CN109476687B - 一种手性磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物合成领域,涉及一种手性磷酸酯的制备方法。具体而言,本申请涉及将式I‑R所示化合物转化为式I‑S所示化合物的方法。本申请的制备方法具有收率高,产品手性纯度高的优点,适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本申请属于药物合成领域,具体而言,涉及一种手性磷酸酯的制备方法。
背景技术
吉利德在收购法莫赛特后,开发并上市了索非布韦(sofosbuvir,PSI-7977,GS-7977,)。2013年,FDA批准索非布韦与利巴韦林(RBV)联用,用于HCV基因2型和3型病人的口服治疗;并批准与注射用乙二醇干扰素(pegIFN)和利巴韦林(RBV)联合用药,用于治疗HCV基因1和4型的初次患者。索非布韦的治疗周期较长,通常需要12周-24周的疗程,治疗费用极其昂贵,目前全球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益。
式I-S所示化合物可以作为制备索非布韦的中间体,其与式II化合物反应得到索非布韦:
现有的式I-S所示化合物的制备方法中,所得产物包含非对映异构体杂质式I-R所示化合物WO2011123645公开了一种将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法,但该方法操作繁琐,所得产物收率需要进一步提高。并且,产物中较多残留式I-R所示化合物,式I-R所示化合物性质与式I-S所示化合物接近,难以除去,影响后续反应所得目标产物索非布韦的手性纯度。
发明内容
一方面,本申请提供一种在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法,包括将式I-R所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下,转化为式I-S所示化合物:
所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。
在本申请的部分实施方式中,在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述亲核性碱优选自甲醇钠。
在本申请的部分实施方式中,在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述亲核性碱的投料量选自相比于包含式I-R所示化合物的初始反应物中式I-R所示化合物和式I-S所示化合物的物质的量之和的0.02~0.50当量,优选自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50当量;或者优选0.02~0.4、0.02~0.3、0.05~0.4或0.05~0.3当量;更优选0.05~0.2当量。
在本申请的部分实施方式中,在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂,优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂,更优选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂、乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂。
在本申请的部分实施方式中,在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述溶剂用量选自1~10倍体积,优选自1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍体积;或者优选2~8倍或2~6倍体积;更优选3~8倍体积。所述溶剂的用量为,基于包含式I-R所示化合物的初始反应物的质量(以克计),所使用的溶剂体积(以毫升计)的倍数。
在本申请的部分实施方式中,在溶液中将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,当溶剂选自两种溶剂的混合溶剂时,高极性溶剂与低极性溶剂的体积比选自1∶1~1∶10,优选自1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10;或者优选1∶2~1∶8或1∶2~1∶6;更优选1∶3~1∶5。
另一方面,本申请提供一种置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法,包括在碱试剂存在下,采用加热烘干的方式将式I-R所示化合物转化成I-S所示化合物,其中加热烘干前式I-R所示的组合物呈固体形式,所得I-S所示化合物呈固体形式:
在本申请的部分实施方式中,所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述碱试剂选自碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠,优选自碳酸钠、甲醇钠或丙酸钾。
在本申请的部分实施方式中,所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述加热烘干选自常压加热烘干或减压加热烘干。
在本申请的部分实施方式中,所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述加热环境的温度选自30~120℃,优选自30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃;或者优选30~100℃或30~80℃;更优选30~60℃。
在本申请的部分实施方式中,所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,加热前初始式I-R所示化合物的含量为0.05%~5.00%,优选0.05%、0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、0.30%、0.35%、0.40%、0.45%、0.50%、0.60%、0.70%、0.80%、0.90%、1.00%、1.20%、1.40%、1.60%、1.80%、2.00%、2.20%、2.40%、2.60%、2.80%、3.00%、3.20%、3.40%、3.60%、3.80%、4.00%、4.20%、4.40%、4.60%、4.80%、5.00%。
在本申请的部分实施方式中,所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述置于加热环境的时间可以依据终产物中式I-R所示化合物的含量确定,例如,当式I-R所示化合物的含量小于0.4%时,所述置于加热环境的步骤结束。优选地,当式I-R所示化合物的含量小于0.35%、0.30%、0.25%、0.20%、0.15%、0.10%、0.08%、0.06%、0.04%、0.02%或0.01%时,所述置于加热环境的步骤结束。
在本申请的部分实施方式中,所述置于加热环境将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,置于加热环境的时间选自1h~48h,优选自1h、3h、6h、9h、12h、15h、18h、21h、24h、27h、30h、33h、36h、39h、42h、45h或48h。
另一方面,本申请提供一种将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法,包括:1)将式I-R所示化合物在亲核性碱、溶剂存在的条件下,转化为式I-S所示化合物;和2)在亲核性碱存在下,采用加热烘干的方式将步骤1)中剩余的式I-R所示化合物进一步转化为式I-S所示化合物,其中所述亲核性碱选自甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾或五氟苯酚钠。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述亲核性碱优选自甲醇钠。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,其中步骤1)中亲核性碱的投料量选自相比于包含式I-R所示化合物的初始反应物中式I-R所示化合物和式I-S所示化合物的物质的量之和的0.02~0.50当量,优选自0.02、0.05、0.08、0.10、0.12、0.15、0.18、0.20、0.22、0.25、0.28、0.30、0.32、0.35、0.38、0.40、0.42、0.45、0.48或0.50当量;或者优选0.02~0.4、0.02~0.3、0.05~0.4或0.05~0.3当量;更优选0.05~0.2当量。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤1)中溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或任意两种以上的混合溶剂,优选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷、环己烷或任意两种以上的混合溶剂,更优选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂、乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂、乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤1)中溶剂用量选自1~10倍体积,优选自1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍体积;或者优选2~8倍或2~6倍体积;更优选3~8倍体积。所述溶剂的用量为,基于包含式I-R所示化合物的初始反应物的质量(以克计),所使用的溶剂体积(以毫升计)的倍数。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤1)中,当溶剂选自两种溶剂的混合溶剂时,高极性溶剂与低极性溶剂的体积比选自1∶1~1∶10,优选自1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10;或者优选1∶2~1∶8或1∶2~1∶6;更优选1∶3~1∶5。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤2)中的亲核性碱来自于步骤1)中未反应完全的亲核性碱。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤2)中的加热烘干选自常压加热烘干或减压加热烘干。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤2)中的加热温度选自30~120℃,优选自30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃;或者优选30~100℃或30~80℃;更优选30~60℃。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤2)中的加热前初始式I-R所示化合物(即步骤1)中剩余的式I-R所示化合物的含量为0.05%~5.00%,优选0.05%、0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、0.30%、0.35%、0.40%、0.45%、0.50%、0.60%、0.70%、0.80%、0.90%、1.00%、1.20%、1.40%、1.60%、1.80%、2.00%、2.20%、2.40%、2.60%、2.80%、3.00%、3.20%、3.40%、3.60%、3.80%、4.00%、4.20%、4.40%、4.60%、4.80%、5.00%。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤2)中的加热时间可以依据终产物中式I-R所示化合物的含量确定,例如,当式I-R所示化合物的含量小于0.4%时,所述置于加热环境的步骤结束。优选地,当式I-R所示化合物的含量小于0.35%、0.30%、0.25%、0.20%、0.15%、0.10%、0.08%、0.06%、0.04%、0.02%或0.01%时,所述置于加热环境的步骤结束。
在本申请的部分实施方式中,将式I-R所示化合物转化为式I-S所示化合物的方法中,所述步骤2)中的加热时间选自1h~48h,优选自1h、3h、6h、9h、12h、15h、18h、21h、24h、27h、30h、33h、36h、39h、42h、45h或48h。
在本申请中,所述的式I-S所示化合物或者式I-R所示化合物的含量可以采用高效液相方法测定,测定条件选自:1)仪器,戴安仪器UPLC143001;色谱柱,IA4.6*250mm,5um;流动相,正己烷/异丙醇;2)仪器,戴安仪器UPLC143001;色谱柱,AgilentZORBAX SB-C18,3.5μm,4.6*150mm;流动相,流动相A:磷酸缓冲液/乙腈。
在本申请中,所述当量指以摩尔量计的物质的量。例如,本申请所描述的碱试剂(例如亲核性碱)的投料量选自0.02~0.20当量,指碱试剂的摩尔量相对于初始反应物中式I-R所示化合物和式I-S所示化合物的摩尔量为0.02~0.20倍。
在本申请中,所述溶剂用量选自1~10倍体积指溶剂的体积量(以毫升计)除以反应物的质量(以克计)所得数值。例如,在下述实施例1中,有如下描述“将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散”,此处溶剂用量为3倍量(30/10=3)。
在本申请中,所述碱试剂(例如亲核性碱)的投料量指:碱试剂的物质的量与投料时式I-R所示化合物和式I-S所示化合物的物质的量之和的比值。例如,当碱试剂的投料量选自0.02当量时,指碱试剂的物质的量与反应体系中初始反应物中式I-R所示化合物和式I-S所示化合物的物质的量之和的比值为0.02。
在本申请中,所述的高极性溶剂指含有高极性基团的溶剂,实例包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚等。
在本申请中,所述的低极性溶剂指不含有高极性基团的溶剂,实例包括异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、正己烷或环己烷等。
本申请出乎意料地发现,当使用亲核性碱,尤其是甲醇钠时,可以有效提高式I-R所示化合物转化为式I-S的效率,有效降低所得产物中式I-R所示化合物的含量,方法操作简便,适合工业化生产的优点。
另外,本申请同时出乎意料地发现,当使用碱试剂,尤其是甲醇钠时,所得产物在加热环境会发生I-R所示化合物转化为式I-S现象,有效降低所得产物中式I-R所示化合物的含量,方法操作简便,适合工业化生产的优点。
具体实施方式
以下用实施例进一步说明本发明,但所述实施例不构成对本发明范围的限制。
实施例A
五氟苯酚溶液:于500mL反应瓶内,加入五氟苯酚(109.8g,1.0eq)和二氯甲烷(250mL,2.5倍量(v/m)),降温至10℃以下,缓慢滴加三乙胺(66.4g,1.1eq),降至室温待用。于2L反应瓶中,加入二氯磷酸苯酯(125.9g,1.0eq)和二氯甲烷(900mL,9倍量(v/m)),氮气保护下降温却至-60~-50℃,加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(100.0g)的二氯甲烷(400mL,4倍量(v/m))溶液,降温至-60~-50℃,滴加三乙胺(126.8g,2.1eq)的二氯甲烷(200mL,2倍量(v/m))溶液,滴加结束后,保温-60~-50℃反应1.5h,然后升至-40~-30℃,滴加五氟苯酚溶液,滴加结束后,自然升温反应2h。向反应液中加入乙酸(10.8g,0.3eq),搅拌20min,用冷水(600mL*3,6倍量(v/m))洗涤3次,有机相(有机相经气相检测未检出三乙胺,色谱柱:DB-624(30m*0.53mm*3.00μm,进样口温度:180℃,检测器温度:250℃,流速3.5ml/min,分流比5/1,程序升温:50℃保持4min,以15℃/min升至180℃保持3min)用无水硫酸钠干燥8h,过滤,滤液25~35℃减压浓缩至无液体流出,加入正己烷(300mL,3倍量(v/m))继续减压浓缩至无液体流出,浓缩完得混合目标产物(I-R∶I-S=约1∶1)。
实施例1
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入甲醇钠(0.119g,0.1当量)20~30℃搅拌12h,加入乙酸(0.132g,0.1当量)搅拌20min,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度99.19%,式I-R所示化合物纯度0.18%)40℃鼓风干燥,得白色固体7.33g(式I-S所示化合物纯度99.34%,式I-R所示化合物纯度0.06%),收率73.3%。
实施例2
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(40mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入甲醇钠(0.119g,0.1当量)20~30℃搅拌12h,加入乙酸(0.132g,0.1当量)搅拌20min,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度99.11%,式I-R所示化合物纯度0.28%)40℃鼓风干燥,得白色固体7.21g(式I-S所示化合物纯度99.30%,式I-R所示化合物纯度0.10%),收率72.1%。
实施例3
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(60mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入甲醇钠(0.119g,0.1当量)20~30℃搅拌12h,加入乙酸(0.132g,0.1当量)搅拌20min,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度99.18%,式I-R所示化合物纯度0.19%)40℃鼓风干燥,得白色固体7.06g(式I-S所示化合物纯度99.33%,式I-R所示化合物纯度0.05%),收率70.6%。
实施例4
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(40mL,1∶3,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入甲醇钠(0.119g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,加入乙酸(0.132g,0.1当量)搅拌20min,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度98.77%,式I-R所示化合物纯度0.46%)40℃鼓风干燥,得白色固体6.85g(式I-S所示化合物纯度99.03%,式I-R所示化合物纯度0.19%),收率68.5%。
实施例5
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(40mL,1∶5,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入甲醇钠(0.119g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,加入乙酸(0.132g,0.1当量)搅拌20min,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度98.69%,式I-R所示化合物纯度0.51%)40℃鼓风干燥,得白色固体6.77g(式I-S所示化合物纯度99.02%,式I-R所示化合物纯度0.17%),收率67.7%。
实施例6
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(50mL,1∶3,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入甲醇钠(0.143g,0.12当量)20~30℃搅拌24h,加入乙酸(0.160g,0.12当量)搅拌20min,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度99.12%,式I-R所示化合物纯度0.19%)40℃鼓风干燥,得白色固体7.10g(式I-S所示化合物纯度99.24%,式I-R所示化合物纯度0.08%),收率71.0%。
实施例7
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(10.0g)在乙酸乙酯/正己烷(50mL,1∶3,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入甲醇钠(0.238g,0.2当量)20~30℃搅拌24h,加入乙酸(0.267g,0.2当量)搅拌20min,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度99.15%,式I-R所示化合物纯度0.14%)40℃鼓风干燥,得白色固体6.48g(式I-S所示化合物纯度99.25%,式I-R所示化合物纯度0.05%),收率64.8%。
实施例8
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(20.0g)在乙酸乙酯/正己烷(100mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入碳酸钠(0.936g,0.2当量)20~30℃搅拌20h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度98.73%,式I-R所示化合物纯度1.01%)40℃鼓风干燥,得白色固体13.26g(式I-S所示化合物纯度99.05%,式I-R所示化合物纯度0.66%),收率66.3%。
实施例9
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(20.0g)在甲基叔丁基醚(80mL)的溶剂中搅拌分散,并加入丙酸钾(0.627g,0.1当量)20~30℃搅拌25h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度97.69%,式I-R所示化合物纯度1.67%)40℃鼓风干燥,得白色固体12.70g(式I-S所示化合物纯度98.77%,式I-R所示化合物纯度0.57%),收率63.5%。
实施例10
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(8.0g)在异丙醚(45mL)的溶剂中搅拌分散,并加入碳酸钠(0.187g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度96.85%,式I-R所示化合物纯度2.34%)40℃鼓风干燥,得白色固体5.40g(式I-S所示化合物纯度98.55%,式I-R所示化合物纯度0.66%),收率67.5%。
实施例11
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/异丙醚(25mL,1∶5,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入叔丁醇钾(0.124g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度92.67%,式I-R所示化合物纯度6.45%)40℃鼓风干燥,得白色固体3.42g(式I-S所示化合物纯度95.88%,式I-R所示化合物纯度3.25%),收率68.4%。
实施例12
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(25mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入碳酸氢钠(0.093g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度97.70%,式I-R所示化合物纯度6.37%)40℃鼓风干燥,得白色固体3.50g(式I-S所示化合物纯度94.65%,式I-R所示化合物纯度4.45%),收率70.0%。
实施例13
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入无水乙酸钠(0.091g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度95.43%,式I-R所示化合物纯度3.47%)40℃鼓风干燥,得白色固体3.31g(式I-S所示化合物纯度96.75%,式I-R所示化合物纯度2.11%),收率66.2%。
实施例14
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(15mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入乙酸钾(0.108g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度94.22%,式I-R所示化合物纯度4.29%)40℃鼓风干燥,得白色固体3.39g(式I-S所示化合物纯度95.17%,式I-R所示化合物纯度3.35%),收率67.8%。
实施例15
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(30mL,1∶3,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入丙酸钠(0.106g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度93.22%,式I-R所示化合物纯度5.07%)40℃鼓风干燥,得白色固体3.21g(式I-S所示化合物纯度94.13%,式I-R所示化合物纯度4.19%),收率64.2%。
实施例16
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(20mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入丙酸钾(0.157g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度94.32%,式I-R所示化合物纯度4.11%)40℃鼓风干燥,得白色固体3.55g(式I-S所示化合物纯度96.45%,式I-R所示化合物纯度2.01%),收率71.0%。
实施例17
将含有式I-R所示化合物和式I-S所示化合物约1∶1的混合物(5.0g)在乙酸乙酯/正己烷(25mL,1∶4,v/v)的混合溶剂中搅拌分散,并加入五氟苯酚钠(0.227g,0.1当量)20~30℃搅拌17h,过滤,滤饼(式I-S所示化合物纯度94.66%,式I-R所示化合物纯度4.32%)40℃鼓风干燥,得白色固体3.60g(式I-S所示化合物纯度96.64%,式I-R所示化合物纯度2.38%),收率72.0%。
Claims (22)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述碱试剂选自甲醇钠。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述碱试剂选自乙酸钠。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述加热烘干选自常压加热烘干或减压加热烘干。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述加热环境的温度选自40℃。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述加热环境的温度选自50℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述加热环境的温度选自60℃。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,初始式I-R所示化合物的含量为0.10%~1.00%。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,初始式I-R所示化合物的含量为0.10%~0.40%。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,初始式I-R所示化合物的含量为0.10%~0.30%。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,当方法结束时,式I-R所示化合物的含量小于0.35%。
12.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,当方法结束时,式I-R所示化合物的含量小于0.10%。
13.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,当方法结束时,式I-R所示化合物的含量小于0.08%。
15.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤1)中,所述亲核性碱的投料量选自0.05~0.2当量。
16.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤1)中,所述亲核性碱的投料量选自0.1、0.12或0.2。
17.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤1)中,所述溶剂用量选自2~8倍体积。
18.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤1)中,所述溶剂用量选自3~6倍体积。
19.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤1)中,所述乙酸乙酯与正己烷的体积比选自1:4。
20.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤2)中,初始时式I-R所示化合物的含量为0.10%~0.30%。
21.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤2)中,结束时式I-R所示化合物的含量小于0.10%。
22.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,步骤2)中,结束时式I-R所示化合物的含量小于0.08%。
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