CN1537111A - 脲取代的咪唑并喹啉醚 - Google Patents

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Abstract

在1－位含有醚和脲官能基的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的上述化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成并可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病。

Description

脲取代的咪唑并喹啉醚
本发明领域
本发明涉及在1-位上具有醚和脲官能基的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病的用途。
本发明背景
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，是由Backman等在 J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可能能够用作抗疟疾剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后报道了多种取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，J.Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在 CheM.Abs.85，94362(1976)中，公开了几个2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
随后发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均引入本文作为参考。
对咪唑并喹啉环系的兴趣一直是存在的。
某些在1-位上含有醚取代基的1H-咪唑并[4，5-c]1，5-二氮杂萘-4-胺，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，在美国专利US.5,268,376；5,389,640；5,494,916和WO 99/29693中已经公开。
尽管已有这些鉴别可用作免疫反应调节剂的化合物的尝试，但对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理来调节免疫反应能力的化合物的需求一直是存在的。
本发明概述
我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有醚和脲官能基的咪唑并喹啉-4-胺和四氢咪唑并喹啉-4-胺化合物。这些化合物如式(I)和(II)所示，更具体的如下文所述。这些化合物共有下式结构：
Figure A0181990700131
其中X，R1，R2，和R的定义分别如式(I)和式(II)所述。
式(I)和式(II)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成和另外调节免疫反应的能力。这使得该化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有式(I)或(II)免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)和式(II)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法和在合成这些化合物时所采用的新中间体。
本发明详述
如前所述，我们已经发现了某些可以诱导细胞因子生物合成和调节动物免疫反应的化合物。所述化合物为如下式(I)和(II)所示的化合物。
在1-位上具有醚和脲官能基的本发明咪唑并喹啉化合物是由下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
-R4-NR8-CR3-NR5R7；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -CO-N(R5)2；
    -CO-C1-10烷基；
    -CO-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -CO-芳基；和
    -CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，它可以和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地表示选自下述的基团C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明也包括在1-位上具有醚和脲官能基的四氢咪唑并喹啉化合物。这些化合物如下式(II)所示或为其可药用盐：
Figure A0181990700161
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
-R4-NR8-CR3-NR5R7；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -CO-N(R5)2；
    -CO-C1-10烷基；
    -CO-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -CO-芳基；和
    -CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，它可以和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
化合物的制备
本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，X和n的定义如上所述，BOC是叔丁氧羰基和R11表示-Z-R6-烷基，-Z-R6-烯基，-Z-R6-芳基，-Z-R6-杂芳基，或-Z-R6-杂环基或R11表示R7，其中R6、R7和Z定义如上所述。
在反应流程I步骤(1)，式X氨基醇中的氨基通过叔丁氧基羰基进行保护。在碱如氢氧化钠的存在下，用一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理氨基醇的四氢呋喃溶液。式X氨基醇中许多可从市场获得；另一些可采用已知的合成方法制备。
在反应流程I步骤(2)中，将被保护的式XI氨基醇转化为式XII所示的碘化物。将碘加到三苯膦和咪唑的二氯甲烷溶液中，然后加入式XI被保护的氨基醇的二氯甲烷溶液，反应在室温进行。
在反应流程I步骤(3)中，采用式XII碘化物将式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇烷基化，得到式XIV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚。在合适的溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺中，使得式XIII醇与氢化钠反应得到醇盐。在室温下向醇盐溶液中加入碘化物。添加完成后在升温下(～100℃)反应。式XIII化合物中许多是已知的，参见例如Gerster等，US 4,689,338，另一些采用已知的合成方法容易制备，参见例如Gerster等，US 5,605,899和Gerster等US 5,175,296。
在反应流程I步骤(4)中，采用常规定可氧化生成N-氧化物的氧化剂，氧化式XIV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚得到式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸氧化XIV化合物的氯仿溶液。
在反应流程I步骤(5)中，氨化式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(5)包括(i)使得式XV化合物与酰化试剂反应；然后(ii)使得所得产物与氨化试剂反应。步骤(5)第(i)步包括使式XV所示的N-氧化物与酰化试剂反应，合适的酰化试剂包括烷基-和芳基-磺酰氯(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的，例如对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(5)第(ii)步包括使第(i)步产物与过量氨化试剂反应。合适的氨化试剂包括氨水(例如以氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。反应优选将式XV所示的N-氧化物溶于惰性溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中(如果必要可以加热)，并向所得的溶液中加入氨化试剂，然后缓慢加入酰化试剂。反应任选在升温下(85-100℃)在密封的压力容器中进行。
在反应流程I步骤(6)中，在酸性条件下通过水解除去保护基得到式XVII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，在室温下或温和加热条件下，用氢氯酸/乙醇处理式XVI化合物。
在反应流程I步骤(7)中，采用常规合成方法将式XVII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化为式XVIII所示脲或硫脲化合物。例如，式XVII化合物可以与异氰酸酯R12-N＝C＝O反应，其中R12表示-R6-烷基，-R6-烯基，-R6-芳基，-R6-杂芳基，或-R6-杂环基。该反应可以在室温下，通过向式XVII化合物的溶液中加入异氰酸酯在合适溶剂如二氯甲烷或1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液来进行。或者使式XVII化合物与式R12-N＝C＝S所示硫代异氰酸酯，式R12-C(O)-N＝C＝O所示的酰基异氰酸酯，式R12-S(O2)-N＝C＝O所示的磺酰基异氰酸酯和式R13-N-C(O)Cl氨甲酰氯化合物，R13为R12或R7。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                      反应流程I
本发明化合物可以根据反应流程II制备，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，R11，X和n的定义如上所述，BOC是叔丁氧羰基。
在反应流程II步骤(1)，式XIX氨基醇中的氨基通过叔丁氧羰基进行保护。在碱如氢氧化钠的存在下，用一缩二碳酸二叔丁酯处理氨基醇的四氢呋喃溶液。式XIX氨基醇中许多可从市场获得，另一些可采用已知的合成方法制备。
在反应流程II步骤(2)中，将被保护的式XX氨基醇转化为式XXI所示的甲磺酸酯。在碱如三乙胺存在下，用甲磺酰氯处理式XX化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。该反应可在低温下进行(0℃)。
在反应流程II步骤(3a)中，将式XXI甲磺酸酯转化为式XXII叠氮化物。将叠氮化钠加到化合物XXI在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。该反应可在升温下(80-100℃)下进行。
在反应流程II步骤(3b)中，采用式Hal-R8所示卤化物将式XXII化合物烷基化，得到式XXIII化合物。当R8是氢时该步骤省略。化合物XXII在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中与氢化钠反应得到一阴离子，然后与卤化物混和。该反应可以在室温下进行。
在反应流程II步骤(4)中，还原式XXII或式XXIII叠氮化物得到式XXIV所示的胺。优选的，该反应采用常规的多相氢化催化剂如钯/炭。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如甲醇或异丙醇中容易进行。
在反应流程II步骤(5)中，使式XXV所示的4-氯-3-硝基喹啉与式XXIV所示的胺反应得到式XXVI的3-硝基喹啉。该反应在碱如三乙胺存在下，将式XXIV胺加到式XXV化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液来进行。式XXV喹啉化合物中许多是已知的或可以采用已知的合成方法制备，参见例如Gerster，US 4,689,338，及其中引述的参考文献。
在反应流程II步骤(6)中，还原式XXVI所示的3-硝基喹啉到式XXVII的3-氨基喹啉。优选的，该反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如甲苯中容易进行。
在反应流程II步骤(7)中，使式XXVII化合物与羧酸或其等同物反应得到式XIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式XIV化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三乙酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化量的吡啶盐酸盐。
或者，在反应流程II步骤(7)中，(i)使式XXVII化合物与式R2C(O)Cl酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到式XXVII化合物在惰性溶剂中的溶液中，惰性溶剂如乙腈、或二氯甲烷。反应可在室温进行或低温下进行。在步骤(ii)中，在碱存在下将步骤(i)产物在醇性溶剂中加热。优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流(i)产物或将其与氨甲醇溶液一起加热。
步骤(8)，(9)，(10)和(11)可以按照反应流程I步骤(4)，(5)，(6)和(7)所述的方式进行。
                          反应流程II
本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，R11，X和n的定义如上所述。
在反应流程III步骤(1)中，还原XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到式XXVIII所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，还原反应的进行是将式XVII化合物悬浮于或溶于三氟乙酸中，加入催化量的氧化铂(IV)，然后氢化。反应在帕尔反应器中容易进行。
步骤(2)中，根据与反应流程I步骤(7)所述的同样的方式进行步骤(2)的反应，得到式XXIX所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
                       反应流程III
本发明化合物可以根据反应流程IV制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程IV步骤(1)中，式XXV所示的4-氯-3-硝基喹啉与式R1-O-X-NH2所示的胺反应得到式XXX所示的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可通过将胺加到式XXV化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液而进行并任选加热。许多式XXV喹啉化合物是已知的化合物，参见例如Gerster等，US 4,689,338，以及其中引述的文献。
在反应流程IV步骤(2)中，采用反应流程II步骤(6)的方法，还原式XXX所示的3-硝基喹啉-4-胺得到式XXXI的喹啉-3，4-二胺。
在反应流程IV步骤(3)中，采用反应流程II步骤(7)的方法，环化式XXXI所示的喹啉-3，4-二胺，得到式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程IV步骤(4)中，采用反应流程I步骤(4)的方法，氧化式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到XXXIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反应流程IV步骤(5)中，采用反应流程I步骤(5)的方法，氨化XXXIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式I所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
                        反应流程IV
本发明化合物可以根据反应流程V制备，其中R，R2，R3，R4，R5，R8，R11，X和n的定义如上所述。
在反应流程V步骤(1)中，采用反应流程I步骤(6)的方法，除去式XIV化合物中的BOC基，得到式XXXIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程V步骤(2)中，采用反应流程I步骤(7)的方法，将式XXXIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉转化为式XXXV所示的脲或硫脲。
在反应流程V步骤(3)中，采用反应流程I步骤(4)的方法，氧化式XXXV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到XXXVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反应流程V步骤(4)中，采用反应流程I步骤(5)的方法，氨化XXXVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
                      反应流程V
本发明也提供了合成式(I)和式(II)化合物的可用的中间体。这些中间体化合物具有式(III)或(IV)结构，详述如下。
式(III)所示一组中间体化合物或其可药用盐：
Figure A0181990700272
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
-R4-NR8-CR3-NR5R7；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -CO-N(R5)2；
    -CO-C1-10烷基；
    -CO-O-C1-10烷基；
      -N3；
      -芳基；
      -杂芳基；
      -杂环基；
      -CO-芳基；和
      -CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，或者是烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，它可以和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
另一组式(IV)所示的一组中间体化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-亚烷基-，或者-CHR5-亚烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
-R4-NR8-CR3-NR5R7；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，或者是烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，它可以和R8连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基和金刚烷基。
此外-X-基团中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代，这些取代基选自：烷基，烯基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括：氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括：吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基和异噻唑烷基等。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个
本发明化合物包括以任何的可药用形式存在的化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
药物组合物和生物活性
本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案而有所变化，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量约为100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、喷雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以在治疗方案中作为单独的治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作
本发明化合物包括以任何的可药用盐形式存在的化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
药物组合物和生物活性
本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案而有所变化，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量约为100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、喷雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以在治疗方案中作为单独的治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平的炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血液单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用也可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，从而刺激氧化氮的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有任何直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗如下疾病，在该疾病中需要促进Th1反应和/或抑制Th2反应。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如有不限于下面例举的疾病：病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌属感染疾病，曲霉属感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括：光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人、肿瘤病人和HIV病人中，对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
诱导细胞因子生物合成的化合物的有效量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒载荷、病毒产生率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤疾病有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目减小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步提供了下述实施例，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限制本发明。
在下面的实施例中一些化合物采用半制备性HPLC纯化。采用了Waters Fraction Lynx自动纯化系统。半制备性HPLC中级分用Micromass LC-TOFMS分析，并且合并适宜的级分和离心蒸发得到所需化合物的三氟乙酸盐。结构用1H NMR确认。
柱：Phenomenex Luna C18(2)，10×50mm，颗粒大小：5微米，100孔，流速25mL/分钟；梯度吸脱从5-65％B 4分钟，然后65-95％B 0.1分钟，然后在95％B保持0.4分钟，其中A＝0.05％三氟乙酸/水和B＝0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择控制收集级分。
实施例1
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲
Figure A0181990700361
步骤A
氮气气氛中将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(29.0g，0.276mol)在180mL四氢呋喃(THF)中的溶液冷却到0℃，并用140mL的2N氢氧化钠溶液处理。然后在1个小时内向快速搅拌下的溶液中滴加入一缩二碳酸二叔丁酯(60.2g，0.276mol)在180mL THF中的溶液。然后使反应混合物温热到室温并继续搅拌18小时。减压除去四氢呋喃，并通过加入150mL1M硫酸溶液将所得的含水浆液调到pH为3。用乙酸乙酯(300mL，100mL)提取，并用水(2X)和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机相，浓缩得到2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(47.1g)。
步骤B
在氮气气氛中将2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(47.1g，0.230mol)在1L无水二氯甲烷中的溶液冷却到0℃并用三乙胺(48.0mL，0.345mol)处理。在30分钟内滴加入甲磺酰氯(19.6mL，0.253mol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌22小时。加入500mL饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭并分离有机层。用水(3×500mL)和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯，为棕色油状物(63.5g)。
步骤C
用NaN3(16.1g，0.247mol)处理甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯(63.5g，0.224mol)在400mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，反应混合物在氮气气氛中加热到90℃。5小时后溶液冷却到室温并用500mL冷水处理。然后用二乙醚(3×300mL)提取反应混合物，并用水(4×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层。有机相用硫酸镁干燥并浓缩得到52.0g 2-(2-叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色油状物。
步骤D
用4g的10％钯/炭处理2-(叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(47.0g，0.204mol)的甲醇溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到35.3g 2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯粗产物，为无色液体，它不需进一步纯化可直接使用。
步骤E
在氮气气氛中，用三乙胺(43mL，0.308mol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.151mol)处理搅拌中的4-氯-3-硝基喹啉(31.4g，0.151mol)在500mL无水二氯甲烷中的溶液。搅拌过夜，用水(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤反应混合物。有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到浅黄色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到43.6g的2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为嫩黄色晶体。
步骤F
用1.5g的5％铂/炭处理2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(7.52g，20.0mmol)的甲苯溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到6.92g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯粗产物，为黄色浆液。
步骤G
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.2g，29.5mmol)在250mL无水二氯甲烷中的溶液冷却到0℃并用三乙胺(4.18mL，30.0mmol)处理。在5分钟内滴加入甲氧基丙酰氯(3.30mL，30.3mmol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到橙色固体。将其溶于250mL乙醇中并加入12.5mL的三乙胺。加热回流反应混合物并在氮气气氛中搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩到干并用300mL的二乙醚处理。过滤混合物并减压浓缩滤液得到棕色固体。将所得固体溶于200mL热的甲醇中并用活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到11.1g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为黄色浆液。
步骤H
用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％，9.12g，40.8mmol)处理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.22g，24.7mmol)在250mL氯仿中的溶液。搅拌30分钟后用1％碳酸钠(2×75mL)溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到10.6g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为橙色泡沫状物，不需进一步纯化即可使用。
步骤I
将2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.6g，24.6mmol)在100mL的1，2-二氯乙烷中的溶液加热到60℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入对甲苯磺酰氯(7.05g，37.0mmol)。再用1mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后密封在加压容器中，加热持续2小时。然后冷却反应混合物并用100mL氯仿处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(2X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到10.6g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为棕色泡沫状物。
步骤J
用75mL的2M HCl的乙醇溶液处理2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.6g，24.6mL)并在搅拌下加热回流混合物。1.5小时后冷却反应混合物并过滤得到粘性固体。用乙醇和二乙醚洗涤所得固体并真空干燥得到盐酸盐，为浅棕色固体。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用10％氢氧化钠溶液处理得到其游离碱。然后，浓缩含水悬浮液至干并用氯仿处理所得的残留物。通过过滤除去所得的盐并浓缩滤液得到3.82g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为棕褐色粉末。
MS 330(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.1Hz，1H)；7.66(α，J＝8.2Hz，1H)；7.40(m1，H；7.25(m，1H)；6.88(br s，2H)；4.78(t，J＝5.4Hz，2H)；3.89(t，J＝4.8Hz，2H)；3.84(t，J＝6.9Hz，2H)；3.54(t，J＝5.4Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.23(t，J＝6.6Hz，2H)；2.88(t，J＝5.3Hz，2H).
步骤K
在氮气气氛中将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.28mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。然后用异氰酸苯酯(247μL，2.28mmol)和三乙胺(0.64mL，4.56mmol)处理所得到的反应混合物，并使之缓慢温热到室温。搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物得到黄色固体。将该黄色固体溶于最少量二氯甲烷中并加入乙酸乙酯直到溶液混浊。将混合物置于冷冻室中过夜直到白色晶体生成。过滤分离晶体并真空干燥得到126mg的N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲，熔点171.0-174.0℃。
MS 449(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)；8.05(d，J＝7.7Hz，1H)；7.62(d，J＝8.8Hz，1H)；7.44-7.18(m，3H)；7.27-7.18(m，3H)；6.88(t，J＝7.3Hz，1H)；6.54(s，2H)6.12(t，J＝5.5Hz，2H)；4.76(t，J＝4.8Hz，2H)；3.88(t，J＝5.3Hz，2H)；3.81(T，J＝6.7Hz，2H)；3.40(t，J＝6.0Hz，2H)；3.28(s，3H)；3.25-3.14(m，4H)；
13C(75MHz，DMSO-d6)δ155.5，152.0，144.9，140.8，132.7，129.0，126.8，126.5，121.5，121.4，120.5，117.9，115.1，70.5，69.4，58.4，45.5，27.6；
元素分析：理论值C24H28N6O3·0.21 H2O：％C，63.73，％H，6.33，％N，18.58.实测值：％C，63.33，％H，6.28，％N，18.67.
实施例2
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲
Figure A0181990700411
步骤A
将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(10.0g，27.3mmol)溶于50mL三氟乙酸中并用PtO2(1.0g)处理。在氢气气氛中(3KG/cm2)振荡反应混合物，4天后再加入PtO2 0.5g并进行氢化3天。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩得到棕色油状物。将所得的油状物溶于200mL水中，然后通过加入10％氢氧化钠溶液调到碱性(pH～11)。然后用氯仿(5×75mL)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩后得到5.17g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色固体。
MS 334(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.19(s，2H)；4.49(t，J＝5.4Hz，2H)；3.84(t，J＝6.6Hz，2H)；3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36(t，J＝5.2Hz，2H)；3.51(s，3H)；3.15(t，J＝6.6Hz，2H)；2.95(m，2h)；2.82(m，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H)；1.84(m，4H)，1.47(br s，2H).
步骤B
在氮气气氛中将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(919mg，2.76mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。然后用异氰酸苯酯(300μL，2.76mmol)和三乙胺(0.77mL，5.51mmol)处理所得到的反应混合物，并使之缓慢温热到室温。搅拌过夜后，通过加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)使得反应淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩得到黄色固体。用二乙醚(30mL)研磨所得固体并加入数滴甲醇。过滤分离固体并真空干燥得到460mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲，为白色粉末。熔点，180-182℃。
MS 453(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)；7.37(d，J＝7.7Hz，2H)；7.19(t，J＝8.2Hz，2H)；6.86(t，J＝7.7Hz，1H)；6.11(t，J＝5.5Hz，2H)；5.70(s，2H)；4.43(t，J＝5.1Hz，2H)；3.78-3.69(m，4H)；3.39(t，J＝5.6Hz，2H)；3.25(s，3H)；3.19(m，2H)；3.10(t，J＝6.8Hz，2H)；2.91(m，2H)；2.64(m，2H)；1.72(m，4H)；
13C(75MHz，DMSO-d6)δ155.5，151.3，149.3，146.3，140.8，138.5，129.0，125.0，121.4，118.0，105.6，70.6，70.5，70.4，58.4，44.6，39.2，32.7，27.6，23.8，23.1，23.0；元素分析：理论值C24H32N6O3：％C，63.70，％H，7.13，％N，18.57.实测值：％C，63.33，％H，7.16，％N，18.66.
实施例3
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲
Figure A0181990700421
步骤A
在氮气气氛中将氢化钠(60％油悬浮液，9.1g，228mmol)置于圆底烧瓶中并用己烷(3X)洗涤。用800mL无水THF处理干燥氢化钠。然后在40分钟内将2-(2-叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯在200mLTHF中的溶液加到搅拌下的氢化钠溶液中。添加完成后，继续搅拌反应20分钟，接着加入碘化钾(13.6mL，218mmol)。搅拌过夜，加入300mL饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭。然后，用水200mL和1L二乙醚处理反应混合物。分离有机相并用水和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥并减压浓缩有机相得到41.9g的2-(2-叠氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色液体。
步骤B
用2.5g的10％钯/炭处理2-(2-叠氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(41.9g，170mmol)在600mL甲醇中的溶液并在氢气气氛中(3KG/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到37.2g 2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗产物，为浅黄色液体。
步骤C
用三乙胺(43.1mL，310mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(37.2g，171mmol)处理在氮气气氛中搅拌下的4-氯-3-硝基喹啉(32.3g，155mmol)。搅拌过夜，用水(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到棕色油状物。通过柱色谱(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-67％乙酸乙酯/己烷)进一步纯化得到46.7g甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
步骤D
用0.5g的5％铂/炭处理甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.56g，16.8mmol)在75mL甲苯中的溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到6.8g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗产物，为橙色浆液。它不须进一步纯化即可使用。
步骤E
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.05g，16.8mmol)在200mL无水二氯甲烷中的溶液冷却到0℃并用三乙胺(2.40mL，17.2mmol)处理。在5分钟内滴加入甲氧基丙酰氯(1.72mL，17.2mmol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌3小时。减压浓缩反应混合物得到橙色固体。将其溶于200mL乙醇中并加入7.2mL的三乙胺。加热回流反应混合物并在氮气气氛中搅拌过夜。然后在减压下将反应混合物浓缩到干并用300mL的二乙醚处理。过滤反应混合物并减压浓缩滤液得到棕色固体。将所得固体溶于300mL二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到棕色油状物。将该油状物溶于100mL热的甲醇中并用活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到7.20g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色浆液。
步骤F
用MCPBA(77％，4.32g，19.3mmol)处理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.20g，16.8mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。搅拌6小时后用饱和碳酸氢钠溶液处理并分离各层。用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到7.05g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色固体。
步骤G
将2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.05g，15.9mmol)的100mL的1，2-二氯乙烷溶液加热到80℃并用5mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(3.33g，17.5mmol)。再用5mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后密封在加压容器中，加热持续4小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到6.50g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。
步骤H
将2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.50g，14.7mmol)溶于100mL乙醇中并用20mL 2M HCl的乙醇溶液进行处理，和在搅拌下加热回流反应混合物。6小时后冷却反应混合物并过滤得到粘性固体。用乙醇和二乙醚洗涤所得固体并真空干燥得到盐酸盐，为浅棕色粉末。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓氢氧化铵溶液处理得到其游离碱。用二氯甲烷(5×50mL)提取水悬浮液。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到3.93g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
MS 344(M+H)+。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝7.7Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)；7.42(ddd，J＝1.0，7.1，8.2Hz，1H)；7.22(ddd，J＝1.1，7.1，8.2Hz，1H)；6.49(s，2H)；4.75(t，J＝5.1Hz，2H)；3.83(t，J＝6.8Hz，4H)；3.35(t，J＝5.6Hz，2H)；3.30(s，3H)；3.21(t，J＝6.9Hz，2H)；2.45(t，J＝5.6Hz，2H)；2.12(s，3H).
步骤I
将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(929mg，2.71mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中，用异氰酸苯酯(300μL，2.76mmol)处理。在氮气气氛下搅拌过夜，减压浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，3％甲醇/用氢氧化铵水溶液饱和的氯仿)纯化得到白色固体。用水和甲醇重结晶得到610mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲，为薄片状白色晶体，熔点184.8-185.8℃。
MS463(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)；8.06(d，J＝7.7Hz，1H)；7.61(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)；7.43-7.38(m，3H)；7.25-7.17(m，3H)；6.91(t，J＝7.3Hz，1H)；6.47(s，2H)；4.76(t，J＝5.0Hz，2H)；3.88(t，J＝5.1Hz，2H)；3.78(t，J＝6.8Hz，2H)；3.48(t，J＝5.2Hz，2H)；3.39(t，J＝5.4Hz，2H)；3.27(s，3H)；3.20(t，J＝6.8Hz，2H)；2.82(s，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.6，152.0，151.9，145.1，140.9，132.7，128.5，126.7，126.6，122.0，121.4，120.5，120.1，115.1，70.5，69.6，69.4，58.4，47.7，45.5，35.4，27.6.元素分析：理论值C25H30N6O3·0.12 H2O：％C，64.62；％H，6.56；％N，18.08.实测值：％C，64.69；％H，6.65；％N，18.09.
实施例4
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲
步骤A
将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.22g，12.3mmol)溶于25mL三氟乙酸中并用PtO2(0.5g)处理。在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡反应混合物，4天后再加入PtO2 0.5g并进行氢化3天。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩得到黄色油状物。将所得的油状物溶于50mL水中并用50mL氯仿提取。移开有机层并除去，然后通过加入10％氢氧化钠溶液将水相调到碱性(pH～12)。然后用氯仿(6×50mL)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩后得到棕色油状物。将所得油状物溶于100mL热的甲醇中并用1g活性炭处理。通过硅藻土过滤热溶液并浓缩至干。用乙醚浓缩所得的粘性固体数次得到3.19g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色粉末。
MS 348(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)；4.48(t，J＝5.7Hz，2H)；3.84(t，J＝6.7Hz，2H)；3.70(t，J＝5.7Hz，2H)；3.46(t，J＝5.1Hz，2H)；3.36(s，3H)；3.14(t，J＝6.7Hz，2H)；2.96(m，2H)；2.83(m，2H)；2.65(t，J＝5.1Hz，2H)；2.36(s，3H)；1.85(m，4H).
步骤B
将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.16mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中，用异氰酸苯酯(239μL，2.20mmol)处理。在氮气气氛中搅拌过夜，减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯和二氯甲烷结晶得到170mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲，为蓬松的白色晶体。熔点167.7-170.0℃。
MS 467(M+H)+；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)；7.43(d，J＝7.6Hz，2H)；7.21(t，J＝7.9Hz，2H)；6.91(t，J＝7.3Hz，1H)；5.65(s，2H)；4.43(t，J＝5.0Hz，2H)；3.72(t，J＝7.0Hz，2H)；3.70(t，J＝5.2Hz，2H)；3.46-3.41(m，4H)；3.24(s，3H)；3.07(t，J＝6.9Hz，2H)；2.92(m，2H)；2.85(s，3H)；2.64(m，2H)；1.72(m，4H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.6，151.2，149.3，146.3，140.9，138.4，128.5，124.9，122.0，120.1，105.5，70.7，70.5，69.5，58.4，48.0，44.6，35.5，32.8，27.6，23.8，23.1，23.0.元素分析：理论值C25H34N6O3：％C，64.36；％H，7.35；％N，18.01.实测值：％C，64.04；％H，7.38；％N，18.02.
实施例5
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-甲酰胺
Figure A0181990700471
在氮气气氛中，在温和加热后剧烈搅拌下将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.75g，2.3mmol)溶于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(0.64mL，4.6mmol)。在冰水浴中冷却所得溶液并滴加入4-吗啉甲酰氯(0.27mL，2.3mmol)。移去冰浴并继续搅拌4小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)使得反应淬灭。并分离各层，用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到黄色泡沫状物。产物用二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶。晶体用醚(2×5mL)研磨并除去残余的溶剂。真空干燥最后的产物得到200mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-甲酰胺。为褐色晶体，熔点164-166℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.51(s，2H)，6.33(t，J＝5.0Hz，1H)，4.74(t，J＝4.3Hz，2H)，3.85-3.81(m，4H)，3.49(t，J＝4.3Hz，4H)，3.33(t，J＝5.9Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14(t，J＝4.5Hz，4H)，3.08(t，J＝6.0Hz，2H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.8，151.9，145.0，132.7，126.7，126.6，121.4，120.5，115.1，70.4，70.2.，69.2，58.4，45.5，44.0，27.6；
元素分析：理论值C22H30N6O4：％C，59.71，％H，6.83，％N，18.99.实测值：％C，59.71，％H，6.80，％N，18.78；
MS(CI)m/e 443(M+H)
实施例6
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
Figure A0181990700481
在氮气气氛中将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(802mg，2.34mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。然后向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.65mL，4.68mmol)和吗啉甲酰氯(273μL，2.34mmol)，并使之过夜温热到室温。通过加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)使得反应混合物淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，2-5％甲醇/用氢氧化铵水溶液饱和的氯仿)进一步纯化得到产物，为无色泡沫状物。用乙酸乙酯结晶得到640mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺，为白色晶体。熔点，121.8-122.3℃。
MS 457(m+H)+；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.06(dd，J＝0.9，8.3Hz，1H)；7.61(dd，J＝1.1，8.3Hz，1H)；7.41(ddd，J＝1.2，7.0，8.3Hz，1H)；7.22(ddd，J＝1.3，7.0，8.1Hz，1H)；6.44(s，2H)；4.74(t，J＝5.2Hz，2H)；3.84(t，J＝5.2Hz，2H)；3.82(t，J＝6.9Hz，2H)；3.50-3.43(m，6H)；3.30(s，3H)；3.20(t，J＝6.9Hz，2H)；3.16(t，J＝5.5Hz，2H)；2.88(t，J＝4.7Hz，4H)；2.59(s，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ163.8，152.0，151.8，145.2，132.7，126.7，121.3，120.6，115.1，70.4，69.4，68.9，66.1，58.5，49.1，47.3，45.5，36.9，27.7.
元素分析：理论值C23H32N6O4：％C，60.51；％H，7.07；％N，8.41.实测值：％C，60.56；％H，6.85；％N，18.19.
实施例7-21
步骤A
用原戊酸三乙酯(2.5mL，14.5mmol)处理2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(3.46g，10.0mmol)在50mL甲苯中的溶液并加热回流反应混合物。然后加入25mg份的吡啶鎓盐酸盐并继续回流4小时。将反应混合物减压浓缩至干。将残留物溶于50mL二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到绿色油状物。将该油状物溶50mL热的甲醇中并用活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到4.12g 2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
步骤B
用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％，2.5g，11.2mmol)处理2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.12g，10.0mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液。搅拌5小时后用饱和碳酸氢钠溶液处理并分离各层。用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到3.68g的2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤C
将2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.68g，8.60mmol)在100mL 1，2-二氯乙烷中的溶液加热到80℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(1.87g，9.81mmol)。然后将反应混合物密封在加压容器中，加热持续2小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到3.68g的2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤D
将2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.68g，8.60mmol)悬浮于20mL 2M HCl的乙醇溶液中并在搅拌下加热回流所得的混合物。3小时后浓缩反应混合物得到固体。固体用热的乙醇(50mL)进行研磨并过滤得到2.90g产物，为盐酸盐。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓氢氧化铵溶液处理得到其游离碱。用二氯甲烷(3×50mL)提取水悬浮液。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩得到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
MS 328(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(m，1H)；7.30(m，1H)；5.41(s，2H)；4.69(t，J＝5.6Hz，2H)；3.93(t，J＝5.6Hz，2H)；3.39(t，J＝5.1Hz，2H)；2.97(t，J＝7.9Hz，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H0；1.89(m，2H)；1.52(m，2H)；1.26(br s，2H)；1.01(t，J＝7.3Hz，3H).
步骤E
采用下述的一般方法，根据前面反应流程(I)步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
将异氰酸酯(84μmol)加到含有1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg，76μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液的试管中。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法通过半制备HPLC纯化残留物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure A0181990700551
实施例22-36
步骤A
采用实施例7-21步骤A的一般方法，使4-哌啶乙醇(10g，77.4mmol)与一缩二碳酸二叔丁酯(17.7g，81.3mmol)反应得到13.1g的4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为澄清油状物。
步骤B
将碘(7.97g)分成3份加到咪唑(3.89g，57.1mmol)和三苯膦(14.98g，57.1mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中。5分钟后加入步骤A物质的二氯甲烷(70mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入更多的碘(7.97g)并在室温搅拌反应1小时。用饱和硫代硫酸钠溶液(2X)和盐水洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到油状残留物。通过柱色谱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)纯化得到15.52g的4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油状物。
步骤C
在氮气气氛中，将2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.5g，26.9mmol)分三份加到氢化钠(1.4g，60％，35.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中。搅拌反应混合物45分钟直到气体不再产生。在15分钟内滴加入4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.05g，29.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，然后加热到100℃并搅拌过夜。HPLC分析表明反应完成约35％。加入饱和氯化铵溶液，搅拌所得混合物20分钟，然后用乙酸乙酯(2X)提取。用水(2X)和盐水洗涤乙酸乙酯提取物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色油状物。所得油状物通过柱色谱纯化(顺序用30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱硅胶)得到2.2g的4-{2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤D
采用实施例7-21步骤H的一般方法，氧化步骤C产物得到4-{2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，为油状物。
步骤E
将氢氧化铵溶液(20mL)加到步骤D产物的二氯甲烷(20mL)溶液中，在5分钟内加入甲苯磺酰氯(0.99g，5.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。搅拌所得的两相的反应混合物过夜，用氯仿和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。分离各层。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色玻璃状物。通过柱色谱(先用50％乙酸乙酯/己烷再用乙酸乙酯洗脱硅胶)纯化该物质，得到1.0g的4-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色玻璃样泡沫状物。
步骤F
在氮气气氛中，混合4-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.1mmol)和2N氢氯酸乙醇溶液(10mL，20mmol)并在室温搅拌所得溶液14小时。真空除去溶剂，将得到的固体溶于水中。加入饱和碳酸钠水溶液直到pH10。用二氯甲烷(3X)提取后，合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空除去绝大多数溶剂。加入己烷得到沉淀。真空过滤得到0.5g的1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.34(bs，1H)，8.19(d，J＝8.49Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.31，1.13Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.55(s，2H)，5.25-5.15(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，2.8-2.64(m，H)，2.22-2.11(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.8-1.63(bs，1H)，1.37-1.0(m，5H)，0.95-0.7(m，5H)；
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ152.8，145.8，140.6，133.0，127.8，127.0，126.9，121.3，121.0，115.5，71.8，68.1，58.4，46.1，36.3，33.1，32.7，24.5，9.9；
MS(CI)m/e 368.2459(368.2450 C21H30N5O理论值).
步骤G
采用下述的一般方法，根据前面反应流程(I)步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
将异氰酸酯或硫代异氰酸酯(75μmol)加到含有1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg，68μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液的试管中。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法通过半制备HPLC纯化残留物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure A0181990700581
Figure A0181990700591
实施例37-44
步骤A
用原甲酸三乙酯(4.65mL，28.0mmol)处理2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(6.92g，20.0mmol)在100mL甲苯中的溶液并加热回流反应混合物。然后加入100mg份的吡啶鎓盐酸盐并继续回流2小时。将反应混合物减压浓缩至干。将残留物溶于200mL二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到绿色油状物。将该油状物溶于200mL热的甲醇中并用10g活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到5.25g 2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色浆液。
步骤B
用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％，3.63g，16.3mmol)处理2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(5.25g，14.7mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。搅拌过夜后用饱和碳酸氢钠溶液处理并分离各层。用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到4.60g的2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤C
将2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.60g，12.4mmol)在150mL 1，2-二氯乙烷中的溶液加热到80℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(2.71g，14.2mmol)。再用2mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后将反应混合物密封在加压容器中，加热持续3小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到4.56g的2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤D
将2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.56g，12.3mmol)溶于100mL乙醇中并用30mL 2M HCl的乙醇溶液处理，并在搅拌下加热回流所得的混合物。3小时后浓缩反应混合物得到固体。固体用热的乙醇(100mL)进行研磨并过滤得到产物，为盐酸盐。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓氢氧化铵溶液处理得到其游离碱。用二氯甲烷(5×50mL)提取水悬浮液。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩得到1.35g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
MS 272(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.2Hz，1H)；7.88(s，1H)；7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；7.54(m，1H)；7.32(m，1H)；5.43(s，2H)；4.74(t，J＝5.2Hz，2H)；3.97(t，J＝5.2Hz，2H)；3.42(t，J＝5.1Hz，2H)；2.78(t，J＝5.1Hz，2H)；1.10(br s，2H).
步骤E
采用下述的一般方法，根据前面反应流程(I)步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
在试管中混合1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20mg，74μmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)，然后加热下超声振动得到溶液。加入异氰酸酯(81μmol)，给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法通过半制备HPLC纯化残留物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
在人细胞中的细胞因子诱导作用
采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。
培养用的血液细胞制备物
将通过静脉穿刺将从健康人捐献者获得的全血置于EDTAvacutainer管中采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血液单核细胞(PBMC)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMC两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板中(Costar，Cambridge，MA或  Becton DickinsonLabware，Lincoln Park，NJ)。
化合物制备物
将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养板孔中加样时DMSO的浓度不得超过最终浓度的1％。
培养
将试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备依次稀释的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌塑料盖子盖板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛中培养18-24小时。
分离
培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养上清液并转移到聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。
通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析
采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用；通常最高试验浓度是10或30μM。
         在人细胞内细胞因子诱导作用
  实施例号     最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
    3     0.01     0.37
    7     0.0001     1 0
    8     0.0001     10
    9     0.0001     1
    10     0.0001     10
    11     0.0001     0.1
    12     0.0001     1
    13     0.0001     1
    14     0.0001     10
    15     0.0001     0.1
    16     0.0001     10
    17     *     10
    18     1     *
    19     0.1     10
    20     0.01     10
         在人细胞内细胞因子诱导作用
  实施例号           最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
    21     1     10
    22     0.1     1
    23     1     1
    24     0.1     1
    25     0.1     1
    26     0.1     1
    27     0.1     1
    28     0.1     1
    29     0.1     1
    30     1     1
    31     1     10
    32     0.1     1
    33     1     10
    34     1     10
    35     1     1
    36     0.1     *
    37     10     10
    38     10     10
    39     10     10
    40     10     10
    41     10     10
    42     10     *
    43     10     10
    44     *     *

Claims (23)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
    -R4-NR8-CR3-NR5R7；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -CO-N(R5)2；
    -CO-C1-10烷基；
    -CO-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -CO-芳基；和
    -CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，其可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，其可以和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH(烷基)(烷基)-，其中烷基可相同或不同。
3.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH(C2H5)(CH2)-。
5.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是H。
6.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是烷基。
7.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是-烷基-O-烷基。
8.选自下述的化合物或其可药用盐：
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-甲酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基吗啉-4-甲酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲；和
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-N’-苯基脲。
9.下式(II)所示化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
    -R4-NR8-C3-NR5R7；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -CO-N(R5)2；
    -CO-C1-10烷基；
    -CO-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -CO-芳基；和
    -CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，其可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，其可以和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
10.根据权利要求9的化合物或盐，其中R2是H或烷基。
11.根据权利要求9的化合物或盐，其中R2是-烷基-O-烷基。
12.含有治疗有效量的权利要求1化合物或盐和可药用载体的药物组合物。
13.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物或盐。
14.根据权利要求13的方法，其中细胞因子是IFN-α。
15.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物或盐。
16.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物或盐。
17.式(III)所示化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
    -R4-NR8-CR3-NR5R7；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -CO-N(R5)2；
    -CO-C1-10烷基；
    -CO-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -CO-芳基；和
        -CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，其可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，其可以和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
18.式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
Figure A018199070009C1
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-亚烷基-，或者-CHR5-亚烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-杂环基；
    -R4-NR8-CR3-NR5R7；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烷基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-烯基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-芳基；
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂芳基；和
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-杂环基；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
Z表示键，-CO-或-SO2-；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H或C1-10烷基，其可以被杂原子所打断；或者R7和R5连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R8连接到一起形成环；
R9表示C1-10烷基，其可以和R8连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个存在的R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基。
19.含有治疗有效量的权利要求9化合物或盐和可药用载体的药物组合物。
20.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求9化合物或盐。
21.根据权利要求20的方法，其中细胞因子是IFN-α。
22.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求9化合物或盐。
23.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求9化合物或盐。
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