CZ295848B6 - Imidazochinoliny substituované thioetherem - Google Patents

Imidazochinoliny substituované thioetherem Download PDF

Info

Publication number
CZ295848B6
CZ295848B6 CZ20031560A CZ20031560A CZ295848B6 CZ 295848 B6 CZ295848 B6 CZ 295848B6 CZ 20031560 A CZ20031560 A CZ 20031560A CZ 20031560 A CZ20031560 A CZ 20031560A CZ 295848 B6 CZ295848 B6 CZ 295848B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazo
butyl
quinolin
amine
mmol
Prior art date
Application number
CZ20031560A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031560A3 (en
Inventor
Joseph F. Dellaria
Bryon A. Merrill
Matthew R. Radmer
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of CZ20031560A3 publication Critical patent/CZ20031560A3/cs
Publication of CZ295848B6 publication Critical patent/CZ295848B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Imidazochinolin-4-aminové a tetrahydroimidazochinolin-4-aminové sloučeniny se substituentem obsahujícím thioetherovou skupinu v pozici 1 obecného vzorce I-II, jsou schopny indukovat biosyntézu řady cytokinů a jsou tak účinné při léčbě řady onemocnění, včetně onemocnění virových a neoplastických onemocnění.

Description

Imidazochinoliny substituované thioetherem
Oblast techniky
Vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které mají thioetherovou funkční skupinu v poloze 1, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů indukujících biosyntézu cytokinů u zvířat, a taktéž jejich použití při léčbě onemocnění, včetně onemocnění virových a neoplastických.
Dosavadní stav techniky
První zpráva o lH-imidazol[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému byla publikována v Backman a kol., J. Org. Chem., 15, str. 1278 - 1284 (1950) a popisuje syntézu l-(6-methoxy8-chinolinyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu jako možného antimalarika. Později byly popsány syntézy různých substituovaných l//-imidazol[4,5-c]chinolinů. Např. Jain a kol., J. Med. Chem., 11, str. 87- 92 (1968) syntetizoval l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-177-imidazol[4,5cjchinolin jako možné antikonvulzační a kardiovaskulární činidlo. Některé 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny byly popsány také vBaranov a kol., Chem. Abs., 85, str. 94362 (1976) a vBerenyi a kol.,/. Heterocyclic Chem., 18, str. 1537 - 1540 (1981).
Některé 127-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty byly později shledány účinnými jako antivirová činidla, bronchodilatans a imunomodulátory. Tyto sloučeniny jsou popsány v amerických patentech US 4 689 338; 4 698 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 905 a 5 389 640.
Imidazochinolinovému kruhovému systému je nadále věnována velká pozornost. Jsou známy lZZ-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminy, lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminy a l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminy, se substituentem obsahujícím ether v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány v patentech US 5 268 376; 5 389 640; 5 494 916 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/29693.
Potřeba sloučenin vykazujících schopnost ovlivňovat imunitní odpověď indukcí biosyntézy cytokinu nebo jiným mechanizmem je nadále vysoká.
Podstata vynálezu
Byla zjištěna nová skupina sloučenin, které jsou u zvířat schopné indukovat biosyntézu cytokinů. Vynález se týká imidazochinolin-4-aminů a tetrahydroimidazochinolin-4-aminů se substituentem obsahujícím thioetherovou skupinu v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány obecnými vzorci I a II, které jsou detailně definovány výše. Všechny tyto sloučeniny mají společný obecný strukturní vzorec
NH2
(I-II)
- 1 CZ 295848 B6 vazby reprezentované přerušovanou vazbou znamenají případně vazby
X znamená -CHR3-, -CHR3-Ci_i0alkylovou skupinu-, nebo -CHR3-C2_io-alkenylovou skupinu-;
Z znamená -S-, -SO-, nebo -SO2-;
Ri je zvoleno z množiny sestávající z
-Ci_i0alkylové skupiny;
-C^arylové skupiny;
-Ci_i2heteroarylové skupiny;
-Ci_i2heterocyklylové skupiny;
-C2-ioalkenylové skupiny;
-R4-C6_i2arylové skupiny;
-R4-Ci_i2heteroarylové skupiny;
-R4-Ci_i2heterocyklylové skupiny;
R2 je zvoleno z množiny sestávající z
-atomu vodíku;
-Ci_i0alkylové skupiny;
-C2_ioalkenylové skupiny;
-C6_12arylové skupiny;
-Ci_i2heteroarylové skupiny;
-Ci_i2heterocyklylové skupiny;
—C i_iOalkyl-Y-C i_i Oalkylové skupiny;
-Ci_i0alkyl-Y-C2_i0alkenylové skupiny;
-Ci_io alkyl-Y-Cfr-u arylové skupiny; a
-Ci_ioalkylové skupiny nebo C2_i0alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z
-OH;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-Ci_ioalkylové skupiny;
-C0-0-Ci_ioalkylové skupiny;
-N3;
-C6_i2arylové skupiny;
-Ci_i2heteroarylové skupiny; -Ci_i2heterocyklylové skupiny;
-CO-C6_i2arylové skupiny; a -CO-Ci_]2heteroarylové skupiny;
každé R3 znamená nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylovou skupinu;
každé R4 znamená nezávisle Ci_i0alkylovou skupinu nebo C2_i0alkenylovou skupinu;
každé Y znamená nezávisle -O- nebo -S(0)o...2~;
n znamená 0 až 4; a každé přítomné R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z Ci_I0alkylové skupiny, Ci_i0alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
přičemž každá heteroarylová skupina a heterocyklylová skupina obsahuje jeden atom kyslíku; jeden atom síry; jeden až čtyři atomy dusíku; jeden atom kyslíku a jeden atom dusíku; nebo jeden atom síry S a jeden atom dusíku. Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a II.
-2CZ 295848 B6
Díky své schopností indukovat biosyntézu cytokinů a jinak ovlivňovat imunitní odpověď jsou po podání zvířeti sloučeniny obecných vzorců I a II podle vynálezu účinnými modifíkátory imunitní odpovědi. Tyto sloučeniny jsou tudíž účinné při léčbě řady chorobných stavů, které takové změny v imunitní odpovědi vyvolávají, např. virových a nádorových onemocnění.
Jak bylo uvedeno výše, byla zjištěna skupina sloučenin, které u zvířat indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odpověď. Tyto sloučeniny mají níže uvedené obecné vzorce I a II.
Imidazochinolinové sloučeniny podle vynálezu, které mají thioetherovou funkční skupinu
(0, kde mají substituenty Rb R2, R, X, Z a n výše uvedené významy.
