CN105377868A - 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了下式的氘化核苷类似物及其药学上可接受的盐。本公开还包括包含该式的化合物或盐以及载体的药物组合物。该式的化合物和盐可用于治疗包括HCV感染的病毒感染。还提供了治疗罹患丙型肝炎或其他病症的宿主的方法，其包括施用治疗有效量的核苷或核苷酸，所述核苷或核苷酸在其5ˊ-位具有富集度为至少50%的氘

Description

用于治疗HCV的高活性核苷衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年4月12日提交的美国临时申请号61/811,464的权益，该临时申请通过引用的方式整体结合到本文中。
背景
估计世界人口的3%感染了丙型肝炎病毒。世界卫生组织估计全世界150,000,000人被慢性感染。在暴露于HCV的那些人中，80%-85%变为慢性感染，至少30%发展成肝硬化且1-4%发展成肝细胞癌。在美国，丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病最普遍的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15%、慢性肝炎的60-70%和肝硬化、晚期肝病和肝癌的高达50%。在美国、澳大利亚和大多数欧洲国家，慢性HCV感染是肝移植的最常见原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10,000-12,000例死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴有轻微症状，但是一些证据表明仅约15%-20%的感染者会自发地清除HCV。
HCV是包膜的单链RNA病毒。HCV归为黄病毒科家族的肝病毒属的成员。已经表征了至少4种HCV病毒株：GT-1至GT-4。HCV生活周期包括进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物组装；RNA复制；和病毒粒子组装和释放。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。该负链拷贝用作合成另外的正链基因组RNA的模板，该另外的正链基因组RNA可参与翻译、复制、包装或其任意组合以产生子代病毒。
在丙型肝炎中存在数种被药物疗法靶向的蛋白质。NS5A为没有内在酶活性的富含锌-结合脯氨酸的亲水磷蛋白，其可用某些非核苷化合物抑制。NS5B为在使用病毒正RNA链作为模板复制HCV病毒RNA中起重要作用的关键酶，其已经用合成的核苷衍生物抑制。NS2-3蛋白酶为负责NS2和NS3之间的蛋白酶剪切的酶，其为非结构性蛋白质。NS3蛋白酶负责下游非结构性蛋白质的剪切。RNA解旋酶使用ATP水解来使RNA解旋。
索非布韦(Sofosbuvir)(索瓦第(Sovaldi)，结构见下文)为2013年12月批准用于治疗HCV的核苷氨基磷酸酯NS5B抑制剂。批准的标签推荐以下方案：(i)对于基因型2和3，与利巴韦林组合每日一次口服片剂400mg；和(ii)对于基因型1和4，与利巴韦林和聚乙二醇化干扰素组合每日一次口服片剂400mg(三联疗法)。索非布韦(Sofosbuvir)治疗对于基因型1、2和4持续12周，而对于基因型3持续24周。索非布韦(Sofosbuvir)还可与利巴韦林一起用于治疗等候肝移植的具有肝细胞癌的丙型慢性肝炎患者多达48周或直至肝移植以防止移植后HCV感染。FDA基于来自数个大规模临床试验的数据准许了索瓦第(Sovaldi)的优先审查和突破性疗法认定，这些临床试验表明在50-90%的试验参与者中12周的持续性病毒应答(sustainedviralresponse，SVR)。常认为达到“SVR12”的患者已经治愈。
索非布韦(Sofosbuvir)
2011年6月，AliosBioPharma,Inc.将ALS-2200许可给VertexPharmaceuticalsInc.用于丙型肝炎治疗研发。ALS-2200为在手性磷立构中心处的非对映异构体的混合物。Vertex正在研发单一非对映异构体VX-135，且目前处于II期临床试验。尽管这些公司没有公开VX-135的化学结构，但是据说其为尿苷核苷酸类似物前药且为NS5B抑制剂。2013年，在三名接受高剂量VX-135的患者显示出肝中毒之后，FDA暂停了VX-135的部分临床试验。降低核苷酸抑制剂的剂量以避免毒性有时也会折损或降低功效。Vertex在2014年1月宣布VX-135与达卡他韦(Daclastavir)(Bristol-MyersSquibbNS5A抑制剂)联用已经完成了2a期试验。在治疗意向分析中，在治疗完成之后4周的持续性病毒应答率(SVR4)在接受200mgVX-135与达卡他韦(Daclastavir)联用的初治的基因型1感染的个体中为83%(12名个体中有10名)。一名患者表现出呕吐/恶心的严重不良事件。剩余11名患者完成了12周治疗，治疗完成率(SVR4)为91%。
IdenixPharmaceuticalsInc.正在研发用于治疗丙型肝炎的IDX21437，其为尿苷核苷酸前药NS5B抑制剂。化学结构的详情至今尚未发布。2014年4月，Idenix宣布在18名具有基因型1、2或3的初治患者中每日一次300mgIDX21437持续7天引起病毒负荷平均最大降低4.2-4.3log10IU/mL。
尽管在丙型肝炎治疗领域中有进展，但是还存在许多困难挫折。2012年8月，在患者由于心脏衰竭而死亡之后，从临床试验中采集到BMS-986094—用于丙型肝炎的基于鸟苷的氨基磷酸酯。此后，BMS在2013年宣布其离开丙型肝炎研究领域。在BMS药物退出之后，IdenixPharmaceuticals的类似NS5B抑制剂IDX19368也被暂停临床试验且最终被中止，IDX19368与BMS-986094共有相同的活性代谢物。这之后核苷酸前药IDX184的研发出于相同的症状而暂停先前临床试验并中止研发。
已知，由于在单一疗法期间病毒抗性的产生，所以针对丙型肝炎的有效治疗包括联合疗法。考虑到文献记载的研发最佳丙型肝炎药剂的挑战和有效疗法需要多种最佳药剂的事实，强烈需要另外的丙型肝炎药剂。
概述
已经意外地发现，包括式II、式IIA、式IIB、式IIIA或式IIIB的式I的2'-甲基5'-氘化尿苷氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐为用于治疗丙型肝炎的优异的NS5B抑制剂，其中氘相对于氢具有至少90%的富集度，且其中R1和R2独立地为氘或氢。在一个实施方案中，R1为氘且R2为氢。
。
因此，在一个实施方案中，提供了治疗感染丙型肝炎或本文所述的另一病症的宿主的方法，其包括施用任选在药学上可接受的载体中的有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，式I、II、IIIA或IIIB的核苷衍生物作为磷的R或S立体异构体施用，其以至少90%纯净形式且通常95%、98%或99%纯净形式。
一个实施方案还包括式I、II、IIIA或IIIB的核苷衍生物，其作为磷的R或S立体异构体的混合物如50/50混合物施用。例如，可施用式IIA和IIB的混合物，例如50/50混合物。
在另一实施方案中，将任选在药学上可接受的载体中的有效量的式IIIA或IIIB的化合物或其药学上可接受的盐提供给需要丙型肝炎治疗的宿主。
在施用给宿主之后，例如，式II的氨基磷酸酯经由一系列酶促步骤代谢成5'-OH,5'-D,D-单磷酸酯(式V)。
例如，式II经由核苷单磷酸酯(式V)转化成其活性物质核苷三磷酸酯(式IV)。或者，核苷单磷酸酯(式V)可进行脱磷酸化以得到5'-氘化2'-C-甲基尿苷(式VI)。5'-氘化核苷三磷酸酯(式IV)为抑制丙型肝炎病毒复制的药理学活性代谢物，而5'-氘化2'-C-甲基尿苷(式VI)由于其对于核苷单磷酸酯激酶是不良的底物而几乎不显示活性。
如果脱磷酸化，则5'-氘化核苷单磷酸酯(式V)将生成5'-氘化核苷(式VI)，而未氘化的核苷单磷酸酯(式VIII)将生成未氘化的2'-C-甲基尿苷(式IX)。
已经意外地发现，核苷的5'-位的氘使核苷衍生物稳定化而免于脱磷酸化成不想要的5'-OH,5'-氘化-核苷。这是令人意外的，原因是一个或多个氘原子在脱磷酸化期间没有解离且在脱磷酸化期间没有结合到解离的原子上。本公开包括使用5'-氘以经由远距且出乎意料重要的二级氘同位素(secondarydeuteriumisotope)效应而对新陈代谢和功效产生显著的影响。先前并没有报道在5'-位的这种对脱单磷酸化重要的二级氘同位素效应。通过增加核苷的5'-单磷酸酯对脱磷酸化的稳定性，可实现核苷的活性5'-三磷酸酯池(pool)的增加，这可引起在给定口服剂量下的功效增加或在临床上使用较低剂量的核苷实现相同的功效。其还可对药物的半衰期且因此药物动力学具有显著影响。
因此，在另一实施方案中，本公开包括治疗罹患可用核苷或核苷酸治疗的病症的宿主的方法，改善之处包括用氘以相对于氕至少90%富集度(即，小于10%1H氢)(且在其他实施方案中，富集度为50%、95%、98%或99%)代替核苷或核苷酸的5'-位的氢中的一个或两个。如果活性代谢物为核苷的单、或三磷酸酯，则任何核苷酸或核苷的治疗效果都可以通过核苷的5'-氘化增强，因为5'-氘化增加核苷单磷酸酯池。核苷单磷酸酯用相应的核苷二磷酸酯激酶且随后用核苷三磷酸酯激酶代谢成二磷酸酯和/或三磷酸酯。该方法可特别用于不易于单磷酸化且因此当脱磷酸化时丧失明显活性的核苷，其无法在核苷酸单磷酸酯激酶的作用下容易地恢复。
在一个实施方案中，所述病症为病毒疾病。在另一实施方案中，所述病症为乙型或丙型肝炎。在另一实施方案中，所述病症为HIV。在另一实施方案中，所述病症为异常细胞增殖。在又一实施方案中，所述病症为肿瘤或癌症。在该改善的方法中使用的核苷衍生物例如可为代谢成5'-单磷酸酯的氨基磷酸酯或其他稳定的核苷酸前药，或者可为5'-单磷酸酯本身。在一个实施方案中，所述核苷衍生物含有2'-α-甲基,2'-β-羟基核苷。在又一个实施方案中，所述核苷衍生物含有2'-α-甲基,2'-β-氟核苷。在优化的实施方案中，所述甲基可具有一个或多个卤素，例如一个或多个氟。
核苷三磷酸酯(NTP)为抑制肝细胞中的病毒复制的活性物质，且其水平和内在效价推动治疗的有效性。
由使用5'-氘化引起关键性的核苷三磷酸酯水平增加的证明提供在以下实施例13中。在该实施例中，将式II化合物以及相应的未氘化化合物(式VII)在新鲜的肝脏肝细胞中培养24小时。数据表明，与用5'-氘化氨基磷酸酯培养的样品相比，在用未氘化的氨基磷酸酯培养的样品中存在更加脱磷酸化的核苷(即，不想要的5'-OH核苷)。具体地讲，使用20μM式II或其未氘化的对应物式VII(12孔板(1ml)，其中肝细胞以670,000个细胞/孔接种24小时)产生与由5'-氘化形式(式VI)所产生的浓度相比1.9倍(培养基，即胞外浓度)和2.9倍(细胞提取物，即胞内浓度)浓度的未氘化的脱磷酸化2'-甲基尿苷(式IX)。培养20μM式II或其未氘化的对应物(式VII)(6孔板(2mL)(其中肝细胞以1,700,000个细胞/孔接种24小时)的结果表明与由5'-氘化形式(式VI)所产生的浓度相比1.5倍(细胞提取物，即胞内浓度)和2.8倍(细胞提取物，即胞内浓度)浓度的未氘化的脱磷酸化2'-甲基尿苷(式IX)。因此，平均而言，当5'-位没有氘化时，在肝细胞中的脱磷酸化产生约两倍的5'-OH-核苷。在使用5'-氘化氨基磷酸酯时可用以激活为三磷酸酯的5'-单磷酸酯池(例如，式VIII，对于未氘化型式)方面的该差别可对药物的功效、剂量、毒性和/或药物动力学具有显著的影响。
作为实施例14和图3中进一步描述的临床试验候选物的对照物，Alios(EASL2013)提供的宣传资料表明在用50μMVX-135培养人类肝细胞24小时之后测量的VX-135三磷酸酯的水平为1174pmol/1,000,000个细胞。相比之下，在用5μM式II(即，低10倍的浓度)培养人类肝细胞25小时之后式IV的水平为486pmol/1,000,000个细胞。因此，通过式II培养产生的三磷酸酯的量为由VX-135产生的三磷酸酯的量的4倍(标准化)。虽然目前尚不知晓VX-135的精确结构，但是其为尿苷核苷酸类似物前药NS5B抑制剂。
另外，在原代肝细胞中用50nM的式II培养24小时之后，式IV的水平为9.2-16.2pmol/1,000,000个细胞。这些浓度为当Huh-luc/neo细胞以50nM培养时得到的那些浓度的5-8倍。因为式IV为抑制Huh-luc/neo细胞中的HCV复制子复制的活性物质，所以如果HCV复制子可在原代肝细胞中生长，则式II在原代人类肝细胞中的预测EC50将为6.25-10nM，假设图4中得到的式II和式IV之间的线性关系在较低浓度下持续。
如在实施例14和图5中详述，在来自四种物种的肝细胞中，式IV的半衰期大于索瓦第(Sovaldi)的三磷酸酯的半衰期。最长的半衰期是在人类肝细胞中，接着是在狗肝细胞中，随后在猴肝细胞中且随后在大鼠肝细胞中。式IV的半衰期为10-30小时且索瓦第的三磷酸酯的半衰期为8-23小时。
另外，如在实施例17和图6及7中所述，经过48小时的时间，虽然在人类肝细胞中所测得的索瓦第(GS-7977)的相应三磷酸酯的细胞内转化率为衍生自式II的三磷酸酯(即，式IV)的细胞内转化率的2倍，但是式IV的浓度在48小时处仍然增加，而索瓦第的三磷酸酯代谢物的浓度从24小时到48小时减小。增加浓度的式IV以及其大于24小时的半衰期表明在重复给药时在肝细胞中式IV(式II的三磷酸酯)水平积聚。与索瓦第的三磷酸酯相比，对于衍生自式II的三磷酸酯，在初始体内初始给药提高到适应之后，该趋势可在体内产生更高稳态浓度的式IV。另外，式IV(式II的三磷酸酯)的内在效价(对NS5B的RdRp活性的抑制作用)为索瓦第的三磷酸酯的内在效价的1.5倍。
本公开还包括治疗患者的HCV感染或相关病症的方法，其包括任选与一种或多种其他抗HCV活性剂或对于患者具有增加或协同益处的其他医学疗法组合或交替地提供治疗有效量的一种或多种本文所述的活性化合物。
附图简述
图1为示出分别在与20μM式VII或式II化合物培养之后的人类肝细胞培养基和细胞提取物中的式IX(未氘化的5'-OH2'-甲基尿苷)和式VI(5'-氘化-5'-OH2'-甲基尿苷)浓度的表。具体地讲，如在实施例13中所述，使用20μM式II或其未氘化的式VII对应物(12孔板(1mL)，其中肝细胞以670,000个细胞/孔接种24小时)产生与由5'-氘化形式(式VI)所产生的浓度相比1.9倍(培养基，即胞外浓度)和2.9倍(细胞提取物，即细胞内)较高浓度的未氘化的脱磷酸化2'-甲基尿苷(式IX)。
图2为示出分别在与20μM式VII或式II培养之后的人类肝细胞培养基和细胞提取物中的式IX(未氘化的5'-OH2'-甲基尿苷)和式VI(5'-氘化-5'-OH2'-甲基尿苷)浓度的表。如在实施例13中所述，20μM式II或其未氘化的式VII对应物的培养结果(6孔板(2mL)(其中肝细胞以1,700,000个细胞/孔接种24小时))表明与由5'-氘化形式(式VI)所产生的浓度相比1.5倍(细胞提取物，即细胞内)和2.8倍(细胞提取物，即细胞内)较高浓度的未氘化的脱磷酸化2'-甲基尿苷(式IX)。
图3为示出在用5μM式II培养2、4、8、25或48小时在人类肝脏肝细胞中生成的式IV(式II的活性氘化三磷酸酯代谢物)的浓度(pmol式IV/1,000,000个细胞)。示出了三个实验的结果以及对于各个时间点测定的平均和标准偏差。式IV的峰值水平在人类肝细胞中在大于48小时下得到。由VX-135产生的VX-135-TP(活性三磷酸酯代谢物)的浓度表现在24小时下。如在实施例14中所论述，由式II产生的三磷酸酯(式IV)的水平为由VX-135产生的三磷酸酯(VX-135-TP)的水平的4倍，暗示VX-135将不如式II有效。
图4为在人类肝脏肝细胞中式IV的浓度(ng/mL)与式II的浓度(μM)关系的曲线图。在人类肝细胞中的式IV浓度在用0.15μM、0.45μM和1.35μM式II培养24小时之后测定。
图5为示出活性三磷酸酯(式IV或GS-7977-TP)在人类、狗、猴和大鼠肝细胞中的半衰期的表。式II或GS-7977(索瓦第)以所选择的浓度加到肝细胞(人类、狗、猴和大鼠)中并在37℃下培养。式IV或GS-7977-TP(活性三磷酸酯代谢物)的上清液细胞提取物通过具有串联质谱检测的高效液相色谱法LC-MS/MS)测量。如在实施例15中所论述，该三磷酸酯半衰期值为8-30小时且式IV在所试验的所有物种中通常具有比GS-7977-TP久的半衰期。(在括号中的a-值=95%置信区间)。
图6为在用5μM式II培养48小时期间在人类肝脏肝细胞中生成的式IV(式II的活性氘化三磷酸酯代谢物)的浓度(pmol式IV/1,000,000个细胞)的曲线图。在所指示的时间下测量浓度且AUC用GraphpadPrism5软件计算。如在实施例16中所论述，式IV的峰值水平在人类肝细胞中在大于48小时下得到。
图7为在用5μMGS-7977(索瓦第)培养48小时期间在人类肝脏肝细胞中生成的GS-7977-TP(索瓦第的活性三磷酸酯代谢物)的浓度(pmolGS-7977-TP/1,000,000个细胞)。在所指示的时间下测量浓度且AUC用GraphpadPrism5软件计算。如在实施例16中所论述，GS-7977-TP(索瓦第的活性三磷酸酯代谢物)的峰值水平在人类肝细胞中在24小时下得到。
发明详述
化学描述和术语
化合物使用标准命名描述。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的意义相同的意义。
术语“一个/种”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个/种所提及项目。术语“或”意指“和/或”。开放性过渡短语“包含”涵盖中间过渡短语“基本上由……组成”和封闭式短语“由……组成”。除非在本文中另外指出，否则数值范围的叙述只是想作为单个地提到落入该范围内的各个独立值的简化方法，并且各个独立值都结合到本说明书中，就如同在本文中单个地叙述一样。所有范围的端点都包括在该范围内且可独立地组合。除非在本文中另外指出或除非在上下文中有明显矛盾之处，否则本文所述的所有方法都以合适的顺序进行。任何和所有实例或例示性语言(例如，“诸如”)的使用仅意欲说明本发明，且除非另外要求保护，否则并不对本发明的范围施加限制。在本说明书中的任何语言都不应该被视为指出任何未要求保护的要素为实施本文所述的本发明所必需。
式I化合物包括在式I的范围内的本文公开的其他式。这些例如包括式II、IIA、IIB的化合物及化合物22。
式I化合物包括在任何位置具有同位素取代基的所述式的化合物。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般实例而不加以限制，氢的同位素包括氚和氘，且碳的同位素包括11C、13C和14C。式I化合物还需要在所确定位置处的氘化(用氘代替氢原子)的富集。
“活性剂”为在单独地或与另一化合物、元素或混合物联合施用给患者时直接或间接地对患者赋予生理学作用的化合物(包括本文公开的化合物)、元素或混合物。间接生理学作用可经由代谢物或其他间接机制产生。
本文使用的术语“被取代的”意指在所指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被选择的所指定基团置换，条件是不超过所指定原子的正常价态。
“氘化”和“氘化的”意指在指定位置处的氢被氘置换。在其中某个位置被氘化的式I化合物的任何样品中，式I化合物的一些离散分子在指定的位置可能将具有氢，而不是氘。然而，在指定位置处具有氘的样品中式I化合物分子的百分比比天然存在的式I化合物分子的百分比大得多。氘化位置的氘是富集的。本文使用的术语“富集”是指氘相对于在该位置处的其他氢物质的百分数。例如，如果说在式I化合物中的一个位置含有50%氘富集度，则意味着，在指定位置处的氘而非氢的含量为50%。为了清楚起见，已经证实本文使用的术语“富集的”并非意指相对于天然丰度富集的平均百分数。在一个实施方案中，式I的氘化化合物将在任何氘化位置具有至少10%的氘富集度。在其他实施方案中，在一个或多个指定的氘化位置将具有至少50%、至少90%或至少95%的氘富集度。“氘化取代基”为其中至少一个氢被氘以指定的富集度百分比置换的取代基。“任选氘化的”意指所述位置可为氢且在所述位置处氘的量仅为氘的天然存在水平，或者所述位置比天然存在的氘水平更富集氘。
“剂型”意指施用活性剂的单位。剂型的非限定性实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体、静脉内流体、乳剂、霜剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式等。
“芳基”表示在一个或多个芳族环中仅含有碳的芳族基团。芳基例如包括苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。
“杂芳基”表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其含有1-3个或在一些实施方案中1-2个选自N、O和S的杂原子，剩余环原子为碳；或者含有至少一个5-至7-元芳族环的稳定的二环或三环体系，其含有1-3个或在一些实施方案中1-2个选自N、O和S的杂原子，剩余环原子为碳。单环杂芳基通常具有5-7个环原子。在一些实施方案中，二环杂芳基为9-至10-元杂芳基。优选在杂芳基中S和O原子的总数不大于2。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基。
“杂环烷基”为具有1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子、剩余环原子为碳的饱和环基。单环杂环烷基通常具有4-6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
“药物组合物”为包含至少一种活性剂如本文公开的活性化合物中的一种的化合物或盐和至少一种其他物质如载体的组合物。药物组合物任选含有一种或多种另外的活性剂。“药物组合”或“联合疗法”是指施用至少两种活性剂，这些活性剂可组合成单一剂型或以分开的剂型一起提供，任选包含将这些活性剂一起使用以治疗例如丙型肝炎或与丙型肝炎相关的病症或本文所述的其他病毒感染的说明书。
“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机的、无毒、酸或碱加成盐而修饰。本发明化合物的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，所述盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量之量的适当碱(例如，Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量之量的适当酸反应来制备。所述反应通常在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。药学上可接受的盐可以纯晶体的形式或单一多晶型形式，或者可以非晶或无定形、玻璃质(glassy)或玻璃状(vitreous)形式或其混合物使用。在一个供选的实施方案中，所述活性化合物可以溶剂合物的形式提供。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基的矿物或有机酸盐；例如羧酸的酸性残基的碱金属或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括衍生自例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的那些盐；和由例如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等有机酸制备的盐。另外的合适盐的列表可在例如Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，第17版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.，1418页(1985)中见到。
应用于药物组合物/组合的术语“载体”意指稀释剂、赋形剂或用其提供活性化合物的媒剂。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，其通常为安全的、充分无毒的且既不是生物学上的不合需要的，也不是另外不合需要的。在本申请中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
“治疗有效量”的本发明的药物组合物/组合意指在施用给患者时有效提供例如症状缓解的治疗益处的量，例如有效减少丙型肝炎感染的症状的量。例如，感染丙型肝炎病毒的患者可存在升高水平的某些肝酶包括AST和ALT。在某些实施方案中，治疗有效量因此为足以提供高AST和ALT水平的明显降低的量或足以使AST和ALT水平返回到正常水平内的量。或者，治疗有效量还为足以防止患者血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的可检测水平显著增加或显著降低的量。测定治疗功效的一种方法包括通过例如RocheTaqMan测定的用于测定病毒RNA水平的常规方法测量HCVRNA水平。在某些优选的实施方案中，治疗使HCVRNA水平降低到低于定量极限(30IU/mL，如通过RocheTaqMan(R)测定测量)或更优选降低到低于检测极限(10IU/mL，RocheTaqMan)。
“患者”或“宿主”为需要医学治疗的人类或非人类动物。医学治疗可包括例如疾病或病症的现有病状的治疗、预防或预防性治疗或诊断性治疗。除非另有说明，否则患者或宿主为人类患者。
高活性核苷衍生物
已经意外地发现，包括式II或式IIIA或IIIB的式I的2'-甲基5'-氘化尿苷氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐，其中相对于氕而言氘具有至少90%的富集度(即，小于10%的1H氢)，且其中R1和R2独立地为氘或氢，为用于治疗丙型肝炎或本文公开的任何其他病症的优异的NS5B抑制剂。在一个实施方案中，R1为氘且R2为氢。
。
式II包括立体异构体的混合物。例如，式II包括式II的立体异构体的50/50混合物，其中所述混合物包含
和。
因此，在一个实施方案中，提供了用于治疗感染丙型肝炎或本文所述的相关病症的宿主的方法，其包括施用任选在药学上可接受的载体中的有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个供选的实施方案中，所述5'-氘中的一者或两者独立地代表至少50%的富集度。在另一实施方案中，所述富集度独立地为至少75%或80%。在另一实施方案中，所述5'-氘中的一者或两者独立地代表至少90%、95%或98%的富集度。
在另一实施方案中，式I或II的核苷衍生物作为磷的R或S立体异构体施用，其为至少90%的纯净形式，且通常为95%、98%或99%的纯净形式，或者其作为磷手性中心立体异构体的混合物施用，例如磷手性中心立体异构体的50/50混合物或者其中在磷手性中心处R立体异构体与S立体异构体的比率为10:90至90:10或30:70至70:30的混合物。
在另一实施方案中，将任选在药学上可接受的载体中的有效量的式IIIA或IIIB的化合物或其药学上可接受的盐提供给需要丙型肝炎治疗或如本文公开的其他治疗的宿主。
已经意外地发现，核苷的5'-位的氘使核苷衍生物稳定化而免于脱磷酸化成不想要的5'-OH,5'-氘化-核苷。这是令人意外的，原因是一个或多个氘原子在脱磷酸化期间没有解离且在脱磷酸化期间没有结合到解离的原子上。因此，5'-氘可经由远距且出乎意料重要的二级氘同位素(secondarydeuteriumisotope)效应对新陈代谢和功效产生显著的影响。先前并没有报道在5'-位的这种对脱单磷酸化重要的二级氘同位素效应。通过增加核苷的5'-单磷酸酯对脱磷酸化的稳定性，可实现核苷的活性5'-三磷酸酯池(pool)的增加，这可引起在给定口服剂量下的功效增加或在临床上使用较低剂量的核苷实现相同的功效。其还可对药物的半衰期且因此药物动力学具有显著影响。
相对于在2012年3月22日公开并受让给AliosBioPharma,Inc.的美国专利申请公开US2012/0071434(U.S.S.N.13/36,435)中公开的化合物，本公开提供了显著改善，该专利申请公开描述了用于治疗病毒疾病的硫代氨基磷酸酯核苷。已知在核苷5'-磷酸酯中用硫置换氧使磷酸酯对核苷酸酶或其他水解作用稳定化，这形成在20世纪80年代发展的反义和适体稳定化化学中使用硫代磷酸酯(phosphorothioates)及其他硫代磷酸酯(thiophosphate)衍生物的基础。一般而言，参见Pearson,“Characterizationofectonucleotidasesonvascularsmooth-musclecells(血管平滑肌细胞上的外核苷酸酶的表征)”,BiochemJ.(1985),230,503-507以及其他参考文献。Alios公开的化合物之一为：
。
由硫代氨基磷酸酯6037在体内解离产生的单硫代磷酸酯代谢物将由于存在稳定的非天然硫原子而对于进一步酶分解成游离的5'-羟基核苷稳定化。因此，在5'-位处的氘化的稳定作用被硫掩盖。此外，还已知核苷单硫代磷酸酯经由Hint1酶(所述酶还负责由其相应前药生成单磷酸酯式V以及单硫代磷酸酯)水解成核苷单磷酸酯，释放H2S，这可引起生理性和病理性作用(参见Ozga等，J.Biol.Chem.2010,285,40809)。
本发明提供的显著改善是意外地发现，使用更天然的氨基磷酸酯(即，没有硫)的5'-氘化防止单磷酸酯进一步分解成游离羟基，以此方式使得毒性最小化并且更近似地模拟天然化合物。这是非显而易见的发明的事实在受让给研发索瓦第的公司Pharmasset,Inc.的美国公开2011/0251152(U.S.S.N.13/076,552)的综述中被非常突出地强调。在该公告的第16页上，该对核苷进行实验的公司描述了氘化在六种不同种类的索瓦第中的用途，但是从未考虑将氘置于5'-位，而在本文中该位置确认为最重要的位置。
治疗方法
本公开提供了用有效量的任选作为药学上可接受的盐且任选在药学上可接受的载体中的式I的高活性核苷衍生物中的一种治疗感染丙型肝炎或本文所述的另一病症的宿主(通常为人类)的方法。
在另一实施方案中，可使用有效量的任选作为药学上可接受的盐且任选在药学上可接受的载体中的本文所述的高活性核苷衍生物中的一种来治疗具有与丙型肝炎相关的继发病状的宿主(通常为人类)，所述继发病状包括但不限于在下文中在(i)-(viii)中所述的那些病症。
本公开提供了通过提供有效量的式I的化合物或药学上可接受的盐给感染丙型肝炎病毒的患者来治疗患者的包括丙型肝炎感染的病毒感染的方法。式I的化合物或盐可作为唯一的活性剂提供或者可与一种或多种另外的活性剂一起提供。在某些实施方案中，式I的化合物或盐与NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂或上述的组合一起施用。
本公开的药物组合物/组合的有效量可为足以满足以下条件的量(a)抑制丙型肝炎的发展；(b)促使丙型肝炎感染消退；或(c)促使丙型肝炎感染治愈使得HCV病毒或HCV抗体不再能在先前感染的患者的血液或血浆中检测到。有效抑制丙型肝炎的发展或促使丙型肝炎消退的药物组合物/组合的量包括有效阻止丙型肝炎的症状恶化或降低感染丙型肝炎病毒的患者所遭遇的症状的量。或者，丙型肝炎的发展停止或丙型肝炎的消退可通过疾病的几种标记物中的任一种来指示。例如，丙型肝炎病毒负荷的不增加或降低或在患者血液中循环HCV抗体数目的不增加或降低为丙型肝炎感染的发展停止或消退的标记物。其他丙型肝炎疾病标记物包括转氨酶水平，特别是肝酶AST和ALT的水平。AST的正常水平为5-40单位/升血清(血液的液体部分)且ALT的正常水平为7-56单位/升血清。这些水平在感染HCV的患者中通常将是升高的。疾病消退通常由AST和ALT水平返回到正常范围来标记。
在又一实施方案中，可将有效量的任选作为药学上可接受的盐且任选在药学上可接受的载体中的本文所述的高活性核苷衍生物中的一种作为预防来防止(wardoff)或预防具有丙型肝炎感染的通常为人类的宿主产生与丙型肝炎相关的继发病状。在一个供选的实施方案中，可使用有效量的任选作为药学上可接受的盐且任选在药学上可接受的载体中的本文所述的高活性核苷衍生物中的一种治疗具有与丙型肝炎相关的继发病状，所述继发病状包括但不限于在下文中在(i)-(viii)中所述的那些病症。
(i)冷球蛋白血症，其由于淋巴细胞的丙型肝炎病毒刺激而产生异常抗体(称为冷球蛋白)。这些抗体可沉积在小血管中，由此在遍及包括皮肤、关节和肾(肾小球性肾炎)的身体的组织中引起血管的炎症(脉管炎)。
(ii)与丙型肝炎相关的B-细胞非霍奇金氏淋巴瘤，认为它是由B-淋巴细胞的丙型肝炎病毒引起的过度刺激、导致淋巴细胞的异常复制而造成。
(iii)与丙型肝炎感染相关的皮肤病状，例如扁平苔癣和迟发性皮肤紫质病。
(iv)肝硬化，其为其中正常肝细胞被疤痕或异常组织替代的疾病。丙型肝炎为最常见的肝硬化病因之一。
(v)腹水，其为通常由肝脏的肝硬化引起的流体在腹腔中积聚，其可由丙型肝炎感染引起。
(vi)肝细胞癌，在美国目前50%的病例是由慢性肝炎感染引起。
(vii)丙型肝炎相关的黄疸，其为由胆红素增加引起的浅黄色色素沉着。
(viii)血小板减少症，常在具有丙型肝炎的患者中见到且可为骨髓抑制、肝脏促血小板生成素(thromopoietin)产生减少和/或自体免疫机制的结果。在许多患者中，随着丙型肝炎进展，血小板计数减少且骨髓病毒抑制和抗血小板抗体两者增加。可通过有效量的本公开的药物组合物/组合治疗的与丙型肝炎相关的其他症状和病症包括肝功能降低；疲劳；流感样症状：发烧、寒战、肌肉疼痛、关节疼痛和头痛；恶心；厌恶某些食物；无法解释的体重减轻；包括抑郁的心理病症和腹部压痛。
本文提供的活性化合物还可用以增强通常与丙型肝炎感染相关的肝功能，例如合成功能，包括合成蛋白质，例如血清蛋白(例如，白蛋白、凝块因子、碱性磷酸酶、氨基转氨酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5'-核苷酶、谷氨酰转肽酶等)，合成胆红素，合成胆固醇，和合成胆汁酸；肝代谢功能，包括碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂类代谢；外源药物的解毒；和血液动力学功能，包括内脏血液动力学和门脉血液动力学。
本文公开的药物组合物/组合还可用于治疗除丙型肝炎感染以外的患者的病毒感染。在一个供选的实施方案中，所述感染可为RNA病毒感染，RNA病毒例如披膜病毒科(Togaviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)或黄病毒科(Flaviviridae)病毒感染。本公开包括通过对感染披盖病毒、小核糖核酸病毒、冠状病毒或黄热病毒的受试者施用有效量的本文公开的活性化合物中的一种来治疗披膜病毒科、小核糖核酸病毒科、冠状病毒科或黄热病毒科病毒感染的方法。黄热病毒科病毒感染包括被黄热病毒(Flavivirus)、瘟疫病毒(Pestivirus)和丙型肝炎病毒(Hepacivirus)属的病毒感染。黄热病毒感染包括黄热病；登革热(Denguefever)；西尼罗病毒(WestNilevirus)；脑炎，包括圣路易斯脑炎(St.Louisencephalitis)、日本乙型脑炎(JapaneseBencephalitis)、加利福尼亚脑炎(Californiaencephalitis)、中欧脑炎(centralEuropeanencephalitis)、苏联春夏型脑炎(Russianspring-summerencephalitis)和墨莱溪谷脑炎(MurrayValleyencephalitis)；韦塞尔斯布朗病(Wesselsbrondiease)；和波瓦桑病(Powassandisease)。瘟疫病毒感染主要包括家畜疾病，包括猪瘟、黄牛的BVDV(牛病毒性腹泻病毒)和边界疾病(BorderDisease)病毒感染。丙型肝炎病毒(hepacivirus)感染包括丙型肝炎和犬丙型肝炎病毒。披膜病毒感染包括辛德毕斯病毒(Sindbisvirus)、东方马脑炎病毒(Easternequineencephalitisvirus)、西方马脑炎病毒(Westernequineencephalitisvirus)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelanequineencephalitisvirus)、罗斯河病毒(RossRivervirus)、奥绒绒病毒(O'nyong'nyongvirus)、切昆贡亚热病毒(Chikungunyavirus)、生里基森林病毒(Semlikiforestvirus)和风疹病毒(Rubellavirus)。小核糖核酸病毒感染包括被口蹄疫病毒属(Aphthovirus)、猪嵴病毒属(Aquamavirus)、禽肝炎病毒属(Avihepatovirus)、心病毒属(Cardiovirus)、Cosavirus、Dicipivirus、肠道病毒属(Enterovirus)、马鼻炎病毒属(Erbovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、正嵴病毒属(Kobuvirus)、Megrivirus、副肠孤病毒属(Parechovirus)、Salivirus、萨佩洛病毒属(Sapelovirus)、塞尼卡病毒属(Senecavirus)、捷申病毒属(Teschovirus)和震颤病毒属(Tremovirus)的病毒感染。冠状病毒感染包括被甲型冠状病毒属(Alphacoronavirus)、乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)(其包括严重急性呼吸冠状病毒(SARS))、丙型冠状病毒属(Gammacoronavirus)和丁型冠状病毒属(Deltacoronavirus)的病毒感染。本公开特别包括可用于治疗登革热、西尼罗热、黄热病或BVDV(牛病毒性腹泻病毒)的包含本公开的化合物的组合物和通过对感染所述病毒的患者施用所述化合物来治疗这些感染的方法。
本公开还包括以下治疗方法：(i)治疗罹患丙型肝炎的宿主的方法，其包括施用有效治疗量的核苷或核苷酸，所述核苷或核苷酸在其5'-位具有富集度为至少50%的氘。(ii)如在方法(i)中的治疗方法，其中所述核苷酸不是硫代磷酸酯(thiophosphate)或硫代磷酸酯前药(thiphosphateprodrug)。(iii)治疗罹患可用有效量的核苷或核苷酸治疗的病症的宿主的方法，改善之处包括施用作为5'-氘化核苷或核苷酸的核苷或核苷酸。(iv)如在方法(i)中的治疗方法，其中所述核苷酸不是硫代磷酸酯或硫代磷酸酯前药。(v)如在(i)中的治疗方法，其中所述富集度为至少90%。(vi)如在(i)中的治疗方法，其中在5'-位存在两个氘。(vii)如在(iii)中的治疗方法，其中所述核苷酸不是硫代磷酸酯或硫代磷酸酯前药。(viii)如在(iii)中的治疗方法，其中所述富集度为至少90%。(viii)权利要求23的方法，其中在5'-位存在两个氘。
联合疗法
本发明还包括包含本文所述的活性化合物和至少一种另外的活性剂的药物组合物和组合以及包括向感染丙型肝炎或本文所述的另一病症的患者施用所述组合物的治疗方法。在某些实施方案中，所述另外的活性剂为HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5A或另外的NS5B抑制剂。
在非限制性实施方案中，本公开的活性HCV化合物可与所述活性化合物中的一种或多种组合或交替地施用，所述活性化合物为半胱天冬酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞色素P450单加氧酶抑制剂、进入抑制剂、糖皮质激素、HCV蛋白酶抑制剂、促红细胞生成素、顺势疗法、免疫调节化合物、免疫抑制剂、白细胞介素、干扰素或干扰素增强剂、IRES抑制剂、单克隆抗体或多克隆抗体、核苷或核苷酸类似物或前药、非核苷抑制剂、NS4B抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、P7蛋白质抑制剂、聚合酶抑制剂、RNAi化合物、治疗性疫苗、TNF激动剂、微管蛋白抑制剂、神经鞘胺醇-1-磷酸酯受体调节剂或TLR激动剂。
在这些类别中的活性剂的非限制性实例有：
半胱天冬酶抑制剂：IDN-6556(IdunPharmaceuticals)；
亲环蛋白抑制剂：例如，NIM811(Novartis)、SCY-635(Scynexis)和DEBIO-025(Debiopharm)；
细胞色素P450单加氧酶抑制剂：利托那韦(ritonavir)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、环孢菌素(cyclosporin)、氯美噻唑(clomethiazole)、西咪替丁(cimetidine)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、舍曲林(sertraline)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、沙奎那韦(saquinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、地拉韦啶(delavirdine)、红霉素(erythromycin)和VX-497(Merimebodib)。优选的CYP抑制剂包括利托那韦(ritonavir)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、环孢菌素(cyclosporin)和氯美噻唑(clomethiazole)；
进入抑制剂：ITX-5061(iTherX)；
糖皮质激素：氢化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、帕拉米松(paramethasone)、倍他米松(betamethasone)和地塞米松(dexamethasone)；
HCV蛋白酶抑制剂：例如索弗匹韦(Sovaprevir)和ACH-2684；ABT-450(Abbott)、ACL-181和AVL-192(Avila)、BMS-032(BristolMyersSquibb)、波普瑞韦(Boceprevir)(Merck)、丹诺普韦(danoprevir)(Hoffman-LaRoche和Genentech)、GS-9256(Gilead)、GS-9451(Gilead)、特拉匹韦(Telaprevir)(VX-950,Vertex)、VX-985(Vertex)、西米普韦(Simeprevir)(TMC435、Tibotec)、福沙那韦(Fosamprenavir)(安普那韦(Amprenavir)的前药，Glaxo/Vertex)、茚地那韦(CRIXIVAN,Merck)、TMC435350(Tibotec/Medivir)、福达瑞韦Faldaprevir()(BI201335.BoehringerIngelheim)、PHX-1766(Phenomix)、瓦尼瑞韦(Vaniprevir)(MK-7009,Merck)、那拉匹韦(narlaprevir)(SCH900518,Schering)、MK-5172(Merck)；
促红细胞生成素：促红细胞生成素-1和促红细胞生成素-2。促红细胞生成素超家族的其他成员，例如各种集落刺激因子(例如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)、Epo和SCF(干细胞生长因子)；
顺势疗法：奶蓟(MilkThistle)、水飞蓟素(silymarin)、人参、甘草甜素、甘草、五味子、维生素C、维生素E、β胡萝卜素和硒；
免疫调节化合物：沙立度胺(thalidomide)；IL-2；促红细胞生成素；IMPDH抑制剂，例如Merimepodib(VertexPharmaceuticalsInc.)；干扰素，包括天然干扰素(例如OMNIFERON,Viragen和SUMIFERON,Sumitomo，天然干扰素的共混物)、天然干扰素α(ALFERON,HemispherxBiopharma,Inc.)、来自类淋巴母细胞的干扰素α-nl(WELLFERON,GlaxoWellcome)、口服α干扰素、Peg-干扰素、Peg-干扰素alfa2a(PEGASYS,Roche)、重组干扰素alfa2a(ROFERON,Roche)、吸入干扰素α2b(AERX,Aradigm)、Peg-干扰素α2b(ALBUFERON,HumanGenomeSciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重组干扰素alfa2b(INTRONA,Schering)、聚乙二醇化干扰素alfa2b(PEG-INTRON,Schering；VIRAFERONPEG,Schering)、干扰素β-1a(REBIF,Ares-Serono,Inc.和Pfizer)、复合干扰素α(INFERGEN,Intermune)、干扰素γ-1b(ACTIMMUNE,Intermune,Inc.)、未聚乙二醇化的干扰素α、α干扰素及其类似物；和合成胸腺素α1(ZADAXIN,SciClonePharmaceuticalsInc.)和λ干扰素(BMS)；
免疫抑制剂：西罗莫司(sirolimus)(RAPAMUNE,Wyeth)；
白细胞介素：(IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12)、LIF、TGF-β、TNF-α)及其他低分子量因子(例如，AcSDKP、pEEDCK、胸腺激素和迷你细胞因子)；
干扰素增强剂：EMZ702(TransitionTherapeutics)；
IRES抑制剂：VGX-410C(VGXPharma)；
单克隆抗体和多克隆抗体：XTL-6865(HEPX-C,XTL)、HuMax-HepC(Genmab)、丙型肝炎免疫球蛋白(人类)(CIVACIR,NabiBiopharmceuticals)、XTL-002(XTL)、利妥昔单抗(Rituximab)(RITUXAN,Genentech/IDEC)、GS-6624(Gilead)；
核苷类似物：索非布韦(Sofosbuvir)(PSI-7977,Pharmasset和Gilead)、PSI-7851(Pharmasset)、PSI-7977(Pharmasset)、R7128(mericitabine,Roche)、R7348(Roche)、NM283(valopicitabine,Idenix)、GS-6620(Gilead)、TMC-649(Tibotec)、VX-135(Vertex,Alios)、ALS-2200(Alios)、IDX184(Idenix)、IDX21437(Idenix)、IDX21459(Idenix)、拉米夫定(Lamivudine)(EPIVIR,3TC,GlaxoSmithKline)、MK-0608(Merck)、扎西他滨(zalcitabine)(HIVID,RocheUSPharmaceuticals)、利巴韦林(包括COPEGUS(Roche)、REBETOL(Schering)、VILONA(ICNPharmaceuticals)和VIRAZOLE(ICNPharmaceuticals)、艾托立宾(isatoribine)(AnadysPharmaceuticals)、ANA245(AnadysPharmaceuticals)和韦拉米啶(viramidine)(ICN)(利巴韦林的脒前药)。还可采用核苷类似物的组合；
非核苷抑制剂：PSI-6130(Roche/Pharmasset)、ABT-333和ABT-072(Abbott)、德拉维拉丁(delaviridine)(RESCRIPTOR,Pfizer)、PF-868554(Pfizer)、GSK-852(GlaxoSmithKline)、Setrobuvir(ANA-598,Anadys)、VX-222(Vertex)、BI-127(BoehringerIngelheim)和BMS-325(BristolMeyers)；
NS4B抑制剂：克立咪唑(clemizole)(EigerBioPharmaceuticals,Inc.)；
NS5A抑制剂：达卡他韦(Daclatasvir)(BMS-790052,BMS)、AZD-729(AstraZeneca)、PPI-461(Presidio)、PPI-688(Presidio)、Samatasvir(IDX719,Idenix)、雷迪帕韦(ledipasvir)(GS-5885,Gilead)、GS-5816(Gilead)、Ombitasvir(ABT-267,AbbVie)、GSK2336805(GlaxoSmithKline)和Elbasvir(MK-8742,Merck)；
NS5B抑制剂：MBX-700(Microbotix/Merck)、RG-9190、VX-222(Vertex)和BMS-791325(BristolMeyersSquibb)；
P7蛋白质抑制剂：金刚烷胺(SYMMETREL,EndoPharmaceuticals,Inc.)；
聚合酶抑制剂：ANA598(Anadys)、特勾布韦(Tegobuvir)(GS9190,Gilead)；
RNA干扰素：SIRNA-034RNAi(SirnaTherapeutics)；
治疗性疫苗：IC41(Intercell)、GI5005(Globeimmune)、Chronvac-C(Tripep/Inovio)；
TNF激动剂：阿达木单抗(Adalimumab)(HUMIRA,Abbott)、依他西普(Entanercept)(ENBREL,Amgen和Wyeth)、英利昔单抗(Infliximab)(REMICADE,Centocor,Inc.)；
微管蛋白抑制剂：秋水仙素(Colchicine)；
神经鞘胺醇-1-磷酸酯受体调节剂：FTY720(Novartis)；
TLR激动剂：TLR7激动剂(AnadysPharmaceuticals)、CPG10101(Coley)和TLR9激动剂，包括CPG7909(Coley)；
疫苗：HCV/MF59(Chiron)、IC41(Intercell)。
例如，在一些实施方案中，所述另外的活性剂为索弗匹韦或ACH-2684(HCVNS3蛋白酶抑制剂)和/或以及NS5a抑制剂。
本公开包括如下组合物，其中所述另外的活性剂为
索弗匹韦(Sovaprevir)
ACH-2684
NS5A抑制剂。
先前已经例如在2011年3月15日授权的美国专利号7,906,619中公开了可用于在此描述的药物组合物和组合中的NS3蛋白酶抑制剂，所述美国专利关于4-氨基-4-氧代丁酰基肽的教导通过引用的方式整体结合到本文中。'619专利的实施例章节(从第50栏开始到第85栏)具体地通过引用结合，所述专利公开了可用于在此描述的具有式I化合物的组合物/组合中的化合物。
2010年8月26日公开的美国专利申请号2010-0216725关于4-氨基-4-氧代丁酰基肽的教导通过引用的方式整体结合到本文中。'725申请的实施例章节(从第22页开始到第100页)具体地通过引用结合，所述申请公开了可用于在此描述的具有式I化合物的组合物/组合中的化合物。
2010年6月17日公开的已公开美国专利申请号2010-0152103关于4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物的教导以引用的方式整体结合到本文中。'103申请的实施例章节(从第19页开始到第60页)具体地通过引用结合，所述申请公开了可用于在此描述的具有式I和II化合物的组合物/组合中的化合物。特别是，本文公开的式I和II化合物可与下式所示的NS3蛋白酶抑制剂组合使用。
先前已经公开了可用于在此描述的药物组合物和组合的NS5A抑制剂。2012年11月29日公开的美国专利公开号US-2012-0302528关于NS5A抑制剂的教导通过引用的方式整体结合到本文中。
在某些实施方案中，所述氘化核苷前药为
。
所述NS3蛋白酶抑制剂选自
和。
所述NS5A抑制剂选自和。
药物组合物
本文公开的化合物可作为纯化学品施用，但优选作为药物组合物施用。因此，本公开提供了包含本文公开的活性化合物中任一种的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物/组合可含有本文所述的活性化合物中的任一种的化合物或盐作为唯一的活性剂，但在另一实施方案中，其还可含有至少一种另外的活性剂。在某些实施方案中，优选所述另外的活性剂为NS3蛋白酶抑制剂或NS5A或NS5B抑制剂。在某些实施方案中，所述药物组合物以在单位剂型中含有约0.1mg-约2000mg、约10mg-约1000mg、约100mg-约800mg或约200mg-约600mg的式I化合物和任选的约0.1mg-约2000mg、约10mg-约1000mg、约100mg-约800mg或约200mg-约600mg的另外的活性剂的剂型。在某些实施方案中，所述活性化合物以例如丸剂、片剂或胶囊剂的口服剂型以有效量(在一些实施方案中可为至少10、25、50、100、150、200、250、300、350或400mg)递送。所述药物组合物还可包含一定摩尔比的式I化合物和另外的活性剂。例如，所述药物组合物可含有约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1-约4:1的摩尔比，且所述另一活性剂可例如为NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂或另外的NS5B抑制剂。
本文公开的化合物可以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂形式通过口服、局部、肠胃外、吸入或喷雾、舌下、透皮、口颊施用、经直肠、作为滴眼液、注射或其他方式施用。所述药物组合物可配制成任何药学上可用的形式，例如作为气雾剂、霜剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴片或滴眼液。将例如片剂和胶囊剂的一些剂型再分成含有适当量(例如，有效达到所要目的有效量)的活性组分的合适大小的单位剂量。
载体包括赋形剂和稀释剂且应当具有足以使它们适合施用给正治疗的患者的高纯度和低毒性。所述载体可为惰性的或者其本身可具有药物益处。结合所述化合物使用的载体的量足以提供用于施用每单位剂量化合物的物质的实际量。
载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、流平剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、制片剂和湿润剂。一些载体可列举在多于一个的类别中，例如，植物油在一些制剂中可用作润滑剂，且在其他制剂中，则可用作稀释剂。例示性药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉和植物油。任选的活性剂可包含在药物组合物中，其在本质上不妨碍本公开化合物的活性。
所述药物组合物/组合可配制成用于口服。这些组合物含有0.1-99重量%(wt.%)的式I化合物且通常至少约5重量%的所述式的化合物。一些实施方案含有约25重量%-约50重量%或约5重量%-约75重量%的所述式的化合物。
本公开的药物组合物/组合的有效量可为足以满足例如以下条件的量：(a)抑制丙型肝炎的发展；(b)促使丙型肝炎感染消退；或(c)促使丙型肝炎感染治愈使得HCV病毒或HCV抗体不再能在先前感染的患者的血液或血浆中检测到；或(d)治疗HCV相关病症。有效抑制丙型肝炎的发展或促使丙型肝炎消退的药物组合物/组合的量包括有效阻止丙型肝炎的症状恶化或降低感染丙型肝炎病毒的患者所遭遇的症状的量。或者，丙型肝炎的发展停止或丙型肝炎的消退可通过疾病的几种标记物中的任一种来指示。例如，丙型肝炎病毒负荷的不增加或降低或在患者血液中循环HCV抗体数目的不增加或降低可为丙型肝炎感染的发展停止或消退的标记物。其他丙型肝炎疾病标记物包括转氨酶水平，特别是肝酶AST和ALT的水平。这些水平在感染HCV的患者中通常将是升高的。疾病消退通常由AST和ALT水平返回到正常范围来标记。
式I的化合物或药学上可接受的盐和至少一种另外的活性剂可：(1)在组合的制剂中共同配制并同时施用或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过本领域已知的任何其他联合治疗方案递送。在以交替疗法递送时，本公开的方法可包括依次施用或递送本文所述活性化合物中任一种的化合物或盐和另外的活性剂，例如以分开的溶液、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊剂施用或递送或通过在分开的注射器中进行不同注射来施用或递送。通常，在交替疗法期间，依次即顺次地施用有效剂量的各种活性成分，而在同时疗法中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。还可使用各种次序的间歇联合疗法。
配药的频率也可根据所使用的化合物和所治疗的具体疾病而变化。然而，对于大多数感染性病症的治疗，优选每日4次或更少次数的剂量方案且特别优选每日1或2次的剂量方案。
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括以下因素的多种因素：所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用次数、施用途径和排泄速率、药物组合和进行治疗的患者的特定疾病的严重性。
所述药物包装可包括在容器中的如本文所述的活性化合物或盐以及使用所述化合物治疗罹患丙型肝炎感染的患者的指导说明书。
本文还包括包装的药物组合物/组合。所述包装的组合包含在容器中的本文所述的任何活性化合物以及使用所述组合来治疗或预防在患者中例如丙型肝炎感染的病毒感染的说明书。
所述包装的药物组合物/组合可包含一种或多种另外的活性剂。在某些实施方案中，所述另外的活性剂为NS3蛋白酶抑制剂、NS5A或另外的NS5B抑制剂。
所述包装的药物组合可包含本文所述的活性化合物或本文所述的活性化合物的药学上可接受的盐和所述另外的活性剂，它们同时提供在单一剂型中，相伴地提供在分开的剂型中，或提供在分开的剂型中以便间隔一定的时间量施用，在此时间内本文所述的活性化合物和另外的活性剂两者都在患者的血流内。
所述包装的药物组合可包含提供在容器中的本文所述的活性化合物或本文所述的活性化合物的药学上可接受的盐及提供在同一或分开的容器中的另外的活性剂以及使用所述组合来治疗患者的HCV感染的说明书。
缩写
在化学方法和实施例中使用以下缩写。
Ac2O乙酸酐
AcOD乙酸，氘化的
Aq.含水的
BuOH丁醇
DCM二氯甲烷
EtOAc乙酸乙酯
IBX2-碘氧基苯甲酸
MeOH甲醇
MTBE甲基叔丁基醚
PBS磷酸缓冲盐水
PDC重铬酸吡啶鎓
TEA三乙胺
THF四氢呋喃
tBuMgCl叔丁基氯化镁
制备高活性核苷衍生物
提供制备本文公开的活性化合物的方法。例如，式II化合物可通过包括以下步骤制备：
(i)使氨基酯(100)与二氯磷酸酯(200)反应以形成反应混合物，其中所述氨基酯为L-丙氨酸异丙酯且其中所述二氯磷酸酯为苯氧基二氯磷酸酯；
(ii)向(i)的反应混合物中加入芳基羟基或芳基巯基，R-LH，其中L为S或O，且R为任选被取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，例如苯基、吡咯、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)或吲哚，或供选地R-LH可为N-羟基酰亚胺，例如N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，且在某些实施方案中，R-LH为
以形成中间体(300)
；和
(iii)使中间体(300)与核苷(400)反应
，
以形成
。
在某些实施方案中，中间体(300)具有以下立体化学：
且生成式IIA的产物
(式IIA)。
在某些实施方案中，氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)在小于-20℃的温度下、更优选在约-40℃至约-60℃的温度下组合。
在某些实施方案中，将三乙胺或其他碱加到氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)的混合物中。在某些实施方案中，所述添加在例如二氯甲烷的有机溶剂或例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的其他有机溶剂中进行。
将芳基羟基或芳基巯基加到通过混合氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)形成的反应混合物中。在某些实施方案中，所述芳基羟基或芳基巯基为三氯苯硫酚，但也可被其他基团置换，例如硝基苯硫酚、溴苯硫酚、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、硝基羟基吡啶。在某些实施方案中，所述芳基羟基或芳基巯基作为在二氯甲烷或例如1-丙醇、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的其他有机溶剂中的溶液加入。在某些实施方案中，含有所述芳基羟基或芳基巯基的所述溶液还含有三乙胺或其他碱。在将所述芳基羟基或芳基巯基加到通过混合氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)形成的反应混合物中之后，可将所得溶液温至高于0℃、高于15℃的温度且优选温至约20℃-约35℃，并且可将其在该温度下搅拌约5小时-约30小时且更优选约10小时-约20小时或约15小时的时间。
通过将芳基羟基或芳基巯基加到氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)中形成的反应混合物可用水萃取，水任选用例如碳酸氢钠或硫酸铵的盐饱和。通过干燥有机部分得到的粗中间体(300)可通过柱色谱法、重结晶或其他合适的纯化方法纯化。中间体(300)的所要异构体可通过优选在纯化之后在乙酸乙酯/庚烷或例如庚烷、环己烷、苯(非极性溶剂)和THF、DMF或DCM(极性非质子溶剂)的混合物的其他非极性/极性非质子溶剂的其他混合物中溶解中间体且用少量的中间体(300)的所要异构体作为晶种处理溶液来得到。(该晶种量的(300)可能已经通过另一方法得到)。
可将核苷(400)悬浮在优选为例如THF、DCM或DMF的非极性非质子溶剂的溶剂中。可将核苷(400)在溶剂中的悬浮液冷却到低于0℃，优选冷却到低于-10℃至约-40℃，且优选冷却到约-20℃。应注意，核苷400在本说明书的其他地方标记为式VI或化合物9。为了方便起见，在合成方法的该论述中使用100-400。
可在低于0℃、优选低于-10℃至约-40℃且优选约-20℃的温度下将核苷(400)在溶剂中的悬浮液加到例如格利雅试剂(Grignardreagent)如叔丁基氯化镁或其他烷基金属卤化物的碱中。将核苷(400)在溶剂和碱中的反应混合物温热至高于0℃，且优选温热至约20℃-约30℃，并搅拌约1-约5小时或优选约2-约3小时。随后可将反应混合物再次冷却到低于0℃，优选低于-5℃至约-20℃且优选低于约-10℃。将可任选为光学纯的中间体(300)加到含有核苷(400)的反应混合物中。将中间体(300)和核苷(400)的反应混合物温热至高于0℃，且优选温热至约20℃-约30℃，并搅拌至少5小时，优选约10-约20小时或优选约15小时。可将反应冷却到约0℃并用氯化铵或例如HCl或能够提供约1-3或优选约2的pH的其他酸的酸猝灭。所得产物式I化合物随后可通过有机相萃取、柱色谱法、HPLC、结晶或任何其他合适的纯化方法纯化。
除了制备本公开的化合物的方法之外，本公开还提供可用于制备式I化合物的中间体(300)：
，
其中-L-R如上定义。
在某些实施方案中，所述中间体为
。
在其他实施方案中，所述中间体为
。
实施例
实施例1.(S)-2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物1)。
将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(160g)装入装备有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的5L四颈烧瓶中。向该烧瓶中加入二氯甲烷(1L)并将悬浮液冷却到-70℃，接着经45分钟加入三乙胺(200g，276mL)。经2.5小时向该混合物中加入二氯磷酸苯酯(200g)在二氯甲烷(1L)中的溶液。将反应混合物在该温度下再搅拌90分钟且随后经2小时的时间将其温热至0℃并在0℃下搅拌2小时。经1.2小时的时间向该混合物中同时逐滴加入2,3,4,5,6-全氟苯酚(174.4g)在400mL二氯甲烷中的溶液和三乙胺(105.4g)在200mL二氯甲烷中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌过夜。滤出固体三乙胺盐酸盐且将滤饼用二氯甲烷(3×150mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩且将残留物用MTBE(3.0L)湿磨。白色固体通过过滤除去。将滤饼用MTBE(3×150mL)洗涤。将滤液浓缩且将所得粗固体用在己烷(2.0L)中的20%乙酸乙酯湿磨。固体通过过滤收集并用10%NaHCO3洗涤，直至水相达到pH7，随后将固体用水洗涤并在真空烘箱(55℃)中干燥28小时。将干燥的固体与500mL庚烷-EtOAc(5:1)混合并搅拌1小时。固体通过过滤收集并用庚烷-EtOAc(5:1，2×80mL)洗涤，以提供>99%的单一异构体。将固体干燥以给出化合物1。
在供选的处理方法中，将反应混合物过滤并将DCM层用0.1NNaOH水溶液洗涤，接着用水洗涤，干燥并蒸干。将残留物悬浮在庚烷/EtOAc(5:1)中并将固体过滤。将固体再悬浮在庚烷/甲苯(85:15)中以分离纯的单一异构体。
实施例2.制备(S)-2-(((R)-(((2S,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)二氘甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物7)
将2,2-二甲基丙烷(140mL)加到在丙酮(700mL)中的2'-C-甲基尿苷2(100g)中。将所得混合物在冰浴中冷却30分钟，随后加入对甲苯磺酸(11g)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成(通过HPLC监测)之后，将反应混合物在冰浴中冷却30分钟并使用冷碳酸钾(12g，在13mL水中，pH7-8)中和。在减压下除去溶剂直至干燥。将THF(约500mL)加到残留物中且通过过滤除去固体。将滤液用硅胶共蒸发且通过硅胶色谱法(在CHCl3中的5-15%MeOH)纯化以给出化合物3。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ,300K):δ1.22(s,3H),1.34(s,3H),1.49(s,3H),3.63(dd,J=12.0Hz,2.8Hz,1H),3.69(dd,J=12.0Hz,3.1Hz,1H),4.15(m,1H),4.47(d,J=2.8Hz,1H),5.25(brs,1H),5.63(dd,J=8.2Hz,2.3Hz),6.01(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),11.37(s,1H);LC-MS:299amu(M+1)。
化合物4根据Corey等(J.Org.Chem.1984,49,4735)报道的方法制备，其中改进如下所述。在室温下向在CH2Cl2(1L)中的丙酮化合物3(50g)中加入PDC(126.1g)，接着加入Ac2O(171g)和t-BuOH(248g)。在试剂加入期间维持反应温度低于35℃且随后在室温下搅拌5小时。将反应混合物倾入K2CO3水溶液(250g，在600mLH2O中)中且将有机层用CuSO4(100g，在1LH2O中)洗涤。将活性炭(10g)和硅胶(100g)加到有机层中并搅拌30分钟且过滤。将滤液蒸发且残留物通过硅胶色谱法(在CHCl3中的0-50%EtOAc)纯化以提供化合物4。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ,300K):δ1.25(s,3H),1.41(s,3H),1.46(s,9H),1.48(s,3H),3.31(s,1H),4.61(s,1H),4.79(s,1H),5.70(dd,J=8.1Hz,2.0Hz,1H),5.93(brs,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),11.41(s,1H);LC-MS:369amu(M+1)。
将氯化锂(1.76g)与在EtOD中的NaBD4(1.58g)一起搅拌1小时。将化合物4(2.97g)加到该溶液中并在室温下搅拌3小时，并用乙酸-d猝灭，用乙酸乙酯洗涤，用盐水洗涤并蒸干。残留物通过硅胶色谱法纯化以给出5'-二氘化化合物5。
在水存在下将化合物5(2.1g)用三氟乙酸处理以给出5'-二氘化核苷6。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.16(s,3H),3.84(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=9.2Hz,1H),5.67(d,J=8.1Hz,1H),5.96(s,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H);13CNMR(100MHz,CD3OD,300K):δ20.2,73.4,80.0,83.8,93.2,102.3,142.5,152.5,166.0(未观察到核糖C-5’)。
根据由Ross等(J.Org.Chem. 2011,76,8311)描述的方法将化合物6(1.0g)转化成氨基磷酸酯衍生物。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),1.21(2xd,J=6.3Hz,6H),1.35(dd,J=7.2Hz,J H,P=0.9Hz,3H),3.79(d,J=9.2Hz,1H),3.91(dq,J H,P=10.0Hz,J=7.2Hz,1H),4.08(dd,J=9.2Hz,J H,P=2.2Hz,1H),4.96(七重峰,J=6.3Hz,1H),5.60(d,J=8.1Hz,1H),5.96(s,1H),7.20(m,1H),7.26(m,2H),7.37(m,2H),7.67(d,J=8.1Hz,1H);31PNMR(162MHz,CD3OD,300K):δ3.8;LC-MS:530amu(M+1)。
实施例3.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-氘-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)二氘甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(式IIA，化合物10)。
将NaBD4(7.96g)逐份加到在1L烧瓶中的EtOD/D2O的冷却的(5℃)70:30v/v混合物(350mL，99%D)中，接着逐份(缓慢鼓泡)加入丙酮化合物酯4(35g)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，且随后在80℃下加热1天(1HNMR光谱分析表明在5-尿嘧啶位置处合并>85%氘)。将所得混合物过滤以除去固体并在减压下浓缩以除去EtOD。加入另外的D2O且将反应混合物在95℃下再次加热以使在5位的氘合并>98%(D-合并通过1HNMR光谱监测)。在反应完成之后，在减压下除去一半溶剂，将混合物在冰浴中冷却，加入AcOD(59g)，且将所得混合物搅拌15-20分钟。加入EtOAc(300mL)和盐水(100mL)，将有机层分离且将水层用EtOAc(150mL)再次萃取，接着用THF(150mL)萃取。将合并的有机层浓缩，将所得残留物溶解于10%MeOH和CHCl3(300mL)中，过滤，浓缩且通过硅胶色谱法(ISCO，洗脱剂DCM/MeOH)纯化以给出氘化的丙酮化合物8。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ,300K):δ1.22(s,3H),1.36(s,3H),1.49(s,3H),3.31(s,2H),4.14(d,J=2.8Hz,1H),4.47(d,J=2.8Hz,1H),5.21(s,1H),6.01(s,1H),7.85(s,1H),11.36(s,1H);LC-MS:302amu(M+1)。
将氘化的丙酮化合物8(50g)加到冷却的(5℃)4NHCl(250mL)溶液中且在室温下搅拌3小时，在此期间形成白色沉淀物。将溶剂蒸干并向残留物中加入水(100mL)并搅拌。将悬浮液冷却到5℃，搅拌1小时，且通过过滤收集白色沉淀物。将固体用冷水(75mL)洗涤并干燥以提供氘化的核苷9。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),3.84(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=9.2Hz,1H),5.96(s,1H),8.14(s,1H);13CNMR(100MHz,CD3OD,300K):δ20.2,73.4,80.0,83.8,93.2,142.4,152.5,166.0(未观察到核糖C-5’和尿嘧啶C-5)；LC-MS:262amu(M+1)。
将在THF(750mL)中的核苷9(37.3g)冷却到-5℃。加入t-BuMgCl(1M，在THF中，430mL)并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。在室温下将反应混合物再搅拌30分钟，随后再次冷却到-5℃，且缓慢加入1(129.5g)在THF(650mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌24小时，冷却到-5℃，且向其中加入冷的2NHCl(200mL)，接着搅拌10分钟，且加入NaHCO3的饱和水溶液(约250mL，pH约8)和固体NaCl(50g)。将所得混合物搅拌1小时且将有机层分离。将水层用THF(2×150mL)萃取。将所有有机层合并且蒸干。残留物在短硅胶(500mL)管柱(在CHCl3中的10-20%MeOH)上部分地纯化，随后通过硅胶色谱法(ISCO，4×300g柱子，用在CH2Cl2中的0-10%MeOH洗脱)另外纯化以提供标题化合物10。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),1.21(2xd,J=6.3Hz,6H),1.35(dd,J=7.2Hz,J H,P=0.9Hz,3H),3.79(d,J=9.2Hz,1H),3.91(dq,J H,P=10.0Hz,J=7.2Hz,1H),4.08(dd,J=9.2Hz,J H,P=2.3Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.96(s,1H),7.20(m,1H),7.26(m,2H),7.37(m,2H),7.67(s,1H);31PNMR(162MHz,CD3OD,300K):δ3.8;LC-MS:531amu(M+1)。
实施例4.式IIA(化合物10)的供选制备
将苯氧基二氯磷酸酯(12.58g)加到L-丙氨酸异丙酯在CH2Cl2(100mL)中的冷(-50℃)溶液中，接着加入维持在低于-40℃的温度下的在CH2Cl2(36mL)中的三乙胺(18.3mL)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌2小时，且再次冷却到-50℃。加入2,4,5-三氯苯硫酚(12.74g)在含有三乙胺(9.1mL)的CH2Cl2(20mL)中的溶液。将反应物温热到室温且搅拌15小时。将反应混合物用水(约300mL)洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液(约300mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸干。使粗物质穿过短二氧化硅管柱(CH2Cl2/EtOAc0:1v/v-约1:4v/v)且在蒸发溶剂之后收集产物。将产物溶解于100mL的在庚烷中的2.5%EtOAc且将溶液用化合物11(约10mg)作为晶种并在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，用少量的上述EtOAc/庚烷溶剂混合物洗涤并干燥以提供作为单一异构体的11。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K):δ1.24(d,J=6.3Hz,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.41(d,J=7.0Hz,3H),3.99-4.21(m,2H),5.02(七重峰，J=6.3Hz,1H),7.17-7.24(m,3H),7.34(m,2H),7.52(s,1H),7.73(d,J H,P=2.2Hz,1H);31PNMR(162MHz,CDCl3,300K):δ21.1。
将化合物9(1.0g)在THF中的悬浮液冷却到-20℃并缓慢加入t-BuMgCl(11.6mL，1M，在THF中)，维持混合物的温度低于-20℃。将反应混合物缓慢温热到室温(约2小时)，搅拌2小时，且随后冷却到-10℃。加入化合物11(3.74g)且将反应混合物温热至室温并搅拌。在15小时之后，将反应混合物冷却到0℃，加入2NHCl水溶液(到pH约2)，且将溶液在0℃下搅拌30分钟。加入NaHCO3水溶液(至pH约8)，接着加入NaCl(约3g)，且将混合物搅拌30分钟。将有机层分离，干燥并在减压下蒸发。粗物质通过硅胶柱色谱法(在CH2Cl2中的5%MeOH)纯化以提供纯10。
在化合物11通过过滤分离之后，可将富含磷处的另一立体异构体的滤液浓缩并通过色谱技术纯化。将该立体异构体11用核苷9处理以给出在实施例12中描述的化合物31。
实施例5.式II(化合物10)的供选制备
化合物12以与上文在实施例4中关于化合物11描述类似的方式制备。化合物12的波谱数据：1HNMR(400MHz,CDCl3,300K):δ1.19(d,J=6.3Hz,3H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.39(d,J=6.7Hz,3H),4.25-4.38(m,2H),4.96(七重峰，J=6.3Hz,1H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),7.19(m,1H),7.25(m,2H),7.34(m,2H),8.50(dd,J=9.0Hz,J=2.9Hz,1H),9.15(d,J=2.9Hz,1H);31PNMR(162MHz,CDCl3,300K):δ-3.4。
将核苷9用化合物12以与在实施例3中描述的类似方式处理以给出化合物10。
在实施例12中描述的化合物31可使用化合物12的另一立体异构体以与在实施例4中所描述的方式类似的方式制备。
实施例6.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-氘-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物17)。
按照在Harry-O’kuru等(J.Org.Chem.1997,62,1754)中描述的使用未氘化的尿嘧啶的方法用尿嘧啶5-d 114(1.0g)处理1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖13(2.44g)，以给出受保护的核苷15。将化合物15用在MeOH中的NaOMe处理以给出2'-C-甲基尿苷-5-d 1(16)。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.16(s,3H),3.78(dd,J=12.5Hz,2.6Hz,1H),3.84(d,J=9.2Hz,1H),3.92(dofappt,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),3.98(dd,J=12.5Hz,2.2Hz,1H),5.96(s,1H),8.14(s,1H);13CNMR(100MHz,CD3OD,300K):δ20.2,60.5,73.4,80.0,83.9,93.1,142.4,152.5,166.0(未观察到尿嘧啶C-5)。
化合物16(0.7g)以与在实施例3中描述的方式类似的方式转化成氨基磷酸酯衍生物17。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),1.21(2xd,J=6.3Hz,6H),1.35(dd,J=7.2Hz,J H,P=0.9Hz,3H),3.79(d,J=9.2Hz,1H),3.91(dq,J H,P=10.0Hz,J=7.2Hz,1H),4.08(m,1H),4.37(ddd,J=11.8Hz,J H,P=5.9Hz,J=3.7Hz,1H),4.50(ddd,J=11.8Hz,J H,P=5.9Hz,J=2.0Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.96(s,1H),7.20(m,1H),7.26(m,2H),7.37(m,2H),7.67(s,1H);31PNMR(162MHz,CD3OD,300K):δ3.8;LC-MS:529amu(M+1)。
实施例7.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-氘-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物18)。
化合物18使用尿嘧啶-6-d 1以与在实施例6中对于化合物17描述的方式类似的方式制备。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),1.21(2xd,J=6.3Hz,6H),1.35(dd,J=7.2Hz,J H,P=0.9Hz,3H),3.79(d,J=9.2Hz,1H),3.91(dq,J H,P=10.0Hz,J=7.1Hz,1H),4.09(m,1H),4.37(ddd,J=11.8Hz,J H,P=5.9Hz,J=3.7Hz,1H),4.50(ddd,J=11.8Hz,J H,P=5.9Hz,J=2.0Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.60(s,1H),5.96(s,1H),7.20(m,1H),7.26(m,2H),7.37(m,2H);31PNMR(162MHz,CD3OD,300K):δ3.8;LC-MS:529amu(M+1)。
实施例8.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5,6-二氘-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物19)。
化合物19使用尿嘧啶-5,6-d 2以与在实施例6中对于化合物17描述的方式类似的方式制备。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),1.21(2xd,J=6.3Hz,6H),1.35(dd,J=7.2Hz,J H,P=0.9Hz,3H),3.79(d,J=9.2Hz,1H),3.91(dq,J H,P=10.0Hz,J=7.2Hz,1H),4.09(m,1H),4.37(ddd,J=11.8Hz,J H,P=5.9Hz,J=3.7Hz,1H),4.50(ddd,J=11.8Hz,J H,P=5.9Hz,J=2.0Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.96(s,1H),7.20(m,1H),7.26(m,2H),7.37(m,2H);31PNMR(162MHz,CD3OD,300K):δ3.8;LC-MS:530amu(M+1)。
实施例9.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5,6-二氘-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)二氘甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(式I，化合物22)。
核苷20经由尿嘧啶-5,6-d 2以与在实施例6中对于化合物16描述的方式类似的方式制备。核苷20以与在实施例2和3中对于化合物8描述的方式类似的方式转化成氘化核苷21。21的波谱数据：1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),3.84(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=9.2Hz,1H),5.95(s,1H);13CNMR(100MHz,CD3OD,300K):δ20.2,73.4,80.0,83.8,93.1,152.5,166.0(没有观察到核糖C-5’、尿嘧啶C-5和尿嘧啶C-6)。核苷21以与在实施例3中描述的方式类似的方式转化成氨基磷酸酯衍生物22。22的波谱数据：1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),1.21(2xd,J=6.3Hz,6H),1.35(dd,J=7.2Hz,J H,P=0.9Hz,3H),3.79(d,J=9.2Hz,1H),3.91(dq,J H,P=10.0Hz,J=7.2Hz,1H),4.08(dd,J=9.2Hz,J H,P=2.2Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.95(s,1H),7.20(m,1H),7.26(m,2H),7.37(m,2H);31PNMR(162MHz,CD3OD,300K):δ3.8;LC-MS:532amu(M+1)。
实施例10.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)氘甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(式III，化合物26)。
将市售的2-碘氧基苯甲酸(IBX，3.54g)用乙腈(2×30mL)、丙酮(2×20mL)和Et2O(10mL)序次洗涤，且随后在使用之前在真空中充分干燥。将2(0.894g)和在无水乙腈(90mL)中的洗涤过的IBX(2.52g)的混合物回流2小时。将混合物冷却并过滤以除去固体。将滤液浓缩并用CH2Cl2处理。固体通过过滤再次除去并将滤液在减压下浓缩以给出为无色泡沫体的23。
将化合物23(1.19g)溶解于EtOD(15mL)中，且在0℃下在搅拌下向该浑浊溶液中逐份加入NaBD4(0.168g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且随后冷却到0℃，之后加入NH4Cl的饱和水溶液(1mL)以猝灭反应。加入盐水(30mL)并将混合物用EtOAc(5×30mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸干。粗物质通过硅胶柱色谱法(在CH2Cl2中的10%MeOH作为洗脱剂)纯化以给出24。
化合物25以与在实施例2和3中对于化合物8描述的方式类似的方式制备。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.16(s,6H),3.76(brd,2.6Hz,1H),3.84(d,J=9.2Hz,2H),3.92(dofd,J=9.2Hz,2.4Hz,2H),3.96(brd,J=2.2Hz,1H),5.67(d,J=8.1Hz,2H),5.96(s,2H),8.14(2xd,J=8.1Hz,2H);13CNMR(100MHz,CD3OD,300K):δ20.2,60.2(t,J H,D=21.3Hz),73.4,80.0,83.8,93.1,102.3,142.5,152.5,166.0。
氨基磷酸酯26以与在实施例3中对于化合物10描述的方式类似的方式制备。
实施例11.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-氘-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)氘甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(式III，化合物29)。
化合物27、28和29使用与在实施例3中描述的方法类似的方法制备。29的波谱数据：1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.16(s,6H),3.76(brd,2.6Hz,1H),3.84(d,J=9.2Hz,2H),3.92(dofd,J=9.2Hz,2.4Hz,2H),3.96(brd,J=2.2Hz,1H),5.96(s,2H),8.14(2xs,2H);13CNMR(100MHz,CD3OD,300K):δ20.2,60.2(t,J H,D=21.4Hz),73.4,80.0,83.8,93.1,142.4,152.5,166.0(没有观察到尿嘧啶C-5)。
实施例12.制备(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(5-氘-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)二氘甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物31)。
将来自在实施例1中的化合物1的合成的组合的MTBE和EtOAc/己烷洗涤液在减压下浓缩以给出30和1的混合物。核苷9用该混合物以与在实施例3中描述的方式类似的方式处理以给出氨基磷酸酯衍生物31和10。纯31通过制备型HPLC分离。1HNMR(400MHz,CD3OD,300K):δ1.15(s,3H),1.24(d,J=6.3Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),1.34(dd,J=7.2Hz,J H,P=1.0Hz,3H),3.80(d,J=9.2Hz,1H),3.92(dq,J H,P=9.0Hz,J=7.2Hz,1H),4.12(dd,J=9.2Hz,J H,P=2.7Hz,1H),5.00(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.99(s,1H),7.22(m,1H),7.26(m,2H),7.39(m,2H),7.72(s,1H);31PNMR(162MHz,CD3OD,300K):δ3.9;LC-MS:531amu(M+1)。
实施例13.测定在人类肝细胞中的核苷浓度
为了便于引用，在该实施例中将提到以下式：
。
制备肝细胞
将新鲜的肝脏肝细胞在12-孔或6-孔板(LifeTechnologies，目录号#HMFN12和#HMNF06)中接收铺板。在接收后，立即除去运送培养基并对于12-孔板和6-孔板分别用1mL或2mL的预热培养基(补充的改性Chee培养基；XenotechLLC，目录号#K2300)替换。将细胞在37℃下用5%CO2气氛驯化过夜。将培养基从12-孔板和6-孔板中吸出并分别用1mL或2mL含有20μM式II、20μM式VII或溶剂对照物(0.05%DMSO)的新鲜培养基替换。将样品在37℃、5%CO2气氛下在各孔板中培养，对于式II一式两份，对于式VII单份。还测定在无细胞的情况下化合物的稳定性。在24小时之后，除去培养基并冷冻。将细胞用冷PBS洗涤两次。将含有作为内标物的式X的70%冷甲醇加到各孔中(对于12-孔板和6-孔板分别为0.75mL或1.5mL)且细胞通过刮擦从板上轻轻地移出。将悬浮在甲醇溶液中的回收的细胞吸到小瓶中并在-80℃下冷冻。
提取并LC-MS/MS分析肝细胞
将细胞溶液在-80℃下在70%甲醇中提取过夜，从冷冻器中移出，解冻并涡旋。将管在4℃下在3000rpm下离心15分钟。将上清液移出并通过LC-MS/MS分析。通过在DMSO中3-倍系列稀释来获得式II、式VII、式VI或式IX的6种浓度。将指定浓度的化合物的等分试样掺加(spike)到含有内标物的70%甲醇中。还将两种浓度掺加到来自在无化合物的情况下培养的实验的细胞溶液中。将样品在-80℃下冷冻过夜，随后解冻并涡旋。将样品在3000rpm下离心15分钟。将上清液移出并通过LC-MS/MS分析。校准浓度为5μM、1.67μM、0.556μM、0.185μM、0.0617μM和0.0206μM。分析物使用校准标准值的线性回归在仪器响应下量化。使用的验收标准和校准标准浓度为标称浓度的±30%。不符合该规定准则的校准标准不用于校准曲线。当在实验期间至少66%的标准浓度在标称的30%内时，样品值被接受。实验接受所需要的“r”值>0.98。在没有内标物的情况下分析细胞样品，这归因于内标物从细胞中提取效率仅81%，同时在没有细胞的情况下进行校准，这给出更加准确的浓度测定。
提取并LC-MS/MS分析肝细胞培养基
将肝细胞培养基培养物从冷冻器中移出，解冻并涡旋。将2份肝细胞培养基培养物与1份含乙腈的内标物混合且随后在3000rpm下在4℃下离心15分钟。将上清液移出并通过LC-MS/MS分析。对照物为通过在DMSO中3-倍系列稀释制备的6种浓度的式II、式VII、式VI或式IX。将化合物的等分试样掺加到新鲜的肝细胞培养基中，以提供5μM、1.67μM、0.556μM、0.185μM、0.0617μM和0.0206μM浓度的校准培养基。将与1份含乙腈的内标样品混合的2份校准培养基在3000rpm下在4℃下离心15分钟。将上清液移出并通过LC-MS/MS分析。在样品中的分析物浓度使用校准标准值的线性回归在仪器响应下量化。所使用的验收标准和校准标准浓度为标称浓度的±30%。不符合该规定准则的校准标准不用于校准曲线。当在实验期间至少66%的标准浓度在标称的30%内时，样品值被接受。实验接受所需要的“r”值>0.98。
如在图1和图2中所示的数据，与用5'-氘化氨基磷酸酯培养的样品相比较，在用未氘化的氨基磷酸酯培养的样品中存在更多的脱磷酸化核苷(即，不想要的5'-OH核苷)。具体地讲，使用20μM式II或其未氘化的式VII对应物(12孔板(1mL)，其中以670,000个细胞/孔接种肝细胞24小时)产生与由5'-氘化形式(式VI)所产生的浓度相比1.9倍(培养基，即胞外浓度)和2.9倍(细胞提取物，即细胞内)更高浓度的未氘化的脱磷酸化2'-甲基尿苷(式IX)。将20μM式II或其未氘化的对应物(6孔板(2mL)与以1,700,000个细胞/孔接种24小时的肝细胞培养，其结果表明与由5'-氘化形式(式VI)所产生的浓度相比1.5倍(细胞提取物，即细胞内)和2.8倍(细胞提取物，即细胞内)更高浓度的未氘化的脱磷酸化2'-甲基尿苷(式IV)。因此，平均起来，当5'-位没有氘化时，肝细胞核苷酸酶活性产生约两倍的5'-OH-核苷。在使用5'-氘化氨基磷酸酯时可用以激活为三磷酸酯的5'-单磷酸酯池方面的该差别可对药物的功效、剂量、毒性和/或药物动力学具有显著的影响。
实施例14.与VX-135-TP的三磷酸酯水平相比较的三磷酸酯水平(式IV)
在该实施例中描述了将式IV的三磷酸酯水平与VX-135三磷酸水平比较的三个实验的结果。根据在实施例13中描述的通用方法使用人类肝细胞。在用5μM式II培养2、4、8、25或48小时测定在人类肝脏肝细胞中生成的式IV的浓度(pmol式IV/1,000,000个细胞)。
作为实施例14和图3中进一步描述的临床试验候选物的对照物，Alios(EASL2013)提供的宣传资料表明，用50μMVX-135培养24小时之后在人类肝细胞中测得的VX-135三磷酸酯的水平为1174pmol/1,000,000个细胞。相比之下，在用5μM式II(即，低10倍的浓度)培养人类肝细胞25小时之后式IV的水平为486pmol/1,000,000个细胞。因此，通过式II培养生成的三磷酸酯的量为由VX-135生成的三磷酸酯的量的4倍(标准化)。虽然目前未知VX-135的精确结构，但其为尿苷核苷酸类似物前药NS5B抑制剂。
实施例15.确定来自式II配药的式IV浓度
确定在人类肝脏肝细胞中式IV的浓度(ng/mL)与式II的浓度(μM)的关系。使用实施例13的通用方法来确定化合物浓度。在人类肝细胞中的式IV浓度在用0.15、0.45和1.35μM式II培养24小时之后确定。绘出结果并使用MicrosoftExcel计算线性回归。如在图4中所示，在对于配给式II所试验的浓度和活性三磷酸酯化合物(式IV)的所得浓度之间存在线性关系。
另外，在原代肝细胞中用50nM的式II培养24小时之后，式IV的水平为9.2-16.2pmol/1,000,000个细胞。这些浓度为当用50nM式II培养Huh-luc/neo细胞时得到的浓度的5-8倍。因为式IV为抑制Huh-luc/neo细胞中的HCV复制子复制的活性物质，所以式II在原代人类肝细胞中的预测EC50将为6.25-10nM(相对于在原代肝细胞中的假定HCV)，假设图4中得到的在式II和式IV之间的线性关系在较低浓度下持续。
实施例16.确定式IV和GS-7977-TP的半衰期
在该实施例中，使用实施例13的通用方法来确定活性三磷酸酯(式IV或GS-7977-TP)在人类、狗、猴和大鼠肝细胞中的半衰期。简要地讲，将式II或GS-7977(索瓦第)以所选择的浓度加到肝细胞(人类、狗、猴和大鼠)中并在37℃下培养。式IV或GS-7977-TP(活性三磷酸代谢物)的上清液细胞提取物通过具有串联质谱检测的高效液相色谱法(LC-MS/MS)测量。用于确定半衰期的人类肝脏肝细胞为人类肝细胞12-孔板细胞且以670,000个细胞/孔接种。用于确定半衰期的犬肝细胞为比格尔犬狗肝细胞12-孔板细胞且以670,000个细胞/孔接种。用于确定半衰期的猴肝细胞为猕猴(Cynomolgus)肝脏肝细胞12-孔板细胞，且以900,000个细胞/孔接种。用于确定半衰期的大鼠肝细胞为Sprague-Dawley(SD)大鼠肝脏肝细胞12-孔板细胞，且以670,000个细胞/孔接种。所有细胞都自LifeTechnologies得到。
如在图5中所示，在来自所有四种物种的肝细胞中，式IV的半衰期大于索瓦第(Sovaldi)的三磷酸酯的半衰期。最长的半衰期是在人类肝细胞中，接着是在狗肝细胞中，随后在猴肝细胞中且随后在大鼠肝细胞中。式IV的半衰期为10-30小时且索瓦第的三磷酸酯的半衰期为8-23小时。
实施例17.在人类肝细胞中三磷酸酯水平(式IV和GS-7977-TP)
在该实施例中，式IV和GS-7977-TP的三磷酸酯水平使用如在实施例3中描述的通用方法测定。以图的方式绘出在图3中所示的表中所述的测定式IV的三磷酸酯水平的三个实验的结果并在此示于图6中。还测定了索瓦第(GS-79777)的相应三磷酸酯的水平以便比较并将其示于图7中。简要地讲，在人类肝脏肝细胞中生成的式IV或GS-7977-TP的浓度(pmol/1,000,000个细胞)在分别用5μM式II或GS7977(索瓦第)培养2、4、8、25或48小时测定。
另外，如在实施例17和图6及7中所述，经过48小时的时间，虽然如在人类肝细胞中所测量索瓦第(GS-7977)的相应三磷酸酯的细胞内转化率为衍生自式II的三磷酸酯(即，式IV)的细胞内转化率的2倍，但是式IV的浓度在48小时下仍然增加，而索瓦第的三磷酸酯代谢物的浓度从24小时到48小时减小。浓度增加的式IV以及其大于24小时的半衰期表明在重复给药时式IV(式II的三磷酸酯)水平在肝细胞中积聚。与索瓦第的三磷酸酯相比，对于衍生自式II的三磷酸酯，在初始体内初始给药提高到适应之后，该趋势可在体内产生更高稳态浓度的式IV。另外，式IV(式II的三磷酸酯)的内在效价(对NS5B的RdRp活性的抑制作用)为索瓦第的三磷酸酯的内在效价的1.5倍。
实施例18.NS5BRNA聚合酶IC50测定
NS5BRNA聚合酶反应通过将[α-32P]-CTP结合到由衍生自HCV5’非翻译区(NTR)且包括内部核蛋白体进入位点(IRES)的负链RNA模板合成的初生RNA中来监测。
为了产生负链IRESRNA模板，将双链DNA(NTR碱基1-341)使用引物5'-NTR-1-21(GCCAGCCCCCTGATGGGGGCGACACTCCAC)和T7-5NTR-341-317(GAAATTAATACGACTCACTATAGGGGGTGCACGGTCTACGAGACCTCC,T7启动子序列加下划线)自HCVpFK-I341PI-Luc/NS3-3’/ET质粒扩增。负链RNA使用T7RNA聚合酶(MEGAscriptT7TranscriptionKit,LifeTechnologies)自该双链DNA转录。自反应组分纯化RNA(MEGAclear,LifeTechnologies)且其产率和纯度通过琼脂糖凝胶电泳和光学吸收评价。
用于IC50测定的NS5BRNA聚合酶反应在96孔微量滴定板中在20μL反应物中进行，该反应物包含测定缓冲液(50mMNa+HEPES、1mMMgCl2、0.75mMMnCl2、2mMDTT，pH7.5)、1U/μLSUPERase·In(LifeTechnologies)、20ng/μLIRESRNA模板、各1μM的ATP、CTP、GTP和UTP(LifeTechnologies)、包括最终比活为50Ci/mmol的[α-32P]-CTP(PerkinElmer)、以10点半对数稀释系列的试验化合物和NS5B聚合酶。将反应物在27℃下培养60分钟且通过在1×中止溶液(最终浓度144mM柠檬酸钠、1.44MNaCl、10mMEDTA，pH7.0)中稀释到100μL而终止。将80μL中止样品真空施用到尼龙膜滤垫(PerkinElmer)上，在60mM柠檬酸钠、600mMNaCl(pH7.0)中洗涤4次，在H2O和EtOH中依次冲洗，干燥并在具有闪烁盒的MicroBeta2计数器(PerkinElmer)中计数。在各平行反应中NS5B聚合酶活性表现出在线性范围内。化合物活性表示为如通过使用非线性回归分析(PrismSoftware,GraphPad,LaJolla,CA)S形曲线-拟合测定的使放射性标记结合降低50%的浓度(IC50)。
核苷三磷酸酯化合物(式IV和GS-7977-三磷酸酯)对野生型NS5B聚合酶的抑制活性示于表I中。IC50值表示为来自化合物抵抗野生型(WT)NS5B聚合酶的N个独立实验的平均值±标准偏差。
本说明书已经参考通过随附实施例说明的实施方案加以描述。然而，本发明可以不同形式体现且不应认为本发明局限于本文阐述的实施方案。考虑到本文中的教导，本领域的普通技术人员将能够对于所要目的改进本发明且认为这些变化在本公开的范围内。

Claims (21)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I为
式I
其中R1和R2各自为氢或D；且表示为D的各个位置具有至少50%的氘富集度。
2.权利要求1的化合物或盐，其具有式：
。
3.权利要求2的化合物或盐，其具有式：
。
4.权利要求2的化合物或盐，其具有式：
。
5.权利要求2的化合物或盐，其中表示为D的各个位置具有至少90%的氘富集度。
6.权利要求2的化合物或盐，其中表示为D的各个位置具有至少95%的氘富集度。
7.权利要求2的化合物的立体异构体的50/50混合物，其中所述混合物包含
和。
8.药物组合物，其包含活性剂，其中所述活性剂为权利要求2的化合物或盐，并且还包含药学上可接受的载体。
9.权利要求8的药物组合物，其包含一种或多种另外的活性剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种另外的活性剂为HCVNS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、HCVNS5B抑制剂或上述活性剂的组合。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种另外的活性剂为NS5A抑制剂及索弗匹韦(Sovaprevir)和ACH-2684中的至少一种。
12.治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求2的化合物或盐。
13.治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求8的药物组合物。
14.治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的第一活性剂和治疗有效量的一种或多种另外的活性剂，其中所述第一活性剂为权利要求1的化合物或盐且所述一种或多种另外的活性剂选自NS3抑制剂和NS5A抑制剂。
15.治疗患者的黄热病毒科(Flaviviridae)病毒感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求2的化合物或盐，其中所述黄热病毒科病毒感染为登革热、西尼罗病毒感染、黄热病或牛病毒性腹泻病毒感染。
16.制备下式的化合物的方法：
，
其包括：
(i)使氨基酯(100)与二氯磷酸酯(200)反应以形成反应混合物，其中所述氨基酯为L-丙氨酸异丙酯；
(ii)向(i)的反应混合物中加入R-LH，其中L为S或O，且R为任选被取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，或R-LH，其中R-LH为N-羟基酰亚胺；
以形成中间体(300)
；和
(iii)使所述中间体(300)与核苷(400)反应，
以形成
，其中表示为D的各个D位置具有至少50%的氘富集度。
17.权利要求16的方法，其用于制备下式的化合物
，其中中间体300具有结构
。
18.权利要求16的方法，其中氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)在低于-20℃的温度下混合；且
R-LH选自
。
19.权利要求16的方法，其中氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)在-40℃至约-60℃的温度下混合。
20.权利要求18的方法，其中将碱加到氨基酯(100)和二氯磷酸酯(200)的混合物中。
21.权利要求20的方法，其中所述碱为三乙胺且碱向混合物中的添加在选自二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的有机溶剂中进行。
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