CZ20031561A3 - Imidazochinolinethery substituované močovinou - Google Patents

Imidazochinolinethery substituované močovinou Download PDF

Info

Publication number
CZ20031561A3
CZ20031561A3 CZ20031561A CZ20031561A CZ20031561A3 CZ 20031561 A3 CZ20031561 A3 CZ 20031561A3 CZ 20031561 A CZ20031561 A CZ 20031561A CZ 20031561 A CZ20031561 A CZ 20031561A CZ 20031561 A3 CZ20031561 A3 CZ 20031561A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
compound
alkenyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ20031561A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen L. Crooks
George W. Greisgraber
Philip D. Heppner
Bryon A. Marrill
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20031561A3 publication Critical patent/CZ20031561A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká imidazochinolinových a tetrahydroimidazochinolinových sloučenin obsahujících etherovou a močovinovou funkční skupinu v poloze 1, které jsou účinnými modifikátory imunitní odpovědi. Sloučeniny a kompozice podle řešení mohou indukovat biosyntézu řady cytokinů a jsou účinné při léčbě různých onemocnění, včetně onemocnění virových a neoplastických.
CO s
LO
CO o
CM
N
O
Imidazochinolinethery substituované močovinou '
Oblast techniky
Vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které mají etherovou a močovinovou funkční skupinu v pozici 1, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů indukujících biosyntézu cytokinů u zvířat a taktéž jejich použití při léčbě onemocnění, včetně onemocnění virových a neoplastických.
Dosavadní stav techniky
První zpráva o l/7-imidazol[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému byla publikována vBackman a kol., J. Org. Chem., 15, str. 1278 - 1284 (1950) a popisuje syntézu 1 -(6-methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl- l//-imidazo[4,5cjchinolinu jako potenciálního antimalarika. Později byly popsány syntézy různých substituovaných l //-imidazol[4,5-c]chinolinů. Např. Jain a kol., J. Med. Chem., 11, str. 87-92 (1968) syntetizoval l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin jako potenciální antikonvulzační a kardiovaskulární činidlo. Některé 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny byly popsány také v Baranov a kol., Chem. Abs., 85, str. 94362 (1976) a vBerenyi a kol., J. Heterocyclic Chem., 18, str. 1537-1540 (1981).
Některé lH-imidazo[4,5-c]chinolm-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty byly později shledány účinnými jako antivirová činidla, bronchodilatans a imunomodulátory. Tyto sloučeniny jsou popsány v patentech US č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 a 5,389,640.
Imidazochinolinovému kruhovému systému je nadále věnována velká pozornost. Jsou známy 177-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminy, l//-imidazo[4,5c]pyridin-4-aminy a 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy, se substituentem obsahujícím ether v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány v amerických
patentech č. 5,268,376; 5,389,640; 5,494,916 a v mezinárodní patentové přihlášce 99/29693.
Potřeba sloučenin vykazujících schopnost ovlivňovat imunitní odpověď indukcí biosyntézy cytokinů nebo jiným mechanizmem je nadále vysoká.
Podstata vynálezu
Byla zjištěna nová skupina sloučenin, které jsou u zvířat schopné indukovat biosyntézu cytokinů. Vynález se týká imidazochinolin-4-aminů a tetrahydroimidazochinolin-4-aminů se substituentem obsahujícím ether a močovinu v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány obecnými vzorci (I) a (II), které jsou detailně definovány níže. Všechny tyto sloučeniny mají společný obecný strukturní vzorec
ve kterém X, Rb R2 a R jsou definovány níže pro každou skupinu sloučenin obecných vzorců (I) a (II).
Díky své schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak ovlivňovat imunitní odpověď jsou po podání zvířeti sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) podle vynálezu účinnými modifikátory imunitní odpovědi. Tyto sloučeniny jsou tudíž účinné při léčbě řady chorobných stavů, které takové změny v imunitní odpovědi vyvolávají, např. virových a nádorových onemocnění.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny ovlivňující imunitní odpověď a způsoby indukce biosyntézy cytokinů u zvířat, léčení virových infekcí u zvířat a/nebo léčení neoplastických onemocnění u zvířat podáváním sloučeniny obecného vzorce (I) a (II).
Vynález navíc zahrnuje způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro syntézu těchto sloučenin.
Jak je uvedeno výše, byla zjištěna skupina sloučenin, které indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odpověď u zvířat. Tyto sloučeniny mají níže uvedené obecné vzorce (I) a (II).
Imidazochinoliny podle vynálezu, které obsahují etherovou a močovínovou funkční skupinu v pozici 1, mají obecný vzorec (I)
ve kterém
X je skupina -CHR5-, -CHR5-alkylová skupina- nebo -CHR5alkenylová skupina-;
Rj je zvolen z množiny obsahující
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylovou skupinu; -KrNRs-CRs-NRs-Z-Ré-heteroarylovoii skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-Ré-heterocyklylovou skupinu; skupinu -R4-NR8-CR3-NR5R7;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R€-alkylovou skupinu; -R4-NRs-CR3-NR9-Z-R6-alkenylovou skupinu;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-I^-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylovou skupinu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-Ré-heterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R5)2; skupinu -CO-N(R5)2;
-CO-Ci-ioalkylovou skupinu;
-CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
R3 je každý =0 nebo ==S;
ϊ<4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
Rs je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci„i0alkylová skupina;
Ró je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R7 je atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh;
R8 je atom vodíku, Cbioalkylová skupina nebo arylalkylová skupina;
nebo R4 a R» společně tvoří kruh;
R9 je Ci.ioalkylová skupina, která může společně s R8 tvořit kruh;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0-2-;
Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-;
n je 0 až 4; a
R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující Cmo^Ikýlovou skupinu, Cμloalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I).
Vynález dále zahrnuje tetrahydroimidazochinoliny, které nesou substituent obsahující ether a močovinu v pozici 1. Takové tetrahydroimidazochinoliny mají obecný vzorec (II)
ve kterém
X je skupina -CHR5-, -CHR5-alkylová skupina- nebo -CHR5alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NRg-CR3-NR5-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NRs-CR3-NR5-Z-R6-heteroaiylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylovou skupinu; skupinu -R4-NR8-CR3-NR5R7;
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NRg-CR3-M<9-Z-R<s-heteroarylovou skupinu; a -Rzi-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl- Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH;
atom halogenu; skupinu -N(R5)2; skupinu -CO-N(R5)2;
-CO-Ci_ioalkylovou skupinu;
-CO-O-Ci-ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
R3 je každý =0 nebo =S;
R4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -0-;
R5 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
R6 je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R7 je atom vodíku nebo Ci„i0alkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh;
Rs je atom vodíku, Ci.i0alkylová skupina nebo arylalkylová skupina;
nebo R4 a R8 společně tvoří kruh;
R9 je Ci_i0alkylová skupina, která může společně s R8 tvořit kruh;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0-2~;
Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-;
n je O až 4; a
R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.i0alkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (II).
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu I, ve kterém R, R2, R3, R4, R5, R8, X a n mají výše uvedený význam, BOC je terc.butoxykarbonylová skupina a Rn je -Z~R6~alkylová skupina, -ZRó-alkenylová skupina, -Z-R^-arylová skupina, -Z-R^-heteroarylová skupina, -Z-R^-heterocyklylová skupina nebo Rn je skupina R7, přičemž R6, R7 a Z mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu I je aminoskupina aminoalkoholu obecného vzorce X chráněna terc.butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuranu reaguje v přítomnosti báze, např. hydroxidu sodného, s di-terc.butyldikarbonátem. Rada aminoalkoholů obecného vzroce X je komerčně dostupná; další mohou být připraveny běžnými postupy.
Ve stupni (2) reakčního schématu I se chráněný aminoalkohol obecného vzroce XI převede na jodid obecného vzorce XII. K roztoku trifenylfosfinu a imidazolu v dichlormethanu se přidá jód; poté se přidá roztok chráněného aminoalkoholu obecného vzorce XI v dichlormethanu. Reakce probíhá při okolní teplotě.
Ve stupni (3) reakčního schématu I je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-lylalkohol obecného vzorce XIII alkylován jodidem obecného vzorce XII za vzniku l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yletheru obecného vzorce XIV. Alkohol obecného vzorce XIII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, za vzniku alkoxidu. Při okolní teplotě se k roztoku alkoxidu přidá jodid. Reakční směs se následně míchá při zvýšené teplotě (~ 100°C). Je známo mnoho sloučenin obecného vzorce XIII, viz např.
·· «
Gerster, patent US 4,689,338; další mohou být snadno připraveny běžnými postupy, viz např. Gerster a kol., patent US 5,605,899 a Gerster, patent US 5,175,296.
Ve stupni (4) reakčního schématu I je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-lylether obecného vzorce XIV oxidován pomocí běžných oxidačních činidel schopných tvořit N-oxidy za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yloxidu obecného vzorce XV. Výhodně je při okolní teplotě oxidován roztok sloučeniny obecného vzorce XIV v chloroformu pomocí kyseliny 3-chlorperoxybenzoové.
Ve stupni (5) reakčního schématu I je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yloxid obecného vzorce XV aminován za vzniku líT-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylaminu obecného vzorce XVI. Stupeň (5) zahrnuje (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XV s acylačním činidlem a poté (ii) reakci produktu s aminačním v
činidlem. Část (i) stupně (5) zahrnuje reakci N-oxidu obecného vzorce XV s acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla jsou alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (např. benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, ptoluensulfonylchlorid). Výhodné jsou zejména arylsulfonylchloridy.
v
Nejvýhodnější je p-toluensulfonylchlorid. Část (ii) stupně (5) zahrnuje reakci produktu zčásti (i) snadbytkem aminačního činidla. Vhodnými aminačními činidly jsou čpavek (např. ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Výhodný je hydroxid amonný. Reakce výhodně probíhá rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce (XV) v inertním rozpouštědle, např. dichlormethanu nebo 1,2dichlorethanu. Pokud je to nutné, reakční směs se zahřívá. Následně se k roztoku přidá aminační činidlo a poté se pomalu přidává acylční činidlo. Reakce případně probíhá v utěsněné tlakové nádobě při zvýšené teplotě (85 - 100°C).
Ve stupni (6) reakčního schématu I je hydrolýzou v kyselém prostředí odstraněna ochranná skupina za vzniku 17f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVII. Výhodně sloučenina obecného vzorce XVII reaguje se
směsí kyselina chlorovodíková/ethanol při okolní teplotě, případně se reakční směs mírně zahřívá.
Ve stupni (7) reakčního schématu I je l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVII běžnými postupy syntézy převeden na močovinu nebo thiomočovinu obecného vzorce XVIII. Sloučenina obecného vzorce XVII může např. reagovat s isokyanátem obecného vzorce Ri2-N=C=O, přičemž Rj2 je R6-alkyIová skupina, -Rg-alkenylová skupina, -Rg-arylová skupina, -R6heteroarylová skupina nebo -Ré-heterocyklylová skupina. Reakce může probíhat při okolní teplotě přidáním roztoku isokyanátu ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu, k roztoku sloučeniny obecného vzorce XVII. Sloučenina obecného vzorce XVII může případně reagovat s thioisokyanátem obecného vzorce Ri2-N=C=S, s acylisokyanátem obecného vzorce Ri2-C(O)-N=C=O, se sulfonylisokyanátem obecného vzorce Ri2-S(O2)-N=C=O nebo s karbamoylchloridem obecného vzorce Ri3-N-C(O)C1, kde Ri3 je R12 nebo R7. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují běžnými postupy.
Reakční schéma I
HO—Rr-N
d)
HO—Rr-N /BOC (2) z!
BOC
X \
XI
R„
I—Rr-N
Xll
V
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu I, ve kterém R, R2, R3, R4, R5, Rs, R11, X a n mají výše uvedený význam a BOC je terc.butoxykarbonylová skupina.
Ve stupni (1) reakčního schématu II je aminoskupina aminoalkoholu obecného vzorce XIX chráněna terc.butoxykarbonylovou skupinou. Roztok aminoalkoholu v tetrahydrofuranu reaguje v přítomnosti báze, např. hydroxidu sodného, s di-terc.butyldikarbonátem. Řada aminoalkoholů obecného vzroce XIX je komerčně dostupná; další mohou být připraveny běžnými postupy.
