠盐)析出，过滤，固体用DM洗涤，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)萃取，合并水相和固体，加入乙酸乙酯，搅拌下滴加4NHCl水溶液调pH<2，分出有机相，干燥浓缩后得到红色泡沫状固体，收率定量。
实施例3d：
将化合物3c(508mg,1.28mmol)溶于THF(10ml)中，0～5℃加入三乙胺(194.2mg,1.92mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(250mg,1.54mmol)，15℃反应2h，TLC跟踪反应基本完全，过滤，滤液中加入NaBD4(160.7mg,3.84mmol)，15℃下滴加入D2O(2.0g,100mmol)，加完反应30min，TLC跟踪反应完全，加入乙酸乙酯，用水洗涤，分出有机相，干燥浓缩，柱层析分离得固体160mg，收率32.6％。
1HNMR(400MHz,d4-CD3OD):7.29(d,1H,J＝8.0Hz),6.42(s,1H),5.72(d,1H,J＝8.0Hz),4.61(s,1H),1.56(s,3H).
实施例3e：
将化合物3d(150mg，0.39mmol)加入1.5mlTHF中溶解，0～5℃滴加t-BuMgCl(1M)的THF溶液(1.2ml)，滴完0～5℃反应30min，有大量固体析出，0～5℃下加入化合物11(354mg，0.78mmol)的THF(1.5ml)溶液，固体全部溶清，升至室温搅拌过夜，TLC跟踪反应完毕，加入NH4Cl饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1:1到1:2到0:1，得到40mg化合物C，收率19％。
1HNMR(400MHz,d4-MeOD):7.73(d,1H,J＝8.3Hz),7.36(t,2H,J＝8.2Hz),7.25(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.36(s,1H),5.59(d,1H,J＝8.0Hz),4.94(m,1H),4.16(d,1H,J＝2.3Hz),3.90(dq,1H,J＝10.2,7.0Hz),1.50(s,3H),1.33(d,3H,J＝7.1Hz),1.20(d,3H,J＝6.3Hz),1.19(d,3H,J＝5.9Hz).
MS:正离子571[M+Na]+
负离子547[M-H]-，583[M+Cl]-
实施例4：化合物G的制备
实施例4a：
将化合物12(20g,9.5mmol)悬浮于重水(200ml)中，加入10％Pd/C(1.0g)，氮气置换3次后，用氢气置换3次，氢气1atm下加热回流96h，浓缩后得到粗品，直接进行下步反应。
实施例4b：
将化合物4a(20g)粗品加入吡啶(200ml)中，减压蒸去溶剂，再次加入吡啶(200ml)，冷却至0～5℃，滴加BzCl(49.5g)，加完升至室温反应18h，减压蒸去溶剂，倒入含NaOH(92g)的1.17L溶液中，搅拌1h使产品溶解，过滤除去钯碳，滤液用浓盐酸调pH值为4.0左右，过滤，得到的固体用1.2L乙醇在回流温度下打浆30min，冷却至室温后过滤，固体烘干后得到20g产品。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO):7.97(d,2H,J＝7.2Hz),7.58(t,1H,J＝7.2Hz),7.47(t,2H,J＝7.2Hz).
实施例4c：
将4b(21g,0.097mol)加入氯苯(200ml)中，然后加入0.1g硫酸铵和HMDS(46.9g,0.29mol)，加热回流2h，固体全部溶解，冷却，油泵减压浓缩，再用氯苯带一次，除尽HMDS，残液加入氯苯(150ml)，滴加LW1006-7(21g,0.049mol)的氯苯(100ml)溶液，再加入SnCl4(37.8g,0.145mol)，Ar保护下70℃反应20h，反应液中析出大量固体，DM萃取，NaHCO3洗涤，浓缩后得粗品，直接投入下步反应。
实施例4d：
将4c粗品加入醋酸(300ml)和水(75ml)中，加热回流3h，TLC跟踪反应完毕，浓缩尽干，加入乙酸乙酯后再次浓缩，加入DM和硅胶，浓缩后柱层析得到16.9g泡沫状固体，两步收率71％。
实施例4e：
将化合物4d(8.4g,0.017mol)加入乙醇(120ml)中溶解，分批加入NaBH4(2.5g,0.069mol)，加热至40～45℃反应4h，TLC跟踪反应完毕，冷却至0℃，加入丙酮(5ml)搅拌15min淬灭反应，过滤，滤液浓缩尽干，加入乙酸乙酯萃取，浓缩后，柱层析分离，淋洗液为DCM/MeOH＝20:1～10:1，得到3.05g白色固体，收率71％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：11.41(s,1H),6.18(s,1H),5.93(d,1H,J＝5.9Hz),5.40(dd,1H,J＝4.3,3.5Hz),3.85(m,3H),3.61(dd,1H,J＝10.5,4.3Hz),1.39(s,3H)
实验4f：
将化合物4e(150mg，0.39mmol)加入1.5mlTHF中溶解，0～5℃滴加t-BuMgCl(1M)的THF溶液(1.2ml)，滴完0～5℃反应30min，有大量固体析出，0～5℃下加入化合物11(354mg，0.78mmol)的THF(1.5ml)溶液，固体全部溶清，升至室温搅拌过夜，TLC跟踪反应完毕，加入NH4Cl饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1:1到1:2到0:1，得到40mg化合物G，收率19％。
1HNMR:1HNMR(400MHz,d4-MeOD):7.36(t,2H,J＝8.2Hz),7.25(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.36(s,1H),4.94(m,1H),4.52(m,1H,4.38(m,1H),4.18(dd,1H,J＝4.7,2.3Hz),4.00(m,1H),3.90(m,1H),1.50(s,3H),1.33(dd,3H,J＝7.1,0.8Hz),1.20(d,3H,J＝6.3Hz),1.19(d,3H,J＝5.9Hz).
