SA95160158B1 - مشتقات 2-(2- أمينو-6.1- ثنائي هيدرو -6- أوكسو – بيورين -9- يل) ميثوكسي -3.1-بروبان دايول 2-(2-amino-1.6-dihydro-oxo-purin-9-y1)methoxy-1.3-propanediol - Google Patents

Abstract

الملخص: كشف عن L- أحادي فالين الإستر -L valine ester المشتق من ٢-(٢- أمينو-١ ،٦- نائي هيدرو-6- أوكسو-بيورين-٩- يل) يثوكسي-٣،١-بروبان دايول -2-(2-amino-l,6-dihydro--oxo purin-9-yl)methoxy-l,3-propanediol وأملاحها salts المقبولة دوائيا والتي لها قيمة كعوامل مضادة للفيروسات antiviral agents مع إمتصاص محسن.

Description

Y

‏مشتقات ١-(؟- أمينو-01- ثنائي هيدرو == أوكسو - بيورين-4- يل)‎ ‏بروبان دايول‎ -7١٠-يسكوثيم‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol ‏الوصف الكامل‎ : ‏خلفية الإختراع‎ ‏وبصفة‎ antiviral ‏جديد مضاد للفيروسات‎ drug ‏يتعلق الإختراع الراهن بعقار‎ camino acid ester of purine derivative ‏حمض الأمينو للبيورين‎ fo) ‏م خاصة مشتقات‎ «ester derived from ganciclovir ‏وأكثر خصوصية؛ بالإستر المشتق من جانسيكلوفير‎ ‏المقبولة دوائيا. أيضا يتعلق الإختراع بالمركبات الوسطية‎ salts ‏وأملاحها‎ L-valine ‏فالين‎ -L clu gill ‏المضاد‎ drug ‏عتفتفه عا والطرق الصناعية لتصنيع العقار‎ compounds ‏ومستحضراتها الدوائية؛ واستخداماتهاء في المعالجة ضد الفيروسات والأمراض التي لها علاقة‎ ‏بها.‎ 0٠ amid ‏أكثر خصوصية؛ يتعلق الإختراع بإستر آ- أحادي فالين‎ “l= gaa ‏مسن ¥-) "- أمينل_و-1:- قشائي‎ L-monovaline ester derived ‏بروبان- دايول‎ YO pe Sie ‏أوكسمو- بيبورين-4- يل)‎ salts ‏وأملاحها‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propane-diol ‏المقبولة دوائيا.‎ ١ purine derivatives ‏مشتقات البيورين‎ 1١5777582 ‏وصفت براءة الإختراع البريطانية رقم‎ ‏في الموضع -5. وضمن تلك‎ acyclic chain ‏المضادة للفيروسات ذات سلسلة غير حلقية‎ ‏ثنائي هيدرو - بيورين-4- يل)‎ -١ ‏ثنائي هيدرو-7- أوكسو-‎ TO sad ‏المشتقات 7-(؟-‎ ‏ميثوكسي- إيثانول:‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-0x0-1,6-dihydro-purin-9-yl)methoxy-ethtanol, Ye ‏(العقبولة)‎ Dall ‏وجد أنه له نشاطا جيدا ضد فيروسات حمى‎ acyclovir ‏أسيكلوفير‎ INN ‏الاسم‎ (53 ‏بينما وجد أن أسيكلوفير 2807010717 له‎ cherpes simplex ‏مثل العقبولة البسيطة‎ herpes viruses ‏عند‎ cle ‏الذي يمتص؛ نوعا‎ can ‏فاعلية شديدة عند استعماله سطحيا أو عن طريق الحقن؛ وهو‎ -orally ‏تناوله عن طريق الفم‎

AY + v ‏المركب 4-[(؟-‎ ef YOO YY ‏كشفت براءة الإختراع الأمريكية رقم‎ ‏جوانين‎ [J fe ‏هيدروكسي ميثايل- إيتوكسي)‎ Ve Sg pu “Ve ad -7(-7 ‏أو‎ 9-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)methyl]-guanine ‏أوكسو - بيورين-4- يل) ميثوكسي-1؛7- بروبان دايول‎ msn SUS ‏مع المسمى‎ 2-(2-amino-1 ,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol ٠ sill ‏له فاعلية عالية مضادة‎ Ganciclovir ‏والجانسيكلوفير‎ ganciclovir ‏جانسيكلوفير‎ INN ‏ضد حمى الحلاً البسيطة والحمى‎ Jal ‏من عائلة حمى الحلا (القوبات البثورية)؛ على سبيل‎ - ‏وله معدل بطئ؛ نسبياء من الامتصاص عندما يتم تناوله‎ cytomegalovirus ‏المضخمة للخلايا‎ ‏عن طريق الفم؛ ويجب أن يستخدم بجرعات مرتفعة عندما يتم تناوله بنفس الطريقة. والأكثر‎ ‏يتم تعاطيه بواسطة التسريب عن طريق الوريد؛ وتلك‎ ganciclovir ‏شيوعاء أن الجانسيكلوفير‎ ٠ ‏وغالبا ما تتطلب خدمة كل‎ opm pall ‏حيث أنها تكون غير ملائمة‎ cae ‏الطريقة من التعاطي لها‎ ‏من الطبيب والممرضة؛ أو من يعمل بالعناية الصحية. أيضا هناك خطورة معينة من التلوث‎ ‏والإصابة؛ وهي مشكلة بصفة خاصة للمرضى المتعرضون للخطر المناعي الذي يتم معالجته‎ ‏وربما يكون ذو مقاومة بسيطة مضادة للإصابة؛ لذلك من المرغوب‎ cganciclovir ‏بجانسيكلوفير‎ ‏فيه؛ وبدرجة كبيرة؛ توفير جانسيكلوفير 7 ذو صفة امتصاص مُحسنة عن طريق الفم.‎ No ‏عن مشتقات من 4-(؟-‎ 7 ١77 TVA ‏كشف طلب استخدام براءة الإختراع البريطانية رقم‎ ‏ذي الصيغة‎ 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine ‏هيدروكسي إيثوكسي ميثايل) جوانين‎ ‏العامة:‎ ‎R' ‏ض‎ ‎= ‎SI ‏حر‎ N N

HoN

CH 2 XCHCH 2 OR 3 ‏ض‎ . ‏تمثل مجموعة‎ RY coxygen or sulphur atom ‏تمثل ذرة أكسجين أو كبريث‎ X ‏حيث‎ 9 ‏أو مجموعة‎ hydrogen atom ‏تمثل ذرة هيدروجين‎ 182 camino ‏أو أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎AY ١

¢

ذات الصيغة ‎Ros R75 -CHOR’,‏ يمكن أن تكون هى ذاتهاء أو مختلفة؛ وكل منهما يمثل شق آسيل حمض الأمينو ‎amino acid acyl radical‏ وأملاحه ‎salts‏ المقبولة فسيولوجيا. تلك المركبات مفيدة في معالجة الاصابات الفيروسية وذات درجة الذوبان ‎calla)‏ مما يجعلها ذات قيمة في تكوين المستحضرات الدوائية المائية. بينما الصيغة العامة في طلب استخدام براءة الإختراع البريطانية 0 تتضمن مركبات فيها 182 يكون مجموعة ,011201-؛ فإن المركبات النوعية لهذه المجموعة لم يكشف عنها. وطلب استخدام براءة الإختراع كشف أيضا عن تلك المستحضرات المستخدمة مع تلك المركبات ذات الذوبان المحسن في الماء؛ وتتضمن المستحضرات المتعاطاه عن طريق الفم ‎coral |‏ وفتحة الشرج 1 ‎nasal <a‏ والاستخدام السطحي ‎topical‏ والمهيل ‎vaginal‏ أو

الحقن ‎.parenteral‏ ‎١‏ كشف طلب استخدام براءة الإختراع البريطانية رقم ‎٠١6 ١70‏ ؟ عن مركبات مضادة للفيروس ذات الصيغة: ‎R‏ ‎bp‏ ‎PN | >‏ 0 ‎HON N N‏ [ 2 ‎CH 2 XCHCH 2 OH‏ ‎CH 2 OH‏

حيث ‎R‏ يكون مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو أمينو ‎amino‏ و7 هو ذرة أكسجين أو كبريت ‎oxygen or sulphur atom‏ وأملاحها 158 وإستراتها ‎esters‏ المقبولة فسيولوجيا. ‎ve‏ والصيغة العامة تتضمن جانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ وأملاحها ‎salts‏ وإستراتها ‎etsers‏ ‏المقبولة فسيولوجيا. تتضمن الإسترات ‎esters‏ المحتوية على مجموعة فورميل أوكسي ‎formyloxy group‏ الكانويل أوكسي ‎١7-١ alkanoyloxy‏ ذرة كربون؛ على سبيل المثال» ‎-١(‏ ‏+ ذرات كربون ‎(Crs‏ (مثل؛ أسيتوكسي ‎acetoxy‏ أو بروبيونيل أوكسي ‎«(propionyloxy‏ ‏واختيارياء آراالكانويل أوكسي ‎aralkanoyloxy‏ مستبدل ‎Jie)‏ فنيل الكانويل أوكسي ١-؛‏ ذرات كربون ‎J fe phenyl-C14 alkanoyloxy‏ فيسل أسيتوكسي ‎«(phenylacetoxy‏ أو اختياريا إستر أرويل أوكسي مستبدل (مثل بنزويل أوكسي أو نفثويل أوكسي) ‎AY‏ o ‏عند أحد أو كلا الموضعين الطرفيين‎ aroyloxy (e.g. benzoyloxy or naphthoyloxy) ester ‏ذات الصيغة العامة. يمكن أن تكون مجموعات إستر أرويل أوكسي‎ GUS all ‏للسلسلة الجانبية-9.‎ ‏مستبدلة؛ على سبيل المثال؛ بذرة واحدة‎ caralkanoyloxy ‏أرالكانويل أوكسي‎ aroyloxy ester ‏أو‎ (chlorine or bromo atoms ‏(مثل ذرات الكلور أو البروم‎ halogen ‏أو أكثر هالوجين‎ ‘aryl ‏وجزء الأريل‎ csulphamido ‏أو سلفا أميدو‎ nitrile ‏نيتريل‎ camino ‏مجموعات أمينى‎ © ‏ذرات كربون.‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏للمجموعة من‎ ‏كشف طلب استخدام براءة الإختراع الأوربية المنشور رقم 7746 75 عن مركبات العقار‎ ‏ذات الصيغة التالية:‎ prodrug ‏الخام‎ ‎8 ‎ ‎CH,0CHCH, OR" 2 2

CH ,OR ‏ومتبقي أمينوأسيل‎ hydrogen atom ‏يختار بشكل مستقل من ذرة هيدروجين‎ RGR ‏حيث‎ Ye ‏الذي يوفرء على الأقل؛ واحدة من 18 و21 التي تمثل متبقي أسيل حمض الأمينو‎ amino acyl ‏و3 تمثل مجموعة ذات الصيغة:‎ amino acid acyl

NH, R oy

AN

2 N HN A N N > 2

TY ‏سلسلة متفرعة‎ «Cpgstraight chain ‏ذرات كربون‎ T=) ‏فيها 782 سلسلة مستقيمة‎ Jia ‏التي‎ ‎GAY ‏أو مجموعة الكوكسي حلقية تحتوي على‎ «Ca branched chain ‏ذرات كربون‎ ve ‏أو ذرة‎ amino ‏أو أمينو‎ hydroxy ‏أو مجموعة هيدروكسي‎ «Ca cyclic alkoxy group ‏كربون‎ ‎prodrug ‏وأملاحها المقبولة فسيولوجياء إن مركبات العقار الخام‎ hydrogen atom ‏هيدروجين‎ ‏موصوفة على أن لها مميزات وقيمة حيوية عند تعاطيها عن طريق الفم منتجة مستويات عالية من‎ ‏المركب الأصلي في الجسم.‎ ‏يكشف المثال (“ب) في طلب إستخدام براءة الإختراع الأوربية رقم 74 75 عن تحضير‎ 7 bis(L-isoleucinate) ester of ganciclovir ‏إستر مكرر (آ- أيزوليوسينات) لجانسيكولوفير‎

AY +

: كرغوة بلون أبيض. يكشف المثال ‎(of)‏ تحضير إستر مكرر (جليسينات) لجانسيكولفير ‎bis(glycinate) ester of ganciclovir‏ كمادة صلبة بلون أبيض . المثال )0( يكشف عن تحضير إستر مكرر (ب1- فالينات) تلجانسيكلوفير ‎bis(L-valinate) ester of ganciclovir‏ كمادة صلبة. والمثال )1( يكشف عن تحضير إستر مكرر (1- ألانينات) لجانسيكلوفير ‎bis(L-alaninate) ester of ganciclovir ٠‏ كشراب يحتوي على 74980 من مكرر الإستر ‎bis ester‏ و٠7‏ من أحادي الإستر ©000006816. ومكرر الإسترات ‎bis esters‏ الموصوفة هي مواد غير بلورية حيث يصعب تصنيعها لأشكال الجرعات الدوائية التي تعطى عن طريق الفم. يكشف طلب إستخدام براءة الإختراع البريطانية رقم 25971 ‎A AYA‏ إسترات حمض الأمينو ‎amino acid esters‏ للمركبات ذات الصيغة: 1 ‎Ir‏ ‎as, 7‏ ‎HN N N‏ ل 0 ‎HO‏ ‎HO Dd Ye‏ (حيث 18 يمثل مجموعة هيدروكسي أو أمينو ‎hydroxy or amino group‏ أو ذرة هيدروجين ‎(hydrogen atom‏ وأملاحها ‎salts‏ المقبولة فسيولوجيا. وتتضمن أمثلة أحماض الأمينو ‎amino acids‏ المفضلة أحماض أليفاتية ‎Jie caliphatic acids‏ التي تحتوي حتى + ذرات كربون ‎Jie‏ الجليسين ‎(glycine‏ ألانين ‎calanine‏ فالين ‎valine‏ وأيزوليوسين 6106د18016. وتتضمن إسترات حمض الأمينو ‎amino acid esters‏ كل من أحادي وثنائي الإسترات ‎and diesters‏ متصم0. على أي ‎(Jia‏ فإن طلبات استخدام براءات الإختراع تلك» كذلك طلبات استخدام براءة الإختراع الأوربية رقم 774 3975 وبراءة الإختراع الأمريكية رقم 374 ‎LEY‏ * لم تكشف عن تحضير أحادي الإسترات 02000©5)6:8؛ والقليل جدا من أي بيانات توصي بفوائدها. كشف جينسين ‎Jensen‏ وآأخرين في )1991( 243-247 )3(4 ‎Acta Pharm.

Nord.‏ ‎pe Ye‏ التصنيع والتحلل المائي الإنزيمي؛ والخواص الفيزيائية الكيميائية لمركب العقار الام ‎(Jaga) EN‏ بنزوات قائي إستر مسستدلة ‎N-substituted 4-(aminomethyl)benzoate diester prodrugs‏ لجانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ ‏ذات الصيغة: ‎AY ٠‏

ل 0 ‎N‏ ‎H, NAS ASN >‏ ‎CH,OR‏ 0 ‎yd ~ pd 2‏ ‎CH 2 CH‏ ~~ ‎CH 2 OR‏ حيث ‎R‏ يمكن أن تكون: ‎CH‏ ‎Cc 2 — N(CH),‏ ‎CH‏ 0 ‎N(CH),‏ 200 1 0 ‎Il 5‏ ‎I Cy‏ ‎CH, — NO‏ 0 : تلك الإسترات ‎esters‏ تم تصنيعها وتقييمها بغرض تحسين خواص الإطلاق لجانسيكلوفير ‎ganciclovir ٠‏ تتحلل الإسترات ‎esters‏ إنزيميا عن طريق بلازما الإنسان للعقار الأصلى وتستمر عملية التحلل المائي حتى يتكون أحادي الإستر ‎monoester‏ المناظر. قيّم الباحثون تلك الإسترات 68 بخصوص معدل تحللها المائي للإنزيمات؛ وقدرتها على ‎alll‏ مع الدهون»ء ووجد أن خواص تلك الإسترات ‎esters‏ تجعل ‎AU‏ الإسترات ‎diesters‏ كنوع عقار خام ‎prodrug‏ وسيط ‎AY‏

A

‏أثناء تعاطيها عن طريق‎ (Jal ‏ليسهل من خواص إطلاق؛ على سبيل‎ gnciclovir ‏لجانسيكلوفير‎ ‏الحقن.‎ ‎|ّ Sad ‏عن أحادي وثنائي‎ Martin et. al., J. Pharm. Sci 76(2), 180-184(1987) ‏كشف‎ ‏التي تم اختبارها لفحص قيمتها‎ mono-and diacyl esters of ganciclovir ‏إسترات جانسيكلوفير‎ ‏أكثر‎ dipropionate ester ‏ووجد أن ثنائي بروبيونات الإستر‎ ٠ ‏الحيوية بعد تعاطيها عن طريق الفم‎ ١ ‏ذاته.‎ ganciclovir ‏قيمة حيوية بحوالي 57 7 عن الجانسيكلوفير‎ -١ ‏ضمن غيرهاء أن‎ NOMA ALY ‏يكشف طلب استخدام براءة الإختراع الأوربية رقم‎ 6-deoxy ganciclovir ‏و - ديوكسي جانسيكلوفير‎ 6-deoxy-acyclovir ‏ديوكسي- أسيكلوفير‎ ‏وجانسيكلوفير‎ acyclovir ‏يمكن تحويلها بسهولة داخل الخلايا الحية بفعل الإنزيمات إلى أسيكلوفير‎ ‏على التوالي. ومن التجارب في الفئران وجد المكتشفون أن تناول ذلك العقار الخام‎ ganciclovir ٠ ‏عن طريق الفم ينتج عنها امتصاص فعال من القناة المعد معوية‎ 6- deoxy ‏ديوكسي‎ -١ 8 ‏ومستويات عالية في البلازما للعقار الأصلي.‎ ‏عن إستر‎ Maudgal et .al., Arch. Ophthalmol. 102, 140-14201984( ‏كشف‎ ‏حيث أنها فعالة في المعالجة‎ glycine ester of acyclovir ‏الجليسين لاسيكلوفير‎ ll ‏والمصاحبة‎ keratitis ‏لالتهاب القرنية‎ stromal ‏والسدية‎ epithelial ‏السطحية‎ ٠ ‏نقط للعين للأرانب. كشف الباحثون عن‎ 7١ ‏كمستحضر‎ Ld oli ‏القزحية 1208 قوباء بسيط عند‎ ‏والسكسينيل‎ ¢B-alanine ‏بيتا ألانين‎ alanine ‏الجليسين 170106ع» ألانين‎ esters ‏إسترات‎ ‏أكثر‎ glycine ester ‏فاتضح أن ذوبان إستر الجليسين‎ csuccinyl of acyclovir ‏لاسيكلوفير‎ ‏الذي يسمح بإستخدام إستر الجليسين‎ «493 acyclovir ‏مرة من ذوبان أسيكلوفير‎ 5٠١ ‏حوالي‎ ‏بينما أسيكلوفير 7 ذاته يستخدم‎ JT ‏لقطرات العين ذات تركيز حتى‎ glycine ester Ye ‏أو إلتهاب القزحية‎ stromal disease ‏الذي يكون ذو فاعلية شديدة في مرض السدي‎ pa eS iritis ‏العديد من مشتقات الإستر‎ Colla et. al, J. Med. Chem. 98, 602-604 (1983) ‏وصف‎ ‏كعقاقير خام‎ salts ‏التي تذوب في الماء وأملاحها‎ ester derivatives of acyclovir ‏لاسيكلوفير‎ ‏لايمكن‎ acyclovir ‏وأشار الباحثون إلى أن أسيكلوفير‎ prodrugs of acyclovir ‏لاسيكلوفير‎ ve ‏تعاطيه كقطرة للعين أو الحقن عن طريق العضل؛ بسبب ذوبانها المحدود في الماء؛ ولها مشتقات‎ ‏وهي أكثر ذوبانا في الماء عن المركب الأصلي. كشف الباحثون‎ acyclovir ‏مخلقة من أسيكلوفير‎

AY»

عن ملح الهيدروكلوريد لإستر الجليسيل ‎salt of the glycyl ester‏ 1170001101106 وملح الهيدروكلوريد لإستر ‎chydrochloride salt of the alanyl ester JY‏ وملح الهيدروكلوريد لإستر بيتا ‎Bralanyl ester J‏ وملح الصوديوم لإستر السكسينيل ‎«sodium salt of the succinyl ester‏ وإستر أزيدو ‎.azidoacetate ester coal‏ وعندما تم © تقييمها في مزرعة خلايا كلية أرنب مقابل العديد من الفيروسات المتنوعة للقوباء البثورية البسيطة للسلالات النوع ‎)١(‏ والنوع ‎Gy oY)‏ للمخلق؛ أثبتت الأربعة إسترات ‎esters‏ الأولى أنها نشطة مثل الأسيكلوفير ‎acyclovir‏ ذاته. وقد اقترح الباحثون أن إسترات أسيكلوفير ‎acyclovir esters‏ تكون عملية أكثر في الإستخدام الطبي عن المركب الأصلي للمعالجة السطحية ‎Fie‏ قطرات العين والمعالجة الدورية (أي عن طريق الجهاز الدوري) لإصابة فيروس القوباء البثوري التي تستجيب ‎٠‏ جيدا للمعالجة باسيكلوفير ‎acyclovir‏ عن طريق الحقن الوريدي. على العكس مع أسيكلوفير ‎acyclovir‏ فإن تلك الإسترات ‎esters‏ يجب أن تُعطى بكميات صغيرة ‎das‏ وخاصة عن طريق الحقن العضلي.

