CN1122804A - 2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1，3-丙二醇衍生物 - Google Patents
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1，3-丙二醇衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1122804A CN1122804A CN95109671A CN95109671A CN1122804A CN 1122804 A CN1122804 A CN 1122804A CN 95109671 A CN95109671 A CN 95109671A CN 95109671 A CN95109671 A CN 95109671A CN 1122804 A CN1122804 A CN 1122804A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- amino
- group
- dihydro
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
公开了2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基-1，3-丙二醇的L-单缬氨酸酯和其药学上可接受的盐，它可用作抗病毒药，并且改进了其吸收性能。
Description
本发明涉及新的抗病毒药，具体为嘌呤衍生物的氨基酸酯，更具体为衍生自ganciclovir和L—缬氨酸的酯和其药学上可接受的盐。本发明还涉及中间体化合物、该抗病毒药的合成方法，其药物组合物和用于治疗病毒性和相关疾病的用途。
更具体地讲，本发明涉及2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二醇的单缬氨酸酯和其药学上可接受的盐。
英国专利1523865描述了9—位具有非环状链的抗病毒嘌呤衍生物。在这些衍生物中，已发现INN名称为acyclovir的2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—乙醇具有良好的抗疱疹病毒如单纯性疱疹的活性。但发现acyclovir局部施用或径非胃肠道施用时非常有效，在口服给药时仅有中度吸收。
美国专利4355032公开了INN名称为ganciclovir的化合物9—〔(2—羟基—1—羟甲基—乙氧基)甲基〕鸟嘌呤或2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二醇。Ganci-clovir抗疱疹类病毒非常有效，例如抗单纯性疱疹和巨细胞病毒。当口服给药时其吸收率相当低，必使用大剂量。Ganciclovir最常见的是通过静脉输注给药。该给药方式的缺点是对病人非常不便，经常需要医生、护士或其它专业卫生人员的帮助。还存在某些感染的危险，这对接受ganciclovir治疗的免疫低下的病人特别成问题，他们对感染的耐受性很小。因此，强烈希望提供改善了口服吸收性能的ganciclovir。
英国专利申请GB2122618公开了如下通式的9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤和其生理可接受的盐；其中X代表氧或硫原子，R1代表羟基或氨基，R2代表氢原子或式—CH2ORa 3基团，R3和Ra 3可相同或不同，各自代表氨基酸酰基残基。这些化合物可用于治疗病毒感染，并具有高水溶性，这使它们在水性药物制剂的配制中有用。在该英国专利申请中的通式包括其中R2为—CH2ORa 3的基团，但没有公开该组的具体化合物。该专利申请还公开了利用这些改进了水溶性的化合物的配方，包括口服、直肠内、鼻内、表皮、阴道内或非胃肠道给药的配方。
英国专利申请GB2104070公开了下式抗病毒化合物和其生理可接受盐和酯：其中R为羟基或氨基，X为氧或硫原子。该通式包括ganciclovir和其生理可接受盐和酯。其中酯包括在以上通式化合物9—位侧链的一个或两个未端位含有甲酰氧基、C1-16(如C1-6)烷酰氧基(如乙酰氧基或丙酰氧基)、任意取代的芳烷酰氧基(如苯基—C1-4烷酰氧基如苯乙酰氧基)或任意取代的芳酰氧基(如苯甲酰氧基或萘甲酰氧基)的酯。上述芳烷酰氧基或芳酰氧基酯基可被取代，例如被一个或多个卤原子(如氯或溴原子)或氨基、氰基或磺酰氨基取代，其中芳基最好含6—10个碳原子。
公开号为No.375329的欧洲专利申请公开了下式的前药化合物及其生理可接受盐：其中R和R1独立地选自氢原子和氨基酸酰基残基，条件是R和R1中至少一个代表氨基酸酰基残基，B代表下式基团
其中R2代表C1-6直链、C3-6支链或C3-6环状烷氧基，或羟基或氨基或氢原子。据报导这些前药化合物口服途径给药时具有良好的生物利用度，在体内得到高水平的母化合物。
公开号为375329的欧洲专利申请的实施例3b)公开了gan-ciclovir的二(L—异亮氨酸酯)白色泡沫样物的制备。实施例4b)公开了ganciclovir的二(甘氨酸酯)白色固体的制备。实施例5b)公开了ganciclovir的二(L—缬氨酸酯)固体的制备。实施例6b)公开了ganciclovir的二(L—丙氨酸酯)浆液的制备，其中含90％的二酯和10％的单酯。所述二酯为非结晶物，它们难于加工生成药物剂型。
英国专利申请No.8829571公开了下式化合物的氨基酸酯和其生理可接受的盐：
其中R代表羟基或氨基或氢原子。优选的氨基酸实例包括如含多达6个碳原子的脂肪氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。氨基酸酯包括单酯和双酯。但该专利申请以及公开号为375329的欧洲专利申请和美国专利No.5,043,339没有公开单酯的制备，很少有数据暗示它们的有用性。
Jensen等，Acat Pharm，Nord.3(4)243—247(1991)公开了下式ganciclovir的N—取代的4—(氨基甲基)苯甲酸酯二酯前药的合成、酶水解和理化性质：其中R可为
为了改进ganciclovir的运输特征，合成并评价了这些酯。这些酯被人血浆酶水解为母药，水解通过形成相应的单酯而进行。作者以它们的酶水解速度和亲脂性评价了这些酯，并得出这样的结论：这些酯的性能显示二酯是ganciclovir的提高其如非胃肠道给药时的运输特征的有希望的前药类型。
Martin等，J.Pharm，Sci.76(2)，180—184(1987)公开了gan-ciclovir的单酰基酯和二酰基酯，并检测了它们口服后的生物利用度。作者指出二丙酸酯的生物利用度比ganciclovir本身高42％。
欧洲专利申请，公开号No.158,847特别公开了6—脱氧—acy-clovir和6—脱氧—ganciclovir在体内通过酶作用易于转化为相应的acyclovir和ganciclovir。从大鼠中的试验，发明者发现口服这些6—脱氧前药，在胃肠道有效吸收并且母药的血浆水平高。
Maudgal等，Arch.Ophthalmol，102，140—142(1984)揭示：当作为1％滴眼剂施于兔时，acyclovir的甘氨酸酯局部治疗上皮的和基质的单纯性疱疹角膜炎及相关的虹膜炎有效。作者公开了acy-clovir的甘氨酸、丙氨酸、β—丙氨酸和琥珀酰基酯，并指出其甘氨酸酯的溶解度比acyclovir本身的溶解度大30倍，这使得可以使用浓度达6％的甘氨酸酯滴眼液，而acyclovir本身作为软膏使用，在基质病或虹膜炎治疗中几乎无效。
Colla等，J.Med.Chem.98，602—604(1983)公开了acyclovie的几种水溶性酯衍生物和其盐作为acyclovir的前药。作者指出acy-clovir不能作为滴眼液或肌肉注射液使用，因为其在水中的溶解度有限，因此合成了此母化合物更易溶于水的acyclovir的衍生物。作者公开了其甘氨酰酯的盐酸盐，丙氨酰酯的盐酸盐，β—丙氨酰酯的盐酸盐，琥珀酰酯的钠盐，和叠氮基乙酸酯。据作者所述，当在初级兔肾细胞培养物中对各种1型和2型单纯性疱疹病毒株进行检测时，证明前四种酯的活性几乎与acyclovir本身相同。作者指出这些acyclovir酯应比母化合物更适于临床用于局部治疗如滴眼液，和全身治疗疱疹病毒感染，后者对静脉内acyclovir治疗反应良好。与α-cylovir不同，这些酯的给药体积小得多，因而可经肌肉注射给药。
Beauchamp等，Antiviral Chemistry & Chemotherapy3，157—164(1992)公开了抗疱疹药acyclovir的18种氨基酸酯和它们作为acyclovir前药的效力，这是通过大鼠中测定尿中acyclovir的回收来评价的。十种前药比acyclovir本身在尿中产生更多的药：甘氨酰酯、D，L—丙氨酰酯、L—丙氨酰酯、L—2—氨基丁酸酯、D，L—缬氨酰酯、L—缬氨酰酯、DL—异亮氨酰酯、L—异亮氨酰酯、L—甲硫氨酰酯、和L—脯氨酰酯。L—氨基酸酯是比相应的D—或D，L—异构体更好的前药，这说明涉及立体选择性载体(transporter)。该出版物的表1给出了18种氨基酸酯的化学数据和口服生物利用度，从中可以看出D—氨基酸酯的生物利用度低于acyclovir本身。这样，因为D—氨基酸酯对acyclovir没有好处，它们无法作为acyclovir的前药。但acyclovir的非手性甘氨酰酯的生物利用度高于acyclovir(在尿中回收率检测中，给予甘氨酰酯时回收到30％的acyclovir，而给予acyclovir时回收到19％的acyclovir)。据作者所述，在所研究的酯中acyclovir的L—缬氨酰酯是最好的前药。
欧洲专利申请公开308065公开了acyclovir的缬氨酸和异亮氨酸酯，优选为L—型，其中表明与其它酯及acyclavir本身相比，口服后它们在肠中的吸收大大增加。
当今治疗巨细胞病毒感染的领先药物是ganciclovir。但其口服生物利用度很有限，并需要缓慢的每日静脉输注(或玻璃体内注射或植入)，这就迫切需要提高生物利用度的口服剂型。
本发明提供改进了口服吸收的低毒性的、ganciclovir的稳定前药配方。这些特征对抑制免疫缺陷病人的疱疹感染特别有利，这种情况下口服给药治疗是首选的。另外，活性成分显示使其药物加工特征得以改善的药典性能。令人惊异地发现，ganciclovir的L—单缬氨酸酯和其药学上可接受的盐显示这些所期望的特征。
第一，本发明提供下式化合物：
和其药学上可接受的盐。该化合物以下命名为2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基—L—缬氨酸酯或单L—缬氨酸ganciclovir。
第二，本发明提供含有ganciclovir的单L—缬氨酸酯或其药学上可接爱的盐或其非对映异构体，优选与一种或多种赋形剂或载体的混合物的，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。
第三，本发明提供治疗或预防病毒感染或相关疾病的方法，包括给需要这种治疗或预防的动物以ganciclovir的单—L—缬氨酸酯或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物。
第四，本发明提供作为制备单—L—缬氨酸ganciclovir和其药学上可接受的盐的有用中间体的下式化合物：
其中P1为羟基保护基，P2为氨基保护基。
本发明的第五方面是制备本发明的前药化合物和其药学上可接受的盐的方法。该方法涉及ganciclovir和其衍生物的酯化，从用L—缬氨酸酯化的ganciclovir中去除保护基，ganciclovir双L—缬氨酸酯部分水解为式I的单—L—缬氨酸酯，鸟嘌呤与取代的甘油缩合，式I化合物的光学拆分，和式I前药的成盐。该方法的详述见下文。
除非另有说明，本说明书和权利要求中所用的下列术语的意义如下：
“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直链或支链饱和烃基。例如，C1-7烷基指具有至少一个但不超过7个碳原子的烷基，如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基等。
“低级烷基”指1—6个碳原子的烷基。
“芳基”指从芳香烃去除一个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃中有6—12个碳原子作为环碳原子。
“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。