• ·· · · · ♦· · ·· · · · ·· » · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ··· · · ·· · ·· ··
Ve stupni (2) reakčního schématu II se chráněný aminoalkohol obecného vzroce XX převede na methansulfonát obecného vzorce XXL Roztok sloučeniny obecného vzorce XX ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, reaguje vpřítomnsoti báze, např. triethylaminu, s methansulfonylchloridem. Reakce může probíhat při snížené teplotě (0°C).
Ve stupni (3 a) reakčního schématu lije methansulfonát obecného vzorce XXI převeden na azid obecného vzorce XXII. K roztoku sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, se přidá azid sodný. Reakce může probíhat při zvýšené teplotě (80 - 100°C).
Ve stupni (3b) reakčního schématu lije sloučenina obecného vzorce XXII alkylována halogenidem obecného vzorce Hal-R8 za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII. Tento stupeň je vynechán v případě, že R8 je ve sloučeninách atom vodíku. Sloučenina obecného vzorce XXII reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, za vzniku aniontu a poté se sloučí s halogenidem. Reakce může probíhat při okolní teplotě.
Ve stupni (4) reakčního schématu II je azid obecného vzorce XXII nebo XXIII redukován za vzniku aminu obecného vzorce XXIV. Redukce výhodně probíhá za použití běžných heterogenních hydrogenačních katalyzátorů, např. palladia na uhlí. Reakce výhodně probíhá vParrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, např. methanolu nebo isopropanolu
Ve stupni (5) reakčního schématu II reaguje 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorce XXV s aminem obecného vzorce XXIV za vzniku 3nitrochinolinu obecného vzorce XXVI. Reakce může probíhat přidáním aminu obecného vzorce XXIV k roztoku sloučeniny obecného vzorce XXV ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, v přítomnosti báze, např. triethylaminu. Mnohé chinoliny obecného vzorce XXV jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známámi postupy, viz např. Gerster, patent US 4,689,338.
• *· ·» · »» » ·· · · · ·· · · · • »·· · · · · · · · • » · · · * · · · · ···· »·· ·· ·· ··· ··
Ve stupni (6) reakčního stupně II je 3-nitrochinolin obecného vzorce
XXVI redukován za vzniku 3-aminochinolinu obecného vzorce XXVII. Výhodně probíhá redukce za použití běžného heterogenního katalyzátoru hydrogenace, např. platiny na uhlí. Reakce výhodně probíhá v Parrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, např. toluenu.
Ve stupni (7) reakčního schématu II reaguje sloučenina obecného vzorce
XXVII s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniku 177imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XIV. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyselinou přitom jsou orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoláty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent je zvolena tak, aby poskytla požadovaný substituent R2 ve sloučenině obecného vzorce XIV. Triethylorthoformát například poskytne sloučeninu, ve které je R2 atom vodíku a triethylorťhovalerát sloučeninu, ve které R2 je butylová skupina. Reakce může probíhat bez přítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, např. toluenu. Reakční směs je dostatečně zahřívána, čímž se odstraní veškerý alkohol či voda, které vznikají jako vedlejší produkt reakce. Případně může být přidáno katalytické množství pyridinhydrochloridu.
Stupeň 7 může případně probíhat (i) reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVII s acylhalogenidem obecného vzorce R2C(O)C1 a následnou (ii) cyklizací. Ve stupni (i) se acylhalogenid přidá k roztoku sloučeniny obecného vzorce XXVII v inertním rozpouštědle, např. acetonitrilu nebo dichlormethanu. Reakce může probíhat při okolní nebo snížené teplotě. Ve stupni (ii) je produkt ze stupně (i) zahříván v alkoholovém rozpouštědle v přítomnosti báze. Výhodně se produkt ze stupně (i) zahřívá v ethanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti nadbytku triethylaminu nebo se zahřívá se směsí methanolu a amoniaku.
Stupně (8), (9), (10) a (11) se provádějí stejným způsobem jako stupně (4), (5), (6) a (7) reakčního schématu I.
• e »· • · · · ·«· · · • · · · · ··· ·· ·· · ·» · • · · • · · · ♦ · · ·« ·· • · · *· ·
Reakční schéma II ho-x-o—r—nh2 —> ho-x-o-r—^BOC
XIX
XX (2)
XVIII
R-ISI-CR^-NR5—R„ • ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu III, ve kterém R, R2, R3, R4, R5, R8, Rh, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu III je lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin obecného vzorce XVII redukován za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-l/fimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVIII. Výhodně se redukce provádí převedením na suspenzi nebo rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce XVII v kyselině trifluoroctové, přidáním katalytického množství oxidu platičitého a následnou hydrogenací. Reakce se výhodně provádí vParrově přístroji.
Stupeň (2) se provádí stejným způsobem jako stupeň (7) reakčního schématu I za vzniku 6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXIX. Běžnými postupy se izoluje požadovaný produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Reakční schéma III
• · • ··
·..· .:. ·.,
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu IV, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu IV reaguje 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorce XXV s aminem obecného vzorce Ri-O-X-NH2 za vzniku 3nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XXX. Reakce může probíhat přidáním aminu k roztoku sloučeniny obecného vzorce XXV ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, reakční směs může být případně zahřívána. Mnohé chinoliny obecného vzorce XXV jsou známé sloučeniny, viz např. Gerster, patent US 4,689,338.
Ve stupni (2) reakčního schématu IV je 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XXX redukován způsobem ze stupně (6) reakčního schématu II za vzniku chinolin-3,4-diaminu obecného vzorce XXXI.
Ve stupni (3) reakčního schématu IV je chinolin-3,4-diamin obecného vzorce XXXI cyklizován způsobem ze stupně (7) reakčního schématu II za vzniku 17í-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XXXII.
Ve stupni (4) reakčního schématu IV je 177-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXXII oxidován způsobem ze stupně (4) reakčního schématu I za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XXXIII.
Ve stupni (5) reakčního schématu IV je 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxid obecného vzorce XXXIII aminován způsobem ze stupně (5) reakčního schématu I za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I. Běžnými postupy lze izolovat produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
• · • · ·
Reakční schéma IV
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu V, ve kterém R, R2, R3, R4, R5, Rs, R11, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) rakčního schématu V je způsobem ze stupně (6) reakčního schématu I odstraněna ze sloučeniny obecného vzorce XXIV skupina BOC. Vzniká l//-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXXIV.
Ve stupni (2) reakčního schématu V se 1/7-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXXIV převede na močovinu nebo thiomočovinu obecného vzorce XXXV, a to způsobem ze stupně (7) reakčního schématu I.
Ve stupni (3) reakčního schématu V je l//-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXXV oxidován způsobem ze stupně (4) reakčního schématu I za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XXXVI.
Ve stupni (4) reakčního schématu V je 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxid obecného vzorce XXXVI aminován způsobem ze stupně (5) reakčního schématu I za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVIII. Běžnými postupy lze izolovat produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
• · • · · · • · · · • ·· ♦ 9 • · · · ·
Reakční schéma V
Vynález rovněž zahrnuje nové sloučeniny, které jsou meziprodukty při syntéze sloučenin obecných vzorců (I) a (II). Tyto meziprodukty mají strukturní vzorce (III) a (IV) a jsou podrobně popsány níže.
• · • · · • ·
Jedna skupina meziproduktů má obecný vzorec (III)
ve kterém
X je skupina -CIIR5-, -CHR5-alkylová skupina- nebo -CHR5alkenylová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-Ré-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NRg-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylovou skupinu; skupinu -R4-NR8-CR3-NR5R7;
-R^NRg-CRs-NRsrZ-Re-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R<5-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylovou skupinu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylovou skupinu;
R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu;
·· r3
R4 r5
Re
R7
Rs
R9 y
alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R5)2; skupinu -CO-N(R5)2;
-CO-Ci„ioalkylovou skupinu;
-CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
-CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
je každý =O nebo =S;
je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-; je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina; je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
je atom vodíku nebo Ci.ioalkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh; je atom vodíku, Ci.ioalkylová skupina nebo arylalkylová skupina; nebo R4 a R8 společně tvoří kruh;
je Ci-ioalkylová skupina, která může společně s R8 tvořit kruh; je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0.2-;
Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-;
n je 0 až 4; a
R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.i0alkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (III).
Další skupinou meziproduktů jsou imidazochinolin-N-oxidy obecného vzorce (IV)
ve kterém
X je skupina -CHR5- -CHR5-alkylenová skupina- nebo -CHR5alkenylenová skupina-;
Ri je zvolen z množiny obsahující
-R4-NR8-CR3-NR5-Z-R<,-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R<5-heteroarylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylovou skupinu; skupinu -R4-NR8-CR3-NR5R7;
-R4~NRs-CR3-NR9-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NRs-CR3-NR9-Z~R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-1NR9-Z-R6-arylovou skupinu;
• · · »·
-R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylovou skupinu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylovou skupinu;
Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0_2-;
Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-;
R4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R5 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
Re je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
R7 je atom vodíku nebo Cvioalkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh;
Rs je atom vodíku, Ci_i0alkylová skupina nebo arylalkylová skupina;
nebo R4 a Rs společně tvoří kruh;
R9 je Ci.ioalkylová skupina, která může společně s R8 tvořit kruh;
n je 0 až 4; a
R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_i0alkylovou skupinu, Ci_i0alkoxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli meziproduktů obecného vzorce (IV).
Výrazy „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a předpona „alk-“ zahrnují přímé a rozvětvené řetězce i cyklické skupiny, tj. cykloalkylovou a cykloalkenylovou skupinu. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny od 1 do 20 atomů uhlíku, alkenylové skupiny pak od 2 do 20 atomů uhlíku. Výhodně obsahují tyto skupiny do 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo póly cyklické a mají výhodně od 3 do 10 atomů uhlíku, které jsou součástí kruhu. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropylovou • · · • · • · * • ··· skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Alkylové a alkenylové části skupin -X- mohou být navíc nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkyiovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výraz „halogenalkylová skupina“ zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu, včetně perfluorováných skupin. Totéž se týká i skupin, které obsahují předponu „halogen-“. Příklady vhodných halogenalkylových skupin zahrnují skupinu chlormethylovou, trifluormethylovou, atd.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují skupinu fenylovou, naftylovou, bifenylovou, fluorenylovou a indenylovou. Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom, který je součástí kruhu (např. O, S, N). Mezi vhodné heteroarylové skupiny patří skupina furylová, thienylová, pyridylová, chinolinylová, isochinolinylová, indolylová, isoindolylová, triazolylová, pyrrolylová, tetrazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, benzofuranylová, benzothiofenylová, karbazolylová, benzoxazolylová, pyrimidinylová, chinoxalinylová, benzimidazolylová, benzothiazolylová, naftyridinylová, isoxazolylová, isothiazolylová, chinazolinylová, purinylová, atd.
Výraz „heterocyklylová skupina“ zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom (např. O, S, N), který je součástí kruhu. Heterocyklylové skupiny zahrnují plně nasycené a částečně nenasycené deriváty kterékoliv zvýše uvedených heteroarylových skupin. Mezi heterocyklylové skupiny patří skupina pyrrolidinylová, • · « • · • · • · • · tetrahydrofuranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperadinylová, piperazinylová, thiazolidinylová, imidazolidinylová, isothiazolidinylová, apod.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylthioskupinu, halogenovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkylthioskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylthioskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, heteroarylalkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou halogenalkylkarbonylovou skupinu, halogenalkoxykarbonylovou alkylthiokarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou heteroarylkarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou heteroaryloxykarbonylovou skupinu, arylthiokarbonylovou heteroarylthiokarbonylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylaminoskupinu, aroyloxyskupinu, aroylthioskupinu, aroylaminoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, aryldiazinylovou skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, alkylensulfonylaminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu, heteroalkylsulfonylaminoskupinu, alkenylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, heteroarylkarbonylaminoskupinu,
heteroarylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, heteroarylalkylkarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkenylaminokarbonylaminoskupinu, arylaminokarbonylaminoskupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylaminokarbonylaminoskupinu, ale v případě heterocyklylových skupin není přípustná substituce skupinou alkylkarbonylovou, alkenylkarbonylovou, halogenalkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, alkylaminosulfonylovou, arylsulfonylovou a heteroarylsulfonylovou. V případě, že je kterákoliv z dalších skupin označena jako „substituovaná“ nebo „případně substituovaná“, mohou být tyto skupiny rovněž substituovány jedním nebo více uvedenými substituenty.