كشف )157-164(1992 ‎Beauchamp et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy3,‏ ثمانية عشر إسترات حمض أميني ‎amino acid esters‏ للعقار أسيكلوفير ‎acyclovir‏ المضاد ‎٠‏ للقوباء البثورية وفاعليتها كعقار خام للأسيكلوفير ‎cacyclovir‏ وتم تقييمها في الفثران بقياس إستعادة الأسيكلوفير ‎acyclovir‏ البول. هناك عشرة عقاقير خام منتجة بكميات أكبر من العقار الأصلي في البول عن الأسيكلوفير 7 نفسه هى إسترات ‎esters‏ جليسيل ‎cglycyl‏ ‎-LD‏ ألانين ‎-L «D,L-alanyl‏ لانيل ‎cL-alanyl‏ .7-1- أمينوبوتيرات ‎«L-2-aminobutyrate‏ ‎-L«D‏ فاليل ‎-L «D,L-valyl‏ فاليل ‎-LD <L-valyl‏ أيزوليوسيل ‎<DL-isoleucyl‏ 1- أزوليوسيل ‎-L 5 (L-methionyl J—isue -L «L-isoleucyl ٠‏ بروليل ‎Led iy Leprolyl‏ الحمض الأميني ‎[amino acid esters‏ تعطي عقارات مختلفة جيدة عن الأيزوميرات المقابلة

© أو ‎or D,Leisomers LeD‏ -0, مقترحا إدماج ناقل إختياري مجسم. من ‎Used‏ ‎)١(‏ المنشور الذي يوفر بيانات كيميائية والقيمة الحيوية عن طريق الفم لإسترات 398 ثمانية عشر حمض أميني ‎amino acid‏ يتضح أن إسترات ‎-D‏ حمض الأمينو ‎D-amino acid esters Ye‏ له قيمة حيوية منخفضة عن الأسيكلوفير ‎acyclovir‏ ذاته. لأن إسترات (- حمض الأمينو ‎D-amino acid esters‏ ليست لها ميزة عن أسيكلوفير ‎acyclovir‏ فهي ليست مفيدة كعقار خام لأسيكلوفير ‎.acyclovir‏ وال ‎achiral‏ جلايسيل الإستر للأسيكلوفير ‎AY‏

Ye ‏حيوية عن طريق الفم أكثر من‎ Aad ‏مهما يكن؛ له‎ cachiral glycyl ester of acyclovir acyclovir ‏(في تقييم استعادته من البول تتم إستعادة جرعة +77 أسيكلوفير‎ acyclovir ‏أسيكلوفير‎ ‏ووفقا لما رآه‎ (acyclovir ‏يتم إستعادة جرعة 7145 من أسيكلوفير‎ cglycyl ester ‏كجليسيل إستر‎ ‏يكون أفضل العقار الخام‎ Lovalyl ester of acyclovir ‏فاليل لاسيكلوفير‎ -L ‏الباحثون « فإن إستر‎ ‏التي يتم بحثها.‎ esters ‏للإسترات‎ oo ‏أن إسترات الفالين وأيزوليوسين‎ eA ٠75 ‏كشف طلب إستخدام براءة الإختراع الأوربية رقم‎ ‏تبين زيادة‎ LL ‏ويفضل في الشكل‎ cvaline and isoleucine esters of acyclovir ‏لاسيكلوفير‎ ‎0 ‏كبيرة في الإمتصاص من القناة المعوية بعد تناولها عن طريق الفم؛ عند مقارنتها بالإسترات‎ : .acyclovir ‏الأخرى لاسيكلوفير‎ 5 ‏حديثاء فإن العقار الأساسي في معالجة الاصابة بفيروسات تضخم الخلايا هو جانسيكلوفير‎ Ve ‏ومهما يكن؛ فإن له قيمة حيوية محدودة جدا عند تعاطيه عن طريق الفم؛ والاحتياج‎ .ganciclovir ‏لتسريب بطئ يوميا للعقار عن طريق الحقن الوريدي (للحقن في الجسم الحي أو زرع أنسجة)‎ ‏يشير إلى الإحتياج المُلح للجرعات التي تعطى عن طريق الفم مع تحسن القمية الحيوية.‎ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏ذو امتصاص‎ ganciclovir ‏ب يوفر الإختراع الراهن مستحضر ثابت لعقار خام من جانسيكلوفير‎ ‏مُحسن عن طريق الفم وأقل سمية. تلك الخواص تكون ذات قيمة بصفة خاصة لتخفيض الإصابة‎ ‏بالقوباء البثورية في مرض متعلق بإنخفاض المناعة حيث تعاطيها عن طريق القم هى أفضل‎ ‏إختيار للعلاج. بالإضافة إلى أن المكونات النشطة تبين خواص دوائية التي تسمح بتحسين تصنيع‎ ‏الخواص الدوائية. ومن المدهش؛ إنه قد وجد أن إستر 1- أحادي فالين لجانسيكلوفير‎ ‏وأملاحه 5 المقبولة دوائيا يظهر تلك الخواص‎ L-monovaline ester of ganciclovir ٠ ‏المرغوب فيها.‎ ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ ‏في المضمون الأول؛ يوفر هذا الإختراع المركب ذو الصيغة:‎

AY +

١

OH

N~ NQ in LL >

HO "8 0 ‏ل‎ 0)

HN X 8

Hol 0

Hi ‏المقبولة دوائيا. وفيما بعد يسمى هذا المركب 7-(؟- أمينو-761-‎ salts ‏وأملاحه‎ ‏هيدرو-7- أوكسو- بيورين-1- يل) ميثوكسي-*- هيدروكسي-١- بروبانيل-1- فالينات‎ ‏أو أحاد يِ‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)ymethoxy-1-propanyl-L-valinate .mono-Lvaline ganciclovir ‏فالين جانسيكلوفير‎ 1, © في المضمون الثاني؛ فإن هذا الإختراع يوفر مستحضر دوائي محتويا على إستر أحادي-]1- فالين لجانسيكلوفير ‎mono-L-valine ester of ganciclovir‏ أو الملح ‎salt‏ المقبول دوائيا منه أو التقطب ذو النجمين منها ‎cdiastereomer‏ ويفضل في خليط مع سواخ أو أكثر من الأسوغة أو المواد الحاملة الملائمة؛ للإستخدام في المعالجة ضد الفيروسات والأمراض التي تتعلق بها. ‎٠‏ في المضمون الثالث؛ فإن هذا الإختراع يوفر طريقة معالجة أو منع الإصابة بالفيروسات أو الأمراض التي تتعلق بها شاملة تتاول إستر أحادي ‎LL‏ فالين الجانسيكلوفير ‎mono-L-valine ester of ganciclovir‏ أو ملحه المقبول دوائيا أو مستحضر يحتوي نفس المركب يتم تعاطيه لحيوان في إحتياج لمثل هذه المعالجة أو المناعة. ‏في مضمون رابع؛ فإن هذا الإختراع يوفر مركبات هي مواد وسطية مفيدة في تحضير أحادي ‎-L ١‏ فالين جانسيكلوفير ‎mono-L-valine ganciclovir‏ وأملاحه ‎salts‏ المقبولة دوائيا ذو الصيغة: ك/

YY

OH

I on Aull (v)

Yo pZun “Dg 7 ١

H ‏م0‎ ‎chydroxy-protecting group ‏أو مجموعة حماية هيدرركسي‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ Pp ‏حيث‎ ‎.amino-protecting group sil ‏يكون مجموعة حماية‎ Pay ‏المضمون الخامس لهذا الإختراع هو طريقة لتحضير مركب العقار الخام لهذا الإختراع‎ ‏المقبولة دوائيا. تتضمن تلك الطرق؛ عملية الإسترة لجانسيكلوفير‎ salts ‏وأملاحه‎ ٠ ganciclovir ‏ومشتقاته وإزالة مجموعة الحماية من جانسيكلوفير‎ esterification of ganciclovir ‏والتحلل المائي الجزئي لإستر جانسيكلوفير مكرر‎ Lovaline ‏فالين‎ -L ‏الذي تم استرته ب:‎ ‏ذو‎ mono-L-valine ester ‏إلى إستر أحادي-1- فالين‎ ganciclovir bis L-valine ester ‏بآ- فالين‎ ‏مستبدل؛ الإنحلال الضوئي‎ glycerol ‏مع جليسيرول‎ guanine ‏؛» تكثيف جوانين‎ )١( ‏الصيغة‎ ‏تفاصيل طرق‎ .)١( ‏للعقار الخام ذي الصيغة‎ salts ‏للمركب ذي الصيغة (١)؛ وتكوين أملاح‎ ٠ ‏التصنيع موصوفة أدناه.‎ ‏مالم يذكر عدا ذلك؛ فإن المصطلحات التالية المستخدمة في المواصفة وعناصر الحماية لها‎ ‏المعاني المعطاه أدناه:‎ ‏مشبع مستقيم أو متفرع فيه من‎ hydrocarbon radical ‏يعني شق هيدروكربوني‎ "alkyl ‏"الكيل‎ ‏بر هو‎ alkyl ‏ذرة واحدة إلى عدد الذرات الكربونية المخصصة. على سبيل المثال» الكيل بر‎ ve ‏يكون فيه على الأقل واحدة؛ ولكن ليس أكثر من 7 ذرات كربون؛ مثل ميثيل‎ alkyl ‏الكيل‎ ‏بنثيل‎ -n «n-butyl ‏بوتيل‎ -n n-propyl ‏بروبيل‎ -n d-propyl Jus -1 «ethyl ‏إيثيل‎ cmethyl ‏إلخ.‎ n-hetpyl Ji -n «n-pentyl ‏فيه ذرة واحدة إلى + ذرات كربون‎ alkyl ‏يعني الكيل‎ "lower alkyl ‏"الكيل منخفض‎ .carbon atoms | ٠

AY »

ٍ VY ‏مشتق من هيدروكربون أروماتي‎ organic radical ‏يعني شق عضوي‎ "aryl ‏"أريل‎ ‏في شقوق‎ hydrogen atom ‏بواسطة إزالة ذرة هيدروجين واحدة‎ aromatic hydrocarbon ‏كحلقة من ذرات‎ carbon atoms ‏ذرة كربون‎ VY ‏المفضلة من + إلى‎ aryl radicals ‏الأريل‎ ‎.aromatic hydrocarbon ‏الكربون في الهيدروكربون الأروماتي‎ ‏الذي فيه ذرة هيدروجين‎ aralkane ‏"أرالكيل 1 "يعني شق عضوي مشتق من أرالكان‎ ° ‏المحددة أعلاه.‎ aryl ‏تكون مستبدلة بمجموعة الأريل‎ alkyl hydrogen ‏الكيل‎ ‎organic acid ‏مشتق من حمض عضري‎ Organic radical ‏"أسيل 1" يعني شق عضوي‎ ‏رعو ل‎ radical ‏هو شق الأسيل‎ CH;CO Jie hydroxyl group ‏بإزالة مجموعة الهيدروكسيل‎ ‏وأمثلة أخرى لمجموعات الأسيل 8071 تلك؛ هي بروبيونيل‎ cacetyl ‏أو أستيل‎ «CH; COOH ‏يتضمن المصطلح "الكانويل‎ "acyl Jad” ‏إلخ. والمصطلح‎ benzoyl ‏بنزويل‎ cpropionyl ٠ ‏كما هو محدد أعلاه.‎ calkyl ‏حيث فيه 15 يكون مجموعة الكيل‎ RCO- ‏الإمصدغللة"» وهو شق عضوي‎ ‏'ثناتي‎ "(lower alkyl)amino ‏"أمينو (الكيل منخفض)‎ "lower alkoxy ‏"الكوكسي منخفض‎ ‏"أمينو (لكاتويل منخفض)‎ "010006 alkyl)amino ‏منخفض)‎ Jl) ‏أمينو‎ ‏الكيل أمينو‎ calkoxy ‏والمصطلحات المشابهة تعني الكوكسي‎ ‘(lower alkanoyl)amino ‏إلخ. التي فيها‎ alkanolamino ‏الكانويل أمينو‎ cdialkylamino ‏ثنائي الكيل أمينو‎ calkylamino | ٠ ‏كما هو موصوف‎ "Tower alkyl ‏أو كل شق الكيل هو "الكيل منخفض‎ alkyl radical ‏شق الكيل‎ ‏أعلاه.‎ ‏البرد عصتده؛.‎ bromine ‏بروم‎ chlorine ‏كلور‎ fluorine ‏يعني فلور‎ "halogen ‏"هالوجين‎ ‎Ea ‏فإن‎ McGraw-Hill Book Compay, 1969 "dla" ‏طبقا للقاموس الكيميائي‎ ‏مركب تعني مركب يمكن الحصول عليه من المركب الأصلي بواسطة طرق كيميائية‎ derivative XY: ‏للمركب تعني شكل نشط للمركب الأصلي الذي يجعل‎ "activated derivative ‏"المشتق النشط‎ ‏في التفاعل الكيميائي المرغوب فيه؛ والتي يكون فيها المركب الأصلي نشط فقط إلى‎ Uni ‏المركب‎ ‏حد ما أو غير نشط. والتنشيط يمكن الحصول عليه بتكوين مشتق؛ أو مجموعة كيميائية خلال‎ ‏الجزئ بحيث يكون محتوى الطاقة الحرة أكثر مما في المركب الأصلي؛ الذي يجعل الشكل النشط‎ Ye ‏أكثر قابلية للتفاعل مع المواد الكاشفة. وفي مجال الإختراع الراهن؛ فإن تنشيط مجموعة‎ ‏والعوامل أو المجموعات المنشطة المقابلة التي‎ duals ‏ذي أهمية‎ carboxy group ‏الكربوكسي‎

Y¢ ‏موصوفة بمزيد من التفصيل أدناه. ومثقال لمشتق‎ carboxy group ‏تنشط مجموعة الكربوكسي‎ ‏هو المركب ذو الصيغة:‎ Lovaline ‏فالين‎ -L ‏نشط من‎ / 0 (tv) 1 ‏يديرم‎ ES C— A

H

‏مجموعة تنشيط‎ As camino-protecting group ‏يكون مجموعة حماية أمينو‎ P? Cua ‏أو أسيل أوكسي‎ halo ‏على سبيل المثال؛ مجموعة هالو‎ ccarboxy-activating ‏للكربوكسي‎ ‏هو أنهيدريد حمض الأمينفو‎ aT ‏ومثال‎ lower acyloxy group ‏منخفض‎ ‏والذي يجعل حمض‎ amino acid ‏وهو شكل نشط لحمض الأمينو‎ amino acid anhydride

UNCA's ‏قابل للأسترة. ومثال آخر هو‎ (L-valine ‏فالين‎ -L ‏(وخاصة‎ amino acid ‏الأمينو‎ ‏موصوف بمزيد من التفصيل أدناه.‎ ‏تعني مجموعة كيميائية حيث (أ) تحافظ على المجموعة‎ "protecting group ‏الحماية‎ de gens’ ve ‏المتفاعلة من الدخول في تفاعل كيميائي غير مرغوب فيه؛ (ب) يمكن إزالتها بسهولة بعد حماية‎ ‏هي‎ benzyl group ‏مجموعة البنزيل‎ (JU ‏المجموعة المتفاعلة التي لم تعد مطلوبة. على سبيل‎ ‏الأولية.‎ hydroxyl ‏الهيدروكسيل‎ de sane ‏مجموعة حماية لوظيفة‎ ‏تعني مجموعة حماية التي تحافظ على‎ "amino-protecting group ‏'مجموعة لحماية الأمينو‎ ‏المتفاعلة النشطة والتي يمكن تطويرها بتفاعلات كيميائية معينة.‎ amino group ‏مجموعة الأمينو‎ 10 ‏أو مجموعات الكانويل منخفض‎ formyl group ‏والتعريف يتضمن مجموعة فورميل‎ ‏وبصفة خاصسة‎ ccarbon atoms ‏من ؟ إلى ؛ ذرات كربون‎ lead lower alkanoyl groups ‏أو مجموعات ترايتيل‎ trityl ‏وترايتيل‎ propionyl ‏أو بروبيونيل‎ 1 Jiu ‏مجموعة‎ ‏مجموعة أحادي ميثوكسي ترايتيل‎ Jt «substituted trityl groups ‏مستبدلة‎ ‎Jie dimethoxytrityl groups ‏مجموعات ثنائي ميثوكسي ترايتيل‎ cmonomethoxytrityl group ٠ ‏ثنائي ميثوكسي ثلاثفي‎ Ef de sane ‏أو‎ 4,4'-dimethoxytrityl ‏ثنائي ميثوكسي ترايتيل‎ 4 ‏100:0326601ن0‎ Jil 5 sl DU «4,4'-dimethoxytriphenylmethyl = group ‏فنيل ميثيل‎ ‏أو مجموعة‎ N-(9-fluorenylmethoxycarbonyl) ‏فلورنيل ميثوكسي كربونيل)‎ —4)-N ‏أو مجموعات حماية‎ callyloxycarbonyl group ‏ومجموعة ألليل أوكسي كربونيل‎ "FMOC"

AY »

١ (Ce-Cra) ‏أريل كربونات الكيل منخفض‎ Jie halocarbonates ‏أخرى مشتقة من هالوكربونات‎ ‏بنزيل أوكسي كربونيل‎ -N ‏71ة(02-0:2) (مثل مجموعة‎ lower alkyl carbonates «(benzylchlorocarbonate ‏المشتقة من بنزيل كلوروكربونات‎ N-benzyloxy carbonyl group ‏أو ثالثي الكيل‎ biphenylalkyl halo carbonates ‏أو مشتقة من ثنائي فنيل الكيل هالوكربونات‎ ‏مقل ثالثي- بوتيل هالو كربونات‎ dertiaryl alkyl halo carbonates ‏هالوالكربونات‎ ٠ ‏وبصفة خاصسة ثالتثي بوتيل كلورو-‎ «tertiary-butylhalocarbonates ‏كربوتنات‎ A ‏الكيل (منخفض)‎ AD tertiary butylchloro-carbonate ‏كربونات‎ ‏وبصفة خاصة ثتائي (ثالثي- بوتيل ) ثثائي كربونات‎ «di(lower)alkyldicarbonates .phthalyl group ‏ومجموعة فتاليل‎ di(t-butyl)-dicarbonate ‏تعني مجموعة حماية التي‎ "hydroxy-protecting group ‏لحماية الهيدروكسي‎ de sand Ve ‏التي يمكن تطويرها بواسطة تفاعلات كيميائية‎ hydroxy group ‏تحافظ على مجموعة الهيدروكسي‎ thor ‏الملائمة تتضمن مجموعات تكوين الإثير‎ hydroxy ‏معينة. ومجموعات حماية الهيدروكسي‎ benzyl ‏مثل مجموعة البنزيل‎ cs AY) ‏التي يمكن إزالتها بسهولة بعد تكملة جميع خطوات التفاعل‎ ‏ومجموعات حماية أخرى‎ phenyl ring Jul ‏مستبدلة؛ اختيارياء في حلقتها‎ etrityl ‏أو ترايتيل‎ ‏رباعي‎ «alkyl ether groups ‏تتضمن مجموعات الكيل إثير‎ chydroxy ‏ملائمة للهيدروكسي‎ vo ‏ثلاثي الكيل سلليل تير‎ silyl ‏سيليل‎ ctetrahydropyranyl ‏هيدر وبير انيل‎ .allyl group ‏مجموعة ألليل‎ ctrialkylsilyl ether groups ‏تعني مجموعة قابلة للتغير التي يمكن أن يحل محلها في‎ "leaving group ‏"المجموعة المتروكة‎ ‘halogen ‏التفاعل الكيميائي بمجموعة أخرى. وأمثلة للمجموعات المتروكة هى هالوجين‎ ‏المستبدلة إختيارياء مجموعة أيزوبروبيل أوكسي‎ benzyloxy group ‏ومجموعة بنزيل أوكسي‎ © ‏مجموعة توسيل أوكسي‎ cmesyloxy group ‏مجموعة ميسيل أوكسي‎ cisopropyloxy group .acyloxy group ‏أو مجموعة أسيل أوكسي‎ tosyloxy group ‏جميع عوامل التنشيط والحماية المستخدمة في تحضير المركب ذو الصيغة (١)؛ يجب أن يكون‎ ‏ينبغي أن يكون تداخلها بكميات وبدون ترازم المكون .1- فالين‎ )١( ‏لها التأهيل والكفاءة التالية:‎

A ‏مجموعة الحماية المتواجدة أثناء التفاعل المرغوب فيه يجب أن تكون‎ (Y) ¢L-valine Yo ‏لشروط التفاعل المستخدمة؛ 5 )7( المجموعة يجب أن تكون سهلة الإزالة تحت الشروط التي تكون‎

AY»

فيها رابطة الإستر ‎ester bond‏ ثابتة والتي لايحدث فيها أيضا ترازم للمكون ‎-L‏ فالين ‎L-valine‏ ‏للإستر ‎.ester‏ ‏يعني المصطلح ‎“chirality”‏ خاصية الصلابة المرتبطة بالجزء الذي يصف ‎JAG‏ عناصسر الجزئ (أو عدم تواجد ‎LS‏ في عناصر الجزئ). والجزيئات التي ينقصها تمائل العناصر هي ‎"chiral" ©‏ والجزئ ‎"chiral"‏ ينقصه كل تماتئل العناصر؛ متضمنا حتى المحور البسيط ويقال ‎aie‏ ‏أنه "غير متماثل ‎asymmetric‏ ‏يقصد بالمصطلح ‎"achiral"‏ تواجد ‎Jia‏ عنصري واحد على الأقل في الجزئ ‎Jie‏ المحور البسيط. "الأيزومرية ‎"isomerism‏ يشير إلى المركبات التي فيها نفس الكتلة الذرية والرقم الذري ولكن ‎٠‏ تختلف في خاصية واحدة أو أكثر من الخواص الفيزيائية أو الكيميائية. وأنواع مختلفة من الأيزومرية تتضمن الآتي: ‎"stereoisomer’‏ يشير إلى مركب كيميائي له نفس الوزن الجزيئي؛ التركيبة ‎Giles)‏ ‏والتشكيل ‎Jie‏ الأخرى؛ ولكن ذات مجموعات ذرات مختلفة؛ أى أجزاء كيميائية معينة متماثلة عند دوران مختلف في الفراغ؛ لذلك؛ عندما تكون نقية يكون لها المقدرة على دوران مستوى استقطاب ‎ve‏ الضوء. على أي حالء فإن بعض ‎stereoisomer‏ النقي ربما يكون له دوران ضوئي خفيف جدا لايمكن ملاحظته بالأجهزة الحالية. "الأيزومر الضوئي ‎"optical isomer‏ يصف نوع واحد من الأيزومريزم 0 المجسم الذي يوضح ويبين نفسه.؛ بالدوران بحيث أن الأيزومر ‎dsomer‏ إما أن يكون نقي أو في محلولء يظهر مستوى الضوء المستقطب. ويمكن حدوثها في العديد من الأحوال بإتصال أربعة ذرات» أو ‎Yo‏ مجموعات كيميائية مختلفة لذرة كربون واحدة على الأقل في الجزئ؛ أو يعبر عنها تبادلياء ب ‎chirality‏ الجزئ الموصوفة أعلاه. والأيزومرات المجسمة ‎stereoismers‏ أو الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ التي تكون صورة طبق الأصل من آخر يسمى ‎"enantiomers"‏ وربما يقال عنيا ‎.enantiomeric‏ ‏ومجموعات ‎chiral‏ التي تكون صورة طبق الأصل لأخرى ‎cand‏ مجموعات ‎.enantiomeric‏ ‎Ye‏ وال ‎enantionmers‏ التي يكون تشكيلها المطلق غير معروف يمكن تمييزها بالدوران في إتجاه عقرب الساعة (يوضع في المقدمة +( أو يساوي الدوران (عكس إتجاه عقرب الساعة) ‎AY‏

: لا (يوضع في المقدمة -)؛ معتمدا على الإتجاه التي به تلتف وتدور مستوى الضوء المستقطب تحث شروط معينة للتجربة. عندما تتواجد كميات متساوية من جزيئات ‎enantiomeric‏ مع بعضها يعبر عن المنتج بمرازم غير معتمدا على ما إذا كان بلوري؛ سائل أو غازء والطور الصلب المتجانس يتكون من كميات © مثساوية من جزيئات ‎enantiomeric‏ ويعبر عنها بمركب الرازم. وخليط من كميات متساوية من جزيئات ‎enantiomeric‏ المتواجد كأطوار صلبة منفصلة يعبر عنها بخليط مرازم. أي طور متجانس يحتوي على كميات متساوية من جزيئات ‎enantiomeric‏ يعبر عنها بالمرازم. المركبات التي فيها ذرتي كربون غير متماثلتين (مراكز ‎(chiral‏ يكون فيها أربعة أيزومرات مجسمة ‎A stereoisomers‏ تكون زوجين من ‎enantiomers‏ بينما ‎z 53 enantiomers‏ واحد ‎٠‏ تكون صور مطابقة للأصل بعضها ‎enantiomers 5 «sand‏ زوجين منفصلين ليسا طبق الأمسل بعضهما لبعض؛ ويسمى ‎diastereomers”‏ وهى لها خواص كيميائية متشابهة؛ ولكن لبست مطابقة؛ ولكن أيضا لها خواص فيزيائية مختلفة؛ ‎Jie‏ درجات ‎leat)‏ الذوبانية... إلخ. المركبات النشطة ‎sua‏ هنا يمكن تصميمها بعدد من المصطلحات؛ أي قواعد التسلسل -8 8-5 "لكهان وبريلوج ‎"Cahn and Prelog‏ أريشرو وثريوالأيزومر مد ‎and threo isomers‏ متطانه.؛ أيزومرات ‎D and L-isomers LyD‏ أيزومرات 1 و1 ‎«d and l-isomers‏ أيزومرات )+( )=( ‎and )( isomers‏ )4( التي تشير إلى إتجاه مستوى الضوء المستقطب والذي يتم دورانه بالتركيبة الكيميائية؛ إما نقية؛ أو في محلول. تلك المصطلحات معروفة جيدا في هذا المجال» وموصوفة بالتفصيل في ‎E.L.