Výhodné provedení představují imidazochinolinové sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená -S- nebo -SO2Další výhodné provedení představují imidazochinolinové sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená -Ci_i0alkylovou skupinu, C6_i2arylovou skupinu nebo Cn2heteroarylovou skupinu.
Ještě další výhodné provedení představují imidazochinolinové sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená -(CH2)2_6Zvláště výhodnými imidazochinolinovými sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I jsou
2-butyl-l-[4—(fenylthio)butyl]-lZZ-irnidazo[4,5-c]chinolin-4-arnin;
2-butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9“tetrahydro-17V-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-butyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
2-butyl-l-[4-(methylthio)butyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
2-butyl-l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; l-[2-(fenylthio)ethyl]-1 ZZ-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin;
l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-l/ř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; l-[4-(fenylthio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
1- [4—(methylthio)butyl]-127-imidazo[4,5-c]chinolin-4-arnin;
2- butyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-17ř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
2-methyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-^-amin;
2-ethyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]-1 /f-imidazo [4,5-c]chinolin-4-amin;
1- [5-(methylsulfonyl)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
2- hexyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-lí/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin—4-amin;
2-butyl-l-[5-(methylthio)methyl]-l/A-imidazo[4,5-c]chinolin-4-arnin;
2-butyl-1 -[5-(methylsulfínyl)pentyl]- 177-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin;
-3CZ 295848 B6
2-butyl-l-[3-(methylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-^l—amin;
2-butyl-1 -[3-(fenylsulfonyl)propyl]-1 /f-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález dále zahrnuje tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které nesou substituent obsahující thioetherovou skupinu v pozici 1. Tyto tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny mají obecný vzorec II
kde mají substituenty Rb R2, R, X, Z a n výše uvedené významy.
Výhodné provedení tetrahydroimidazochinolinových sloučenin majících obecný vzorec II představují sloučeniny, kde Ri znamená fenylovou skupinu, a ještě výhodněji kde R2 znamená atom vodíku, Cnoalkylovou skupinu nebo -Ci_ioalkyl-0-Ci_i0alkylovou skupinu.
Příprava sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu I, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu I reaguje 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorce X s aminem obecného vzorce HO-X-NH2 za vzniku 3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XI. Reakce může probíhat tak, že se amin přidá do roztoku sloučeniny obecného vzorce X ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, v přítomnosti triethylaminu a za případného zahřívání. Mnohé chinoliny obecného vzorce X jsou známé sloučeniny (viz např. patent US 4 689 338). Mnohé aminy obecného vzorce HO-X-NH2 jsou komerčně dostupné; další mohou být snadno připraveny běžnými postupy.
Ve stupni (2) reakčního schématu 1 je 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XI chlorován za vzniku 3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XII. Použijí se běžná chlorační činidla; reakce výhodně probíhá tak, že se sloučí sloučenina obecného vzorce XI s thionylchloridem ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, přičemž reakční směs může být zahřívána. Případně může reakce probíhat bez přítomnosti rozpouštědla.
Ve stupni (3) reakčního schématu I je 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XII redukován za vzniku chinolin-3,4-diaminu obecného vzorce XIII. Výhodně se redukce provádí za použití běžného heterogenního katalyzátoru hydrogenace, např. platiny na uhlí. Výhodně reakce probíhá v Parrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, např. toluenu.
Ve stupni (4) reakčního schématu 1 reaguje chinolin-3,4-diamin obecného vzorce XIII s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XIV. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyseliny jsou orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent je zvolen tak, aby vznikl požadovaný R2 substituent ve sloučenině obecného vzorce XIV. Například použitím triethylorthoformátu vzniká sloučenina, ve které R2 je atom vodíku, a použitím trimethylorthovalerátu vzniká sloučenina, ve které R2 je butylová skupina. Reakce může probíhat bez přítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, např. toluenu. Reakční směs se dostatečně zahřívá, čímž se odstraní
-4CZ 295848 B6 alkohol nebo voda, vznikající jako vedlejší produkt reakce. Případně může být použit katalyzátor, např. pyridinhydrochlorid.
Stupeň (4) může případně probíhat (i) reakcí diaminu obecného vzorce XIII s acylhalogenidem obecného vzorce Ř2Č(O)C1 nebo R2C(O)Br a následnou (ii) cyklizací. V části (i) je acylhalogenid přidán do roztoku diaminu ve vhodném rozpouštědle, např. pyridinu. Reakce může probíhat při okolní teplotě. V části (ii) se produkt z části (i) zahřívá v pyridinu v přítomnosti pyridinhydrochloridu.
Ve stupni (5) reakčního schématu I je l#-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XIV oxidován za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XV, a to za použití běžného oxidačního činidla schopného tvořit N-oxidy. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, reaguje s kyselinou 3chlorperoxybenzoovou při okolní teplotě.
Ve stupni (6) reakčního schématu I je l#-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XV aminován za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chmolm-^-aminu obecného vzorce XVI. Stupeň (6) zahrnuje (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XV s acylačním činidlem a poté (ii) reakci produktu s aminačním činidlem. Část (i) stupně (6) zahrnuje reakci N-oxidu obecného vzorce XV s acylačním činidlem. Vhodnými acylačními činidly jsou alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Nejvýhodnější je použití arylsulfonylchloridu, zejména p-toluensulfonylchloridu. Část (ii) stupně (6) zahrnuje reakci produktu z části (i) s nadbytkem aminačního činidla. Vhodnými aminačními činidly jsou amoniak (např. ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Nejvýhodnější je hydroxid amonný. Reakce výhodně probíhá rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce XV v inertním rozpouštědle, např. dichlormethanu nebo chloroformu, přidáním aminačního činidla k roztoku a poté pomalým přidáváním acylačního činidla.
Ve stupni (7) reakčního schématu I reaguje 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce
XVI se sloučeninou obecného vzorce Ri-SNa za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ammu obecného vzorce XVII, který je odvozen od obecného vzorce I. Reakce může probíhat sloučením sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce Ri-SNa ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, a za připadlého zahřívání.
Ve stupni (8) reakčního schématu I je lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce
XVII oxidován za použití běžného oxidačního činidla za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu obecného vzorce XVIII, který je odvozen od obecného vzorce I. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, reaguje s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou při okolní teplotě. Míra oxidace je dána použitým množstvím kyseliny 3-chlorperoxybenzoové; např. použitím přibližně 1 ekv. vzniká sulfoxid, zatímco použitím 2 ekv. vzniká sulfon. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují běžnými postupy.
-5 CZ 295848 B6
Reakční schéma I
(3)
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu II, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu II reaguje 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce Rl-SNa za použití postupu ze stupně (7) reakčního schématu I, přičemž vzniká 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XIX.
