CN1033701C - 9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤衍生物的制备方法 - Google Patents

9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嘌呤核苷9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤的一些氨基酸酯、它的医药适用盐和它们在治疗和预防疱疹病毒感染中的使用。本发明还包括医药配方，以及制备这些化合物的方法。

Description

本发明涉及具有宝贵的抗病毒特性的新的酯9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤。
9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤，又称为acyclovir，具有强抗病毒作用，特别是抗疱疹病毒(H.J.Scheaffer等人，“Nature”，272583-585(1978)，英国专利说明书1523865和美国专利说明书No.4199574)。但是，acyclovir在水中的溶解性很差，所以就限制了在需要溶解度的水剂药物配制中药物的组成。
还有，acyclovir口服后很少从胃肠道被吸收(在老鼠身上试验时由尿中回收15％，在人身上试验由尿中回收20％)。在这样低的生物利用率的情况下，为了在血液中达到并维持有效的抗病毒水平，就需要服用大剂量的药品。
欧洲专利说明书99493阐述了acyclovir的氨基酸酯，特别是甘氨酸和丙氨酸酯，与acyclovir相比，它们在水中的溶解度得到了改进。
现在我们已经发现：其特征为侧链分支与α-碳原子邻接的缬氨酸和异亮氨酸酯，与上述丙氨酸和甘氨酸酯相比，口服后生物利用率有惊人的提高，并且它们在欧洲专利说明书99493中没有被揭示。
根据本发明的一个特征，我们给出该类化合物，其结构式(I)：
Figure C8810653500031
式中R1表示化学式为-CH[CH3]2或-CH[CH3]CH2CH3的基，并且其酯基(-OCOCH(R1)NH2)为L-构型，及其药物适用盐。结构式(I)的化合物也可以分别称为2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氨基-9H(嘌呤-9-基)甲氧基)-乙基L-缬氨酸酯和2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H(嘌呤-9-基)甲氧基)-乙基L-异亮氨酸酯。
在老鼠身上进行试验，口服后测量acyclovir的尿回收(占服用剂量的百分数)，与其它酯和acyclovir相比较，本发明的化合物从胃肠道的吸收率大大提高，这样就可以服用少的剂量，而口服吸收后在血液中仍能提供等剂量的水平。缬氨酸酯化合物被优先选用，这是由于它具有特别好的从胃肠道的吸收作用。
除了比较高的生物利用率外，本发明的化合物在玻璃管内具有显著的，与acyclovir一样的抗病毒作用。因而该化合物在生物利用率方面的有利增长并没有损失抗病毒的能力。实际上，在一些临床应用中，例如在基质角膜炎的治疗中已经发现，一些氨基酸酯能提供比acyclovir更优越的治疗作用(EP99493)。
结构式(I)的化合物的合格药用盐最好是由适当的酸衍生的酸加成盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸或对甲苯磺酸的加成盐。特别优先选用的盐是结构式(I)的化合物的盐酸盐。
在动物身上进行的试验中，发现口服上述结构式(I)的化合物在血液中产生适量的acyclovir。因而，根据本发明的另一观点，我们通过给动物服用上述结构式(I)的化合物或它的医药适用盐，从而提供了一种在活体内产生acyclovir的手段。
本发明的化合物可以以普通的方式，例如以下面所述的方法制备。
根据本发明进一步的特征，我们提供一种制备上述结构式(I)的化合物及其医药适用盐的方法，它包括：
a)使结构式(II)的化合物用任意被保护的L-缬氨酸或L-异亮氨酸或它的功能等同物反应
Figure C8810653500041
(式中X是一个任意被保护的羟基，Y是一个任意被保护的氨基)；
b)使结构式(III)的化合物转变成结构式(I)的化合物或它的医药适用盐(式中R1的定义如上述；M表示一个羟基，G表示可以被氨基取代或转变成氨基的一个原子或基；或者G表示一个氨基，M表示可以被羟基取代或转变成羟基的一个原子或基)；或
c)使结构式(IV)的化合物与化学式(V)的化合物反应
Figure C8810653500043
(式中X和Y的定义如上，Q表示离去原子或基)
ACH2OCH2CH2OCOH(R1)R2 (V)(式中R1的定义如上，A表示离去基或原子，R2是任意被保护的氨基)；按任何需要的次序任意完成一个或多个下列转变：
i)除去任何保护基；
ii)在得到的产物是结构式(I)的化合物的场合，将所述化合物转变成它的医药适用盐；和iii)在所得产物是结构式(I)化合物的医药适用盐的场合，将所述盐转变成母体化合物。
按照方法a)，可以普通方式进行酯化反应，该方式例如是在溶剂(如吡啶或二甲基甲酰胺)中，在偶合剂(如N，N＇-二环己基碳二亚胺)存在的情况下，任意地在碱催化剂(如4-二甲胺基吡啶)存在时进行。如果需要，反应时生成的水可以用普通方式除去，例如通过蒸馏或添加亲水物质。接着可以用普通方式将反应得到的酯离析。