Eliel in Stereochemistry of Carbon Compounds, published by McGraw Hill‏ ‎Book Company, Inc. of New York in 1962, Y.‏ والمراجع جميعها متواجدة. لذلك؛ فإن تلك الأيزومرات ربما توصف كالآتي ‎dled‏ ‏| زوج 18 أو © 1 أو زوج ‎Re SLD‏ -8» أو زوج 8 8 حسب نظام التسمية المستخدم وعلى العموم؛ في هذا الإختراع سوف تستخدم التصميمات ‎(L <D) 5 (L) «(D)‏ لحمض الأمينو (فالين) ‎camino acid (valine)‏ والتصميمات ‎(ReS) 5 (S) «(R)‏ لذرة الكربون ‎carbon atom‏ ‎Yo‏ غير المتماثلة في جزئ جانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ للتفرقة بين الاثنين. المركب ذو الصيغة ‎)١(‏ والمركبات ذات الصيغة )1( لها مركزين غير متمائلين (* ذرة كربون ‎(carbon atoms‏ ؛ واحدة في مكون الفالين ‎valine‏ والأخرى في السلسلة الجانبية الأليفاتية ‎AY +‏

YA

‏؟ في شق البروباتيل‎ carbon atom ‏لمكون جانسيكلوفير 88:2010103717. والأخير هو ذرة الكربون‎ ‏تتواجد كل‎ )١( ‏والمركبات ذات الصيغة‎ )١( ‏لذلك فإن المركب ذو الصيغة‎ .01 radical ‏وفيما يتعلق بمركبات الإختراع؛ أي‎ diastereomers ‏وكمخلاليط من‎ ١ 6035 ‏ومخاليط منها يمكن أن تستخدم؛ والغرض من عناصر الحماية تغطية ال‎ 8 ‏تتضمن‎ )١( ‏الفردية ومخاليطها. وما لم يقتصر على عكس ذلك؛ فإن الصيغة‎ diastereomers ٠ ‏للصيغة (١)؛ كذلك مخاليطها.‎ diastereomers ‏اثنين من‎ ‏أو نتيجة موصوفة ربما‎ Alla ‏يعني حدث أو‎ "optionally ‏أو "إختياريا‎ "optional ‏"إختياري‎ ‏تحدث أو لاتحدث؛ والوصف يتضمن مرحلة ما إذا كان ذلك الحدث أو الحالة تحدث أم لاتحدث.‎ ‏يعني أن الفتيل‎ "optionally substituted phenyl ‏مستبدل إختياريا‎ Jad ‏على سبيل المثال؛‎ ‏غير المستبدل والفنيل‎ phenyl ‏ربما يستبدل أو لايستبدل وأن الوصف يتضمن كلا الفنيل‎ phenyl ٠ ‏إضافة‎ salt ‏يتواجد الاستبدال. "متبوع إختياريا بتحويل القاعدة الحرة إلى ملح‎ Cus phenyl ‏يعني أن التحويل المذكور ربما يتم تنفيذه» أو لايتم تنفيذه؛ لكي تقع‎ "acid addition salt ‏الحمض‎ ‏الطريقة الموصوفة من خلال الإختراع؛ ويتضمن الإختراع تلك الطرق؛ حيث تتحول القاعدة الحرة‎ ‏إضافة الحمض؛ وتلك الطرق التي لاتحدث فيها.‎ salt ‏إلى ملح‎ ‏يعني المفيد في تحضير مستحضر دوائي‎ "pharmaceutically acceptable ‏"مقبول دوائيا‎ Yo ‏بحيث يكون آمنا وغير سام؛ وتتضمن تلك المقبولة للإستخدام البيطري؛ تماما مثل الإستخدام‎ ‏الدوائي للإنسان.‎ ‏الأملاح 5 التي‎ "pharmaceutically acceptable salts ‏تتضمن "الأملاح المقبولة دوائيا‎ ‏وألا تكون بيولوجيا غير مرغوب فيها. تلك الأملاح‎ cd ‏تحوز النشاط الفارماكولوجي المرغوب‎ «inorganic acids ‏تتضمن أملاح إضافة الحمض التي تتكون مع الأحماض غير العضوية‎ 88118 Ye chydrobromic acid ‏حمض الهيدروبروميك‎ hydrochloric acid ‏مثل حمض الهيدروكلوريك‎ ‏حمض الفوسفوريك‎ »01016 acid ‏حمض النيتريك‎ «sulfuric acid ‏حمض الكبريتيك‎ ‏مثل حمض الخليك‎ organic acids ‏إلخ؛ أو مع الأحماض العضوية‎ phosphoric acid ‏حمض‎ chexanoic acid ‏حمض هكسانويك‎ 0170010016 acid ‏حمض بروبيونيك‎ acetic acid «cyclopentane-propionic acid ‏بروبيونيك حلقي‎ lil ‏حمض‎ cheptanoic acid ‏هيبتانويك‎ lactic acid ‏حمض لاكتيك‎ pyruvic acid ‏حمض بروفيك‎ glycolic acid ‏حمض جليكوليك‎ «malic acid ‏حمض ماليك‎ succinic acid ‏حمض سكسينيك‎ 00210016 acid ‏حمض مالونيك‎

AY »

حمض مالبيك ‎acid‏ 0081616 حمض فيومريك ‎fumaric acid‏ حمض ترتريك ‎tartaric acid‏ حمض ستريك ‎«citric acid‏ حمض بنزويك ‎benzoic acid‏ 0-) ؛- هيدروكسي- بنزويل)- حمض بنزويك ‎«0-(4-hydroxy-benzoyl)-benzoic acid‏ حمض سناميك ‎«cinnamic acid‏ حمض ماندليك ‎acid‏ 0013106116 حمض ميثان سلفونيك ‎«methanesulfonic acid‏ حمض ‎٠‏ إيثان سلفونيك ‎-7١٠ cethanesulfonic acid‏ إيثان- شائي حمض سلفونيك عل1,2-001806-01901100 ‎-١‏ هيدروك_سي إيثان- حمسض سلفونيك ‎2-hydroxyethane-sulfonic acid‏ حمض بنزين السلفونيك ‎«benzenesulfonic acid‏ بارا- كلوروبنزين حمض السلفونيك ‎«p-chlorobenzenesulfonic acid‏ ¥— نفثالين حمض السلفونيك ‎«2-naphthalene-sulfonic acid‏ بارا- تولوين حمض السلفونيك ‎«p-toluenesulfonic acid‏ ‎٠‏ كافور حمض السلفونيك ‎ccamphorsulfonic acid‏ 4- ميثيل- ‎Al‏ دائري [7-7-؟] أوكت ‎-١‏ ‏يبن-١-‏ حمض كربوكسميليك ‎«4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid‏ جلوكو- حمض الهيبتونيك ‎ya ws cgluco-heptonic acid‏ 404 ميثيلين مكرر )¥— هيدروكسي-7- حمض النفتويك) ‎4'-methylenebis-(3-hydroxy-2-naphthoic acid‏ 4« ؟- فنيل حمض البروبيونيك ‎3-phenylpropionic acid‏ ثلاثي ميثيل- حمض الخليك ‎ctrimethyl-acetic acid ٠‏ ثالثي بوتيل حمض الخليك ‎ctertiary butylacetic acid‏ لوريل حمض الكبريتيك ‎clauryl sulfuric acid‏ حمصض الجلوكونيك ‎acid‏ 1000016ع» حمض جلوتاميك ‎acid‏ عنصتقاناع» أحماض هيدروكسي النفثويك ‎chydroxy-naphthoic acids‏ حمض السالسيليك ‎acid‏ 8811070116» حمض الأستياريك 40 ©916811؛ حمض ميوكونيك ‎acid‏ 01160016 إلخ. إن أملاحها ‎salts‏ المقبولة دوائيا المفضلة؛ هى تلك التي تتكون مع حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric ٠٠‏ الكبريتيك ‎sulfuric‏ الفوسفوريك ‎acid‏ 0108010112 حمض الخليك أو ‎Sine‏ ‏سلفونيك ‎ea cacetic or methanesulfonic acid‏ إيثان سلفونيك ‎cethanesulfonic acid‏ ١ء؟-‏ إيثان ‎AH‏ حمض السلفونيك ‎-١ «1,2-ethanedisulfonic acid‏ هيدروكسي ‎LAY‏ حمض السلفونيك ‎«2-hydroxyethanesulfonic acid‏ بنزين- حمض السلفونيك 41 ©0602©06-90110016؛ بارا١-‏ كلوربنزين حمض السلفونيك ‎«p-chlorobenzenesulfonic acid‏ ‎vo‏ و*- نفثالين حمض السلفونيك ‎2-naphthalenesulfonic acid‏ بارا- تولوين حمض السلفونيك

410 ع0-1010©06901]0016؛ كافور حمض السلفونيك ‎.camphorsuflonic acid‏ ‎AY‏

Yo. ‏يتضمن الآدميين؛ وثدييات غير آدمية (مثل الكلاب؛ القطط: الأرانبء‎ "Animal ‏'الحيوان‎ ‏الخنزير؛ والغزال) وغير ثدييات مثل الطيورء السمك؛ إلخ.‎ eld ‏الماشية؛ الخيول؛ الأغنام؛‎ ‏نوعياء أي ظروف غير صحية للحيوان؛ أو شيء منها. لذلك؛‎ (asl "Disease ‏"الأمراض‎ ‏فإن “المرض" هنا يتضمن أي أمراض فيروسية أو ما هو له علاقة بهاء التي يمكن علاجها‎ ‏المقبولة‎ salts ‏أو أملاحه‎ mono-L-valine ganciclovir ‏بإستخدام أحادي-1- فالين جانسيكلوفير‎ oe ‏دوائيا.‎ ‏تعني أي معالجة للمرض في الحيوان وتتضمن:‎ "Treatment ‏'المعالجة‎ ‏منع حدوث المرض في الحيوان؛ الذي ربما يكون متعرضا للمرض؛ ولكنه لايعاني؛ أو‎ )١( ‏يكشف عن أعراض المرض؛ مثل منع تفشي الأعراض المرضية؛‎ ‏تبيط أو تخميد المرضء كوقف تطور» أو ض‎ )١( ٠ ‏تخفيف المرض؛ على سبيل المثال؛ إحداث إنحسار وتراجع لأعراض المرض.‎ )7( ‏لمعالجة المرض تعني أنها الكمية التي عند تناولها للحيوان‎ "Effective amount ‏'كمية فعالة‎ ‏الذي في إحتياج لها تكون كافية للمعالجة الفعالة؛ كما هو محدد أعلاه لذلك المرض.‎ ‏مالم يتعين ما يخالف هذاء؛ فإن التفاعلات الموصوفة هنا تحدث تحت ضغط جوي خلال درجة‎ ‏حرارة تتراوح من #”م إلى ١7٠2م (ويفضل من ١٠م إلى 2200 والمفضل تحت درجة حرارة‎ ١ ‏فهناك بعض التفاعلات حيث يكون‎ dla ‏على أي‎ (PFT) ‏الغرفة" أو "الجو المحيط؛ مثل‎ ‏معدل درجة الحرارة المستخدمة في التفاعل الكيميائي تكون أعلى أو أقل من معدلات درجة‎ ‏الحرارة تلك. أكثر من ذلك؛ ومالم يذكر غير ذلك فإن فترات التفاعل وشروطه يجب أن تكون‎ ‏كأن تحدث تحت حوالي ضغط جوي خلال معدل درجات حرارة من حوالي #هم إلى‎ day ‏في فترة‎ (OF ‏والأكثر تفضيلاً‎ fer ‏حوالي ١٠٠2م (ويفضل من حوالي ١٠م إلى حوالي‎ (elute ‏ساعة (يفضل من حوالي © إلى‎ ٠٠١ ‏زمنية حوالي من ساعة واحدة إلى حوالي‎ ‏والإحداثيات المعطاه في الأمثلة يجب أن تكون محددة؛ وليست تقريبية.‎ ‏إن عملية الفصل والتنقية للمركبات والمركبات الوسطية الموصوفة هنا يمكن أن تتأثرء إذا‎ ‏كالترشيح. الإستخلاصء‎ UA ‏رغب في ذلك؛ بأي طريقة فصل أو تنقية ملائمة؛ على سبيل‎ ‏التبلورء كروماتوجرافي العمود؛ كروماتوجرافي الطبقة الرقيقة أو كروماتوجرافي الطبقة الغلية‎ ve ‏أو إتحاد تلك الطرق. إن التوضيح؛ بدقة؛ لتلك الطرق من حيث الفصل والتفرقة المناسبين يمكن‎

AY +

‏فإن طرق الفصل أو التفرقة‎ (la ‏الرجوع إليه من خلال الأمثلة الموصوفة أدناه؛. وعلى أي‎ ‏إستخدامها أيضا.‎ Lada (Kay ‏المكافئة الأخرى‎ ‏أو أملاحه 58 المقبولة دوائيا بطرق متنوعة. إن التقدم‎ )١( ‏يُحضر المركب ذي الصيغة‎ ‏أدناه. تشير الخطوط‎ )١( ‏الصناعي يظهر من الخطوط المنقطة المميزة [(ه) حتى (0)] في الصيغة‎ ‏يعطي الجدول التالي وصفا مختصرا للطرق المختلفة التي‎ AE ‏المنقطة إلى مواضع التفاعل‎ ٠ ‏سوف توصف بمزيد من التفصيل أدناه. تشير حروف الرموز بين القوسين إلى الخطوة التالية في‎ ‏طرق الوصف/ عناصر الحماية.‎

OH

N

N ‏ص‎ ‏حل‎ 2 ? ~ ~~ “AHN NN (a), (e) 2

Tel ‏اا‎ ( d) 2HO 0 0 4 70+ \ (@),(b) ‏جد‎ i Z Cc 0 2 ‏جَِ‎ ١

H 0 6 ‏التقدم الطريقة‎ ‏إزالة الحماية‎ ) ٠ ‏تكوين الملح‎ (b) ‏الاسترةٌ‎ 0) ‏التكثيف‎ 0) ‏التحلل المائي الجزئي‎ (e) diasetereomer — ‏الإنحلال الضوئي/ فصل‎ : 0 Vo ‏أو ملحه 86 المقبول دوائيا تشمل‎ ( ١ ) ‏تطبيقا لذلكء فإن طرق تحضير المركب ذي الصيغة‎ ‏خطوة واحدة أو أكثر من الخطوات التالية:‎ ‏من المركب ذي‎ hydroxy ‏و/أو الهيدروكسي‎ amino ‏(أ) إزالة مجموعة الحماية من الأمينو‎ ‏الصيغة:‎ yy

OH

~~ N

N Il 5 >

As An

PHN N (8) 1 . 0

A ~~ plan 7 2 EC ‏يكون‎ P? chydrogen ‏أو هيدروجين‎ hydroxy ‏يكون مجموعة حماية هيدروكسي‎ P' ‏حيث‎ ‏ليعطي المركب ذي‎ P? ‏أو‎ hydrogen ‏وم يكون هيدروجين‎ camino sid ‏حماية‎ de gana ‏الصيغة (١)؛ أو‎ ‏المقبول دوائيا؛ أو‎ salt ‏إلى ملحه‎ )١( ‏(ب) تحويل المركب ذي الصيغة‎ 5 ‏أوكسو-‎ maa ‏استرة 7-(7- أمينو-701- قائي‎ (——) ‏بيبورين 4 يل) ميثوكسي-٠ء؛؟- بروبان دايسول (جانتميكلوفير)‎ ‏أو‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3 -propanediol (ganciclovir) ‏أو‎ L-valine ‏فالين‎ -L ‏ملحه؛ بإستخدام مشتق نشط من‎ |ّ ‏مستبدل إختياريا ذي الصيغة:‎ guanine ‏تكثيف جوانين‎ 8 ١

OH

2 8

N | ‏ل‎ ‎3 A N N

PHN

0

H

‏إختياريا.‎ persilylted ‏في شكل‎ ‏مع 7- جليسيرول‎ amino ‏أو مجموعة حماية أمينو‎ hydrogen ‏حيث 13 يكون هيدروجين‎ ‏ذي الصيغة:‎ 2-substituted glycerol ‏مستبدل‎ ‎v? 0 z

Di ‏لا‎ vo

AY vy dower acyloxy ‏أسيل أوكسي منخفض‎ chalo ‏مجموعات هالو‎ YE YZ ‏حيث أل‎ ‏و7 يكون مجموعة‎ caralkyloxy ‏أو أرالكيل أوكسي‎ dower alkyloxy ‏الكيل أوكسي مخفض‎ ‏أيزوبروبيل.‎ amethoxy ‏ميثوكسي‎ dower acyloxy ‏متروكة تختار من أسيل أوكسي منخفض‎ ‏أو‎ mesyloxy ‏ميسيل أوكسي‎ chalo ‏أوكسي 1800:0107 بنزيل أوكسي 62107 هالو‎ a) ‏م توسيل أوكسي مارو‎ ‏لتوفير المركب ذي الصيغة‎ Lewis acid ‏إختياريا في تواجد العامل الحفاز حمض "لويس"‎ ‏أو:‎ ؛)١(‎ ‏هيدرو-7- أوكسو-‎ JE TO = sd ‏(ه) التحلل المائي الجزئي لمكرر إستر-7-(؟-‎ ‏بيورين-4- يل) ميثوكسي-٠؛7- بروباندايل مكرر (1- فالينات)؛‎ bis ester 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediyl bis (L- ©. valinate), ‏للصيغة (١)؛ أو‎ monoester ‏لتوفير أحادي الإستر‎ salt ‏أو ملحه‎ .)١( ‏للمركب ذي الصيغة‎ diastereomeric ‏(و) الإنحلال الضوئي أو فصل‎ ‏وأملاحه المقبولة دوائيا نشاطا دوائيا وبصفة خاصة نشاط ضد‎ )١( ‏أظهر المركب ذي الصيغة‎ ‏الفيروسات. في حد ذاته؛ المركب وأملاحه المقبولة دوائيا يكون مفيدا في معالجة مجال واسع من‎ ve ‏وبصفة خاصة الثدييات.‎ ili gall ‏الحالات في‎ ‏أمثلة للحالات التي ربما تعالج بإستخدام مركب وأملاح هذا الإختراع تتضمن الإصابة بالقوباء‎ (Eppstein-Barr ‏العقبولة المنطقية؛ فيروس‎ Ty Yo) ‏البثورية؛ متل أنواع القوباء البثورية‎ ‏وبصفة خاصة فيروسات تضخم الخلاياء الإلتهاب الكبدي الوباتي بء والفيروسات التي لها علاقة‎ ‏بذلك؛ في الحيوانات الثديية وغير الثديية؛ وبصفة خاصة في الثدييات. أمثلة للحالات الطبية‎ Ys ‏التهاب دماغيء‎ herpetic keratitis ‏التي تحدث بواسطة تلك الفيروسات هي القوباء القرنية‎ ‏احتقان البردء إصابات الجهاز التناسلي (التي تحدث بواسطة القوباء‎ cherpetic encephalitis ‏(التي تسببها العقبولة‎ shingles ‏العقبولة المنطقية‎ chicken pox ‏البثورية البسيطة)ء جديري ماني‎ ‏إلتهاب الرئة والشبكية؛ وبصفة خاصة في المرضى الذين يعانون من إنخفاض‎ CMV ‏المنطقية)؛‎ ‎glad ‏المناعة متضمنا ذلك زرع الأعضاء (على سبيل المثال» زرع أعضاء القلب؛ الكلى؛‎ Yo

Eppstein-Barr ‏فيروس‎ (AIDS) ‏الشوكي) والمرضى الذين يعانون من نقص المناعة المكتسبة‎ ‏الذي يسبب الإصابة بداء وحيدات النواع الانتاني. إن مركب الإختراع يكون مفيدا أيضا في معالجة‎

AY «

ورم سرطاني ‎carcinomas‏ أو ورم ليمفاوي ‎lymphomas‏ ينتج من الإصابة بالفيروسات؛ أو ما يتعلق بهاء ‎Jie‏ سرطان الأنف البلعومي ‎nasopharyngeal cancer‏ ورم ليمفاوي في مناعة الخلايا ‎cimmunoblastic lymphoma‏ ورم بوركيت الليمفاوي ‎Burkitt's lymphoma‏ واللطاخ الأبيض (الصداف الشدقي) الأشعر ‎‘hairy leukoplakia‏

0 الخلاصة؛ هناك مضمون آخر لهذا الإختراع هو طريقة معالجة الحيوان (بأفضلية القدييات) مبينا الحالة التي فيها دور الإصابة بالفيوروسات المذكورة أعلاه؛ أو المعالجة الوقائتية للحيوان حيث أن مثل تلك الإصابة بالفيروس يمكن حضرها بمعرفة الطبيب المعالج أو الطبيب البيطري. تشمل الطريقة تناول كمية فعالة علاجية من أحادي-1- فالين جانسيكلوفير ‎mono-L-valine ganciclovir‏ أو أملاحه المقبولة دوائيا لمثل تلك الحيوانات. والكمية الفعالة

‎٠‏ العلاجية للمركب أو أملاحه المقبولة دوائيا هى الكمية التي تكون فعالة في معالجة الحالة؛ أي المرض. والكمية المضبوطة المتعاطاه ربما تتفاوت تفاوتا كبيرا حسب درجة خطورة الحالة الخاصة المراد معالجتهاء وعمر ووزن المريض؛ والصحة النسبية للمريض» وعوامل أخرى (مثل نوع المستحضر). أما بالنسبة للمستحضر الذي ‎(and‏ عن طريق الفم؛ فإن الكمية الفعالة العلاجيبة ربما تتفاوت من ‎١‏ إلى ‎You‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم يومياء ويفضل من 7 إلى ‎٠٠١‏

‎٠١ ‏مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم يوميا. الأكثر تفضيلا؛ أن تكون الكمية الفعالة العلاجية من‎ ve ‏إلتهاب الرئة والشبكية. لذلك؛ فإنه‎ -CMV ‏مجم/ كيلوجرام/ يوم؛ وخاصة في معالجة‎ 5٠ ‏إلى‎ ‏جم/‎ ١ ‏مجم/ يوم إلى‎ 7١ ‏كيلوجرام؛ تكون الكمية الفعالة العلاجية هى من‎ Ve ‏بالنسبة لإنسان يزن‎ ‏مجم/ يوم إلى 3,8 جم يوم.‎ ٠٠١ ‏يوم؛ أكثر تفضيلا‎ fon © ‏مجم/ يوم إلى‎ ٠٠١ ‏يوم؛ بأفضلية‎ ‏مجم؛‎ YO ‏مجم إلى‎ ١5 ‏وبالنسبة لزرع الأعضاء؛ مهما تكن؛ فإن جرعة العقار الخام تتراوح من‎

‏© بأفضلية من 0 إلى ‎٠١‏ مجم لكل نسيج حي مزروع. ومن المفهوم جيدا لهؤلاء المتمرسين في هذا المجال أن أشكال الجرعات المختلفة لعقاقير الإختراع سوف تحكم معدلات الجرعة المختلفة.

‏| إن جانسيكلوفير ‎Ganciclovir‏ هو العقار ‎drug‏ المثبوت والمضاد للفيروسات. وإستخدام العقار

‏الخام جانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ للإختراع الراهن تم إثباته بتحديد مستوى تركيزان جانسيكلوفير

‎ganciclovir‏ في دم الحيوانات المختبرة (الفأر والقرد)؛ بعد تناول العقار الخام عن طريق الفم.