Ve stupni (2) reakčního schématu lije 3-nitrochinolin~4-amin obecného vzorce XIX redukován za použití postupu ze stupně (3) reakčního schématu I, přičemž vzniká chinolin-3,4-diamin obecného vzorce XX.
Ve stupni (3) reakčního schématu II je chinolin-3,4-diamin obecného vzorce XX cyklizován postupem ze stupně (4) reakčního schématu I, přičemž vzniká 177-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXI.
Ve stupni (4) reakčního schématu lije 177-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXI oxidován za vzniku 177-irnidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XXII, a to za použití běžného oxidačního činidla. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, reaguje s nejméně třemi ekvivalenty kyseliny 3-chlorperoxybenzoové při okolní teplotě.
Ve stupni (5) reakčního schématu II je 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XXII aminován za použití postupu ze stupně (6) reakčního schématu I, přičemž vzniká 177
-6CZ 295848 B6 imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVIII, který je odvozen od obecného vzorce I. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují běžnými postupy.
Reakční schéma II
(3)
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu ΠΙ, ve kterém R, Rb R2, Xan mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu III je 3-nitro-4-aminochinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XI chráněn terc.butyldimethylsilylovou skupinou za použití běžných postupů. Výhodně se sloučenina obecného vzorce XI sloučí s terc.butyldimethylsilylchloridem ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu, v přítomnosti triethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu.
Ve stupni (2) reakčního schématu III je chráněný 3-nitro-4-aminochinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XXIII redukován postupem ze stupně (3) reakčního schématu I za vzniku chráněného 3,4-diaminochinolin-l-ylalkoholu obecného vzorce XXIV.
Ve stupni (3) reakčního schématu III je chráněný 3,4-diaminochinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XXIV cyklizován postupem ze stupně (4) reakčního schématu I za vzniku l/Z-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XXV.
Ve stupni (4) reakčního schématu III je 17Z-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXV oxidován postupem ze stupně (5) reakčního schématu I za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxidu obecného vzorce XXVI.
Ve stupni (5) reakčního schématu III je l/Z-imidazo[4,5-c]chmolin-5N-oxidu obecného vzorce XXVI aminován postupem ze stupně (6) reakčního schématu I za vzniku lJ/-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVII.
Ve stupni (6) reakčního schématu III je chránící skupina odstraněna z l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVII za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVIII. Výhodně je roztok sloučeniny obecného vzorce XXVII ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, sloučen s tetrabutylammoniumfluoridem. Některé sloučeniny obecného vzorce XXVIII jsou běžně známé, viz např. Gerster, patent US 4 689 338 a Gerster a kol., patent US 5 605 899.
Ve stupni (7) reakčního schématu III je lZZ-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XXVIII chlorován běžnými postupy za vzniku l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-A-aminu obecného vzorce XVI. Sloučenina obecného vzorce XXVIII může být zahřívána s thionylchloridem. Případně může být k roztoku sloučeniny obecného vzorce XXVIII ve vhodném rozpouštědle, io např. Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti triethylaminu opatrně přidáván oxychlorid fosforečný.
Stupně (8) a (9) reakčního schématu III mohou být prováděny stejným způsobem jako stupně (7), resp. (8), reakčního schématu I.
Reakční schéma III
(6)
(9)
-8CZ 295848 B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu IV, ve kterém R, Ri, R2, X a n mají výše uvedený význam a BOC je terc-butoxykarbonylová skupina.
Ve stupni (1) reakčního schématu IV je hydroxidová skupina 6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkoholu obecného vzorce XXIX chráněna terc-butyldimethylsilylovou skupinou za použití postupu ze stupně (1) reakčního schématu III. Sloučeniny obecného vzorce XXIX jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými postupy syntézy, viz např. Nikolaides a kol., patent US 5 352 784 a Lindstrom, patent US 5 693 811.
Ve stupni (2) reakčního schématu IV je aminoskupina l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXX chráněna použitím běžných postupů za vzniku chráněného lJř-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XXXI. Výhodně sloučenina obecného vzorce XXX reaguje s diterc.butyldikarbonátem ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, v přítomnosti triethylaminu a 4-dimethylaminopyridinu. Reakce může probíhat při zvýšené teplotě (60 °C).
Ve stupni (3) reakčního schématu IV je terc-butyldimethylsilylová chránící skupina sloučeniny obecného vzorce XXXI odstraněna za použití postupu ze stupně (6) reakčního schématu III za vzniku lZZ-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkoholu obecného vzorce ΧΧΧΠ.
Ve stupni (4) reakčního schématu IV se 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XXXII převede na methansulfonát obecného vzorce XXXIII. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XXXII ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, reaguje s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu. Reakce může probíhat při snížené teplotě (-10 °C).
Ve stupni (5) reakčního schématu IV reaguje methansulfonát obecného vzorce ΧΧΧΠΙ s thiolem obecného vzorce R]-SH za vzniku thioetheru obecného vzorce XXXIV. Výhodně reaguje roztok sloučeniny obecného vzorce XXXIII ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, s thiolem v přítomnosti triethylaminu. Reakce může probíhat při zvýšené teplotě (80 °C).
Ve stupni (6) reakčního schématu IV jsou terc-butoxykarbonylové chránící skupiny hydrolyticky odstraněny v kyselém prostředí za vzniku l//-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminu obecného vzorce XXXV, který je odvozen od obecného vzorce II. Výhodně reaguje při okolní teplotě roztok sloučeniny obecného vzorce XXXIV ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, s roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.
Ve stupni (7) reakčního schématu IV je thioether obecného vzorce XXXV oxidován za použití postupu ze stupně (8) reakčního schématu I za vzniku sulfonu nebo sulfoxidu obecného vzorce XXXVI, odvozeného od obecného vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izoluje běžnými postupy.
-9CZ 295848 B6
Reakční schéma IV
(3)
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu V, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu V je 6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XXIX chlorován postupem ze stupně (7) reakčního schématu III za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVII.
Ve stupni (2) reakčního schématu V reaguje sloučenina obecného vzorce XXXVII se sloučeninou obecného vzorce Ri-SNa postupem ze stupně (7) reakčního schématu I za vzniku thioetheru obecného vzorce XXXV, který je odvozen od obecného vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izoluje běžnými postupy.
Ve stupni (3) reakčního schématu V je thioether obecného vzorce XXXV oxidován postupem ze stupně (8) reakčního schématu I za vzniku sulfonu nebo sulfoxidu obecného vzorce XXXVI, který je odvozen od obecného vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izoluje běžnými postupy.
