KR100358626B1 - 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올유도체 - Google Patents
2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100358626B1 KR100358626B1 KR1019950022600A KR19950022600A KR100358626B1 KR 100358626 B1 KR100358626 B1 KR 100358626B1 KR 1019950022600 A KR1019950022600 A KR 1019950022600A KR 19950022600 A KR19950022600 A KR 19950022600A KR 100358626 B1 KR100358626 B1 KR 100358626B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- compound
- dihydro
- oxo
- methoxy
- Prior art date
Links
- DLJZAAJMDOFQRP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(1,3-dihydroxy-1-methoxypropan-2-yl)-3h-purin-6-one Chemical class N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(C(CO)C(O)OC)C=N2 DLJZAAJMDOFQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- -1 2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl Chemical group 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M L-valinate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N tridodecyl phosphite Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(OCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 27
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 34
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical group N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical class CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- JTDXIFLLUUMTEP-YUZLPWPTSA-N 2-amino-9-[(1R)-1-chloro-1-methoxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC=1NC(C=2N=CN(C=2N=1)C([C@@H](Cl)OC)COCC1=CC=CC=C1)=O JTDXIFLLUUMTEP-YUZLPWPTSA-N 0.000 description 2
- ONTNBCKQGVXWOE-LBPRGKRZSA-N 2-amino-9-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]oxymethyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C([C@H](CO)OCN1C=2N=C(NC(=O)C=2N=C1)N)OCC1=CC=CC=C1 ONTNBCKQGVXWOE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJOBPVPEONQFFY-UHFFFAOYSA-N CC(C(CO)(C(OC)OCC1=CC=CC=C1)N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1)=O Chemical compound CC(C(CO)(C(OC)OCC1=CC=CC=C1)N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1)=O PJOBPVPEONQFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical class [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical group CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QBYYLBWFBPAOKU-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-formamido-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC=O QBYYLBWFBPAOKU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVGIFPSRCMIZEL-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropane-1,3-diol Chemical compound COC(O)CCO HVGIFPSRCMIZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrotriazolo[4,5-b]pyridin-5-one Chemical compound OC1=CC=C2NN=NC2=N1 FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFPIZKFILPDOI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(1-hydroxy-1-methoxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1C(C(O)OC)COCC1=CC=CC=C1 ZYFPIZKFILPDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGNUHDPHSHMAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3-hydroxy-1-methoxy-1-phenylmethoxypropan-2-yl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1C(CO)C(OC)OCC1=CC=CC=C1 BVGNUHDPHSHMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFPIZKFILPDOI-MHTVFEQDSA-N 2-amino-9-[(1S)-1-hydroxy-1-methoxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC=1NC(C=2N=CN(C=2N=1)C([C@@H](O)OC)COCC1=CC=CC=C1)=O ZYFPIZKFILPDOI-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetic acid Chemical class OC(=O)CN=[N+]=[N-] PPXUUPXQWDQNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRNGVZXJKORTL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound OCCC(OC)OCC1=CC=CC=C1 RWRNGVZXJKORTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical class NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- YMKFLIVYTAMTMO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C(C(OCC1=CC=CC=C1)OC)(COCC1=CC=CC=C1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)N Chemical compound C(C)(=O)C(C(OCC1=CC=CC=C1)OC)(COCC1=CC=CC=C1)N1C=2N=C(NC(C=2N=C1)=O)N YMKFLIVYTAMTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOEVHWUBLADDMV-UHFFFAOYSA-N COC(CCOCC1=CC=CC=C1)OC(C)=O Chemical compound COC(CCOCC1=CC=CC=C1)OC(C)=O DOEVHWUBLADDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWXNKLAZASCNH-UHFFFAOYSA-N COC(CCOCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(CCOCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1 WLWXNKLAZASCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 150000008554 L-valines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- OVVMBRVBIBXEQP-CQSZACIVSA-N [(2r)-2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-phenylmethoxypropyl] acetate Chemical compound C([C@H](COC(=O)C)OCN1C2=C(C(NC(N)=N2)=O)N=C1)OCC1=CC=CC=C1 OVVMBRVBIBXEQP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- QZDKLKPEGVHGOX-FTCYEJDNSA-N acetic acid;[2-[2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)ethoxy]-3-hydroxypropyl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(O)=O.N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(CCOC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 QZDKLKPEGVHGOX-FTCYEJDNSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical class ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical class ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020023 cytomegalovirus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
개선된 흡수율을 가지는 항바이러스성 약재로서 유용한, 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올로부터 유도된 L-모노발린 에스테르 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다.
Description
본 발명은 신규한 항바이러스성 약제, 특히 퓨린 유도체의 아미노산 에스테르, 및 가장 구체적으로 간시클로비르(ganciclovir) 및 L-발린으로부터 유도된 에스테르 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중간체 화합물, 항바이러스성 약제를 제조하는 합성 방법, 항바이러스 약제를 포함하는 약학 조성물, 및 바이러스성 질환 및 관련 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올로부터 유도된 L-모노발린 에스테르 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
영국 특허 제 1523865 호에는 9-위치에 비환상 쇄를 갖는 항바이러스성 퓨린 유도체가 기술되어 있다. 이들 유도체 중, INN 명칭이 아사이클로비르(acyclovir)인 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-1,6-디하이드로-퓨린-9-일)메톡시-에탄올이 단순 허피스(herpes simplex)와 같은 허피스 바이러스에 대항하는 우수한 활성을가짐이 밝혀겼다. 아사이클로비르는 국소 또는 비경구 투여시 매우 효과적인 것으로 밝혀진 반면, 경구 투여시에는 중간 정도로만 흡수되는 것으로 밝혀졌다.
미국 특허 제 4,355,032 호에는 INN 명칭이 간시클로비르인 화합물 9-[(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에톡시)메틸]-구아닌 또는 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올이 개시되어 있다. 간시클로비르는 허피스계 바이러스, 예컨대 단순 허피스 및 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)에 대해 매우 효능이 우수하다. 경구적으로 투여될 때는 비교적 느린 흡수 속도를 나타내므로 이 경로로 투여할 때는 다량의 투여량을 사용해야 한다. 간시클로비르는 가장 통상적으로 정맥내 주입을 통하여 투여된다. 이러한 투여 형태는 환자에게 매우 불편하며, 의사, 간호사 또는 다른 건강 관리 전문인의 도움을 필요로 하는 단점이 있다. 또한 간시클로비르로 치료 중이고 감염에 대해 거의 저항력이 없을 수 있는 면역 손상 환자에게는 특히 특정한 감염 위험의 문제점이 따를 수 있다. 따라서, 개선된 경구 흡수 프로파일을 갖는 간시클로비르를 제공하는 것이 매우 바람직하다.
영국 특허 출원 제 GB 2 122 618 호에는 하기 일반식의 9-(2-하이드록시에톡시메틸)구아닌 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
상기 식에서,
X는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
R1은 하이드록시 또는 아미노 기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 일반식 -CH2OR3 a의 기를 나타내고,
R3및 R3 a는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 아미노산 아실 라디칼을 나타낸다.
이들 화합물은 바이러스성 감염의 치료에 유용하며, 또한 수용성이 높아 수성 약제의 제형화에 있어서 유용하다. 상기 영국 특허 출원 중의 일반식에는, R2가 -CH2OR3 a기인 화합물이 포함되지만,이 기의 특정 화합물은 개시되어 있지 않다. 상기 특허 출원에는 또한 수용성이 개선된 이들 화합물과 함께 사용된 제제가 경구, 직장, 비강, 국소, 질 또는 비경구 투여용 제제를 포함함이 개시되어 있다.
영국 특허 출원 제 GB 2 104 070A호에는 하기 일반식의 항바이러스성 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 개시되어 있다:
상기 식에서,
R은 하이드록시 또는 아미노 기이고,
X는 산소 또는 황 원자이다.
이 일반식에는 간시클로비르 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함된다. 이 에스테르는 상기 일반식의 화합물의 9-측쇄의 한 쪽 또는 양 쪽 말단 위치에서, 포르밀옥시기, 또는 C1-16(예: C1-6) 알카노일옥시(예: 아세톡시 또는 프로피오닐옥시), 임의적으로 치환된 아르알카노일옥시(예: 페닐아세톡시와 같은 페닐-C1-4알카노일옥시) 또는 임의적으로 치환된 아로일옥시(예: 벤조일옥시 또는 나프토일옥시) 에스테르 기를 갖는 것들이다. 상기 아르알카노일옥시 또는 아로일옥시 에스테르 기는, 예컨대 1개 이상의 할로겐(예 염소 또는 브롬 원자), 아미노기, 니트릴 기 또는 설프아미도 기로 치환될 수 있으며, 유리하게는 상기 기의 아릴 잔기가 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다.
유럽 특허 공개 공보 제 375 329 호에는 하기 일반식을 갖는 전구약제 화합불 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R 및 R1은 독립적으로 수소 원자 및 아미노 아실 잔기로부터 선택되나,
단, R 및 R1중 최소한 하나는 아미노산 아실 잔기를 나타내고,
B는 일반식
의 기를 나타내고,
이때 R2는 C1-6직쇄, C3-6분지쇄 또는 C3-6환상 알콕시 기, 하이드록시 기, 아미노 기 또는 수소 원자를 나타낸다.
이들 전구약제 화합물은 경구로 투여될 때 유리한 생체내 이용효율을 가지며, 그 결과 체내에서 모 화합물이 다량으로 존재하게 되는 것으로 기재되어 있다.
유럽 특허 공개 공보 제 375 329 호의 실시예 3 b)에는 간시클로비르의 비스(L-이소류시네이트) 에스테르를 백색 발포체로서 제조하는 방법이 개시되어 있다. 실시예 4 b)에는 간시클로비르의 비스(글리시네이트)에스테르를 백색 고체로서 제조하는 방법이 개시되어 있다. 실시예 5 b)에는 간시클로비르의 비스(L-발리네이트) 에스테르를 고체로서 제조하는 방범이 개시되어 있다. 실시예 6 b)에는 간시클로비르의 비스(L-알라니네이트) 에스테르를 비스에스테르 90% 및 모노에스테르 10%를 함유하는 시럽으로서 제조하는 방법이 개시되어 있다. 기술된 비스 에스테르는 경구용 약제학적 투여형으로 제조하기 어려운 비결정질 물질이다.
영국 특허 출원 제 8829571 호에는 하기 일반식의 화합물의 아미노산 에스테르 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다:
상기 식에서, R은 하이드록시 기, 아미노 기 또는 수소 원자를 나타낸다.
바람직한 아미노산의 예로는,예컨대 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 지방족 산(예 글리신, 알라닌, 발린 및 이소류신)이 있다. 아미노산 에스테르에는 모노에스테르 및 디에스테르 둘 다 포함된다. 그러나, 상기 특허 출원은 물론 유럽 특허 공개 공보 제 375 329 호 및 미국 특허 제 5,043,339 호에는 모노에스테르의 제조 방법은 개시되어 있지 않으며, 이들 모노에스테르의 유용성을 나타내는 자료가 매우 적다.
젠센(E, Jensen)등의 문헌[Acta Pharm. Nord. 3(4) 243-247(1991)]에는 하기 일반식의 간시클로비르의 N-치환된 4-(아미노메틸)벤조에이트 디에스테르 전구약제의 합성 방법, 효소적 가수분해 및 물리화학적 특성이 개시되어 있다.
상기 식에서, R은
간시클로비르의 전달 특성을 개선시킬 목적으로 이들 에스테르를 합성하여 평가하였다. 이들 에스테르는 인간의 혈장에 의해 효소적으로 가수분해됨에 따라 모 약제로 되어 상응하는 모노에스테르가 형성된다. 저자는 이들 에스테르를 그의 효소적 가수분해 속도, 지방 친화성의 면에서 평가하고, 이들 에스테르의 특성으로 인해, 상기 디에스테르는 유망한 간시클로비르의 전구약제 형태로서 간시클로비르의 전달 특성(예컨대, 비경곽 투여에 있어서)을 향상시킨다고 결론지었다.
마틴(Martin)등의 문헌[J. Pharm. Sci. 76(2), 180-184(1987)]에는 간시클로비르의 모노- 및 디아실 에스테르가 개시되어 있는데, 이를 경구 투여한 후 그의 생체내 이용효율을 검사하기 위하여 시험하였다. 저자는 디프로피오네이트 에스테르가 간시클로비르 자체보다 약 42% 더 생체내 이용효율이 높다고 기술하고 있다.
특히, 유럽 특허 공개 공보 제 158 847 호에는 특히 6-데옥시-아사이클로비르 및 6-데옥시-간시클로비르가 생체내에서 효소 작용에 의해 아사이클로비르 및 간시클로비르로 각각 쉽게 전환될 수 있다고 개시되어 있다. 래트(rat)를 시험한결과, 상기 발명자는 이들 6-데옥시 전구약제를 경구 투여하는 경우, 위장관으로부터 효과적인 흡수가 일어나서 혈장에 모 약제가 다량으로 존재하게 됨을 발견하였다.