‎YO‏ كان مستوى تركيزات بلازما الدم قد تم تحديده طبقا للطرق الموصوفة في الأمثلة (9)؛ ‎)٠١(‏ وهى

‏طرق مطورة؛ وصفت بمعرفة: ‎AY‏

Yo

Sommadossi et al. in REVIEWS OF INFECTIOUS DISEASES 10(3), S507 (1 988) and in Journal of Chromatography, Biomedical Applications 414, 429-433(1987). ‏يمكن أن يتم تعاطي المركب أو أملاحه المقبولة دوائيا لهذا الإختراع بأي من الطرق المقبولة‎ ‏العادية والمعروفة في هذا المجال؛ إما بمفردهاء أو بالإتحاد مع عامل علاجي آخر. وعموماء فإن‎ ‏المركب وأملاح هذا الإختراع يتم تعاطيها كمستحضرات دوائية فيها أسوغة مقبولة دوائثياء يتم‎ ٠ ‏تحت الجلدء أو بواسطة اللبوس) أو الحقن (عن‎ Jia) ‏تناولها عن طريق الفم؛ أو في كل البدن‎ ‏أو في الجسم الحي بواسطة زرع‎ (SC) ‏تحت الجلد‎ Se (IV) ‏أو الوريد‎ (IM) ‏طريق العضل‎ ‏الأعضاء. ومركب الإختراع يمكن تناوله في مستحضر يمكن أن يكون شبه صلبء مسحوق؛‎ ‏ومعلق أو مستحضر آخر ملائم؛ كما سيشرح فيما بعد. بأفضلية المستحضرات‎ aerosol ‏أيروسول‎ ‏الدوائية المتعاطاه عن طريق الفم.‎ ٠ ‏أو أملاحه المقبولة دوائياء يفضل أن يكون‎ )١( ‏المستحضر الدوائي المركب ذي الصيغة‎ Jody ‏تكون‎ Lay ‏بالإتحاد مع الأسوغة المقبولة دوائيا. تلك الأسوغة هي غير السامة. إن تلك الأسوغة‎ ‏صلبة- سائلة؛ شبه صلبة؛ غازية (في حالة الأيروسول) وهي عموما متاحة لدى أي من هؤلاء‎ ‏المهرة في هذا الفنء ولا تسبب تأثيرا عكسيا لنشاط العامل النشط.‎ ‏عموماء فإن المستحضر الدوائي لهذا الإختراع سوف يحتوي على كمية فعالة علاجية من‎ ‏المركب أو أملاحه المقبولة دوائيا بالإتحاد مع مادة سواغ واحدة على الأقل . واعتمادا على نوع‎ ‏المستحضر ؛ وحجم وحدة الجرعات ونوع السواغ؛ وعوامل أخرى معروفة لهؤلاء المتمرسين في‎ ‏مجال العلوم الدوائية؛ فإن كمية مركب هذا الإختراع ربما تتفاوت تفاوتا كبيرا في المستحضر.‎ ‏عموماء فإن المستحضر النهائي سوف يشمل من 721 إلى 795,5 من وزن مركب الإختراع؛ أما‎ 749 ‏وزن إلى‎ 7٠١ ‏الباقي فيكون سواغ أو أسوغة. بأفضلية أن يكون مستوى المركب النشط من‎ - ‏وزن إلى 794 وزن؛ والباقي هو سواغ أو أسوغة ملائمة. والسواغخ‎ ow ‏وزن؛ أكثر تفضيلا من‎ ‏سوائل أو‎ cilia ‏الدوائية الملائمة لتحضير المستحضرات الدوائية هنا يمكن أن تكون صلبة؛ شبه‎ ‏حبوب؛ كبسولات؛ مساحيقء‎ coal J ‏غازات. لذلك؛ فإن المستحضرات يمكن أن تتخذ شكل‎ ‏مستحضرات ممتدة المفعول والإطلاق؛‎ ca Tall ‏لبوسات؛ لسصوقات تحت‎ ‏وبصفة خاصة محاليل الحقن الوريدي؛ معلقات؛ إكسيرات‎ ٠ ‏محاليل‎ cintravitreal implants + ‏الذرة؛‎ Las ‏إلخ. وتتضمن الأسوغة الدوائية الصلبة؛ النشاء مثل‎ caerosols ‏أيروسولات‎ celixirs ‏جيلاتين‎ sucrose ‏سكروز‎ <lactose ‏لاكتوز‎ «glucose ‏جلوكوز‎ «tale ‏ثالك‎ cellulose ‏سليولوز‎ ‎AY»

سن ‎cgelatin‏ شعير منقوع؛ أرزء دقيق؛ طباشير ؛» هلام سليكا ‎silica gel‏ إستيارات مغنسيوم ‎«magnesium stearate‏ إستيارات صوديوم ‎(aes sodium stearate‏ إستياريك ‎«stearic acid‏ جلايسرول أحادي إستيارات ‎glycerol monostearate‏ وكلوريد الصوديوم ‎«sodium chloride‏ لبن دسم ‎chine‏ إلخ. والأسوغة السائلة والشبه صلبة يمكن إختبارها من الماء؛ إيثانول ‎cethanol‏ ‏© جلايسرول ‎glycerol‏ بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ زيوت مختلفة؛ تتضمن تلك المنتجات البترولية؛ أو ذات أصل حيواني ونباتي؛ أو صناعية؛ على سبيل المثالء زيت فول سوداني؛ زيت فول الصوياء زيت معدني؛ زيت السمسم؛ إلخ. إن المواد الحاملة السائلة المفضلة هي الماء؛ محلول ملحي؛ ديكستروزمائي ‎dextrose‏ 58 وجليكولات ‎glycols‏ وبصفة خاصة للمحاليل القابلة للحقن. ثمة أسوغة ومواد حاملة أخرى دوائية ملائمة ومستحضراتها؛ موصوفة ‎٠‏ في: ‎"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton,‏ ‎Pennsylvania (1980) by E.

W.

Martin,‏ وهو موصوف هنا كمرجع. يفضل أن يتم تعاطي المستحضر الدوائي في شكل وحدة جرعة مفردة؛ ويفضل أكثر أن تعطى ‎ve‏ وحدة جرعات عن طريق الم ؛ للمعالجة المستمرة أو في شكل وحدة جرعة فردية عند تخفيف الأعراض» إذا كان هو المطلوب بشكل دقيق. بينما التحديد الأوسع لهذا الإختراع كان واردا أعلاه كمركب ذي الصيغة ‎)١(‏ وأملاحه المقبولة دوائياء إلا أن المفضل هو خليط ‎(RS)‏ وأملاح معينة. الأحماض ‎A acids‏ مفضلة لتكوين أملاح مقبولة دوائيا مع مركب ذو الصيغة ‎:)١(‏ حمض ‎٠‏ | هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ كبريتيك ‎sulfuric‏ حمض فوسفوريك ‎«phosphoric acid‏ خليك ‎acetic‏ ميثان سلفونيك ‎«methanesulfonic‏ إيثان سلفونيك ‎١ cethanesulfonic‏ ؟- إيقان : تنائي سلونيك ‎-١ (1, 2-ethanedisulfonic‏ هيدروكسي إيفان ‎dil‏ ‎«2-hydroxyethanesulfonic‏ بنزين سلفونيك ‎cbenzenesulfonic‏ بارا- كلور بنزين السلفونيك ‎=Y «p-chlorobenzenesulfonic‏ نفثالين سلفونيك ‎2-naphthalenesulfonic‏ بارا- تولوين ‎Yo‏ سلفونيك 00 0-1010606901» وحمض كافور السلفونيك ‎.camphorsulfonic acid‏ الأكثر تفضيلا هي الأحماض غير العضوية ‎inorganic acids‏ القوية؛ متقل حمض هيدروكلوريك ‎¢hydrochloric acid‏ كبريتيك ‎sulfuric‏ أو فوسفوريك ‎.phosphoric‏ ‎AY‏

YY

‏إن المركبات الأكثر تفضيلا هي 7-(7- أمينو-7101- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4-‎ ‏فالينات هيدروكلوريد:‎ LL ‏يل) ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١- بروبانيل‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6 -ox0-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl L- valinate hydrochloride ‏وتلك المركبات يمكن أن تحضر كمواد بلورية؛ لذلك يمكن تصنيعها بسهولة في‎ Lacetate ‏وخلات‎ © ‏مستحضرات ثابتة تعطى عن طريق الفم؛ بأفضلية المستحضرات التي تعطى عن طريق الفم أو‎ ‏الحقن الوريدي. والمستحضرات التي تعطى عن طريق الفم لها مميزات من حيث ارتفاع القيمة‎ ‏البيولوجية؛ ومستحضرات الحقن الوريدي لها مميزات في أن العقار الخام للإختراع» ليس مثل‎ ‏التي تُحضر بإستخدام درجة تركيز أيون‎ ganciclovir ‏مستحضرات الحقن الوريدي جانسيكلوفير‎ ‏وتتطلب صياغة الوريدية من الجانسيكلوفير‎ (TE) ‏هيدروجين أكثر قبولا فسيولوجيا‎ ٠ ‏التي ينتج عنها التهيج.‎ (VY) ‏تركيز أيون هيدروجين‎ Asa ganciclovir ‏من المفهوم أن تلك المركبات تكون مفيدة بصفة خاصة في المستحضرات الدوائية وطرق‎ ‏المعالجة لهذاالإختراع.‎ oY) ؛)١( ‏في أي من إجراءات الخطوة الأخيرة في التصنيع الموصوفة هناء المرجع للصيغة‎ : ‏و7 كما هو محدد‎ oY? ‏أل‎ GA (PPP? ‏أو )1( تشير لتلك الصيغات حيث أ‎ (0) o£) ‏(*)؛‎ ١ ‏مع طرق التصنيع المتوفرة بصفة خاصة للتجسيدات المفضلة‎ dled ‏في تعريفاتها الأوسع المذكورة‎ ‏الحالية.‎ ‏تحتوي المستحضرات الدوائية المفضلة لهذا الإختراع الملح المقبول دوائيا للعقار الخام ذي‎ ‏وبالتالي ؛ إذا كانت صناعة المستحضرات الدوائية تتضمن الخلط الأساسي للأسوغة‎ .)١( ‏الصيغة‎ ‏الدوائية والمكون النشط في شكل ملحه؛ عندئذ يفضل إستخدام الأسوغة الدوائية التي تكون غير‎ ٠ ‏قاعدية في طبيعتهاء أي إما حامضية. أو متعادلة.‎ ‏يفضل أن‎ of) ‏خطوة‎ »)١( ‏تتضمن طرق التصنيع المفضلة حديثا لإنتاج المركب ذي الصيغة‎ ‏تنفذ مع التكوين المصاحب لملح المركب ذي الصيغة (١)؛ أو الخطوة (ج)؛ أو بإتحاد الخطوات‎ monoester ‏أدناه). يتطلب تحضير أحادي الإستر‎ (8) 5 (7) shal ‏و(ج). (انظر وصف‎ (1) ‏للخطوة (أ) الحماية المختارة لمجموعة من مجموعتي الوظائف الهيدروكسيل الأولي‎ Bla ve ‏أو مشتقه. وهذاء ربما يتضمن؛ عموماء؛ أو ربما‎ ganciclovir ‏لجانسيكلوفير‎ primary hydroxyl ‏(انظر‎ guanine ‏في الموضع-؟ للقاعدة الجوانين‎ amino ‏لايتضمن حماية مجموعة الأمينو‎

YA amino ‏في حالة الطريقة التي تجري مع الأمينو‎ (F) ‏إلى‎ )١( ‏الوصف التفصيلي أدناه للخطوات‎ ‏ذات الحماية). بالإضافة إلى أنه قبل تنفيذ الاسترة (الخطوة ؟)؛ تتم حماية مجموعة الأمينو‎ ‏لتجنب تداخلها (تكوين الأميد‎ camino acid reagent ‏لكاشف حمض الأمينو‎ amino group ‏أدناه.‎ amino group suey! ‏في عملية الإسترة. وقد وصفت حماية مجموعة‎ (amide ° عموماء فإنه عند تنفيذ طريقة هذا الإختراع؛ فإن تلك المجموعات الأمينى ‎camino group‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكربوكسيليك ‎carboxylic‏ التي لاتشارك في تفاعل التخليق يجبب حمايتها حتى ‎)١(‏ إما عملية إزالة الحماية تعطي المنتج النهائي أو (7) مجموعة حماية خاصسة متضمنة في خطوة التخليق التالية؛ أو (©) تواجد مجموعة عدم الحماية في خطوات التفاعل التالية تؤدي إلى المنتج النهائي التي لاتطور من غرض تسلسل التفاعلات؛ ومثال لمواجهة المتطلبات هى ‎)١( ٠‏ مجموعة بنزيل ‎group‏ 0791© في تحضير أحادي إسترات ‎monoesters‏ هذا الإختراع؛ التي تحمي ‎de sana‏ هيدروكسيل أولي ‎primary hydroxyl‏ وظائفي لجانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ حتى إزالتها في خطوة حماية مخفضة. ومثال لمواجهة المتطلبات (؟) هي مجموعة بنزيل ‎benzyl group‏ ثانية تحمي مجموعة هيدروكسيل أولي ‎primary hydroxyl group‏ وظائفي ثانية لجانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ والتي تزال قبل خطوة الأسترة. ومثال لمواجهة المتطلبات (3) هي ‎vo‏ مجموعة أسستيل ‎cacetyl group‏ أو تيرايتيل ‎trityl‏ أو أحادي ميثوكسي ترايتيل ‎monomethoxytrityl‏ التي تحمي مجموعة الأمينو ‎amino group‏ لجوانين ‎guanine‏ النظام ‏الحلقي لجانسيكلوفير ‎Cus cganciclovir‏ أن مجموعة الأمينو ‎amino group‏ ذي حماية معدومة لاتتداخل مع الأسترة (الخطوة 7( ‏وعلى العموم؛ فإن كفاءة قوة عوامل الإعاقة التي تجعلها ملائمة للإستخدام في تحضير المركب ‎XY‏ ذي الصيغة ‎)١(‏ تتضمن: ‎)١(‏ يجب أن يكون تداخلها بكميات محسوبة وبدون عملية الترازم للمركب .1- فالين ‎.L-valine‏ ‎(Y)‏ الوسيط العائق يجب أن يكون ثابتا لشروط التفاعل المستخدمة حتى تكون إزالة مجموعة الحماية مطلوبة. ‎(V) Yo‏ مجموعة الإعاقة يجب أن تكون قابلة للإزالة على الفور تحت الظروف التي لاتغير الطبيعة الكيميائية لباقي الجزئ أو ينتج عنها ترازم للمكون ‎-L‏ فالين ‎L-valine‏ ‎AY «

أله جميع مواد البداية (جانسيكلوفير ‎-L 5 ganciclovir‏ فالين ‎(L-valine‏ وكاشفات الحماية والكاشفات المنشطة لمجموعة الكربوكسيليك ‎carboxylic-group‏ المستخدمة لعمل المركب ذو الصيغة ‎)١(‏ معروفة. ومن المعروف أيضا العديد من مشتقات ‎-L‏ فالين ‎L-valine derivatives‏ التي يتم فيها حماية مجموعة الأمينو ‎-N Jie amino group‏ بنزيل أوكسي كربونيل-1- فالين ‎-L-BOC «N-benzyloxycarbonyl-L-valine ٠‏ فالين ‎-L-FMOC 5 <BOC-L-valine‏ فالين ‎-N «FMOC-L-valine‏ فورميل-1- فالين ‎-N N-formyl-L-valine‏ بنزيل أوكسي كربونيل-17- كربوكسي-]1- فالين أنهيدريد ‎{N-benzyloxycarbonyl-N-carboxy-L-valine anhydride‏ وهى مواد وسيطة متاحة تجاريا أو موصوفة في الأبحاث ‎AN Jie‏ ألليل أوكسي كربونيل-]- فالين ‎.N-allyloxycarbonyl-L-valine‏ ‎١‏ إن مادة البداية جانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ ذات الحماية المفضلة لتحضير المركب المفشضل للإختراع هى ‎N2‏ أستيل- مكرر-0- بنزيل- جانسيكلوفير (182- أستيل-7-(؟- ‎Se sind‏ ثنائي هيدرو -76- أوكسو- بيورين-+- يل) ‎AER REN SOY‏ (بنزيل أوكسي) بروبان): ‎N2-acetyl-bis-O-benzyl-ganciclovir (N2-acetyl-2-(2-amino-1 ,6-dihydro-6-o0xo0-‏ ‎purin-9-yl)methoxy-1,3-bis(benzyloxy)propane),‏ ‎١‏ الموصوفة في براءة الإختراع الأمريكية رقم ‎YOO ١77‏ 4. ثمة مواد بداية أخرى لجانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ ذات الحماية المفضلة هى ‎N?‏ تراتيل-1-4[(؟- هيدروكسي-؟- بروبوكسي-١-‏ تراتيل أوكسي) ميثيل] جوانين ‎NZD‏ تراتيل-؟-(7- أمينو-701- ‎SLE‏ هيدرو-- أوكسو- ‎Go‏ يل) ميثوكسي-١-‏ تراتيل أوكسي- بروبان-؟- ول]: ‎N2-trityl-9-[(3-hydroxy-2-propoxy-1-trityloxy)methyl] guanine [N*-trityl-2-(2-‏ ‎amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1-trityloxy-propan-3-ol], Y.‏ ‎NS‏ أحادي ميثوكسي تراتيل-4-[(*- هيدروكسي-7- بروبوكسي-١-‏ أحادي ميثوكسي ترائيل أوكسي) ميثيل]- جوانين» ض ‎N2-monomethoxytrityl-9-[(3-hydroxy-2-propoxy-1 -monomethoxytrityloxy)methyl]-‏ ‎guanine,‏ ‎YO‏ ووصف تحضيرها في )180-184(1987 ,)76(2 ‎J.

Pharm.

Sci.‏ وهي متضمنة هنا كمرجع. ‎—Y‏ ‏(7- أمينو-٠10-‏ ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ‎=e) = nS she‏ بروبان دايل مكرر (1- فالينات): : ‎AY «‏

Te 2-(2-Amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediyl bis(L- valinate), ‏هى مادة البداية لخطوة التحلل المائي الجزئي؛ وهى موصوفة في طلب إستخدام براءة الإختراع‎

TY 374 ‏الأوربية رقم‎ ‏في‎ amino group ‏قبل إجراء الخطوة (3) "خطوة الأسترة” فإن مجموعة الأمينو‎ ° ie amide ‏يجب حمايتها لتجنب تداخلها مع الأسترة بتكوين الأميد‎ Lovaline ‏فالين‎ -L ‏التالية تكون مفيدة‎ amino ‏المرغوب فيه. مجموعات حماية الأمينو‎ ‏ذرة كربون)‎ ١7-7( ‏أريل كربونات الكيل منخفض‎ Jie halocarbonates ‏وهى: هالوكربونات‎ ‏اجتدزيرن-م) (مفل مجموعة كربوبنزيل أوكسي‎ lower alkyl carbonates ‘ (benzylchlorocarbonate ‏المشتقة من بنزيل كلوروكربونات‎ carbobenzyloxy group ٠ ‏الكيل هالو‎ ALS ‏أو‎ cbiphenylalkyl halo carbonates ‏أو ثناتي فنيل الكيل هالو كربونات‎ ‏مثل ثالثي- بوتيل هالو كربونات‎ tertiary alkyl halo carbonates ‏كربونات‎ ‏وبسصفة خاصة ثالتثي بوتيسل كلور كربونات‎ «tertiary-butythalocarbonates ‏الكيل (منخفض) ثشائي كربونات‎ AD ‏أو‎ «tertiary butychlorocarbonate ‏وبصفة خاصة ثنائي (ثالثي- بوتيل) شائي كربونات‎ ddilower)alkyldicarbonates ٠

Jud ‏مثل ثلاثي‎ triphenylmethyl halides ‏ميثيل هاليدات‎ Jud ‏وثلاثي‎ dit-butyl)dicarbonate ‏فلوروأنهيدريد الخليك‎ SD ctriphenylmethyl chloride ‏ميثيل الكلوريد‎ ‏في‎ L-valine ‏فالين‎ -L ‏يجري تنفيذ خطوة الحماية بإذابة أو تعليق‎ trifluoroacetic anhydride ‏يبرد خليط التفاعل بينما‎ Jower alkanol ‏محلول مائي قلوي؛ حيث ربما يتضمن الكانول منخفض‎ ‏ويفضل أن‎ chalocarbonate ‏هالوكربونات‎ Jie ‏يضاف بالتزامن؛ بكميات صغيرة؛ كاشف الحماية؛‎ ٠ ‏وأثناء الإضافة؛ يحتفظ بخليط التفاعل‎ Jower alkanol ‏يكون في محلول مائي أو الكانول منخفض‎ ‏تحت درجة حرارة من صفر إلى ١7"م؛ ويفضل من صفر إلى 220 لعدة ساعات حتى تصل إلى‎ ‏درجة حرارة الغرفة. يركز خليط التفاعل حتى الجفاف ويقسم المتبقي بين الطور العضوي والماء.‎ ‏يضاف الحمض للطبقة المائية ويستخلص بمذيب عضوي لحمض الأمينو‎ ‏ذو الحماية. يغسل الطور العضوي بالماء ؛ يتبعه الغسيل بمحلول ملح‎ amino acid Ye ‏قبل التبخير حتى الجفاف؛ ويفصل حمض‎ magnesium sulfate ‏ويجفف فوق كبريتات مغنسيوم‎ ‏المحمي وينقى بتقنيات الفصل والتنقية التقليدية.‎ —maino acid ‏الأمينو‎ ‎AY ٠

A mono-L-valine Ganciclovir ‏تحضير أحادى-1- فالين جانسيكلوفير‎ ‏المحمية‎ 2-amino group ‏ذو مجموعة ؟- أمينو‎ ganciclovir ‏الجانسيكلوفير‎ :)١( ‏الخطوة‎ ‏الوظائفية ذات الحماية يتم‎ primary hydroxyl ‏إختيارياء وكل من مجموعات الهيدروكسيل الأولية‎ ‏بمجموعة ؟-‎ ganciclovir ‏إزالة الحماية جزئياء على سبيل المثال؛ بواسطة هدرجة جانسيكلوفير‎ ‏التي تظل في الشكل المحمي ومجموعة واحدة هيدروكسيل أولية‎ 2-amino ‏ه أمينو‎ ‏هي‎ amino group sie ‏وظائفية ذات حماية. مجموعات الحماية الملائمة‎ primary hydroxyl ‏فيها من ؟ إلى ؛ ذرات كربون‎ lower alkanoyl groups ‏مجموعات الكانويل منخفض‎ ‏أو بروبيونيل [01001003. ومجموعات‎ acetyl ‏الأستيل‎ de sass ‏وبصفة خاصة‎ «carbon atoms ‏أو التراتيل مستبدل‎ trityl ‏هى مجموعات تراتيل‎ amino ‏أخرى ملائمة لحماية الأمينو‎ «monomethoxytrityl group ‏مجموعة أحادي ميثتوكسي تراتيل‎ Jia ‏9018000160؛‎ trityl ٠ .4,4'-dimethoxytrityl group ‏مبثوكسي تراتيل‎ JE "404 Ao ganas ‏التي‎ ether ‏الملائمة هى مجموعات تكوين الإثير‎ hydroxy ‏مجموعات حماية الهيدروكسي‎ ‏لحماية‎ ether ‏يمكن إزالتها بسهولة بعد تكملة كل خطوات التفاعل الأخرى. ومجموعات الإثير‎ ‏وتلك المجموعات‎ trityl ‏أو تراتيل‎ benzyl ‏تلك تتضمن مجموعة البنزيل‎ hydroxy ‏الهيدروكسي‎ ‏ومجموعات أخرى ملائمة لحماية الهيدروكسي‎ .016071 ring ‏ربما تكون مستبدلة في حلقة الفنيل‎ ١ ‏سيليل‎ ctetrahydropyranyl ‏رباعي هيدروبير انيل‎ callyl ether ‏تتضمن إثير الألليل‎ hydroxy ‏التي يمكن إزالتها بفلوريد الهيدروجين‎ ctrialkylsilyl ethers ‏1؛ إثيرات ثلاثي الكيل سيليل‎ ‏بطريقة معروفة جيدا لهؤلاء المتمرسين في هذا المجال.‎ hydrogen fluoride ‏يفضل أن تكون‎ hydroxy ‏إن عملية الهدرجة لإزالة مجموعة واحدة لحماية الهيدروكسي‎ hydrogen ‏الحماية في النمط المذيب الذي يطلق الهميدروجين‎ 53 ganciclovir ‏بإذابة جانسيكلوفير‎ - ‏وبصفة خاصة هيدروكسيد البلاديوم‎ palladium ‏مركب البلاديوم‎ Jie ‏مع تواجد العامل الحفاز‎ ‏بواسطة الهدرجة المتنقلة أو بأساليب الهدرجة الأخرى التقليدية. تشتمل‎ palladium hydroxide ‏على‎ Pd Pd ‏العوامل الحفازة الأخرى الملائمة للهدرجة؛ على العوامل الحفازة للهدرجة مثل‎ ‏وعوامل حفازة متجانسة للهدرجة. يتضمن نظام المذيب الكانول منخفض‎ carbon ‏كربون‎ ‎«cyclohexene ‏وهيكسين حلقي‎ ethanol ‏أو إيثانول‎ methanol ‏مثل ميثانول‎ dower alkanol +٠ ‏ويجرى التفاعل بصفة عامة؛ تحت درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة ودرجة الانحسار‎ ‏والهيكسين الحلقي‎ ethanol ‏لنمط المذيب؛ على سبيل المثال ؛ في انحسار الإيثانول‎ (reflux)