-10CZ 295848 B6
Reakční schéma V
(XXXVI)
Výrazy „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a předpona „alk-„ zahrnují přímé a rozvětvené řetězce i cyklické skupiny, tj. cykloalkylovou a cykloalkenylovou skupinu. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny od 1 do 20 atomů uhlíku, alkenylové skupiny pak od 2 do 20 atomů uhlíku. Výhodně obsahují tyto skupiny do 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo póly cyklické a mají výhodně od 3 do 10 atomů uhlíku, které jsou součástí kruhu. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Alkylové a alkenylové části skupin -X- mohou být navíc nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahujíc alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výraz „halogenalkylová skupina“ zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu, včetně perfluorovaných skupin. Totéž se týká i skupin, které obsahují předponu „halogen-“. Příklady vhodných halogenalkylových skupin zahrnují skupinu chlormethylovou, trifluormethylovou, atd.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují skupinu fenylovou, naftylovou, bifenylovou, fluorenylovou a indenylovou. Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom, který je součástí kruhu (např. O, S, N). Mezi vhodné heteroarylové skupiny patří skupina furylová, thienylová, pyridylová, chinolinylová, izochinolinylová, indolylová, izoindolylová, triazolylová, pyrrolylová, tetrazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, benzofuranylová, benzothiofenylová, karbazolylová, benzoxazolylová, pyrimidinylová, chinoxalinylová, benzimidazolylová, benzothiazolylová, naftyridinylová, izoxazolylová, izothiazolylová, purinylová, chinazolinylová, atd.
Výraz „heterocyklylová skupina“ zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom (např. O, S, N), který je součástí kruhu. Heterocyklylové skupiny zahrnují plně nasycené a částečně nenasycené deriváty kterékoliv zvýše uvedených heteroarylových skupin. Mezi heterocyklylové skupiny patří skupina pyrrolidinylová, tetrahydro
-11 CZ 295848 B6 furanylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperadinylová, piperazinylová, thiazolidinylová, imidazolidinylová, izothiazolidinylová, apod.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylthioskupinu, halogenovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkylthioskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylthioskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, heteroarylalkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, halogenalkoxykarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, arylthiokarbonylovou skupinu, heteroarylthiokarbonylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylaminoskupinu, aroyloxyskupinu, aroylthioskupinu, aroylaminoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, aryldiazinylovou skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, alkylensulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, heteroalkylsulfonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkenylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylkarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkenylaminokarbonylaminoskupinu, arylaminokarbonylaminoskupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylaminokarbonylaminoskupinu, ale v případě heterocyklylových skupin není přípustná substituce skupinou alkylkarbonylovou, alkenylkarbonylovou, halogenalkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, arylthiokarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylaminosulfonylovou, alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou a heteroarylsulfonylovou. V případě, že je kterákoliv z dalších skupin označena jako „substituovaná“ nebo „případně substituovaná“, mohou být tyto skupiny rovněž substituovány jedním nebo více uvedenými substituenty.
Obecně jsou výhodné některé substituenty. Například výhodnou skupinou X je ethylenová a n-butylenová skupina a výhodnou Ri skupinou je alkylová skupina a arylová skupina, přičemž nej výhodnější arylovou skupinou je skupina fenylová nebo substituovaná fenylová skupina. Výhodně nejsou přítomny žádné substituenty R (tj. n = 0). Výhodnými skupinami R2 jsou atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, n-butylová, sek.butylová, izobutylová a cyklopropylmethylová), methoxyethylová skupina a ethoxymethylová skupina. Jeden nebo více těchto výhodných substituentů může být ve sloučeninách podle vynálezu přítomno v jakékoliv kombinaci.
Vynález zahrnuje níže popsané sloučeniny v jakékoliv z jejich farmaceuticky přijatelných forem, včetně izomerů (např. diastereomerů a enantiomerů), solí, solvátů, polymorfů, apod. Jestliže je sloučenina opticky aktivní, vynález zahrnuje oba z enantiomerů dané sloučeniny, stejně tak jako jejich racemické směsi.
Farmaceutické kompozice a biologický účinek
Farmaceutické kompozice indukující biosyntézu cytokinů obsahují terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu uvedené výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny, které je dostačující pro vyvolání terapeutického účinku, např. indukci cytokinů, protinádorovou aktivitu a/nebo antivirovou aktivitu. Přestože přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu závisí na řadě faktorů známých odborníkovi, např. na fyzikální a chemické
-12CZ 295848 B6 povaze sloučeniny, charakteru nosiče a zamýšleném dávkovacím režimu, je samozřejmé, že kompozice podle vynálezu obsahují dostatečné množství účinné složky, které zajistí pacientovi dávku sloučeniny od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Mohou být použity kterékoli běžné dávkové formy, např. tablety, pastilky, parenterální přípravky, sirupy, krémy, masti, aerosolové přípravky, transdermální náplasti, transmukoální náplasti, apod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v léčebném režimu podávány jako samostatné terapeutické látky nebo mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jiným nebo jinými účinnými látkami, včetně dalších modifíkátorů imunitní odpovědi, antivirových činidel, antibiotik, apod.
Sloučeniny podle vynálezu indukují tvorbu některých cytokinů, jak bylo prokázán, při níže popsaných pokusech. Výsledky poukazují na skutečnost, že tyto sloučeniny jsou účinnými modifikátory imunitní odpovědi, které mohou různými způsoby ovlivňovat imunitní odpověď, čímž jsou tyto sloučeniny účinné při léčbě řady onemocnění.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-α (IFN-a) a/nebo tumor nekrotizující faktor-a (TNF-α), stejně tak jako některé interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být indukována sloučeninami podle vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12 a řadu dalších cytokinů. Kromě dalších účinků mohou tyto i jiné cytokiny inhibovat tvorbu viru a růst nádorové buňky, čímž jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Vynález dále zahrnuje způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny podle vynálezu přednostně indukují expresi IFN-α v populaci hematopoietických buněk, např. periferálních krevních monocytů (PBMC) obsahujících buňky pDC2 (prekurzorové dendritické buňky typu 2), a to bez průvodního zvýšení hladiny zánětlivých cytokinů.
Kromě schopnosti indukovat tvorbu cytokinů působí sloučeniny podle vynálezu rovněž na další aspekty vrozených imunitních odpovědí. Indukce cytokinů může například vést ke stimulaci přirozené obranyschopnosti. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž aktivovat makrofágy, které dále stimulují sekreci oxidu dusičného a tvorbu dalších cytokinů. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž způsobovat proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu také ovlivňují získanou imunitní odpověď. Nezdá se však, že mají přímý účinek na T-buňky nebo že přímo indukují cytokiny T-buněk. Přesto je například nepřímo indukována tvorba cytokinů IFN-γ pomocných T-buněk typu 1 (Thl) a při podávání těchto sloučenin je inhibována tvorba cytokinů IL·-4, IL-5 a IL-13 pomocných T-buněk typu 2 (Th2). Tento účinek znamená, že jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí zvýšení imunitní odpovědi Thl a/nebo snížení imunitní odpovědi Th2. V souvislosti se schopností sloučenin podle vynálezu inhibovat imunitní odpověď Th2 se očekává, že budou tyto sloučeniny účinné při léčbě atopických onemocnění, např. atopické dermatitidy, astmatu, alergické rýmy; systemického onemocnění lupus erythematosis. Rovněž budou využitelné jako očkovací pomocné látky pro buněčně zprostředkovanou imunitu; a možná jako léčivo pro léčbu rekurentních plísňových onemocnění a onemocnění způsobených chlamydiemi.
Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují imunitní odpověď a jsou tak účinné při léčbě velkého množství onemocnění. Díky své schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, např. IFN-α a/nebo TNF-α, jsou sloučeniny podle vynálezu zejména účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Z imunomodulačního účinku vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě onemocnění, jako jsou virová onemocnění zahrnující bradavice na genitálu; běžné bradavice; bradavice na chodidlech; hepatitis typu B; hepatitis typu C, prostý virový opar typu I a typu
-13CZ 295848 B6
II; kontagiózní moluskum; neštovice, zejména pravé neštovice; onemocnění vyvolané rhinoviry; adenoviry; viry influenzy a parainfluenzy; HIV; CMV; VZV; dále virová onemocnění, jako je intraepitheliální neoplasie, např. cervikální intraepitheliální neoplasie; lidský papillomavirus (HPV) a související neoplasie; plísňová onemocnění, např. kandidózu, aspergillus a kryptokokální meningitidu; neoplastická onemocnění, např. karcinom bazálních buněk, leukémie vlasových buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, karcinom plochých dlaždicových buněk, myelogenní leukémie, mnohotný myelom, melanom, lymfom jiného než Hodgkinova typu, lymfom kutánní T-buněk a jiná zhoubná onemocnění; parazitární onemocnění, např. pneumocystis camii, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, tripanozomální infekce a leishmaniózu; a bakteriální infekce, např. tuberkulózu a mycobakterium avium. Další onemocnění nebo chorobné stavy, které mohou být léčeny pomocí sloučenin podle vynálezu, zahrnují keratózu ze záření; ekzém; eosinofilii; trombocytemii; leprosu; roztroušenou sklerózu; Ommenův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovo onemocnění; bowenoidní papulosu; alopecia areata; inhibici tvorby keloidů po chirurgických zákrocích a další typy jizev po chirurgických zákrocích. Navíc mohou tyto sloučeniny podporovat nebo stimulovat odhoj ování ran, včetně chronických poranění. Sloučeniny mohou být účinné při léčbě oportunních infekcí a nádorů, vyskytující se jako následek potlačení buněčně zprostředkované imunity, např. u pacientů po transplantaci, u pacientů s nádorovým onemocněním a pacientů s HIV.
Množství sloučeniny potřebné k indukci biosyntézy cytokinů je takové množství, které způsobí, že jeden nebo více typů buněk, např. monocytů, makrofágů, dendritických buněk a B-buněk, začne vytvářet takové množství jednoho nebo více cytokinů, např. IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, která převyšuje jejich původní hladinu. Přesné množství se různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Vynález dále zahrnuje způsob léčby virových infekcí u zvířat a způsob léčby neoplastických onemocnění u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti. Účinné množství potřebné k léčbě nebo inhibici virové infekce je takové množství, které zmírní jeden nebo více projevů virové infekce. Takovými projevy jsou např. virové léze, virová zátěž, rychlost tvorby viru a úmrtnost ve srovnání s kontrolní skupinou neléčených zvířat. Přesné množství se různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Množství sloučeniny potřebné k léčbě neoplastických onemocnění je takové množství, které zmenší velikost nádoru nebo sníží počet nádorových ložisek. Přesné množství se opět různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují jeho rozsah, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Butyl-1 -[4-(fenylthio)butyl]- lZZ-imidazo [4,5-c] chinolin-A-amin
-14CZ 295848 B6
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 4-chlor-3-nitrochinolin (109,70 g, 525,87 mmol) a dichlormethan (500 ml). K roztoku se přidá triethylamin (79,82 g, 788,1 mmol) a 4-amino-l-butanol (46,87 g, 525,87 mmol) za vzniku homogenního tmavě žlutého roztoku. Reakce je ukončena po 30 minutách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 4-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]butan-l-olu (104,67 g, 400,60 mmol) ve formě tmavě žlutého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 4-[(3-nitrochinolin-4yl)amino]butan-l-ol (5,0 g, 19,14 mmol), triethylamin (2,91 g, 28,71 mmol), terc.butyldimethylsilylchlorid (3,75 g, 24,9 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,10 g) a chloroform (40 ml) za vzniku tmavě žlutého roztoku. Reakce je ukončena po 2 hodinách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodním roztokem uhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku V-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-3-nitrochinolin-4-aminu (6,05 g, 16,11 mmol) ve formě světle zeleného pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H20N3O3S1 m/z
376 (MH+), 342,210.
Stupeň C
Do Parrovy nádoby se převede A-(4—{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-3-nitrochinolin-4amin (6,05 g, 16,11 mmol), 5% platina na uhlí (3,01 g) a toluen (32 ml). Nádoba se po dobu 1 hodiny protřepává při tlaku vodíku 3,5 kg/cm2. Přidá se další katalyzátor (3,0 g) a toluen (15 ml) a protřepávání pokračuje další 1 hodinu. Katalyzátor se odstraní filtrací přes filtrační papír, filtrační koláč se promyje toluenem (50 ml) a filtráty se sloučí. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku A-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)chinolin-3,4-diaminu (5,57 g, 16,11 mmol) ve formě tmavého olejovitého produktu, kteiý se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede ;V-(4—{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)chinolin-3,4-diaminu (5,57 g, 16,11 mmol), triethylorthovalerát (5,23 g, 32,22 mmol) a toluen (47 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž dochází k pomalé destilaci, která odstraní methanol jako vedlejší produkt reakce. Reakce je ukončena po 15 hodinách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a těkavé složky odstraní za sníženého tlaku za vzniku 2-butyl-l-(4— {[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolinu (4,65 g, 11,30 mmol) ve formě
-15CZ 295848 B6 hustého tmavě hnědého olejovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H37N3OS1 m/z
412 (MH+), 298.