마우드갈(Maudgal)등의 문헌[Arch. Ophthalmol. 102, 140-142(1984)]에는 토끼에게 아사이클로비르의 글리신 에스테르를 1% 안약 제제로 투여했을 때, 이 에스테르가 상피성 및 기질성 단순 허피스 각막염 및 관련 홍채염의 국소 치료에 효과적이라고 개시되어 있다. 저자는 아사이클로비르의 글리신,알라닌, β -알라닌 및 숙시닐 에스테르를 개시하고, 글리신 에스테르의 용해도가 아사이클로비르 자체의 용해도보다 약 30배 더 크다고 기술하고 있는데, 이로써 글리신 에스테르는 6% 이하의 농도로 안약으로서 사용될 수 있는 반면, 아사이클로비르 자체는 기질성 질환 또는 흥채염에 거의 효과적이지 못한 연고로서 사용된다.
콜라(Leon Colla)등의 문헌[J. Med. Chem. 98, 602-604(1983)]에는 아사이클로비르의 전구약제로서 아사이클로비르의 몇몇 수용성 에스테르 유도체 및 이들의 염이 개시되어 있다. 저자는 아사이클로비르의 제한된 수용성으로 인해 아사이클로비르가 안약이나 또는 근육내 주사로 제공될 수 없으므로, 모 화합물보다 수용성이 더 높은 아사이클로비르의 유도체를 합성하였다고 기술하고 있다. 저자는 글리실 에스테르의 염산염, 알라닐 에스테르의 염산염, β-알라및 에스테르의 염산염, 숙시닐 에스테르의 나트륨염, 및 아지도아세테이트 에스테르를 개시하고 있다. 저자에 따라, 다양한 단순 허피스 바이러스 유형 1 및 유형 2 균주에 대한 토끼 신장 세포의 1차 배양에서 분석하였을 때, 앞선 4개의 에스테르가 거의 아사이클로비르자체만큼 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 저자는 이들 아사이클로비르 에스테르가 안약으로서의 국소 치료, 및 정맥내 아사이클로비르 치료에 잘 반응하는 허피스 바이러스 간염의 전신 치료에 있어서 모 화합물보다 임상에 사용하기에 더 실제적일 것이라고 기술하고 있다. 아사이클로비르와 대조적으로, 이들 에스테르는 보다 작은 체적으로 근육내 주사를 통하여 투여될 수 있다.
보챔프(Beauchamp)등의 문헌[Antiviral Chemistry & Chemotherapy 3, 157-164(1992)]에는, 항허피스성 약제 아사이클로비르의 18개 아미노산 에스테르 및 이들의 아사이클로비르의 전구약제로서의 효능을 개시하고 있는데, 래트의 뇨에서의 아사이클로비르의 회수율을 측정함으로써 이를 평가하였다. 하기 10개의 전구약제는 뇨 중에서 아사이클로비르 자체보다 많은 양의 모 약제를 생성시켰다: 글리실, D,L-알라닐, L-알라닐, L-2-아미노부티레이트, D,L-발릴, L-발릴, D,L-이소류실, L-이소류실, L-메티오닐, 및 L-프롤릴 에스테르 L-아미노산 에스테르는 상응하는 D- 또는 D,L-이성체보다 우수한 전구약제이었고, 이는 입체선택성 수송체와 관련있음을 제시한다. 18개의 아미노산 에스테르의 화학적 자료 및 경구적 생체내 이용효율을 제시하는 상기 문헌의 표 1로부터 D-아미노산 에스테르는 아사이클로비르 자체보다 경구적 생체내 이용효율이 작음을 알 수 있다. 따라서, D-아미노산 에스테르는 아사이클로비르보다 나은 점이 없으므로 아사이클로비르의 전구약제로서 유용하지 않다. 그러나, 아사이클로비르의 비키랄성(achiral)글리실 에스테르는 아사이클로비르보다 경구적 생체내 이용효율이 크다(뇨 중 회수율을 분석한 결과, 글리실 에스테르로 투여된 아사이클로비르는 30%가 회수된 반면, 아사이클로비르로 투여된경우는 19%가 회수되었음). 저자에 따르면 연구한 에스테르 중 아사이클로비르의 L-발릴 에스테르가 가장 우수한 전구약제이었다.
유럽 특허 공개 공보 제 308 065 호에는 아사이클로비르의 발린 및 이소류신 에스테르가 개시되어 있는데, 바람직하게는 L-형의 에스테르가 다른 에스테르 및 아사이클로비르와 비교할 때, 경구 투여 후 장에서의 흡수가 크게 증가함을 나타낸다.
현재 사이토메갈로바이러스 감염 치료의 주된 약제는 간시클로비르이다. 그러나, 간시클로비르는 경구적 생체내 이용효율이 매우 제한적이고 약제를 매일 천천히 정맥내 주입(또는 초자체내 주사 및 이식)해야 하므로 개선된 생체내 이용효율을 갖는 경구 투여 형태가 매우 필요하다.
본 발명은 개선된 경구 흡수율 및 낮은 독성을 갖는 간시클로비르의 안정한 전구약제 제제를 제공한다. 이러한 특성은 경구 투여 치료가 바람직한 면역손상 환자의 허피스성 감염의 억제에 특히 유용하다. 또한, 활성 성분은 개선된 특성 및 약제학적 방법을 제공하는 약물 특성을 나타낸다. 놀랍게도, 간시클로비르의 L-모노발린 에스테르 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 바람직한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
제 1 양상에서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
이 화합물을 이하 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 또는 모노-L-발린 간시클로비르라고 부른다.
제 2 양상에서, 본 발명은 바이러스성 질환 및 관련 질환을 치료하는 데에 사용하기 위한, 간시클로비르의 모노-L-발린 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 부분입체 이성체를, 바람직하게는 하나 이상의 적당한 부형제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
제 3 양상에서, 본 발명은 간시클로비르의 모노-L-발린 에스테르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들을 함유하는 조성물을 바이러스성 감염증 또는 관련 질환의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 감염증 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
제 4 양상에서, 본 발명은 모노-L-발린 간시클로비르 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 데에 유용한 중간체인 하기 일반식 (II)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, P1은 하이드록시-보호 기이고, P2는 아미노-보호 기이다.
본 발명의 제 5 양상은 본 발명의 전구약제 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이다. 이 방법은 간시클로비르 및 그의 유도체를 에스테르화시키는 단계, L-발린으로 에스테르화된 간시클로비르로부터 보호 기를 제거하는 단계, 간시클로비르 비스-L--발린 에스테르를 일반식 (I)의 모노-L-발린으로 부분 가수분해하는 단계, 구아닌을 치환된 글리세롤과 축합하는 단계, 일반식 (I)의 화합물을 광학분할하는 단계, 및 일반식 (I)의 전구약제의 염을 형성하는 단계를 포함한다. 이 방법의 상세한 내용은 이하에 기술한다.
달리 기술하지 않으면, 본 명세서 및 특허 청구 범위에 사용된 하기의 용어는 이하의 의미를 가진다:
"알킬"은 표시된 1개 내지 수개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1-7알킬은 1개 이상 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예컨대 메틸, 메틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헵틸등이다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 라디칼은 방향족 탄화수소내에 고리 탄소 원자로서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다.
"아르알킬"은 알킬 수소 원자가 상기 정의한 아릴 기에 의해 치환된 아르알칸으로부터 유도된 유기 라디칼을 의미한다.
"아실"은 유기 산으로부터 하이드록실 기를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 의미한다. 예컨대, CH3CO-는 CH3COOH의 아실 라디칼 또는 아세틸이다. 이러한 아실 기의 다른 예는 프로피오닐 또는 벤조일 등이다. "아실"이라는 용어에는 R이 상기 정의한 알킬 기인 유기 라디칼 RCO-인 "알카노일"이라는 용어가 포함된다.
"저급 알콕시", "(저급 알킬)아미노", "디(저급 알킬)아미노", "(저급 알카노일)아미노", 및 이와 유사한 용어는 각 알킬 라디칼이 상기 정의한 "저급 알킬"인 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노 등을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
하크(Hackh)의 문헌[Chemical Dictionary, McGraw-Hill Book Company, 1969]에 따라, 화합물의 "유도체"는 원래 화합물로부터 간단한 화학적 처리를 함으로써 얻을 수 있는 화합물을 의미한다.
화합물의 "활성화된 유도체"는 원하는 화학 반응에서 화합물을 활성적이게하는 원래 화합물의 반응성 형태를 의미하는데, 이때 원래 화합물은 단지 중간정도로만 반응성이 있거나 또는 반응성이 없다. 활성화는 원래 화합물보다 큰 자유 에너지를 갖도록 분자내에 유도체 또는 화학 기를 형성함으로써 수행되며, 이에 따라 활성화된 형태는 다른 시약과 보다 민감하게 반응한다. 본 발명의 문맥에서, 카복실 기의 활성화가 특히 중요하므로, 카복시 기를 활성화시키는 상응하는 활성화제 또는 기를 이하에 보다 상세히 기술한다. L-발린의 활성화된 유도체의 예는 하기 일반식 (III)의 화합물이다.
(III)
상기 식에서,
P2는 아미노-보호 기이고,
A는 카복시-활성화 기, 예컨대 할로 또는 저급 아실옥시 기이다.
또 하나의 예로는 아미노산(특히 L-발린)을 에스테르화되기 쉽게 하는 아미노산의 활성화된 형태인 아미노산 무수물이 있다. 또 다른 예로는 이하에 보다 상세히 기술한 UNCA가 있다.
"보호 기"는 (a)반응 기가 원치않는 화학 반응을 일으키지 않도록 하고; 또한 (b) 더 이상 이 반응 기를 보호할 필요가 없으면 쉽게 제거할 수 있는 화학 기를 의미한다 예를 들어, 벤질 기는 1급 하이드록실 작용기에 대한 보호 기이다.
"아미노-보호 기"는 반응성 아미노 기가 특정 화학 반응에 의해 변형되는 것을 막는 보호 기를 의미한다. 이 정의에는 포르밀 기; 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알카노일 기, 특히 아세틸 또는 프로피오닐 기; 모노메톡시트리틸 기, 디메톡시트리틸 기(예: 4,4'-디메톡시트리틸 또는 4,4'-디메톡시트리페닐메틸 기)와 같은 트리틸 또는 치환된 트리틸 기; 트리플루오로아세틸 기; N-(9-플루오르에닐메톡시카보닉) 또는 "FMOC" 기, 알릴옥시카보닐 기; (C6-C12)아릴 저급 알킬 카보네이트와 같은 할로카보네이트로부터 유도되거나(예: 벤질클로로카보네이트로부터 유도된 N-벤질옥시카보닐 기), 또는 비페닐알킬 할로카보네이트로부터 유도되거나, 또는 3급 알킬 할로카보네이트(예: 3급-부틸할로카보네이트, 특히 3급 부틸클로로-카보네이트)로부터 유도되거나, 또는 디(저급)알킬-디카보네이트, 특히 디(t-부틸)-디카보네이트로부터 유도된 기타 보호 기; 및 프탈릴 기가 포함된다.
"하이드록시-보호 기"는 하이드록시 기가 특정 화학 반응에 의해 변형되는 것을 막는 보호 기를 의미한다. 적당한 하이드록시-보호기에는 기타 모든 반응 단계를 완료한 후에 쉽게 제거될 수 있는 에테르-형성 기(예: 페닐 고리에 임의적으로 치환된 벤질 또는 트리틸 기)가 포함된다. 기타 적당한 하이드록시-보호 기에는 알킬 에테르 기, 테트라하이드로피라닐 기, 실릴 기, 트리알킬실릴 에테르 기 및 알릴 기가 포함된다.
"이탈 기"는 화학 반응에서 다른 기에 의해 치환되는 불안정한 기를 의미한다. 이탈 기의 예로는 할로겐, 임의적으로 치환된 벤질옥시 기, 이소프로필옥시기, 메실옥시 기, 토실옥시 기 또는 아실옥시 기가 있다.
일반식 (I) 화합물의 제조에 사용된 모든 활성화제 및 보호제는 하기의 조건을 만족시켜야 한다: (1) 이들의 도입은 L-발린 성분의 라세미화없이 정량적으로 이루어져야 하고; (2) 원하는 반응동안 존재하는 보호 기는 사용된 반응 조건에 안정해야 하며; (3) 이 기는 에스테르 결합이 안정하고 에스테르의 L-발린 성분의 라세미화가 일어나지 않는 조건하에서 쉽게 제거될 수 있어야 한다.
"키랄성(chirality)"이라는 용어는 분자의 대칭 요소(또는 대칭 요소의 부재)와 관련하여, 분자와 그 거울상이 서로 겹쳐지지 않는 특성을 의미한다. 대칭 요소가 없는 분자는 "키랄성"이다 단일 축이더라도 대칭 요소가 전혀 없는 키랄성 분자는 "비대칭"이 라고 부른다.
"비키랄성"이라는 용어는 분자내에 단일 축과 같은 대칭 요소가 1개 이상 존재하는 것을 의미한다.
"이성체"는 동일한 원자 질량 및 원자 수를 가지지만, 물리적 또는 화학적 특성 중 하나 이상이 상이한 화합물을 칭한다. 이성체의 다양한 유형에는 다음이 포함된다.
"입체 이성체"는 서로 동일한 분자량, 화학 조성 및 구성을 가지지만, 원자들이 상이하게 배치된 화합물을 칭한다. 즉, 어떤 동일한 화학 잔기가 공간상 상이한 배향을 가짐으로써, 순수한 것일 경우, 편광판을 회전시키는 힘을 가진다. 그러나, 몇몇 순수한 입체 이성체는 너무나 미미하여 현재의 기기로는 측정할 수 없는 광학 회전도를 가질 수 있다.