AY»

TY

‏أو الهواء؛ ويفضل في‎ oxygen ‏تحت ضغط جوي خامل وتحت استبعاد الأكسجين‎ cyclohexene ‏غلاف من النيتروجين ©010086. يتم إستعادة العامل الحفاز بالترشيح. ويمكن تخفيض حجم‎ ‏الترشيح بتبخير المزيد من المذيب. يتضمن خليط التفاعل الخام الناتج؛ عموماء مادة البداية بدون‎ ‏واحدة‎ dc sane ‏مع‎ ganciclovir ‏ذات الحماية لجانسيكلوفير‎ 2-amino ‏تغير و ؟- أمينو‎ ‏ذات حماية مثل معظم المنتجات. يتم فصل‎ aliphatic hydroxy group ‏هيدروكسي أليفاتية‎ oo ‏هذين المنتجين؛ عادة؛ بخطوات الفصل المعروفة في هذا المجال. وغالبا تكون‎ ‏يتبعه الاستخلاص‎ silica gel Sila J ‏بطرق الكروماتوجرافي؛ ويفضل على هلام‎ ‏مع الكان منخفض‎ lower alkanol ‏خلطات من الكانول منخفض‎ Jie ‏بإستخدام مستخلص ملاثم‎ ‏كلوروميشان‎ A 5 ethanol ‏(ويفضل إيشائنول‎ halogenated lower alkane ‏مهلجن‎ ‏ل‎ ganciclovir ‏ذي حماية لجانسيكلوفير‎ 2-amino ‏ليعطي "- أمينو‎ (dichloromethane 1+ ‏واحدة ذات حماية.‎ aliphatic hydroxy group ‏مجموعة هيدروكسي أليفاتية‎ ‏المحمية ومجموعة‎ 2-amino ‏أمينو‎ —Y Ae seme (53 ganciclovir ‏الخطوة )7( الجانسيكلوفير‎ ‏واحدة أليفاتية ذات الحماية تتعرض لإزالة الحماية من مجموعة الأمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏هى مجموعة‎ AMINO ‏وفي هذه الخطوة؛ إذا كانت مجموعة حماية الأمينو‎ . 0 ‏تستخدم الشروط القاعدية (درجة تركيز أيون الهيدروجين‎ dower alkanoyl ‏الكانويل منخفض‎ ve ‏أحادي-0-‎ did 102 ‏لإزالة مجموعة الحماية. على سبيل المثال؛‎ (VEY ‏بين‎ ‎|ّ a SS ‏يعالج‎ N2-Acetyl-mono-O-benzyl-ganciclovir ‏بنزيمل = جانسيكلوفير‎ ‏كربونات الصوديوم أو البوتاسيوم‎ ammonium hydroxide ‏قلوي مثل هيدروكسيد الأمونيوم‎ ‏كاملة.‎ acetyl group ‏أو حتى تصبح إزالة مجموعة الأستيل‎ «sodium or potassium carbonate ‏وعموماء يمكن إجراء هذا التفاعل في تواجد مذيب ملام مثل الكانول منخفض‎ Yo ‏ويضاف الزائد‎ methanol ‏ويفضل أن مادة البداية تكون مذابة في الميثانول‎ lower alkanol ‏يحتفظ بدرجة حرارة‎ ammonium hydroxide ‏المتوازن كيميائيا من هيدروكسيد الأمونيوم‎ ‏إلى 0700 ويفضل تحت درجة حرارة الغرفة. وبعد أن يصبح‎ gel) ‏التفاعل بين درجة الصفر‎ ‏تحديده بكروماتوجرافي الطبقة الرقيقة)؛ ربما يضاف مذيب آخر‎ (Say ‏التفاعل متكاملا (الذي‎ ‏الذي يؤدي‎ ethyl ether ‏إثير الإيثيل‎ Jie ‏من عملية فصل المنتج الذي تم إزالة الحماية منه؛‎ Jed Yo ‏منه والذي يمكن ترشيحه وفصله بإستخدام‎ de-aceylated ‏إلى ترسيب المنتج الذي تم إزالة الأسيل‎ ‏طرق الفصل التقليدية.‎ vy ‏ذي حماية‎ Lvaline ‏فالين‎ -L ‏في هذه الخطوة؛ تجرى استرة مشتق نشط من‎ :)١( ‏الخطوة‎ ‏ذي الحماية الذي‎ ganciclovir ‏للصيغة (7)؛ بمشتق جانسيكلوفير‎ amino ‏للمجموعة الأمينو‎ ‏فالين‎ LL ‏للمادة‎ amino ‏تحصل عليه في الخطوة (؟)؛ والمجموعات الملائمة لحماية الأمينو‎ ‏مجموعة فيثاليل‎ (N-benzyloxy-carbonyl ‏بنزيل أوكسي- كربونيل‎ -N ‏هى مجموعة‎ L-valine tertiary butyloxycarbonyl group ‏مجموعة ثالثي بوتيل أوكسي كربوثيل‎ phthalyl group ٠ ‏أو مجموعة‎ N-(9-fluorenylmethoxycarbonyl) ‏و14-(9- فلورنيل ميثنوكسي كربونيل)‎ : "121007 ‏ذي‎ amino acid ‏ينبغي أن يستخدم من البداية مكافئ واحد على الأقل من حمض الأمينو‎ =r) ‏على سبيل المثال؛‎ cold ‏الحماية ومكافئ واحد من عامل التزاوج الملائم؛ أو عامل إزالة‎

SS ‏أملاح‎ 1,3-dicyclo-hexylcarbodiimide ‏ثنائي حلقي- هكسيل كربوثنائي إيميد‎ ٠ ‏الإيميدات 017001068 تلك ذات المجموعات القاعدية. ربما يستخدم أيضا كربوثنائي الإيميدات‎

N,N'-carbonyl-diimidazole ‏كربونيل- ثنائي إيميدازول‎ NWN Jia ‏الأخرى‎ carbodiimides ‏أيضا. والمزيد من عوامل إزالة الماء المفيدة هي ثلاثي فلوروأنهيدريد الخليك‎ ‏كلوريدات الحمض‎ 0160 anhydrides ‏خليط أنهيدريدات‎ trifluoroacetic anhydride ‏بنزوثلاثي أزوليل أوكسي- ثلاثي (ثنائي ميثيل أمينو) فوسفونيوم هيكسافلورو‎ -١ cacid chlorides ٠ «1-benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ‏فوسفات‎ ‏هيدروكسي-؛-‎ TY 1-hydroxybenzotriazole ‏هيدروكسي بنزوتر ايازول‎ -١ PYBOP ‏هيدروكسي-7- أزابنزوترايازول‎ -١ ¢1-hydroxy-4-azabenzotriazole ‏أزابنزوترايازول‎ ‏إيثيل-17-(7-(ثنائي ميثيل أمينو)- بروبيل) كربوتنائي‎ -N ¢1-hydroxy-7-azabenzotriazole -١ (N-ethyl-N'-(3-(dimethylamino)-propyl)carbodiimide hydrochloride ‏لإيميد الهيدروكلوريد‎ ٠ ‏يل)-‎ -١-لوزايارتوزنب(-0-نيزايارتوزنب‎ TTY sus ‏هيدروكسي-7؟- ثنائي هيدرو-؛-‎ ‏؟- رباعي ميثيل يورونيوم هيكسافلوروفوسفات:‎ ٠ 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-0x0-1,2,3-benzotriazine-O-(benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate, ‎ve‏ ©-(7- أزابنزوترايازول- ‎-١‏ يل)-٠١٠ء7؛"-‏ رباعي ميثيل يورونيوم هكسا فلوروفوسفات: ‎O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate,‏ ‏0-(ل- أزابنزوترايازول-١- ‎YF A —(d‏ رباعي ميثيل يورونيوم رباعي فلوروبورات: ‎AY +‏

Ye

O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, ‏مكرر (رباعي ميثيلين)- يورونيوم هيكسا‎ Tele) ‏يل)-‎ -١-لوزايارتوزنب‎ -111(-0 . . ‏فلوروفوسفات:‎ ‎O-(1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3 -bis(tetramethylene)-uronium hexafluorophosphate, ° ‏أو 0-(7- أزابنزوترايازول-١- يل)- ٠؟- مكرر (رباعي ميثيلين)- يورونيوم هيكسا‎ ‏فلوروفوسفات:‎ ‎| O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3 -bis(tetramethylene)-uronium hexafluorophosphate. .J. Am. Chem. Soc. 115,4397-4398 (1993) ‏يمكن أن يوجد وصف عوامل التزاوج تلك في‎ ٠ urethane ‏لحماية يوربثان‎ amino acid ‏من المفيد أيضا لهذا الغرض هو حمض الأمينو‎ ‏الموصوفة عن‎ (UNCA's) N-carboxy anhydrides ‏أنهيدريدات‎ we Su S-N ‏_وهى متضمنة هنا كمرجع.‎ Fuller et al., J. Am. Chem. Soc. 112, 7414-7416(1990) ‏أو مشتقات نشطة‎ anhydride ‏الخلاصة أنه يمكن إستخدام أي كاشفات أخرى التي تنتج الإنهيدريد‎ ‏ذي الحماية تحت الشروط المعتدلة كعامل تزواج.‎ amino acid ‏أخرى لحمض الأمينو‎ ١ ‏الكان منخفض‎ ie ‏في مذيب خامل‎ amino ‏المحمي الأمينو‎ amino acid ‏يذاب حمض الأمينو‎ ‏تحت غلاف‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ (AW ‏ويفضل‎ halogenated lower alkane ‏مهلجن‎ ‎-+301 ‏ويضاف عامل التزاوج (يفضل‎ nitrogen ‏على سبيل المثال؛ النيتروجين‎ ٠ ‏جوي خامل‎ ‏يحرك خلبط التفاعل‎ .)1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide ‏ثنائي حلقي هكسيل كربوثنائي الإيميد‎ ‏تحت درجة حرارة بين درجة الصفر المئوي 5 0200 ويفضل عند حوالي درجة حرارة الغرفة.‎ ٠ ‏يرشح خليط التفاعل ويفصل ناتج التفاعل (أنهيدريد حمض الأمينو ذوالحماية‎ ‏يذاب المنتج الناتج في مذيب خامل جاف مثل ثتائي‎ (anhydride the protected amino acid nitrogen ‏ويوضع تحت النيتروجين‎ (DMF) ‏الجاف‎ dimethylfromamide ‏ميثيل الفورماميد‎ ‏في مذيب خامل إلى المحلول السابق من‎ (Y) ‏يضاف محلول من كمية مكافئة من المنتج للخطوة‎ ‏يجرى التفاعل بين درجة الصفرالمئوي 5 +20« ويفضل تحت حوالي‎ anhydride ‏الأنهيدريد‎ ve ‏درجة حرارة الغرفة لمدة من © إلى 980 ساعة. يمكن فصل ناتج التفاعل وينقى بإستخدام الطرق‎ amino acid sud ‏التقليدية؛ مثل الكروماتوجرافي. وعادة؛ فإنه سوف يحتوي المنتج على حمض‎

AY ‏ض‎

Yo ‏غير متفاعل الذي يمكن إزالته بالمعالجة بمحلول لايمتزج بالماء (طور عضوي) للمنتج‎ N- ‏لحماية‎ ‏كربونات الصوديوم‎ sodium bicarbonate ‏مع قلوي مائي مثل بيكربونات الصوديوم‎ ‏فصل وتنقية‎ (Say ‏ومخاليط منها. ومن الطور العضوي‎ cbrine ‏محلول ملح‎ sodium carbonate ‏مع مجموعة الهيدروكسي الأليفاتية‎ ganciclovir L-valine ester ‏فالين‎ SL ‏إستر جانسيكلوفير‎ ‏بإستخدام تقنيات‎ N- ‏لحماية‎ amino acid ‏ذات الحماية وحمض الأمينو‎ aliphatic hydroxy ٠ ‏الفصل والتنقية التقليدية.‎ :))١( ‏الخطوة )£( (إزالة الحماية النهائية لكي تعطي المنتج ذي الصيغة‎ ‏وبيفضل في‎ Alan) ‏تزال مجموعتي الحماية للمنتج في الخطوة )7( بواسطة تفاعلات .إزالة‎ ‏وسط حامضي أو مذيب حامضي؛ وأكثر تفضيلا بواسطة الهدرجة. ويفضل إزالة الحماية تحت‎ ‏المتحررة في تفاعل إزالة الحماية‎ amino ‏الأمينو‎ de sens ‏شروط حامضية؛ ذلك سيؤكد من أن‎ ٠ ‏إزالة‎ Jeli ‏كما هى متكونة في‎ )١( ‏سوف تكون في شكل بروتون؛ بحيث أن قاعدة الصيغة‎ ‏الحماية سوف تنتزع بواسطة كمية مساوية على الأقل من الحمض المتواجد. إن فصل مركب‎ ؛)١( ‏كملح إضافة الحمض سوف يحمي الشكل المجسم المرغوب فيه لمركب الصيغة‎ )١( ‏الصيغة‎ ‏لذلك فإن تلك الأمثلة المعطاه أدناه سوف تبين خطوة إزالة الحماية (أ) وأيضا تبين خطوة تكوين‎ ‏الملح المصاحب (ب).‎ ١ ‏يجرى تفاعل إزالة الحماية بواسطة ذوبان منتج خطوة الاسترة في مذيب خامل؛ ويفضل في‎ «carbon ‏على كربون‎ palladium ‏البلاديوم‎ Jie ‏مذيب حامضي بإستخدام عامل حفاز الهدرجة؛‎ ‏رطل/ بوصة مربعة‎ Yoong) ‏بإستخدام ضغط هيدروجيني مرتفع بين‎ «platinum» 5520 ‏رطل/ بوصة مربعة. ويمكن ملاحظة تكملة التفاعل بإستخدام تحليل‎ ٠0١ ‏إلى‎ ٠١ ‏ويفضل من‎ ‏تستمر الهدرجة حتى يكتمل التحول؛ يضاف عامل‎ (TLC) ‏كروماتوجرافي الطبقة الرقيقة التقليدي‎ ٠ ‏حفاز للهدرجة آخر إذا كان هناك حاجة لذلك. يزال العامل الحفاز ويغسل. يركز‎ ‏الرشيح المتجمع من الترشيح والغسيل ويجفف بالتبريد لفصل إستر جانسيكلوفير .1- فالين‎ ‏البلوري بواسطة إعادة‎ ester ‏وتتم تنقية المنتج وفصل الإستر‎ ganciclovir L-valine ester ‏التبلور أو طرق أخرى للتتقية مثل تقنيات الكروماتوجرافي السائل.‎ tertiary butyloxycarbonyl group ‏إذا إستخدمت مجموعة ثالثي بوتيل أوكسي كريوثيل‎ Yo

HCL ‏فإن إزالتها تتأثر بالحمض؛ مثل حمض الهيدروكلوريك‎ camino ‏كمجموعة حماية للأمينو‎

AY ‏ض‎

ٍ : 1 وأيزوبروبانول ‎isopropanol‏ كمذيب أو بثلاتي فلوروحمض الخليك ‎trifluoroacetic acid‏ وبدل ذلك فإن تنفيذ خطوة الاسترة لمشتق جانسيكلوفير ‎ganciclovir derivative‏ لحماية التراتيل ‎trityl‏ أو مستبدل التراتيل ‎substituted trityl‏ مثل مجموعات الحماية تلك؛ يساعد على ‎١‏ إزالتها بالمعالجة مع بحمض الكانويك مائي ‎aqueous alkanoic acid‏ أو ‎DG‏ فلوروحمض الخليك ‎trifluoroacetic acid‏ أو حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ عند درجة حرارة بين ‎Jia م٠٠١و OV‏ حمض خليك مائي ‎.aqueous acetic acid‏ يمكن إزالة مجموعات الألليل ‎allyl groups‏ بواسطة تكوين الأيزومر ‎isomer‏ لإثيرات الفينيل ‎vinyl ethers‏ بإستخدام العامل الحفاز روديوم ‎rhodium‏ أو بلاديوم ‎palladium‏ يتبعه التحلل ‎٠‏ - الحامضي المائي. طرق أخرى للتحضير [الخطوات ‎of)‏ )3( و(ه)] سيعرف المتمرس العادي أيضا أن المركب للصيغة ‎)١(‏ يمكن تحضيره كملح مضاف بلاحمض أو كالقاعدة المقابلة الحرة. وإذا تم تحضيره كملح مضاف بلاحمضء فإن المركب يمكن أن ‎eo‏ يتحول للقاعدة الحرة بالمعالجة بقاعدة ملائمة مثل محلول هيدروكسيد الأمونيوم ‎cammonium hydroxide‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ إلخ. وعلى أي حال؛ فمن المهم توضيح أن القاعدة الحرة للصيغة ‎)١(‏ ‏أكثر صعوبة لتمييزها عن أملاح مضافة للحمض. عند تحويل القاعدة الحرة إلى ملح مضاف للحمض؛ يتفاعل المركب مع حمض عضوي أو غير عضوي ‎organic or inorganic acid‏ ملائم ‎8٠‏ (موصوف آنفا). وتلك التفاعلات تتأثر بواسطة المعالجة مع كمية مساوية على الأقل للحمض المناسب (في ‎Alls‏ تحضير ملح مضاف للحمض) أو القاعدة (في حالة تحرير المركب الحر من الصيغة ‎.))١(‏ وفي خطوة تكوين الملح لهذا ‎cp RAY‏ سوف تذوب؛ نموذجياء القاعدة الحرة في مذيب مستقطب مثل الماء أو الكانول منخفض ‎lower alkanol‏ (يفضل أيزوبروبانول ‎(isopropanol‏ وخليط منهاء ويضاف الحمض بالكمية المطلوبة في الماء أو في الكانول المنخفض ‎alkanol ٠‏ :©«10. يحتفظ عادة بدرجة حرارة التفاعل عند حوالي من درجة الصفر المثشوي إلى ٠م؛‏ ويفضل تحت حوالي درجة حرارة الغرفة. يترسب الملح المقابل في التو أو يفصل من المحلول بإضافة مذيب أقل إستقطاباء ويزال المذيب بواسطة التبخير أو بالتفريغ أو بتبريد المحلول. ل vy ‏وصفت حالات التفاعل لخطوة التكثيف (د) في طلب إستخدام براءة الإختراع الأوربية رقم‎

Diastereomers ‏إن خطوة التكثيف هذه هى واحدة من الطرق المفضلة لتحضير ال‎ YAY YAY ‏يفضل مع مجموعة‎ cguanine ‏في خطوة التكثيف هذه فإن الجوانين‎ .monoester ‏لأحادي الإستر‎ ‏ومشتق‎ glycerol derivative ‏ذات حماية؛ يتفاعل مع مشتق الجلايسرول‎ 2-amino ‏؟- أمينو‎ ٠ ‏بنزيل أوكسي-؟- أسيل أوكسي ميثوكسي جليسرول‎ =F sla -١ ‏مثل‎ glycerol ‏الجليسيرول‎ © ‏أو مشتق‎ guanine ‏يتفاعل مع الجوانين‎ .1 -halo-3-benzyloxy-2-acylmethoxy glycerol ‏غير مستقطب (مثل البنزين‎ hydrocarbon ‏مستبدل في مذيب هيدروكربوني‎ guanine ‏جوانين‎ ‏مع هكسا سيلازان الكيل‎ DMF ‏أو‎ + (xylenes ‏أو زيلينات‎ «toluene ‏أو التولوين‎ benzene ‏على سبيل المثال؛ هكسا ميثيل سيلازان‎ chexa-lower alklyl silazane ‏منخفض‎ ‏هكسا إيثيل- سيلازان 06861-31122876 إلخ» وعامل حفاز تحت‎ chexamethylsilazne ٠ ‏درجات حرارة بين ١٠”م ودرجة حرارة الإنحسار. إن العامل الحفاز هو ملح حمض "لويس"‎ ‏أو ثلاتقي‎ sulfate ‏الكبريتات‎ Jie ctrialkyl silyl ‏ملح ثلاثي الكيل سيليل‎ Jie Lewis acid salt ‏أو كبريتات‎ «chlorosilane ‏كلوروسيلان‎ ctrifluoroalkyl sulfonate ‏فلوروالكيل سلفونات‎ ‏ولمزيد من الوصسف التفصيلي لحالات‎ pyridine ‏والبيريدين‎ ammonium sulfate ‏الأمونيوم‎ ‏وهى‎ VAY YAY ‏التفاعل لخطوة التكثيف (د)؛ انظر طلب استخدام براءة الإختراع الأوربية رقم‎ vo ‏متضمنة هنا كمرجع. وعموما فإن “لا و7 تتولد الحاجة لاختيارهما بطريقة حيث يسمح‎ ‏يمكن أن تكون‎ .)١( ‏ذي الصيغة‎ mono-L-valine ester ‏فالين‎ -L ‏بالحصول على إستر أحادي‎ ‏أو مجموعة قابلة للتحول إلى مجموعة‎ camino ‏تحمي الأمينو‎ L-valinyl ‏فالينيل‎ -L ‏مجموعة‎ Y! .L-valinyl group ‏فالينيل‎ -L ‏أوكسو-‎ =U gua ‏ثنائي‎ TO = sel ‏مركب هذا الإختراع يمكن تحضيره أيضا من 7-(؟-‎ Y. ‏بيورين-5- يل) ميثوكسي- ١ء- بروباندايل مكرر ((1- فالينات): ض‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1 ,3-propanediyl bis(L-valinate), ‏والتحويل إلى ؟-(؟-‎ FYE 774 ‏الموصوفة في طلب إستخدام براءة الإختراع الأوربية رقم‎ ‏بروبانيل‎ -١-يسكورديه‎ YF ‏أمينو-761- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-45- يل) ميثوكسي‎ ‏فالينات:‎ -1- ve 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3 -hydroxy-1-propanyl-L- valinate,

AY»

YA

L-valine ester group ‏بالتحلل المائي الجزئي [الخطوة (ه)] لمجموعة إستر آ- فالين‎ iby ‏تحث شروط محكمة التي ينتج عنها إنشقاق تفضيلي لمتبقي واحد فقط من أسيل حمض أمينو‎ Baal ‏مصتتة. أذيب ملح 7-(؟- أمينو-71:1- ثنائي هيدرو -7- أوكسو-911- بيورين-9-‎ acid acyl ‏يل) ميثوكسي-٠؟- بروبان دايل مكرر-1- فالينات:‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-0xo0-9H-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediyl bis-L- ° valinate, ‏وذلك في ماء غير متأين؛ ويتعادل جزئيا بقاعدة‎ bis acetate salt ‏ويفضل كملح مكرر الخلات‎ ‏ويحتفظ بالخليط‎ cammonium hydroxide ‏ضعيفة؛ مثل محلول مخفف من هيدروكسيد الأمونيوم‎ ‏ساعة.‎ VY ‏إلى‎ EA ‏ويفضل من‎ cold ‏تحت درجة حرارة الغرفة لمدة من يوم واحد إلى عدة‎ «esterase ‏بالإستيراز‎ enzymatic hydroulsis ‏الإتزيمي‎ Sl ‏بدلا من ذلك » فإن التحلل‎ ١ ‏كربوكسي- بيبتاداز‎ Jia «peptidase ‏أو بيبتياداز‎ porcine esterase ‏مثل إستيرازبورسين‎ ‏يمكن أيضا إستخدامه للتأثير على التحلل المائي الجزئي.‎ carboxy-peptidase يمكن أن يفصل أحادي الإستر ‎monoester‏ من مكرر الإستر ‎bis ester‏ بتعضير الكروماتوجرافي تحت حالة حامضية ضعيفة (درجة تركيز أيون الهيدروجين .من * إلى © ويفضل 4). يزال المذيب المستخدم للفصل الكروماتوجرافي؛ ويفصل ملح ؟-(؟- أمينو- ‎-١‏ ثنائي هيدرو-7- أوكسو-911- بيورين-4- يل)- ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات: 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)-methoxy-3-hydroxy-1 -propanyl L- valinate, .diastereomers ‏كخليط من اثنين من‎ | ٠ stereoisomers ‏فصل الإستريوأيزومرات‎ يتضح من الصيغة ‎)١(‏ أن مركب الإختراع ذي ذرة كربون ‎carbon atom‏ واحدة غير متماثلة (مركز ‎(chiral‏ في ‎cpropanyl chain Jibs nl Aw tw‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون ‎carbon atom‏ غير المتماثلة في ‎-L‏ فالين ‎L-valine‏ لذلك» يتواجد شكلين من ‎diastereomeric‏ ‎vo‏ شكل (8) و(8) كما هو محدد بقواعد "كان وآخرين". ‏يمكن إستخدام عدد من الطرق الملائمة لفصل 8 ولكن الطرق المفضلة تستخدم وسائل تغير من المميزات الفيزيائية المختلفة للإثنين من ‎La see diastereomers‏ يفصل ال ‎AY «‏