Stupeň E
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-butyl-l-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl>-lLf-imidazo[4,5-c]chinolin (4,65 g, ll,30mmol) a chloroform (57 ml). Po dobu 15 minut se k roztoku postupně přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (2,78 g, 12,43 mmol). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, načež se přidá další kyselina 3-chlorperbenzoová (0,5 g, 2,9 mmol). Po 30 minutách je spotřebován veškerý výchozí materiál. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodním roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-butyl-l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-12/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (4,83 g, 11,30 mmol) ve formě tmavého olejovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň F
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (11,30 mmol) a bezvodý dimethylformamid (57 ml). Po kapkách se k reakční směsi přidá oxychlorid fosforečný (1,91 g, 12,43 mmol) za vzniku homogenního roztoku. Reakce je ukončena po 1,5 hodině míchání při okolní teplotě. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická část se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-butyl-4-chlor-l-(4-chlorbutyl)-l//imidazo[4,5-c]chinolinu (3,65 g, 10,42 mmol) ve formě tmavě hnědého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci8H2iCl2N3 m/z
350 (MH+), 314.
Stupeň G
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butylÝ|—chlor-l-(4-chlorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin (1,18 g, 3,37 mmol), benzenthiol (0,56 g, 5,05 mmol), triethylamin (0,68 g, 6,74 mmol) a dimethylformamid (15 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C za vzniku homogenního roztoku, kteiý se při této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny. Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografíí neprokázala přítomnost výchozích látek a prokázala přítomnost 3:1 směsi 2-butyl-4-chlor-l-[4-(fenylthio)butyl]-lZZimidazo [4,5-c] chinolinu a 2-butyl-4-(fenylthio)-1 -[4—(fenylthio)butyl]-1 //-imidazo [4,5-c]chinolinu. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 3:1 směsi výše uvedených produktů (1,43 g), která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň H
Do tlakové lahve se převede 3:1 směs 2-butyl-4-chlor-l-[4-(fenylthio)butyl]-l//-imidazo[4,5cjchinolinu a 2-butyl-4-(fenylthio)-l-[4-(fenylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu (1,38 g) a roztok 7% amoniaku v methanolu (30 ml). Směs se zahřeje na teplotu 150 °C a reakce je ukončena po 5 hodinách. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku, vzniklý pevný podíl se míchá ve vodě a jeho pH se zvýší na hodnotu 10 přidáváním pevného uhličitanu sodného. Vodná
-16CZ 295848 B6 směs se extrahuje chloroformem (3x). Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku žlutého krystalického pevného produktu, který se (0,8 g) rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se aktivní uhlí (0,4 g); vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se uhlí odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanů za vzniku 2-butyl-l-[4-(fenylthio)butyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,51 g, 1,25 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 118- 120 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H28N4S m/z
405 (MH+), 282,241
Elementární analýza pro C24H28N4S:
C(%) H (%) N (%)
Vypočteno: 71,25
Nalezeno: 71,12
6,98 13,85
6,81 13,62 ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H) 6,46 (bs, 2H),
3,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1,95 (m, 2H)
1,43 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,16-7,30 (m, 6H)
4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H) 1,75 (m, 4H)
0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Příklad 2
2-Butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-lf/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminhydrochlorid
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-(4-amino-2-butyl6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (1,0 g, 3,47 mmol), terc.butyldimethylsilylchlorid (1,62 g, 10,75 mmol), triethylamin (1,58 g, 15,62 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,1 g) a chloroform (30 ml) za vzniku heterogenní reakční směsi. Reakce je ukončena po 2 hodinách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 3:1 směsi 2-butyl-l-(2-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu a2-butyl-N-[terc.butyl(dimethyl)silyl]-l-(2-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lJf-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu (1,79 g) ve formě tmavě hnědého olejovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
-17CZ 295848 B6
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2:1 směs 2-butyl-l-(2{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu a
2-butyl-N-[terc.butyl(dimethyl)silyl]-l-(2-{[terc.butyl(dimeťhyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,6 g) a 1M roztok kyseliny octové vdichlormethanu (85 ml) za vzniku homogenního roztoku. Reakce je ukončena po 30 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a solanku. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého olejovitého produktu. Tento produkt se přečistí chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: 95/4/1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný [14,8 M ve vodě]) za vzniku 2-butyl-l-(2{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,24 g, 3,10 mmol) ve formě bezbarvého olejovitého produktu.
Stupeň C
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-l-(2-{[terc.butyl(dirnethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/ř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,79 g, 8,24 mmol), triethylamin (0,52 g, 5,15 mmol), 4-dimethyIaminopyndin (0,1 g) a bezvodý tetrahydrofuran (21 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C za vzniku homogenního roztoku, který se při této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny, kdy je reakce ukončena. Roztok se ochladí na okolní teplotu a přidá se 1M roztok tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (2,27 ml, 2,27 mmol). Reakce je ukončena po 30 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatografíí na silikagelu (eluční souprava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku di(terc.butyl)-2-butyl-l-(2-hydroxyethyl)6,7,8,9-tetrahydro-17f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylimidodikarbonátu (0,55 g, 1,13 mmol) ve formě čirého gumovitého produktu.
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede (di(terc.butyl)-2-butyl-l-(2-hydroxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4ylimidodikarbonát (0,55 g, 1,13 mmol) a bezvodý dichlormethan (11 ml). Vzniklý homogenní roztok se ochladí na ledové lázni s methanolem na teplotu -10 °C. K ochlazenému roztoku se přidá triethylamin (0,23 g, 2,26 mmol) a methansulfonylchlorid (0,19 g, 1,70 mmol). Reakce je ukončena po 15 minutách míchání při teplotě -10 °C. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného, vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-{4-[bis(terc.butoxykarbonyl)amino]-2butyl-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl}ethylmethansulfonátu (0,61 g, 1,08 mmol) ve formě žlutého gumovitého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C27H42N4O7S m/z
567 (MH+), 467, 367, 271.
Stupeň E
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-{4-[bis(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin- l-yl}ethylmethansulfonát (0,61 g, 1,08 mmol), benzenthiol (0,21 g, 1,88 mmol), triethylamin (0,25 g, 2,43 mmol) a bezvodý dimethylformamid (11 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu
-18CZ 295848 B6 °C za vzniku tmavě žlutého homogenního roztoku, který se při této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny, kdy je reakce ukončena. Roztok se ochladí a následně rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku žlutého olejovitého produktu. Tento produkt se přečistí chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku di(terc.butyl)-2-butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-lZř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylimidodikarbonátu (0,54 g, 0,93 mmol) ve formě světle žlutého olejovitého produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C32H44N4O4S m/z
581 (MH+), 481,381,245.