“酰基”指从有机酸去除羟基所衍生的有机基团：如，CH3CO—为CH3COOH的酰基，或乙酰基。这种酰基的其它例子为丙酰基、或苯甲酰基等。“酰基”包括“烷酰基”，后者为其中R为如上所定义的烷基的有机基团RCO—。
“低级烷氧基”、“(低级烷基)氨基”、“二(低级烷基)氨基”、“(低级烷酰基)氨基”和相似的术语，指烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基等，其中烷基如“低级烷基”所定义。
“卤原子”指氟、氯、溴或碘。
根据Hackh的Chemical Dictionary，McGraw—Hill BookCompany，1969，化合物的“衍生物”指可从原始化合物通过简单化学方法得到的化合物。
化合物的“活性衍生物”指使此化合物在所期望的化学反应中有活性的原始化合物的反应性形式，在此反应中原始化合物仅有中等反应性或为非反应性。通过形成分子的自由能含量高于原始化合物的衍生物或化学基团来进行活化，这使得此活性化形式更易与另一试剂反应。在本发明的情形下，羧基的活化具有特别的重要性，下面更详细地描述活化羧基的相应活化剂或基团。L—缬氨酸活化衍生物的一个实例是下式化合物：其中P2为氨基保护基，A为羧基活化基，如卤原子或低级酰氧基。另一例子是氨基酸酐，它是使氨基酸(特别是L—缬氨酸)易于酯化的氨基酸活化形式。再一实例是下文详述的UNCA。
“保护基”指(a)保护某反应性基团不参与所不期望的化学反应；且(b)不再要求保护此反应性基团后，能被容易地除去的化学基团。例如苄基是伯羟基功能团的保护基。
“氨基保护基”指保持反应性氨基不受某些化学反应改性的保护基。该定义包括甲酰基或C2-4低级烷酰基，特别是乙酰基或丙酰基，三苯甲基或取代的三苯甲基，如单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基如4，4＇—二甲氧基三苯甲基或4，4＇—二甲氧基三苯基甲基，三氟乙酰基，和N—(9—芴基甲氧羰基)或“FMOC”，烯丙氧羰基或衍生自卤代碳酸酯的其它保护基，如(C6—C12)芳基低级烷基碳酸酯(如衍生自氯代碳酸苄酯的N—苄氧羰基)，或衍生自二苯基烷基卤代碳酸酯，或卤代碳酸叔烷基酯如卤代碳酸叔丁基酯(特别是氯代碳酸叔丁基酯)、或二(低级)烷基二碳酸酯(特别是二叔丁基二碳酸酯)，和邻苯二甲酰基。
“羟基保护基”指保护羟基不受某些化学反应改性的保护基。适当的羟基保护基包括在所有其它反应步骤完成后容易去除的醚形成基团，如苄基或三苯甲基，在它们的苯环上可任意取代。其它适宜的羟基保护基包括烷基醚基团，四氢吡喃基，甲硅烷基，三烷基甲硅烷基基，和烯丙基。
“离去基团”指在化学反应中被取代的相关基团。离去基团的实例有卤原子、任意取代的苄氧基、异丙氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或酰氧基。
所有用于制备式I化合物的活化试剂和保护试剂必须满足下列要求：(1)应定量引入且不会使L—缬氨酸组分外消旋化；(2)在所予期的反应中保护基应在所用反应条件下稳定；和(3)该基团在这样的条件下易于除去：在此条件下酯键稳定且不发生酯化合物的L—缬氨酸组分的外消旋化。
“手性”指反映分子的对称元素的分子的手性特征(或缺少对称元素)。缺少对称元素的分子为“手性的”。无任何对称元素，甚至包括简单轴对称的手性分子称为“非对称的”。
“非手性”指分子中存在至少一种对称元素，如简单轴对称。
“异构现象”指原子量和原子数相同，但一种或多种物理或化学性质不同的化合物。各种类型的异构体包括：
“立体异构体”指与另一化合物分子量、化学组成、及结构均相同，但其中某些原子以不同方式组成基团的化学化合物。即，某些相同的化学片段有不同的空间取向，因此，纯化状态时它们具有旋转极化光平面的能力。但某些纯的立体异构体旋光性很小，用仪器检测不到。
“光学异构体”描述一类立体异构现象，其特征是无论纯化态或在溶液中异物体使极化光的平面旋转。这在许多情形下是由分子中至少一个碳原子连结四个不同的化学原子或基团所引起的，换句话说，由上述的分子手性所引起。
互为镜影的立体异构体或光学异构体称为“对映体”，可以说是对映异构的。互为镜影的手性基团称为对映异构基团。
对于其绝对构型为未知的对映体，根据在特异试验条件下其旋转极化光平面的方向，用右旋(字首+)或左旋(字首-)来区别。
当等量的对映异构分子在一起时，无论其为结晶、液体或气体、该产物均称为外消旋的。由等摩尔量的对映异构分子组成的均一固相称为外消旋化合物。以不同固相存在的等摩尔量的对映异构分子的混合物称为外消旋混合物。含等摩尔量对映异构分子的任何均相称为外消旋化物。
具有两个不对称碳原子(手性中性)的化合物有四个立体异构体，形成两对对映体。每对中对映体互为镜影，而两对不同的对映体不是互为镜影，称为“非对映异构体”。非对映异构体具有相同但不完全相同的化学性质，有不同的物理性质，如熔点、溶解度等。
这里可用几种传统方法描述光学活性化合物；即，Cahn和Prelog的R—和S—序列规则；赤型和苏型异构体；D和L—异构体；d和l—异构体；及(+)和(-)异构体，后者指纯化态或在溶液中化学结构旋转极化光平面的方向。这些传统方法是本领域中所熟知的，由E，L.Eliel在Stereochemistey of Carbon Compounds(由New York的McGraw Hill Book Company，InC于1962年出版)中进行了详细描述，在此作为参考。因此，根据所用命名系统，这些异构体可用d—，l—，或d，l—对；或D—，L—，或D，L—对；或R—，S—，或R，S—对描述。一般，该申请将用(D)，(L)和(D，L)描述氨基酸(缬氨酸)，用(R)，(S)和(R，S)描述ganciclovir片断中的不对称碳原子子以示两者的区别。
式I化合物和式II化合物有两个不对称中心(2个碳原子)，一个在缬氨酸部分中，另一个在ganciclovir部分的脂肪侧链中。后者是丙基残基的碳原子2。因此，式I化合物和式II化合物存在非对映异构体，为非对映异构体的混合物。至于本发明化合物，可使用任何非对映异构体或非对映异构体的混合物，权利要求意在包括单一的非对映异构体和其混合物，除非另有限定。式I包括式I的两个非对映异构体，以及其混合物。
“任意”或“任选”指所述事件或情形可以发生也可以不发生，这种描述包括所述事件或情形发生的情况和它们不发生的情况。例如，“任意取代的苯基”指可取代或可不取代苯基，该描述包括未取代的苯基和其中有取代的苯基；“任选随后将游离碱转化为酸加成盐”指在此方法中进行或不进行所述转化均落在本发明范围内，本发明包括其中将游离碱转化为酸加成盐的那些方法，以及其中不进行转化的那些方法。
“药学上可接受的”指在制备药物组合物时可用的，一般是安全的非毒性的，包括兽用以及人药用时可接受的。
“药学上可接受的盐”指具有所期望的药理活性且无生物学上或其它方面的不良性质的盐。这种盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸如有乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻—(4—羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2—乙烷二磺酸、2—羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2—萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4—甲基—双环〔2、2、2〕辛—2—烯—1—羧酸、葡庚糖酸、4，4＇—亚甲基二(3—羟基—2—萘甲酸)、3—苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水扬酸、硬脂酸、粘康酸等。优选的药学上可接受的盐是与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸或甲磺酸、乙磺盐、1，2—乙烷二磺酸、2—羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、和2—萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸。
“动物”包括人、非人脯乳动物(如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、和鹿)和非脯乳动物如鸟、鱼等。
“疾病”具体包括动物或其某部位的不健康状态。因此，这里“疾病”包括可用单—L—缬氨酸ganciclovir或其药学上可接受的盐治疗的任何病毒性或相关疾病。
“治疗”指对动物疾病的任何治疗，包括：
(1)防止此疾病在易患此病但还没有表现出此疾病的症状的动物身上发生；如防止临床症状的爆发；
(2)抑制该疾病，如阻止其发展；或
(3)缓解该疾病，如，使该疾病的症状减退。
治疗疾病“有效量”指：当给需要治疗的动物给药时，足以进行如上所定义的疾病治疗的量。
除非另有说明，这里所描述的反应在大气压和5℃到170℃温度范围(优选10℃到50℃；最优选在“室温”如20—30℃)内进行。但很清楚，有些反应中所用温度范围将高于或低于这些温度范围。另外，除非另有说明，反应时间和条件大约为：如在约大气压和约5℃到约100℃下进行(优选的10℃到约50℃；最优选约20℃)时，约1小时到100小时(优选约5—60小时)。在实施例中给出的参数是具体的，而非大约的。
这里描述的化合物和中间体的分离和纯化，需要时可用任何适当的分离和纯化步骤来进行，如过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层层析、厚层层析、或这些步骤的结合。下文参照实施例对适宜的分离纯化步骤进行了具体说明。但是，当然也可以用其它相当的分离纯化方法。
可用各种方法制备式I化合物或其药学上可接受的盐。从下式I中的标记点线〔(a)到(f)〕可以看清合成途径。这些点线策略性也指出了各反应位点，其下的表给出了以下将要详细描述的各种方法的简述。园括号中的字母用于说明书/权利要求中指称此方法的各个步骤：
途径 方法
(a) 脱保护
(b) 成盐
(c) 酯化
(d) 缩合
(e) 部分水解
(f) 光学拆分/非对映异
构体分离
因此，式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括下列步骤中的一步或多步：(a)从下式化合物中去除氨基保护基和/或羟基保护基：
其中P1为羟基保护基或氢，P2为氨基保护基，P3为氢或P2，形成式I化合物；或(b)将式I化合物转化为其药学上可接受的盐；或(c)2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二醇(gandciclovir)或其盐用L—缬氨酸的活化衍生物酯化；或(d)下式任意取代的鸟嘌呤：任选以全甲硅烷基化形式，其中P3为氢或氨基保护基，与下式的2—取代的甘油：
其中Y1和Y2独立地为卤素、低级酰氧基、低级烷氧基、或芳烷氧基，Z为选自低级酰氧基、甲氧基、异丙氧基、苄氧基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的离去基团；任选在Lewis酸催化剂存在下缩合，形成式I化合物；或(e)二酯2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙烷二基二(L—缬氨酸酯)或其盐部分水解，得到式I的单酯；或(f)式(I)化合物的光学拆分或非对映异构体分离。
式I化合物和其药学上可接受的盐具有药学活性，特别是抗病毒活性。因此，该化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗动物(特别是人)的广泛疾病。
可用本发明化合物和盐治疗的疾病的实例包括人或动物的，特别是人的疱疹感染如1，2和6型疱疹，带状水痘，E—B病毒，特别是巨细胞病毒，和乙型肝炎及相关病毒。这些病毒引起的临床症状的实例为疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎、感冒疮、生殖器感染(由单纯性疱疹引起)、水痘、带状疱疹(由带状水痘引起)、CMV—肺炎和CMV—视网膜炎，特别是在包括移植接受者(如心脏、肾和骨髓移植)和患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病人的免疫低下病人中，E—B病毒引起的传染性单核细胞增多症。本发明化合物还可用于治疗某些由病毒感染引起或与之相关的癌或淋巴瘤，如鼻咽癌、免疫胚细胞性淋巴瘤、Burkitt＇s淋巴瘤、和毛白斑病。
