CN113929703B - 一种依维莫司有关物质d的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及依维莫司有关物质D的合成方法。使用芴甲氧羰酰氯为保护基，对依维莫司40位羟基进行选择性保护，从而可以高收率的得到40位羟基保护的中间体1，选择有机碱作溶剂和提供缩合反应的碱性条件，中间体1的28位羟基与侧链反应得到中间体2，后经过脱保护即可获得依维莫司有关物质D。该方法提供的依维莫司有关物质D的纯度达到98％以上，可以为依维莫司有关物质研究提供高纯度对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及依维莫司有关物质D的合成方法。
背景技术
依维莫司(Everolimus，结构如下)，其由雷帕霉素的40-OH衍生为40-O-(2-羟乙基)而成，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。是新一代哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂。依维莫司由瑞士诺华公司研发，2004年4月在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应，2005年陆续在欧洲其他国家上市；2010年4月依维莫司在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植排斥反应；2007年3月在日本上市用于心脏移植排斥反应，2011年12月在日本获得批准用于预防肾移植排斥反应。2009年3月在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，同年8月在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，2010年4月在日本上市用于治疗肾细胞癌。2010年10月在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA；2011年9月在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA；2012年8月在美国批准用于治疗带有TSC的SEGA。2011年5月获得FDA批准用于治疗PNET；2011年9月在欧洲获得批准用于治疗PNET；2011年12月在日本获得批准用于治疗PNET。2012年7月在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月在欧共体获得批准用于治疗使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。
依维莫司的合成主要有以下几条路线:
专利US5665772最早报道了依维莫司以及其合成工艺，该方法以雷帕霉素为原料经两步反应得到依维莫司：在2,6-二甲基吡啶存在下,将雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中反应得到中间体，再将中间体的硅醚键在1N HCl/甲醇中脱除得到目标产物。但是该方法第一步反应收率低(5-15％)；第二步反应又易产生降解产物及异构化，所得产物纯度较低；所以此方法不适合于放大生产。
专利ZL201410111440.4报道了一种改进的依维莫司合成工艺，区别在于：1)在大位阻、非亲核性有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或N-甲基吗啉(NMM)等存在下,雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂反应得到中间体(反应转化率、收率可提高到60％以上)；2)中间体用盐酸、硫酸或磷酸的无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司(粗品收率、纯度均大于90％)。但是由于烷基化反应存在28，40位羟基的竞争，副产物较多，导致雷帕霉素转化率受限，终产品中的杂质较多且纯化难度较高。
专利WO0123395A2/CN1402731A报道了一种雷帕霉素衍生物的区域选择性合成方法，先用硅基选择性保护雷帕霉素28-位羟基，再将40-位羟基酯化或烷基化，即可。但是该专利主要是针对40-位羟基酰基化的雷帕霉素衍生物的制备，对于28-位硅基保护的雷帕霉素40-位羟基烷基化的方法没有进一步报道；因此难以应用于工业化生产。
因雷帕霉素28位、40位有两个羟基，都有可能和侧链发生反应，40位羟基和侧链反应后水解得到依维莫司，28位羟基和侧链反应后水解得到EP标准中有关物质D，其结构式如下所示。为了给依维莫司或含有依维莫司的组合物的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高依维莫司的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供一种高纯度的依维莫司有关物质D的制备方法。
发明内容
针对目前依维莫司有关物质D的获得方法存在收率较低和需要复杂后处理的过程的问题，本发明提供了一种依维莫司有关物质D的制备方法，该方法操作简便、反应过程安全高效，并且该方法制备得到的有关物质D纯度较高，可直接作为依维莫司杂质研究或质量检测的对照品。
本发明的具体技术内容如下：
本发明提出的一种依维莫司有关物质D的制备方法，包括如下步骤：
所述的制备方法具体的步骤包括：
步骤A：有机溶剂中雷帕霉素和芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)在有机碱作用下反应，硅胶柱纯化，得到40位羟基保护的雷帕霉素衍生物中间体1；
步骤B：有机碱溶剂中侧链化合物和中间体1发生缩合反应，反应完成后，再加入有机碱，进行40位羟基的脱保护反应，采用“一锅法”制备中间体2，硅胶柱纯化得到中间体2；