作为使用L-缬氨酸或L-异亮氨酸本身的替换物，可以采用功能等同的酸，例如卤酸(如盐酸)或酸酐。在这种情况下，为了避免不希望有的付反应，使用被保护的氨基的衍生物是有利的。优先选用的保护氨基的基的例子包括酰基，例如C1-4链烷酰基(alkanoyl)(如乙酰基)和芳氧基羰基(如苄氧基羰基)。合适的被保护的氨基的衍生物例如是这样一种衍生物，在那里氨基酸的氨基被叠氮基所取代。
用方法b)将结构式(III)的化合物转变成结构式(I)的化合物可以采用各种方法。利用G可以表示叠氮基，使用合适的催化剂(例如放在碳上的钯)用催化氢化法可将它还原成氨基。用另一种方法，G可以分别表示卤原子或硫代烷基或烷基磺酰基，它们可以转变成叠氮基，再使用例如碳钯存在下的氢，通过催化氢化或将其转变成氨基。为了制备结构式(I)的化合物，结构式(III)的化合物(其中的M代表氨基)可以例如用脱氨基的酶(如腺苷脱氨酶)处理，从而转变成羟基。
这些方法和其它传统方法在下列文献中有叙述：Fused Pyrimidines，Part II，Purines，Ed，byD.J.Brown(1971)，Wiley-Interscience。
在方法c)中，结构式(IV)中的基Q例如可以表示一个氢原子；一个酰基，例如C1-4链烷酰基(如乙酰基)或芳酰基(如苯甲酰基)；或三-C1-4烷基甲硅烷基(如三甲基硅基)。结构式(V)中的或三-C1-4烷基甲硅烷基(如三甲基硅基)。结构式(V)中的原子团A例如可以表示卤原子(例如氯)或酰氧基，其中酰基部分可以是例如C1-4链烷酰基(如乙酰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。原子团R2可以表示保护氨基的基，例如C1-4链烷酰基(如乙酰基)或芳氧基羰基(如苄氧基羟基)，它也可以表示叠氮基。反应可以方便地在强极性溶剂中，例如在二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺中进行，在碱存在的情况下，例如在三乙胺电碳酸钾存在的情况下是有利的。另一方面，在强酸，例如硫酸的催化剂量存在的情况下，加热结构式(IV)和(V)的化合物可以产生热浓缩。
在合成结构式(I)化合物中，作为中间物被使用的化学式(II)至(V)的化合物可以以普通的方法制备。例如用英国专利说明书NO1523865中所叙述的方法。这些方法依靠由简单取代并可购到的嘌呤所制备的中间产物，或者靠按已知的和文献中叙述的技术，例如上述版本书中叙述的技术制备。举例来说，可以用与方法c)类似的方法，即将适合的嘌呤与化学式(V)的化合物反应一般可以制备结构式(III)的化合物。
用普通的方式可以任意地实现i)、ii)和iii)的转变。例如用合适的水解、溶剂分解或氢解可以实现转变i)中保护基的去除。关于氨基酸酰基上的保护基的去除，则优先选用氢解(例如芳氧基羰基保护基的氢解)，以及叠氮基的转变〔例如用催化氢化(如用钯催化剂)〕。关于嘌呤核的2位置和/或6位置中基的保护，可以由例如芳基甲基(如苄基)；或者三-C1-4烷基硅烷基(如三甲基硅烷基)中选择。芳基甲基保护基可以通过例如氢解(如在Raney镍或钯催化剂存在情况下的氢化)去除。用溶剂分解(例如醇解)，可以去除三烷基硅烷基保护基。
将结构式(I)的化合物转变成医药适用盐可以按普通的方式进行，例如用合适的酸处理该化合物以形成酸加成盐，如用酸溶液冷冻干燥母体酯的甲醇溶液。
同样，用普通方式可以将一种盐转变成结构式(I)的母体化合物。
本发明还提供用于医学治疗的结构式(I)化合物及其医药适用盐(下文称为“有效化合物”)，例如用于治疗和预防动物，例如哺乳动物(如人)的病毒疾病。对于治疗和预防DNA病毒，例如疱疹感染(如单式疱疹、水痘或带状疱疹、细胞巨大病毒)引起的疾病，以及乙型肝炎或Epstein-Barr病毒或人的疱疹病毒-6(HHV-6)，该化合物是特别有用的。该有效化合物也可用来治疗和预防retro病毒感染，例如HIV感染和乳头瘤或疣病毒感染。除了用于人的医疗外，该结构式(I)的化合物可以给其它动物(例如其它哺乳动物)服用，以治疗和预防病毒疾病。例如对治疗马的鼻肺炎，该有效化合物特别有用。
本发明也提供了治疗或预防动物，例如哺乳动物(如人)病毒疾病的方法，它包括给动物服用抗病毒有效剂量的结构式(I)化合物或其医疗适用盐。
本发明还提供在制造治疗和预防病毒感染的药物中，结构式(I)化合物的使用。
该有效化合物可以通过适合治疗条件的任何途径施用，合适的途径包括口的、直肠的、鼻的、局部的(包括口部的和舌下的)，阴道的和肠胃外的(包括皮下的，肌肉的，静脉的，皮内的，膜内的和硬膜的)。很明显，优选的途径可以随例如接受者的条件而变化。
上述的每一应用和有效成分(如上面所定义)的需要量将取决于一个因数，包括严格的治疗条件和接受者的个性，最终凭在场医生或兽医的判断。但是对一般的每个应用和决定，合适的有效剂量为接受者每公斤体重每天0.1到250毫克，较好是每公斤体重每天1到100毫克，最好是每公斤体重每天5到20毫克；一个最佳的剂量是每公斤体重每天约10毫克(除非另有说明，有效成分的所有重量均以结构式(I)的母体化合物来计算，对于它的盐，数值将按比例增加)。需要的剂量最好在每天合适的间隔时间内给出服用的二、三、四或更多的分剂量。这些分剂量可以按单位剂量形式施用，例如每单位剂量形式含有效成分10到1000毫克，较好20到500毫克，最好100到400毫克。
本发明的化合物可以单独施用或与其它药剂合用，例如与9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(acyclovir)合用，以治疗疱疹病毒感染，特别是HSV(I)感染，与Zidovudine合用来治疗后病毒(retroviral)感染，特别是HIV感染。
当有效成分可单独施用时，要选择给出医药配方。既为兽医使用又为人使用的本发明的配方，包括至少一种上面所定义的有效成分，并结合一种或多种合适载体和任意的其它医药成分。载体必须是“合适的”是与配方的其它成分比较而言，并且应是对接受者无害的。
该配方适合口的、直肠的、鼻的、局部的(包括口部的和舌下的)阴道的和注射的(包括皮下的、肌肉的、静脉的、皮内的、膜内的和硬膜的)施用。一般以单位剂量形式给出该配方，并可以用药学中现有技术的任何方法制备。这些方法包括将有效成分与含有一种或多种次要成分的载体相结合的步骤。通常，制备该配方靠均匀完全地将有效成分与经过仔细分离的固体载体或液体载体或二者相混合，如果需要，然后使产物成型。
适合口服的本发明的配方可以制成单个的药剂，例如胶囊、扁囊或片剂，每种都含有规定量的有效成分；也可以制成粉剂或颗粒；制成溶液或含水液体或不含水液体的悬浮液；制成水中油的乳状液或油中水的乳状液。有效成分也可以制成丸剂、糖剂或糊剂。
片剂可以任意和一种或多种次要成分一起压制或模制。压制的片剂可以通过在合适的机器内压制不流动形式的有效成分制备，不流动的有效成分例如是与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂相混合的粉剂或颗粒。模制片剂可通过在合适的机器内模压用惰性稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任意地被涂覆或刻划，可以配制成慢慢地或有控制地释放其有效成分。
对于眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤的感染，优先选用含有效成分的专门油膏或乳剂的配方，含量例如为0.075到20％W/W较好的是0.2到15％W/W，最好的是0.5到10％W/W。当配制油膏时，该有效成分可以使用石腊的或可掺水的油膏基。另一方面，有效成分可以用水中油的乳剂为基配制乳剂。此外，借助于离子电渗仪可以作贯穿皮肤的局部应用。
如果需要，乳剂基的含水相可以含有例如至少30％W/W的多元醇，即具有二个或更多个羟基的醇(例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇以及它们的混合物)。局部施用的配方可以合乎要求地含有能通过皮肤或其它作用区提高有效成分的吸收和穿透能力的化合物。这种皮穿透提高剂的例子包括二甲亚砜和有关的类似物。
适合施用于眼睛的局部配方还包括滴眼剂，其中有效成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是在适于有效成分的含水溶剂中。在该配方中有效成分的浓度为0.5到20％，更有利地为0.5到10％，特殊地约为1.5％W/W。
适合于嘴中施用的局部配方包括在加味基料中含有效成分的糖锭，加味基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，锭剂在惰性基料中，例如在动物胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有效成分；漱口剂在合适的液态载体中含有有效成分。
用于直肠施用的配方可制成带有含例如可可豆脂或水杨酸酯的适用基料的栓剂。
适合鼻用的配方，其中载体是一种固体，该配方含颗粒尺寸例如20到500微米的粗粉末，它按鼻烟的方式施用，即从一个举近鼻子的装有粉末的盒中快速吸入通过鼻腔。载体为液体的合适配方，包括有效成分的水溶液或油质溶液，以鼻喷雾或滴鼻的方式施用。
适于阴道施用的配方可以制成阴道栓剂、塞剂、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除了有效成分外，配方含有那些在现有技术中已知的适用载体。
适于注射施用的配方包括水的和非水无菌注射液，它可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，它使配方与预定接受者的血液等渗水的和非水无菌悬浮制剂可以含悬浮剂和稠化剂。该配方可以以单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)的形式提供。该配方在立即使用前，仅需要加入无菌的液体载体(例如注射用水)就可以以冻干状态贮存。临时注射液和悬浮剂可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。肌肉施用的配方特别选用。
所选用的单位剂量配方是上述有效成分日剂量的，或单位日分剂量的。或者含有其适当部分的配方。
应当了解，除了在上面特别叙述的成分外，顾及到所述配方的类型，本发明的配方可以含有现有技术中通常的其它制剂，例如适于口服的配方可以含香料制剂。
本发明进一步提供兽医学的组合物，它至少含有一种上述规定的有效成分，并带有兽医学载体。
兽医学载体是施用该组合物的有用材料，它可以是固体、液体或气体材料。另外，它们是惰性的或是适于兽医技术的，并且是同有效成分相容的。这些兽医学组合物可以口服、注射或通过任何其它需要的途径。
用于口服，该组合物的形式可以是片剂、颗粒兽用顿服药、糊剂、扁囊剂、胶囊式喂料添加剂。颗粒可以按现有技术由湿制粒、预压制或压制而制备。它们可以在惰性液体载体中形成兽用顿服药给动物服用，或在带水或油基料的悬浮剂中给动物服用。它最好还含有次要成分，例如调剂。这些配方最好含15到85％的有效成分。
用下述实施例说明本发明。
实施例1A.2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H(嘌呤-9-基)甲氧基)乙基L-缬氨酸酯
a)2〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕L-缬氨酸酯
将在无水二甲基甲酰胺(DMF)(150毫升)中的acyclovir(2.000克；Burroughs Wellcome公司)的悬浮液加热到到60℃成无色溶液。将CBZ-L-缬氨酸〔3.012克；Sigma Chemicals，圣路易斯市，MO和美国化学学会志，79，5697(1957)〕，4-二甲基氨基吡啶(154毫克；DMAP，Chem.Ber.89.2921-33〔1956〕)和二环己基碳二亚胺(2.998克；DCC，美国专利2656383)加到该温热溶液中，将淡黄色的溶液冷却到室温并搅拌一夜。30分钟后观察到白色沉淀，再向反应混合物中加入上述剂量的CBZ-L-缬氨酸、DMAP和DCC，将混浊的悬浮液在室温下搅拌2天。过滤该悬浮液除去1.418克白色固体。将该无色滤液浓缩成浅黄色的油。在硅胶上用快速色层分离提纯该油，用甲醇按二氯甲烷梯度(0-15％)洗提得到3.751克(92.1％)白色固体的标题化合物。
b)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基L-缬氨酸酯
将2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕L-缬氨酸酯(5.0克)，5％碳钯催化剂一50％水(2克)和二甲基甲酰胺(50毫升)的混合物，在Parr装置上于40磅/英寸2压力的氢中振动3小时。通过Celite垫过滤反应混合物，并在真空中蒸发得到一种油。从水/乙醇(1∶3V/V)中结晶出一种固体，再次结晶得到1.5克标题化合物。
分析：计算C48.14； H6.22；N25.91
      测定C47.84； H6.26； N25.75
实施例1B 2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H(嘌呤-9-基)甲氧基)乙基L-缬氨酸酯氢氯化物一水化物
a)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕L-缬氨酸酯
将在无水二甲基甲酰胺(DMF)(150毫升)中的acyclovir(2.000克，Burroughs Wellcome公司)的悬浮液加热到60℃成无色溶液。将CBZ-L-缬氨酸〔3.012克，Sigma Chemicals，圣路易斯市MO和美国化学学会志，79,5697(1957)〕，4-二甲基氨基吡啶(154毫克，DMAP，Chem.Ber.89 2921-33〔1956〕)和二环己基碳二亚胺(2.998克，DCC，美国2656383)加到该温热溶液中。将该淡黄色溶液冷却到室温，并搅拌一夜。30分钟后观察到白色沉淀。再向反应混合物中加入上述剂量的CBZ-L-缬氨酸、DMAP和DCC，将混浊的悬浮液在室温下搅拌2天。过滤该悬浮液除去1.418克白色固体。将无色滤液浓缩成浅黄色油。在硅胶上用快速色层分离法将该油提纯，用甲醇按二氯甲烷梯度(0-15％)洗提得到3.751克(92.1％)白色固体的标题化合物。
b)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基L-缬氨酸酯氢氯化物一水化物
将2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕L-缬氨酸酯(3.730克)、5％碳钯催化剂(377毫克)、甲醇(100毫升)、四氢呋喃(THF)(100毫升)和0.5摩尔HCl水溶液(18毫升)的混合物在Parr装置上于50磅/英寸2压力的氢中振动一天。通过Celite垫过滤该反应混合物，然后浓缩得到一种白色固体。将该固体从水/乙醇中再次结晶得到1.762克(60.0％)白色粉末的标题化合物；熔点150℃(固体收缩)，逐渐变成油，并在195℃起泡分解。
分析：计算C41.22； H6.12；N22.19；CI9.36
      测定C41.09； H6.10；N22.12；CI9.28
实例1C 2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙基D-缬氨酸酯氢氯化物-水化物
a)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕D-缬氨酸酯
将在无水二甲基甲酰胺(DMF)(80毫升)中的acylovir(1.00克，Burroughs Wellcome公司)的悬浮液加热到60℃成无色溶液。将CBZ-D-缬氨酸(1.70克，美国4411925)、4-二甲基氨基吡啶(74毫克，DMAP，Chem.Ber.892921-33〔1956〕)和二环己基碳二亚胺(1.60克，DCC，美国2656383)加到该温热溶液中，将透明的溶液冷却到室温，并在氮气中搅拌2天。再向反应混合物中加入上述剂量的CBZ-D-缬氨酸、DMAP和DCC，并将混浊的悬浮液在室温下搅拌2天。过滤该悬浮液除去白色固体。将无色滤液浓缩，并将来自滤液的残余物溶解在甲醇/二氯甲烷中，并在硅胶上色层分离，再用10％甲醇/二氯甲烷洗提得到1.10克(52％)白色固体的标题化合物，熔点155-158℃。
分析：计算C52.05； H6.01；N17.34
      测定C52.02；H5.98；N17.32
b)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基D-缬氨酸酯氢氧化物-水化物
将2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕D-缬氨酸酯(0.94克)、5％碳钯催化剂(200毫克)、甲醇(25毫升)、四氢呋喃(THF)(25毫升)和0.5摩尔HCl水溶液(4.5毫升)的混合物在Parr装置上于44磅/英寸2压力的氢中振动4小时。通过微孔薄膜过滤该反应混合物，并将滤液浓缩和干燥，得到分离的灰白色固体的标题化合物，熔点185-188℃。
分析：计算C40.47； H6.18；N21.37；
          CI10.82
          C40.62；H5.98；N21.20；
          CI10.91
实施例1D 2-((2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙基DL-缬氨酸酯氢氧化物-水化物
a)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕DL-缬氨酸酯
将在无水二甲基甲酰胺(DMF)(150毫升)中的acyclovir(2.000克，Burroughs Wellcome公司)的悬浮液加热到60℃得到无色溶液。将CBZ-DL-缬氨酸(3.012克，Sigma Chemicals，圣路易斯市MO和化学文摘，Vol101(5)，38799)，4-二甲基氨基吡啶(154毫克，DMAP，Chem.Ber.89 2921-33〔1956〕)和二环己基碳二亚胺(2.998克，DCC，美国2656383)加到温热溶液中。将该溶液冷却到室温并搅拌一夜。向该反应混合物中再加入上述剂量的CBZ/DL-缬氨酸、DMAP和DCC，并将该悬浮液在室温下搅拌2天。然后过滤该悬浮液除去白色固体。将滤液浓缩，并在硅胶上用快速色层分离法提纯，用甲醇按二氯甲烷梯度(0-15％)洗提得到标题化合物。
b)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基DL-缬氨酸酯氢氯化物-水化物
将2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N-〔(苄氧基)羰基〕DL-缬氨酸酯(3.730克)、5％碳钯催化剂(377毫克)、甲醇(100毫升)、四氢呋喃(THF)(100毫升)和0.5摩尔HCl溶液(18毫升)的混合物在Parr装置上于50磅/英寸2压力的氢中振动一天。通过Celite垫过滤该反应混合物，然后浓缩得到一种固体，将该固体从水/乙醇中再次结晶得到标题化合物。
实施例2 2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H(嘌呤-9-基)甲氧基)乙基L-异亮氨酸酯氢氯化物
a)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基N〔(苄氧基)羰基〕L-异亮氨酸酯
将acyclovir(1.0克，4.4毫摩尔，BurroughsWellcome公司)、4-二甲基氨基吡啶(74毫克，0.6毫摩尔；Aldrich化学公司和Chem.Ber.892921-33〔1956〕)、1，3-二环己基碳二亚胺(1.6克，8.0毫摩尔，Aldrich化学公司和美国2656383)、N-苄酯基-L-异亮氨酸(1.8克，6.6毫摩尔，Sigma Chemical公司和日本Bull化学学会，(1966)39947或Tetrahedron 40(24)5207-11〔1984〕)和分子筛(0.3克，Davison 3A型，Fish-er Scientific公司)在无水N，N-二甲基甲酰氨(80毫升)中的混合物在室温下氮气中搅拌。4天后，添加1，3-二环己基碳二亚胺(1.6克，8.9毫摩尔)和N-苄酯基-L-异亮氨酸(1.8克，6.6毫摩尔)。在室温下继续搅拌7天。将所得到的混合物过滤，在真空中将透明滤液浓缩成半固体剩余物。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷由硅胶60(EM，230-400目，8.5×14厘米)洗提该剩余物，得到2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基-N-〔(苄氧基)羰基〕-L-异亮氨酸酯(0.8克，45％)的白色固体，熔点155-157℃；
紫外线(UV)(MeOH)，入最大255毫微米(17700)，入Sh279(9800)，入最小230(6100)；
核磁共振(MMR)(200兆赫，ME2SO-d6)：0.73-0.80ppm(m，6H)，1.13-1.33(m，2H)，1.66-1.70(m，1H)，3.64(t，2H)，3.92(t，1H)，4.16(m，2H)，5.00(s，2H)，5.32(s，2H)，6.47(br s，2H)，7.33(s，5H)，7.65(d，j＝8赫，1H)，7.78(S，1H)，10.59(brs，1H)：
质谱(MS)(CI/CH4，70℃)：m/Z473(1.0％M＋1)，347(23.2，M-125)，225(100.0M-247)；〔α〕d 20℃-3.07°(CO.4886NHCI)。
薄层色谱法(TLC)：在硅胶上一个点用10％MeOH/CH2CI2。Rf＝0.38
高压液相色谱法(HPLC)：在Supelco LC8上一个峰用50％MeOH/H2O：100％K′＝7.02
C22H28N6O6,H2O分析：
计算C53.87；H6.16；N17.13；
测定C53.94；H6.20；N17.04；
b)2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基L-异亮氨酸酯氢氯化物
将2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基-N-〔(苄氧基)羰基〕-L-异亮氨酸酯(1.1克，2.2毫摩尔)的甲醇-四氢呋喃(1∶1，50毫升)溶液用0.5N盐酸(5毫升)和在活性炭上5％的钯(0.30克，MCBReagents)处理。在Parr氢化器上于50磅/英寸2压力下将该混合物氢化11小时，通过Celite垫过滤，并将滤液在真空中浓缩得到2-〔(2-氨基-1，6-二氢-6-氧基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基-L-异亮氨酸酯氢氯化物(0.86克，92％)的分离的灰白色固体，熔点180-182℃(起泡软化大约150℃)：
紫外线(UV)(MeOH)：入最大254毫微米(13400)，入sh272(9000)，入最小224(3600)；
核磁共振(NMR)(200兆赫，Me2SO-d6)：0.77-0.84ppm(m，6H)，1.13-1.37(m，2H)，1.82(m，1H)，3.73(t，2H)，3.87(brt，1H)，4.14-4.40(m，2H)，5.36(s，2H)，6.70(br s，2H)，7.97(s，1H)，8.46(br s，3H)，10.87(s，1H)：
质谱(MS)(CI/CH4；150℃)：m/Z367(6.9％，M＋29)，339(100，M＋1)，225(92.9，M-113)：〔α〕D20℃＋11.15°(C2.0，HOAc)。
薄层色谱法(TLC)：在硅胶上一个点，用10％MeOH/CH2CI2Rf＝0.12；HPLC：在Versapack C18上一个峰，用10％MeOH/H2O/0.1％F3CCOH；100％K′＝3.74。
C14H22N6O4.1.25HCI.1.10MeOH.0.25H2O分析：
计算C42.81；H6.70；N19.84；CI10.46；
测定C42.82；H6.50；N19.64；CI10.46；
实施例3：片剂配方
将带有聚乙烯吡咯烷酮溶液成分的湿球粒制备下列配方A、B和C，接着添加硬脂酸镁并压制。
配方A
              毫克/片  毫克/片有效成分             250    250乳糖B.P.             210    26聚乙烯吡咯烷酮B.P.   15     9羟基乙酸淀粉钠       20     12硬脂酸镁             5      3
                 —         —
                 500    300
配方B
               毫克/片  毫克/片有效成分             250      250乳糖                 150      -微晶纤维素pH101      60       26聚乙烯吡咯烷酮B.P.   15       9羟基乙酸淀粉钠       20       12硬脂酸镁             5        3
                 —              —
                 500      300
配方C
                  毫克/片
有效成分            100
乳糖                200
淀粉                50
聚乙烯吡咯烷酮B.P.  5
硬脂酸镁            4
                    —
                    359
将混合成分直接压制，制备下列配方D和E，在配方E中的乳糖是压缩型。
配方D
                 毫克/胶囊
有效成分            250
微晶纤维素          150
硬脂酸镁            4
                    —
                    404
配方E
                 毫克/胶囊有效成分                250乳糖                    150微晶纤维素              100硬脂酸镁                5
                    —
                    505
配方F(控制释放配方)
将带有聚乙烯吡咯烷酮溶液的下列成分的湿颗粒制备该配方，接着添加硬脂酸镁并压制。
                    毫克/片
有效成分              500
羟基丙基甲基纤维素    112
(Methocel K4M Premium)
乳糖B.P.              53
聚乙烯吡咯烷酮B.P.    28
硬脂酸镁              7
                      —
                      700
实施例4：胶囊配方
配方A
将上述实施例3中配方D的成分混合并装入一个分为两部分的硬胶体中以制备胶囊配方。用类似的方式制备如下的配方B。
配方B
                   毫克/胶囊
有效成分             250
乳糖B.P.             143
羟基乙酸淀粉钠       25
硬脂酸镁             2
                     —
                     420
配方C
                  毫克/胶囊有效成分                 250聚乙二醇4000B.P.         350
                     —
                     600
将聚乙二醇4000BP熔化，将有效成分散布到熔体中并将该熔体装入一个分为两部分的硬胶体中，以制备胶囊。
配方D
                  毫克/胶囊有效成分                 250卵磷脂                   100花生油                   100
                     —
                     450
将有效成分散布到卵磷脂和花生油中，将该分数体装入软的、弹性的胶体中以制备胶囊。
配方E(控制释放胶囊)
用挤压机挤压成分a、b和c，接着将挤出物制粒(Spheronisation)并干燥。然后将干燥的球团涂覆控制释放膜(d)，并装入一个分为两块的硬胶体中，以制备下述控制释放胶囊。
              毫克/胶囊
有效成分            250
微晶纤维素          125
乳糖B.P.            125
乙基纤维素          13
                    —
                    513
实施例5：眼用溶液
有效成分            0.5克
丙二醇              0.2克
乙基汞硫代水杨酸钠  0.001克
净化水至            100毫升
pH值调到7.5
实施例6：注射配方
有效成分            0.200克
无菌无热原的柠檬酸缓冲剂(pH7.0)至
                    10毫升
将有效成分溶解到大部分柠檬酸缓冲剂(35-40℃)中，然后补偿体积，并通过无菌显微过滤器过滤到一个无菌的10毫升淡黄色玻璃瓶(1型)中，并使用无菌闭合密封和外封
实施例7：肌肉注射
有效成分          0.20克
苯甲醇            0.10克
Glycofurol 75     1.45克
注射用水q.s.至    3.00毫升
将有效成分溶解到glycofurol中。然后添加苯甲醇并使其溶解，加水到3毫升。然后通过无菌显微过滤器过滤，并密封在无菌的3毫升淡黄色玻璃瓶(1型)中。
实施例8：糖浆悬浮液
有效成分         0.25克
山梨醇溶液       1.50克
甘油             2.00克
苯甲酸钠         0.005克
香料             0.0125毫升
净化水q.s.至     5.00毫升
将苯甲酸钠溶解在部分净化水中，添加山梨醇溶液，添加有效成分并使其溶解。添加甘油和香料并在其中混合。加水至最终体积5毫升。
实施例9：栓剂
                        毫克/栓剂
有效成分(63微米)*                 250
硬脂肪BP(Witepsol H15-Dynamit
NoBel                                1700
                                       —
                                      1950
*有效成分使用至少90％颗粒直径63微米或更小的粉末。
在最大值为45℃的蒸汽套容器中，将五分之一的Witepsol H15熔化。将有效成分通过200微米的筛网过筛，并将其添加到熔化基料中，伴随用带有切头的银棒(Silverson)混合，直到均匀分布。将该混合物保持在45℃，把剩余的WitepsolH15添加到悬浮剂中，搅拌得到均匀的混合物。将全部悬浮剂通过一个250微米的不锈钢筛网，伴随继续搅拌冷却到40℃。在38℃到40℃的温度下，把2.02克该混合物装入合适的塑料模子中。将该栓剂冷却到室温。
实施例10：阴道栓剂
                   毫克/阴道栓剂
有效成分(63微米)      250
无水葡萄糖            543
淀粉                  200
硬脂酸镁              7
                      —
                      1000
将上述各成分直接混合，并将所得到的混合物直接压制成阴道栓剂。
实施例11
a)抗病毒活性
在多槽盘(multiwell)里的单层vero细胞中试验单一疱疹病毒(HSVI)。以斑点减少试验确定化合物的活性。用HSVI的悬浮液感染单层细胞，然后覆盖胶质形式的营养琼脂糖，以保证在整个培养期间病毒没有扩散。把一系列已知体积克分子浓度的化合物加入营养琼脂糖层。将每一浓度时的斑点数表示为控制百分数并画出剂量响应曲线。由该曲线来判断50％抑制浓度(IC50)。
化合物              IC50μM
实施例1B            0.84
实施例2             3.8
Acyclovir           0.08-0.1
b)测定口服生物利用率
将相当于25毫克/公斤acyclovir的试验化合物用管饲法喂给Long Evans老鼠。延续24小时和48小时收集超滤后剂量的尿，用反相高压液体色层分离法分析。该化合物的口服生物利用率以尿中排出的acyclovir剂量的百分数表示。
化合物acyclovir的尿回收率(剂量百分数％)实施例1B               63
实施例2            50
Acyclovir(ACV)     15
ACV的甘氨酰酯      30
ACV的L-丙氨酰酯    34
d)毒性数据
测定抗感染哺乳动物细胞的生长抑制
所选择的化合物抑制D98细胞(人的)和L细胞(鼠持)生长的能力是这样测定的：将标准数目的细胞暴露到各种稀释化合物中，三天后再测量其细胞数(Rideout，J.L.Krenitsky T.L.Koszalka，G.W.，Cohn，N.K.，Chao.E.Y.，Elion，G.B.，Latter，V.S.，以及Williams，R.B.(1982)J.MedChem.25：1040-1044)。然后将该细胞数与没有这些化合物时获得的细胞数比较。细胞计数的进行或是通过单层受胰酶作用后的直接颗粒计数，或是通过分光光度测定染色的活细胞数，两种方法都获得类似的结果。
数据分析
在50％控制值(IC50)下得到的化合物浓度是这样计算的：由化合物浓度对控制值百分数的记录曲线，或由按同一算法分析数据的计算表使用直接插入法。在这些计算中使用控制范围为20％到80％的数据。
实施例  细胞毒性(在100μm下控制的百分数％)
              D-98细胞      L-细胞ACV(acyclovir)      99            721B                  91            852                   80            83

Claims (22)

1.一种制备结构式(I)的化合物或它的医药适用盐的方法式中R1表示化学式为-CH(CH3)2的基，其中的酯基(OCOCH(R1)NH2)是L-构型，该方法包括：
a)使结构式(II)的化合物同任意被保护的L-缬氨酸或其任意地带有氨基保护衍生基团的酰卤或酸酐进行反应
Figure C8810653500022
式中X是任意被保护的羟基，Y是任意被保护的氨基；或
b)使结构式(III)的化合物转变成结构式(I)的化合物或它的医药适用盐式中R1的定义如上述；M表示羟基，而G表示叠氮基，它通过催化氢化还原成氨基，或者G表示卤原子或烷硫基或烷磺酰基，它被转化成叠氮基，而叠氮基通过催化氢化又转变成氨基；或者G表示氨基，而M表示氨基，它通过用脱氨酶处理转化成羟基；或
c)使结构式(IV)的化合物与化学式(V)的化合物进行反应
Figure C8810653500024
式中X和Y的定义如上，Q表示离去原子或基团
ACH2OCH2CH2OCOCH(R1)R2 (V)式中R1的定义如上，A表示离去基团或原子，R2是任意被保护的氨基；并且可按任意需要的次序任意完成一个或多个下列转变：
I)去除任何保护基；
ii)在得到的产物是结构式(I)的化合物的场合，将所述化合物转变成它的医药适用盐；和
iii)在得到的产物是结构式(I)的化合物的医药适用盐的场合，将所述的盐转变成其母体化合物。
2.按照权利要求1的方法，其中，所制产物为2-((2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙基L-缬氨酸酯。
3.按照权利要求1或2的制备化合物的盐的方法，包括将结构式(I)的化合物与一种酸混合而形成盐。
4.按照权利要求3的方法，其中所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸，乳酸、乙酸和对甲苯磺酸。
5.按照权利要求4的方法，其中所述的酸是盐酸。
6.按照权利要求1的方法，其中所制备的产物是2-((2-氨基-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基)乙基L-缬氨酸酯盐酸盐一水合物。
7.按照权利要求1的方法，其中权利要求1方法(a)的保护基团是N，N′-二环己基碳化二亚胺。
8.按照权利要求7的方法，该方法是在吡啶或二甲基甲酰胺中进行的。
9.按照权利要求7或8的方法，该方法是在碱催化剂存在下进行的。
10.按照权利要求9的方法，其中所述碱催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
11.按照权利要求1的方法，其中的氨基保护基是乙酰基或芳氧基羰基。
12.按照权利要求1的方法，其中G表示叠氮基，其通过催化氢化转化成为氨基。
13.按照权利要求1的方法，其中G表示卤原子或烷硫基或烷磺酰基，其转化成叠氮基并且进一步通过催化氢化转化成为氨基。
14.按照权利要求12或13的方法，其中M为氨基，并且通过用脱氨酶处理转化成为羟基。
15.按照权利要求1的方法，其中Q代表氢原子、酰基或三(C1-C4烷基)甲硅烷基。
16.按照权利要求15的方法，其中Q代表乙酰基或苯甲酰基。
17.按照权利要求15的方法，其中A代表卤素或酰氧基，其中酰基部分是C1-C4烷酰基或芳酰基。
18.按照权利要求15-17中任一项的方法，其中R2代表C1-C4烷酰基、芳氧基羰基或叠氮基。
19.按照权利要求15的方法，该方法是在碱存在下在二甲基甲酰基胺或六甲基磷酰胺中进行的。
20.按照权利要求15-17中任一项的方法，其中在催化量的强酸存在下，通过加热式(IV)和(V)化合物而进行热法缩合。
21.按照权利要求1的方法，其中的保护基团是通过水解、溶剂分解或氢解而除去的。
22.按照权利要求21的方法，其中的保护基是芳基氧羰基，并且采用氢解法将之除去。
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