总之，本发明的另一方面是治疗患有上述病毒感染起作用的疾病的动物(优选人)，或预防性地治疗医生或兽医预计有这种病毒感染的动物的方法。该方法包括给予这种动物治疗有效量的单—L—缬氨酸ganciclovir或其药学上可接受的盐。该化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是在治疗疾病中有效的量。根据所要治疗的具体疾病的严重程度、患者的年龄和体重、患者的相对健康状态和其它因素(如剂型)，精确的给药量在一宽范围内变化。对可口服剂型，治疗有效量可为约1—250Mg/kg体重/天，优选约7—100mg/kg体重/天。最优选的治疗有效量为约10—50Mg/kg/天，特别是用以治疗CMV视网膜炎和肺炎。因此，对于70kg的人，治疗有效量为约70mg/天到7g/天，优选约500mg/天到约5g/天，最优选700mg/天到3.5g/天。但对于玻璃体内植入物，该前药的剂量范围为0.5mg到25mg，优选5—10mg/植入物。本领域技术人员当然理解，本发明前药的不同剂型将要求不同的剂量范围。
已证明ganciclovir为抗病毒药。通过口服本发明的ganciclovir前药后测定试验动物(大鼠和猴子)中ganciclovir的血药浓度，已确立了该前药的有用性。按照实施例9和10中描述的方法测定血浆浓度，这些是Sommadossi等在REVIEWS OF INFECTIOUSDISEASES10(3)，S507(1988)和Journal of Chromatogra-phy，Biomedical Application414，429—433(1987)中所述方法的改良方法。
本发明化合物或其药学上可接受的盐，或单独或与另一治疗药一起，可通过本领域中已知的常规而可接受的方式给药。一般，本发明化合物和盐作为与药用赋形剂的药物组合物给药，可口服给药、系统给药(如透皮、或栓剂)、或非胃肠道给药(如肌内〔im〕、静脉〔iv〕、皮下〔sc〕)或通过植入物玻璃体内给药。因此，本发明化合物可在以下讨论的半固体、粉状、气溶胶、溶液、悬液组合物或其它适当的组合物中给药。优选口服药物组合物。
药物组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐，优选其与药用赋形剂结合。这种赋形剂是非毒性的，可为本领域技术人员一般可以得到且对活性药物的活性无不利影响的、任何固态、液态、半固态、气态(气溶胶的情形)赋形剂。
一般，本发明的药物组合物将含有与至少一种赋形剂结合的治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。根据剂型、单位剂量的大小、赋形剂的种类和药学领域中技术人员已知的其它因素，本发明化合物在组合物中的量在一宽范围内变化。一般，最终组合物将含有约1％到约99.5％wt的本发明化合物，其余为赋形剂。优选活性化合物的水平为约10.0％wt到约99％wt，最优选为约50％wt到约99％wt，其余为适当的赋形剂。此处制备药物组合物有用的药物赋形剂可为固态、半固态、液态或气态。因此，该组合物的形式可为片剂、丸剂、胶囊、粉剂、栓剂、透皮药包、缓释制剂、玻璃体内植入物、溶液(特别是静脉内给药溶液)、悬液、酏剂、气溶胶等。固态药物赋形剂包括淀粉(如玉米淀粉)、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂奶粉等。液态和半固态赋形剂可选自水、乙醇、甘油、丙二醇、各种油，包括来自石油、动物、植物或合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液、和甘醇类是优选的液态载体，特别用于可注射溶液。其它适宜的药物赋形剂和载体及它们的制剂在E.W.Martin的“Rem-ington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Company，Eason，Pennsylvania(1980)中有述，该文献并入此作为参考。
该药物组合物优选以单一单位剂量形式给药，更优选口服剂量形式给药，以进行连续治疗，或当明确要求缓解症状时给以任意的单一单位剂量形式。
虽然以上给出了本发明的最宽定义为式I化合物和其药学上可接受的盐，但优选(R，S)混合物和某些盐。
优选下列酸与式I化合物形成药学上可接受的盐：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2—乙二磺酸、2—羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2—萘磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。最优选的是强无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸。
最优选的化合物为2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐和乙酸盐。这些化合物可制备成结晶物，因此可容易地加工成稳定的口服制剂。优选口服和静脉内给药制剂。口服制剂具有生物利用度高的优点；静脉内给药制剂的优点是：本发明的前药，不像静脉内给药的ganciclovir制剂，可用生理上可更好地接受的pH(4—6)来制备。ganciclovir的静脉内给药制剂要求pH为11，这造成剌激。
认识到这些化合物在本发明的药物组合物和治疗方法中特别有用。
在以上描述的方法步骤中，式I、II、III、IV、V或VI的指称是指其中P1、P2、和P3、A、Y1、Y2和Z为如上所给出的最宽定义的各式，这些方法步骤特别适用于现给出的优选实施方案。
优选的本发明药物组合物含有式I前药的药学上可接受的盐。因此，如药物制剂的制备涉及药物赋形剂与盐形式的活性成分紧密混合，则优选使用非碱性性质的药物赋形剂，即为酸性或中性。
现在优选的制备式I化合物的方法涉及(a)步，优选进行该步时同时形成式I化合物的盐，或(c)步，或(a)步和(c)步结合。(见下面第III和第IV步的描述)。根据(a)步制备单酯要求选择性保护ganciclovir或其衍生物的两个羟基官能团中的一个。这一般可涉及或可不涉及鸟嘌呤碱2—位氨基的保护(见下文用保护的氨基进行该方法的第I到III步的详述)。另外，在进行酯化(第III步)前，必须保护氨基酸试剂的氨基，以避免其干扰酯化反应(形成酰胺)。氨基的保护如下所述。
一般，当实施本发明的方法时，不参与合成反应的那些氨基、羟基或羧基必须保护，直到(1)脱保护产生终生物；或(2)在下一合成步骤中涉及一特异保护基团；或(3)在以下导致最终产物的反应步骤中，未保护基团的存在不会改变反应结果。满足要求(1)的实例是制备本发明的单酯过程中的苄基，它保护ganciclovir的一个伯羟基官能团，直到在脱保护步骤中被除去。满足要求(2)的实例是保护ganci-clovir的第二个伯羟基官能团的第二个苄基，其在临酯化前被去除。满足要求(3)的实例是保护ganciclovir鸟嘌呤环系的氨基的乙酰基，或三苯甲基或单甲氧基三苯甲基，其作为未保护的氨基不干扰酯化(第III步)。
一般，适用于制备式I化合物的可能保护试剂要满足下列条件：
(1)它们的引入应定量而温和地进行，不会使L—缬氨酸外消旋化；
(2)保护后的中间体对所用反应条件稳定，直到要求去除保护基；
(3)在不改变分子中其余部分的化学性质也不引起L—缬氨酸部分外消旋化的条件下，该保护基必须易于除去。
用于制备式I化合物的所有起始物(ganciclovir和L—缬氨酸)和保护试剂及羧基活化试剂都是已知的。还已知各种氨基保护的L—缬氨酸衍生物，如N—苄氧羰基—L—缬氨酸、Boc—L—缬氨酸、和FMOC—L—缬氨酸、N—甲酰—L—缬氨酸和N—苄氧羰基—N—羧基—L—缬氨酸的酸酐，这些都是在市场上可得到的中间体，或在文献中有述，如N—烯丙氧羰基—L—缬氨酸。
用于制备本发明的优选化合物的优选的保护的ganciclovir起始物为：美国专利4,355,032中描述的N2—乙酰—二—O—苄基—ganciclovir(N2—乙酰—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—二(苄氧基)丙烷)。其它优选的保护的ganciclovir起始物为N2—三苯甲基—9—〔(3—羟基—2—丙氧基—1—三苯甲氧基)甲基〕鸟嘌呤〔N2—三苯甲基—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—三苯甲氧基—丙—3—醇〕和N2—单甲氧基三苯甲基—9—〔(3—羟基—2—丙氧基—1—单甲氧基三苯甲氧基)甲基〕—鸟嘌呤，其制备方法描述在J.Pharm.Sci76(2)，180—184(1987)中，该文献并入此处作为参考。部分水解步骤的起始物2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙烷二基二(L—缬氨酸酯)描述在欧洲专利申请公开375329中。
在进行第III步(酯化步)前，必须保护L—缬氨酸的氨基，以避免其形成不想要的酰胺而干扰酯化。下列氨基保护基是有用的：卤代碳酸酯如(C6—C12)芳基低级烷基碳酸酯(如衍生自氯代碳酸苄酯的苄氧甲酰基)，或二苯基烷基卤代碳酸酯，或叔烷基卤代碳酸酯，如叔丁基卤代碳酸酯，特别是叔丁基氯代碳酸酯，或二(低级)烷基二碳酸酯，特别是二(叔丁基)二碳酸酯，三苯甲基卤代物如三苯甲基氯，和三氟乙酸酐。保护步骤这样进行：先将L—缬氨酸溶解或悬浮在可含低级醇的碱性水溶液中。在冷却此反应混合物的同时，少量多次地加入保护试剂如卤代碳酸酯，优选在水溶液或低级醇溶液中。在此加入过程中，保持此反应混合物在0—30℃，优选0—5℃数小时，直到达到室温。浓缩反应混合物至干，残余物分成有机相和水相。酸化水层，用有机溶剂萃取保护的氨基酸。有机相用水洗，再用盐水洗，用硫酸镁干燥，蒸发至干，用常规分离纯化技术分离并纯化N—保护的氮基酸。制备单—L—缬氨酸ganciclovir
第I步：2—氨基两个伯羟基官能团被任意保护的ganciclovir，例如通过氢化部分脱保护，生成2—氨基保持被保护形式且—个伯羟基官能团被保护的ganciclovir。适宜的氨基保护基为具有2—4个碳原子的低级烷酰基，特别是乙酰基或丙酰基。其它适当的氨基保护为三苯甲基或取代的三苯甲基，如单甲氧基三苯甲基，和4，4＇—二甲氧基三苯甲基。
适当的羟基保护基为所有其它反应步骤完成后易于除去的成醚基团。这些羟基保护基包括苄基或三苯甲基。这些基团在苯环上可有取代基。其它适当的羟基保护基包括烯丙基醚、四氢吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷基醚，可按本领域技术人员熟知的方法用氟化氢将其除去。
除去一个羟基保护基的氢化优选这样进行：将保护的ganci-clovir溶解在一溶剂系统中，在催化剂如钯化合物(特别是氢氧化钯)存在下释放氢气，进行转移氢化或其它常规氢化步骤。其它适当的氢化催化剂包括一般氢化催化剂如Pd、钯炭、和均相氢化催化剂。溶剂系统包括低级醇如甲醇或乙醇和环己烯。反应一般在室温到溶剂系统回流温度的温度下进行，例如乙醇和环乙烯在惰性气氛下和在无氧或空气条件下，优选在氮气氛下回流。催化剂将被过滤回收。滤液可通过蒸发过量的溶剂减小体积。形成的反应混合物一般包括未反应的起始物和作为主产物的一个脂肪羟基被保护的2—氨基—保护的ganciclovir。这两种产物的分离通常用本领域中已知的分离步骤进行，经常用层析方法，优选在硅胶上层析，然后用适当的洗脱剂如低级醇与卤代低级烷的混合物(优选乙醇和二氯甲烷)洗脱，得到一个脂肪羟基被保护的2—氨基保护的ganciclovir。
第II步：2—氨基和一个脂肪羟基被保护的ganciclovir进行氨基脱保护。在此步中，如果氨基保护基为低级烷酰基，使用碱性条件(pH9—14之间)去除该保护基。例如，N2—乙酰—单—O—苄基—ganciclovir用碱试剂如氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾处理，直到完成乙酰基的去除。一般，该反应在适当溶剂如低级醇存在下进行。优选将起始物溶解在甲醇中，加入化学计量过量的氢氧化铵。反应温度保持在0—50℃，优选在室温。反应完成后(可用TLC测定)，可加入另一溶剂以易于分离脱保护产物，如乙醚使脱酰化产物沉淀，将其滤出，用常规分离方法分离。
第III步：在此步中，式III的氨基被保护的L—缬氨酸的活化衍生物用II步所得保护的ganciclovir衍生物酯化。L—缬氨酸的适当氨基保护基为N—苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基和N—(9—芴基甲氧羰基)或“FMOC”基团。
开始应使用至少1当量保护的氨基酸和1当量适宜的偶联剂或脱水剂，如1，3—二环己基碳化二亚胺或这种二亚胺与碱性基团的盐。还可使用其它碳化二亚胺如N，N＇—羰基—二咪唑。另外有用的脱水剂是三氟乙酸酐、混合酸酐、酰氯、1—苯并三唑氧基—三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、PYBOP、1—羟基苯并三唑、1—羟基—4—氮杂苯并三唑、1—羟基—7—氮杂苯并三唑、N—乙基—N＇—(3—(二甲氧基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐、3—羟基—3，4—二氢—4—氧代—1，2，3—苯并三嗪、O—(苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基脲鎓(Uronium)六氟磷酸盐、O—(7—氮杂苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基脲鎓六氟磷酸盐、O—(7—氮杂苯并三唑—1—基)—1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、O—(1H—苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—二(1，4—亚丁基)—脲鎓六氟磷酸盐、O—(7—氮杂苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—二(1，4—亚丁基)脲鎓六氟磷酸盐。可在J.Am.Chem.Soc.115，4397—4398(1993)中找到这些偶联试剂的描述。对此目的有用的还有尿烷保护的氨基酸N—羧酸酐(UNCA＇S)，其已由Fuller等在J.Am.Chem.Soc.112，7414—7416(1990)中做了描述，该文献并入此作为参考。总之，在温和条件下可产生保护的氨基酸的酸酐或其它活性衍生物的任何其它试剂均可用作偶联试剂。
在惰性气氛如氮气下，将氨基保护的氨基酸溶解在惰性溶剂如卤代低级烷(优选二氯甲烷)中，加入偶联试剂(优选1，3—二环己基碳化二亚胺)。在0—50℃间的温度下，优选在约室温下搅拌反应混合物，过滤分离出反应产物(保护的氨基酸的酸酐)。将生成的产物溶解在干燥的惰性溶剂中如干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，并置于氮气下。向上述酸酐溶液中加入等当量的第II步产物在惰性溶剂中的溶液。反应在0—50℃，优选在室温反应5—90小时。可分离反应产物，用常规方法如层析法纯化。产物中通常将含有未反应的N—保护的氨基酸，可通过用碱性水溶液如碳酸氢钠、碳酸钠、盐水和其混合物处理与水不混溶的溶液(有机相)来除去此物。用常规分离和纯化技术，可从此有机相中分离和纯化具有保护的脂肪羟基N—保护的氨基酸的ganciclovir L—缬氨酸酯。
第IV步(最终脱保护给出式I产物)：
通过脱保护反应，优选在酸性介质或溶剂中，最优选通过氢化，除去第III步的产物的两个保护基。优选在酸性条件下的脱保护，因为这可保证在脱保护反应中释放出来的氨基被质子化，即在脱保护反应中形成的式I碱将被至少化学计量的酸捕获。作为酸加成盐分离式I化合物将保护式I化合物的所期望的立体构型。因此，以下给出的实例是显示脱保护步骤(a)也显示同时形成盐的步骤(b)。
将酯化步的产物溶解在惰性溶剂(优选酸性溶剂)中，用氢化催化剂如钯炭、铂，施加氢气压力1—2000psi，优选20—200psi进行脱保护反应。可用常规的薄层层析(TLC)分析监测此反应的完成。持续氢化直到完成转化，需要时可另加入氢化催化剂。除去催化剂并洗涤。合并过滤后的滤液和洗液，浓缩并冷干以分离ganciclovirL—缬氨酸酯。用重结晶或其它纯化技术，如液相色谱技术，进行该产物的纯化，分离结晶的酯。
如果使用叔丁氧羰基作为氨基保护基，它的去除用酸如HCl和溶剂如异丙醇进行或单用三氟乙酸进行。
另外，如果酯化步是用三苯甲基或取代的三苯甲基保护的gan-ciclovir衍生物进行的，这种保护基可通过用羧酸或三氟乙酸或盐酸的水溶液于-20℃到100℃下处理来除去，如用乙酸水溶液。
烯丙基用铑或钯催化剂异构化为乙烯基醚，然后用酸水解除去。其它制备方法〔步骤(b)、(d)和(e)〕
本领域的一个普通技术人员也会认识到，式I化合物可制备成酸加成盐或相应的游离碱。如果制备成了酸加成盐，通过用适当的碱如氢氧化铵溶液、氢氧化钠、氢氧化钾等处理，该化合物可转化为游离碱。但需要指出的是，式I游离碱比其酸加成盐难于表征。当将游离碱转化为酸加成盐时，该化合物与适当的有机或无机酸(如前述)反应。这些反应通过用至少化学计量的适当酸(制备酸加成盐时)或碱(释放游离的式I化合物时)处理来进行。在本发明的成盐步骤中，一般将游离碱溶解在极性溶剂如水或低级醇(优选异丙醇)和其混合物中，并加入水或低级醇中的所需量的酸。反应温度一般保持在约0—50℃，优选在的室温。相应的盐自动沉淀或通过加入小极性溶剂、蒸发或真空去除溶剂、或冷却溶液将其从溶液中分出。
在欧洲专利申请公开187297中描述了缩合步(d)的反应条件。此缩合步是制备单酯的非对映异构体的优选方法之一。在此缩合步中，优选带有保护的2—氨基的鸟嘌呤与甘油衍生物反应。甘油衍生物如1—卤代—3—苄氧基—2—酰氧基甲氧基甘油，与鸟嘌呤或取代的鸟嘌呤衍生物，在非质子烃溶剂(如苯或甲苯、或二甲苯)或DMF中，在六低级烷基硅氮烷如六甲基硅氮烷、六乙基硅氮烷等和催化剂存在下，在30℃到回流温度间的温度下反应。催化剂为Lewis酸盐，如三烷基甲硅烷基盐，如硫酸盐或三氟烷基磺酸盐，氯代甲硅烷，或硫酸铵和吡啶。缩合步(d)的反应条件的更详细的描述见欧洲专利申请公开No.187297的公开内容，将其并入作为参考。一般，需要选择Y1和Y2使得能够得到式I的单—L—缬氨酸酯。Y1可为一氨基被保护的L—缬氨酰基，或一个可转化为L—缬氨酰基的基团。
还可以从欧洲专利申请公开375329中描述的2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二基二(缬氨酸酯)来制备此化合物。向2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基—L—缬氨酸酯的转化是通过一个L—缬氨酸酯基在控制条件下部分水解〔(e)步〕来完成的，该条件仅造成一个氨基酸酰基残基优选裂解。将2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—9H—嘌呤—9—基)甲氧基—1，—3—丙二基二—L—缬氨酸酯的盐，优选其二乙酸盐，溶解在去离子水中，并用弱碱如稀氢氧化铵溶液部分中和。将此混合物保持在室温一天到数天，优选48—72小时。
另外，使用如猪酯酶的酯酶，或如羧肽酶的肽酶的酶水解，也可用于进行部分水解。
通过弱酸性条件下的制备性层析可将单酯与双酯分离(pH3—5，优选pH4)。除去用于层析分离的溶剂，将分离到两个非对映体的混合物形式的2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—9H—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐。立体异构体的分离
从式(I)可以明显看出本发明化合物在丙基链中有一个不对称碳原子(手性中心)，另外在缬氨酸中有一个不对称碳原子。因此，存在两个非对映异构体形式，即Cahn等的规则确定的(R)—和(S)—形式。
可使用多种适于分离该非对映异构体的方法，但优选的方法是利用两个非对映异构体不同的物理性质的技术。一般，通过层析分离非对映异构体，但优选根据溶解度不同的分离/拆分技术如分步结晶。
可用于分离式(I)的非对映异构体的分离技术详细描述见Jean Jacques，AndréCollet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.，(1981)，此文献并入此处作为参考。
另外，可使用光学活性反应物制备本发明化合物。当制备单—L—缬氨酸ganciclovir的纯非对映异构体时，缩合步骤(d)是优选的合成方法。但如果使用光学活性试剂，避免pH范围在6以上是很重要的，因为在高pH范围内将发生式I游离化合物的相互转化。例如，在pH7及40℃下，式I的非对映异构体混合物的半衰期小于1小时。
可通过圆二色谱，优选用重原子衍生物的单晶X—线分析，或与从已知构型的单一甘油对映体全合成制备物的相关性来确定式I化合物的第二个手性中心的立体构型。制备结晶的2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯
本发明化合物可制成并已制成结晶形式，这是优于先有技术中公开的非晶形化合物的决定性优点。这一优点在于用结晶物容易生产药物制剂。结晶物可有效地加工，比非结晶物可以更高的可重复性来表征，及本发明的结晶物的质量比非结晶物的更易于确定。
为产生结晶物，优选使用2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯的盐。优选的结晶盐为乙酸盐和盐酸盐。优选将盐酸盐或乙酸盐溶解在水中，并加入与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈，来引发盐的结晶。另外，通过加入其它有机溶剂如乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃或甲苯，可从无水低级醇溶液如甲醇、乙醇中结晶出盐酸盐。
给出下列制备例和实施例，以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅作为其说明和代表。
实施例1制备(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—苄氧基—丙—1—醇A.(R)—(1—氯—2—乙酰氧基甲氧基—3—苄氧基)丙烷
将HCl气体(通过浓H2SO4干燥过)通入0℃搅拌下的 (S)—(+)—苄氧甲基环氧乙烷(500mg，3.06mmol)和多聚甲醛(201mg，6.71mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物中，直到所有固体全部溶解(约45分钟)。形成的混合物在0℃储存16小时。用硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得到(R)—(1—氯—2—氯代甲氧基—3—苄氧基)丙烷。将此氯代甲基醚中间体溶解在丙酮(3ml)中，并滴加到乙酸钾(2.1g，214mmol)在丙酮(7ml)中的混合物中，于室温搅拌16小时。滤出固体，浓缩滤液。残余物溶解在20ml甲苯中，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和水(2×20ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，浓缩滤液，残余物在硅胶上快速层析(己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到无色油状(R)—(1—氯—2—乙酰氧基甲氧基—3—苄氧基)丙烷(810mg，2.97mmol)，收率97％(异构体之比12∶1)。B.(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—氯—3—苄氧基—丙烷
将全甲硅烷基化的鸟嘌呤(1.09g，2.95mmol)在DMF(3.2ml)中的溶液加入810mg(R)—(1—氯—2—乙酰氧基甲氧基—3—苄氧基)丙烷中。于130℃搅拌一小时后，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基盐，在同一温度下继续搅拌4小时。将此混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯间分配。水层用乙酸乙酯完全萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上层析，得到(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—氯—3—苄氧基—丙烷和其N—7异构体。N—9/N—7异构体比为约2.3∶1。C.(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—乙酰氧基—3—苄氧基—丙烷