"광학 이성체"는 순수하거나 또는 용액내의 이성체가 편광판을 회전시킴으로써 그 자신을 증명하는 입체 이성체의 한 유형을 나타낸다. 이는 대부분의 경우, 4개의 상이한 화학 원자 또는 기가 분자내의 1개 이상의 탄소 원자에 결합함으로써, 또는 다르게 표현하자면, 분자의 상기 키랄성에 의해 일어난다.
서로에 대해 거울상인 입체 이성체 또는 광학 이성체를 "거울상 이성체"라고 부르며 또한 거울상 이성체성이 라고 말할 수 있다. 서로에 대해 거울상인 키랄 기는 거울상 이성체성 기라고 부른다.
절대 배열이 공지되어 있지 않은 거울상 이성체는 특정한 실험 조건하에서 편광판을 회전시키는 방향에 따라 우선성(접두사 +) 또는 좌선성(접두사 -)으로 구별될 수 있다.
동량의 거울상 이성체성 분자가 같이 존재하는 경우, 이 생성물이 결정질이든지, 액상이든지 또는 기체상이든지에 관계없이 라세미성이라고 부른다. 동몰량의 거울상 이성체성 분자로 이루어진 균질한 고체상을 라세미 화합물이라고 부른다. 별개의 고체상으로서 존재하는 동몰량의 거울상 이성체성 분자의 혼합물을 라세미 혼합물이라고 부른다. 동몰량의 거울상 이성체성 분자를 함유하는 균질한 상을 라세미체라고 부른다.
2개의 비대칭 탄소 원자(키랄 중심)를 갖는 화합물은 2쌍의 거울상 이성체를 형성하는 4개의 입체 이성체를 함유한다. 한 쌍의 거울상 이성체는 서로에 대해 거울상인 반면에, 두 쌍의 개별적인 거울상 이성체는 서로에 대해 거울상이 아니며, "부분입체 이성체"라고 부른다. 부분입체 이성체는 화학적 성질이 유사하지만 같지않으며, 상이한 물리적 성질(예: 융점, 용해성 등)을 갖는다.
본 원에서 광학 활성 화합물은 여러 관례, 즉, 칸(Cahn)및 프레로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙; 에리트로(erythro) 및 트레오(threo) 이성체, D 및 L-이성체, d 및 1-이성체, 및 (+) 및 (-) 이성체에 의해 표시될 수 있고, 이는 순수하거나 또는 용액내의 화합물의 화학 구조에 의해 회전되는 편광판의 방향을 나타낸다. 이러한 관례는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 일리엘(E. L. Eliel)의 문헌[Stereochemistry of Carbon Compounds, 맥그로우 힐 북 캄파니, 인코포레이티드, 뉴욕, 1962]및 그 안에 인용된 참조 문헌에 상세하게 기술되어 있다. 그러므로, 이들 이성체는 사용되는 명명 시스템에 따라 d-, 1-, 또는 d, 1-쌍; D-, L-, 또는 D,L-쌍; 또는 R-, S-, 또는 R,S-쌍으로 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본 원에서는 아미노산(발린)의 경우에는 (D), (L) 및 (D,L)표시, 간시클로비르 잔기내의 비대칭 탄소의 경우에는 (R), (S)및 (R,S)표시를 사용함으로써 둘을 구별짓는다.
일반식 (I)의 화합물 및 일반식 (II)의 화합물은 2개의 비대칭중심(2개의 탄소 원자)을 가지는데, 발린 성분에 1개, 간시클로비르 성분의 지방족 측쇄내에 1개를 가진다. 후자는 프로판일 라디칼의 2번 탄소원자이다. 그러므로 일반식 (I)의 화합물 및 일반식 (II)의 화합물은 부분입체 이성체 및 부분입체 이성체의 혼합물로서 존재한다. 본 발명의 화합물과 관련하여, 임의의 부분입체 이성체 또는 부분입체 이성체의 혼합물이 사용될 수 있고, 달리 제한되지 않는 한, 하기 특허 청구 범위에 는 개개의 부분입체 이성체 및 그의 혼합물이 포함될 것이다. 일반식 (I)은 일반식 (I)치 2개의 부분입체 이성체는 물론 그의 혼합물을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 기술된 결과 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미하고, 그 기재내용에 그러한 결과 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우가 모두 포함됨을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 페닐"은 페닐이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있음을 의미하고, 그 기재내용에 치환되지 않은 페닐 및 치환된 페닐이 둘다 포함됨을 의미하며; "임의적으로는 이어서 유리 염기를 산 부가 염으로 전환시킴으로써"는 기술된 방법이 본 발명에 포함되기 위하여 상기 전환이 수행되기나 수행되지 않을 수 있음을 의미하며, 또한 본 발명에 유리 염기가 산 부가 염으로 전환되는 방법 및 그렇지 않은 방법이 모두 포함됨을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 일반적으로 안전하고 비독성인 약학 조성물을 제조하는 데에 있어서 유용함을 의미하며, 수의학적 용도는 물론 인체에 대한 약학 용도에 허용가능함을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 원하는 약리 활성을 가지며 생물학적으로나 또는 다른 면에서 바람직한 염을 의미한다. 이러한 염에는 무기 산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등)으로 형성된 산부가 염, 또는 유기 산(예: 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 사이클로펜탄-프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시-벤조일)-벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에만-디설폰산, 2-하이드록시에탄-설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸-비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코-헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸-아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시-나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등)으로 형성된 산 부가 염이 포함된다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠-설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 켐퍼설폰산으로 형성된 염이다.
"동물"에는 인간, 인간이 아닌 포유동물(예: 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지 및 사슴) 및 비포유동물(예: 조류, 어류 등)이 포함된다.
구체적으로 "질환"에는 동물 또는 그 일부분의 건강하지 못한 임의의 상태가 포함된다. 따라서, 본 원에서 "질환"은 모노-L-발린 간시클로비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료할 수 있는 임의의 바이러스성 질환 또는 관련 질환을 포함한다.
"치료"는 동물 질환의 임의의 치료를 의미하며, (1) 질환에 감염되기 쉬울 수 있지만 아직 질환을 앓거나 질환의 증상을 나타내지 않은 동물에서 질환이 발생하는 것을 예방하고, 예컨대 임상적 증상의 발생을 예방하고; (2) 질환을 저해하고, 예컨대 그 진행을 억제하기나; 또는 (3) 질환을 경감시키는, 예컨대 질환의 증상을 퇴행시키는 것을 포함한다.
질환의 치료에서 "효과량"이란, 치료가 필요한 동물에게 투여되는 경우, 상기에서 정의한 질환의 치료를 실행하기에 충분한 양을 의미 한다.
달리 명시하지 않으면, 본 원에 기술된 반응은 5℃ 내지 170℃(바람직하게는 10℃ 내지 50℃; 가장 바람직하게는 "실온" 또는 "주위"온도, 예컨대 20내지 30℃)의 온도 범위내의 대기압에서 수행된다. 그러나, 분명히 몇몇 반응은 화학 반응에 사용된 온도 범위가 상기 온도범위보다 높거나 낮을 것이다. 또한, 달리 명시하지 않으면, 반응 시간 및 조건은 대체로, 예컨대 약 5℃ 내지 약 100℃(바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃,가장 바람직하게는 약 20℃)의 온도 범위내의 대략 대기압에서 약 1 내지 약 100시 간(바람직하게는 약 5 내지 60시간)에 걸쳐 반응이 수행되도록 하는 조건이다. 실시예에 기재된 변수들은 특정적이며 대략적인 수치가 아니다.
본 원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 경우에 따라, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후 층 크로마토그래피, 또는 이들을 조합한 과정과 같은 임의의 적당한 분리 또는 정제 과정에 의해 행해질 수 있다. 이하의 실시예를 참고하여 적당한 분리 및 단리 과정의 실례를 들 수 있다. 그러나, 이에 상당하는 기타 분리 또는 단리 과정도 물론 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 방법에 의해 제조된다. 이하의 일반식 (I) 중의 표지된 점선[(a) 내지 (f)]을 보면 합성 방법을 확실하게 알 수 있다. 점선은 각각의 반응 부위를 도식적으로 가리키고 그 다음의 표에는 여러 가지 방법이 간단히 설명되어 있는데, 이는 이하에 더 상세하게 기술할 것이다. 괄호안의 글자 기호는 상세한 설명/특허 청구 범위(들)에서의방법중의 각각의 단계를 가리킨다.
따라서, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 단계 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 하기 일반식 (IV)의 화합물로부터 아미노- 및/또는 하이드록시-보호 기를 제거하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 단계.
(상기 식에서, P1은 하이드록시-보호 기 또는 수소이고, P2는 아미노-보호 기이고, P3은 수소 또는 P2임); 또는
(b) 일반식 (I)의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시 키는 단계; 또는
(c) 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시 -1,3-프로판 디올(간시클로비르) 또는 그의 염을 L-발린의 활성화된 유도체로 에스테르화시키는 단계; 또는
(d) 퍼실릴레이트 형태이거나 퍼실릴레이트 형태가 아닌, 치환되거나 치환되지 않은 하기 일반식 (V)의 구아닌을, 루이스산 촉매의 존재 또는 부재하에,하기 일반식 (VI)의 2-치환된 글리세롤과 축합시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
(상기 식들에서, P3은 수소 또는 아미노-보호 기이고, Y1및 Y2는 독립적으로 할로, 저급 아실옥시, 저급 알킬옥시 또는 아르알킬옥시기이고, z는 저급 아실옥시, 메톡시, 이소프로필옥시, 벤질옥시, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시 등으로부터 선택된 이탈 기임);또는
(e) 비스 에스테르 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디일 비스(L-발리네이트)또는 그의 염을 부분 가수분해시켜 일반식 (I)의 모노에스테르를 제조하는 단계; 또는
(f) 일반식 (I)의 화합물을 광학 분할시키거나 또는 그의 부분입체 이성체를 분리시키는 단계.
일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 활성 및 특히 항바이러스성 활성을 나타낸다. 그 때문에, 이 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 동물, 특히 인간의 광범위한 질환을 치료하기에 유용하다.
본 발명의 화합물 및 염을 사용하여 치료될 수 있는 인간 또는 인간이 아닌동물, 특히 인간의 질환 예로는 허피스형 1, 2 및 6, 바리셀라 조스터(varicella Zoster), 엡스타인-바르(Eppstein-Barr) 바이러스, 및 특히 사이토메갈로바이러스와 같은 허피스 감염증; 및 B형 간염 및 관련 바이러스에 의한 증상이 있다. 이들 바이러스에 의해 발병되는 임상 질환의 예로는 허피스성 각막염, 허피스성 뇌염, 입술허피스, 생식기 감염(단순 허피스에 의해 발병됨),수두,대상포진(바리셀라 조스터에 의해 발병됨), 특히 피이식자(예컨대, 심장, 신장 및 골수 이식자) 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 앓는 환3l·를 비롯한 면역손상 환자의 CMV-페렴 및 CMV-망막염, 및 엡스타인-바르 바이 러스에 의해 발병되는 감염성 단핵세포증가증이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비인두암, 면역아세포성 림프종, 버키트(Burkitt's) 림프종, 및 모백반증과 같은, 바이러스성 감염에 의해 발병되거나 또는 이에 관련되는 특정 암 또는 림프종을 치료하기에 유용하다.
요약하면, 본 발명의 또 다른 양상은 전술한 바이러스성 감염이 효력을 나타낼 수 있는 증상의 동물(바람직하게는 인간)을 치료하거나, 또는 치료 의사 또는 수의사가 상기의 바이러스성 감염을 예상한 경우, 동물을 예방 치료하는 방법이다. 이 방법은 치료 효과량의 모노-L-발린 간시클로비르 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량은 증상, 즉 질환을 치료하는 데에 효능이 있는 양이다. 정확한 투여량은 치료중인 특정 증상의 위중한 정도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 상대적인 건강 및 기타 요인(예: 제제 형태)에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 경구 제제의 경우 치료 효과량은 1일 체중kg당 약 1 내지 250mg, 바람직하게는 약 7 내지 100mg으로 다양할 수 있다. 특히 CMV 망막염 및 폐렴의 치료의 경우 약 10내지 50mg/kg/일의 치료 효과량이 가장 바람직하다. 따라서, 70kg인 인간의 경우, 치료 효과량은 약 70mg/일 내지 약 7g/일,바람직하게는 약 500mg/일 내지 약 5g/일, 가장 바람직하게는 700mg/일 내지 3.5g/일이다. 그러나, 초자체내 이식의 경우, 전구약제의 투여량은 이식물당 0.5mg 내지 25mg, 바람직하게는 5내지 10mg의 범위이다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 전구약제의 상이한 투여 형태에 따라 상이한 투여량 범위가 요구됨을 잘 이해할 것이다.
간시클로비르는 인정된 항바이러스성 약제이다. 본 발명의 간시클로비르 전구약제의 유용성은 전구약제를 경구 투여한 후 시험 동물(래트 및 원숭이)의 혈중 간시클로비르의 농도를 측정함으로써 입증되였다. 혈장액중 농도는 하기 실시예 9 및 10에 기술된 방법 및 솜마도 시(Jean-Pierre Sommadossi) 등의 문헌[REVIEWS OF INFECTIOUS DISEASES, 10(3), S507(1988) 및 Journal of Chromatography, Biomedical Applications, 414, 429-433(1987)]에 기술된 과정을 변형시킨 공정에 따라 측정하였다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 통상의 허응가능한 임의의 방식을 통해 단독으로 또는 다른 치료제와 혼합하여 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물 및 염은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 약학 조성물로서 투여되고, 경구적으로, 전신적으로(예: 경피적으로 또는 좌약에 의해) 또는 비경구적으로(예: 근육내로[im], 정맥내로[iv], 피하로[sc]) 또는 이식물에 의한 초자체내로 투여된다. 따라서 본 발명의 화합물은이하에서 기술된 대로 반고체, 분말, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 기타 적절한 조성물 형태의 조성물로 투여될 수 있다. 경구 투여용 약학 조성물이 바람직하다.
약학 조성물은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 부형제는 비독성인 것이다. 이러한 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 일반적으로 이용가능하고 또한 활성 약제의 활성에 악영향을 미치지 않는 임의의 고체상, 액상, 반고체상, 기체상(에어로졸의 경우) 부형제일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 치료 효과량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 부형제와 혼합하여 함유한다. 제제의 형태, 단위 투여량의 크기, 부형제의 종류 및 약제 과학 분야의 숙련자에게 공지된 기타 요인에 따라, 본 발명의 화합물의 양은 조성물내에서 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 본 발명의 화합물을 약 1중량% 내지 약 99.5중량% 포함하고 나머지는 부형제 또는 부형제류일 것이다. 활성 화합물의 양은 바람직하게는 약 10.0중량% 내지 약 99중량%, 가장 바람직하게는 약 50중량% 내지 약 99중량%이고 나머지는 적당한 부형제 또는 부형제류이다. 본 원의 약학 조성물을 제조하기에 유용한 약학 부형제는 고체, 반고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 좌약, 경피성 패치, 지속성 방출 제제, 초자체내 이식물, 용액, 특히 정맥내 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 고체상 약학 부형제에는 전분(예: 옥수수 전분), 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리라 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등이 있다. 액상 및 반고체상 부형제는 물; 에탄올, 글리세롤; 프로필렌 글리콜; 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유를 비롯한 여러 오일류(예: 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등)로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜은 특히 주사가능한 용액에 바람직한 액상 담체이다. 기타 적당한 약학 부형제와 담체 및 이들의 제형은 본 원에 참조 문헌으로 인용된 마틴(E. W. Martin)의 문헌["Remington's pharmaceutical Sciencces", 맥 출판 회사(Mack Publishiing Company), 이스턴, 펜실바니아(1980)]에 기술되어 있다.
계속적인 치료의 경우 약학 조성물은 바람직하게는 단일 단위 투여 형태, 보다 바람직하게는 경구 투여 형태로 투여되거나, 또는 증상을 경감시키는 것이 특히 요구되는 경우에는 단일 단위 투여 형태로 제한없이 투여된다.
본 발명의 광범위한 정의에는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 상기 기술되어 있지만, (R,S) 흔합물 및 특정한 염이 바람직하다.
하기의 산은 일반식 (I)의 화합물과 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기에 바람직하다: 염산, 황산, 인산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캠퍼설폰산, 염산, 황산 또는 인산과 같은 강한 무기 산이 가장 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일 L-발리네이트 염산염 및 아세트산염이다. 이들 화합물은 결정질 물질로서 제조될 수 있으며, 따라서 안정한 경구 제제로 쉽게 제조될 수 있다. 경구 및 정맥내 투여용 제제가 바람직하다. 경구 투여용 제제는 생체내 이용효율이 큰 장점이 있으며, 정맥내 투여용 제제는 정맥내 투여용 간시클로비르 제제와는 달리 본 발명의 전구약제를 생리학적으로 보다 허용가능한 pH (4내지 6)을 사용하여 제조할 수 있는 장점이 있다. 간시클로비르의 정맥내 투여용 제제는 pH 11을 필요로 하고 이로 인해 자극이 일어난다.
이들 화합물은 특히 본 발명의 약학 조성물 및 치료 방법에 있어서 유용한 것으로 여겨진다.
본 원에 기술된 방법중 임의의 마지막 단계에 있어서, 일반식(I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)에 대한 참조는 P1, P2, P3, A, Y1, Y2및 Z가 상기 기술한 이들의 광범위한 정의에서 정의된 바와 같은 일반식을 지칭하며, 이 방법은 본 발명의 바람직한 실시태양에 특히 적용된다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은 일반식 (I)의 전구약제의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 따라서, 약학 제제를 약학 부형제 및 염 형태의 활성 성분과 완전하게 혼합하여 제조하는 경우, 본질상 비염기성 인, 즉 산성이거나 또는 중성인 약학 부형제를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 바람직한 방법은 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물의 염을 부수적으로 형성하면서 수행되는 단계 (a)를 포함하거나, 또는 단계 (c), 또는 단계 (a) 및 (c)의 조합을 포함한다(이하의 단계III 및 IV에 대한 기술을 참조). 단계 (a)에 따른 모노에스테르의 제조는 간시클로비르 또는 그의 유도체의 2개의 1차 하이드록실 작용기 중 1개의 선택적인 보호를 필요로 한다. 이것은 일반적으로 구아닌 염기에서 2-위치의 아미노 기의 보호를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다(아미노 기를 보호하면서 수행되는 과정인 경우 이하의 단계 (I)내지 (III)의 상세한 설명을 참조). 또한, 에스테르화 반응(단계 III)을 수행하기 전에, 아미노산 시약의 아미노기는 에스테르화 반응을 방해하는 것(아미드 형성)을 피하기 위해 보호되어야 한다. 아미노 기의 보호 방법을 이하에 기술한다.
일반적으로, 본 발명의 방법을 수행할 때, 합성 반응에 참여하지 않는 이들 아미노, 하이드록시 또는 카복실 기는 (1) 탈보호되어 최종 생성물을 수득하거나; 또는 (2)특정한 보호된 기가 다음의 합성 단계에 관계되거나; 또는 (3) 최종 생성물을 제공하는 후속 반응 단계 중의 비보호된 기의 존재가 목적하는 반응의 순서를 변화시키지 않을 때까지 보호되어야 한다. 본 발명의 모노에스테르의 제조에 있어서 요구조건 (1)을 만족시키는 예는 벤질 기인데, 탈보호 단계에서 제거될 때까지 간시클로비르의 1개의 1차 하이드록실 작용기를 보호한다. 요구 조건 (2)를 만족시키는 예는 간시클로비르의 제 2 의 1차 하이드록실 작용기를 보호하는 제 2의 벤질 기인데, 에스테르화 단계에 바로 앞서 제거된다. 요구 조건 (3)을 만족시키는 예는 간시클로비르의 구아닌 고리 시스템의 아미노 기를 보호하는 아세틸 기 또는 트리틸 기 또는 모노메톡시트리틸 기인데, 비보호된 아미노 기는 에스테르화 반응(단계 III)을 방해하지 않으므로 제거된다.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물의 제조에 사용하기에 적당한 가능성있는 블로킹제의 조건은 다음을 포함한다:
(1) 이들의 도입은 L-발긴 라세미화 반응 없이 정량적으로 또한 순조롭게 진행되어야 하고;
(2) 블로킹된 중간체는 보호 기의 제거가 필요할 때까지 사용된 반응 조건에 대하여 안정하여야 하며;
(3) 블로킹 기는 나머지 분자의 화학 성질을 변화시키지 않거나 또는 L-발린 성분의 라세미화를 일으키지 않는 조건하에 용이하게 제거될 수 있어야 한다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여 사용된 모든 출발 물질(간시클로비르 및 L-발린),보호제 및 카복실기 활성화제는 공지되어 있다. 여러 가지 아미노-보호된 L-발린 유도체(예: N-벤질옥시카보닐-L-발린, BOC-L-발린 및 FMOC-L-발린, N-포르밀-L-발린 및 N-벤질옥시카보닐-N-카복시-L-발린 무수물)도 공지되어 있으며, 이들은 모두 N-알릴옥시카보닐-L-발린과 같이 시중에서 구할 수 있는 중간체이거나 또는 문헌에 기술된 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물을 제조하기에 바람직한 보호된 간시클로비르 출발 물질은 미국 특허 제 4,355,032 호에 기술된 N2-아세틸-비 스-O-벤질-간시클로비르(N2-아세틸-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시 -1,3-비스(벤질옥시)프로판)이다. 기타 바람직한 보호된 간시클로비르 출발 물질은 N2-트리틸-9-[(3-하이드록시-2-프로폭시-1-트리틸옥시)메틸]구아닌[N2-트리틸-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-트리틸옥시-프로판-3-올] 및 N2-모노메톡시트리틸-9-[(3-하이드록시-2-프로폭시-1-모노메톡시트리틸옥시)메틸]-구아닌이고, 이들의 제조 방법은 본 원에 참조 문헌으로 인용된 문헌[J. Pharm. Sci., 76(2), 180-184(1987)]에 기술되어 있다. 부분 가수분해 단계의 출발 물질인 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디일 비스(L-발리네이트)는 유럽 특허 공개 공보 제 375 329 호에 기술되어 있다.
단계 (III)(에스테르화 단계)을 수행하기에 앞서, 원치않는 아미드가 형성됨으로써 에스테르화 반응이 방해받지 않도록 L-발린의 아미노 기를 보호하여야 한다. 하기 아미노-보호 기가 유용하다:
(C6-C12)아릴 저급 알킬 카보네이트(예: 벤질클로로카보네이트로부터 유도된 카보벤질옥시 기), 또는 비페닐알킬 할로카보네이트, 또는 3급-부틸 할로카보네이트와 같은 3급 알킬 할로카보네이트, 특히 3급 부틸클로로카보네이트, 또는 디(저급)-알킬디카보네이트, 특히 디(t-부틸)디카보네이트와 같은 할로카보네이트류, 트리페닐메틸 할라이드(예: 트리페닐메틸클로라이드); 및 트리플루오로아세트산 무수물.
보호 단계는 L-발린을 저급 알칸올을 포함할 수 있는 알칼리성 수용액에 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 바람직하게는 수성 또는 저급 알칸올 용액 내의 할로카보네이트와 같은 보호제를 소량씩 첨가하면서 동시에 반응 혼합물을 냉각시킨다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물이 실온으로 될 때까지 0 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 5℃에서 수시간 동안 유지시킨다. 이 반응 혼합물을 농축하여 건조 상태로 만들고, 그 잔사를 유기상과 물 사이에 분배시킨다. 수성 층은 산성화시키고, 보호된 아미노산용의 유기 용매로 추출한다. 유기상은 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 건조 상태로 만든 후, N-보호된 아미노산을 종래의 단리 및 정제 기법으로 단리하고 정제한다
모노-L-발린 간시클로비르의 제조 방법
단계 I : 임의적으로 보호된 2-아미노 기 및 보호된 2개의 1차 하이드록실 작용기를 갖는 간시클로비르는, 예컨대 수소화 반응에 의해 부분적으로 탈보호되어 보호된 형태로 유지되는 2-아미노 기 및 1개의 보호된 1차 하이드록실 작용기를 갖는 간시클로비르가 된다. 적당한 아미노-보호 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알카노일 기, 특히 아세틸 또는 프로피오닐 기이다. 기타 적당한 아미노-보호 기는 모노메톡시트리틸 기 및 4,4'-디메톡시트리틸 기와 같은, 트리틸 또는 치환된 트리틸 기이다.
적당한 하이드록시-보호 기는 모든 기타 반응 단계를 완료한 후에 쉽게 제거될 수 있는 에테르-형성 기이다. 이들 하이드록시-보호에테르 기에는 벤질 또는 트리틸 기가 포함된다. 이들 기는 페닐 고리에서 치환될 수 있다. 기타 적당한 하이드록시-보호 기에는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방식으로 불소화수소와 함께 제거될 수 있는 알릴 에테르, 테트라하이드로피라닐, 실릴, 트리알킬실릴 에테르가 포함된다.
1개의 하이드록시-보호 기를 제거하기 위한 수소화 반응은 바람직하게는 보호된 간시클로비르를 팔라듐 화합물, 특히 수산화팔라듐과 같은 촉매 존재하에, 수소를 방출하는 용매 시스템에 용해시키고, 수소화 반응 또는 종래의 수소화 반응 과정을 통해 수소를 전달함으로써 수행된다. 기타 적당한 수소화 반응 촉매는 일반적으로 Pd, 탄소상 Pd 및 균일계 수소화 반응 촉매를 포함한다. 용매 시스템은 메탄을 또는 에탄올 같은 저급 알칸을 및 사이클로헥센을 포함한다. 일반적으로 상기 반응은, 예컨대 불활성 대기, 및 산소 또는 공기가 배제된, 바람직하게는 질소 대기하에 환류중인 에탄올 및 사이클로헥센과 같은 용매 시스템의 환류 온도와 실온사이의 온도에서 수행될 것이다. 촉매는 여과에 의해 회수될 것이다. 그 여액은 과량의 용매를 증발시킴으로써 체적이 감소될 수 있다. 얻어진 조질 반응 혼합물은 일반적으로 변하지 않은 출발물질 및 1개의 보호된 지방족 하이드록시 기를 갖는 2-아미노-보호된 간시클로비르를 주 생성물로서 포함한다. 이들 두 생성물의 분리는 보통 당해 분야에 공지된 단리 과정에 의해, 종종 바람직하게는 실리카 겔상에서 크로마토그래피 방법을 수행한 후, 이어서 할로겐화된 저급 알칸과 저급 알칸올의 혼합물(바람직하게는 에탄올 및 디클로로메탄의 혼합물)과 같은 적절한 용리액으로 용리시키면, 1개의 보호된 지방족 하이드록시 기를 갖는 2-아미노-보호된 간시클로비르를 얻는다.
단계 II : 보호된 2-아미노 기 및 1개의 보호된 지방족 하이드록시기를 갖는 간시클로비르의 아미노 기를 탈보호시킨다. 이 단계에서 아미노-보호 기가 저급 알카노일 기이면 보호 기를 제거하기 위하여 염기성 조건(pH 9 내지 14)을 사용한다.예를 들어, N2-아세틸-모노-O-벤질-간시클로비르를 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 시약으로 아세틸 기의 제거가 완료될 때까지 처리한다. 일반적으로, 이 반응은 저급 알칸올과 같은 적당한 용매의 존재하에 수행될 것이다. 바람직하게는 출발 물질을 메탄올에 용해시키고 화학양론적으로 과량의 수산화암모늄을 첨가한다. 반응 온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 유지된다. 반응이 완료된 후(TLC에 의해 결정될 수 있음), 에틸 에테르와 같은 또 다른 용매를 첨가하여 탈보호된 생성물의 단리가 용이해지도록 도울 수 있는데, 상기 용매를 첨가하면, 탈아실화 생성물이 침전되며 이는 여과하여 제거될 수 있고 종래의 분리 방법을 사용하여 단리될 수 있다.
단계 III : 이 단계에서는 일반식 (III)의 아미노-보호된 L-발린의 활성화된 유도체를 단계 (II)에서 얻은 보호된 간시클로비르 유도체로 에스테르화시킨다. L-발린에 적당한 아미노-보호 기는 N-벤질옥시카보닐기, 프탈릴 기, 3급 부틸옥시카보닐 기 및 N-(9-플루오르에닐메톡시카보닐) 또는 "FMOC" 기이다.
보호된 아미노산 1당량 이상과 적당한 커플링제 또는 탈수제 예컨대 1,3-디사이클로-헥실카보디이미드 1당량, 또는 이러한 디이미드와 염기성 기의 염을 초기부터 사용하여야 한다. N,N'-카보닐-디이미다졸과 같은 기타 카보디디미드 또한 사용될 수 있다. 또한 유용한 탈수제는 트리플루오로아세트산 무수물, 혼합된 무수물, 산 염화물, 1-벤조-트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, PYBOP, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-4-아자벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, N-에틸-N'-(3-(디메틸아미노)-프로필)카보디이미드 염산염, 3-하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진, O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)-우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트이다. 이들 커플링제에 대한 기술은 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 115, 4397-4398(1993)]에서 찾아볼 수 있다. 이 목적에 또한 유용한 것은, 본 원에 참조 문헌으로 인용된 풀러(Fuller) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 112, 7414-7416(1990)]에 기술된, 우레탄-보호된 아미노산 N-카복시 무수물(UNCA's)이다. 요약하면, 온화한 조건하에 보호된 아미노산의 무수물 또는 다른 활성화된 유도체를 생성하는 임의의 기타 시약을 커플링제로서 사용할 수 있다.
아미노-보호된 아미노산을 할로겐화된 저급 알칸, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 불활성 대기, 예컨대 질소하에 용해시키고, 커플링제를 첨가한다(바람직하게는 1,3-디사이클로헥실카또디이미드). 반응 혼합물을 0 내지 50℃, 바람직하게는 대략 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고 반응 생성물(보호된 아미노산의 무수물)을 단리한다. 얻어진 생성물을 무수 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 무수 불활성 용매에 용해시키고, 질소하에 둔다. 불활성 용매내 단계(II)의 생성물 1당량의 용액을 상기 무수물 용액에 첨가한다. 이 반응을 0 내지50℃, 바람직하게는 대략 실온에서 5내지 90시간에 걸쳐 수행한다. 반응 생성물을 단리하고 크로마토그래피와 같은 종래의 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 생성물은 보통 반응하지 않은 N-보호된 아미노산을 함유할 수 있으며, 이는 물과 비혼화성인 생성물 용액(유기상)을 수성 알칼리(예: 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 염수 및 이들의 혼합물)로 처리함으로써 제거될 수 있다. 보호된 지방족 하이드록시 기 및 N-보호된 아미노산을 갖는 간시클로비르 L-발린 에스테르를 종래의 단리 및 정제 기법을 사용하여 유기상으로부터 단리하고 정제할 수 있다.
단계 IV(일반식 (I)의 생성물을 제공하는 최종 탈보호 반응) : 단계(III) 생성물의 2개의 보호 기는 바람직하게는 산성 매질 또는 용매내에서, 가장 바람직하게는 수소화에 의해 탈보호 반응시킴으로써 제거될 수 있다. 산성 조건하의 탈보호 반응이 바람직한데, 이는 탈보호 반응에서 방출되는 아미노 기가 확실히 양자화될 것이기 때문이다. 즉, 탈보호 반응에서 형성된 일반식 (I)의 염기는 적어도 화학양론적 양으로 존재하는 산에 의해 포획될 것이다. 일반식 (I)의 화합물을 산 부가 염으로서 단리하면 일반식 (I)의 화합물의 원하는 입체배열을 보호하게 된다. 그러므로,이하에 기술된 탈보호 단계 (a)를 나타내는 예들은 또한 부수적인 염 형성 단계 (b)를 나타낸다.
탈보호 반응은 수소화 촉매(예: 탄소상 팔라듐, 백금)를 사용하고, 1 내지 2,000psi, 바람직하게는 20 내지 200psi의 숭압된 수소 압력을 사용하여, 에스테르화 단계의 생성물을 불활성 용매, 바람직하게는 산성 용매에 용해시킴으로써 수행된다. 이 반응의 완료는 종래의 박층 크로마토그래피(TLC) 분석법을 사용하여 모니터링할 수 있다. 수소화 반응은 전환이 완료될 때까지, 필요하다면 추가의 수소화 촉매를 첨가하면서 계속된다. 촉매를 제거한 후 세척한다. 여과하여 얻은 여액을 합하여 세척액과 함께 농축한 후 동결 건조시켜, 간시클로비르 L-발린 에스테르를 단리한다. 생성물의 정제 및 결정질 에스테르의 단리는 재결정화 또는 액체 크로마토그래피 기법과 같은 기타 정제 기법을 사용하여 수행된다.
3급 부틸옥시카보닐 기를 아미노-보호 기로서 사용하는 경우, HCl과 같은 산 및 용매로서 이소프로판올을 사용하여, 또는 무용매 트리플루오로아세트산을 사용하여 이를 제거한다.
선택적으로 에스테르화 단계가 트리틸 또는 치환된 트리틸-보호된 간시클로비르 유도체에 의해 수행되는 경우, 이러한 보호 기는 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수성 알칸산 또는 트리플루오로아세트산 또는 염산, 예컨대 수성 아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
알릴 기는 로듐 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 비닐 에테르로 이성화하고, 이어서 산성, 수성 가수분해함으로써 제거된다.
기타 제조 방법[단계 (b), (d) 및 (e)]
당해 분야의 보통의 숙련자라면 일반식 (I)의 화합물을 산 부가 염 또는 상응하는 유리 염기로서 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 산 부가 염으로서 제조하는 경우, 화합물은 적당한 염기(예: 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)로 처리함으로써 유리 염기로 전환될 수 있다. 그러나, 일반식 (I)의 유리 염기는 그의 산 부가 염보다 특성을 기술하는 것이 보다 어렵다는 것을 주지하는 것이중요하다. 유리 염기를 산 부가 염으로 전환시키는 경우, 화합물을 적당한 유기 또는 무기 산(상기 기술함)과 반응시킨다. 이러한 반응은 화학양론적 양 이상의 적절한 산(산 부가 염을 제조하는 경우) 또는 염기(일반식 (I)의 유리 화합물을 단리하는 경우)로 처리함으로써 수행한다. 본 발명의 염-형성 단계에서, 전형적으로 유리 염기를 물 또는 저급 알칸올(바람직하게는 이소프로판올) 및 그의 혼합물과 같은 극성 용매에 용해시키고 또한 산을 물 또는 저급 알칸올에 필요한 양으로 첨가한다. 반응 온도는 보통 약 0 내지 50℃, 바람직하게는 대략 실온에서 유지된다. 상응하는 염 침전물은 덜 극성인 용매를 첨가함으로써, 증발에 의해 또는 진공에서 용매를 제거함으로써, 또는 용액을 냉각시킴으로써 용매로부터 자발적으로 석출될 수 있다.
축합 단계 (d)의 반응 조건은 유럽 특허 공개 공보 제 187 297 호에 기술되어 있다. 이 축합 단계는 모노에스테르의 부분입체 이성체를 제조하는 바람직한 방법 중 하나이다. 이 축합 단계에서 바람직하게는 보호된 2-아미노 기를 갖는 구아닌을 글리세롤 유도체와 반응시킨다. 1-할로-3-벤질옥시-2-아실옥시메톡시글리세롤과 같은 글리세롤 유도체를 구아닌 또는 치환된 구아닌 유도체와 비양자성 탄화수소(예: 벤젠 또는 톨루엔, 또는 크실렌)용매 또는 DMF에서 헥사-저급 알킬 실라잔(예: 헥사메틸실라잔, 헥사에틸실라잔 등) 및 촉매와 함께 30℃ 내지 환류 온도에서 반응시킨다. 촉매는 트리알킬 실릴 염, 황산염 또는 트리플루오로알킬 설폰산염과 같은 루이스산 염, 클로로실란 또는 황산암모늄 및 피리딘이다. 축합 단계 (d)의 반응 조건에 대한 더욱 상세한 개시는 본 원에 참조 문헌으로 인용된 유럽 특허 공개 공보 제 187 297호의 개시내용을 참조한다. 일반적으로 Y1및 Y2는 일반식 (I)의 모노-L-발린 에스테르를 수득되게 하는 방식으로 선택될 필요가 있다. Y1은 아미노-보호된 L-발리닐 기이거나 또는 L-발리닐 기로 전환가능한기일 수 있다.
본 발멍의 화합물은 또한 유럽 특허 공개 공보 제 375 329 호에 기술된 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시 -1,3-프로판디일 비스(L-발리네이트)로부터 제조될 수 있다. 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일 -L-발리네이트로의 전환은, 1개의 아미노산 아실 잔기만을 선택적으로 절단하게 하는 제어된 조건하에, 1개의 L-발린 에스테르 기의 부분 가수분해[단계 (e)]에 의해 행해진다. 바람직하게는 비스 아세테이트 염으로서, 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디일 비스-L-발리네이트의 염을 탈이온수에 용해시키고, 묽은 수산화 암모늄 용액과 같은 약염기로 부분 중화시킨다. 이 혼합물을 실온에서 1일 내지 수일 동안, 바람직하게는 48 내지 72시간 동안 유지시킨다.
또 다르게는, 돼지 에스테르가수분해효소와 같은 에스테르가수분해효소 또는 카복시-펩티드분해효소와 같은 펩티드분해효소에 의한 효소 가수분해 방법을 사용하여 부분 가수분해를 행할 수 있다.
모노에스테르는 약산성 조건(pH 3 내지 5, 바람직하게는 pH 4)하에서 예비 크로마토그래피에 의해 비스 에스테르로부터 분리될 수 있다. 크로마토그래피에 의한 분리에 사용된 용매를 제거하여 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-메톡시-3-하이드록시-1-프로판일 L-발리네이트 염을 두 부분입체 이성체의 혼합물로서 단리한다.
입체 이성체의 단리
일반식 (I)로부터 본 발명의 화합물이 L-발린에 비대칭 탄소 원자를 갖는 것 외에 프로판일 사슬에 1개의 비대칭 탄소 원자(키랄 중심)를 가짐을 알 수 있다. 따라서, 두 부분입체 이성체 형태가 존재하며, 이들은 칸 등의 규칙에 의해 결정된 (R)- 및 (S)-형태이다.
부분입체 이성체를 분리하기에 적당한 많은 방법이 사용될 수 있으나, 바람직한 방법은 두 부분입체 이성체의 상이한 물리적 성질을 이용하는 기법을 사용한다. 일반적으로 부분입체 이성체는 크로마토그래피에 의해 분리되지만 분별 결정화와 같은 용해도의 차이에 따른 분리/분할 기법이 바람직하다.
일반식 (I)의 부분입체 이성체의 제조에 적용가능한 분리 기법의 구체적인 설명은 본 원에 참조 문헌으로 인용된 쟝 자크(Jean Jacques), 안드레 꼴레(Andr@ Collet), 사무엘 에이취. 월렌(Samuel H. Willen)의 문헌[Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Willey & Sons, Inc. (1981)]에 기술되어 있다.
또 다르게는, 본 발명의 화합물은 광학 활성 반응물을 사용하여 제조될 수 있다. 모노-L-발린 간시클로비르의 순수한 부분입체 이성체를 제조하는 경우, 축합 단계 (d)가 바람직한 합성 방법이다. 그러나, 광학 활성 시약이 사용되는 경우에는 pH가 6 보다 높게 되는 것을 피하는 것이 중요한데, 이는 이보다 더 높은 pH 범위에서는 일반식 (I)의 유리 화합물의 상호전환이 일어나기 때문이다 예를 들어, pH7및 40℃에서 일반식 (I)의 부분입체 이성체 혼합물은 1시간 미만의 반감기를 갖는다.
일반식 (I)의 화합물의 제 2 키랄 중심에서의 입체배열은 원이색성, 바람직하게는 중원자 유도체의 단결정 X-선 분석, 또는 공지된 배열의 단일 글리세롤 거울상 이성체로부터 전합성에 의해 제조된 물질과의 상관성에 의해 정해질 수 있다.
결정질 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트의 제조
본 발명의 화합물을 결정 형태로 제조할 수 있으며 또한 제조하였다. 이는 비결정질 물질로서 기술된 선행 분야에 개시된 화합물에 비하면 결정적인 장점이다. 이 장점은 약학 제제가 결정질 물질을 사용하여 보다 용이하게 제조될 수 있다는 사실에 있다. 결정질 물질은 효율적으로 처리될 수 있으며 비결정질 물질보다 재현성이 크며, 또한 본 발명의 결정질 물질의 특성은 비결정절 물질의 특성보다 쉽게 확인될 수 있다.
결정질 물질을 제조하기 위하여 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일 L-발리네이트의 염을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 결정질 염은 아세트산염 및 염산염이다. 염산염 또는 아세트산염을 물에 용해시키고, 물과 혼화성인 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴)를 첨가함으로써 염의 결정화를 개시하는 것이 바람직하다. 선택적으로, 염산염은 기타 유기 용매(예: 에틸아세테이트, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔)를 첨가함으로써 무수 저급 알칸올 용액(예: 메탄올, 에탄올)으로부터 결정화될 수 있다.
하기의 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 더 분명히 이해하여 본 발명을 실행할 수 있도록 제공된 것이다. 이들 예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안되며, 이는 단순히 본 발명을 예시하고 나타내는 것일 뿐이다.
실시예 1
(S)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-벤질옥시-프로판-1-올의 제조 방법
A, (R)-(1-클로로-2-아세톡시메톡시-3-벤질옥시)프로판
HCl 기체(진한 H2SO4를 통과시켜 건조됨)를 디클로로메탄(8㎖) 내 (S)-(+)-벤질옥시메틸옥시란(500mg, 3.06밀리몰) 및 파라포름알데히드(201mg, 6.71밀리몰)의 0℃, 교반중인 혼합물에 모든 고체가 용해될 때까지(약 45분) 폭기시켰다. 얻어진 용액을 0℃에서 16시간 동안 보관하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증발시켜 (R)-(1-클로로-2-클로로메톡시-3-벤질옥시)프로판을 얻었다. 이 클로로메틸 에테르 중간체를 아세톤(3㎖)에 용해시키고 아세톤(7㎖) 내 아세트산칼륨(2.1g, 21.4밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고 그 여액을 농축하였다. 그 잔사를 톨루엔 20㎖내에 넣고 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖)에 이어 물(2×20㎖)로 세척하였다. 그 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과한 후, 그 여액을 농축하고 그 잔사를 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=7/1)함으로써 정제하여, 무색의 오일로서 (R)-(1-클로로-2-아세톡시 메톡시 -3-벤질옥시 )프로판(810mg, 2.97밀리몰)을 수율 97%로 얻었다(이성체 비율은 12:1이었음).
B, (R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-클로로-3-벤질옥시 -프로판
DHF(3.2㎖) 내 퍼실릴레이트 구아닌(1.09g, 2.95밀리몰)의 용액을 (R)-(1-클로로-2-아세톡시메톡시-3-벤질옥시)프로판 810mg에 첨가하였다. 이 용액을 130℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 도입하였다. 같은 온도에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 그 수성 층을 에틸아세테이트로 완전히 추출하였다. 유기 층은 합하여 광산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축하였다. 그 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-클로로-3-벤질옥시프로판을 그의 N-7 이성체와 함께 얻었다. N-9 대 N-7 이성체의 비율은 약 2.3:1이었다.
C. (R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-아세톡시-3-벤질옥시-프로판
선행 단계에서 얻은 생성물의 혼합물, 아세트산칼륨(매우 과량)및 DMF를 가열하여 5시간 동안 환류시켰다. 얻어진 갈색의 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 충전물을 통하여 여과시켰다. 여과층을 메탄올로 헹구었다. 그 여액을 증발시키고 잔류 DMF는 진공에서 제거하였다. 얻어진 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올=10:1)로 정제하여, 담황색 고체로서 (R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-아세톡시-3-벤질옥시-프로판을 얻었다
D. (S)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-벤질 옥시-프로판-3-올
30% 암모니아/메탄올(1:2) 내 (R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시 -1-아세톡시 -3-벤질옥시 -프로판의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 소량의 메탄올로 분쇄시켰다. 담황색의 고체를 수집하여 (S)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-벤질옥시-프로판-3-올을 얻었다. 모액을 농축하여 얻은 잔사를 고온의 메탄올로부터 재결정화하여 두번째로 생성물을 얻었다.
실시예 2
2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-벤질옥시-프로판-3-올의 제조 방법
A. N2-아세틸-1-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-비스(벤질옥시)프로판 54.2g(114밀리몰)을 환류중인 에탄올(815㎖)에 용해시키고 사이클로헥센(610㎖)을 질소 대기하에 첨가하였다. 에탄올(50㎖)내 수산화팔라듐(16g)의 슬러리를 반응 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 질소하에 1.5시간 동안 환류시켰다. 고온의 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 그 여액을회전 증발기에서 농축하였다. 얻어진 조질 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 메탄올 8%/디클로로메탄 92%에 이어 메탄올 10%/디클로로메탄 90%로 용리시켜, N2-아세틸-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-비스(벤질옥시)-프로판(출발 물질)(18.6g, 16%) 및 N2-아세틸2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-벤질옥시-프로판-3-올(17.6 g, 40%)을 얻었다.
B N2-아세틸-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-벤질옥시-프로판-3-올 21.9g(56.5밀리몰)을 메탄올(200㎖)에 용해시키고 수산화암모늄(101㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색의 슬러리에 에틸에테르(400㎖)를 첨가하고 이 혼합물을 여과시켰다. 침전물을 에틸에테르(100㎖), 물(100㎖) 및 에틸에테르(100㎖)로 연속 세척하고 고진공하에 밤새 건조시켜, 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1-벤질옥시-프로판-3-올 15.9g(46.13밀리몰, 82%)을 얻었다. 여액 및 에틸에테르(200㎖) 내 얻어진 침전물의 현탁액을 증발시킨 후 여과시키고 고진공하에 건조시켜, 추가 생성물 2.3g(6.7밀리몰, 12%)을 얻었다.
실시예 3
2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트의 제조 방법
A. 2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시)-3-벤질옥시-1-프로판일 N-(벤질옥시카보닐)-L-발리네이트
N-벤질옥시카보닐-L-발린 43.66g(0.174몰, 3당량)을 디클로로메탄 72㎖에 현탁시키고, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 14.34g(69.5밀리몰, 1.2당량)을 첨가하였다 이 혼합물을 질소하에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 유리 프릿(fritte)을 통하여 여과시키고 백색의 고체 잔사를 디클로로메탄 75㎖로 세척하였다. 여액을 합하여 질소하에 교반시키고 디메틸포름아미드 90㎖ 내 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-벤질옥시-프로판-1-올 20g(57.91밀리몰, 1당량)의 현탁액을 첨가한 후 4-디메틸아미노피리딘 1.77g(14.4밀리몰, 0.25 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반하고, 물1,200㎖에 부어 넣은 후, 에틸아세테이트(350㎖) 및 톨루엔(350㎖)의 혼합물로 추출하였다. 그 수성 층을 분리하고 유기 층을 반포화된 중탄산나트륨 600㎖에 이어 물(200㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 그 잔사를 에틸아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로부터 침전시켜, 비결정질의 고체로서 2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시)-3-벤질옥시-1-프로판일 N-(벤질옥시카보닐)-L-발리네이트를 얻었다.
B. 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 염산염
2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시)-3-벤질옥시-1-프로판일 N-(벤질옥시 카보닐 )-L-발리네이트 224.8g(0.39몰)을 메탄올 1.2L에 용해시키고, 진한 염산 32.4㎖(0.39몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 질소하에 두고 탄소상 팔라듐 67.4g을 첨가하였다. 이 혼합물을 파르 봄베(Parr bomb)내에서 수소(40 내지 100psi, 평균 80psi 압력)하에 48시간 동안 수소화시켰다. 탄소상 팔라듐 5g을 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 100psi에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 그 잔사를 메탄올 1L로 세척하였다. 그 여액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 그 잔사를 물 150㎖에 용해시키고, 60℃로 가열하였다. 이소프로판올(830㎖)을 교반하면서 천천히 적가하는 동안 이 온도(60내지 70℃)를 유지시켰다. 이 용액을 16시간 동안 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 얻어진 결정질 용액을 30℃로 가열하고, 추가로 이소프로판올 220㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간에 걸쳐 최종 온도 -11℃로 천천히 냉각시켰다. 이 결정을 여과에 의해 단리하고 냉각시킨 2% 물/이소프로판올 200㎖로 세척하여, 2-(2-아미노1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L발리네이트 염산염(120.5g, 수율 79%)을 얻었다. 이 화합물은 142℃에서 상변화되고 175℃에서 분해된다.
실시예 4
결정질 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 염의 제조 방법
2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 염산염 150g을 물 150㎖에 용해시키고, 50 내지 60℃로 가열하였다. 이소프로판올(830㎖)을 교반하면서 천천히 적가하는 동안 온도를 60 내지 70℃로 약간 승온시켰다. 이 용액을 20시간에 걸쳐 25℃까지 천천히 냉각시켰다. 얻어진 결정질 용액을 30℃로 가열하고 추가의 이소프로판을 220㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간에 걸쳐 최종 온도 -11℃까지 천천히 냉각시켰다. 이 결정을 여과에 의해 단리하고 냉각시킨 2% 물/이소프로판을 200㎖로 세척하여, 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 염산염 결정(135g, 수율 90%)을 얻었다. 이 화합물은 142℃에서 상변화되고 175℃보다 높은 온도에서 분해된다.
유사한 방식으로 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-·퓨린-9-일)메톡시-1-프로판일-L-발리네이트 아세트산염을 결정 형태로 제조할 수 있다.
실시예 5
(S)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 염산염의 제조 방법
A. (S)-2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시)-3-벤질옥시-1-프로판일 N-(벤질옥시카보닐)-L-발리네이트
N-벤질옥시카보닐-t-발린 437mg(174밀리몰, 3당량)을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 1,3-디사이클로헥실카보이미드 143mg(0.7밀리몰, 1.2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 유리 프릿을 통하여 여과시키고 백색의 고체 잔사를 디클로로메탄 1㎖로 세척하였다. 여액을 합하여 질소하에서 교반하고, 디메틸포름아미드 1.5㎖ 내(R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-벤질옥시-프로판-1-을 200mg(0.58밀리몰, 1당량)의 현탁액에 이어 4-디메틸아미노피리딘 18mg(14.4밀리몰, 0.25당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 18시간 동안 교반하고,물 12㎖에 부어 넣은 후, 에틸아세테이트(3.5㎖) 및 톨루엔(3.5㎖)의 혼합물로 추출하였다. 그 수성 층을 분리하고 유기 층을 반포화된 중탄산나트륨 6㎖에 이어 물(2㎖)로 세척하였다. 그 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 그 잔사를 에틸아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로부터 침전시켜, 고체로서 (S)-2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린 -9-일)메톡시)-3-벤질옥시-1-프로판일 N-(벤질옥시카보닐)-L-발리네이트를 얻었다.
B. (S)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 염산염
(S)-2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시)-3-벤질옥시 -1-프로판일 N-(벤질옥시 카보닐 )-L-발리네이트 225mg(2.9몰)을 메탄올 12㎖에 용해시키고, 진한 염산 0.3㎖(3.9밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 두고 탄소상 팔라듐 674mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 파르 봄베내에서 수소(40 내지 100psi, 평균 80psi 압력)하에 48시간 동안 수소화시켰다. 탄소상 팔라듐 50mg을 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 100psi에서 24시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 그 잔사를 메탄올 10㎖로 세척하였다. 그 여액을 감압하에 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 그 잔사를 물 1.5㎖에 용해시키고, 60℃로 가열하였다. 이소프로판올(8㎖)을 교반하면서 천천히 적가하는 동안,이 온도(60내지 70℃)를 유지시켰다. 이 용액을 16시간에 걸쳐 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 얻어진 용액을 30℃로 가열하고, 추가로 이소프로판올 2㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간에 걸쳐 최종 온도 -11℃로 천천히 냉각시켰다. 이 결정을 여과에 의해 단리하고 냉각시킨 2% 물/이소프로판을 2㎖로 세척하여, (5)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일 -L-발리네이트 염산염을 얻었다.
실시예 6
2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디일 비스(L-발리네이트) 비스 아세트산염으로부터의 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 아세트산염의 제조 방법
2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)메톡시)-1,3-프로판디일 비스-L-발리네이트 비스 아세트산염 100mg(과량의 아세트산 0.6당량을 함유한 동결건조된 샘플, 0.164밀리몰(아세트산 총 0.426밀리몰))을 탈이온수 0.4㎖에 용해시키고, 0.015M 수산화암모늄 용액 24㎖(0.36밀리몰)를 첨가하여 부분적으로 중화시켰다. 이 혼합물을 실온에서 67시간 동안 방치하였다. 이 샘플을 2개의 동일 양으로 나누어 예비 역상 HPLC 컬럼(YMC-Pack, ODS-AM DM-33-5, 2×250mm; YMC 인코포레이티드)에 주입하였다. 아세트산을 사용하여 pH 4로 완충시킨 메탄올 10%/0.1M 아세트산암모늄 90%의 용매 시스템, 유속 9.5㎖/분 및 256nm로 고정시킨 검출기로 분리를 행하였다. 모노에스테르 생성물의 두 부분입체 이성체를 나타내는 2개의 피크를 얻었다. 용매를 고진공하에 제거하여 약 2㎖로 만들고 그 잔사를 아세트산(0.1%)을 함유하는 물로부터 2회 동결건조시켜 완충액을 제거하였다. 2-((2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-에톡시)-3-하이드록시-1-프로판일 L-발리네이트 아세트산염 45mg(0.112밀리몰, 68%)을 하기 NMR 스펙트럼의 특징적인 피크를 가지는 두 부분입체 이성체의 혼합물로서 단리하였다:1H NMR(300Mhz) DMSO-d6용액 :및 6.45(2 br. s, 2H, NH2), 5.44
실시예 7
(R,S) 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트의 분리
아세트산으로 pH 4로 산성화시킨 0.1M 아세트산암모늄 90%, 메탄을 10%(9.60㎖) 내 (R,S) 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일 -L-발리네이트(1.66g)의 용액을, 아세트산으로 pH 4로 산성화시킨 0.1M 아세트산암모늄 90%, 메탄올 10%를 이동상으로 사용하는 YMC-팩(YMC-Pack), ODS-AM HPLC 컬럼(캐탈로그 번호 DM-33-5; 크기, 250×20mm내경; 입자, S-5mm, 120A)에 걸어 200㎕씩 48회 주입하면서 9.5㎖/분으로 용리시켰다. 256nm로 고정된 나우어 베리어블 파장 모니터(Knauer Variable Wavelength Monitor)를 사용하여 피크를 검출하고 분별액을 수동으로 수획하였다. 3개 조의 분별액, 피크 1(체류 시간 24.4분), 피크사이의 중첩 부분 및 피크 2(체류시간 27.8분)를 수획하였다. 각 조의 분별액을 합하여 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거한 후 동결건조시켜 잔류하는 휘발성 성분을 제거하였다. 그 잔사를 물에 용해시키고, 아세트산으로 pH 4로 산성화시킨 후 다시 동결건조시켜 피크 1(1.57g) 및 피크 2(0.91g)를 얻었다. 아세트산으로 pH 4로 산성화시킨 0.1M 아세트산암모늄 90%, 메탄올 10%를 이동상으로 사용하는 YMC-팩, ODS-AM 컬럼(캐탈로그 번호 RM-33-5; 크기, 250×4.6mm내경; 입자, S-5mm, 120A)을 사용하여 0.5㎖/분으로 용리시키면서 생성물을 HPLC 분석한 결과, 피크 1(예비 컬럼상의 체류 시간 24.4분)은 피크 1(체류 시간 21.1분) 70.8%, 피크 2(체류 시간 24.6분)26.4% 및 완전히 가수분해된 생성물(체류 시간 12.4분) 2.8%의 혼합물을 함유하고; 또한 피크 2(예비 컬럼상에서의 체류 시간 27.8분)는 피크 2(체류 시간 22.0분) 68.5%, 피크 1(체류 시간 20.2분) 27.5% 및 완전히 가수분해된 생성물(체류 시간 11.6분) 4%의 혼합물을 함유하였다. 피크2(0.91g) 및 피크 1(1.57g)을 각각 아세트산으로 pH 4로 산성화시킨0.1M 아세트산암모늄 90%, 메탄을 10%(3.60㎖)에 용해시키고, 상기 기술한 시스템을 사용하여 200㎕씩 18회 주입하여 다시 정제하였다. 피크 1 및 2에 상응하는 2개 조의 분별액을 수획하여 합치고, 감압하에 부분적으로 증발시켜 메탄올을 제거하고 나머지는 동결건조시켜 잔류하는 휘발성 성분을 제거하였다. 각 조의 분별액으로부터 얻은 잔사를 물에 용해시키고, 아세트산으로 pH 4로 조심스럽게 산성화시킨 후, 한 번 더 동결건조시켰다. 피크 1에 상응하는 분별액으로부터, 공기에 노출되면 흡습성을 나타내는 백색의 솜털같은 고체(0.70g)를 얻었고; 이를 HPLC분석(상기 기술한 대로 수행함)한 결과, 피크 1(체류 시간 21.1분)94.9%, 피크 2(체류 시간 26.7분) 4.6% 및 완전히 가수분해된 생성물(체류 시간 11.8분) 0.5%의 혼합물이었고;1H NHR 분석(d6DMSO, δ값은 내부 표준물질로서 테트라메틸실란에 관해 인용됨)결과, 하기의 특징적인 피크를 나타내었다: δ5.43(mAB, 2H, JAB=11.1Hz, dA5.44, dB5.43), 3.02(d, 1H, J=5.2Hz), 0.82(d, 3H, J=6.8Hz), 0.75(d, 3H, 1=6.8Hz). 피크 2에 상응하는 분별액으로부터, 공기에 노출시키면 흡습성을 나타내는 백색의 솜털같은 고체(0.81g)를 얻었고; 이를 HPLC 분석(상기 기술한 대로 수행함)한 결과, 피크 2(체류 시간 29.8분) 91.0%,피크 1(체류 시간 28.4분) 8.4%및 완전히 가수분해된 생성물(체류 시간 14.4분) 0.6%의 혼합물이었고;1H NHR 분석(d6DMSO, δ값은 내부 표준물질로서 테트라메틸실란에 관해 인용됨) 결과, 하기의 특징적인 피크를 나타내었다:
실시예 8
A. (R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-벤질옥시-1-프로판일 (N-벤질옥시카보닐)-L-발리네이트의 제조 방법
디클로로메탄(25㎖) 내 N-벤질옥시카보닐-L-발린(327mg, 1.30밀리몰, 3당량)의 질소하의 용액에 1,3-디사이클로-헥실카보디이미드(134mg, 0.65밀리몰, 1.5당량)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 13.5시간동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 감압하에 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 얻어진 백색의 발포체를 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고, 무수 DMF(10㎖) 내 (S)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-벤질옥시-1-프로판-1-올(150mg, 0.43밀리몰, 1당량)의 용액에 직접 첨가하였다. 4,4-디메틸-아미노-피리딘(13mg, 0.11밀리몰, 0.25당량)을 상기 DMF 용액에 첨가하고 이 반응 혼합물을 TLC 분석으로 보아 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 얻어진 조 생성물을 염화메틸렌 95%, 메탄을 5%의 이동상을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하여 비결정질의 고체(158mg, 63%)로서 표제의 화합물을 얻었다.
B. (R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 염산염의 제조 방법
(R)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-벤질옥시-1-프로판일 (N-벤질옥시-카보닐)-L-발리네이트(158mg, 0.27밀리몰)를 메탄올(15㎖)에 용해시키고 진한 염산(24㎖, 0.27밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 두고 10% 탄소상 팔라듐(48mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 파르 쉐이커내에서 수소(50psi의 압력)하에 5시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 그 잔사를 메탄올(25㎖)로 세척하였다. 여액을 합하여 증발시키고 감압하에 세척하여, 표제의 화합물(107mg, 95%)을 얻었다. 아세트산으로 pH 4로산성화시킨 0.1M 아세트산암모늄 90%, 메탄을 10%를 이동상으로 사응하는 YMC-팩, ODS-AM 컬럼(캐탈로그 번호 RM-33-5; 크기, 250×4.6mm내경; 입자, S-5mm, 120A)을 사용하여 0.5㎖/분으로 용리시키면서 생성물을 HPLC 분석한 결과, 이는 (R) 및 (S) 부분입체 이성체 85:15의 혼합물이었다.
실시예 9
래트의 경구 흡수율(생체내 이용효율) 측정
하기의 분석법을 사용하여, 일반식 (I)의 화합물(간시클로비르의 L-모노발린 에스테르) 및 비교 목적으로 시험한 다른 간시클로비르 아미노산 에스테르, 다른 간시클로비르 에스테르 및 에테르의 경구 흡수율(경구적 생체내 이용효율)을 측정하였다.
화합물의 경구적 생체내 이용효율을 측정하기 위하여 우선 수컷 래트에게 화합물을 1회 경구(po)투여한 후 혈장중 화합물의 농도를 측정하였다. 전구약제의 경구적 생체내 이용효율을 측정하기 위하여, 우선 전구약제를 수컷 래트에게 1회 po 투여한 후 활성 화합물, 이 경우에는 간시클로비르의 혈장중 농도를 측정하였다. 그 다음, 수컷 래트에게 화합물을 1회 정맥내(iv)투여한 후 활성 화합물, 즉 간시클로비르의 혈장중 농도를 측정하였다 각 po 및 iv의 경우, 간시클로비르의 1회 투DU 량은 10mg/kg이고; 각 경구 및 iv의 경우, 전구약제 에스테르(간시클로비르의 L-모노발린 에스테르를 포함)의 1회 투여량은 간시클로비르 10mg/kg과 동몰의 투여량이었다. po 및 iv 투여한 후의 두 측정값으로부터, P.o.투여에 따른 농도 대 시간 곡선하의 전체 면적을 iv 투여에 따른 농도 대 시간 곡선하의 전체 면적으로 나누고, 투여량을 적절히 보정함으로써, 하기 식에 따라 화합물의 경구적 생체내 이용효율을 계산하였다:
AUC(곡선하의 전체 면적)수치는 전체 시간 범위(0 내지 24시간)에 걸쳐 계산하였다.
경구 및 정맥내 투여용 투여 비히클은 2% 아세트산을 함유하는 규정 염수로 이루어졌다. 두 경우에 있어서,화합물 농도는 간시클로비르 4.0mg/㎖와 동일하였고, 간시클로비르 10mg/kg(2.5㎖/kg)과 동일한 투여율을 가겼다. 경구 투여용 약제 용액 0.5㎖를 가바즈(gavage) 또는 꼬리 정맥내 주사를 통해 200g의 래트에게 투여하였다.
래트를 3일 동안 실험실 환경에 익숙해지도록 하고, 실험을 시작하기 전 하룻밤 및 투여한 후 4시간 동안 단식시켰다. 4마리의 래트로부터 하기 시간대별로 혈액을 채취하였다: 0분(투여전), 5분(iv만), 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 7시간, 10시간 및 24시간 혈액을 즉시 원심분리하여 혈장을 얻고 이를 분석할 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
혈장중의 간시클로비르 분석
혈장의 일정분량(0.50㎖)을 내부 표준물질(10% 메탄올/물 내 아사이클로비르 15㎍/㎖) 0.020㎖ 및 아세토니트릴 3.0㎖와 혼합시켰다. 이 혼합물을 세게 섞어주고 얻어진 침전물을 원심분리(4,000g, 10분)하면 제거하였다. 상청액을 질소하에증발시켜 건조시키고 HPLC 이동상 200㎕로 재구성하였다. 일정분량(0.05㎖)을 케이스톤 하이퍼실 BDS(Keystonc Hypersil BDS), 250×4.6mm C 18 컬럼을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 이동상은 5mM 헵탄 설폰산을 함유하는 30mM 인산나트륨 완충액(pH 2.0)내 2% 아세토니트릴을 함유하고, 1.0㎖/분으로 펌핑되었다. 간시클로비르 및 내부 표준물질을 검출하고 254nm에서 UV 흡광도에 의해 측정하였다.
실시예 10
사이노몰구스(Cynomolgus) 원숭이의 경구 흡수율(생체내 이용효율) 측정
하기의 분석법을 사용하여 사이노몰구스 원숭이에서 일반식 (I)의 화합물의 경구 흡수율(경구적 생체내 이용효율)을 측정하였다.
동물, 투여 및 샘플 채취
5 내지 7kg 나가는 수컷 사이노몰구스 원숭이를 사용하였다. 동물에게 원숭이 사료, 과일 및 물을 주고 12시간의 광 사이클을 유지시켰다. 시험 화합물을 염수 내 간시클로비르 10mg/㎖ 용액과 동몰의 농도로 배합하였다. 경구 배합물을 간시클로비르 투여량 10mg/kg과 동몰의 최종 투여량을 1.0㎖/kg의 투여율로 가바즈에 의해 투여하였다. 간시클로비르의 iv 배합물을 0.2% HCl을 함유하는 염수에 20mg/㎖의 농도로 배합시키고 0.5㎖/kg의 투여율로 투여하였다.
동물을 투여 전 저녁부터 투여 후 4시간까지 단식시켰다. 각 원숭이로부터 혈액 샘플을 0(투여 전), 투여 후 5분(iv만), 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 7시간, 10시간 및 24시간에서 채취하였다. 혈액 샘플을 헤파린 처리한 주사기로 채취하고 원심분리하여 즉시 혈장을 단리한 후 분석할 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
혈장내 간시클로비르의 분석
혈장 일정분량(0.5㎖)을 내부 표준물질(10% 메탄올/물 내 아사이클로비르 15㎍/㎖) 0.020㎖ 및 아세토니트릴 3.0㎖와 혼합하였다. 이 혼합물을 세게 섞어 주고 얻어진 침전물을 원심분리(4,000g, 10분)에 의해 제거하였다. 그 상청액을 질소하에 증발시켜 건조시키고 HPLC 이동상 200㎕로 재구성하였다. 일정분량(0.05㎖)을 케이스톤 하이퍼실 BDS, 250×4.6mm C 18 컬럼을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 이동상은 5mM 헵탄 설폰산을 함유하는 30mM 인산나트륨 완충액(pH 2.0)내 2% 아세토니트릴을 함유하고, 1.0㎖/분으로 펌핑되었다. 간시클로비르 및 내부 표준물질을검출하고 254nm에서 UV 흡광도에 의해 측정하였다.
생체내 이용효율(F)을 실시예 9에 나타낸 식에 따라 계산하였다.
전구약제 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트는 35.7%의 경구적 생체내 이용효율을 나타내었다. 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디일-비스-L-발리네이트는 23.5%의 경구적 생체내 이용효율을 나타내었다. 간시클로비르는 9.9%의 생체내 이용효율을 나타내었다. 동일한 원숭이에게 동일한 전구약제를 경구적으로 또한 간시클로비르를 정맥내로 제공하여 평균 41.6%의 경구 생체내 이용효율을 얻었다.
실시예 11
제안된 간시클로비르 L-발린 모노에스테르 캡슐의 하기 실시예는 부형제로서 포비돈(결합제), 옥수수 전분(붕괴제); 및 스테아르산(윤활제 및 활주제(glidant))을 함유하는데,이들은 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 껍질 내에 충전되어 있다. 물은과립을 형성시키는 액체이며, 제형 과정동안 본질적으로 제거된다.
간시클로비르 L-발린 모노에스테르 캡슐의 제조 방법의 실시예
1. 적당한 혼합기내에서 간시클로비르 L-발린 모노에스테르와 옥수수 전분의 일부를 혼합한다.
2 물에 포비돈을 교반하면서 용해시킨다.
3. 계속 혼합시키면서 (2)를 (1)에 첨가하여 과립을 형성시킨다.
4. 필요하면 습윤 과립을 분쇄시킨다.
5. 습윤 과립을 건조기에서 건조시킨다.
6. 건조 과립, 나머지 옥수수 전분 및 스테아르산을 밀(mill)에 통과시킨다.
7. 적당한 혼합기에서 (6)을 혼합시킨다.
8. 적절한 양의 (7)을 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 껍질내에 캡슐화한다.
Claims (20)
- (R)- 또는 (S)-부분입체 이서에 또는 이들 두 부분입체 이성체의 혼합물 형태의 화합물 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,동량의 (R)- 및 (S)-부분입체 이성체를 함유하는 혼합물 형태인화합물.
- 제 1 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 염이 염산염 또는 아세트산염인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,결정 형태인화합물.
- 제 1 항에 있어서,(R)-2- (2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 및 그의 약학적으로 허용가능한 염인화합물.
- 제 1 항에 있어서,(S)-2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 및 그의 약학적으로 허용가능한 염인화합물.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 화합물.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 염이 아세트산염인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 물질을 포함하는, 바이러스성 질환 및 관련 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서,정맥내 투여용인약학 조성물.
- 하기 일반식 (II)의 화합물:상기 식에서, P1은 수소 또는 하이드록시-보호 기이고, P2는 아미노 보호 기이다.
- 화합물 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 부분입체 이성체들을 제조하기 위한, 하기 단계를 포함하는 방법:(a) 하기 일반식 (IV)의 화합물로부터 아미노- 및/또는 하이드록시-보호 기를 제거하여 화합물 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시 -3-하이드록시 -1-프로판일 -L-발리네이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 단계:(상기 식에서, P1은 하이드록시-보호 기 또는 수소이고, P2는 아미노-보호 기이고, P3은 수소 또는 P2임); 또는(b) 화합물 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트를 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계, 또는(c) 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올(간시클로비르(ganciclovir)) 또는 그의 염을 L-발린의 활성화된 유도체로 에스테르화시키는 단계; 또는(d) 퍼실릴레이트 형태이거나 퍼실릴레이트 형태가 아닌, 치환되거나 치환되지 않은 하기 일반식 (V)의 구아닌을, 루이스산 촉매의 존재 또는 부재하에, 하기 일반식 (VI)의 2-치환된 글리세롤과 축합시켜화합물 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트를 제조하는 단계:(상기 식들에서, P3은 수소 또는 아미노-보호 기이고, Y1및 Y2는 독립적으로 할로, 저급 아실옥시, 저급 알킬옥시, 또는 아릴(저급)알킬옥시 기이고, Z는 저급 아실옥시, 메톡시, 이소프로필옥시, 벤질옥시, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시로부터 선택된 이탈 기임), 또는(e) 비스 에스테르 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디일 비스(L-발리네이트) 또는 그의 염을 부분가수분해시켜 모노에스테르2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계, 또는(f) 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-3-하이드록시-1-프로판일-L-발리네이트를 그의 (R) 및 (S) 부분입체 이성체로 분할시키는 단계.
- 제 12 항에 있어서,아미노- 및 하이드록시-보호 기의 제거를 산성 조건하에 수행하는방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,제 12 항 또는 제 13 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,치료 활성이 있는 약제로서의화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,바이러스성 질환 및 관련 질환의 치료에 치료 활성이 있는 약제로서의화합물.
- 바이러스성 질환 또는 관련 질환을 앓거나 앓을 위험에 처한 인간을 제외한 동물에게 치료 허용량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간을 제외한 동물의 치료 방법.
- 제 17 항에 있어서,제 1 항에 따른 화합물을 경구 투여하는방법,
- 제 17 항에 있어서,제 1 항에 따른 화합물을 국소 투여용 용액으로서 투여하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,제 1 항에 따른 화합물을 정맥내 이식물로서 투여하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28189394A | 1994-07-28 | 1994-07-28 | |
| US08/281893 | 1994-07-28 | ||
| US8/281,893 | 1994-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR960004345A KR960004345A (ko) | 1996-02-23 |
| KR100358626B1 true KR100358626B1 (ko) | 2003-01-14 |
Family
ID=23079211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019950022600A KR100358626B1 (ko) | 1994-07-28 | 1995-07-27 | 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올유도체 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0694547B1 (ko) |
| JP (1) | JP3090305B2 (ko) |
| KR (1) | KR100358626B1 (ko) |
| CN (1) | CN1045089C (ko) |
| AT (1) | ATE179173T1 (ko) |
| AU (1) | AU697107B2 (ko) |
| BR (1) | BR9503468A (ko) |
| CA (1) | CA2154721C (ko) |
| CO (1) | CO4410181A1 (ko) |
| CY (2) | CY2180B1 (ko) |
| CZ (1) | CZ290511B6 (ko) |
| DE (3) | DE694547T1 (ko) |
| DK (1) | DK0694547T3 (ko) |
| ES (1) | ES2083348T3 (ko) |
| FI (1) | FI112080B (ko) |
| GR (2) | GR960300021T1 (ko) |
| HK (1) | HK1012339A1 (ko) |
| HU (1) | HU216867B (ko) |
| IL (1) | IL114735A (ko) |
| LU (1) | LU91136I2 (ko) |
| MA (1) | MA23631A1 (ko) |
| MY (1) | MY114393A (ko) |
| NL (1) | NL300071I2 (ko) |
| NO (2) | NO312899B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ272652A (ko) |
| PE (1) | PE32296A1 (ko) |
| PL (1) | PL180609B1 (ko) |
| RU (1) | RU2133749C1 (ko) |
| SA (1) | SA95160158B1 (ko) |
| TR (1) | TR199500895A2 (ko) |
| TW (1) | TW434242B (ko) |
| UY (1) | UY24006A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA956228B (ko) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| AU1592897A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| ATE222909T1 (de) * | 1996-01-26 | 2002-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von purin-derivaten |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| JP4425352B2 (ja) * | 1997-02-10 | 2010-03-03 | メディヴィル・アクチボラグ | 非環状ヌクレオシド誘導体の合成 |
| US6184376B1 (en) | 1997-02-10 | 2001-02-06 | Mediver Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
| PT988304E (pt) * | 1997-08-15 | 2001-10-31 | Medivir Ab | Analogos de nucleosidos tais como os antivirais que contem inibidores de transcritase reversa retroviral e de adn-polimerase do virus da hepatite b (hbv) |
| AU1711599A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of lobucavir and methods of use |
| WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
| KR20030015655A (ko) * | 2001-08-17 | 2003-02-25 | 한미약품공업 주식회사 | 항암제의 경구흡수율을 증가시키는 인단계 화합물의결정성 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적조성물 |
| EP1501797B1 (en) * | 2002-04-23 | 2009-08-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-(substituted amino)-1h-indole-2-carboxylic acid ester and 3-(substituted amino)-benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid ester derivatives as interleukin-4 gene expression inhibitors |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| CN105596356A (zh) | 2003-01-14 | 2016-05-25 | 吉里德科学公司 | 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法 |
| US20070129385A1 (en) * | 2003-08-28 | 2007-06-07 | Sharma Mukesh K | Amorphous valganciclovir hydrochloride |
| JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | Ｐｐｉ多回剤形 |
| PL1773878T3 (pl) * | 2004-07-19 | 2015-07-31 | Biocon Ltd | Koniugaty insulina-oligomer, ich formulacje i zastosowania |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| ZA200702234B (en) * | 2006-03-21 | 2008-07-30 | Cipla Ltd | Preparation of ester of purine derivatives |
| BRPI0818286A2 (pt) | 2007-10-12 | 2020-08-11 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | métodos de tratamento de distúrbios gastrointestinais independente da ingestão de alimento. |
| CN103562207B (zh) * | 2011-05-31 | 2016-08-17 | 法尔玛赞公司 | 用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮化合物的制备方法 |
| KR102312533B1 (ko) | 2021-02-24 | 2021-10-15 | 주식회사 이웅 | 자동 스패너 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| IL77298A (en) * | 1984-12-12 | 1999-11-30 | Syntex Inc | Process for the preparation of 2 -) alkanoyl oxymethoxy (- 1, 3 - propanediols, esters and sites for their use, their use for the preparation of progeny) H9 - guanine sweet |
| AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
| DE68922903T2 (de) * | 1988-12-19 | 1995-11-23 | Wellcome Found | Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. |
-
1995
- 1995-07-10 PE PE1995273436A patent/PE32296A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 EP EP95111319A patent/EP0694547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 ES ES95111319T patent/ES2083348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 AT AT95111319T patent/ATE179173T1/de active
- 1995-07-19 DE DE0694547T patent/DE694547T1/de active Pending
- 1995-07-19 DK DK95111319T patent/DK0694547T3/da active
- 1995-07-19 DE DE2002199032 patent/DE10299032I2/de active Active
- 1995-07-19 DE DE69509173T patent/DE69509173T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 TR TR95/00895A patent/TR199500895A2/xx unknown
- 1995-07-26 HU HU9502238A patent/HU216867B/hu unknown
- 1995-07-26 CA CA002154721A patent/CA2154721C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-26 IL IL114735A patent/IL114735A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-26 MA MA23971A patent/MA23631A1/fr unknown
- 1995-07-26 NZ NZ272652A patent/NZ272652A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-26 ZA ZA956228A patent/ZA956228B/xx unknown
- 1995-07-26 AU AU27195/95A patent/AU697107B2/en not_active Expired
- 1995-07-27 CZ CZ19951939A patent/CZ290511B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 FI FI953592A patent/FI112080B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-07-27 NO NO19952977A patent/NO312899B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 JP JP07190953A patent/JP3090305B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 CN CN95109671A patent/CN1045089C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 KR KR1019950022600A patent/KR100358626B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 RU RU95113148A patent/RU2133749C1/ru active
- 1995-07-27 MY MYPI95002156A patent/MY114393A/en unknown
- 1995-07-27 UY UY24006A patent/UY24006A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 PL PL95309812A patent/PL180609B1/pl unknown
- 1995-07-27 BR BR9503468A patent/BR9503468A/pt active Search and Examination
- 1995-07-27 CO CO95033418A patent/CO4410181A1/es unknown
- 1995-07-27 TW TW084107779A patent/TW434242B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 SA SA95160158A patent/SA95160158B1/ar unknown
-
1996
- 1996-04-30 GR GR960300021T patent/GR960300021T1/el unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113443A patent/HK1012339A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 GR GR990401760T patent/GR3030678T3/el unknown
-
2000
- 2000-08-10 CY CY0000039A patent/CY2180B1/xx unknown
-
2001
- 2001-11-23 NL NL300071C patent/NL300071I2/nl unknown
-
2003
- 2003-01-10 NO NO2003001C patent/NO2003001I2/no unknown
- 2003-05-21 LU LU91136C patent/LU91136I2/fr unknown
-
2004
- 2004-10-20 CY CY200400003C patent/CY2004003I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100358626B1 (ko) | 2-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시-1,3-프로판디올유도체 | |
| US6083953A (en) | 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative | |
| AP160A (en) | Therapeutic acyclic nucleosides. | |
| US5543414A (en) | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives | |
| CA2244680C (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| EP0980374A1 (en) | Phosphodiesterase 4-inhibiting diazepinoindolones | |
| WO1997027195A9 (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| WO1997027195A1 (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| EP1891071B1 (en) | Cyclopropanecarboxylate esters of acyclovir | |
| WO1997027194A1 (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| CA2243972C (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| JPH0570467A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120927 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130927 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140929 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150930 Year of fee payment: 14 |
|
| EXPY | Expiration of term |