MS：正离子570[M+Na]+
负离子546[M-H]-,582[M+Cl]-
实施例5：化合物U的制备
化合物U的合成参照实施例1中实施例1b到实施例1g的方法。
化合物5a:1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：11.51(s,1H),7.34(m,4H),7.21(m,5H),6.88(m,4H),6.20(s,1H),6.10(d,1H,J＝6.0Hz),4.18(dd,1H,J＝6.0,9.6Hz),3.71(s,6H),3.43(dd,1H,J＝3.6,11.6Hz),3.32(m,1H),1.45(s,3H).
化合物5c:1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：11.52(s,1H),8.00(d,2H,J＝8.0Hz),7.70(t,1H,J＝8.0Hz),7.55(t,2H,J＝8.0Hz),6.32(s,1H),5.49(d,2H,J＝8.4Hz),4.33(d,1H,J＝8.4Hz),3.86(m,1H),3.63(m,1H),1.51(s,3H).
化合物U：1HNMR(400MHz,d4-MeOD):7.36(t,2H,J＝7.9Hz),7.25(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.36(s,1H),4.94(m,1H),4.16(dd,1H,J＝9.6,2.4Hz),3.99(d,1H,J＝9.6Hz),3.90(dq,1H,J＝10.2,7.4Hz),1.51(s,3H),1.33(d,3H,J＝7.2Hz),1.20(d,3H,J＝6.3Hz),1.19(d,3H,J＝5.9Hz).
MS：正离子572[M+Na]+
负离子548[M-H]-，584[M+Cl]-
实施例6：化合物M的制备
化合物M的合成参照实施例2中实施例2a到实施例2d的方法。
化合物6b：1HNMR(400MHz,d6-DMSO):11.50(s,1H),7.33(m,4H),7.21(m,5H),6.89(m,4H),6.20(s,1H),6.07(s,1H),3.70(s,6H),3.43(dd,1H,J＝3.6,11.6Hz),1.45(s,3H).
化合物M：1HNMR(400MHz,d4-MeOD):7.36(t,2H,J＝8.4Hz),7.25(d,2H,J＝8.4Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.36(s,1H),4.94(m,1H),4.52(dd,1H,J＝12.2,5.9Hz),4.38(m,1H),4.16(d,1H,J＝2.0Hz),3.90(m,1H),1.50(s,3H),1.33(d,3H,J＝7.1Hz),1.20(d,3H,J＝6.0Hz),1.19(d,3H,J＝6.0Hz).
MS：
正离子549[M+1]+,571[M+Na]+
实施例7：化合物W的制备
化合物W的合成参照实施例3中的实施例3a到实施例3e
化合物W：1HNMR(400MHz,d4-MeOD):7.36(t,2H,J＝8.2Hz),7.25(d,2H,J＝7.9Hz),7.19(t,1H,J＝7.9Hz),6.36(s,1H),4.94(m,1H),4.16(d,1H,J＝2.3Hz),3.90(m,1H),1.50(s,3H),1.33(d,3H,J＝7.1Hz),1.20(d,3H,J＝6.3Hz),1.19(d,3H,J＝5.9Hz).
MS：
正离子573[M+Na]+
负离子549[M-H]-，585[M+Cl]-
生物活性测试实验
一、HCV GT1a和GT1b细胞学实验方法
GT1a和GT1b复制子细胞：
稳转丙型肝炎病毒复制子GT1a和GT1b细胞系通过将丙型肝炎病毒亚基因组GT1a(H77)和GT1b(Con1)复制子质粒DNA体外转录为RNA后转入Huh-7细胞，并经G418选择而建立。
实验材料：
GT1a和GT1b稳转细胞系，由药明康德构建(Wuxi AppTech Huh7-GT1a(H77)和Huh7-GT1b(con1))。
试剂或耗材：DMEM培养液，胎牛血清，青链霉素，MEM非必需氨基酸，谷氨酰胺，G418，0.05％胰酶，DMSO，96孔黑色细胞培养版，CellTiter-flour，Bright-Glo。
仪器：ViCell细胞计数仪(Beckman)，ECHO(Labcyte)，EnVision(PerkinElmer)。
实验方法：
将化合物用DMSO溶解成10毫摩尔/升浓储液，存放在氮气柜中。梯度稀释化合物：用Echo将化合物加入96孔板中，每个化合物进行1:3系列稀释8个浓度点，双复孔，加入到96孔板的第3-10列中。第11列则只加入DMSO做为无效作用对照孔。每个孔中的DMSO终体积为607.5纳升。见如下排版。
细胞铺板：将HCV GT1a或GT1b细胞从T150细胞培养瓶中消化下来，并用细胞培养液将细胞密度调整为65,843细胞/毫升，然后将细胞悬液加入到已经加好化合物的96孔板中，每孔加入121.5微升。96孔板中细胞的终密度为8,000细胞/孔，每孔中DMSO的终浓度为0.5％.其中第2列100％有效对照孔中不加细胞。将含有细胞和化合物的96孔板放入5％CO2、37℃培养3天。培养3天后用，用CellTiter-Flour检测96孔板中每孔的细胞活性：每孔加入40微升CellTitter-flour，然后在37℃、5％CO2条件下培养1小时后，用EnVision读板检测荧光信号(激发光405nm，发射光515nm)。用Bright-Glo检测化合物的抗丙肝病毒活性：将检测完细胞活性的96孔板中上清去掉，然后每孔加入100微升配制好的1X Bright-Glo试剂，5分钟内检测化学发光信号。
数据分析
细胞活力：将原始数据(RFU)用以下公式转换为每孔相对于DMSO对照组的细胞活力百分比％Viability
化合物抗丙肝病毒活性：将原始数据(RLU)用以下公式转换为每孔相对于100％有效对照组的抗丙肝病毒活性百分比inhibition％
CPD：化合物孔的信号值
ZPE：DMSO无效作用对照孔信号平均值
HPE：100％有效对照孔(无细胞对照孔)信号平均值
RFU：相对荧光单位
RLU：相对化学发光单位
用GraphPad Prism 5软件中的Sigmoidal dose-response(variable slope)程序分析化合物对HCV GT1a或GT1b稳转细胞株的EC50值和CC50值。
二、HCV GT1a的活性和GTA1b的活性
根据上述方法测定，本申请式(I)所示的代表性化合物表现出的对于HCV GT1a和GT1b亚基因复制子抑制试验的EC50(50％抑制率,索非布韦原料药为参比化合物)如下表所示。
表1:部分化合物抑制丙型肝炎病毒的活性测试结果
此外，表1中的化合物都表现出大于1000的选择性指数(CC50/EC50)。

Claims (10)

1.如式I表示的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
其中，
R1＝H或D；
R2＝H或D；
R3＝H或D；
R4＝H或D；
R5＝CH3或CD3；
R6＝H或D；和
X＝-O或-NH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中氘代的位置具有至少50％的D。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中氘代的位置具有至少90或至少95％的D。
5.权利要求2所述的化合物的异构体混合物，其中所述混合物中的两种化合物各占50％：
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物；
的混合物。
6.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-4中任一项的化合物或权利要求5中的混合物，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括一种或多种其他的活性成分，所述其他的活性成分选自(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂(NS3，NS3/4a)；(3)丙型肝炎病毒NS4b抑制剂,(4)丙型肝炎病毒NS5a抑制剂,(5)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂；(6)不属于(2)-(3)之核苷和核苷衍生物；(7)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂；(7)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂；(9)癌症药物；(10)抗发炎药物；或(11)不属于上述(1)-(10)之其他化合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述一种或多种其他的活性成分选自HCVNS3(NS3/4a)蛋白酶抑制剂、HCV NS4b抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、干扰素或干扰素衍生物、或利巴韦林。
9.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或权利要求5所述的混合物在制备治疗或预防HCV感染的药物中的应用。
10.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或权利要求5所述的混合物与权利要求7或8所述的一种或多种其他的活性成分联合用于制备治疗或预防HCV感染的药物中的应用。
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