将上步产物、乙酸钾(大大过量)和DMF的混合物加热回流5小时。将形成的棕色混合物冷却至室温，通过—截硅藻土过滤，滤床用甲醇洗。蒸发滤液，真空除去残余的DMF。粗产物在硅胶上快速层析(CH2Cl2—甲醇：10∶1)纯化，得到(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—乙酰氧基—3—苄氧基—丙烷，浅黄色固体。D.(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—苄氧基—丙—3—醇
将(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—乙酰氧基—3—苄氧基—丙烷在30％氨水/甲醇(1∶2)中的混合物于室温搅拌18小时。蒸去溶剂，残余物用少量甲醇研制。收集浅黄色固体，得到(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—苄氧基—丙—3—醇。浓缩母液，残余物在热水中重结晶，得到第二批产物。
实施例2制备2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—苄氧基—丙—3—醇A.将N2—乙酰—2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—二(苄氧基)丙烷54.2g(114mmol)溶解在回流乙醇(815ml)中，在氮气氛下加入环己烯(610ml)。向此反应混合物中加入氢氧化钯(16g)的乙醇(50ml)浆液，在氮气下回流1.5小时。将热混合物滤过硅藻土，在旋转蒸发器上浓缩滤液。形成的粗反应混合物在硅胶上层析。用8％甲醇/92％二氯甲烷，再用10％甲醇/90％二氯甲烷洗脱，得到N2—乙酰—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—二(苄氧基)—丙烷(起始物)(18.6g，16％)和N2—乙酰—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—苄氧基—丙—3—醇(17.6g，40％)。B.将21.9(56.5mmol)N2—乙酰—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—苄氧基—丙—3—醇溶解在甲醇(200ml)中，并加入氢氧化铵(101ml)，室温下搅拌过夜。向此白色浆液中加入乙醚(400ml)，过滤混合物。相继用乙醚(100ml)、水(100ml)和乙醚(100ml)洗涤沉淀，在高真空下干燥过夜，形成15.9g(46.13mmol，82％)的2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1—苄氧基—丙—3—醇。蒸发滤液和形成的沉淀在乙醚(200ml)中的悬液，然后过滤，在高真空下干燥，又得到2.3g产物(6.7mmol，12％)。元素分析C16H19N5O4(345.36)
理论值：C，55.65；H，5.55；N，20.28
实测值：C，55.25；H，5.60；N，20.12
实施例3
制备2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯A.2—((2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基)—3—苄氧基—1—丙基N—(苄氧羰基)—L—缬氨酸酯
将43.66g(0.174mol，3当量)N—苄氧羰基—L—缬氨基悬浮在72ml二氯甲烷中，并加入14.34(69.5mmol，1.2当量)1，3—二环己基碳化二亚胺，在氮气下搅拌48小时。将混合物滤过一多孔玻璃，白色残余物用75ml二氯甲烷洗涤。滤液合并后在氮气下搅拌，加入20g(57.91mmol，1当量)2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3苄氧基—丙—1—醇在90ml DMF中的悬液，再加入1.77g(14.4mmol，0.25当量)的4—二甲氧基吡啶。混合物在氮气下搅拌18小时，倾入1200ml水中，用乙酸乙酯(350ml)和甲苯(350ml)的混合物萃取。分出水层，有机层用600ml半饱和的碳酸氢钠溶液，再用水(200ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和环己烷的混合物中沉淀，得到无定形固体2—((2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基)—3—苄氧基—1—丙基N—(苄羰氧基)—L—缬氨酸酯。B.2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐
将224.8g(0.39mol)2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基)—3—苄氧基—1—丙基N—(苄氧羰基)—L—缬氨酸酯溶解在1.2升甲醇中，并滴加32.4ml(0.39mol)浓盐酸。将此混合物置于氮气下，加入67.4g钯炭。混合物在一Parr罐中用氢气(40—100psi，平均80psi压力)氢化48小时。再加入5g钯炭，在100psi下氢化24小时。混合物滤过硅藻土，残余物用1升甲醇洗，减压蒸发滤液至干。将残物溶解在150ml水中，加热至60℃。搅拌并保持此温度(60—70℃)下，慢慢滴加830ml异丙醇。16小时内将此溶液慢慢冷却至室温。将此结晶溶液加热至30℃，再加入220ml异丙醇。将此混合物在4小时内慢慢冷却至最终温度—11℃。过滤分离出结晶，用200ml冷的2％水/异丙醇洗涤，得到2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐(120.5g，79％)。此化合物在142℃发生相改变，在175℃分解。
实施例4制备结晶的2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐
将150g 2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐溶解在150ml水中，并加热至50—60℃。搅拌并同时稍升温至60—70℃，慢慢滴加异丙醇(830ml)。在20小时内慢慢冷却此溶液至25℃。加热所形成的结晶溶液至30℃，再加入220ml异丙醇。在6小时内，让此混合物慢慢冷却到最终温度-11℃。过滤分离结晶，用200ml冷的2％水/异丙醇洗涤，得到2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐结晶(135g，90％)。该化合物在142℃发生相变化，在175℃以上分解。
以相似方法制备了结晶形式的2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯乙酸盐。
实施例5制备(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐A.(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—苄氧基—1—丙基N—(苄氧羰基)—L—缬氨酸酯
将437g(1.74mmol，3当量)N—苄氧羰基—L—缬氨酸悬在1ml二氯甲烷中，并加入143mg(0.7mmol，1.2当量)1，3—二环己基碳化二亚胺，在氮气下搅拌48小时。将混合物滤过一多孔玻璃，白残余物用1ml二氯甲烷洗涤。滤液合并后在氮气下搅拌，加入200mg(0.58mmol，1当量)(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3-苄氧基—丙—1—醇在0.25mlDMF中的悬液，再加入18mg(14.4mmol，0.25当量)的4—二甲氧基吡啶。混合物在氮气下搅拌18小时，倾入12ml水中，用乙酸乙酯(3.5ml)和甲苯(3.5ml)的混合物萃取。分出水层，有机层用6ml半饱和的碳酸氢钠溶液，再用水(2ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和环己烷的混合物中沉淀，得到固体(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基)—3—苄氧基—1—丙基N—(苄羰氧基)—L—缬氨酸酯。B.(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐
将225mg(3.9mol)(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基)—3—苄氧基—1—丙基N—(苄氧羰基)—L—缬氨酸酯溶解在12ml甲醇中，并加0.3ml(3.9mmol)浓盐酸。将此混合物置于氮气下，加入674mg钯炭。混合物在一Parr罐中用氢气(40—100psi，平均80psi压力)氢化48小时。再加入50mg钯炭，在100psi下氢化24小时。混合物滤过一截硅藻土，残余物用10ml甲醇洗，减压蒸发滤液至干。将残物溶解在1.5ml水中，加热至60℃。搅拌并保持此温度(60—70℃)下，慢慢滴加8ml异丙醇。16小时内将此溶液慢慢冷却至室温。将形成的溶液加热至30℃，再加入2ml异丙醇。将此混合物在4小时内慢慢冷却至最终温度—11℃。过滤分离出结晶，用2ml冷的2％水/异丙醇洗涤，得到(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐。
实施例6从2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二基二(L—缬氨酸酯)二乙酸盐制备2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯乙酸盐
将100mg 2—((2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基)—1，3—丙二基二—L—缬氨酸酯二乙酸盐(冷干品，含0.6当量的过量乙酸，0.164mmol(共计0.426mmol乙酸))溶解在0.4ml去离子水中，加入24ml 0.015 M氢氧化铵溶液(＝0.36mmol)部分中和。混合物在室温下放置67小时。将两等份样品注入一制备性反相HPLC柱上(YMC—Pack，ODS—AM DM—33—5，2×250mm；YMC InC.)。用下列条件达到分离目的：溶剂系统为10％甲醇/90％的用乙酸缓冲至pH4的0.1M乙酸铵，流速为9.5ml/分，检测器置于256nm。收集代表单酯产物两非对映异构体的两个峰。高真空下除去溶剂至约2ml，残余物从含乙酸(0.1％)的水中冷干两次，除去缓冲液。分离到45mg(0.112mmol，68％)的2—((2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—9H—嘌呤—9—基)乙氧基)—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯乙酸盐，为两个非对映异构体的混合物，在NMR谱中具有下列特征峰：1HNMR(300Hz)DMSO—d6溶液：δ7.78(1H，s，HC-8)，6.48and6.45(2br.s.，2H，NH2)，5.44(mAB，J＝11Hz)and5.43(s)total of 2H，CH2；1.91(s，3H，CH3COO-)，0.83＋0.82(2d，J＝7Hz，3H，CH3)，0.75＋0.76(2d，J＝7Hz，3H，CH3)。
实施例7(R，S)2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯的分离
将(R，S)2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯(1.66g)在90％用乙酸酸化至pH4的0.1M乙酸铵和10％甲醇(9.60ml)中的溶液，以每次200μl注射48次施于YMC—Pack OPS—AM HPLC柱上(cat，no，DM—33—5；大小，250×20mmI.D.；颗粒，S—5mm，120A)，洗脱速度9.5ml/分，流动相为90％乙酸酸化至pH4的0.1M乙酸铵，10％甲醇。用Knauer可变波长检测器检测峰，波长设置在256nm，人工收集流份。收集了3批流份：峰1(保留时间24.4分钟)、峰的重叠区、和峰2(保留时间27.8分钟)。合并每批中的流份、减压蒸发除去甲醇，然后冷冻干燥除去剩余的挥发性成分。将残余物溶解在水中，用乙酸酸化至pH4，再冷冻干燥，得到峰1(1.57g)和峰2(0.91g)。用YMC—Pack ODS—AM柱(cat，no，RM—33—5；大小，250×4.6mm I.D.；颗粒，S—5mm，120A)，流速0.5ml/分，流动相90％用乙酸酸化至pH4的0.1M乙酸铵，10％甲醇进行的产物HPLC分析显示，峰1(制备性柱上保留时间为24.4分)含70.8％峰1(保留时间为21.1分)、26.4％峰2(保留时间为24.6分)和2.8％全水解产物(保留时间12.4分)的混合物；峰2(在制备性柱上保留时间为27.8分)含68.5％峰2(保留时间为22.0分)、27.5％峰1(保留时间为20.2分)和4％全水解物(保留时间为11.6分)的混合物。将峰2(0.91g)和峰1(1.57g)各自溶解在90％用乙酸酸化至pH4的0.1M乙酸铵，10％甲醇(3.60ml)中，再用以上列出的系统纯化，每次200μl，注射18次。收集了两批相应于峰1和2的流份，合并，减压下部分蒸发以除去甲醇，冷干除去残余挥发性成份。将每批流份的残余物溶解在水中，用乙酸仔细酸化至pH4，再一次冷干。相应于峰1的流份产生白色飞扬性固体，暴露于空气时显示吸湿性；HPLC分析(如前述进行)显示其为含94.9％峰1(保留时间21.1分)、4.6％峰2(保留时间为26.7分)和0.5％全水解产物(保留时间为11.8分)的混合物；1HNMR分析(d6—DMSO，δ值是相对内标四甲基甲硅烷来表示的)显示特征峰δ5.34(mAB，2H，JAB＝11.1Hz，dA5.44，dB5.43)，3.02(d，1H，J＝5.2Hz)，0.82(d，3H，J＝6.8Hz)，0.75((d，3H，J＝6.8Hz)。相应于峰2的流份产生白色飞扬性固体(0.81g)，当暴露于空气时显示吸湿性；HPLC分析(如前述来进行)显示其为含91.0％峰2(保留时间为29.8分)、8.4％峰1(保留时间为28.4分)和0.6％全水解产物(保留时间为14.4分)的混合物；1HNMR分析(d6—DMSO，δ值是相对内标四甲基甲硅烷来表示的)显示特征峰δ5.43(S，2H)，2.99(d，1H，J＝5.2Hz)，0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.76((d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例8A.制备(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—苄氧基—1—丙基(N—苄氧羰基)—L—缬氨酸酯
向氮气下的N—苄氧羰基—L—缬氨酸(327mg，1.30mmol，3当量)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入1，3—二环己基碳化二亚胺(134mg，0.65mmol，1.5当量)，室温下搅拌13.5小时。将形成的混合物过滤以除去不溶物，用旋转蒸发器减压蒸去溶剂。将形成的白色泡沫溶解在干燥的DMF(10ml)中，并直接加入到(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—苄氧基—1—丙—1—醇(150mg，0.43mmol，1当量)在干燥DMF(10ml)中的溶液中。向此DMF溶液中加入4，4—二甲氧基吡啶(13mg，0.11mmol，0.25当量)，在室温下搅拌反应混合物27小时，在此时TLC分析表明起始物耗尽。减压蒸发反应混合物，粗产品经快速层析纯化，流动相为95％二氯甲烷，5％甲醇，得到标题化合物，无定形固体(158mg，63％)。B.制备(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯盐酸盐
将(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—苄氧基—1—丙基(N—苄氧羰基)—L—缬氨酸酯(158mg，0.27mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入浓盐酸(24ml，0.27mmol)。将此混合物置于氮气下，加入10％钯炭(48mg)。混合物在一Parr振摇器中用氢气(50psi的压力)氢化5小时。将混合物滤过一截硅藻土，残余物用甲醇(25ml)洗。合并滤液和洗涤，减压蒸发，得到标题化合物(107mg，95％)。用YMC—Pack ODS—AM柱(cat，no，RM—33—5；大小，250×4.6mm I.D.；颗粒，S—5mm，120A)，流速0.5m/分，流动相90％用乙酸酸化至pH4的0.1M乙酸铵，10％甲醇HPLC分析，显示其为(R)和(S)非对映异构体的85∶15混合物。
实施例9大鼠中口服吸收(生物利用度)的测定
下列实验用于测定式I化合物(ganciclovir的单缬氨酸酯)和其它ganciclovir氨基酸酯，用于对比目的而测试的其它ganciclovir酯和醚的口服吸收(口服生物利用度)。
为了测定某化合物的口服生物利用度，单次口服(po)化合物后，首先测定雄性大鼠中化合物的血浆水平。为了测定某前药的口服生物利用度，单次po给以雄性大鼠此前药后，先测定活性化合物(此处为ganciclovir)的血浆水平。然后单次静脉内(iv)给以雄性大鼠此化合物后，测定活性化合物(ganciclovir)的血浆水平。ganciclovir在po和iv两种情况下的单次给药剂量均为10mg/kg；前药酯(包括ganciclovir的单缬氨酸酯)的口服和iv单次给药剂量为与10mg/kg ganciclovir等摩尔的剂量。从po和iv给药后的两次测定中计算化合物的口服生物利用度：按下述等式，口服给药后浓度对时间曲线下的总面积除以静脉内给药后浓度对时间曲线下总面积，再对剂量适当校正：F(p.o.)(％)＝[AUC(p.o.)/AUC(i.v.)]×[剂量(i.v.)/
剂量(p.o.)]×100
在整个时间范围内计算AUC(曲线下总面积)的值，从0—24小时进行了分析。
口服和静脉内给药的给药载体一般为含2％乙酸的标度盐水。两种情况下，化合物的浓度相当于4.0mg/ml的ganciclovir，剂量率相当于10mg/kg(2.5ml/kg)的ganciclovir。一只200g的大鼠经饲管接受0.5ml口服药物溶液，或经注射输入尾静脉。
大鼠在实验室环境中适应3天，在实验开始前禁食过夜直到给药4小时为止。在下列时间从4只大鼠中采血：0分(给药前)、5分(仅iv)、15分、30分、1小时、2小时、3小时、5小时、7小时、10小时和24小时。立即将血液离心，得到血浆，在—20℃冷冻直至分析。检测血浆中的ganciclovir
将等份血浆(0.5ml)与0.020ml内标(acyclovir，在10％甲醇/水中，15μg/ml)和3.0ml乙腈混合。将此混合物涡旋(vortex)、离心(4,000g，10分钟)，除去形成的沉淀。将上清液在氮气下蒸发至干，再用200μl HPLC流动相溶解。用Keystone Hypoersil BDS，250×4.6mm C18柱的HPLC分析样品(0.05ml)。流动相为含5mM庚磺酸的30mM磷酸缓冲液(pH2.0)中含有2％乙腈，流速为1.0ml/分。检测ganciclovir和内标，并用254nm处的UV吸收度测量。
口服生物利用度化合物 口服生物利用度 参考文献
(F％)ganciclovir(G) 7.9 US4,355,032{2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二醇}G—二(丙酸)酯 17.7 J.Pharm.Sci.76，
180—184(1987)G—二(L—缬氨酸)酯 52.0 EP375329G—L—缬氨酸酯苄基醚 检测不到 —G—二(苯基甘氨酸)酯 8.18 —二乙酸盐G—二苄基醚 检测不到 —本发明的氨基酸酯G—L—缬氨酸酯乙酸盐 84.0G—L—缬氨酸酯盐酸盐 98.1
实施例10Cynomolgus猴中口服吸收(生物利用度)的测定下列实验用于测定式I化合物在Cynomolgus猴中的口服吸收(口服生物利用度)。动物，给药和采样
使用重5—7公斤的雄性Cynomolgus猴。给动物饲以猴食、水果和水，并保持在光圈中12小时。将试验化合物配制成浓度等摩尔于10mg/ml的ganciclovir的盐水溶液。口服制剂通过饲管以剂量率1.0ml/kg给药，使最后剂量与10mg/kg ganciclovir剂量等摩尔。ganciclovir的iv制剂用含0.2％HCl的盐水配制，浓度为20mg/ml，给药剂量率为0.5ml/kg。
从给药前一天的晚上到给药后4小时动物禁食。在给药后0(给药前)、5分钟(仅iv)、15分、30分、1小时、2小时、3小时、5小时、7小时、10小时和24小时从每只猴中采血。将血样收集在肝素化注射器中，立即离心分离血浆，于-20℃冷冻直到分析为止。血浆中ganciclovir的检测
将等份血浆(0.5ml)与0.020ml内标(acyclovir，在10％甲醇/水中，15μg/ml)和3.0ml乙腈混合。将此混合物涡旋(vortex)、离心(4,000g，10分钟)除去形成的沉淀。将上清液在氮气下蒸发至干，再用200μl HPLC流动相溶解。用Keystone Hypoersil BDS，250×4.6mmC18柱的HPLC分析样品(0.05ml)。流动相为在含5mM庚磺酸的30mM磷酸缓冲液(pH2.0)中含有2％乙腈，流速为1.0ml/分。检测ganciclovir和内标，并用254nm处的UV吸收度测量。
按照实施例9中给出的等式计算生物利用度(F)。
前药2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯的口服生物利用度为35.7％，2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二基二—L—缬氨酸酯的口服生物利用度为23.5％，ganci-clovir的生物利用度为9.9％。给以同一组猴子相同的前药(p.o.)和ganciclovir(iv)，结果该前药的平均口服生物利用度为41.6％。
实施例11
所推荐的ganciclovir L—缬氨酸单酯胶囊的下列实例含有下列赋形剂：粘合剂聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂玉米淀粉；和润滑剂及滑动剂硬脂酸；将其填入两片硬明胶胶囊壳中。水为制粒液，在加工过程中基本被去除。
ganciclovir L—缬氨酸单酯胶囊的定量组成
(3次/天，1胶囊/次)成分 每胶囊中的重量 ％w/w
(mg)ganciclovir L—缬氨酸单酯 390.00 92.75盐酸盐聚乙烯吡咯烷酮 12.61 3.00玉米淀粉 16.81 4.00硬脂酸1 1.05 0.25水2总填充重量(理论)3 420.47 100.00将此粉状混合物装入两片硬明胶胶囊壳中。
1.硬脂酸量可在0.1％到5.0％(重量)间变化。
2.水量根据所生产的适当颗粒而变化，并被干燥。
3.总填充重量(理论)不包括存在于终产物中的残余水分。
ganciclovir L—缬氨酸单酯胶囊的
定量组成
(3次/天，2胶囊/次)成分 重量/胶囊(mg) ％(w/w)ganciclovir L—缬氨酸单酯 312.00 92.75盐酸盐聚乙烯吡咯烷酮 10.09 3.00玉米淀粉 13.45 4.00硬脂酸1 0.84 0.25水2总填充重量(理论)3 336.38 100.00
将此粉状混合物装入两片硬明胶胶囊壳中。
1.硬脂酸的量可在0.1％到5.0％(重量)间变化。
2.水量根据所生产的适当颗粒而变化，并被干燥除去。
3.总填充重量(理论)不包括存在于终产物中的残余水分。
Ganciclovir L—缬氨酸单酯胶囊的制造方法的实例
1.在适当的混合器中ganciclovir L—缬氨酸单酯和部分玉米淀粉混合。
2.搅拌下将聚乙烯吡咯烷酮溶解在水中。
3.将(2)加入(1)中，并继续混合以形成颗粒。
4.需要时将温粒碾磨。
5.在干燥器中将湿粒干燥。
6.将干粒、剩余的玉米淀粉、和硬脂酸通过一磨机。
7.在一适当混合器中混合(6)。
8.将适量的(7)装入2片硬明胶胶囊壳中。
Claims (24)
1.化合物2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯或其药学上可接受的盐，其呈(R)—或(S)—非对映构体形式，或呈这两种非对映异构体混合物的形式。