步骤C：中间体2溶解在甲醇中，在稀盐酸作用下，脱去羟乙基的保护基，硅胶柱纯化后得到依维莫司有关物质D。
优选地，所述的制备方法具体步骤包括：
步骤A：雷帕霉素和有机碱溶解于有机溶剂中，降温后加入芴甲氧羰酰氯，搅拌，保温搅拌反应；反应毕，后处理提纯，得到40位羟基保护的雷帕霉素衍生物中间体1；
步骤B：将中间体1加入有机碱溶剂中，升温至T1，分批加入侧链化合物，保温搅拌反应；反应毕加入三乙胺，搅拌，升温至T2，保温搅拌反应；反应毕，过滤，后处理提纯得中间体2；
步骤C：将中间体2溶解于甲醇中，冰水浴冷却下缓慢滴加盐酸，滴毕，在冰水浴冷却下搅拌反应；反应完毕，后处理提纯得依维莫司有关物质D。
优选地，步骤A中所述的有机碱为咪唑、三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、N、N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或几种；优选吡啶。
优选地，步骤A中所述的雷帕霉素与有机碱的摩尔比为1:1.8～2.2；更优选1:2。
优选地，步骤A中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙脂中的一种或几种；更优选乙酸乙酯。
优选地，步骤A中所述的雷帕霉素与有机溶剂的质量体积比为1:10～14；更优选1:12，g/ml。
优选地，步骤A中所述的雷帕霉素和芴甲氧羰酰氯的摩尔比为1:1.05～1.4；更优选1:1.2。
优选地，步骤A中所述的降温的温度为0～5℃。
优选地，步骤A中所述的保温搅拌反应的温度为25～30℃。
优选地，步骤A中所述的后处理提纯过程为：加入纯化水，搅拌20分钟后，萃取分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用5％的稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化，真空浓缩产物洗脱液至干。
进一步优选地，步骤A中所述的后处理提纯中分离纯化过程为依次用石油醚/乙酸乙酯＝3/1(体积比)，石油醚/乙酸乙酯＝2/1(体积比)洗脱。
优选地，步骤B中所述的有机碱溶剂为吡啶、2、6-二甲基吡啶、N、N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等中的一种或几种；优选N、N-二异丙基乙基胺。
优选地，步骤B中所述的中间体1和有机碱溶剂的质量体积比为1:8～12；更优选1:10，g/ml。
优选地，步骤B中所述的中间体1和侧链化合物的摩尔比为1:6～8；更优选1:7。
优选地，步骤B中所述的侧链化合物为2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯、2-(叔丁基二苯基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯或2-(叔己基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯；优选为2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯。
优选地，步骤B中所述的温度T1为30～35℃。
优选地，步骤B中所述的温度T2为40～45℃。
优选地，步骤B中所述的中间体1与反应完成后三乙胺的质量体积比为1:7～9；更优选1:8，g/ml。
优选地，步骤B中所述的后处理提纯过程为：将反应滤液真空浓缩至干，二氯甲烷中重新溶解，纯化水洗涤，萃取分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化，真空浓缩洗脱液至干。
进一步优选地，步骤B中所述的后处理提纯中分离纯化的过程为依次用石油醚/乙酸乙酯＝2/1(体积比)，石油醚/乙酸乙酯＝1/1(体积比)洗脱。
优选地，步骤C中所述的盐酸的浓度为1mol/L。
优选地，步骤C中所述的中间体2和稀盐酸的摩尔比为1:0.8～1.2；更优选1:1。
优选地，步骤C中所述的中间体2和甲醇的质量体积比为1:16～20；更优选1:18，g/ml。
优选地，步骤C中所述的反应温度为0～5℃。
优选地，步骤C中所述的后处理提纯过程为：反应液减压蒸除甲醇，加入乙酸乙酯溶解，加水洗涤，萃取分液，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩至干，硅胶柱纯化产物，真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物。
依维莫司有关物质D的HPLC检测方法如下：
取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释成每1ml中含2.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液2.5ml，置100ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录ⅤD)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.002mol/L磷酸二氢钾溶液，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱；柱温55℃；检测波长为210nm。理论板数按依维莫司峰计算不低于5000。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按照面积归一法计算依维莫司有关物质D的纯度。
本发明提供的制备依维莫司有关物质D技术方案，具有以下技术优势：
1、芴甲氧羰酰氯与依维莫司40位羟基反应，可以选择性保护40位羟基，阻断了28位羟基同时保护的可能性，从而可以高收率的得到40位羟基保护的中间体1，且得到的中间体1纯度高，简化了纯化过程。
2、在中间体2的制备过程中，选择有机碱作溶剂和提供缩合反应的碱性条件，利于反应进行；反应完成后，采用“一锅法”技术，继续脱除40位羟基保护基，简化了操作。
3、通过控制试剂的用量和反应温度等条件，选用适宜的纯化步骤得到依维莫司有关物质D，且该有关物质D的纯度达到98％以上，可以为依维莫司有关物质研究提供高纯度有关物质对照品。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1中间体1的合成
圆底烧瓶中加入550ml乙酸乙酯，搅拌下加入雷帕霉素45.71g、吡啶7.91g，降温至0～5℃，加入15.52gFmoc-Cl，搅拌反应2小时，升温至25～30℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至雷帕霉素斑点消失，反应完成；加入150ml纯化水，搅拌20分钟后，萃取分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用5％的稀盐酸100ml、饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝3/1体积比和石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得50.97g白色粉末状物中间体1。
实施例2中间体1的合成
圆底烧瓶中加入460ml乙酸乙酯，搅拌下加入雷帕霉素45.71g、吡啶7.12g，降温至0～5℃，加入13.58gFmoc-Cl，搅拌反应2小时，升温至25～30℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至雷帕霉素斑点消失，反应完成；加入150ml纯化水，搅拌20分钟后，萃取分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用5％的稀盐酸100ml、饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝3/1体积比和石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得46.20g白色粉末状物中间体1。
实施例3中间体1的合成
圆底烧瓶中加入640ml乙酸乙酯，搅拌下加入雷帕霉素45.71g、吡啶8.70g，降温至0～5℃，加入18.11gFmoc-Cl，搅拌反应2小时，升温至25～30℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至雷帕霉素斑点消失，反应完成；加入150ml纯化水，搅拌20分钟后，萃取分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用5％的稀盐酸100ml、饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝3/1体积比和石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得45.40g白色粉末状物中间体1。
实施例4中间体1的合成
圆底烧瓶中，加入550ml乙酸乙酯、搅拌下加入雷帕霉素45.71g、吡啶9.89g，降温至10℃，加入15.52gFmoc-Cl，搅拌反应2小时，升温至20℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至雷帕霉素斑点消失，反应完成；加入150ml纯化水，搅拌20分钟后，萃取分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用5％的稀盐酸100ml、饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝3/1体积比和石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物37.11g。
实施例5中间体1的合成
圆底烧瓶中，加入550ml乙酸乙酯、搅拌下加入雷帕霉素45.71g、吡啶5.93g，降温至0～5℃，加入20.69gFmoc-Cl，搅拌反应2小时，升温至35℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至雷帕霉素斑点消失，反应完成；加入150ml纯化水，搅拌20分钟后，萃取分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用5％的稀盐酸100ml、饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝3/1体积比和石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物32.92g。
实施例6中间体2的合成
圆底烧瓶中，加入570ml N、N-二异丙基乙基胺、搅拌下加入56.76g中间体1、升温至30～35℃，分批加入107.95g2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体1斑点消失；加入454.1ml三乙胺，搅拌30分钟后，升温至40～45℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体态(前面反应产物)斑点消失，反应完成；过滤，滤液控温40℃真空浓缩至无液体蒸出，加入600ml二氯甲烷、400ml纯化水，萃取分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比和油醚/乙酸乙酯＝1/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物28.21g。
实施例7中间体2的合成
圆底烧瓶中，加入680ml 4-二甲氨基吡啶、搅拌下加入56.76g中间体1、升温至30～35℃，分批加入123.37g2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体1斑点消失；加入510ml三乙胺，搅拌30分钟后，升温至40～45℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体态(前面反应产物)斑点消失，反应完成；过滤，滤液控温40℃真空浓缩至无液体蒸出，加入600ml二氯甲烷、400ml纯化水，萃取分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比和油醚/乙酸乙酯＝1/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物24.83g。
实施例8中间体2的合成
圆底烧瓶中，加入455ml 2、6-二甲基吡啶、搅拌下加入56.76g中间体1、升温至30～35℃，分批加入92.53g2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体1斑点消失；加入394.7ml三乙胺，搅拌30分钟后，升温至40～45℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体态(前面反应产物)斑点消失，反应完成；过滤，滤液控温40℃真空浓缩至无液体蒸出，加入600ml二氯甲烷、400ml纯化水，萃取分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比和油醚/乙酸乙酯＝1/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物23.33g。
实施例9中间体2的合成
圆底烧瓶中，加入570ml N、N-二异丙基乙基胺、搅拌下加入56.76g中间体1、升温至30～35℃，分批加入117.75g2-(叔己基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体1斑点消失；加入454.1ml三乙胺，搅拌30分钟后，升温至40～45℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体态(前面反应产物)斑点消失，反应完成；过滤，滤液控温40℃真空浓缩至无液体蒸出，加入600ml二氯甲烷、400ml纯化水，萃取分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比和油醚/乙酸乙酯＝1/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物24.24g。
实施例10中间体2的合成
圆底烧瓶中，加入570ml N、N-二异丙基乙基胺、搅拌下加入56.76g中间体1、升温至30～35℃，分批加入152.13g2-(叔丁基二苯基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体1斑点消失；加入454.1ml三乙胺，搅拌30分钟后，升温至40～45℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体态(前面反应产物)斑点消失，反应完成；过滤，滤液控温40℃真空浓缩至无液体蒸出，加入600ml二氯甲烷、400ml纯化水，萃取分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比和油醚/乙酸乙酯＝1/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物22.90g。
实施例11中间体2的合成
圆底烧瓶中，加入800ml N、N-二异丙基乙基胺、搅拌下加入56.76g中间体1、升温至45℃，分批加入138.75g2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体1斑点消失；加入560ml三乙胺，搅拌30分钟后，升温至55℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体态(前面反应产物)斑点消失，反应完成；过滤，滤液控温40℃真空浓缩至无液体蒸出，加入600ml二氯甲烷、400ml纯化水，萃取分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比和油醚/乙酸乙酯＝1/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物19.04g。
实施例12中间体2的合成
圆底烧瓶中，加入400ml N、N-二异丙基乙基胺、搅拌下加入56.76g中间体1、升温至25℃，分批加入77.08g2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体1斑点消失；加入350ml三乙胺，搅拌30分钟后，升温至35℃，保温搅拌反应，TLC检测反应进程至中间体态(前面反应产物)斑点消失，反应完成；过滤，滤液控温40℃真空浓缩至无液体蒸出，加入600ml二氯甲烷、400ml纯化水，萃取分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比和油醚/乙酸乙酯＝1/1体积比洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物17.81g。
实施例13依维莫司有关物质D的合成
将32.15g中间体2和580ml甲醇加入三口瓶中，冰水浴冷却下搅拌降温0～5℃，控温0～5℃，缓慢滴加33ml盐酸(1mol/L)，滴毕，在冰水浴冷却下搅拌反应1h。反应完毕，反应液减压蒸除甲醇，加入500ml乙酸乙酯溶解，加水萃取，水相用乙酸乙酯(250ml×2)提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤500ml×2洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤,滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱纯化产物(石油醚：乙酸乙酯＝1：1、石油醚：乙酸乙酯＝1：4洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物24.78g，为依维莫司有关物质D；收率86.2％；HPLC：98.86％。1H NMR(CDCl3)δ：0.82～2.42(46H，m，7×CH3，11×CH2，3×CH)，2.56～2.81(3H，m，3×CH)，2.91(2H，m，1×CH2)，3.15(3H，S，1×CH3)，3.21～3.90(16H，m，2×CH3，2×CH2，6×CH)，4.05～4.70(2H，m，2×CH)，5.10～5.64(4H，m，2×CH，2×CH＝C)，5.83～6.45(4H，m，4×CH＝C)。MS m/z：980{M+Na]+。
实施例14依维莫司有关物质D的合成
将32.15g中间体2和515ml甲醇加入三口瓶中，冰水浴冷却下搅拌降温0～5℃，控温0～5℃，缓慢滴加24ml盐酸(1mol/L)，滴毕，在冰水浴冷却下搅拌反应1h。反应完毕，反应液减压蒸除甲醇，加入500ml乙酸乙酯溶解，加水萃取，水相用乙酸乙酯(250ml×2)提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤500ml×2洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤,滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱纯化产物(石油醚：乙酸乙酯＝1：1、石油醚：乙酸乙酯＝1：4洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物21.42g，为依维莫司有关物质D；收率80.6％，HPLC：98.83％，结构确证结果与实施例13相同。
实施例15依维莫司有关物质D的合成
将32.15g中间体2和640ml甲醇加入三口瓶中，冰水浴冷却下搅拌降温0～5℃，控温0～5℃，缓慢滴加36ml盐酸(1mol/L)，滴毕，在冰水浴冷却下搅拌反应1h。反应完毕，反应液减压蒸除甲醇，加入500ml乙酸乙酯溶解，加水萃取，水相用乙酸乙酯(250ml×2)提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤500ml×2洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤,滤液控温30～35℃真空浓缩至干，硅胶柱纯化产物(石油醚：乙酸乙酯＝1：1、石油醚：乙酸乙酯＝1：4洗脱)，30～35℃真空浓缩产物洗脱液至干，得白色粉末状物21.98g，为依维莫司有关物质D；收率82.7％，HPLC：98.82％，结构确证结果与实施例13相同。
Claims (10)
1.一种依维莫司有关物质D的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
。
2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具有如下步骤：
步骤A：雷帕霉素和有机碱溶解于有机溶剂中，降温后加入芴甲氧羰酰氯，搅拌，保温搅拌反应；反应毕，后处理提纯，得到40位羟基保护的雷帕霉素衍生物中间体1；
步骤B:将中间体1加入有机碱溶剂中，升温至T1，分批加入侧链化合物，保温搅拌反应；反应毕加入三乙胺，搅拌，升温至T2，保温搅拌反应；反应毕，过滤，后处理提纯得中间体2，所述温度T1为30～35℃，温度T2为40～45℃；
步骤C：将中间体2溶解于甲醇中，冰水浴冷却下缓慢滴加盐酸，滴毕，在冰水浴冷却下搅拌反应；反应完毕，后处理提纯得依维莫司有关物质D。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的有机碱为咪唑、三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、N、N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的雷帕霉素和有机碱的摩尔比为1:1.8～2.2。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的雷帕霉素和芴甲氧羰酰氯的摩尔比为1:1.05～1.4。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的后处理过程为：加入纯化水，搅拌20分钟后，萃取分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用5％的稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液控温30～35℃真空浓缩至干。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的有机碱溶剂为吡啶、2、6-二甲基吡啶、N、N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶等中的一种或几种。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的侧链化合物为2-(叔丁基二甲基硅基)-氧乙基三氟甲磺酸酯。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的中间体1和侧链化合物的摩尔比为1:6～8。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的中间体1和有机碱溶剂的质量体积比为1:8～12。
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