Ya ‏بالكروماتوجرافي؛ لكن المفضل هو تقنيات الفصل/ الإنحلال حسب التفاوت في‎ 5 ‏الذوبان مثل التبلور الجزئي.‎ )١( ‏ذي الصيغة‎ diastereomers ‏إن نوعيات تقنيات الفصل القابلة للإستخدام في تحضير ال‎ ‏موصوفة في:‎

Jean Jacques, André Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and °

Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981), ‏وبشكل بديل؛ فإن مركب الإختراع يمكن تحضيره بإستخدام مواد مفاعلة نشطة‎ ‏جانسيكلوفير‎ all dL ‏النقي من أحادي‎ diastereomers ‏ضوئيا. وعند تحضير ال‎ ‏التكثيف (د) هى الطريقة المفضلة للتكوين. وعلى‎ glad ‏تصبح‎ cmono-L-valine ganciclovir ٠ ‏أي حال؛ إذا أستخدمت كاشفات متفاعلة نشطة ضوئيا فمن الضروري تجنب بلوغ درجة تركيز‎ ‏أيون الهيدروجين أعلى من ؛ حيث أنه عند درجة تركيز أيون هيدروجين عالية تحدث تحويل‎ ‏عند درجة تركيز أيون هيدروجين ؛ وعند درجة‎ Old .)١( ‏ذي الصيغة‎ all ‏داخلي للمركب‎ ‏يكون ذي عمر نصفي لأقل من‎ )١( ‏للصيغة‎ diastereomeric ‏حرارة 280( فإن خلطات ال‎ ‏ساعة واحدة.‎ ١ ‏يمكن تصميمه بواسطة‎ )١( ‏الثاني للمركب ذي الصيغة‎ chiral ‏التشكيل المجسم عند مركز‎ ‏ويفضل بواسطة التحليل بأشعة أكس البلوري‎ circular dichroism gs Hall ‏ثنائي الكروسم‎ ‏لمشتق الذرة الثقيلة؛ أو بالمضاهاة مع مادة تحضير بواسطة التكوين الكلي من جليسيرول‎ (ga dl ‏ذو التشكيل المعروف.‎ single glycerol enantiomer ‏فردي‎ ‏هيدرو -7- أوكسو - بيورين-4- يل) ميوكسى-؟-‎ JW ‏أمينو-1ء>-‎ SY) ‏تصنيع‎ ‏بروبانيل-1- فالينات البلورية‎ -١-يسكورديه‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro- 6-0x0-purin-9-yl ymethoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L- valinate ‏يمكن إنتاج مركب الإختراع في شكل بلوري. وهذه ميزة فاصلة عن ثلك المركبات المكتشفة‎ ‏سابقاء والموصوفة كمواد غير بلورية. تكمن تلك الميزة في حقيقة أن المستحضرات الدوائية يمكن‎ Yo ‏إنتاجها بسهولة جدا مع المادة البلورية. والمادة البلورية يمكن تصنيعها بفاعلية وقابلة لمزيد من‎

AY»

$e

Lie ‏الإنتاج عن المادة غير البلورية؛ ونوعية المواد البلورية للإختراع يمكن تحقيقها بسهولة جدا‎ ‏في المواد غير البلورية.‎ ‏ثنائي هيدرو-7- أوكسو-‎ =O = gad -7(-7 ‏ولإنتاج مادة بلورية؛ يفضل إستخدام ملح‎ ‏بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١- بروبائيل .1- فالينات:‎ 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl L- 6 valinate. ‏وملح الهيدروكلوريد‎ acetate ‏المفضلة هى الخلات‎ crystalline salts ‏والأملاح البلورية‎ ‏ومن المفضل للشروع في عملية تبلور الملح بإذابة ملح الهيدروكلوريد‎ hydrochloride salt organic solvent ‏في الماء ثم إضافة مذيب عضوي‎ acetate <A) hydrochloride salt ‏رباعي‎ «isopropanol ‏أيزوبروبانول‎ cethanol ‏إيثانول‎ cmethanol ‏يمتزج بالماء مثل الميثانول‎ ٠ ‏أو أسيتونيتريل 716" ففإن ملح الهيدروكلوريد‎ tetrahydrofuran ‏هيدروفيران‎ ‏اللامائي‎ Tower alkanol ‏تبلوره من محلول الكانول المنخفض‎ (Say ‏بالتالي‎ hydrochloride salt

Al organic solvents ‏بإضافة مذيبات عضوية‎ cethanol ‏والإيثانول‎ methanol ‏الميثانول‎ Jie ‏رباعي هيدروفيران‎ disopropanol ‏أيزوبروبانول‎ cethyl acetate ‏الخلات‎ Jf ‏مقل‎ ‎toluene ‏أو تولوين‎ tetrahydrofuran ‏د‎ ‏المستحضرات والأمثلة التالية معطاه لتمكن هؤلاء المتمرسين في هذا المجال من الفهم بشكل‎ ‏أكثر وضوحاء ليمارسوا عمليا الإختراع الراهن. ويجب ألا يعتبروا أنها تقييد أو تحديد لرؤية‎ ‏الإختراع؛ لكنها ليست إلا توضيحية وممثلة له.‎ ١ gd ‏هيدرو-7- أوكسو- بيورين-19- يل) ميثوكسىي-؟-‎ AE ‏تحضير (8)-7-(- أمينو-1>-‎ © ‏بنزيل أوكسي- بروبان-١- ول‎ (S)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-benzyloxy-propan-1-ol ‏بنزيل أوكسي) بروبان‎ =F oo ian ‏كلورو-7- أسيتوكسي‎ -١(-08( () (R)-(1-Chloro-2-acetoxymethoxy-3-benzyloxy)propane ‏(يجفف بمروره خلال حمض كبريتيك 11:50 مركز)‎ HCL ‏غاز الهيدروكلوريد‎ a Yo ‏في خليط متحرك من (58)-(+)- بنزيل أوكسي ميثيل أوكسيران‎ ‏مللي جزيء جرامي) وبارافو رمالدهيد‎ 7,١ cana 04) )5(-)0(-5 ‏موده الإطاء و0210‎

ف ‎paraformaldehyde‏ )+ مجسم؛ ‎L,Y)‏ مللسي جزيء جرامي) في قشائي كلوروميثان ‎A) dichloromethane‏ ملليلتر) بدرجة حرارة صفر مئوية إلى أن تذوب المواد الصلبة لمدة )£0 ثانية). والمحلول الناتج يخزن بحرارة صسفر"مئوية لمدة ‎VT‏ ساعة. وبعد التجفيف بكبريتات المغنسيوم ‎sulfate‏ 018806510170 يتبخر المذيب © لتوفير ‎-١1(-)05(‏ كلورو-؟- كلو روميتوكسي-؟- بنزيل أوكسي) بروبان ‎.(R)-(1-chloro-2-chloromethoxy-3-benzyloxy)propane‏ وهذا الوسيط كلوروميثيل الإثير ‎chloromethyl ether‏ تم ذوبانه في أسيتون ‎acetone‏ (؟ ملليلتر) وأضيف تدريجيا لخليط من خلات البوتاسيوم ‎7,١( potassium acetate‏ جم؛ ‎7١4‏ مللي جزيء جرامي) في أسيتون ‎V)‏ ملليلتر)؛ حُرك الخليط تحت درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١7‏ ساعة؛ تزال المادة الصلبة بالترشيح ‎٠‏ ويركز الترشيح. يؤخذ المتبقي في ‎٠١‏ ملليلتر من التولوين ‎toluene‏ ويغسل بمحلول مشبع من بيكربونات الصوديوم ‎٠١( sodium bicarbonate‏ مللبلتر) وماء (77١؟‏ ملليلتر). وجففت الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ بعد الترشيح؛ ركز الترشيح ونقى المتبقي بوميض الكروماتوجرافي فوق هلام السليكا ‎[hexanes cilia Sa)‏ خلات إيثيل ‎(V/V = ethyl acetate‏ لتوفير ‎-١(-)8(‏ كلورو-؟- أسيتوكسي ميثوكسي-؟- بنزيل أوكسي) ‎Ve‏ بروبان ‎٠ ) (R)-(1-chloro-2-acetoxymethoxy-3-benzyloxy)propane‏ مجمء ‎sila YAY‏ جزيء جرامي) كزيت عديم اللون في إنتاج 797 (نسبة الأيزومر ‎VY‏ ‏(ب) (8)-7-(»- أمينو-101- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-١-‏ كلورو-؟- بنزيل أوكسي- بروبان ‎(R)-2-(2-amino-1.,6-dihydro-6-oxo-purin-9-ylymethoxy-1-chloro-3-benzyloxy-‏ ‎propan Ye‏ أضيف محلول من الجوانين المعالج ‎can), 4) persilylated Jiu mlb‏ 30,¥ مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ (7.© ملليلتر) إلى ‎4٠١‏ مجم من ‎-١(-08(‏ كلورو-7- أسيتوكسي ميثوكسي-7- بنزيل أوكسي) بروبان. حُرك المحلول تحت ١٠م‏ لمدة ساعة واحدة قبل ‎ites‏ ‏ثلاثي ميثيل سيليل ثلاثي فلوروميثان السلفونات ‎trimethylsilyl trifluoromethane sulfonate‏ ‎Ye‏ يستمر التحريك تحت نفس درجة الحرارة لمدة ؛ ساعات؛ وبرد الخليط إلى درجة حرارة ‎dd jal‏ وقسم بين الماء وإيثيل الخلات ‎ethyl acetate‏ أستخلصت الطبقة المائية بالكامل بخلات الإيثيلء وجففت الطبقات العضوية المتحدة فوق كبربتات مغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ رشحت ‎AY +‏

: ¢y ‏وركزت. نقى المتبقي بواسطة الكروماتوجرافي على هلام السليكا ليوفر (7-08-(7- أمينو-‎ ‏ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-1- يل) ميتوكسي-١- كلورو -؟- بنزيل أوكسي-‎ -٠ ‏بروبان‎ ‎(R)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-ylymethoxy-1 -chloro-3- benzyloxypropane ° ‏من خلال الأيزومر بجانب أيزومره 7-. تكون نسبة الأيزومر 17-9 إلى 11-7 هي حوالي‎ ‏ا‎ ‎-١-ىسكوثيم ‏ثنائي هيدرو-ة- أوكسو- بيورين-4- يل)‎ 10 = gd ‏(ج) (ع)-7”-(؟-‎ ‏أسيتوكسي-”- بنزيل أوكسي- بروبان‎ (R)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1-acetoxy-3 _benzyloxy- Ye propan : ‏(بكميات زائدة)؛‎ potassium acetate ‏خلات البوتاسيوم‎ AGL ‏خليط من ناتج الخطوة‎ ca ‏إلى درجة الإنحسار لمدة © ساعات. بُرد الخليط البني الناتج لدرجة حرارة الغرفة ورشح‎ DMF ‏وبُخر الرشيح‎ methanol ‏غسلت بطانة الترشيح بالميثانول‎ elite ‏من السيليت‎ ABS ‏من خلال‎ ‏وأزيل المتبقي 7 بالشفط. ثقى المنتج الخام بالكروماتوجرافي الوميضي فوق هلام السليكا‎ ve ‏هيدرو-7- أوكسو-‎ ALE ‏لتوفير (8)-7-(7- أمينو-701-‎ )1:٠١< ‏ميثانول‎ -©3202( ‏بيورين-4- يل) ميثوكسي-١- أسيتوكسي-؟- بنزيل أوكسي- بروبان كمادة صلبة بلون أصفر‎ ‏باهت.‎ ‏ثنائي هيدرو -7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟- بنزيل‎ TN = gud -*(-7-)8( (3) ‏أوكسي- بروبان-١- ول‎ ٠٠ (S)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-0xo-purin-9-yl)methoxy-3-benzyloxy-propan-1 -ol ‏يل)‎ == Caos ‏ثنائي هيدرو -7- أوكسو-‎ -١ ‏خليط من (8)-7-(؟- أمينو-‎ AA )؟:١( ‏ميثانول‎ [ammonia ‏أسيتوكسي-؟- بنزيل أوكسي- بروبان في 770 أمونيا‎ -١-يسكوثيم‎ ‏ساعة. بخر المذيب وسحق المتبقي مع كمية صغيرة من‎ YA ‏تحت درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ - ‏هيدرو‎ SU - 161 - sisal -(-7-)5( ‏الميثانول. جمعت المادة الصلبة الصفراء الشاحبة لتعطي‎ vo ‏أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- بنزيل أوكسي- بروبان-١- ول. ركز السائل‎ -7 ‏الأصلي وأعيد تبلور المتبقي من ميثانول ساخن لكي يعطي الحاصل الثاني من المنتج.‎

AY ty ‏المثال ؟‎ ‏هيدرو-"- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسى-؟- بنزيل‎ (WE ‏تحضير 7-(؟- أمينو-1:>-‎ ‏أوكسي- بروبان-١- ول‎ 2-(2-amino-1.6-dihydro-6-0xo-purin-9-yl)methoxy-3-benzyloxy-propan-1-ol ‏أوكسو- بيورين-9- يل)‎ -7- ma ‏ثنائي‎ TO — gud ‏أستيل-7-(؟-‎ -N2 dl (1) 5 ‏مللي جزيء جرامي) في درجة‎ VE) ‏مكرر (بنزيل أوكسي) بروبانء 55,7 جم‎ ~V~ Sse ‏ملليلتر) تحت غلاف‎ TY +) cyclohexene ‏ملليلتر) أضيف هكسين حلقي‎ AYO) ‏الإنحسار إيثانول‎ ) palladium hydroxide ‏أضيفت عجينة من هيدروكسيد البلاديوم‎ nitrogen ‏من النيتروجين‎ ‏ملليلتر) إلى خليط التفاعل؛ وحدث الإنحسار الخليط تحت‎ *١( ethanol ‏جم) في إيثانول‎ ‏النيتروجين لمدة ساعة ونصف. رشخ الخليط الساخن خلال سيليت وركز الرشيح على مبخر‎ - ٠ 78 ‏دائري. تم عمل كروماتوجرافي لخليط التفاعل الخام الناتج فوق هلام سليكا وأستخلص بحوالي‎ ‏ميثانول/ 740 شائي‎ 7٠١ ‏وتبعه‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ AL 797 ‏ميثانول/‎ ‏ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-‎ TO = gid ‏كلوروميثان ؛ ونتج عنه 112- أسيتيل-7-(؟-‎ ‏و112-‎ (ZV can YAY) ‏يل) ميثوكسي-٠؛7- مكرر (بنزيل أوكسي)- بروبان (مادة البداية)‎ -4 ‏أسيتيل-7-(؟- أمينو-601- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-- بنزيل‎ ١ .)740 ‏جم‎ YY) ‏أوكسي- بروبان-١- ول»‎

(ب) يذاب ‎ON‏ أسيتل-7-(»- أمينو-701- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- بنزيل أوكسي- بروبان-١- ‎«Js‏ 71,5 جم )07,0 مللي جزيء جرامي)؛ في ميثانول ‎Yoo)‏ ملليلتر) وأضيف هيدروكسيد الأمونيوم ‎٠١٠١( ammonium hydroxide‏ ملليلقر)ء

‎A A ©‏ الخليط طوال الليل تحت درجة حرارة الغرفة. أضيف إيثيل الإثير ‎ethyl ether‏ )£41 ملليلتر) إلى العجينة البيضاء ورشح الخليط ‎Jug‏ الراسب بالتتالي الآتي: إيثيل الإيثير ‎Veo)‏ ‏ملليلتر)؛ ماء(١٠٠‏ ملليلتر) وإيثيل إثير ‎٠٠١(‏ ملليلتر) وجفف بالشفط المرتفع طوال الليل ونتج عنه ‎١5,9‏ جم (55,17 مللي جزيء ‎(ala‏ 787) من 7-(؟- ‎TV sual‏ ثنائي هيدرو-١ة-‏ أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- بنزيل أوكسي- بروبان-١-‏ ول. وبخر الرشيح ‎CGT‏ ‎ve‏ الراسب الناتج في إيثيل الإثير ‎Yoo)‏ ملليلتر) تبعه الترشيح والتجفيف بالشفط المرتفع ينتج عنه كمية إضافية من ‎YF‏ جم ‎LY)‏ مللي جزيء جراميء ‎(NY‏ من المنتج. ‎AY‏

التحليل المحسوب لأجل بص يلوت ‎(H £00,710 (C :(Y£2,71)‏ 00,0 آل خا ‎(Cotas gall‏ دترفم؛ تل ترم كال ‎YY‏ ‏المثال ؟ تحضير ‎NO gid SY)‏ ثنائي هيدرو-”- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-3- ه هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-]1- فالينات ‎2-(2-amino-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-valinate‏ ‏: (أ) ‎—T0) = gid —Y))-Y‏ ثنائى هيدرو =1= أوكسو — بيورين-4- يل) ميثوكسى)-- بنزيل أوكسي-١-‏ بروبائيل 17-(بنزيل أوكسي كربونيل)-1- فالينات ‎2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy)-3-benzyloxy-1-propanyl N-‏ ‎(benzyloxycarbonyl)-L-valinate ١‏ علق ‎-N‏ بنزيل أوكسي كربونيل-1- ‎(olla‏ £710 جم ‎VE)‏ + جزيء جرامي؛ ¥ مكافئ) في ثنائي كلوروميثان؛ ‎lle VY‏ أضيف ‎AE TO‏ هكسيل حلقي ‎Sig‏ إيميد ‎١,7 4 (1 3-dicyclohexylcarbodiimide‏ جم )14,0 مللي جزيء جرامي» ‎٠,١‏ مكافئ)؛ ‎Aa‏ ‏الخليط تحت النيتروجين لمدة 4؛ ساعة. رشح الخليط من خلال 'فريته زجاجية ‎‘glass frifte‏ ‎ve‏ وغسل المتبقي الأبيض الصلب بثنائي كلوروميثان؛ ‎VO‏ ملليلتر. حرك الرشيح المتجمع تحت النيتروجين وأضيف معلق من 7-(؟- أمينو-701- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-”- بنزيل أوكسي- بروبان-١-‏ ول؛ ‎Yo‏ جم )81 ‎OY,‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ثنائي ميثيل فورماميد ‎plik ٠٠ dimethyl formamide‏ تبعه 4 - ثنائي ميثيل أمينوبيريدين ‎4-dimethylaminopyridine‏ 1/7 جم ) 4 مللي جزيء جرامي؛ ‎١,75‏ مكافئ). خرك ‎ve‏ الخليط تحث النيتروجين ‎VA Badd‏ ساعة؛ ثم صب في ماءء ‎١٠٠١‏ ملليلترء وأستخلص بخليط من خلات الإيثيل ‎You)‏ ملليلتر) وتولوين ‎Yoo)‏ ملليلتر). فصلت الطبقة ‎ede ogi alll‏ الطبقة العضوية بمحلول بيكربونات صوديوم نصف مشبع؛ ‎LL ٠٠١‏ ثم تبعه الماء ‎Yo)‏ ملليلتر)؛ وجففت الطبقة العضوية فوق كبريتات مغنسيوم وركزت تحت ضغط منخفض. رسب المتبقي من خليط من خلات الإيثيل وهكسان حلقي لتعطي 7-((7- ‎ST mid‏ ثنائي هيدرو-7- أوكسو- ‎Ye‏ بيورين-4- يل) ميثوكسي)-7- بنزيل أوكسي-١-‏ بروبائيل 17-(بنزيل أوكسي كربونيل)-1- فالينات كمادة صلبة غير متبلورة. ‎AY»‏

£0 . (ب) 7"-(؟- ‎Ta = gid‏ ثنائي هيدرو -1- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات هيدروكلوريد ‎2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-‏ ‎valinate hydrochloride‏ ‎df 0‏ 7-((7- أمينو- 0 ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) مينوكسي)-؟- بنزيل أوكسي-١-‏ بروبائيل 77-(بنزيل أوكسي كربونيل)-1- فالينات» ‎TYE‏ جم )74+ جزيء جرامي) في ميثانول ‎١,7‏ لترء وأضيف تدريجيا حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز ‎YY‏ ملليلتر ‎TY)‏ ,+ جزيء جرامي). وضع الخليط تحت النيتروجين وأضيف بلاديوم ‎palladium‏ على الكربون ‎carbon‏ 7,4 جم. هدرج الخليط في وعاء ‎bomb‏ 178:7 تحث ‎٠‏ هيدروجين (١؛-١٠٠‏ رطل/ بوصةء متوسط 480 رطل/ ‎“Gag‏ ضغط) لمدة ‎$A‏ ساعة. ‎py‏ ‎Lili‏ © جم من البلاديوم على الكربون؛ وهدرج الخليط عند ‎٠٠١‏ رطل/ بوصةا ‎Ysa‏ ‏ساعة. رشح الخليط خلال طبقة من السيليت وغسل المتبقي بالميثانول؛ لتر واحد؛ بخر الرشيح حتى الجفاف تحت ضغط منخفض. أذيب المبتقي في ‎١5١‏ ملليلتر ماء وسخن حتى ١٠"م.‏ أضيف ‎clay‏ تدريجيا أيزوبروبانول ‎AY) isopropanol‏ ملليلتر) مع التحريك حتى بلوغ درجة الحرارة ‎(OV) 10‏ برد المحلول ببطء إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة 17 ساعة. سخن المحلول البلوري الناتج إلى ‎OF‏ وأضيف ‎77١٠‏ ملليلتر أيزوبروبانول إضافيا. سمح ‎dag al‏ بالتبريد تدريجيا إلى درجة الحرارة النهائية -١١"م‏ لمدة ؛ ساعات. ففصلت البلورات بالترشيح وغسلت بحوالي ‎٠٠0١‏ ملليلتر من 77 ماء/ أيزوبروبانول بارد لكي يتحصل على 7-(؟- ‎N= gad‏ ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات ‎٠‏ هيدروكلوريد )0 ‎VY‏ جمء ‎AVA‏ ناتج). مرر المركب بتغيير الطور تحت ‎LVEY‏ وتحلل تحت ‎‘ve‏ م . ‎nd‏ ‏تحضير ملح ‎Te — ghd -*(-١‏ ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-1- يل) ميثوكسى-3؟- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-]- فالينات البلوري ‎2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L- Yo‏ ‎valinate :‏ ‎AY»‏

أنيب 7-(»- ‎N= sd‏ ثنائي هيدرو -+- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-3- هيدروكسي-٠١-‏ بروبانيل-]1- فالينات هيدروكلوريد؛ ‎Vou‏ جم في ‎١٠١‏ ملليلتر ‎cele‏ وسخن إلى ٠-20م.‏ أضيف تدريجيا وببطء أيزوبروبانول ‎87١(‏ ملليلتر) مع التحريك بينما تزيد درجة الحرارة تدريجيا إلى ١70-7”م.‏ برد المحلول ببطء إلى 75م لمدة ‎Yo‏ ساعة. سخن المحلول ‎oe‏ البلوري الناتج إلى ‎(QV‏ وأضيف المزيد من أيزوبروبانول؛ ‎77١0‏ ملليلتر. سمح للخليط بالتبريد ببطء إلى درجة الحرارة النهائية = )22 لمدة ‎T‏ ساعات. فصلت البلورات بالترشيح وغسلت بحوالي ‎Yoo‏ ملليلتر من 77 ماء/ أيزوبروبانول باردء ليحصل على بلورات 7-(؟- أمينو-21+- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات هيدروكلوريد ‎١5(‏ جمء 290 ناتج). مُرر المركب بتغيير الطور عند 47٠2م‏ وتحلل فوق ‎0٠‏ #لاائم. بطريقة مشابهة يمكن تحضير 7-(1- أمينو-7101- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-؟- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات الخلات في شكل بلوري. ‎Jad‏ (5) تحضير (8)-7-(؟- أمينو-701- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسى-؟- ‎eo‏ هيدروكسي-١-‏ بروبائيل-]- فالينات الهيدروكلوريد ‎(S)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-‏ ‎valinate hydrochloride‏ (أ) (8)-7-((؟- ‎id‏ — 10 ثنائي ‎ma‏ 5 =1= أوكسو- بيورين-4- يل) ‎=F (ons Sie‏ بنزيل أوكسي-١-‏ بروبانيل 17-(بنزيل أوكسي كربونيل)-1- فالينات ‎(S)-2-((2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy)-3 -benzyloxy -1-propanyl Y.‏ ‎N-(benzyloxycarbonyl)-L-valinate‏ ‏عُلق ‎-N‏ بنزيل أوكسي كربونيل-1- فالينء 77؛ مجم ‎VE)‏ ,1 مللي جزيء جرامي؛ © مكافئ) في ثنائي كلوروميثان؛ ‎١‏ ملليلترء وأضيف ‎YY)‏ ثنائي هكسيل حلقي كربوثنائي ‎VET chia]‏ مجم ‎LY)‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎٠١7‏ مكافئ). حرك الخليط تحت نيتروجين لمدة ‎£A‏ ساعة؛ رشح ‎ve‏ الخليط خلال ‎Tf‏ زجاجية"؛ وغسل الصلب المتبقي الأبيض بثنائي كلوروميثان؛ ‎١‏ ملليلتر. والراشح المتجمع حرك تحت النيتروجين وأضيف معلق من (08)-7-(؟- ‎sd‏ = = ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟- بنزيل أوكسي بروبان-١-‏ ول ‎٠٠١‏ مجم ‎AY «‏ ty

Sf ‏مكافئ) في ثنائي ميثيل فورماميد؛ 0,) ملليلتر تبعه ؛-‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ 110A) ‏الخليط تحت‎ dA ‏مللي جزيء جرامي» 768 مكافئ).‎ VEE) ‏مجم‎ VA ‏ميثيل أمينوبيريدين؛‎ ٠ ¥,0) ‏ملليلترء واستخلص بخليط من خلات الإيثيل‎ ١١ ‏ساعة؛ صب في ماء‎ VA ‏النيتروجين لمدة‎ ‏ملليلتر) وتولوين )0,¥ ملليلتر). فصلت الطبقة المائية وغسلت الطبقة العضوية بمحلول بيكربونات‎ ‏تبعها الماء (7 ملليلتر). جففت الطبقة العضوية فوق كبريتات‎ ile + ‏الصوديوم النصف مشبعة؛‎ 0 ‏مغنسيوم وتركزت تحت ضغط منخفض. ترسب المتبقي من خليط من خلات الإيثيل وهكسان حلقي‎ ‏أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي)-‎ TT om ‏ثنائي‎ TO sud -7((-7-)5( ‏لكي تعطي‎ ‏بنزيل أوكسي-١- بروبانيل 17-(بنزيل أوكسي كربونيل)-1- فالينات كمادة صلبة.‎ -* ‏ثنائي_هيدرو-”- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟-‎ TA = sid —Y)-Y=(S) ‏(ب)‎ ‏بروبانيل-1- فالينات هيدروكلوريد‎ -١-يسكورديه‎ ٠ (S)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yDmethoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L- valinate hydrochloride ‏ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي)-؟-‎ Ta = gid -7((-7-)5( ‏أذيب‎ ‏مجم )103 جزيء‎ YY ‏بنزيل أوكسي-١- بروبائيل 77-(بنزيل أوكسي كربونيل)-1- فالينات»‎ ‏ملليلتر (9. مللي‎ oF ‏أضيف حمض هيدروكلوريك مركزء‎ LIL ١١ ‏جرامي)؛ في ميثانول»‎ ١ ‏مجم. هُدرج‎ WE ‏جزيء جرامي). وضع الخليط تحت النيتروجين وأضيف بلاديوم على كربون‎

Joh, Av ‏متوسط‎ cag ‏تحث الهيدروجين (١٠؛-١٠٠ رطل/‎ Parr bomb ‏الخليط في وعاء‎ ‏مجم إضافيا بلاديوم على كربون وهدرج الخليط عند‎ © ٠ ‏بوصة' ضغط) لمدة 58 ساعة. أضيف‎ ‏ساعة. رشح الخليط خلال طبقة من السليتء وغسل المتبقي‎ YE ‏رطل/ بوصة' لمدة‎ ٠ ‏المتبقي في الماء‎ cull ‏ملليلتر. بُخر الرشيح حتى التجفيف تحت ضغط منخفض.‎ ٠١ ‏بالميثانول»‎ © ‏ملليلتر) مع التحريك حتى تصبح‎ A) ‏ملليلتر وسخن إلى ١٠”م. أضيف ببطء أيزوبروبانول‎ 5 ‏ساعة. سخن‎ ١١ ‏درجة الحرارة (70-70لم). ثم برد المحلول ببطء لدرجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏المحلول الناتج إلى +“"م وأضيف المزيد من أيزوبروبانول 7 ملليلتر. سمح للخليط بالتبريد ببطء‎ ‏لدرجة الحرارة النهائية — )20 لمدة ؛ ساعات. فصلت البلورات بالترشيح وغسلت بحوالي ؟‎ ‏تائي‎ = = ad -”7(-7-)8( ‏مليلتر من 77 ماء/ أيزوبروبانول بارد؛ لكي يتحصل على‎ vo ‏هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١- بروبانيل -1- فالينات‎ ‏هيدروكلوريد.‎ ‎AY»

ب المثال ‎١‏ ‏تحضير 7-(؟- أمينو-1ء>- ثنائي هيدرو-"- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات الخلات من “-(>- ‎TO = iad‏ ثنائي هيدرو ‎N=‏ أوكسو- بيورين-؟- يل) ميثوكسي-٠؛7-‏ بروبانيدايل مكرر (-1- فالينات) مكرر الخلات ° -1- 1ب 110777-3-177010777-1-210 12( 771- 11-9 -2-3110120-1.,6-011177010-6-070)-2 ‎valinate acetate from 2-(2-amino-1.6-dihydro-6-0xo-purin-9-yl)methoxy-1.3-‏ ‎propanediyl bis(L-valinate) bis acetate‏ أذيب ملح 7-((7- أمينو-7:1- ثنائي ‎—T gpa‏ أوكسو-911- بيورين-4- يل) ميثوكسي)- ‎=e‏ بروبانيديل مكرر-]- فاليننات مكرر حمض الخليك ‎٠٠١ acetic acid‏ مجم (عينة ‎٠‏ تجفف بالتبريد تحتوي على ‎١,6‏ مكافئ من المزيد من حمض الخليك؛ ‎VTE‏ مللي جزيء جرامي )= مجموع ‎١.577‏ مللي جزيء جرامي من حمض الخليك))؛ في ‎ele‏ تم إزالة أيوناته؛ ‎٠,4‏ ‎«lille‏ وتتعادل جزئيا بإضافة 7 ملليلتر من محلول 016 جزيء جرامي من محلول هيدروكسيد الأمونيوم )4,7 ‎lle‏ جزيء جرامي). ترك الخليط تحت درجة حرارة الغرفة لمدة ‎TY‏ ساعة؛ وحقنت العينة في كميتين متساويتين على عمود ‎HPLC‏ ذي الطور العكسي؛ تمهيدي ‎ODS-AMDM-33-5,2x250 mm; YMC Inc.) ٠٠‏ ,كاعه171/10-0). تم الفصل بإستخدام نظام المذيب من + ‎ZY)‏ ميثانول/ 74980 ‎١,١‏ جزيء جرامي محلول ‎COA‏ أمونيوم ‎ammonium acetate‏ منتظم عند درجة تركيز أيون هيدروجين ؛ مع حمض الخليك؛ بمعدل تدفق؛ 4,0 ملليلتر/ دقيقة وضبط المكشاف عند ‎You‏ نانومتر. يمثل ‎lef‏ المنحنين الاثنين ‎diastereomers‏ لإحادي إستر ‎mono ©‏ المنتج المتجمع. أزيل المذيب بالشفط المرتفع إلى حوالي ؟ ملليلتر؛ وجفف المتبقي © بالتبريد مرتين من ماء يحتوي على حمض خليك )700( لإزالة المحلول المنتظم؛ وفصل £0 مجم ‎Y)‏ 0+ مللي جزيء جرامي = ‎(TTA‏ من ملح ؟-((؟- ‎=a = gid‏ ثنائي هيدرو-ة- ا > أوكسو-917- بيورين-4- يل)- ميثوكسي)-7- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات حمض الخليك كخليط من اثنين من ‎diastereomers‏ مع خواص القمم التالية للطيف ‎NMR‏ ‎7.78(1H,s,H C-8), 6.48 and‏ ة ‎'H NMR (300 MHz) DMSO-d solution:‏ ‎6.45(2bt.s.,2H, NH), 5.44(mAB,J=11Hz) and 5.43(s) total of 2H, CH2; Yo |‏ ‎1.91(s,3H,CH;COO"), 0.83+0.82(2d,J=7Hz,3H,CH3),‏ ‎0.75+0.76(2d,J=7Hz,3H,CH3).‏ ‎AY‏

£9 المثال لا

فصل ‎RS)‏ 7-(؟- ‎TO = sind‏ ثنائي هيدرو-"- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟-

هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات ‎(R.S) 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-ox0-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-‏ ‎valinate °‏ أعد محلول من ‎—Y)=Y (R,S)‏ أمينو-7:1- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات (1,17 جم) في 7980 1 جزيء جرامي خلات الأمونيوم؛ وجعلها حامضية إلى درجة تركيز أيون هيدروجين ؛ بإستخدام حمض الخليك؛ ‎٠‏ ميثانول )4,71 ملليلتر) إلى عمود ‎YMC-Pack ODS-AM HPLC‏ (الأرقام المحسوبة ‎qmmlD 707756 aaa DM-335 ٠‏ الجزيئات 8- ‎١7١ lll #٠‏ ) في حقنات ‎$A‏ مرة كل واحدة ‎Yoo‏ ميكرولتر مع الإستخلاص عند 4,0 ملليلتر/ دقيقة. وبإستخدام الطور المتحرك من ‎0,١ 0*٠‏ جزيئ جرامي خلات أمونيوم تم تحميضها إلى درجة تركيز أيون هيدروجين ؛ بإستخدام حمض الخليكء؛ ‎7٠0‏ ميثانول. وتحدد القمم بإستخدام جهاز الملاحظطة ‎Knauer Variable Wavelength‏ المثبت عند ‎YOU‏ نانومتر وتجمع الأجزاء يدويا. تجمع ثلاث ‎Vo‏ مجموعات؛ قمة ‎١‏ (زمن البقاء 4,4 ؟ دقيقة) هى منطقة تداخل بين القمم والقمة ‎١‏ (زمن البقاء أو الاحتجاز 77,8 دقيقة). وأجزاء كل جهاز تم تجميعهاء وتبخرت تحت ضغط منخفض لإزالة الميثانول ثم جففت بالتبريد لإزالة المكونات الطيارة المتبقية. أذيب المتبقي في الماء؛ ‎ads‏ لدرجة تركيز أيون هيدروجين ؛ بحمض الخليك؛ وجفف بالتبريد مرة ثانية؛ ليعطي القمة ‎١‏ (1,57 جم) والقمة ‎١‏ )40+ جم). والتحليل بكروماتوجرافي الضغط المرتفع السائل للمنتجات بإستخدام عمود ‎YMC-Pack 005-52 | »٠‏ (الأرقام المحسوبة ‎(RM-33-5‏ الحجم 5,1775806 ‎ammlD‏ الجزئ؛ ‎٠ -5‏ ملليمترء؛ ‎١7١‏ ) مع الإستخلاص عند © ملليلتر/ دقيقة بإستخدام الطور المتحرك من ‎١١ ١‏ جزيئي جرامي خلات أمونيوم تم تحويله إلى حامض إلى درجة تركيز أيون هيدروجين € بإستخدام حمض الخليك ‎7٠0‏ ميثانول؛ ويشير إلى أن القمة ‎١‏ (زمن البقاء ‎ABR YEE‏ على عمود التحضير) وتحتوي على خليط من 270,8 القمة ‎١‏ (زمن البقاء ‎(Aa 71,١‏ 777,4 قمة ‎Ye‏ ؟ (زمن البقاء ‎YET‏ دقيقة) و77,8 منتج محلول إحلالا كاملا (زمن البقاء ‎١,4‏ دقيقة) والقمة ؟ (زمن البقاء 77,8 دقيقة على عمود التحضير) ويحتوي خليط من 718,58 القمة ؟ (زمن البقاء ‎VY‏ ‏دقيقة)؛ 777,5 القمة ‎١‏ (زمن البقاء ‎YoY‏ دقيقة) و74 منتج محلول إحلالا كاملا (زمن البقاء ‎AY +‏

7 دقيقة). القمة ؟ ‎(pa ١,51(‏ والقمة ‎V,0V) ١‏ جم) حيث كل منهما يذوب في 756 ‎١‏ ‏جزيئ جرامي خلات أمونيوم وتحول إلى حامض حتى درجة تركيز أيون هيدروجين ؛ بإستخدام حمض ‎7٠١ clad)‏ ميثانول )7,¥ ملليلتر) ونقيت مرة ثانية بإستخدام النظام المذكور من قبل من حقن ‎VA‏ مرة كل منها ‎7٠٠0‏ ملليلتر. ومجموعتين من الأجزاء تقابل القمة ‎١‏ والقمة ؟ تم تجميعهاء ‎oo‏ واتحادهاء وتبخيرها جزئيا تحت ضغط منخفض لإزالة الميثانول؛ والباقي تم تجفيفه بالتبريد لإزالة المكونات الطيارة المتبقية. والمتبقي من كل مجموعة من الأجزاء أذيب في ‎celal‏ وتحول إلى حامض بإتقان حتى درجة تركيز أيون هيدروجين 4؛ بإستخدام حمض الخليك وجفف بالتبريد مرة أخرى. والأجزاء المقابلة للقمة ‎)١(‏ تعطي مادة صلبة بلون أبيض هشة ‎+L)‏ جم) التي تظهر خواص امتصاص الماء عند تعرضها للهواء؛ والتحليل بالكروماتوجرافي ذو الضغط المرتفقع ‎٠‏ للسائل (يتم تنفيذه كما هو من قبل) يشير إلى أن هذا الخليط يحتوي على 744,4 القمة ‎١‏ (زمن البقاء ‎YY)‏ دقيقة) 75,7 القمة ‎)١(‏ (زمن البقاء ‎YY‏ دقيقة) 0,05[ منتج حدث له تحلل مائي بالكامل (زمن البقاء ‎١١,8‏ دقيقة)؛ تحليل ‎“DMSO) 'H NMR‏ قيم سيجما تعطي معلومات دقيقة نسبيا عن رباعي ميثيل سيلان كمقياس داخلي) مبينا قمم سيجما المميزة 5,47؛ ‎5.44,dg 5.43), 3.02(d,1H,J=5.2Hz), 0.82(d,3H,J=6.8Hz),‏ 1.1121 احور ل,211رقية) ‎0.75(d,3H,J=6.8Hz). yo‏ والأجزاء ‎ALE‏ للقمة ؟ تعطي مادة صلبة بلون أبيض هشة ‎AY)‏ جم) التي تظهر خواص امتصاص الرطوبة عند تعرضها للهواء. والتحليل ‎HPLC‏ (يتم كما هو محدد آنفا)ء ويشير إلى أن هذا خليط يحتوي على 751 القمة ؟ (زمن البقاء ‎YALA‏ دقيقة)؛ ‎AE‏ قمة ‎١‏ ‏(زمن البقاء ‎YALE‏ دقيقة) ,70 منتج حدث له تحليل مائي كامل (زمن البقاء ‎(Aida ٠4,4‏ © تحليل ‎“DMSO) 'H NMR‏ قيم سيجما تعطي معلومات دقيقة نسبيا عن رباعي ميثيل سيلان ‎tetramethylsilane‏ كمقياس داخلي) مبينا قمم سيجما المميزة ‎d5.43(s,2H), 2.99(d, 1H,J=5.2Hz), 0.83(d,3H,J=6.8Hz), 0.76(d,3H,J=6.8Hz).‏ المثال ‎A‏ ‏(أ) تحضير ‎gd —V)-Y-(R)‏ = 1 ثنائي ‎paw‏ -”- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟- ‎vo‏ بنزيل أوكسي-١-‏ بروبائيل ‎-N)‏ بنزيل أوكسي كربونيل)-1- فالينات ‎(R)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-0xo-purin-9-yl)methoxy-3-benzyloxy-1-propanyl (N-‏ ‎benzyloxycarbonyl)-L-valinate‏ ‎AY ١‏ oY أضيف لمحلول من ‎-N‏ بنزيل أوكسي كربونيل-1- فالين ‎٠١3 cane YYV)‏ مللي جزيء جراميء * مكافئ) في ثنائي كلوروميثان ‎Yo)‏ ملليلتر) تحت النيتروجين؛ ‎=F)‏ ثنائي هكسيل حلقي كربوثنائي إيميد (؛١‏ مجمء ‎١.125‏ مللي جزيء جرامي؛ 1,0 مكافئ) وحرك خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١,5‏ ساعة. ورشح الخليط الناتج لإزالة المادة غير المذابة وبخر ‎٠‏ المذيب تحت ضغط مخفض بإستخدام المبخر الدائري. أذيبت الرغوة البيضاء الناتجة في ‎DMF‏ ‏جاف ‎٠١(‏ ملليلتر) وأضيفت مباشرة لمحلول من (8)-7-(7- أمينو-7:1- ثنائي هيدرو-"- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-”- بنزيل أوكسي-١-‏ بروبان-١-‏ ول ‎Vor)‏ مجم ‎٠,47‏ ‎lle‏ جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) أيضا في ‎DMF‏ جاف ‎٠١(‏ ملليلتر). أضيف ‎fet‏ — ثنائي ميثيل أمينو- بيريذين ‎VT)‏ مجم ‎١1١‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١75‏ مكافئ) إلى محلول ‎DMF‏ وترك ‎٠‏ خليط التفاعل للتحريك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YV‏ ساعة والتي عندها يشير تحليل كروماتوجرافي الطبقة الرقيقة لإستهلاك مواد البداية. بخر خليط التفاعل تحت ‎dar ua‏ منخفض ونقى المنتج الخام بالكروماتوجرافي الوميضي وبإستخدام الطور المتحرك من 780 كلوريد الميثيلين 75 ميثانول ليعطي مركب العنوان كمادة صلبة غير متبلورة (198 مجم ‎ZY‏ ‏(ب) تحضير (08)-7-(؟- أمينو-1:- ‎(SE‏ هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-

Cala ‏بروبانيل-]1- فالينات‎ -١-يسكورديه‎ -© ٠ (R)-2-(2-amnio-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L- valinate hydrochloride ‏ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-1- يل) ميثوكسي-؟-‎ Ta = gd ‏أذيب (8)-7-(؟-‎ ‏مللي‎ YY ‏مجم؛‎ VOA) ‏بنزيل أوكسي كربونيل)-]- فالينات‎ -N) ‏بنزيل أوكسي-١- بروبانيل‎ lle 7 4( ‏ملليلتر) وأضيف حمض هيدروكلوريك مركز‎ V0) ‏جزيء جرامي) في ميثانول‎ ٠ ‏بلاديوم على كربون‎ 7٠١ ‏مللي جزيء جرامي). وضع الخليط تحت النيتروجين وأضيف‎ 7١ ‏ضغط) لمدة خمس‎ Aap ‏مجم). هدرج في هزاز 917 تحت هيدروجين )04 رطل/‎ EA) ‏ملليلتر) وتبخر‎ YO) ‏ساعات. رشح الخليط خلال طبقة من السليت وغسل المتبقي بالميثائول‎ ‏التحليل‎ (730 cana ٠١١7( ‏الرشيح المتجمع والغسيل تحت ضغط منخفض يعطي مركب العنوان‎ ‏الحجم‎ (RM-33-5 ‏(القيمةالمحسوبة‎ YMC- Pack ODS-AM ‏للمنتج بإستخدام عمود‎ 1101© Yo ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ١,# ‏مع الإستخلاص عند‎ (A ٠٠١ «falls © -8 ‏الجزئ‎ ٠] ؛,177٠‎ ‏جزيئ جرامي خلات الأمونيوم والتي تحول إلى حامض‎ ١,1 74560 ‏وإستخدام الطور المتحرك من‎

AY»

oy ١5:85 ‏ميثانول؛ ويشير إلى‎ 7٠١ ‏لدرجة تركيز أيون هيدروجين ؛ بإستخدام حمض الخليك»‎ -diastereomers (S) «(R) ‏خليط من‎ 4 ‏المثل‎ ‏تحديد الامتصاص عن طريق الفم في الفأر (القيمة الحيوية)‎ )١( ‏عن طريق الفم للمركب ذي الصيغة‎ pala tay) ‏أستخدم الإختبار التالي لتحديد‎ ° ‏(القيمة الحيوية للإمتصاص عن طريق الفم) (إستر-1- أحادي فالين للجانسيكلوفير‎ ‏أخرى لحمض أمينو الجانسيكلوفير‎ esters ‏وإسترات‎ (L-monovaline ester of ganciclovir ‏أخرى لجانسيكلوفير‎ ethers ‏وإثيرات‎ esters ‏أختبرت إبسترات‎ «ganciclovir amino acid ‏بغرض المقارنة.‎ cganciclovir ‏لياس القيمة الحيوية للإمتصاص عن طريق الفم لمركب؛ يحدد أولا مستوى البلازما من‎ ‏ولقياس‎ (PO) ‏المركب في ذكور الفئران بعد الجرعة الأولى للمركب التي تعطى عن طريق الفم‎ ‏القيمة الحيوية للعقار الخام عن طريق الفم؛ يحدد أولا مستوى البلازما من المركب النشط؛ في حالة‎

A Avie ‏للعقار الخام.‎ PO ‏في ذكور الفئران بعد جرعة واحدة فردية‎ cganciclovir ‏الجانسيكلوفير‎ ‏يتحدد مستوى البلازما من المركب النشط؛ جانسيكلوفير 88001010717؛ في الفثران الذكور بعد‎ ganciclovir ‏عن طريق الوريدء من المركب. بالنسبة لجانسيكلوفير‎ (IV) ‏جرعة مفردة‎ ١ ‏وبالنسبة‎ cans 1S ‏مجم/‎ ٠١ ‏و17 هى‎ PO ‏تكون الجرعة المفردة في كل حالة من‎ ‏(متضمنا إستر-1- أحادي فالين لجانسيكلوفير‎ prodrug ester ‏لإستر العقار الخام‎

IV ‏عن طريق الفمء‎ Alla ‏فإن الجرعة الفردية في كل‎ (L-monovaline ester of ganciclovir ‏ومن‎ -ganciclovir ‏مجم/ كيلوجرام من جانسيكلوفير‎ ٠١ ‏هى جرعة مساوية جزئيا لحوالي‎

Gish ‏و17 يمكن حساب القيمة الحيوية للإمتصاص عن‎ PO ‏_المقاييس التي تلي التناول عن طريق‎ © ‏الفم للمركب بواسطة قسمة المساحة الكلية تحت التركيز مقابل منحنى الزمن الذي يتبع التناول عن‎ ‏طريق الفم على المساحة الكلية تحت التركيز مقابل منحنى الزمن الذي يتبع التناول عن طريق‎ ‏ويتم تصحيحها ملائمة للجرعة طبقا للمعادلة:‎ (IV - ‏مهالكلط ارمي تلذ]‎ [ x [Dosey / ‏[رمي086©‎ x 1007 Fp.) ‏(المساحة الكلية تحت المنحنى) على أساس معدل الزمن الكلي الذي يتم تحليله‎ AUC ‏تم حساب‎ Yo ‏من صفر-؟؛ ؟ ساعة.‎