2.权利要求1的化合物，其包括含等量的(R)—和(S)—非对映异构体的混合物。
3.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐为盐酸盐或乙酸盐。
4.权利要求1的化合物，其呈结晶形式。
5.权利要求1的化合物，其为(R)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯和其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为(S)—2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯和其药学上可接受的盐。
7.权利要求5或6的化合物，其中所述盐为盐酸盐。
8.权利要求5或6的化合物，其中所述盐为乙酸盐。
9.含有权利要求1—8中任一项的化合物并任选包括药学上可接受的赋形剂或载体物质的药物组合物。
10.权利要求9的药物组合物，其为用于静脉内给药的组合物。
11.下式化合物：其中P1为氢或羟基保护基，P2为氨基保护基。
12.制备化合物2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯或其药学上可接受的盐或其非对映异构体的方法，该方法包括：
(a)去除下式化合物的氨基保护基和/或羟基保护基：
其中：
P1为羟基保护基或氢，P2为氨基保护基，P3为氢或P2；生成化合物2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯或其药学上可接受的盐；
(b)将化合物2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯转化为其药学上可接受的盐；或
(c)将2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二醇(ganciclouir)或其盐，用活化的L—缬氨酸衍生物酯化；或
(d)下式任意取代的鸟嘌呤：
任选以全甲硅烷基化形式，其中：
P3为氢或氨基保护基，任选在Lewis酸催化剂存在下，与下式2—取代的甘油缩合：
其中：
Y1和Y2独立地为卤素、低级酰氧基、低级烷氧基、或芳基(低级)烷氧基，及Z为选自低级酰氧基、甲氧基、异丙氧基、苄氧基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的离去基团；生成化合物2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯；或
(e)双酯2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—1，3—丙二基二(L—缬氨酸酯)或其盐部分水解，生成单酯2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯或其在药学上可接受的盐；或
(f)2—(2—氨基—1，6—二氢—6—氧代—嘌呤—9—基)甲氧基—3—羟基—1—丙基L—缬氨酸酯的非对映异构体分离，得到其(R)和(S)非对映异构体。
13.权利要求12的方法，其中在酸性条件下进行氨基保护基和羟基保护基的去除。
14.按权利要求12或13的方法制备的如权利要求1—8之一要求的化合物。
15.权利要求1—8之一要求的、作为治疗活性物的化合物。
16.权利要求1—8之一要求的、作为治疗病毒性或相关疾病的治疗活性物的化合物。
17.权利要求11要求的化合物用于制备权利要求1—8之一要求的化合物的用途。
18.权利要求1—8之一要求的化合物用于制备药物组合物的用途。
19.权利要求1—8之一要求的化合物用于制备治疗病毒性或相关疾病的药物组合物的用途。
20.基本如前文所述，特别如实施例中所述的本发明。
21.一种治疗患或有患病毒性或相关疾病的危险的动物的方法，该方法包括给以所述动物治疗学上可接受量的权利要求1的化合物。
22.权利要求21的方法，其中口服给以所述化合物。
23.权利要求21的方法，其中以表面溶液施用所述化合物。
24.权利要求21的方法，其中作为玻璃体内植入物施用所述化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28189394A | 1994-07-28 | 1994-07-28 | |
| US281893 | 1994-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1122804A true CN1122804A (zh) | 1996-05-22 |
| CN1045089C CN1045089C (zh) | 1999-09-15 |
Family
ID=23079211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95109671A Expired - Lifetime CN1045089C (zh) | 1994-07-28 | 1995-07-27 | 2－(2－氨基－1,6－二氢－6－氧代－嘌呤－9－基)甲氧基－1,3－丙二醇衍生物 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0694547B1 (zh) |
| JP (1) | JP3090305B2 (zh) |
| KR (1) | KR100358626B1 (zh) |
| CN (1) | CN1045089C (zh) |
| AT (1) | ATE179173T1 (zh) |
| AU (1) | AU697107B2 (zh) |
| BR (1) | BR9503468A (zh) |
| CA (1) | CA2154721C (zh) |
| CO (1) | CO4410181A1 (zh) |
| CY (2) | CY2180B1 (zh) |
| CZ (1) | CZ290511B6 (zh) |
| DE (3) | DE694547T1 (zh) |
| DK (1) | DK0694547T3 (zh) |
| ES (1) | ES2083348T3 (zh) |
| FI (1) | FI112080B (zh) |
| GR (2) | GR960300021T1 (zh) |
| HK (1) | HK1012339A1 (zh) |
| HU (1) | HU216867B (zh) |
| IL (1) | IL114735A (zh) |
| LU (1) | LU91136I2 (zh) |
| MA (1) | MA23631A1 (zh) |
| MY (1) | MY114393A (zh) |
| NL (1) | NL300071I2 (zh) |
| NO (2) | NO312899B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ272652A (zh) |
| PE (1) | PE32296A1 (zh) |
| PL (1) | PL180609B1 (zh) |
| RU (1) | RU2133749C1 (zh) |
| SA (1) | SA95160158B1 (zh) |
| TR (1) | TR199500895A2 (zh) |
| TW (1) | TW434242B (zh) |
| UY (1) | UY24006A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA956228B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103562207A (zh) * | 2011-05-31 | 2014-02-05 | 法尔玛赞公司 | 用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1,3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮化合物的制备方法 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| AU1592897A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| ATE222909T1 (de) * | 1996-01-26 | 2002-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von purin-derivaten |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| JP4425352B2 (ja) * | 1997-02-10 | 2010-03-03 | メディヴィル・アクチボラグ | 非環状ヌクレオシド誘導体の合成 |
| US6184376B1 (en) | 1997-02-10 | 2001-02-06 | Mediver Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
| PT988304E (pt) * | 1997-08-15 | 2001-10-31 | Medivir Ab | Analogos de nucleosidos tais como os antivirais que contem inibidores de transcritase reversa retroviral e de adn-polimerase do virus da hepatite b (hbv) |
| AU1711599A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of lobucavir and methods of use |
| WO1999051613A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
| KR20030015655A (ko) * | 2001-08-17 | 2003-02-25 | 한미약품공업 주식회사 | 항암제의 경구흡수율을 증가시키는 인단계 화합물의결정성 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적조성물 |
| EP1501797B1 (en) * | 2002-04-23 | 2009-08-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-(substituted amino)-1h-indole-2-carboxylic acid ester and 3-(substituted amino)-benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid ester derivatives as interleukin-4 gene expression inhibitors |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| CN105596356A (zh) | 2003-01-14 | 2016-05-25 | 吉里德科学公司 | 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法 |
| US20070129385A1 (en) * | 2003-08-28 | 2007-06-07 | Sharma Mukesh K | Amorphous valganciclovir hydrochloride |
| JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | Ｐｐｉ多回剤形 |
| PL1773878T3 (pl) * | 2004-07-19 | 2015-07-31 | Biocon Ltd | Koniugaty insulina-oligomer, ich formulacje i zastosowania |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| ZA200702234B (en) * | 2006-03-21 | 2008-07-30 | Cipla Ltd | Preparation of ester of purine derivatives |
| BRPI0818286A2 (pt) | 2007-10-12 | 2020-08-11 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | métodos de tratamento de distúrbios gastrointestinais independente da ingestão de alimento. |
| KR102312533B1 (ko) | 2021-02-24 | 2021-10-15 | 주식회사 이웅 | 자동 스패너 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| IL77298A (en) * | 1984-12-12 | 1999-11-30 | Syntex Inc | Process for the preparation of 2 -) alkanoyl oxymethoxy (- 1, 3 - propanediols, esters and sites for their use, their use for the preparation of progeny) H9 - guanine sweet |
| AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
| DE68922903T2 (de) * | 1988-12-19 | 1995-11-23 | Wellcome Found | Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. |
-
1995
- 1995-07-10 PE PE1995273436A patent/PE32296A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 EP EP95111319A patent/EP0694547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 ES ES95111319T patent/ES2083348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 AT AT95111319T patent/ATE179173T1/de active
- 1995-07-19 DE DE0694547T patent/DE694547T1/de active Pending
- 1995-07-19 DK DK95111319T patent/DK0694547T3/da active
- 1995-07-19 DE DE2002199032 patent/DE10299032I2/de active Active
- 1995-07-19 DE DE69509173T patent/DE69509173T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 TR TR95/00895A patent/TR199500895A2/xx unknown
- 1995-07-26 HU HU9502238A patent/HU216867B/hu unknown
- 1995-07-26 CA CA002154721A patent/CA2154721C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-26 IL IL114735A patent/IL114735A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-26 MA MA23971A patent/MA23631A1/fr unknown
- 1995-07-26 NZ NZ272652A patent/NZ272652A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-26 ZA ZA956228A patent/ZA956228B/xx unknown
- 1995-07-26 AU AU27195/95A patent/AU697107B2/en not_active Expired
- 1995-07-27 CZ CZ19951939A patent/CZ290511B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 FI FI953592A patent/FI112080B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-07-27 NO NO19952977A patent/NO312899B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 JP JP07190953A patent/JP3090305B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 CN CN95109671A patent/CN1045089C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 KR KR1019950022600A patent/KR100358626B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 RU RU95113148A patent/RU2133749C1/ru active
- 1995-07-27 MY MYPI95002156A patent/MY114393A/en unknown
- 1995-07-27 UY UY24006A patent/UY24006A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 PL PL95309812A patent/PL180609B1/pl unknown
- 1995-07-27 BR BR9503468A patent/BR9503468A/pt active Search and Examination
- 1995-07-27 CO CO95033418A patent/CO4410181A1/es unknown
- 1995-07-27 TW TW084107779A patent/TW434242B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 SA SA95160158A patent/SA95160158B1/ar unknown
-
1996
- 1996-04-30 GR GR960300021T patent/GR960300021T1/el unknown
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113443A patent/HK1012339A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 GR GR990401760T patent/GR3030678T3/el unknown
-
2000
- 2000-08-10 CY CY0000039A patent/CY2180B1/xx unknown
-
2001
- 2001-11-23 NL NL300071C patent/NL300071I2/nl unknown
-
2003
- 2003-01-10 NO NO2003001C patent/NO2003001I2/no unknown
- 2003-05-21 LU LU91136C patent/LU91136I2/fr unknown
-
2004
- 2004-10-20 CY CY200400003C patent/CY2004003I2/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103562207A (zh) * | 2011-05-31 | 2014-02-05 | 法尔玛赞公司 | 用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1,3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮化合物的制备方法 |
| CN103562207B (zh) * | 2011-05-31 | 2016-08-17 | 法尔玛赞公司 | 用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮化合物的制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1045089C (zh) | 2－(2－氨基－1,6－二氢－6－氧代－嘌呤－9－基)甲氧基－1,3－丙二醇衍生物 | |
| CN1042331C (zh) | 4,6－二氯－3－取代的－2－羧基吲哚衍生物 | |
| CN1033701C (zh) | 9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤衍生物的制备方法 | |
| US6083953A (en) | 2- (2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3- propanediol derivative | |
| CN1033509C (zh) | 一种新的制备喜树碱衍生物的方法 | |
| CN1161343C (zh) | 氯代嘧啶中间体 | |
| CN1035829A (zh) | (环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)以及以此化合物作为活性成份的药物 | |
| CN87101691A (zh) | 碳环嘌呤核苷，它们的制备及应用 | |
| CN1259951A (zh) | 新化合物 | |
| CN1347695A (zh) | 核苷酸类似物组合物 | |
| CN1040985C (zh) | 苯并氮杂䓬类化合物的制备方法 | |
| JP3450854B2 (ja) | 抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体 | |
| CN1029968C (zh) | N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法 | |
| FR2723093A1 (fr) | Esters d'acyle d'acides amines achiraux du glanciclovir | |
| CN1130362C (zh) | 核苷类似物,这些化合物作为包括乙型肝炎病毒(hbv)的逆转录病毒的逆转录酶及dna聚合酶抑制剂的抗病毒药 | |
| CN1294578A (zh) | 新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺 | |
| CN1164855A (zh) | 含有连接碳环的取代苯并咪唑碱的抗病毒核苷类似物 | |
| CN1269801A (zh) | 作为抗病毒剂的嘌呤非环核苷 | |
| CN1212683A (zh) | 具有抗病毒活性的2－氨基－5,6－二氯苯并咪唑衍生物 | |
| CN1041729C (zh) | 环丙烷衍生物和含它们的抗病毒剂 | |
| CN1099034A (zh) | 椭圆玫瑰树碱衍生物及其制备方法 | |
| CN1064683C (zh) | 制备嘌呤衍生物的方法 | |
| CN1207297C (zh) | 晶体治疗剂 | |
| CN1049502A (zh) | 制备抗病毒化合物的方法 | |
| CN1046853C (zh) | 制备药用组合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Expiration termination date: 20150727 Granted publication date: 19990915 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |