CN114105836B - 一种乙二醇的衍生化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稳定性较好的可用于羟乙基化反应的乙二醇的衍生化合物II,该化合物II具有较高的稳定性及反应活性,可有效降低反应中反应物的降解与杂质的生成,尤其是在制备依维莫司的应用中,反应高效,杂质少,纯化方便。本发明提供了一种制备所述化合物II的方法,该方法以乙二醇为起始物料,依次与芴甲氧羰酰氯和三氟甲磺酸酐反应即可获得;该方法简单高效,原料易得,后处理简单,产品纯度高,为工业化生产提供了一条可靠工艺路线。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域,具体涉及一种乙二醇的衍生化合物及其制备方法与其在羟乙基化反应尤其是制备依维莫司中的应用。
背景技术
依维莫司(Everolimus,结构如下),其由雷帕霉素的40-OH衍生为40-O-(2-羟乙基)而成,故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。是新一代哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂。依维莫司由瑞士诺华公司研发,2004年4月在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应,2005年陆续在欧洲其他国家上市;2010年4月依维莫司在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植排斥反应;2007年3月在日本上市用于心脏移植排斥反应,2011年12月在日本获得批准用于预防肾移植排斥反应。2009年3月在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌,同年8月在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌,2010年4月在日本上市用于治疗肾细胞癌。2010年10月在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA;2011年9月在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA;2012年8月在美国批准用于治疗带有TSC的SEGA。2011年5月获得FDA批准用于治疗PNET;2011年9月在欧洲获得批准用于治疗PNET;2011年12月在日本获得批准用于治疗PNET。2012年7月在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌;同年7月在欧共体获得批准用于治疗使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。
目前,虽然有较多的文献已经报道了由雷帕霉素或其系列衍生物制备依维莫司的方案,但是仍然存在反应收率低,杂质较难处理,产品纯度不高的问题。比如专利US5665772中的技术方案通过雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中反应得到中间体,再将中间体的硅醚键在1NHCl/甲醇中脱除得到目标产物。但是由于三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯的稳定性较低的问题,该方法第一步反应收率低仅5-15%;第二步反应又易产生降解产物及异构化,所得产物收率不高且纯度较低,并不适合工业化生产。
专利ZL201410111440.4通过对现有技术的改进,仍然以雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂反应得到中间体;中间体用盐酸、硫酸或磷酸等无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司为基础路线,通过选用大位阻、非亲核性有机碱对反应条件进行优化,进一步提高了反应的的收率和产品纯度。但是由于烷基化反应存在28,40位羟基的竞争,副产物较多,雷帕霉素转化率受限及终产品中的杂质较多且纯化难度较高的问题仍然没有有效解决。
专利WO2012103959A1报道了另一种改进的依维莫司合成工艺,其使用以三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯与雷帕霉素在N,N-二异丙基乙胺存在下反应得到中间体;中间体用盐酸脱硅基保护得到依维莫司,两步粗品综合收率在30%以上;虽然三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯较三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯稍显稳定。但是该磺酸酯同样存在不适宜长期保存,且流动性相对较差,不适宜单独滴加的问题,因而雷帕霉素转化率依然不够理想,反应中生成的副产物较多,导致纯化收率仍偏低。
再如专利CN102786534A及专利CN109776570A均报道了多种对三氟甲磺酸乙酸与三甲基硅基、三乙基硅基、三丙基硅基、三丁基硅基、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔己基二甲基硅基(THDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、四氢-2H-吡喃-2-基(THP)、四氢呋喃-2-基或1-乙氧基乙基等反应得到羟乙基反应的侧链化合物,与雷帕霉素或其衍生物反应合成依维莫司;但是仍然没有克服侧链化合不稳定,容易分解,不易储存的弊端,导致了和雷帕霉素衍生物偶联反应时收率低,生成的杂质多,难以纯化的问题,最终只获得35%的收率,不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中公开的大环化合物尤其是雷帕霉素衍生物中羟基的羟乙基化反应中,由于现有乙二醇衍生物稳定性差等导致的目标产物收率低,副产物多且较难去除的问题。本发明的目的在于提供一种性质稳定的乙二醇衍生物即式II化合物,该化合物II具有较高的稳定性;通过该化合物II与雷帕霉素衍生反应可以高效完成羟乙基化反应,且反应过程中的杂质产生较少,通过简单纯化即可获得较高纯度的终产物,可以用于工业化生产依维莫司。
本发明具体通过如下技术方案实现:
一方面,本发明提供一种乙二醇的衍生化合物,其具有如式II所示的结构:
另一方面,本发明提供一种乙二醇的衍生化合物II的制备方法,具体包括如下步骤:
步骤a:乙二醇和溶剂混合,搅拌降温至T1,分批加入氢化钠,加入完成后,缓慢升至室温,继续反应,待反应完成后,降温至T2,搅拌下,滴加芴甲氧羰酰氯,滴加完毕,升至室温继续反应至反应完全,后处理提纯得到化合物I;
步骤b:化合物I溶解到溶剂中,加入有机碱,搅拌降温,缓慢滴加三氟甲磺酸酐,滴加完毕,保温继续反应至反应完全,水洗,有机相干燥,过滤,减压蒸除溶剂得化合物Ⅱ。
优选地,步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈;更优选四氢呋喃。
优选地,步骤a中所述的乙二醇与溶剂的质量体积比为1:5~7;优选1:6,g/ml。
优选地,步骤a中所述的乙二醇与氢化钠的摩尔比为1:1.50~1.83;优选1:1.67。
优选地,步骤a中所述的搅拌降温的温度T1为-5~5℃。
优选地,步骤a中所述的降温温度T2为5~10℃。
优选地,步骤a中所述的乙二醇与芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)的摩尔比为1:1.05~1.2;优选1:1.1。
优选地,步骤a中所述的后处理提纯过程包括:过滤、减压蒸除溶剂,加入萃取溶液和纯化水、萃取、分液、洗涤、干燥、减压蒸除溶剂,减压精馏纯化。
进一步优选地,所述的减压精馏过程为收集真空度不低于-0.095MPa、馏分温度95~102℃的馏分为化合物I。
优选地,步骤b中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或几种;优选二氯甲烷。
优选地,步骤b中所述的化合物I与二氯甲烷的质量体积比为1:4~6;优选1:5,g/ml。
优选地,步骤b中所述的有机碱为咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种;优选2,6-二甲基吡啶。
优选地,步骤b中所述的化合物I与2,6-二甲基吡啶摩尔比为1:1.1~1.3;优选1:1.2。
优选地,步骤b中所述的降温的温度为-20~-25℃。
优选地,步骤b中所述的化合物I与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:0.95~1.05;优选1:1。
再一方面,本发明提供了乙二醇的衍生化合物II用于羟乙基化反应的应用;优选地为该化合物II在制备雷帕霉素系列衍生物中的应用,尤其是在雷帕霉素制备依维莫司的反应中的应用。
优选地,本发明提供的乙二醇的衍生化合物II在制备依维莫司中的应用方法,具体如下:
步骤A:将雷帕霉素衍生物III、化合物II和有机碱加入有机溶剂中,搅拌升温,保温搅拌反应;加入三乙胺,升温到35~40℃,继续保温搅拌反应;反应完成后经后处理得中间体1;
步骤B:中间体1溶解在丙酮中,在稀盐酸作用下,脱去28位羟基TMS保护基,后处理纯化后得到依维莫司。
与现有技术相比,本发明取得的技术效果是:
首先,本发明提供了一种稳定性较好的可用于羟乙基化反应的乙二醇的衍生化合物II,该化合物具有较高的稳定性及反应活性,可有效降低反应中反应物的降解与杂质的生成,尤其是在制备依维莫司的应用中,反应高效,杂质少,纯化方便。
其次,本发明提供了一种制备乙二醇的衍生化合物II的方法,该方法简单高效,原料易得,后处理简单,产品纯度高,为工业化生产提供了一条可靠工艺路线。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
圆底烧瓶中加入62.1g乙二醇、370ml四氢呋喃,搅拌降温到-5~5℃,分批加入40g氢化钠,加入完成后,缓慢升至室温,继续反应,待反应完全后(TLC监测),降温至5~10℃,搅拌下,滴加850mlFmoc-Cl(284.57g)的四氢呋喃溶液,滴加完毕,升至室温,继续反应至反应完全(TLC监测);过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,剩余物中加入900ml乙酸乙酯和500ml纯化水,萃取分液,用300ml饱和食盐水洗涤,加入适量的无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,减压精馏,收集真空度不低于-0.095MPa、馏分温度95~102℃的馏分217.77g,为化合物I。
圆底烧瓶中加入217.77g化合物I、1100ml二氯甲烷,加入98.54g2,6-二甲基吡啶,搅拌降温至-20~-25℃,缓慢滴加216.09g三氟甲磺酸酐,滴加完毕,保温继续反应至反应完全(TLC监测),用600ml纯化水洗涤3次,有机相干燥,过滤,减压蒸除溶剂;得化合物II297.27g,HPLC:98.64%。
结构确证:MS(m/z):417.21[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01~7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.65~7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.37~7.30(m,4H),5.03~4.99(d,J=16.0Hz,2H),4.78~4.74(m,1H),4.41~4.37(m,2H),3.81~3.76(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:157.6,145.7,145.5,142.9,142.7,128.8,128.6,127.5,127.3,126.7,126.5,121.3,121.1,115.7,79.3,68.2,65.8,49.9.
实施例2
圆底烧瓶中,加入62.1g乙二醇、310ml四氢呋喃,搅拌降温到-5~5℃,分批加入36g氢化钠,加入完成后,缓慢升至室温,继续反应,待反应完全后(TLC监测),降温至5~10℃,搅拌下,滴加850mlFmoc-Cl(271.6g)的四氢呋喃溶液,滴加完毕,升至室温,继续反应至反应完全(TLC监测);过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,剩余物中加入900ml乙酸乙酯和500ml纯化水,萃取分液,用300ml饱和食盐水洗涤,加入适量的无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,减压精馏,收集真空度不低于-0.095MPa、馏分温度95~102℃的馏分191.8g,为化合物I。
圆底烧瓶中加入191.8g化合物I、760ml二氯甲烷,加入79.56g2,6-二甲基吡啶,搅拌降温至-20~-25℃,缓慢滴加190.43g三氟甲磺酸酐,滴加完毕,保温继续反应至反应完全(TLC监测),用600ml纯化水洗涤3次,有机相干燥,过滤,减压蒸除溶剂;得化合物II251.63g;HPLC:98.61%。MS(m/z):417.21[M+H]+。
实施例3
圆底烧瓶中,加入62.1g乙二醇、420ml四氢呋喃,搅拌降温到-5~5℃,分批加入43.8g氢化钠,加入完成后,缓慢升至室温,继续反应,待反应完全后(TLC监测),降温至5~10℃,搅拌下,滴加900mlFmoc-Cl(310.4g)的四氢呋喃溶液,滴加完毕,升至室温,继续反应至反应完全(TLC监测);过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,剩余物中加入900ml乙酸乙酯和500ml纯化水,萃取分液,用300ml饱和食盐水洗涤,加入适量的无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,减压精馏,收集真空度不低于-0.095MPa、馏分温度95~102℃的馏分188.1g,为化合物I。
圆底烧瓶中加入188.1g化合物I、1100ml二氯甲烷,加入92.2g2,6-二甲基吡啶,搅拌降温至-20~-25℃,缓慢滴加196.1g三氟甲磺酸酐,滴加完毕,保温继续反应至反应完全(TLC监测),用600ml纯化水洗涤3次,有机相干燥,过滤,减压蒸除溶剂;得化合物II244.9g;HPLC:98.79%。MS(m/z):417.21[M+H]+。
实施例4
圆底烧瓶中,加入62.1g乙二醇、370ml乙腈,搅拌降温到-5~5℃,分批加入28.7g氢化钠,加入完成后,缓慢升至室温,继续反应,待反应完全后(TLC监测),降温至5~10℃,搅拌下,滴加850mlFmoc-Cl(336.3g)的乙腈溶液,滴加完毕,升至室温,继续反应至反应完全(TLC监测);过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂,剩余物中加入900ml乙酸乙酯和500ml纯化水,萃取分液,用300ml饱和食盐水洗涤,加入适量的无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,减压精馏,收集真空度不低于-0.095MPa、馏分温度95~102℃的馏分163.6g,为化合物I。
圆底烧瓶中加入163.6g化合物I、800ml甲苯,加入181gN,N-二异丙基乙基胺,搅拌降温至-20~-25℃,缓慢滴加259.3g三氟甲磺酸酐,滴加完毕,保温继续反应至反应完全(TLC监测),用600ml纯化水洗涤3次,有机相干燥,过滤,减压蒸除溶剂;得化合物II183.1g;HPLC:95.26%。MS(m/z):417.20[M+H]+。
实施例5依维莫司的制备
三口瓶中加入24.66g雷帕霉素衍生物Ⅲ、23.95g化合物II、300ml甲苯和6.42g2,6-二甲基吡啶,搅拌升温到25~30℃,保温搅拌反应,TLC检测至雷帕霉素衍生物(Ⅲ)斑点消失;加入4.30g三乙胺,升温到35~40℃,继续保温搅拌反应,TLC检测至中间体1过渡态斑点消失,反应完成;过滤,滤液加入200ml纯化水,萃取分液,水层用100ml甲苯萃取,合并有机层,饱和食盐水200ml洗涤,无水硫酸钠干燥4小时,过滤,将滤液真空浓缩至干,硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯=2/1,石油醚/乙酸乙酯=1/1洗脱),30~35℃真空浓缩产物洗脱液至干,得中间体1白色粉末状物23.31g。
三口瓶中加入23.31g中间体1,250ml丙酮搅拌降温到0~5℃,滴加1.0M盐酸溶液15.8ml,搅拌反应3~4小时,TLC检测,反应完毕后,35℃减压浓缩,蒸至浓液状,蒸馏结束,向浓缩液中加入200ml乙酸乙酯和200ml纯水,分液,收集有机相,水相用100ml乙酸乙酯萃取,合并有机相。用100ml饱和碳酸氢钠和100ml饱和食盐水各洗一次,向有机相中加入无水硫酸钠干燥4h,过滤,滤液35℃减压蒸干,得黄色粉末状固体。过柱分离(分别用石油醚:乙酸乙酯为1:1的溶剂洗脱,乙酸乙酯洗脱),将产品洗脱液35℃减压蒸干,得18.80g淡黄色泡状固体即为依维莫司;HPLC:99.68%。MS(m/z):958.22[M+H]+。
化合物II的HPLC检测方法如下:
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Eclipse plus C18色谱柱,4.6×100mm,3.5μm);以0.1%磷酸水缓冲液为流动相A;以乙腈为流动相B;流速为每分钟2.0ml;检测波长为205nm;柱温40℃;进样量10ul;按下表程序进行梯度洗脱。
表1化合物II的HPLC检测梯度表
化合物II稳定性检测:将化合物II常温条件下放置,分别在第0天、第2天、第5天、第10天取样,加乙腈溶解后依法测定纯度,结果见表2。
表2化合物II的稳定性试验数据
Claims (10)
1.一种乙二醇的衍生化合物,其特征在于,具有如式II所示的结构:
。
2.一种权利要求1所述的化合物 II的制备方法,其特征在于,具体步骤包括:
步骤a:乙二醇和溶剂混合,搅拌降温至T1,分批加入氢化钠,加入完成后,缓慢升至室温,继续反应,待反应完成后,降温至T2,搅拌下,滴加芴甲氧羰酰氯,滴加完毕,升至室温继续反应至反应完全,后处理提纯得到化合物 I;
步骤 b:化合物I溶解到溶剂中,加入有机碱,搅拌降温,缓慢滴加三氟甲磺酸酐,滴加完毕,保温继续反应至反应完全,水洗,有机相干燥,过滤,减压蒸除溶剂得中间体化 合物II;
。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤 a中所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤 a中所述的乙二醇与氢化钠的摩尔比为1:1.50~1.83。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤a中所述的搅拌降温的温度T1为-5~5℃;步骤 a中所述的降温温度T2为5~10℃。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤 a中所述的乙二醇与芴甲氧羰酰氯的摩尔比为1:1.05~1.2。
7.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤b中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或几种。
8.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤b中所述的有机碱为咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
9.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤b中所述的化合物I与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:0.95~1.05。
10.权利要求1所述的乙二醇的衍生化合物II用于羟乙基化反应的应用为该化合物II在制备雷帕霉素系列衍生物中的应用。
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WO2012103959A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Synthon Bv | Process for making everolimus |
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CN101862233A (zh) * | 2002-04-24 | 2010-10-20 | 生物传感器国际集团有限公司 | 药物释放型血管内支架和治疗再狭窄的方法 |
WO2012103959A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Synthon Bv | Process for making everolimus |
CN109776570A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 上海医药工业研究院 | 一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用 |
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GR01 | Patent grant | ||
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