AY + ov ‏تكون جرعة السائل التي يذوب فيها المركب بالنسبة للجرعات التي تعطى عن طريق الفم‎ ‏وفي كلتا‎ .280600 acid ‏والحقن الوريدي متكونة من محلول ملح محتويا على 77 حمض خليك‎ ‏ومعدل‎ ganciclovir ‏الحالتين يكون تركيز المركب مكافثا ل ؛ مجم/ ملليلتر جانسيكلوفير‎ ‏وفأر‎ ganciclovir ‏ملليلتر/ كيلوجرام) من جانسيكلوفير‎ Y,0) ‏مجم/ كيلوجرام‎ ٠١ ‏الجرعة مكافئ‎ ‏ملليلتر من محلول العقار الذي يؤخذ عن طريق الفم إما عن طريق‎ ١,50 ‏جم يستقبل‎ 7٠0 ‏وزنه‎ oo ‏الأنبوبة أو عن طريق الحقن في عرق الذيل.‎ ‏وتتأقلم الفئران طبقا لطبيعة المعمل لمدة ثلاث أيام ويصوم طوال الليل قبل بداية التجربة حتى‎ ‏بعد ؛ ساعات من الجرعة. جمع الدم من أربعة فئران عند كل من الفترات التالية: صفر- دقيقة‎ ‏ساعة واحدة؛‎ ABE © ‏دقيقة؛‎ ١١ ‏(قبل- الجرعة) © دقائق (عن طريق الحقن الوريدي فقط)؛‎ ‏ساعة؛ ثم تعرض الدم على الفور‎ YE ‏ساعات‎ ٠١ ‏ساعتين؛ ¥ ساعات؛ © ساعاتء 7 ساعات؛‎ 0 ‏حتى التحليل.‎ PY a= ‏لقوة الطرد المركزي ليتحصل على البلازما ثم تجمد عند‎ ‏في البلازما‎ ganciclovir ‏تقييم الجانسيكلوفير‎ ‏ملليلتر من المقياس العياري‎ oY ‏خلطت كميات متساوية من البلازما )0+ ملليلتر) مع‎ ‏ميثانول/ ماء) و ملليلتر‎ 7٠١ ‏ميكروجرام/ ملليلتر في‎ Vo cacyclovir ‏الداخلي (أسيكلوفير‎ £) ‏يدور الخليط في دوامات وتم إزالة الراسب الناتج بالطرد المركزي‎ acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ ve ‏وأعيد تشكيله في‎ nitrogen ‏السطحي للتجفيف تحت النيتروجين‎ Jal) ‏دقائق). تبخر‎ ٠١ ‏جم؛‎ ‏ميكرولتر من الطور المتحرك لكروماتوجرافي السائل ذي الضغط المرتفع. تحللثت كميات‎ ٠ 1*١ Keystone Hypersil BDS ‏بإستخدام‎ HPLC ‏ملليلتر) بواسطة‎ ,٠ 0) ‏متساوية‎ ‏مللي‎ ١ ‏في‎ acetonitrile ‏يحتوي الطور المتحرك على 77 أسيتونيتريل‎ IA ‏ملليمتر © عمود‎ ‏المنتظم المحتوي على © مللي جزيء‎ sodium phosphate ‏جزيء جرامي فوسفات الصوديوم‎ © ‏درجة تركيز أيون الهيدروجين 7 وضخ‎ cheptane sulfonic acid ‏جرامي هبتان حمض سلفونيك‎ ‏والمقياس الداخلي بإمتقصاص‎ ganciclovir ‏ملليلتر/ دقيقة. وتحدد وقيس الجانسيكلوفير‎ ١ ‏عند‎ ‏نانومتر.‎ YO ‏الأشعة فوق البنفسجية عند ؛‎

AY»

: of ‏القيمة الحيوية للمركب عن طريق الفم‎ ‏المركب مراجع القيمة المراجع‎ ‏الحيوية للمركب‎ ‏عن طريق الفم‎ (F %) ‏ثنائي هيدرو - 5" البراءة الأمريكية‎ TO = gid -7(-7[ (G) ‏جانسيكلوفير‎ ‎2 7 SY) = aS fine ‏أوكسو- بيورين-4- يل)-‎ -7 ‏بروبان دايول)‎

Ganciclovir (G) {2-(2-Amino-1,6-dihydro-6- oxo-purin-9-yl)-methoxy-1,3-propanediol }

J. Pharm Sci. 76, \V,Y ‏مكرر إستر (حمض البروبيونيك)‎ -G 180-184 (1987) G-bis(propionic acid) ester

EP 375 329 oY G-bis (L-valine) ester ‏فالين)‎ -L) ‏مكرر إستر‎ -G - | ‏فالين إستر بنزيل الإثير غير ملحوظ‎ LG

G-L-valine ester benzyl ether

AYA ‏جليسين) إستر ثنائي الخلات‎ Jd) ‏مكرر‎ -G

G-bis(phenylglycine) ester diacetate ‏غير ملحوظ‎ G-dibenzyl ether ‏ثنائي بنزيل الإثير‎ -G ‏للإختراع‎ Amino Acid Ester ‏إستر حمض الأمينو‎

Ag G-L-valinate acetate ‏فالينات الخلات‎ -L-G

AN ‏فالينات الهيدروكلوريد‎ -1-6

G-L-valinate hydrochloride ٠١ ‏المثال‎ ‎: Cynomolgus ‏تحديد الامتصاص عن طريق الفم (القيمة الحيوية) في القرد‎ ‏أستخدم الإختبار التالي لتحديد الإمتصاص عن طريق الفم (القيمة الحيوية عن طريق الفم‎ .Cynomolgus ‏في القرد‎ )١( ‏للمركب ذي الصيغة‎ ٠ ‏الحيوانات؛ الجرعات؛ ود تجميع العينة‎ ‏التي تزن من 0 إلى 7 كيلو. تمث تغذية الحيوانات‎ Cynomolgus ‏أستخدمت ذكور القردة‎ ‏ساعة على دورة الضوء. شكلت المركبات‎ VY ‏على غذاء القردء الفواكه؛ الماء؛ وظلت لمدة‎ ‏في‎ ganciclovir ‏مجم/ ملليلتر من محلول جانسيكلوفير‎ ٠١ ‏المختبرة عند تركيز مساو جزئيا ال‎ ‏المحلول الملحي. تم تعاطي المستحضرات التي تعطى عن طريق الفم بواسطة أنابيب؛ عند معدل‎ ٠ ‏مجم/ كيلوجرام جرعة من جانسيكلوفير‎ ٠١ ‏ملليلتر/ كيلوجرام لجرعة نهائية مساوية جزئيا‎ ١ ‏قد صيغت في محلول‎ ganciclovir ‏ومستحضرات الحقن الوريدي لجانسيكلوفير‎ ganciclovir ‏مجم/ ملليلتر وتم تناوله عند معدل من‎ ٠١ ‏عند تركيز‎ HCL ‏ملح يحتوي على 70.7 هيدروكلوريك‎ ‏ملليلتر/ كيلوجرام.‎ 0

AY»

دهت بدأ صيام الحيوان في المساء قبل الجرعة وحتى ؛ ساعات بعد الجرعة. أخذت عينات الدم من كل قرد عند صفر (قبل الجرعة)؛ © دقائق (حقن وريدي فقط)؛ 10 دقيقة و١7‏ دقيقة؛ وساعة واحدة؛ ساعتينء؛ “؟ ساعات؛ © ساعات؛ ‎١7‏ ساعات؛ ‎٠١‏ ساعات؛ ‎YE‏ ساعة بعد الجرعة؛ وجمعت عينات الدم في سرنجات (أنبول حقن) بها هيبارين ‎cheparin‏ وفصل البلازما على التو بالطرد 0 المركزي وتجمد عند ‎Ve‏ حتى التحليل. ‎an‏ الجانسيكلوفير ‎Ganciclovir‏ في البلازما. خلطت كميات متساوية من البلازما (©,؛ ملليلتر) مع ‎١.07‏ ملليلتر من المقياس الداخلي (أسيكلوفير ‎١١ cacyclovir‏ ميكروجرام/ ملليلتر في ‎7٠١‏ ميثائول/ ماء) و3 ‎lle‏ من أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يدور الخليط في دوامات وتم إزالة الراسب الناتج بالطرد المركزي )£ ‎٠‏ ا جمء؛ ‎٠١‏ دقائق) وتبخر السائل السطحي للتجفيف تحت النيتروجين ‎nitrogen‏ وأعيد تشكيله في ‎Vos‏ ميكرواتر من الطور المتحرك لكروماتوجرافي السائل ذي الضغط المرتفع. تحللت كميات متساوية )00 ,+ ملللتر) بواسطة ‎HPLC‏ بإستخدام ‎£,1xYe.

Keystone Hypersil BDS‏ ملليمتر © عمود ‎NA‏ يحتوي الطور المتحرك على 77 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ في ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ المنتظم المحتوي على © مللي جزيئ ‎oe‏ جرامي هبتان حمض سلفونيك ‎heptane sulfonic acid‏ درجة تركيز أيون الهيدروجين ‎of‏ وضخ عند ‎١‏ ملليلتر/ دقيقة. وتحدد وقيس الجانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ والمقياس الداخلي بإمتصاص الأشعة فوق البنفسجية عند ‎YO£‏ نانومتر. تم حساب القيمة الحيوية ‎(F)‏ طبقا للمعادلة المعطاة في المثال 9. والعقار الخام 7-(؟- ‎TO) — sd‏ ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل)- ميثوكسي- *- هيدروكسي-٠١-‏ بروبانيل-1- فالينات؛ ‎2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-ylymethoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L-‏ ‎valinate |‏ لها قيمة حيوية مستفاد بها عن طريق الفم ‎AYOLY‏ والمركب )= ‎sind‏ = = ثنائي هيدرو - - أوكسو- بيورين-4- يل)- ميثوكسي-٠؛7-‏ بروبان دايل- مكرر-]- فالينات؛ ‎2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediyl-bis-L-valinate Yo‏ ذي قيمة حيوية مستفاد بها عن طريق الفم ‎VY,0‏ جانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ ذي قيمة حيوية مستفادة عن طريق الفم 79,9 تعاطي ذات العقار الخام عن طريق الفم وجانسيكلوفير ‎AY +‏

‎ganciclovir‏ بالحقن العضلي لذات القرود نتج عنه متوسط قيمة حيوية مستفاد بها عن طريق الفم بالنسبة للعقار الخام ‎JEN‏ ‏المثال ‎١١‏ : الأمثلة التالية لكبسولات جانسيكلوفير ,آ- فالين أحادي الإستر ‎ganciclovir L-valine monoester‏ هه المقترحة تحتوي كأسوغة على: بوفيدون عهل00710 مادة رابطة ‎cbinder‏ نشا ذرة ‎ccorn starch‏ مادة تفتيت ‎cdisintegrant‏ حمض إستياريك ‎«stearic acid‏ مادة زالقة ‎Cua lubricant‏ تملا قطعتين من غطاء الكبسول الجيلاتيني الصلب. الماء هو ساتل الحبيبات» ومن الضروري إزالته أثناء التصنيع. : مستحضر كمي لكبسولات جانسيكلوفير ‎-L‏ فالين أحادي إستر ‎L-Valine Monoester‏ (كبسولة واحدة ثلاث مرات يوميا) ا ‎PT‏ ‏: (مجم) وزن جانسيكلوفير ,1- فالين أحادي الإستر هيدروكلوريد ‎va.‏ 8 ‎Ganciclovir L-valine monoester‏ ‎hydrochloride‏ ‏نشا ذرة ‎Corn starch‏ حمض ‎Stearic acid el lif‏ ‎el‏ ااا مجموع ون الامتلاء ‎TE (CE)‏ يملأ خليط المسحوق في قطعتين من غطاء الكبسول الجيلاتيني الصلب. ‎)١(‏ كمية حمض الأستياريك ‎Ley stearic acid‏ تتفاوت من 70.1 إلى 75 من الوزن. ‎٠‏ ) ل ( ‎cll LS‏ ربما تتفاوت لإنتاج حبيبات مقبولة؛ ويمكن تجفيفها. (©) مجموع وزن الإمتلاء (نظريا) لايتضمن الرطوبة المتبقية التي ربما تتواجد في المنتج النهائي. مستحضر كمي لكبسولات جانسيكلوفير ,آ- فالين أحادي الإستر ‎L-Valine Monoester‏ ‎Y)‏ كبسولة ثلاث مرات يوميا) : (مجم) وزن جانسيكلوفير ,1- فالين أحادي الإستر هيدروكلوريد »8 1 ‎Ganciclovir L-valine monoester :‏ ‎hydrochloride‏ ‎Com starch 3 3 Li‏ حمض إستياريك""! ‎Stearic acid‏ اصاعط ‎rr‏ ‏مجموع وزن الامتلاء [تظريا) ‎Sia‏ خليط المسحوق في قطعتين من غطاء الكبسول الجيلاتيني الصلب.

ov ‏ربما تتفاوت من 70.1 إلى 75 من الوزن.‎ stearic acid ‏كمية حمض الإستياريك‎ -١ ‏حبيبات مقبولة؛ وتجفف.‎ ZY ‏كمية الماء ربما تتفاوت‎ -" ‏وزن مجموع الإمتلاء (النظري) لايتضمن الرطوبة المتبقية التي سوف تتواجد في المنتج‎ -* ‏النهاتي.‎ ‏لطريقة تصنيع كبسولات جانسيكلوفير .1- فالين أحادي الإستر ض‎ Jeo

Ganciclovir L-Valine Monoester Capsules ‏وجزء من نشا‎ ganciclovir L-valine monoester ‏إخلط جانسيكلوفير .,1- فالين أحادي إستر‎ -١ ْ | ‏الذرة في خلاط مناسب.‎ ‏الماء مع التحريك.‎ povidone ‏أذب البوفيدون‎ -" ‏بينما يستمر الخلط لتكوين حبيبات.‎ )١( ‏إلى‎ )١( ‏أضف‎ -* ‏إطحن الحبيبات المبتلة إذا كان ضروريا.‎ = ‏في مجفف.‎ Abell ‏جفف الحبيبات‎ -٠ ‏في مطحنة.‎ stearic acid ‏إمرر الحبيبات الجافة؛ والمتبقي من نشا الذرة؛ وحمض الإستياريك‎ = ‏في خلاط مناسب.‎ )1( Lala) -١ ‏كبسل (في كبسول) كميات مناسبة من (7) في قطعتين من غلاف الكبسول الجيلاتيني الصلب.‎ -+ eo

AY

Claims (1)

1. oA ‏عناصر الحماية‎

   ‎-١ ١‏ المركب ‎compound‏ 7-(؟- أمينو- - ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ‎YS shia 7‏ هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات: ‎2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1 -propanyl-L- 1‏ ‎valinate, £‏ ‎٠‏ أو ملحه ‎salt‏ المقبول دوائياء في شكل ‎—(R)‏ أو ‎diastereomers (S)‏ أو في شكل خليط من اثنين 1 من ‎.diastereomers‏

   ‎١‏ ”؟- المركب ‎da compound‏ لعنصر الحماية ‎(V)‏ شاملا الخليط المذكور محتويا على كميات ‎x‏ متساوية من ‎(R)‏ و-(5) ‎.diastereomers‏

   ‎١‏ *- المركب ‎lida compound‏ لعنصر الحماية )1( حيث الملح ‎salt‏ المقبول دوائيا هو ‎Y‏ الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ أو الخلات ‎.acetate‏

   ‎١‏ +- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎)١(‏ في الشكل البلوري.

   ‎٠‏ #- المركب ‎compound‏ عنصر الحماية ‎)١(‏ وهو (8)-7-(7- ‎T= sd‏ ثنائي هيدرو-+- »> أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- فالينات:

   ‎(R)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1 -propanyl-L- v valinate, ¢ ‏المقبولة دوائيا.‎ salts ‏وأملاحه‎

   ‎“= ‏وهو (8)-7-(7- أمينو-701- ثنائي هيدرو‎ )١( ‏عنصر الحماية‎ compound بكرم-+١‎ ١ ‏أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١- بروبانيل-1- فالينات:‎ 7 (S)-2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1 -propanyl-L- ‏و‎ ‎valinate, 3 ‏المقبولة دوائيا.‎ salts ‏وأملاحه‎ ٠

   ‎١‏ 7-المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية )0( أو )1( حيث الملح ‎salt‏ المذكور هو 0 الهيدروكلوريد ‎‘hydrochloride‏ ‎١‏ “- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية )0( أو )7( حيث الملح ‎salt‏ المذكور هو الخلات ‎-acetate 7‏ دم

   ‎١‏ 4--مستحضر دوائي ‎pharmaceutical composition‏ شاملا مركب طبقا لأي من عناصر الحماية ‎Y‏ من ‎١(‏ إلى 8/)؛ واختيارياء يتضمن أسوغة ‎excipient‏ مقبولة دوائياء أو مادة حاملة ‎.carrier‏ ‎-٠١ ١‏ المستحضر الدوائي ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية )1( للتعاطي عن ¥ طريق الحقن الوريدي. ‎-١١ ٠١‏ المركب ‎compound‏ 53( الصيغة ‎OH‏ ‎NTN‏ ‏> يس 0 ل 0 ‎Plo Dd‏ 2ج ‎X‏ يريم ‎H 0 ¥‏ ‎Pus‏ يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة حماية للهيدروكسي ‎P25 hydroxy‏ يكون ¢ مجموعة حماية للأمينر ‎.amino-protecting group‏ ‎-VY ١‏ طريقة تحضير المركب ‎compound‏ 7-(؟- ‎sid‏ = ثنائي هيدرو ‎=T‏ أوكسو- " -- بيورين-4- يل) ميثوكسي-7- هيدروكسي-١-‏ بروبائيل-1- فالينات: ‎2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy-1-propanyl-L- v‏ ‎valinate, §‏ ° أو الملح ‎salt‏ المقبول دوائياء أو ‎diastereomers‏ التي فيها تشمل طريقة التصنيع: 1 (أ) إزالة مجموعة حماية الأمينو ‎amino‏ و/أو الهيدروكسي ‎hydroxy‏ من المركب ذي 7 الصيغة:

   ‎AY.

   Te OH N 0 3 me N Xoo ‏برقع‎ 7 § NC 2 oa 0 A ‏حيث:‎ 3 ‏أو هيدروجين‎ hydroxy-protecting group ‏يكون مجموعة لحماية الهيدروكسي‎ P' ١ ‏يكون‎ P 5 camino-protecting group ‏يكون مجموعة لحماية الأمينو‎ P? hydrogen ١ ‏ثنائي‎ =D ‏7-(؟- أمينو-‎ compound +S yal ‏أو 7 لتوفير‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ VY ‏بروبانيل-]- فالينات:‎ -١-يسكورديه‎ T= aS die ‏هيدرو -7- أوكسو- بيبورين-45- يل)‎ vy 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3 -hydroxy-1-propanyl-L- V¢ valinate, vo ‏المقبول دوائيا؛‎ salt ‏أو ملحه‎ "1 ‏7-(؟- أمينو-761- ثائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-‎ compound ‏(ب) تحويل المركب‎ 7 ‏يل) ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١- بروبانيل-]- فالينات:‎ -4 VA 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3 -hydroxy-1-propanyl-L- 5 valinate, Y. ‏المقبول دوائياء أو‎ salt ‏إلى ملحه‎ nwo ‏أوكسو- بيورين-9-‎ -7- gaa ‏أمينو-701- ثنائي‎ -7(-7 esterification ‏(ج) أسترة‎ YY ‏بروبان دايول (جانسيكلوفير):‎ TN mula ‏يل)‎ ¥7 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3 -propanediol (ganciclovir), Yi ‏أو‎ L-valine ‏فالين‎ -L ‏مع المشتق النشط من‎ csalt ‏أو ملحه‎ Yo ‏مستبدل إختياريا للصيغة:‎ guanine ‏جوائين‎ condensation ‏تكثيف‎ (3) ™ AX

   نت ‎OH‏ ‎NZ N‏ ‎PHN or v7‏ م ‎YA‏ وإختياريا في الشكل المعالج ‎persilylated duu lls‏ ‎Ya‏ حيث أن: ‎Pp? Y.‏ يكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة لحماية الأمينو ‎samino-protecting group‏ مع ‎9١‏ "- جليسيرول مستبدل ‎2-substituted glycerol‏ ذي الصيغة: ‎Y 1 0 ~~ Z‏ ‎Dag ry‏ 2 لا ‎YY Cua rr‏ ولا ‎ME‏ مجموعات هالو ‎Coy chalo‏ أسيل أوكسي ‎«Cy.7.80y10XYy‏ ‎vi‏ 6- الكيل أوكسي ‎«Cre-alkyloxy‏ أو أريسل ‎Jl‏ أوكسي (منتخفض) ‎Z 5 caryl(lower) alkyloxy Yo‏ يكون مجموعة متروكة تختار من 7و©- أسيل أوكسي 74 1077 027-20؛ ميثوكسي ‎methoxy‏ أيزوبروبيل أوكسي ‎dsopropyloxy‏ بنزيل أوكسي ‎ry‏ 0602107 هالو ملعداء ميسيل أوكسي ‎mesyloxy‏ أو توسيل أوكسي ‎tosyloxy‏ وإختيارياء ‎YA‏ في تواجد العامل الحفاز حمض "لويس" ‎Lewis acid‏ لتوفير المركب ‎compound‏ 7-(؟- © أمينو-ا:>- ثنائي هيدرو-7- أوكسو- بيورين-4- يل) ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١-‏ 3 بروبانيل-1- فالينات: ‎2-(2-amino-1,6-dihydro- 6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-3-hydroxy-1 -propany!-L- ١‏ ‎valinate; $y‏ 1 أو ‎gt‏ (ه) التحلل المائي الجزئي لمكرر إستر-7-(7- ‎iad‏ = ثنائي هيدرو-71- أوكسو- ‎mAs 5:‏ يل) ميثوكسي-٠7-‏ بروباندايل مكرر ((1- فالينات)؛ ‎bis ester 2-(2-amino-1 ,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3 -propanediyl bis (L- £1‏ ‎valinate), £v‏ ‎£A‏ أو ملحه ‎salt‏ لتوفير أحادي الإستر 7-(7- ‎gud‏ - - ثنائي 50 == أوكسو - بيورين- £4 4- يل) ميثتوكسي-؟- هيدروكسي-١-‏ بروبائيل-1- ‎(idle‏ ‎AY»‏

   >“ monoester 2-(2-amino-1 6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3-hydroxy- 1- 8 propanyl-L-valinate, 0) ‏المقبول دوائيا؛ أو‎ salt ‏أو ملحه‎ oY ل (و فصل ‎distereomeric‏ المركب ‎compound‏ 7-(7- أمينو- ‎Ta)‏ ثنائي ‎goa‏ = ‎ot‏ أوكسو - بيورين-1- يل) ميثوكسي-؟- هيدروكسي-١-‏ بروبانيل-1- ‎ceilidh‏ 2-(2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-3 -hydroxy-1-propanyl-L- oo valinate, ex ‏و(8).‎ (R) diastereomers ‏إلى‎ ov ‎-١١ ١‏ طريقة التصنيع لعنصر الحماية ‎(VY)‏ ؛ حيث تجري إزالة مجموعات حماية الأمينو ¥ والهيدروكسي ‎amino- and hydroxy-protecting groups‏ تحت ‎Jag ph‏ حامضية. ‎-١4 0١‏ المركب 40 كما هو في عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎(A‏ كعامل نشط علاجيا. ‎-١© ٠‏ المركب ‎compound‏ كما هو في عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎(A‏ كعامل نشط علاجيا ‎١‏ للمعالجة من الفيروسات والأمراض التي لها علاقة بها. ‎-١١0 ١‏ إستخدام مركب ‎compound‏ كما هو في عنصر الحماية ‎(VY)‏ لتحضير مركب كمافسي ‎Y‏ عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ : ‎-١7 ١‏ إستخدام مركب ‎compound‏ كما هو في عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎(A‏ لتحضير

   ‎.pharmaceutical compositions ‏مستحضرات دوائية‎ Y ‎-١8 ١‏ إستخدام مركب ‎compound‏ كما هو في عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎(A‏ لتحضير ‎Y‏ المستحضرات الدوائية ‎pharmaceutical compositions‏ لمعالجة الفيروسات والأمر اض التي ‎v‏ لها علاقة بها. ‎AX «