Obecně jsou výhodné některé substituenty. Například výhodnou skupinou Ri je -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylová skupina a -R4-NR8-CR3~-NR5-Z-R6arylthiokarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylová skupina, přičemž alkylová a arylová skupina mohou být nesubstituované nebo substituované; a R4 je výhodně ethylenová skupina nebo n-butylenová skupina nebo R4 a Rg společně tvoří kruh. Výhodně nejsou přítomny žádné substituenty R (tj. n = 0). Výhodnými skupinami R2 jsou atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, isobutylová a cyklopropylmethylová), methoxyethylová skupina a ethoxymethylová skupina. V případě substituovaných skupin, jakými jsou substituovaná alkylová a substituovaná arylová skupina, jsou výhodnými substituenty atom halogenu, nitrilová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina. Jeden nebo více těchto výhodných substituentů může být ve sloučeninách podle vynálezu přítomno v jakékoliv kombinaci.
Vynález zahrnuje níže popsané sloučeniny v jakékoliv z jejich farmaceuticky přijatelných forem, včetně isomerů (např. diastereomerů a • · · • ··· • · enantiomerů), solí, solvátů, polymorfů, apod. Jestliže je sloučenina opticky aktivní, vynález zahrnuje oba z enantiomerů dané sloučeniny, stejně tak jako jejich racemické směsi.
Farmaceutické kompozice a biologický účinek
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu uvedené výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny, které je dostačující pro vyvolání terapeutického účinku, např. indukci cytokinů, protinádorovou aktivitu a/nebo antivirovou aktivitu. Přestože přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu závisí na řadě faktorů známých odborníkovi, např. na fyzikální a chemické povaze sloučeniny, charakteru nosiče a zamýšleném dávkovacím režimu, je samozřejmé, že kompozice podle vynálezu obsahují dostatečné množství účinné složky, které zajistí pacientovi dávku sloučeniny od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Mohou být použity kterékoli běžné dávkové formy, např. tablety, pastilky, parenterální přípravky, sirupy, krémy, masti, aerosolové přípravky, transdermální náplasti, transmukosální náplasti, apod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v léčebném režimu podávány jako samostatné terapeutické látky nebo mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jiným nebo jinými účinnými látkami, včetně dalších modifikátorů imunitní odpovědi, antivirových činidel, antibiotik, apod.
Sloučeniny podle vynálezu indukují tvorbu některých cytokinů, jak bylo prokázáno při níže popsaných pokusech. Výsledky poukazují na skutečnost, že tyto sloučeniny jsou účinnými modifikátory imunitní odpovědi, které mohou • · • · · • ··· ·· ♦
ΊΊ různými způsoby ovlivňovat imunitní odpověď, čímž jsou tyto sloučeniny účinné při léčbě řady onemocnění.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-α (IFN-a) a/nebo tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a), stejně tak jako některé interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být indukována sloučeninami podle vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12 a řadu dalších cytokinů. Kromě dalších účinků mohou tyto i jiné cytokiny inhibovat tvorbu viru a růst nádorové buňky, čímž jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Vynález dále zahrnuje způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny podle vynálezu přednostně indukují expresi IFN-α v populaci hematopoietických buněk, např. periferálních krevních monocytů (PBMC) obsahujících buňky pDC2 (prekurzorové dendritické buňky typu 2), a to bez průvodního zvýšení hladiny zánětlivých cytokinů.
Kromě schopnosti indukovat tvorbu cytokinů působí sloučeniny podle vynálezu rovněž na další aspekty vrozených imunitních odpovědí. Indukce cytokinů může například vést ke stimulaci přirozené obranyschopnosti. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž aktivovat makrofágy, které dále stimulují sekreci oxidu dusičného a tvorbu dalších cytokinů. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž způsobovat proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu také ovlivňují získanou imunitní odpověď. Nezdá se však, že mají přímý účinek na T-buňky nebo že přímo indukují cytokiny T-buněk. Přesto je například nepřímo indukována tvorba cytokinů IFNγ pomocných T-buněk typu 1 (Thl) a při podávání těchto sloučenin je inhibována tvorba cytokinů IL-4, IL-5 a IL-13 pomocných T-buněk typu 2 (Th2). Tento účinek znamená, že jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí zvýšení imunitní odpovědi Thl a/nebo • · • · · • · · · ·
snížení imunitní odpovědi Th2. V souvislosti se schopností sloučenin podle vynálezu inhibovat imunitní odpověď Th2 se očekává, že budou tyto sloučeniny účinné při léčbě atopických onemocnění, např. atopické dermatitidy, astmatu, alergické rýmy; systemického onemocnění lupus erythematosis. Rovněž budou využitelné jako očkovací pomocné látky pro buněčně zprostředkovanou imunitu; a možná jako léčivo pro léčbu rekurentních plísňových onemocnění a onemocnění způsobených chlamydiemi.
Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují imunitní odpověď a jsou tak účinné při léčbě velkého množství onemocnění. Díky své schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, např. IFN-α a/nebo TNF-α, jsou sloučeniny podle vynálezu zejména účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Z imunomodulačního účinku vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě onemocnění, jako jsou virová onemocnění zahrnující bradavice na genitálu; běžné bradavice; bradavice na chodidlech; hepatitis typu B; hepatitis typu C, prostý virový opar typu I a typu II; kontagiózní moluskum; neštovice, zejména pravé neštovice; onemocnění vyvolané rhinoviry; adenoviry; viry influenzy a parainfluenzy; HIV; CMV; VZV; dále virová onemocnění, jako je intraepitheliální neoplasie, např. cervikální intraepitheliální neoplasie; lidský papillomavirus (HPV) a související neoplasie; plísňová onemocnění, např. kandidózu, aspergillus a kryptokokální meningitidu; neoplastická onemocnění, např. karcinom bazálních buněk, leukémie vlasových buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, karcinom plochých dlaždicových buněk, myelogenní leukémie, mnohotný myelom, melanom, lymfom jiného než Hodgkinova typu, lymfom kutánních T-buněk a jiná zhoubná onemocnění; parazitární onemocnění, např. pneumocystis camii, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, tripanozomální infekce a leishmaniózu; a bakteriální infekce, např. tuberkulózu a mycobakterium avium. Další onemocnění nebo chorobné stavy, které mohou být léčeny pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují keratózu ze záření; ekzém; eosinofilii; trombocytemii;
·· · • · · • · « · • · · · · ·« leprosu; roztroušenou sklerózu; Ommenův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovo onemocnění; bowenoidní papulosu; alopecia areata; inhibici tvorby keloidů po chirurgických zákrocích a další typy jizev po chirurgických zákrocích. Navíc mohou tyto sloučeniny podporovat nebo stimulovat odhoj ování ran, včetně chronických poranění. Sloučeniny mohou být účinné při léčbě oportunních infekcí a nádorů, vyskytující se jako následek potlačení buněčně zprostředkované imunity, např. u pacientů po transplantaci, u pacientů s nádorovým onemocněním a pacientů s HIV.
Množství sloučeniny potřebné k indukci biosyntézy cytokinů je takové množství, které způsobí, že jeden nebo více typů buněk, např. monocytů, makrofágů, dendritických buněk a B-buněk, začne vytvářet takové množství jednoho nebo více cytokinů, např. IFN-α, INF- a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, které převyšuje jejich původní hladinu. Přesné množství .se různí v .závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Vynález dále zahrnuje způsob léčby virových infekcí u zvířat a způsob léčby neoplastických onemocnění u zvířat, kteiý zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti. Účinné množství potřebné k léčbě nebo inhibici virové infekce je takové množství, které zmírní jeden nebo více projevů virové infekce. Takovými projevy jsou např. virové léze, virová zátěž, rychlost tvorby viru a úmrtnost ve srovnání s kontrolní skupinou neléčených zvířat. Přesné množství se různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Množství sloučeniny potřebné k léčbě neoplastických onemocnění je takové množství, které zmenší velikost nádoru nebo sníží počet nádorových ložisek. Přesné množství se opět různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
·♦
*· · o · · • · · · • · ··· • · · ♦ · ·
Vynález bude v následující části popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
V níže uvedených příkladech byly některé sloučeniny přečištěny za použití semipreparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie. Byl použit automatizovaný přečišťovací sytém Waters Fraction Lynx. Frakce získané semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií byly analyzovány za použití Micromass LC-TOFMS a příslušné frakce se sloučily a odpařily odstředěním za vzniku trifluoroctové soli požadované sloučeniny. Struktura sloučenin byla ověřena za použití ^-nukleární magnetickorezonanční spektrometrie.
Kolona: Phenomenex Luna Cl8(2), 10 x 50 mm, velikost částic 5 mikronů; velikost pórů 100 Á; průtok: 25 ml/min; gradient eluce od 5 - 65% B v čase 4 minuty, poté 65 až 95 % B v čase 0,1 minuty, poté zadržení při 95% B po dobu 0,4 minuty, přičemž A = 0,05 % kyselina frifluoroctová/voda a B = 0,05 % kyselina trifluoroctová/acetonitril; sběr frakcí: hmotnostně selektivní aktivace.
• ·4 ·· · • ·*· • · • · ··· ·* • · · • · • · · • · ·· · • · » • · · • · · · • · ··· • · · ·· ·
Příklad 1
Ν-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 y 1] ethoxy } ethyl)~7V'-fenylmočovina
Stupeň A
Roztok 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (29,0 g, 0,276 mol) ve 180 ml tetrahydrofuranu (THF) reaguje pod atmosférou dusíku a po ochlazení na 0°C se 140 ml 2N roztoku NaOH. Poté se během 1 hodiny po kapkách přidává roztok di-terc.butyldikarbonátu (60,2 g, 0,276 mol) ve 180 ml THF a směs se intenzivně míchá. Reakční směs se poté nechá zahřát na okolní teplotu a po dalších 18 hodin se míchá. THF se odstraní za sníženého tlaku a zbývající vodné suspenze se okyselí na hodnotu pH 3 přidáním 150 ml 1M roztoku kyseliny sírové. Tato směs se poté extrahuje vodou (2 x) a solankou. Organická část se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku terc.butyl-2-(2hydroxyethoxy)ethylkarbamátu ve formě bezbarvého oleje (47,1 g).
Stupeň B
Intenzivně míchaný roztok terc.butyl-2-(2-hydroxyethoxy)ethylkarbamátu (47,1 g, 0,230 mol) v 1 L bezvodého dichlormethanu se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu 0°C. Přidá se triethylamin (48,0 ml, 0,345 mol) a po kapkách se po dobu 30 minut přidává methansulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol).
Reakční směs se následně zahřeje na okolní teplotu a míchá po dobu 22 hodin. Reakční směs se prudce ochladí přidáním 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí. Organická fáze se poté promyje vodou (3 x 500 ml) a solankou. Organický podíl se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 2-{2[(terc.butoxykarbonyl)amino]ethoxy} ethylmethansulfonátu ve formě hnědého olejovitého produktu (63,5 g).
Stupeň C
K míchanému roztoku 2-{2-[(terc.butoxykarbonyl)amino]ethoxy) ethylmethansulfonátu (63,5 g, 0,224 mol) ve 400 ml N,N-dimethylformamidu (DMF) se přidá nitrid sodný (16,1 g, 0,247 mol) a reakční směs se po dobu 5 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 90°C. Poté se roztok ochladí na okolní teplotu a přidá se 500 ml studené vody. Reakční směs se extrahuje Et2O (3x 300 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou (4x 100 ml) a solankou (2x 100 ml). Organický podíl se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku 52,0 g terc.butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu ve formě světlehnědého olejovitého produktu.
Stupeň D
K roztoku terc.butyl-2-(2-azidoethoxy)ethylkarbamátu (47,0 g, 0,204 mol) vmethanolu se přidají 4 g 10% palladia na uhlí a směs se po dobu 24 hodin protřepává pod atmosférou dusíku (3 kg/cm2). Roztok se přefiltruje přes Celit a zahustí za vzniku 35,3 g surového terc.butyl-2-(2-aminoethoxy)ethylkarbamátu ve formě bezbarvého kapalného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• ·
Stupeň E
K míchanému roztoku 4-chlor-3-nitrochinolinu (31,4 g, 0,151 mol) v 500 ml bezvodého dichlormethanu se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (43 ml, 0,308 mol) a terc.butyl-2-(2-aminoethoxy)ethylkarbamát (0,151 mol). Směs se přes noc míchá a poté promyje vodou (2x 300 ml) a solankou (300 ml). Organický podíl se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku světležlutého pevného produtku. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany vzniká 43,6 g terc.butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě světležlutých krystalů.
Stupeň F
K roztoku terc.butyl-2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (7,52 g, 20,0 mmol) v toluenu se přidá 1,5 g 5% platiny na uhlí a směs se po dobu 24 hodin protřepává pod atmosférou vodíku (3 kg/cm2). Roztok se přefiltruje přes Celit a zahustí za vzniku 6,92 g surového terc.butyl-2{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy} ethylkarbamátu ve formě žlutého sirupovitého produktu.
Stupeň G
Roztok terc.butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (10,2 g, 29,5 mmol) v 250 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí na teplotu 0°C a přidá se triethylamin (4,18 ml, 30,0 mmol). Poté se po dobu 5 minut po kapkách přidává methoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol). Reakční směs se poté zahřeje na okolní teplotu, míchá se po dobu 1 hodiny a zahustí ze sníženého tlaku za vzniku oranžového pevného produktu, který se rozpustí v 250 ml ethanolu a přidá se 12,5 ml triethylaminu. Směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá pod atmosférou dusíku. Reakční směs se poté za sníženého tlaku zahustí do sucha a přidá se 300 ml Et2O. Směs se následně přefiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku za • ·
vzniku hnědého pevného produktu, který se rozpustí v 200 ml horkého methanolu a reaguje s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltruje a zahustí za vzniku 11,1 g terc.butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě žlutého sirupovitého produktu.
Stupeň H
Roztok terc.butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-1 yl]ethoxy}ethylkarbamátu (10,22 g, 24,7 mmol) v 250 ml trichlormethanu reaguje s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (MCPBA, 77%, 9,12 g, 40,8 mmol). Po 30 minutách míchání se reakční směs promyje 1% roztokem uhličitanu sodného (2 x 75 ml) a solankou. Organická vrstva se poté vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 10,6 g terc.butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)5-oxido- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yljethoxy } ethylkarbamátu ve formě oranžové pěny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň I
Roztok terč .buty 1-2- { 2- [2-(2-methoxyethyl)- 5-oxido-1 H-imidazo [4,5c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethylkarbamátu (10,6 g , 24,6 mmol) ve 100 ml 1,2dichlorethanu se zahřeje na teplotu 60°C a přidá se 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Po dobu 10 minut se k intenzivně míchanému roztoku přidává pevný p-toluensulfonylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol). K reakční směsi se přidá 1 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, načež se reakční směs převede do tlakové nádoby a dále zahřívá po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs ochladí, přidá se kní 100 ml trichlormethanu, promyje se vodou, 1% roztokem uhličitanu sodného (2x) a solankou. Organická část se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 10,6 g terc.butyl-2-{2-[4-amino-2-(2methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethylkarbamátu ve formě hnědé pěny.
• · · ► · · ► · · · • · · · · · » * · ·» ·
Stupeň J
Terc.butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]ethoxy}ethylkarbamát (10,6 g, 24,6 mmol) reaguje s 75 ml 2M HC1 v ethanolu a směs se za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí a přefiltruje za vzniku gumovitého pevného produktu, který se promyje ethanolem a Et2O a vakuově vysuší za vzniku hydrochloridové soli jako světle hnědého pevného produktu. Volná báze vzniká rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml soli a reakcí s 10% roztokem hydroxidu sodného. Vodná suspenze se poté zahustí do sucha a pevný podíl reaguje s trichlormethanem. Vzniklé soli se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za vzniku 3,82 g l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-l/7~ imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě světle hnědého práškového produktu. ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-J5, hodnoty δ)
8,10 (d, J=8,1 Hz, 1H) 7,40 (m, 1H)
6.88 (br s, 2H)
3.89 (t, J=4,8 Hz, 2H) 3,54 (t, J=5,4 Hz, 2H) 3,23 (t, J=6,6 Hz, 2H)
7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H)
7,25 (m, 1H)
4,78 (t, J=5,4 Hz, 2H)
3,84 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,31(s, 3H)
2,88 (t, J=5,3 Hz, 2H).
Stupeň K
-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)- l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin (750 mg, 2,28 mmol) se rozpustí v 30 ml bezvodého dichlormethanu a pod atmosférou dusíku se směs ochladí na teplotu 0°C, načež se k ní přidá fenylisokyanát (247 μΐ, 2,28 mmol) a Et3N (0,64 ml, 4,56 mmol) a směs se nechá pomalu zahřát na okolní teplotu. Po 2 hodinách míchání se reakční směs za sníženého tlaku zahustí za vzniku žlutého pevného produktu, • · • · který se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a přidává se EtOAc, dokud se roztok nezakalí. Směs se na noc umístí do zmrazovače.Vzniklé bílé krystaly se izolují filtrací a vakuově vysuší za vzniku 126 mg A-(2-{2-[4-amino2-(2-methoxyethyl)- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yljethoxy } ethyl)-A'fenylmočoviny. T.t. 171,0-174,0°C.
Hmotnostní spektrometrie: 449 (M+H)+ ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-d<j, hodnoty δ)
8,50 (s, 1H)
7,62 (d, >8,8 Hz, 1H)
7,27-7,18 (m, 3H)
6,54 (s, 2H)
4,76 (t, >4,8 Hz, 2H)
3,81 (t, >6,7 Hz, 2H)
3,28 (s, 3H) 13C (75 MHz, DMSO-4, hodnoty δ)
8,05 (d, >7,7 Hz, 1H) 7,44-7,18 (m, 3H)
6.88 (t, >7,3 Hz, 1H) 6,12 (t, >5,5 Hz, 2H)
3.88 (t, >5,3 Hz, 2H) 3,40 (t, >6,0 Hz, 2H) 3,25-3,14 (m, 4H)
155,5 152,0 149,9 140,8
132,7 129,0 126,8 126,5
121,5 121,4 120,5 117,9
115,1 70,5 69,4 58,4
45,5 27,6
Elementární analýza pro C24H28N6O3.0,21H2O:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 63,73 6,33 18,58
Nalezeno: 63,33 6,28 18,67
• ·
Příklad 2
A-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5cjchinolin-1 -yl]ethoxy} ethyl)-A'-fenylmočovina
Stupeň A l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin (10,0 g, 27,3 mmol) se rozpustí v 50 ml kyseliny trifluoroctové a přidá se oxid platičitý (1,0 g). Reakční směs se protřepává pod atmosférou vodíku (3 kg/cm2). Po 4 dnech se opět přidá oxid platičitý (0,5 g) a hydrogenace probíhá další 3 dny. Reakční směs se poté přefiltruje přes Celit a zahustí za sníženého tlaku za vzniku hnědého olej ovitého produktu, který se rozpustí v 200 ml vody a jeho pH se zvýší na hodnotu 11 přidáním 10% roztoku NaOH. Směs se poté extrahuje trichlormethanem (5 x 75 ml) a sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 5,17 g l-[2(2-aminoethoxy)ethy 1] -2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahy dro-177-imidazo [4,5c]chinolin-4-aminu ve formě světle hnědého pevného produktu.
Hmotnostní spektrometrie:
334 (M+H)+ • · « · • ·· · • · · · • · · • ·· ·· 1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
5,19 (s, 2H)
3,85 (t, >6,6 Hz, 2H)
3,36 (t, >5,2 Hz, 2H)
3,15 (t, >6,6 Hz, 2H)
2,82 (m, 2H)
1,84 (m, 4H)
4,49 (t, >5,4 Hz, 2H) 3,71 (t, >5,4 Hz, 2H) 3,51 (s, 3H)
2,95 (m, 2H)
2,76 (t, >5,1 Hz, 2H) 1,47 (brs, 2H).
Stupeň B l-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (919 mg, 2,76 mmol) se rozpustí ve 30 ml bezvodého dichlormethanu a směs se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu 0°C. Reakční směs poté reaguje s fenylisokyanátem (300 μΐ, 2,76 mmol) a Et3N (0,77 ml, 5,51 mmol) a pomalu se zahřeje na okolní teplotu. Směs se přes noc míchá a poté se prudce ochladí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku za vzniku žlutého pevného produktu, který se rozetře s Et2O (30 ml) a přidá se několik kapek methanolu. Pevný produkt se izoluje filtrací a vakuově vysuší za vzniku 460 mg ŤV-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-JV'-fenylmočoviny ve formě bílého práškového produktu, t.t. 180-182°C.
Hmotnostní spektrometrie:
453 (M+H)+ ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-úk, hodnoty δ)
8,51 (s, 1H) 7,37 (d, >7,7 Hz, 2H) • ·
7.19 (t, >8,2 Hz, 2H)
6,11 (t, >5,5 Hz, 2H)
4,43 (t, >5,1 Hz, 2H)
3,39 (t, >5,6 Hz, 2H)
3.19 (m,2H)
2,91 (m, 2H)
1,72 (m, 4H) 13C (75 MHz, DMSO-4, hodnoty δ)
6,86 (t, >7,7 Hz, 1H) 5,70 (s, 2H) 3,78-3,69 (m, 4H) 3,25 (s, 3H)
3,10 (t, >6,8 Hz, 2H) 2,64 (m, 2H)
155,5 151,3 149,3 146,3
140,8 138,5 129,0 125,0
121,4 118,0 105,6 70,6
50,5 70,4 58,4 44,6
39,2 32,7 27,6 23,8
23,1 23,0
Elementární analýza pro C24H32N6O3:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 63,70 7,13 18,57
Nalezeno: 63,33 7,16 18,66
Příklad 3
N-(2- {2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo [4,5-c] chinolin-1 yl]ethoxy}ethyl)-V-methyl-V-fenylmočovina
o • · ·
Stupeň A
Hydrid sodný (60% olejová disperze, 9,1 g, 228 mmol) se převede do baňky s kulatým dnem a pod atmosférou dusíku promyje hexany (3x). Suchý hydrid sodný reaguje s 800 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po dobu 40 minut se k míchanému roztoku hydridu sodného přidává roztok terc.butyl-2-(2azidoethoxy)ethylkarbamátu (41,9 g, 182 mmol) v 200 ml THF. Reakční směs se 20 minut míchá, načež se přidá methyljodid (13,6 ml, 218 mmol). Směs se přes noc míchá a poté se prudce ochladí přidáním 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K reakční směsi se poté přidá 200 ml vody a 1000 ml Et2O. Organická fáze se oddělí a promyje vodou a solankou. Organická část se poté vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku za vzniku 41,9 g terc.butyl-2-(2-azidoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu ve formě žlutého kapalného produktu.
Stupeň B
Roztok terc.butyl-2-(2-azidoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu (41,9 g, 170 mmol) v 600 ml methanolu reaguje s 2,5 g 10% palladia na uhlí a po dobu 24 hodin se směs protřepává pod atmosférou vodíku (3 kg/cm2). Roztok se poté přefiltruje přes vrstvu Celitu a zahustí za vzniku 37,2 g terc.butyl-2-(2aminoethoxy)ethyl(methyl)karbamátu ve formě světle žlutého kapalného produktu.
Stupeň C
K míchanému roztoku 4-chlor-3-nitrochinonu (32,3 g, 155 mmol) ve 400 ml bezvodého dichlormethanu se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (43,1 ml, 310 mmol) a terc.butyl-2-(2-aminoethoxy)ethyl(methyl)karbamát (37,2 g, 171 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a poté se promyje vodou (2 x 300 ml) a solankou (300 ml). Organická část se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku hnědého olej ovitého produktu. Po přečištění sloupcovou • »
..........
chromatografií (S1O2, eluční soustava: 33% ethylacetát/hexany - 67% ethylacetát/hexany) vzniká 46,7 g terc.butylmethyl-(2-{2-[(3-nitrochinolin-4yl)amino]ethoxy}ethyl)karbamátu ve formě žlutého pevného produktu.
Stupeň D
Roztok terc.butylmethyl-(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl) karbamátu (6,56 g, 16,8 mmol) v 75 ml toluenu reaguje s 0,5 g 5% platiny na uhlí a protřepává se po dobu 24 hodin pod atmosférou vodíku (3 kg/cm2). Roztok se poté přefiltruje přes Celit a zahustí za vzniku 6,8 g surového terc.butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu ve formě oranžového sirupovitého produktu, který se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.
Stupeň E
Roztok terc.butyl-2- {2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy} ethyl(methyl)karbamátu (6,05 g, 168 mmol) v 200 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí na teplotu 0°C a přidá se triethylamin (2,40 ml, 17,2 mmol). Po dobu 5 minut se poté po kapkách přidává methoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol). Reakční směs se následně ohřeje na okolní teplotu a míchá se po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku oranžového pevného produktu, který se rozpustí v 200 ml ethanolu a přidá se 7,2 ml triethylaminu. Směs se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá pod atmosférou dusíku. Reakční směs se poté za sníženého tlaku zahustí do sucha a přidá se 300 ml Et2O. Směs se následně přefiltruje a filtrát za sníženého tlaku zahustí za vzniku hnědého pevného produktu, který se rozpustí v 300 ml dichlormethanu a promyje vodou a solankou. Organická část se vysuší nad síranem sodným a za sníženého tlaku zahustí za vzniku hnědého olejovitého produktu, který se rozpustí ve 100 ml horkého methanolu a reaguje s aktivním uhlím. Horký roztok se přefiltruje a ·» • ·· ·<· zahustí za vzniku 7,20 g terc.butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)-l/7-imidazo[4,5cjchinolin-1-yl] ethoxy }ethyl(methyl)karbamátu ve formě žlutého sirupovitého produktu.
Stupeň F
Roztok terc.butyl-2- (2-[2-(2-methoxyethyl)- 177-imidazo-[4,5c]chinolin-1 yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu (7,20 g, 16,8 mmol) v 200 ml dichlormethanu reaguje s MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol). Směs se po dobu 6 hodin míchá, načež se k ní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Organická část se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 7,05 g terc.butyl-2-{2-[2-(2-methoxyethyl)5 -oxidu-177-imidazo [4,5 -c] chinolin-1 -yl] ethoxy} ethyl(methyl)karbamátu ve formě světle hnědého pevného produktu.
Stupeň G
Roztok terc.butyl-2- {2-[2-(2-methoxyethyl)-5-oxidu- l//-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamátu (7,05 g, 15,9 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřeje na teplotu 80°C a přidá se 5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Po dobu 10 minut se k intenzivně míchanému roztoku přidává pevný p-toluensulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol). Reakční směs poté reaguje s 5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a poté se převede do tlakové nádoby, načež zahřívání pokračuje po dobu 4 hodin. Reakční směs se poté ochladí a přidá se kní 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se poté promyje vodou, 1% roztokem uhličitanu sodného (3X) a solankou. Organická část se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 6,50 g terc.butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl] ethoxy }ethyl(methyl)karbamátu ve formě hnědého olejovitého produktu.
*· ·
Stupeň Η
Terc.butyl-2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]ethoxy}ethyl(methyl)karbamát (6,50 g, 14,7 mmol) se rozpustí ve 100 ml ethanolu, přidá se 20 ml 2M HC1 v ethanolu a směs se za stálého míchání zahříva na teplotu varu pod zpětným chaldičem. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí a přefiltruje za vzniku gumovitého pevného produktu, který se promyje ethanolem a Et2O a vakuově vysuší za vzniku hydrochloridové soli ve formě světle hnědého práškového produktu. Volná báze vzniká rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml vody a reakcí s 5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná suspenze se extrahuje dichlormethanem (5 x 50 ml). Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 3,93 g 2-(2methoxyethyl)-1 - {2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl} - l/7-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminu ve formě světle hnědého práškového produktu.
Hmotnostní spektrometrie:
344 (M+H)+
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-ak, hodnoty δ)
8,07 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,62 (dd, J=l,0;8,3 Hz, 1H)
7,42 (ddd,J=l,0;7,l;8,2 Hz,lH)7,22 (ddd,J=l,l;7,l;8,2Hz, 1H)
6,49 (s, 2H)
3,83 (t, J=6,8 Hz, 4H)
3,30 (s, 3H)
2,45 (t, J=5,6 Hz, 2H)
4,75 (t, J=5,1 Hz, 2H) 3,35 (t, J=5,6 Hz, 2H) 3,21 (t, J=6,9 Hz, 2H) 2,12 (s,3H)
Stupeň I
2-(2-Methoxy ethyl)-1 - {2- [2-(methylamino)ethoxy] ethyl} -1 H~ imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (929 mg, 2,71 mmol) se rozpustí v 30 ml bezvodého dichlormethanu a reaguje s fenylisokyanátem (300 μΐ, 2,76 mmol).
·· 4» • · ·♦
Směs se přes noc míchá pod atmosférou dusíku a poté se zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění sloupcovou chromatografií (S1O2, eluční soustava: 3% MeOH/CHCl3 nasycený vodným roztokem NH4OH) vzniká bílý pevný produkt. Krystalizací z vody a methanolu vzniká 610 mg 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2methoxy ethyl)- 177-imidazo [4,5-c]chinolin-1 -yl]ethoxy } ethyl)-ŤV-methyl-V'fenylmočoviny ve formě bílých krystalických vloček, t.t. 184,8-185,8°C. Hmotnostní spektrometrie:
463 (M+H)+ ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-í/6, hodnoty δ)
8,16 (s, 1H)
7,61 (dd, J=1,0; 8,3 Hz, 1H)
7,25-7,17 (m, 3H)
6.47 (s, 2H)
3,88 (t, J=5,l Hz, 2H)
3.48 (t, J=5,2 Hz, 2H)
3,27 (s, 3H)
2,82 (s, 3H) 13C (75 MHz, DMSO-4,, hodnoty δ)
8,06 (d, J=7,7 Hz, 1H)
7,43-7,37 (m, 3H) 6,91 (t, J=7,3 Hz, 1H) 4,76 (t, J=5,0 Hz, 2H) 3,78 (t, J=6,8 Hz, 2H) 3,39 (t, 1=5,4 Hz, 2H) 3,20 (t, J=6,8 Hz, 2H)
155,6 152,0 151,9 145,1
140,9 132,7 128,5 126,7
126,6 122,0 121,4 120,5
120,1 115,1 70,5 69,6
69,4 58,4 47,7 45,5
35,4 27,6
Elementární analýza pro C25H3oN603.0,12H20:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 64,62 6,56 18,08
Nalezeno: 64,69 6,65 18,09
Příklad 4
7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5c] chinolin-1 -yl] ethoxy} ethy l)-7V-methy 1-A -fenylmočovina
Stupeň A
2-(2-Methoxy ethyl)-1 - {2- [2-(methylamino)ethoxy] ethyl}-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,22 g, 12,3 mmol) se rozpustí v 25 ml kyseliny trifluoroctové a přidá se oxid platičitý (0,5 g). Reakční směs se protřepává pod atmosférou vodíku (3 kg/cm2). Po 4 dnech se přidá 0,5 g oxidu platičitého a hydrogenace pokračuje další 3 dny. Reakční směs se přefiltruje přes Celit a zahustí za sníženého tlaku za vzniku žlutého olej ovitého produktu, který se rozpustí v 50 ml vody a extrahuje 50 ml trichlomethanu. Organická část se odstraní. pH vodné fáze se zvýší na hodnotu 12 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se poté extrahuje trichlormethanem (6 x 50 ml) a sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku hnědého olej ovitého produktu, který se rozpustí ve 100 ml horkého methanolu a přidá se 1 g aktivního uhlí. Horký roztok se přefiltruje přes Celit a zahustí do sucha. Vzniklý gumovitý pevný produkt se několikrát zahustí Et2O za vzniku 246 • · • · 4 • ··<
(2-methoxyethyl)-1 - {2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-1/7 imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve fromě šedobílého práškového produktu. Hmotnostní spektrometrie:
348 (M+H)+ ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
4.84 (s, 2H)
3.84 (t, >6,7 Hz, 2H)
3,46 (t, J=5,l Hz, 2H)
3,14 (t, >6,7 Hz, 2H)
2,83 (m, 2H)
2,36 (s, 3H)
4,48 (t, >-5,7 Hz, 2H) 3,70 (t, >5,7 Hz, 2H) 3,36 (s, 3H)
2,96 (m, 2H)
2,65 (t, >5,1 Hz, 2H) 1,85 (m, 4H)
Stupeň B
2-(2-Methoxy ethyl)-1 - {2- [2-(methylamino)ethoxy] ethyl )-6,7,8,9tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (750 mg, 2,16 mmol) se rozpustí v 30 ml bezvodého dichlormethanu a přidá se fenylisokyanát (238 μΐ, 2,20 mmol). Reakční směs se přes noc míchá pod atmosférou dusíku, načež se zahustí za sníženého tlaku. Krystalizací z ethylacetátu a dichlormethanu vzniká 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-A-methyl-V'-fenylmočovina ve formě bílých krystalických vloček. T.t. 167,7-170,0 °C.
Hmotnostní spektrometrie:
467 (M+H)+ 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO~7d, hodnoty δ)
8,17 (s, 1H)
7,21 (t, >7,9 Hz, 2H)
7,43 (d, >7,6 Hz, 2H) 6,91 (t, >7,3 Hz, 1H)
5,65 (s, 2H) 4,43 (t, >5,0 Hz, 2H)
3,72 (t, >7,0 Hz, 2H) 3,70 (t, >5,2 Hz, 2H)
3,46-3,41 (m, 4H) 3,24 (s, 3H)
3,07 (t, >6,9 Hz, 2H) 2,92 (m, 2H)
2,85 (s, 3H) 2,64 (m, 2H)
1,72 (m, 4H)
C (75 MHz, DMSO-4, hodnoty δ)
155,6 151,2 149,3 146,3
140,9 138,4 128,5 124,9
122,0 120,1 105,5 70,7
70,5 69,5 58,4 48,0
44,6 35,5 32,8 27,6
23,8 23,1 23,0
Elementární analýza pro C25H34N6O3:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 64,36 7,35 18,01
Nalezeno: 64,04 7,38 18,02
Příklad 5
N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)- 177-imiďazo[4,5-c]chinolin-1 yl]ethoxy}ethyl)morfolin-4-karboxamid
• 9 · • ··
• · 9
9 9 ·
9 999 ♦ 9 9 • 9 9
Pod atmosférou dusíku se l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2-(2methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,75 g, 2,3 mmol) rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a triethylaminu (0,64 ml, 4,6 mmol), přičemž se směs mírně zahřívá a intenzivně míchá. Roztok se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 4-morfolinkarbonylchlorid (0,27 ml, 2,3 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se poté prudce ochladí přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného (25 ml). Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (3 x 25 ml), solankou (25 ml), vysuší (síran sodný), přefiltruje a zahustí za vzniku žluté pěny. Produkt se rekrystalizuje z dichlormethanu a ethylacetátu. Krystaly se rozetřou s etherem (2x5 ml), čímž se odstraní nadbytečné rozpouštědlo. Konečný produkt se vysuší ve vakuové peci za vzniku 200 mg 7r-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-l//-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)morfolin-4-karboxamidu ve formě světle hnědého krystalického produktu, t.t. 164-166°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e:
443 (M+H) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-c/g, hodnoty δ)
8,06 (d, J=8,1 Hz, 1H)
7,42 (t, J=7,2 Hz, 1H)
6,51 (s, 2H)
4,74 (t, J=4,3 Hz, 2H)
3,49 (t, J=4,3 Hz, 4H)
3,30 (s, 3H)
3,14 (t, J=4,5 Hz, 4H) 13C (75 MHz, DMSO-<4, hodnoty δ)
7,61 (d, J=7,3 Hz, 1H) 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1H)
6.33 (t, J=5,0 Hz, 1H) 3,85- 3,81 (m, 4H)
3.33 (t, J=5,9 Hz, 2H) 3,12 (t, J=6,8 Hz, 2H) 3,08 (t, J=6,0 Hz, 2H)
157,8
126,7
151,9
126,6
145,0
121,4
132,7
120,5
115,1 70,4 70,2 69,2
58,4 45,5 44,0 27,6
Elementární analýza pro C22H3oN604:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 59,71 6,83 18,99
Nalezeno: 59,71 6,80 18,78
Příklad 6
7/-(2- {2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5 -c] chinolin-1 yl] ethoxy } ethyl)-7/-methylmorfolin-4-karboxamid
2-(2-Methoxyethyl)-1 - { 2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl} -177imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (802 g, 2,34 mmol) se rozpustí v 30 ml bezvodého dichlormethanu a pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu 0°C. K míchanému roztoku se přidá Et3N (0,65 ml, 4,68 mmol) a morfolinkarbonylchlorid (273 μΐ, 2,34 mmol) a reakční směs se přes noc zahřeje na okolní teplotu. Reakční směs se poté prudce ochladí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a dichlormethanu (30 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po přečištění sloupcovou chromatografií (SiO2, eluční soustava: 2-5% MeOH/CHCl3 nasycený vodným roztokem
·· ·
• · · ♦ ·· · ·
NH4OH) vzniká produkt ve formě bezbarvé pěny. Krystalizací z ethylacetátu vzniká 640 mg 7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-7V-methylmorfolin-4-karboxamid ve formě bílých krystalů. T.t. 121,8 - 122,3°C.
Hmotnostní spektrometrie:
457 (M+H)+ !H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (500 MHz, DMSO-<ak, hodnoty δ)
8,06 (dd, J=0,9;8,3 Hz, 1H) 7,61 (dd, J=l,l;8,3 Hz, 1H)
7,41 (ddd,J=l,2;7,0;8,3Hz,lH) 7,22 (ddd, J=l,3;7,0;8,l Hz, 1H)
6,44 (s, 2H)
4,74 (t, J=5,2 Hz, 2H)
3,74 (t, J=5,2 Hz, 2H) 3,50-3,43 (m, 6H)
3,20 (t, J=6,9 Hz, 2H)
3,82 (t, J=6,9 Hz, 2H)
3,30 (s, 3H)
3,16 (t, J=5,5 Hz, 2H)
2,88 (t, J=4,7 Hz, 4H) 2,59 (s, 3H) 13C (75 MHz, DMSO-76, hodnoty δ)
163,8 152,0 151,8 145,2
132,7 126,7 121,3 120,6
115,1 70,4 69,4 68,9
66,1 58,5 49,1 47,3
45,5 36,9 27,7
Elementární analýza pro C23H32N6O4:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 60,51 7,07 18,41
Nalezeno: 60,56 6,85 18,19
Příklady 7-21
Stupeň A
Roztok terč .buty 1-2- { 2- [(3 -aminochinolin-4-y l)amino] ethoxy } ethy lkarbamátu (3,46 g, 10,0 mmol) v 50 ml toluenu reaguje s triethylorthovalerátem (2,5 ml, 14,5 mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se k ní přidá pyrimidiniumhydrochlorid (25 mg) a zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem pokračuje po dobu 4 hodin. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí do sucha, pevný podíl se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku zeleného olej ovitého produktu, který se rozpustí v 50 ml horkého methanolu a přidá se aktivní uhlí. Horký roztok se přefiltruje a zahustí za vzniku
4,12 g terc.butyl-2-[2-(2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě žlutého olejovitého produktu.
Stupeň B
Roztok terc.butyl-2-[2-(2-butyl- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 yl)ethoxy]ethylkarbamátu (4,12 g, 10,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu reaguje s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Směs se po dobu 5 hodin míchá, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a poté vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 3,68 g terc.butyl-2-[2-(2-butyl-5-oxido177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Stupeň C
4« ·1· • 4 • 4 • · • 4 • 4 4
4
4 4 4 • 4 4 4 « • 4 4 4 444 • 4 4 4
444 44 4
Roztok terc.butyl-2-[2-(2-butyl-5-oxido- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 yl)ethoxy]ethylkarbamátu (3,68 g, 8,60 mmol) ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřeje na teplotu 80°C a přidá se 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. K intenzivně míchanému roztoku se po dobu 10 minut přidává pevný p-toluensulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol). Reakční směs se poté převede do tlakové lahve a dále zahřívá po dobu 2 hodin. Reakční směs se následně ochladí, přidá se 100 ml dichlormethanu, promyje vodou, 1% roztokem uhličitanu sodného (3x) a solankou. Organická část se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 3,68 g terc.butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl-177-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Stupeň D
Terc.butyl-2-[2-(4-amino-2-butyl- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-1 yl)ethoxy]ethylkarbamát (3,68 g, 8,60 mmol) se převede na suspenzi v 20 ml 2M HC1 v ethanolu a směs se za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se reakční směs zahustí za vzniku pevného produktu, který se rozetře s horkým ethanolem (50 ml) a přefiltruje za vzniku 2,90 g produktu ve formě hydrochloridové soli. Volná báze vzniká rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml vody a reakcí s 5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná suspenze se extrahuje dichlormethanem (3x 50 ml). Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 1-(2-(2aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě světle hnědého práškového produktu.
Hmotnostní spektrometrie:
328 (M+H)+ lH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ) • · ·
7,95 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,50 (m, 1H)
5,41 (s, 2H)
3,93 (t, >5,6 Hz, 2H)
2,97 (t, >7,9 Hz, 2H)
1,89 (m, 2H)
1,26 (br s, 2H)
7,83 (d, >8,4 Hz, 1H)
7,30 (m, 1H)
4,69 (t, >5,6 Hz, 2H)
3,39 (t, >5,1 Hz, 2H)
2,76 (t, >5,1 Hz, 2H)
1,52 (m, 2H)
1,01 (t, >7,3 Hz, 3H)
Stupeň E
Sloučeniny uvedené v níže uvedené tabulce se připraví postupem (7) reakčního schématu I za použití následujícího obecného postupu.
Do testovací zkumavky obsahující roztok l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-2butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (25 mg, 76 pmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá isokyanát (84 pmol). Testovací zkumavka se uzavře a poté se po dobu 20 hodin protřepává při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní vakuovým odstředěním. Pevný podíl se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití výše uvedeného postupu. V níže uvedené tabulce jsou uvedeny struktury volné báze a naměřená přesná hmotnost (M+H).
Příklad Číslo Struktura v olné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
nh2 ώ zch3 :y_>
7 S 0- Z~~CH. H3C * 413,2644
(jiK2 .CH,
8 i ΪΊ u i . ^.n r X s 427,2841
iv CHj
NHj, CH,
i ó _f
9 M v X ^-ch3 427,2823
10 JCc Cr o—- 447,2496
i O
• ·· · · • · · · · • · · ·
55 ······ ·· • · ·· ·· · ·· ··
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
11 ch3 ť:;'; 441,2628
12 Os ! °X. λδ 453,2980
13 V”» CH, jocn'^z_/ ; X, p í z 472,2457
14 .CH, X 477,2611
·· e
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
15 487,2804
16 490,2919
17 7, b H.CH5 493,2386
18 Wi CH, drv °-CH, 207,2741
Příklady 22-36
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladů 7-21 reaguje 4piperidinethanol (10 g, 77,4 mmol) s di-terc.butyldikarbonátem (17,7 g, 81,3 mmol) za vzniku 13, 1 g terc.butyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-karboxylátu ve formě čirého olejovitého produktu.
Stupeň B
K roztoku imidazolu (3,89 g, 57,1 mmol) a trifenylfosfinu (14,98 g, 57,1 mmol) v dichlormethanu (350 ml) se ve 3 dávkách přidá jód (7,97 g). Po 5 minutách se přidá roztok sloučeniny ze stupně A v dichlormethanu (70 ml). Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Přidá se další jód (7.97 g) a reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá při okolní teplotě. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem thiosulfátu sodného (2x) a solankou, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku olejovitého produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční sousatava: 20% ethylacetát v hexanech) za vzniku 15,52 g terc.butyl-4-(2jodethyl)piperidin-l-karboxylátu ve formě světle žlutého olejovitého produktu.
Stupeň C
K suspenzi hydridu sodného (1,4 g, 60%, 35,0 mmol) vbezvodém N,Ndimethylformamidu se pod atmosférou dusíku ve 3 dávkách přidá 2-(177imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (6,5 g, 26,9 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 45 minut, kdy ustane tvorba plynu. Po dobu 15 minut se po kapkách přidává terč.butyl-4-(2-jódethyl)piperidin-l-karboxylát (10,05 g, 29,6 mmol). Reakční směs se po dobu 2,5 hodin míchá při okolní teplotě, načež se zahřeje na teplotu 100°C a přes noc míchá. Analýza vysokotlakou kapalinovou
chromatografií prokázala, že reakce proběhla z asi 35 %. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného, vzniklá směs se míchá po dobu 20 minut a poté se extrahuje ethylacetátem (2x). Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (2x) a poté solankou, sloučí se, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku hnědého olej ovitého produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: postupně 30% ethylacetát v hexanech, 50% ethylacetát v hexanech a ethylacetát) za vzniku 2,2 g terc.butyl-4- {2-[2-( 177-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)butoxy] ethyl }piperidin-1 karboxylátu.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně H příkladů 7-21 se sloučenina ze stupně C oxiduje za vzniku terc.butyl-4-{2-[2-(5-oxido-177-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butoxy]ethyl}piperidin-l -karboxylátu ve formě olejovitého produktu.
Stupeň E
K roztoku sloučeniny ze stupně D v dichlormethanu (20 ml) se přidá roztok hydroxidu amonného (20 ml). Po dobu 5 minut se přidává roztok tosylchloridu (0,99 g, 5,2 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Vzniklá dvoufázová reakční směs se přes noc míchá a zředí se chloroformem a nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku hnědého sklovitého produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční soustava: 50% ethylacetát v hexanech a poté ethylacetát) za vzniku 1,0 g terc.butyl-4-{2[2-(4-amino- 177-imidazo [4,5-c] chinolin-1 -yl)butoxy] ethyl jpiperidin-1 karboxylátu ve formě světle žluté sklovité pěny.
• · · * · · • · · · • · · · · • · ·
Stupeň F
Pod atmosférou dusíku se sloučí terc.butyl-4-{2-[2-(4-amino-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butoxy]ethyl}piperidin-l-karboxylát (1,00 g, 2,1 mmol) a 2N ethanolová kyselina chlorovodíková (10 ml, 20 mmol), načež se roztok míchá po dobu 14 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a vzniklý světle hnědý pevný produkt se rozpustí ve vodě. Dokud pH nedosáhne hodnoty 10, přidává se nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Po extrakci dichlormethanem (3x) se organické frakce sloučí, promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a většina rozpouštědla se vakuově odstraní. Přidá se hexan a dochází ke vzniku sraženiny. Po vakuové filtraci vzniká 0,5 g l-{l-[(2-piperidm-4-ylethoxy)methyl]propyl}-l/f-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin ve formě světle hnědého práškového produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) m/e:
368,2459 (368,2450 vypočteno pro C21H30N5O) ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-4, hodnoty δ)
8,34 (bs, 1H)
7,61 (dd, J=8,31;l,13 Hz, 1H)
7,25-7,19 (m, 1H)
5,25-5,15 (m, 1H)
3,5-3,3 (m, 2H)
2,22-2,11 (m,2H) 1,8-1,63 (bs, 1H)
0,95 - 0,7 (m, 5H) 13C (75 MHz, DMSO-4?, hodnoty δ)
8,19 (d, J=8,49 Hz, 1H) 7,45-7,39 (m, 1H) 6,55 (s, 2H)
4,00-3,80 (m, 2H) 2,8-2,64 (m, 2H) 2,09-1,99 (m, 2H) 1,37-1,0 (m, 5H)
152,8 145,8 140,6 133,0
127,8 127,0 126,9 121,3
121,0 115,5 71,8 68,1
58,4 46,1
32,7 24,5
36,3 33,1
9,9
Stupeň G
Sloučeniny v níže uvedené tabulce se připraví postupem ze stupně (7) reakčního schématu I za použití níže uvedeného postupu.
Do testovací zkumavky obsahující roztok l-{l-[(2-piperidin-4ylethoxy)methyl]propyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (25 mg, 68 pmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá isokyanát nebo isothiokyanát (75 pmol). Testovací zkumavka se uzavře a po dobu 20 hodin protřepává při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní vakuovým odstředěním. Pevný podíl se přečistí semipreparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití výše uvedeného postupu. V níže uvedené tabulce jsou uvedeny struktury volné báze a naměřená přesná hmotnost (M+H).
I
« 62 • ·· ·· · ·· • · · · ·♦ · 9 2 2*· · · · · · 22 ··· · · · · · • · · · · · · e *· ·· ·· ··· ··
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
22 NHa CHa V TL·0 Λ CHa 453,2983
23 % X 467,3138
24 NHj X ! CH’ V-ΧΆ *~O 487,2787
25 NHa X X o 481,2930
• ·« ··
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
26 NH, írV CQ-v * 0Η· °X<~\ 1 ~Ό 493,3270
27 ΝΗ, ! Λ 512,2757
28 ΝΗ, Μ η5 O^CH, 517,2907
29 i Μ ! χχν ΐ I 527,3112
• 64 ·· »· · ·» • · · ·· · · ··· · · · . . ····· · · · · • · · · · · · • ·· ·· ··. ..
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
30 NH, H,C . 529,2911
31 NHj ' i *-q S—CH, 533,2704
32 NH, ČíŘ \ 0—- 547,3032
33 NH, • óZ \L_3/^CH3 565,2641
• 65 ,·· »» · ·« * · · ·· · · ?·· · · · < » ;···· ···· • · · · · « « • ·· ·· ··· ··
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
34 σχ CHa $ 1/·« 585,2056
35 , 1«, m*h 0 521,2297
36 NH, J& CCS Ό 503,2589
·« · ♦ ··« • φ • · ··· ·Φ • · • · • ♦ · • ·
0· ··· • · * • · • · · • ···· • · · ·· ·
Příklady 37-44
Stupeň A
Roztok terc.butyl-2-{2-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylkarbamátu (6,92 g, 20,0 mmol) ve 100 ml toluenu reaguje s triethylorthoformátem (4,65 ml, 28,0 mmol) a reakční smě se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá 100 mg pyridiniumhydrochloridu a směs se dále zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zahustí do sucha za sníženého tlaku. Pevný podíl se rozpustí v 200 ml dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku zeleného olejovitého produktu, který se rozpustí v 200 ml horkého methanolu a reaguje s 10 g aktivního uhlí. Horký roztok se přefiltruje a zahustí za vzniku terc.butyl-2-[2-(177-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle žlutého sirupovitého produktu.
Stupeň B
Roztok terc.butyl-2-[2-(l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethoxy]ethylkarbamátu (5,25 g, 14,7 mmol) ve 200 ml dichlormethanu reaguje sMCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Reakční směs se přes noc míchá, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku
4,60 g terc.butyl-2-[2-(5-oxido- l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
* · ·
Stupeň C
Roztok terc.butyl-2-[2-(5-oxido- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]ethylkarbamátu (4,60 g, 12,4 mmol) ve 150 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu 80°C a reaguje s 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. K intenzivně míchanému roztoku se přidává po dobu 10 minut pevný ptoluensulfonylchorid (2,71 g, 14,2 mmol). Reakční směs reaguje s 2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, načež se převede do tlakové láhve a zahřívá se po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté ochladí, přidá se 100 ml dichlormethanu, promyje se vodou, 1% roztokem uhličitanu sodného (3x) a solankou. Organická část se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 4,56 g terc.butyl-2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)ethoxy]ethylkarbamátu ve formě světle hnědé pěny.
Stupeň D
Terc.butyl-2-[2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)ethoxy]ethylkarbamát (4,56 g, 12,3 mmol) se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 30 ml 2M HC1 v ethanolu a směs se za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se reakční směs zahustí za vzniku pevného produktu, který se rozetře s horkým ethanolem (100 ml) a přefiltruje za vzniku produktu ve formě hydrochloridové soli. Volná báze vzniká rozpuštěním hydrochloridové soli v 50 ml vody a reakcí s 5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná suspenze se extrahuje dichlormethanem (5 x 50 ml). Sloučené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí za vzniku 1,35 g l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolinaminu ve formě světle hnědého práškového produktu.
Hmotnostní spektrometrie:
272 (M+H)+ 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC13, hodnoty δ)
7,98 (d, >8,2 Hz, 1H)
7,84 (d, >8,4 Hz, 1H)
7,32 (m, 1H)
4,74 (t, >5,2 Hz, 2H)
3,42 (t, >5,1 Hz, 2H)
1,10 (brs, 2H)
7,88 (s, 1H)
7,54 (m, 1H)
5,43 (s, 2H)
3,97 (t, >5,2 Hz, 2H) 2,78 (t, >5,1 Hz, 2H)
Stupeň E
Sloučeniny v níže uvedné tabulce se připraví postupem ze stupně (7) reakčního schématu I za použití následujícího postupu.
V testovací zkumavce se za stálého zahřívání a použitím ultrazvuku sloučí l-[2-(2-aminoethoxy)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinamin (20 mg, 74 pmol) a l-methyl-2-pyrrolidinon (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá isokyanát (81 pmol), testovací zkumavka se uzavře a po dobu 20 hodin protřepává při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní vakuovým odstředěním. Pevný podíl se přečistí semipreparatviní vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití výše uvedeného postupu. V následující tabulce jsou uvedeny struktury volné báze a naměřená přesná hmotnost (M+H).
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
37 ‘U s °~Λ “«A“· ch3 371,2204
38 NHa X X o 391,1884
39 NH, X λδ 397,2373
40 NH, X 1 Ύν 416,1844
• 9
9
9 9
Příklad Číslo Struktura volné báze Přesná hmotnost (naměřená hodnota)
41 1 nh2 ó \ °Ύ . X 421,1946
42 NH, °~v 431,2206
43 NH, χ í °-CH, 451,2115
44 NH, . Xo · 0 455,1513
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro stanovení indukce cytokinů se použije systém krevních buněk člověka. Účinnost sloučenin spočívá v měření interferonu a tumor nekrotizujícího faktoru (a) (IFN, respektive TNF), vylučovaných do kultivačního prostředí, jak je popsáno v Testerman a kol., „Cytokine lnduction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, str. 365-372 (září 1995).
Příprava krevních buněk pro kultivaci
Plná krev od zdravých lidských dárců se odebírá venepunkcí do vakuových zkumavek obsahujících EDTA. Periferální krevní mononukleámí buňky (PBMC) se oddělí od plné krve centrifugací podle gradientu hustoty za použití Histopaque®-1077. PBMC se dvakrát promyjí roztokem IIank's Balanced Salts Solution a poté se suspendují při hustotě 3 - 4 x 106 buněk/ml vRPMI. Suspenze PBMC se převede do kultivačních misek, obsahujících sterilní tkáňovou kulturu ve 48 jamkách s plochým dnem (Costar, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, New Jersey), přičemž v každé jamce je shodný objem kultivačního media RPMI s testovanou sloučeninou.
Příprava sloučenin
Sloučeniny se solubilizují v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla při přenosu do kultivačních jamek překročit konečnou koncentraci 1 %.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se převede do první jamky obsahující RPMI a v jamkách se postupně provede trojnásobné zředění. Do jamek se poté přidá • · • · ·
shodný objem suspenze PBMC, čímž koncetrace testovaných sloučenin dosáhnou požadovaného rozmezí. Konečná koncentrace suspenze PBMC je 1,5 až 2 x 106 buněk/ml. Misky se překryjí sterilními plastickými víčky, jemně se promíchají a následně inkubují při teplotě 37°C po dobu 18-24 hodin v 5% atmosféře oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se misky po dobu 5-10 minut odstřeďují při 1000 ot./min (-200 x g) a při teplotě 4°C. Sterilní polypropylenovou pipetou se převede kapalina nad sedlinou neobsahující buňky do polypropylenových zkumavek. Do provedení analýzy se vzorky uchovávají při teplotě od -30 do -70°C. Vzorky se analyzují testem ELISA, přičemž se stanovují hodnoty interferonu (a) a INF (a).
Stanovení interferonu (a) a TNF (a) testem ELISA
Koncentrace interferonu (a) se stanoví testem ELISA za použití soupravy Human Multi-Species od společnosti PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.
Koncentrace tumor nekrotizujícího faktoru (a) (TNF) se stanoví za použití souprav ELISA od společností Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.
V níže uvedené tabulce je pro každou sloučeninu uvedena hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci interferonu a hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci tumor nekrotizujícího faktoru. Symbol znamená, že při testovaných koncentracích nebyla pozorována indukce;
obecně nej vyšší testovaná koncentrace byla 10 nebo 30 μΜ.
»· · ·· · · • · · · • ·· · · • · · · ·
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Příklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Tumor nekrotizující faktor
3 0,01 0,37
7 0,0001 10
8 0,0001 10
9 0,0001 1
10 0,0001 10
11 0,0001 0,1
12 0,0001 1
13 0,0001 1
14 0,0001 10
15 0,0001 0,1
16 0,0001 10
17 * 10
18 1 *
19 0,1 10
20 0,01 10
21 1 10
22 0,1 1
23 1 1
24 0,1 1
25 0,1 1
26 0,1 1
27 0,1 1
28 0,1 1
29 0,1 1
30 1 1
31 1 10
32 0,1 1
33 1 10
• ·
Indukce cytokinu v lidských buňkách
Příklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Tumor nekrotizující faktor
34 1 10
35 1 X 1
36 0,1 *
37 10 10
38 10 10
39 10 10
40 10 10
41 10 10
42 10 *
43 10 10
44 * *
• ·

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém
    X je skupina -CHR5- -CHR5-alkylová skupina- nebo -CIIR5alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující
    -R^NRjj-CRs-NRs-Z-R^alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylovou skupinu; skupinu -R4-NRS-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R<5-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R<5-heteroarylovou skupinu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-Rí-heterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu;
    Ί6 r3
    R4 r3
    R6 arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R5)2; skupinu -CO-N(R5)2;
    -CO-Cj.ioalkylovou skupinu;
    -CO-O-Ci.10alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    je každý =0 nebo =S;
    je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-; je každý nezávisle atom vodíku nebo Cpioalkylová skupina; je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    9 99 • 999
    R7 je atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh;
    R8 je atom vodíku, Ci_10alkylová skupina nebo arylalkylová skupina; nebo R4 a R8 společně tvoří kruh;
    R9 je Ci.ioalkylová skupina, která může společně s R8 tvořit kruh;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0-2-;
    Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-; n je 0 až 4; a
    R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující Cpioalkylovou skupinu, Ci„10alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku lvyznačená tím, že X je skupina -CH(alkyl)(alkyl)-, přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo rozdílné.
  3. 3. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že X je skupina -CH2-CH24. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku lvyznačená tím, že Xje skupina-CH(C2H5)(CH2)-.
  4. 5. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2 je atom vodíku.
  5. 6. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2 je alkylová skupina.
  6. 7. Sloučenina nebo sůl podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2 je -alkyl-O-alkylová skupina.
  7. 8. Sloučenina zvolená z množiny obsahující
    N-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 yl] ethoxy} ethyl)-V'-fenylmočovinu;
    jV-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-/V-fenylmočovinu;
    N-(2- {2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)- 17í-imidazo[4,5-c] chinolin-1 yl]ethoxy}ethyl)morfolin-4-karboxamid;
    N-(2- {2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-1 yl] ethoxy} ethyl)-A-methylmorfolin-4-karboxamid;
    #-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl]ethoxy}ethyl)-7V-methyl-7V'-fenylmočovinu; a
    7V-(2-{2-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]ethoxy}ethyl)-ALmethyl-7V'-fenylmočovinu;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
    • ♦ · • ·
  8. 9. Sloučenina obecného vzorce (II) ve kterém
    X je skupina -CHR5- -CHR5-alkylová skupina- nebo -CHR5alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylovou skupinu; skupinu -R4-NR8-CR3-NR5R7;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heteroarylovou skupinu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu;
    ·· · • · · • · · · • * · ♦·· • · · r3
    R4 r5
    R6 r7 r8 heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R5)2; skupinu -CO-N(R5)2;
    -CO-Ci-ioalkylovou skupinu;
    -CO-O-Ci_i0alkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    je každý =0 nebo =S;
    je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-; je každý nezávisle atom vodíku nebo C^oalkylová skupina; je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    je atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh; je atom vodíku, Ci_i0alkylová skupina nebo arylalkylová skupina; nebo R4 a R8 společně tvoří kruh;
    • · • · · • ·· ·
    R-9 je C].i0alkylová skupina, která může společně s Rg tvořit kruh;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(O)0.2-;
    Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-; n je 0 až 4; a
    R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující CM0alkylovou skupinu, Cj.10alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 10. Sloučenina nebo sůl podle patnetového nároku 9 vyznačená tím, že R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina.
  10. 11. Sloučenina nebo sůl podle patnetového nároku 9 vyznačená tím, že R2 je -alkyl-O-alkylová skupina.
  11. 12. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  12. 13. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
    ♦ ·
  13. 14. Způsob podle patentového nároku 13 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
  14. 15. Způsob léčby virového onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
  15. 16. Způsob léčby neoplastického onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
  16. 17. Sloučenina obecného vzorce (III) ve kterém
    X je skupina -CHR5-, -CHR5-alkylová skupina- nebo -CHR5alkenylová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R<5-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R<5-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylovou skupinu;
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylovou skupinu; skupinu -R4-NR8-CR3-NR5R7; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylovou skupinu; -RrNRs-CRs-NRg-Z-Ré-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R^-heteroarylovou skupinu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylovou skupinu;
    R2 je zvolen z množiny obsahující atom vodíku; alkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; alkyl-Y-alkylovou skupinu; alkyl-Y-alkenylovou skupinu; alkyl-Y-arylovou skupinu; a alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující skupinu OH; atom halogenu; skupinu -N(R5)2; skupinu -CO-N(R5)2;
    -CO-Ci_ioalkylovou skupinu;
    -CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu; skupinu -N3; arylovou skupinu; heteroarylovou skupinu;
    *· »· * 9 · · • · · 9 9 • 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 ·· 99 9 heterocyklylovou skupinu;
    -CO-arylovou skupinu; a -CO-heteroarylovou skupinu;
    R3 je každý =O nebo =S;
    R4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R5 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
    R^ je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R7 je atom vodíku nebo Ci_10alkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh;
    R8 je atom vodíku, Ci.ioalkylová skupina nebo arylalkylová skupina; nebo R4 a R8 společně tvoří kruh;
    R9 je C]_ioalkylová skupina, která může společně s R8 tvořit kruh;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o-2~;
    Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-; n je 0 až 4; a
    R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_i0alkylovou skupinu, Ci_i0alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 18. Sloučenina obecného vzorce (IV) (IV) ·· ·»· ve kterém
    X je skupina -CHR5-, -CHR5-alkylenová skupina- nebo -CHR5alkenylenová skupina-;
    Ri je zvolen z množiny obsahující
    -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heteroarylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR5-Z-R6-heterocyklylovou skupinu; skupinu -RzrNRs-CRs-NRsRv;
    -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-alkenylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-arylovou skupinu; -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R<5-heteroarylovou skupinu; a -R4-NR8-CR3-NR9-Z-R6-heterocyklylovou skupinu;
    Y je každý nezávisle skupina -O- nebo skupina -S(0)o_2-;
    Z je vazba, skupina -CO- nebo skupina -SO2-;
    R4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R5 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci-ioalkylová skupina;
    Ré je vazba, alkylová skupina nebo alkenylová skupina, která může být přerušena jednou nebo více skupinami -O-;
    R7 je atom vodíku nebo Ci.joalkylová skupina, která může být přerušena heteroatomem, nebo R7 tvoří společně s R5 kruh;
    R8 je atom vodíku, Ci_i0alkylová skupina nebo arylalkylová skupina;
    nebo R4 a R8 společně tvoří kruh;
    R9 je Cj.ioalkylová skupina, která může společně s R8 tvořit kruh; n je 0 až 4; a • · ·
    R každý je nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci.i0alkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 19. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 9 a farmaceuticky přijatelnou sůl.
  19. 20. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 9 léčenému zvířeti.
  20. 21. Způsob podle patentového nároku 20 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
  21. 22. Způsob léčby virového onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 9 léčenému zvířeti.
  22. 23. Způsob léčby neoplastického onemocnění u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle patentového nároku 9 léčenému zvířeti.
CZ20031561A 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou CZ20031561A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031561A3 true CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (cs)
EP (6) EP1343784B1 (cs)
JP (7) JP2004529078A (cs)
KR (6) KR20030070049A (cs)
CN (6) CN1479739A (cs)
AR (6) AR035666A1 (cs)
AT (3) ATE296301T1 (cs)
AU (12) AU3249702A (cs)
BR (6) BR0116032A (cs)
CA (6) CA2431151A1 (cs)
CY (2) CY1105586T1 (cs)
CZ (6) CZ20031591A3 (cs)
DE (3) DE60126645T2 (cs)
DK (3) DK1341790T3 (cs)
EE (6) EE200300274A (cs)
ES (3) ES2260323T3 (cs)
HR (6) HRP20030467B1 (cs)
HU (6) HUP0400704A2 (cs)
IL (6) IL155904A0 (cs)
MX (6) MXPA03004974A (cs)
NO (6) NO20032449D0 (cs)
NZ (6) NZ526106A (cs)
PL (7) PL207340B1 (cs)
PT (2) PT1341791E (cs)
RU (6) RU2302418C2 (cs)
SI (1) SI1341790T1 (cs)
SK (6) SK7152003A3 (cs)
TW (3) TWI222972B (cs)
UA (2) UA74852C2 (cs)
WO (6) WO2002046189A2 (cs)
ZA (6) ZA200305272B (cs)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
IL161786A0 (en) * 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US8221771B2 (en) * 2003-08-05 2012-07-17 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004315876B2 (en) 2003-10-03 2011-05-26 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050096259A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
JP4991520B2 (ja) 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005110013A2 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006028962A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
AU2005284835A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2592904C (en) * 2004-12-30 2015-04-07 3M Innovative Properties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
WO2006071997A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8062644B2 (en) 2005-02-18 2011-11-22 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl. Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA2601924A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2598695A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006116475A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
CA2628328A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
EP1988896A4 (en) * 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CA2671629C (en) 2006-12-06 2017-08-15 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP2010531348A (ja) 2007-06-27 2010-09-24 ノバルティス アーゲー 添加剤の少ないインフルエンザワクチン
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ586161A (en) * 2008-01-15 2012-05-25 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
MY150481A (en) * 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
EP2889042A3 (en) 2008-03-18 2015-10-14 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
BRPI1009842B8 (pt) 2009-03-25 2021-05-25 Univ Texas uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102639147B (zh) 2009-07-15 2015-11-25 诺华股份有限公司 Rsv f 蛋白组合物和其制作方法
ES2526996T3 (es) 2009-07-16 2015-01-19 Novartis Ag Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PT2606047T (pt) 2010-08-17 2017-04-07 3M Innovative Properties Co Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
HRP20190791T1 (hr) 2011-01-26 2019-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Režim imuniziranja protiv rsv
SG194755A1 (en) 2011-05-13 2013-12-30 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP2717919B1 (en) 2011-06-03 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3153180A1 (en) * 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2669941C2 (ru) 2013-01-07 2018-10-17 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
SG11201603218UA (en) 2013-11-05 2016-05-30 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SG11201605455YA (en) 2014-01-10 2016-08-30 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
TWI691335B (zh) 2014-07-09 2020-04-21 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-l1組合
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINES
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
WO2018087699A2 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
WO2019166937A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
DK3797121T3 (da) 2018-05-23 2024-07-08 Pfizer Antistoffer, der er specifikke for CD3, og anvendelser deraf
SG11202010934SA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
JP7394790B2 (ja) * 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CA3107305A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
US20220226488A1 (en) 2019-02-12 2022-07-21 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
EP3947375B1 (en) 2019-03-27 2024-04-03 Merck Patent GmbH Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Limited 4-AMINO-IMIDAZOQUINOLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
PH12023550139A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (cs) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
DK0385630T3 (da) 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
SG46492A1 (en) 1991-03-01 1998-02-20 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2167042A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Kyle J. Lindstrom Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6239965B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrolytic capacitor and method of producing the same
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ATE304852T1 (de) * 1999-01-08 2005-10-15 3M Innovative Properties Co Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
IL161786A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
ZA200305271B (en) 2004-10-08
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EE200300275A (et) 2003-10-15
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
AR035669A1 (es) 2004-06-23
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
BR0116052A (pt) 2006-02-21
EE200300270A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
NZ526106A (en) 2004-11-26
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
AU3249702A (en) 2002-06-18
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526089A (en) 2004-11-26
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
CN1252070C (zh) 2006-04-19
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CN1253452C (zh) 2006-04-26
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
AU3061802A (en) 2002-06-18
PL366115A1 (en) 2005-01-24
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
AR035665A1 (es) 2004-06-23
AU3248202A (en) 2002-06-18
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
CA2436980C (en) 2011-03-29
NZ526087A (en) 2004-11-26
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
AR035668A1 (es) 2004-06-23
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
ZA200305273B (en) 2004-10-08
CA2436846C (en) 2010-11-16
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
CN1511155A (zh) 2004-07-07
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
SK287732B6 (en) 2011-07-06
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
AU3951702A (en) 2002-06-18
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
EE200300271A (et) 2003-10-15
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
ZA200305270B (en) 2004-08-26
UA74852C2 (en) 2006-02-15
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
NO20032451L (no) 2003-07-16
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
BR0116026A (pt) 2004-12-21
PT1341790E (pt) 2007-05-31
NO326159B1 (no) 2008-10-13
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
IL156044A0 (en) 2003-12-23
US6683088B2 (en) 2004-01-27
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
US6953804B2 (en) 2005-10-11
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
BR0116032A (pt) 2006-02-21
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AR035666A1 (es) 2004-06-23
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NO20032596L (no) 2003-06-06
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
UA75622C2 (en) 2006-05-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
AR035667A1 (es) 2004-06-23
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
PL361948A1 (en) 2004-10-18
IL156043A0 (en) 2003-12-23
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
IL155884A0 (en) 2003-12-23
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
NO20032452L (no) 2003-07-16
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
CN1894244A (zh) 2007-01-10
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
PL365883A1 (en) 2005-01-10
EE200300274A (et) 2003-10-15
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
IL155903A0 (en) 2003-12-23
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
CN1297554C (zh) 2007-01-31
PT1341791E (pt) 2005-09-30
US6670372B2 (en) 2003-12-30
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
IL155904A0 (en) 2003-12-23
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
ZA200305275B (en) 2004-10-08
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
NO20032449L (no) 2003-05-28
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
NO20032473L (no) 2003-05-30
CN1479738A (zh) 2004-03-03
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
TWI222972B (en) 2004-11-01
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
NZ526086A (en) 2005-11-25
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
EE200300272A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
US7132429B2 (en) 2006-11-07
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
AU3951602A (en) 2002-06-18
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
IL155950A0 (en) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031561A3 (cs) Imidazochinolinethery substituované močovinou
US6660735B2 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
AU2002232482A1 (en) Amido ether substituted imidazoquinolines
AU2002239517A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines