CN111533778A - 一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法 - Google Patents

一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法 Download PDF

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CN111533778A CN202010493149.3A CN202010493149A CN111533778A CN 111533778 A CN111533778 A CN 111533778A CN 202010493149 A CN202010493149 A CN 202010493149A CN 111533778 A CN111533778 A CN 111533778A
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Abstract

本发明涉及一种制备抗体偶联药物Adcetris连接子的工业化生产方法。本发明通过对化合物

Description

一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法
本发明是2015年7月28日提交到国家知识产权局的发明名称 “一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法”、申请号为“201510451473.8”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种制备抗体偶联药物Adcetris连接子的工业化生产方法。本发明属于有机合成领域。
背景技术
化疗作为一种重要的癌症治疗手段，其所使用的细胞毒性试剂由于对肿瘤细胞缺少特异性，会导致严重的副作用。而抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC），作为靶向抗癌药物的一种，能将单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起，即充分利用了单克隆抗体的靶向性以及选择性强的优点；又很好的利用了细胞毒素对肿瘤细胞的高杀伤性的优点；同时由于细胞毒素与抗体偶联后，其所形成的药物对机体的毒性很小，也很好的解决了单一细胞毒素对机体毒性大的缺陷。
一般ADC包括靶头抗体、间隔子、化学连接子（Chemical Linker）和药物如细胞毒性化合物四部分。ADC药物开发的关键在于连接子的构建，当药物在进入靶细胞前，要保证抗体与化学药物在体内环境下的完整性，而接近或进入靶细胞后，化学药物又能准确释放。要实现这一过程取决于抗体与毒性化合物通过连接子连接后的“稳定性”。此外ADC药物中抗体所负载的化学药物数量也取决于连接子。早期ADC药物研发的失败，主要是由于抗体与药物分子通过连接子结合后，所形成的药物在体内的稳定性差，毒性化合物在未到达肿瘤细胞前就已经与所连接的抗体断开，造成了对机体的严重毒性。这些因素影响了ADC药物的安全性和有效性。
目前市场上美国食品与药品监督管理局（FDA）批准上市的ADC药物有三种，分别为 Mylotarg，Adcetris和Kadcyla。Adcetris是由Seattle Genetice公司和武田制药共同开 发，用于治疗霍奇金淋巴瘤以及系统性间变性大细胞淋巴瘤。该药是目前唯一在市场上取 得成功的ADC药物，上市第一年销售额达1.36亿美元。其包含三个部分，其中最重要的是一 个能够将抗体cAC10和微管破坏剂单甲基（MMAE）连接的连接子（
Figure 505699DEST_PATH_IMAGE001
），其结构如下，该连接 子通过二硫键与抗体结合，并且通过此方式连接的药物在人体内较稳定。
Figure 525608DEST_PATH_IMAGE003
其合成路线已经在文献Bioconjugate Chem,2002,13,855-869中公开。化合物
Figure 528199DEST_PATH_IMAGE004
经过缩 合，去保护，两步取代反应得到连接子
Figure 317163DEST_PATH_IMAGE001
。文献中报道的路线如下所示：
Figure 12587DEST_PATH_IMAGE006
该方法文献操作量较小，只有毫克级别。最后一步反应只有15%的收率，并且后处理麻 烦，化合物
Figure 519792DEST_PATH_IMAGE001
需过柱纯化。显然，该方法不适合工业放大生产。
专利US20050238649报道了以化合物
Figure 60494DEST_PATH_IMAGE004
为起始原料经过四步反应得到化合物
Figure 235124DEST_PATH_IMAGE001
。 该方法虽然后处理操作简单，但是化合物
Figure 570290DEST_PATH_IMAGE001
只有94%的纯度，无法达到制药行业API的质 量标准。
连接子
Figure 564791DEST_PATH_IMAGE001
的制备，专利US20050238649以及文献Bioconjugate Chem,2002,13, 855-869都没有提到中间体的物理性质，但在实验过程中发现中间体化合物
Figure 909185DEST_PATH_IMAGE007
容易吸潮，这 无疑增加了反应后处理的难度。基于以上事实，本发明通过对化合物
Figure 672741DEST_PATH_IMAGE007
羟基上保护的方法， 改善吸湿性，简化后处理操作，得到较好的结果。
化合物
Figure 709967DEST_PATH_IMAGE001
作为目前唯一在市场上取得成功的ADC药物的连接子，却没有文献或 专利对该化合物有大量合成的报道。因此设计并实施一条能适用于工业化生产，操作简便 且纯度可以达到制药行业标准的连接子
Figure 926185DEST_PATH_IMAGE001
的合成方法具有较高的经济价值和社会效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种ADC 连接子的工业化生产方法，以解决上述背景技术提到的问题。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：
一种ADC连接子的工业化生产方法，工艺路线如下所示：
Figure 339849DEST_PATH_IMAGE009
其中，R1 可以是硅烷基保护基、烷氧基烷基保护基、烷基保护基。较佳的R1为三甲基硅基（TMS），叔丁基二甲基硅基（TBS），烷氧基甲基保护基（MOM），2-(三甲基硅基)乙氧基甲基（SEM），更佳的为叔丁基二甲基硅基。
更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：
步骤5：在惰性气体保护下，化合物I在羧酸活化试剂和碱的作用下和化合物IX反应得到化合物X。
Figure 957912DEST_PATH_IMAGE011
其中R1定义如前。
所述的缩合反应方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。较佳的， 上述制备方法包含以下步骤：氮气保护下，将化合物
Figure 166040DEST_PATH_IMAGE004
和化合物
Figure 603974DEST_PATH_IMAGE012
加入到有机溶剂中，室温 下搅拌半小时至原料全部溶解，再加入羧酸活化试剂和碱，滴加过程温度控制在-5～15℃。 滴加完毕，缓慢升至室温继续缩合反应直至液相跟踪显示反应体系中原料
Figure 290170DEST_PATH_IMAGE004
消失，停止反 应。反应停止后经常压脱溶，洗涤，真空干燥得到化合物
Figure 28319DEST_PATH_IMAGE013
。
所述的羧酸活化试剂选自氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，羰基二咪唑，4-(4，6-二甲 氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM），2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（CDMT），优 选为氯甲酸乙酯。所述的羧酸活化试剂和化合物
Figure 407348DEST_PATH_IMAGE004
的摩尔投料比为1～4：1。
所述的碱为醋酸钾，吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等有机碱，或磷酸钾，碳酸 钾，氢氧化钠，氟化铯，碳酸铯等无机碱，优选为三乙胺。所述的碱和化合物
Figure 863737DEST_PATH_IMAGE004
的摩尔投料比 为1～6：1。
所述的有机溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，二氯甲 烷中的一种，或上述溶剂的任意组合，优选为乙酸乙酯。所述的有机溶剂和化合物
Figure 88045DEST_PATH_IMAGE004
的体积 质量比为5～20 mL/g。
所述的化合物
Figure 415121DEST_PATH_IMAGE012
市售可得。所述的化合物
Figure 965051DEST_PATH_IMAGE012
和化合物
Figure 643157DEST_PATH_IMAGE004
的摩尔投料比为1～4：1。
所述的化合物
Figure 936735DEST_PATH_IMAGE004
参考文献US20050238649制得。
步骤6：化合物X在碱性条件下，极性非质子溶剂通过去保护方法得到化合物XI。
Figure 383897DEST_PATH_IMAGE015
其中R1定义如前。
所述的去保护方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。较佳的，上 述制备方法包含以下步骤：室温下将化合物
Figure 839149DEST_PATH_IMAGE013
加入到极性非质子溶剂中，搅拌半小时至原 料全部溶解，再加入碱，进行脱保护，直至液相跟踪显示反应体系中原料
Figure 4551DEST_PATH_IMAGE013
消失，停止反应。 反应停止后，脱溶，重结晶，洗涤，真空干燥得到化合物
Figure 836241DEST_PATH_IMAGE016
。所述的碱为醋酸钾，吡啶，二乙 胺，二异丙基乙基胺等有机碱，优选为二乙胺。所述的碱和化合物
Figure 403489DEST_PATH_IMAGE013
的摩尔投料比为2～5： 1。
所述的极性非质子溶剂为乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜（DMSO）， 优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的极性非质子溶剂和化合物
Figure 29642DEST_PATH_IMAGE013
的体积质量比为5～20 mL/ g。
步骤7：化合物XI和化合物V通过取代反应，再脱去R1保护得到中间体VI。
Figure 682340DEST_PATH_IMAGE018
其中R1定义如前。
所述的取代以及脱保护方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，较 佳的，上述制备方法包含以下步骤：室温下将化合物
Figure 317721DEST_PATH_IMAGE016
和化合物
Figure 473896DEST_PATH_IMAGE019
加到极性非质子溶剂中， 温室下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下反应4～6小时，得到取代物反 应液，并将取代物反应液冷却至-5～0℃加入脱保护试剂，滴加完毕，升至室温反应直至液 相跟踪显示反应体系中原料消失，停止反应。反应停止后，将反应液冷却至-5～0℃调PH值7 ～8，过滤，收集滤饼，打浆，真空干燥得到化合物
Figure 542389DEST_PATH_IMAGE020
。所述的极性非质子溶剂为乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜（DMSO），优选为N,N-二甲基甲酰胺。其与化合物
Figure 416804DEST_PATH_IMAGE016
的体 积质量比为5～20 mL/g。
所述的脱保护试剂可以为四丁基氟化铵（TBAF），四甲基氟化铵，氟化铯，氢氟酸吡 啶，氢氟酸三乙胺等氟化试剂，也可以是对甲苯磺酸，三氟乙酸等有机酸，还可以是盐酸，硫 酸，硝酸等无机酸。优选为四甲基氟化铵，所述的氟化试剂和化合物
Figure 855876DEST_PATH_IMAGE016
的摩尔投料比为1～ 3：1。
所述的化合物
Figure 132137DEST_PATH_IMAGE019
和化合物
Figure 365672DEST_PATH_IMAGE016
的摩尔投料比为1～5：1。
所述的反应时间以检测反应完成为止。
步骤8：在惰性气体保护下，化合物
Figure 727383DEST_PATH_IMAGE020
和化合物
Figure 704566DEST_PATH_IMAGE021
在极性非质子溶剂中，碱性条件 下，进行取代反应，得到化合物VIII。
Figure 835333DEST_PATH_IMAGE023
所述的取代方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。较佳的，
上述制备方法包含以下步骤：氮气保护下，将化合物
Figure 239770DEST_PATH_IMAGE020
和化合物
Figure 88777DEST_PATH_IMAGE021
加入到极性非质 子溶剂中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，再加入碱进行取代反应，反应时间为3～5小 时。反应完成后，经常压脱溶，有机溶剂打浆以及重结晶，冷冻干燥得到化合物
Figure 604072DEST_PATH_IMAGE001
。
所述的极性非质子溶剂为乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜（DMSO）， 优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的有机溶剂和化合物
Figure 854925DEST_PATH_IMAGE020
的体积质量比为5～20 mL/g。
所述的碱为醋酸钾，吡啶，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺等有机碱，优选为二异 丙基乙基胺。所述的碱和化合物
Figure 430263DEST_PATH_IMAGE020
的摩尔投料比为1～2：1。
所述的化合物
Figure 766566DEST_PATH_IMAGE021
和化合物
Figure 85552DEST_PATH_IMAGE020
的摩尔投料比为1～2：1。
所述打浆使用的溶剂为，四氢呋喃，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，甲苯，石油醚 等有机溶剂或上述溶剂的任意组合。优选二氯甲烷和石油醚按照1：1的体积比混合。所述打 浆使用的有机溶剂和化合物
Figure 190911DEST_PATH_IMAGE020
的体积质量比为4～5mL/g。
所述重结晶使用的溶剂为二甲基亚砜，四氢呋喃，丙酮，二氯甲烷，乙酸，三氟乙 酸，乙酸乙酯，甲醇，甲苯，石油醚等有机溶剂或上述溶剂的任意组合。优选乙酸甲醇按照1： 1的体积比混合。所述重结晶使用的有机溶剂和化合物
Figure 937150DEST_PATH_IMAGE020
的体积质量比为5～20mL/g。
本发明的优点主要在于：
1）连接子
Figure 760750DEST_PATH_IMAGE001
的制备，专利US20050238649以及文献Bioconjugate Chem,2002,13, 855-869都没有提到中间体的物理性质，但在实验过程中发现中间体化合物
Figure 883427DEST_PATH_IMAGE007
容易吸潮，这 无疑增加了后处理的难度。基于以上事实，本发明通过对化合物
Figure 843292DEST_PATH_IMAGE007
羟基上保护的方法，改善 吸湿性，简化了后处理操作。
2）本发明后处理操作简单易行，通过打浆，重结晶等方法多批次得到纯度>99%，de >98%，单杂<0.1%的终产品ADC连接子
Figure 760433DEST_PATH_IMAGE001
，符合药用级原料药的要求。
3）该合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
4）本发明对于开发新的抗体偶联药物连接子有很好的参照意义。
具体实施例：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400 (Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如： DCM表示二氯甲烷， DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，PE表示石油醚，EA表示乙酸乙酯，HOAc表示乙酸，MeOH表示甲醇。
实施例1：（9H-芴-9-基）甲基（（S）-1-（（（S）-1-（（4-（（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）苯基）氨基）-1-氧代-5-脲基-戊-2-基）氨基）-3-甲基-1-氧代丁-2-基）氨基甲酸的制备
Figure 71328DEST_PATH_IMAGE025
氮气保护下，将化合物
Figure 732117DEST_PATH_IMAGE004
（1.08 kg，2.18 mol，1.0 eq）和化合物
Figure 546489DEST_PATH_IMAGE012
-1（517.6 g，2.18 mol，1.0 eq）加到乙酸乙酯（20.0 L）中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，再将氯甲酸乙 酯（236.6 g，2.18 mol，1.0 eq）和三乙胺（220.6 g，2.18 mol，1.0 eq）的乙酸乙酯（1.6 L） 溶液加入到反应体系中，滴加过程温度控制在-5～-15℃。滴加完毕，缓慢升至室温继续反 应直至液相跟踪显示反应体系中原料
Figure 900110DEST_PATH_IMAGE004
消失，停止反应。反应停止后，经常压脱溶，剩余固体 用石油醚（1 L×3）洗涤，真空干燥得到白色固体
Figure 698302DEST_PATH_IMAGE013
-1（1258.7 g，收率：80%，纯度：99.2%， de：99.4%）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.98(s, 1H), 8.07(d, J=7.2, 1H), 7.83(d, J=7.6, 2H), 7.71-7.67(m, 2H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.37-7.33(m,2H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.18-7.16(m, 2H), 6.01 (t, J=5.2, 1H), 5.44-5.40(m,2H), 4.64(s, 2H), 4.44-4.43(m, 1H), 4.31-4.23(m, 3H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.05-2.94(m, 2H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.46-1.37(m, 2H), 0.88-0.85(m, 15H), 0.06(s, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 716.
实施例2：（S）-2-（（S）-2-氨基-3-甲基丁烷酰胺基）-N-（4-（（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）苯基）-5-脲基戊酰胺的制备
Figure 162781DEST_PATH_IMAGE027
室温下将化合物
Figure 831660DEST_PATH_IMAGE013
-1（3.44 kg，4.8 mol，1.0 eq）加到N,N-二甲基甲酰胺（17.2 L）中， 搅拌半小时至原料全部溶解，再加入二乙胺（700.8 g，9.6 mol，2.0 eq），直至液相跟踪显 示反应体系中原料
Figure 356182DEST_PATH_IMAGE013
-1消失，停止反应。反应停止后，常压脱溶（旋掉溶液总体积的3/4），再 将剩余物加到乙酸乙酯（5 L）中，搅拌至澄清后向体系中滴加石油醚至白色浑浊液出现，再 反滴加乙酸乙酯至刚溶清，室温敞口静置16～48小时，有固体析出，过滤，收集滤饼用石油 醚（3L×2）洗涤，真空干燥，得到白色固体
Figure 376091DEST_PATH_IMAGE016
-1（2045.0 g，收率：85%，纯度：98.5%，de： 98.7%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ10.08(s, 1H), 8.14-8.12(m, 1H), 7.58-7.55(m,2H), 7.24-7.22(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.49-4.47(m,1H), 3.02-2.92(m, 3H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.57-1.59(m, 4H), 1.41-1.37(m, 2H),0.89-0.88(m, 12H), 0.78(d, J=6.8, 3H )，0.06(s, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 494.
实施例3：6-（2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基）-N-（（S）-1-（（（S）-1-（（4-（羟甲 基）苯基）氨基）-1-氧代-5-脲基戊-2-基）氨基）-3-甲基-1-氧代丁-2-基）己酰胺的制备
Figure 378682DEST_PATH_IMAGE029
室温下将化合物
Figure 167646DEST_PATH_IMAGE016
-1（269 g，0.55 mol，1.0 eq）和化合物
Figure 128649DEST_PATH_IMAGE030
（168.1 g，0.55 mol，1.0 eq）加到N,N-二甲基甲酰胺（1 L），室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50 ℃下反应4～6小时，得到取代物反应液，将反应液冷却至-5～0℃加入四甲基氟化铵（50.7 g，0.55 mol，1.0 eq）的N,N-二甲基甲酰胺（350 mL）溶液中，滴加完毕，升至室温反应直至 液相跟踪显示反应体系中原料消失，停止反应。反应停止后，往反应液中加入水至再无固体 析出，过滤，收集滤饼。滤饼用水（400 mL）和乙酸乙酯（800 mL）打浆半小时，过滤，收集滤 饼，真空干燥得到类白色固体
Figure 635854DEST_PATH_IMAGE020
（292.7 g，收率：92%，纯度：99.0%，de：98.2%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ9.87 (s, 1H), 8.03(d, J=7.2, 1H), 7.78(d, J=8.8, 1H), 7.49(d, J=8.8, 2H), 7.17(d, J=8.0, 1H), 6.95(s, 2H), 5.96(s, 1H),5.38(s, 2H), 5.05(t, J=5.6, 1H), 4.37-4.33(m, 3H), 4.13(m, 1H), 3.40-3.21(m,2H), 2.95-2.89(m, 2H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.63-1.42(m, 9H),1.14-1.12(m, 2H), 0.80-0.75(m, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 573.
实施例 4：4-（（S）-2-（（S）-2-（6-（2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基）己酰胺基）-3-甲基丁酰氨）-5-脲基戊基）苄基（4-硝基苯基）碳酸酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE032
氮气保护下，将化合物
Figure 707715DEST_PATH_IMAGE020
（198.0 g，345.9 mmol，1.0 eq）和化合物
Figure 616765DEST_PATH_IMAGE033
（105.2 g， 345.9 mmol，1.0 eq）加入到N,N-二甲基甲酰胺（990 mL）中，室温下搅拌半小时至原料全部 溶解，再加入二异丙基乙基胺（44.7 g，345.9 mmol，1.0 eq）进行取代反应，反应时间为3～ 5小时。反应完成后，常压脱溶（旋掉溶液总体积的3/4），剩余物用DCM：PE=1：1（v/v）（792 mL）打浆，打浆完毕，过滤，收集滤饼，再用HOAc：MeOH =1：1（v/v）（990 mL）溶解滤饼，往滤液 中加入水直至不再有固体析出，过滤，收集滤饼用水（500 mL×3）洗涤，真空干燥得到白色 固体
Figure 217511DEST_PATH_IMAGE001
（226.2 g，收率：88%，纯度：99.2%，de：99.3%，单杂<0.1%）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 8.23(d, J=8.8, 2H), 7.65(d, J=8.8, 2H), 7.42-7.39(m, 4H), 6.66(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.20-4.16(m, 1H),3.48(t, J=7.2, 2H), 3.33-3.17(m, 2H), 2.29-2.25(t, J=7.2, 2H), 2.01-1.89(m,2H), 1.74-1.31(m, 9H), 0.95-0.90(m, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 738.
实施例5：（9H-芴-9-基）甲基（（S）-1-（（（S）-1-（（4-（（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）苯基）氨基）-1-氧代-5-脲基-戊-2-基）氨基）-3-甲基-1-氧代丁-2-基）氨基甲酸的制备
Figure 212012DEST_PATH_IMAGE035
氮气保护下，将化合物
Figure 821985DEST_PATH_IMAGE004
（540 g，1.09 mol，1.0 eq）和化合物
Figure 585541DEST_PATH_IMAGE012
-1（258.8 g，1.09 mol，1.0 eq），加入到DMF（10.0 L）中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，再将氯甲酸乙酯 （470.88 g，4.36 mol，4.0 eq）和三乙胺（660.54 g，6.54 mol，6.0 eq）的DMF（0.8 L）溶液 加到反应体系中，滴加过程温度控制在-5～-15℃。滴加完毕，缓慢升至室温继续反应直至 液相跟踪显示反应体系中原料
Figure 357188DEST_PATH_IMAGE004
消失，停止反应。反应停止后往反应体系中加入4L的水至固 体析出，过滤，收集滤饼，用水（1 L×2），石油醚（1 L×3）洗涤，经干燥得到类白色固体
Figure 838985DEST_PATH_IMAGE013
-1 （550.7 g，收率：70%，纯度：99.2%，de：99.0%）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.98(s, 1H), 8.07(d, J=7.2, 1H), 7.83(d, J=7.6, 2H), 7.71-7.67(m, 2H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.37-7.33(m,2H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.18-7.16(m, 2H), 6.01(t, J=5.2, 1H), 5.44-5.40(m,2H), 4.64(s, 2H), 4.44-4.43(m, 1H), 4.31-4.23(m, 3H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.05-2.94(m, 2H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.46-1.37(m, 2H), 0.88-0.85(m, 15H), 0.06(s, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 716.
实施例6：（S）-2-（（S）-2-氨基-3-甲基丁烷酰胺基）-N-（4-（（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）苯基）-5-脲基戊酰胺的制备
Figure 987070DEST_PATH_IMAGE037
室温下将化合物
Figure 605133DEST_PATH_IMAGE013
-1（344 g，0.48 mol，1.0 eq）加到N,N-二甲基甲酰胺（6.9 L）中，搅 拌半小时至原料全部溶解，再加入三乙胺（242.9 g，2.4 mol，5.0 eq），直至液相跟踪显示 反应体系中原料
Figure 813260DEST_PATH_IMAGE013
-1消失，停止反应。反应停止后，常压脱溶（旋掉溶液总体积的3/4），再将 剩余物加到乙酸乙酯（500 mL）中，搅拌至澄清后向体系中滴加石油醚至白色浑浊液出现， 再反滴加乙酸乙酯至刚溶清，室温敞口静置16～48小时，有固体析出，过滤，收集滤饼用石 油醚（300 mL×2）洗涤，真空干燥，得到白色固体
Figure 782353DEST_PATH_IMAGE016
-1。（172.4 g，收率：71%，纯度：97.6%， de：98.0%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ10.08(s, 1H), 8.14-8.12(m, 1H), 7.58-7.55(m,2H), 7.24-7.22(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.49-4.47(m,1H), 3.02-2.92(m, 3H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.57-1.59(m, 4H), 1.41-1.37(m, 2H),0.89-0.88(m, 12H), 0.78(d, J=6.8, 3H ), 0.06（s, 6H）. LC/MS: [M+H]+ = 494.
实施例7：6-（2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基）-N-（（S）-1-（（（S）-1- （（4-（羟甲基）苯基）氨基）-1-氧代-5-脲基戊-2-基）氨基）-3-甲基-1-氧代丁-2-基）己酰胺的制备
Figure 468549DEST_PATH_IMAGE039
室温下将化合物
Figure 206698DEST_PATH_IMAGE016
-1（538 g，1.09 mol，1.0 eq）和化合物
Figure 320148DEST_PATH_IMAGE030
（1680.18 g，5.45 mol， 5.0 eq）加到乙腈（10.7 L）中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下 反应4～6小时，得到取代物反应液，将反应液冷却至-5～0℃加入盐酸（2M，1.6L，3.27 mol， 3.0 eq）滴加完毕，升至室温反应直至液相跟踪显示反应体系中原料消失，停止反应。反应 停止后，反应液冷却至-5～0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液至PH值7～8。滴加完毕，过滤，收 集滤饼。滤饼用水（800 mL）和乙酸乙酯（1.6 L）打浆半小时，过滤，收集滤饼，真空干燥得到 类白色固体
Figure 510958DEST_PATH_IMAGE020
（466.1 g，收率：74%，纯度：99.1%，de：99.6%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ9.87(s, 1H), 8.03(d, J=7.2, 1H), 7.78(d, J=8.8, 1H), 7.49(d, J=8.8, 2H), 7.17(d, J=8.0, 1H), 6.95(s, 2H), 5.96(s, 1H),5.38(s, 2H), 5.05(t, J=5.6, 1H), 4.37-4.33(m, 3H), 4.13(m, 1H), 3.21-3.40(m,2H), 2.95-2.89(m, 2H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.63-1.42(m, 9H),1.14-1.12(m, 2H), 0.80-0.75(m, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 573.
实施例 8：4-（（S）-2-（（S）-2-（6-（2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基）己酰胺基）-3-甲基丁酰氨）-5-脲基戊基）苄基（4-硝基苯基）碳酸酯的制备
Figure 845DEST_PATH_IMAGE041
氮气保护下，将化合物
Figure 593500DEST_PATH_IMAGE020
（1.98 Kg，3.46 mol，1.0 eq）和化合物
Figure 143430DEST_PATH_IMAGE021
（1.05 Kg，3.46 mol，1.0 eq）加入到N,N-二甲基甲酰胺（39.6 L）中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，再 加入二异丙基乙基胺（89.4 g，6.92 mol，2.0 eq）进行取代反应，反应时间为3～5小时。反 应完成后，常压脱溶（旋掉溶液总体积的3/4），剩余物用DCM（8 L）打浆，打浆完毕，过滤，收 集滤饼，再用HOAc：MeOH=1：1（v/v）（39.6 L）溶解滤饼，往滤液中加入水直至不再有固体析 出，过滤，收集滤饼用水（5 L×3）洗涤，真空干燥得到白色固体
Figure 87116DEST_PATH_IMAGE001
（2.14 Kg，收率：83%，纯 度：99.2%，de：99.4%，单杂<0.1%）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 8.23(d, J=8.8, 2H), 7.65(d, J=8.8, 2H), 7.42-7.39(m, 4H), 6.66(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.20-4.16(m, 1H),3.48(t, J=7.2, 2H), 3.33-3.17(m, 2H), 2.29-2.25(t, J=7.2, 2H), 2.01-1.89(m,2H), 1.74-1.31(m, 9H), 0.95-0.90(m, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 738.
实施例 9：（9H-芴-9-基）甲基（（S）-1-（（（S）-1-（（4-（（甲氧基甲氧基）甲基）苯基）氨基）-1-氧代-5-脲基戊-2-基）氨基）-3-甲基-1-氧代丁-2-基）氨基甲酸的制备
Figure 115114DEST_PATH_IMAGE043
氮气保护下，将化合物I（2.7 kg，5.44 mol，1.0 eq）和化合物
Figure 562276DEST_PATH_IMAGE012
-2（3638.4 g，21.76 mol，4.0 eq）加到乙酸乙酯（13 L）中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解。再将DMTMM （6413.5 g，21.76 mol，4.0 eq）和碳酸钾（751.9 g，5.44 mol，1.0 eq）的乙酸乙酯 （0.5 L）溶液加入到反应液中，滴加过程温度控制在-5～-15℃。滴加完毕，缓慢升至室温继续反 应直至液相跟踪显示反应体系中原料
Figure 17528DEST_PATH_IMAGE004
消失，停止反应。反应停止后经常压脱溶，剩余固体 用石油醚（3 L×3）洗涤，真空干燥得到类白色固体
Figure 466088DEST_PATH_IMAGE013
-1（2880.9 g，收率：81.6%，纯度： 99.5%，de：99.2%）。
1H NMR (400MHz，DMSO-d 6) δ 9.98(s, 1H), 8.07(d, J=7.2, 1H), 7.83(d, J=7.6, 2H), 7.71-7.67(m, 2H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.37-7.33(m,2H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.18-7.16(m, 2H), 6.01(t, J=5.2, 1H), 5.44-5.40(m,2H), 4.64(s, 2H), 4.44-4.43(m, 3H), 4.31-4.23(m, 3H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.05-2.94(m, 2H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.46-1.37(m,2H), 0.85(d, J=6.8, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 646.
实施例 10：（S）-2-（（S）-2-氨基-3-甲基丁酰氨基）-N-（4-（（甲氧基甲氧基）甲基）苯基）-5-脲基戊酰胺的制备
Figure 32198DEST_PATH_IMAGE045
室温下将化合物
Figure 599446DEST_PATH_IMAGE013
-2（310.0 g，0.48 mol，1.0 eq）加入到乙腈（1.6 L）中，搅拌半小时 至原料全部溶解，再加入二乙胺（70.1 g，0.96 mol，2.0 eq），直至液相跟踪显示反应体系 中原料
Figure 491179DEST_PATH_IMAGE013
-2消失，停止反应。反应停止后，常压脱溶（旋掉溶液总体积的3/4），再将剩余物加 到乙酸乙酯（500 mL）中，搅拌至澄清后向体系中滴加石油醚至白色浑浊液出现，再反滴加 乙酸乙酯至刚溶清，室温敞口静置16～48小时，有固体析出，过滤，收集滤饼用石油醚（300 mL×2）洗涤，真空干燥，得到白色固体
Figure 878298DEST_PATH_IMAGE016
-2（173.9 g，收率：84%，纯度：98.2%，de：98.1%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.14-8.12(m, 1H), 7.58-7.55(m, 2H), 7.24-7.22(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.23(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.49-4.47(m, 3H), 3.31(s, 3H), 3.02-2.92(m, 3H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.57-1.59(m, 4H),1.41-1.37(m, 2H), 0.88(d, J=6.8, 3H), 0.78(d, J=6.8, 3H). LC/MS: [M+H]+ =424.
实施例 11：6-（2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基）-N-（（S）-1-（（（S）-1-（（4-（羟甲基）苯基）氨基）-1-氧代-5-脲基戊-2-基）氨基）-3-甲基-1-氧代丁-2-基）己酰胺的制备
Figure 248099DEST_PATH_IMAGE047
室温下将化合物
Figure 669853DEST_PATH_IMAGE016
-2（269.0 g，635.2 mmol，1.0 eq）和化合物
Figure 732487DEST_PATH_IMAGE030
（195.8 g， 635.2 mmol，1.0 eq）溶于N,N-二甲基甲酰胺（5.38 L）中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然 后升温至45～50℃下反应4～6小时，得到取代物反应液，将反应液冷却至-5～0℃加入三氟 乙酸（217.2 g，1905.6 mmol，3.0 eq），滴加完毕，升至室温反应直至液相跟踪显示反应体 系中原料消失，停止反应。反应停止后，反应液冷却至-5～0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液至 PH值7～8。滴加完毕，过滤，收集滤饼。滤饼用水（400 mL）和乙酸乙酯（800 mL）打浆半小时， 过滤，收集滤饼，真空干燥得到类白色固体
Figure 606902DEST_PATH_IMAGE020
（310.7 g，收率：85%，纯度：99.5%，de：99.3%）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ9.87 (s, 1H), 8.03(d, J=7.2, 1H), 7.78(d, J=8.8, 1H), 7.49(d, J=8.8, 2H), 7.17(d, J=8.0, 1H), 6.95(s, 2H), 5.96(s, 1H),5.38(s, 2H), 5.05(t, J=5.6, 1H), 4.37-4.33(m, 3H), 4.13(m, 1H), 3.40-3.21(m,2H), 2.95-2.89(m, 2H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.63-1.42(m, 9H),1.14-1.12(m, 2H), 0.80-0.75(m, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 573.
实施例 12：4-（（S）-2-（（S）-2-（6-（2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基）己酰胺基）-3-甲基丁酰氨）-5-脲基戊基）苄基（4-硝基苯基）碳酸酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE049
氮气保护下，将化合物
Figure 311553DEST_PATH_IMAGE020
（5 g，8.73 mmol，1.0 eq）和化合物
Figure 853393DEST_PATH_IMAGE021
（5.3 g，17.46 mmol， 2.0 eq）加入到N,N-二甲基甲酰胺（100 mL）中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，再加入 三乙胺（1.77 g，17.46 mmol，2.0 eq）进行取代反应，反应时间为3～5小时。反应完成后，常 压脱溶（旋掉溶液总体积的3/4），剩余物用DCM：PE=1：1（v/v）（25 mL）打浆，打浆完毕，过滤， 收集滤饼，再用HOAc：MeOH=4：1（v/v）（100 mL）溶解滤饼，往滤液中加入水直至不再有固体 析出，过滤，收集滤饼用水（15 mL×3）洗涤，真空干燥得到白色固体
Figure 86928DEST_PATH_IMAGE001
（4.85 g，收率： 75%，纯度：99.7%，de：99.6%，单杂<0.1%）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 8.23(d, J=8.8, 2H), 7.65(d, J=8.8, 2H), 7.42-7.39(m, 4H), 6.66(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.20-4.16(m, 1H),3.48(t, J=7.2, 2H), 3.33-3.17(m, 2H), 2.29-2.25(t, J=7.2, 2H), 2.01-1.89(m,2H), 1.74-1.31(m, 9H), 0.95-0.90(m, 6H). LC/MS: [M+H]+ = 738.
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物X的制备方法，其特征在于，在惰性气体保护下，化合物I 在羧酸活化试剂和碱的作用下和化合物IX 反应得到化合物X；所述羧酸活化试剂选自氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，羰基二咪唑，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；
Figure 973915DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1是硅烷基保护基、烷氧基烷基保护基、烷基保护基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1为TMS、TBS、MOM、SEM。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的羧酸活化试剂和化合物I的摩尔投料比为1～4:1；
和/或，所述反应使用的碱为醋酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，磷酸钾，碳酸钾，氢氧化钠，氟化铯，碳酸铯；
和/或，所述的碱和化合物I的摩尔投料比为1～6:1；
和/或，所述的化合物IX和化合物I的摩尔投料比为1～4:1。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：氮气保护下，将化合物I和化合物IX 加入到有机溶剂中，室温下搅拌至原料全部溶解，再加入羧酸活化试剂和碱，滴加过程温度控制在-5～15℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种，或上述溶剂的任意组合；
和/或，所述的有机溶剂和化合物I的体积质量比为5～20 mL/g。
6.一种化合物XI的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
步骤5：在惰性气体保护下，化合物I 在羧酸活化试剂和碱的作用下和化合物IX 反应得到化合物X；所述羧酸活化试剂选自氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，羰基二咪唑，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；
Figure 462665DEST_PATH_IMAGE004
步骤6：由化合物X在碱性条件下，极性非质子溶剂通过去保护方法得到化合物XI；
Figure 996415DEST_PATH_IMAGE006
其中，R1的定义、步骤5的具体反应条件和操作如权利要求1-5任一项所述的化合物X的制备方法所述。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤6中，包含以下步骤：室温下将化合 物
Figure 254221DEST_PATH_IMAGE007
加入到极性非质子溶剂中，搅拌至原料全部溶解，再加入碱，进行脱保护，直至液相跟 踪显示反应体系中原料
Figure 474944DEST_PATH_IMAGE007
消失，停止反应，反应停止后，脱溶，重结晶，洗涤，真空干燥得到 化合物
Figure 450990DEST_PATH_IMAGE008
。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤6中，所述的碱为醋酸钾，吡啶，二乙胺，N’N-二异丙基乙基胺；
和/或，步骤6中，所述的碱和化合物X的摩尔投料比为2～5：1；
和/或，步骤6中，所述的极性非质子溶剂为乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜；
和/或，步骤6中，所述极性非质子溶剂与化合物X的体积质量比为5～20 mL/g。
9.一种如式X或IX所示的化合物：
Figure 522851DEST_PATH_IMAGE010
。
10.如权利要求9所述的化合物X或化合物IX，其特征在于：所述的化合物X为如下任一化合物：
Figure 900743DEST_PATH_IMAGE012
和/或，所述的化合物IX为如下任一化合物
Figure 32647DEST_PATH_IMAGE014
。
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