Stupeň F
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede di(terc.butyl)-2-butyl- l-[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-lř7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylimidodikarbonát (0,50 g, 0,86 mmol), 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (5 ml) a dichlormethan (5 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě a poté je reakce ukončena. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku šedobílého pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 2-butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l/Zimidazo[4,5-c]chinolin—4-aminhydrochloridu (0,17 g, 1,30 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 237 až 238 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C22H28N4S-(H2O)i/4-(HC1)2 m/z
381 (MH+), 245,137
Elementární analýza pro C22H28N4S-(H2O)i/4-(HC1)2:
C(0/
Vypočteno: 57,70
Nalezeno: 57,62 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
7,81 (bs, 2H)
4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
2,75 (m, 6H)
1,34 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
7,22 - 7,39 (m, 5H)
3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
1,71 (m, 6H)
0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Příklad 3
2-Butyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
-19CZ 295848 B6
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se 2-butyl-l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-l#-imidazo[4,5-c]chinolin (16,0 g, 38,87 mmol) oxiduje na 2-butyl-l(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-177-imidazo[4,5-c]chmolin-5N-oxid (16,61 g, 38,87 mmol), který se izoluje bez přečištění jako žlutohnědý pevný produkt.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-butyl-l-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (16,61 g, 38,87 mmol), 14,8M roztok hydroxidu amonného ve vodě (75 ml) a chloroform (200 ml). K intenzivně míchanému roztoku se po částech přidá p-toluensulfonylchlorid (8,15 g, 42,76 mmol) a dochází k mírně exotermní reakci, která je ukončena po 10 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku šedobílého pevného produktu. Tento produkt se rozetře s ethyletherem a filtračně jímá za vzniku 2-butyl-l(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-ljftr-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu (9,3 g,
21,80 mmol) ve formě bílého práškovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-butyl-l-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-lZ/-imidazo[4,5-c]chmolin-4-amin (9,2 g, 21,56 mmol), 1M roztok tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (23,72 ml, 23,72 mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (100 ml) za vzniku homogenního světle oranžového roztoku. Reakce je ukončena po 1 hodině míchání při okolní teplotě. Za stálého míchání se přidá 100 ml vody, reakce je mírně exotermní. Těkavé složky se odstraňují za sníženého tlaku, dokud se z roztoku nevysráží pevný produkt, který se filtračně jímá, promyje vodou (20 ml) a acetonem (20 ml) za vzniku bílého pevného produktu. Tento produkt se rozetře s ethyletherem (50 ml) a filtračně jímá za vzniku 4-(4-amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-olu (6,12 g, 19,59 mmol) ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 184 až 186 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18H24N4O m/z
313 (MH+)
Elementární analýza pro C18H24N4O:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 69,20 7,74 17,93
Nalezeno: 69,05 8,02 18,03
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 4-(4-amino-2-butyl-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (7,3 g, 23,37 mmol), triethylamin (3,55 g, 35,06 mmol) a bezvodý dimethylformamid (93 ml). K míchanému roztoku se po kapkách přidává oxychlorid fosforečný (3,94 g, 25,70 mmol). Při exotermní reakci vzniká tmavě žlutá heterogenní reakční směs, která se zahřeje na teplotu 60 °C za vzniku homogenního roztoku. Tento roztok se po dobu 5 hodin udržuje při uvedené teplotě. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého olejovitého produktu, který se rozdělí mezi chloroformem a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 2:1 směsi 7V'-[2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl]-7ýNdimethylimidoformamidu a 2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (7,70 g)
-20CZ 295848 B6 ve formě šedobílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň E
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede pod atmosférou dusíku 2:1 směs V-[2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl]-A(7V-dimethylimidoformamidu a 2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,3 g), sodná sůl kyseliny benzensulfínové (1,67 g, 10,11 mmol) a bezvodý dimethylformamid. Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 100 °C za vzniku homogenního roztoku, kteiý se při této teplotě udržuje po dobu 90 hodin, kdy jsou spotřebovány veškeré výchozí látky. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě žlutého gumovitého produktu. Tato sloučenina se rozpustí v methanolu (20 ml) a 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3,02 ml, 12,1 mmol). Světle oranžový roztok se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě, kdy je reakce ukončena. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého gumovitého produktu, který se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí, promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95:5 dichlormethan/methanol) za vzniku šedobílého pevného produktu. Tento produkt (0,63 g) se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se aktivní uhlí (0,6 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Tento roztok se zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanů za vzniku 2-butyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,37 g, 0,85 mmol) ve formě bílého vatového produktu, t.t. 179 až 180 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H28N4O2S m/z
437 (MH+), 295
Elementární analýza pro C24H28N4O2S
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 66,03
Nalezeno: 65,88
6,46 12,83
6,49 12,76 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J = 7,7Hz, 1H)
6,45 (bs, 2H)
3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
1,69-1,90 (m,6H)
0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
7,82 (m, 2H)
7,62 (m, 3H)
7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H)
4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
1,46 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
Příklad 4
2-Butyl-l-[4-(methylthio)butyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
-21 CZ 295848 B6
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2:1 směs 7V'-[2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolinN-yl]--7V,iV-dimethylimidoformamidu a 2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-l/ř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (6,17 g), 4M roztok kyseliny chlorovodíkové vdioxanu (21,15 ml, 84,56 mmol) a methanol (200 ml) za vzniku světle oranžového roztoku. Reakční směs se po dobu 43 hodin míchá při okolní teplotě, kdy je reakce ukončena. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý světle žlutý pevný produkt se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí, vysuší nad bezvodýmsíranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (4,65 g, 14,05 mmol) ve formě šedobílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18H23CIN4 m/z
331 (MH+), 295
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,5 g, 4,53 mmol), thiomethoxid sodný (0,48 g, 6,80 mmol) a bezvodý dimethylformamid (18 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C a vzniklý homogenní roztok se při této teplotě udržuje po dobu 16 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Sloučené vodné vrstvy se extrahují chloroformem (lx). Sloučené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého olejovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 90:10 dichlormethan/methanol) za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se rekrystalizuje z dimethylformamidu a vody za vzniku 2-butyl-l-[4-(methylthio)butylj17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,83 g, 2,42 mmol) ve formě světle žlutých jehliček, t.t. 127 až 130 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H26N4S m/z
343 (MH+), 295,241
Elementární analýza pro C19H26N4S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 66,63 7,65 16,36
Nalezeno: 66,68 7,53 16,35 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (500 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
-22CZ 295848 B6
6,43 (bs, 2H)
2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,01 (s, 3H)
1,80 (p, J = 7,8 Hz, 2H)
1,46 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
4.52 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2.53 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1,90 (m, 2H)
1,71 (p, J = 7,3 Hz, 2H)
0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Příklad 5
2-Butyl-l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4- amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede
2- butyl-l-[4-(methylthio)butyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,2 g, 3,50 mmol) a chloroform (18 ml). Po dobu 15 minut se ke vzniklému roztoku postupně přidává pevná kyselina
3- chlorperbenzoová (1,72 g, 7,71 mmol). Reakce je ukončena po 5 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a 1% vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle hnědého pevného produktu. Tato sloučenina se přečistí chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: 90:10 dichlormethan/methanol) za vzniku šedobílého pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu a vody za vzniku 2-butyl-l[4-(methylsulfonyl)butyl]-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-arninu (0,61 g, 1,63 mmol) ve formě šedobílých jehliček, t.t. 164 až 165 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H26N4O2S m/z
375 (MH+), 295
Elementární analýza pro Cu^AS:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 60,94
Nalezeno: 60,71
7,00
6,94
14,96
14,94 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,46 (bs, 2H)
3,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
1,81 (p, J = 7,3 Hz, 2H)
0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,96 (s, 3H)
1,91 (m, 4H)
1,45 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
-23 CZ 295848 B6
Příklad 6 l-[2-(fenylthio)ethyl]-117-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (8,46 g, 37,06 mmol) a thionylchlorid (68,99 g, 57,99 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C za vzniku heterogenní směsi, která se udržuje při uvedené teplotě po dobu 2 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se prudce ochladí přidáním vody (400 ml). K míchanému roztoku se přidává pevný uhličitan sodný, dokud pH nedosáhne hodnoty 10, kdy se z roztoku vysráží pevný produkt. Tento produkt se filtračně jímá za vzniku (7,86 g, 31,86 mmol) ve formě šedobílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede l-(2-chlorethyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 8,11 mmol), benzenthiolát sodný (1,79 g, 12,16 mmol) a bezvodý dimethylsulfoxid (40 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C za vzniku homogenního roztoku, který se při uvedené teplotě udržuje po dobu 30 minut, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Horký roztok se nalije do intenzivně míchané vody (300 ml), čímž dojde k vysrážení pevného produktu. Tento produkt se filtračně jímá, čímž se získá šedobílý pevný produkt, který se rozetře s acetonitrilem a poté filtračně jímá za vzniku l-[2-(fenylthio)ethyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (2,08 g, 6,49 mmol) ve formě šedobílého práškového produktu, t.t. 233 až 235 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18Hi6N4S m/z
321 (MH+), 185, 137
Elementární analýza pro Ci8H]6N4S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 67,47 5,03 17,49
Nalezeno: 67,20 4,95 17,52 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,14 (s, 1H)
7,60 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
7,12 (t,J = 8,3 Hz, 1H)
4,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,28 - 7,44 (m, 6H)
6,58 (bs, 2H)
3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
Příklad 7 l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
-24CZ 295848 B6
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede V,7V--dibenzyl-lZ7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (20,0 g, 55,04 mmol), hydrid sodný (3,3 g, 60% disperze, 82,56 mmol) a bezvodý dimethylformamid (275 ml). Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě a poté se přidá 4-chlor-l-jodbutan (19,23 g, 88,06 mmol). Vzniklý homogenní roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se rozdělí mezi ethylacetáta vodu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého pevného produktu. Tento produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanů za vzniku N,Ndibenzyl-l-(4-chlorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (20,7 g, 45,49 mmol) ve formě bílých jehliček.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C28H27CIN4 m/z
455 (MH+), 365, 329, 239.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede /V,/V-dibenzyl-l-(4-chlorbutyl)-l/f-imidazo[4,5-c]chmolin-4-amm (7,0 g, 15,38 mmol), benzenthiolát sodný (3,46 g, 26,15 mmol) a bezvodý dimethylformamid (77 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C za vzniku heterogenní směsi, která se při uvedené teplotě udržuje po dobu 4 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Ochlazený roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého olejovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 80/20 hexan/ethylacetát) za vzniku A>A-dibenzyl-l-[4-(fenylthio)butyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (7,5 g, 14,19 mmol) ve formě bezbarvého olejovitého produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C34H32N4S m/z
529 (MH+), 439, 349.
Stupeň C
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede A,A-dibenzyl-l-[4-(fenylthio)butyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (3,64 g, 6,88 mmol) a chloroform (34 ml). Ke vzniklému roztoku se po dobu 5 minut po částech přidává pevná kyselina
3-chlorperbenzoová (3,39 g, 15,14 mmol). Reakce je ukončena po 5 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a 1% vodný roztok uhličitanu sodného a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku červeného gumovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan) za vzniku 7V,A-dibenzyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-17/imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (2,85 g, 5,08 mmol) ve formě světle růžového gumovitého produktu.
-25CZ 295848 B6
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C34H32N4O2S m/z
561 (MH+), 471, 381
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede V, V-dibenzyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolm-4-amin (1,0 g, 1,78 mmol), kyselina triflová (2,68 g, 17,83 mmol) a bezvodý dichlormethan (14 ml). Reakce je ukončena po 24 hodinách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a přebytek vodného roztoku hydroxidu sodného (20%). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje s chloroformem (3x). Organické vrstvy se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle hnědého pevného produktu, který se přečistí chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: 90:10 dichlormethan/methanol) za vzniku bílého práškovitého produktu. Tento produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-lf/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,32 g, 0,84 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 175 až 177 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H20N4O2S m/z
381 (MH+), 239
Elementární analýza pro C20H20N4O2S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 63,14 5,30 14,73
Nalezeno: 63,14 5,24 14,77 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,15 (s, 1H)
7,80 (m, 2H)
7,60 (m, 3H)
7,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
1,93 (m, 2H)
8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,71 (m, 1H)
7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,59 (bs, 2H)
3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
1,58 (m,2H).
Příklad 8
-[4-(methylsulfonyl)butyl]- 177-imidazo [4,5-c] chmolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 7 se V?/-dibenzyl-l-(4-chlorbutyl)-lZ7imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (5,0 g, 10,99 mmol) převede na W-dibenzyl-l-[4-(methylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se použije thiomethoxid sodný (1,16 g, 16,48 mmol). Tato sloučenina se přečistí chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: 80:20 hexany/ethylacetát) za vzniku bezbarvého olej ovitého produktu (4,91 g, 10,52 mmol).
Hmotnostní spektroskopie (Cl) pro C29H30N4S m/z
467 (MH+), 377, 287, 185
-26CZ 295848 B6
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 7 se jV,;V-dibenzyl-l-[4-(methylthio)butyl]177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,91 g, 15,22 mmol) oxiduje na 7V,7V-dibenzyl-l-[4(methylsulfonyl)butyl]-127-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, který se přečistí chromatografíí na silikagelu (eluční soustava: 80:20 hexany/ethylacetát) za vzniku světle oranžového pevného produktu (4,53 g, 9,08 mmol).
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C29H30N4O2S m/z
499 (MH+), 409, 319
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 7 se A,?Wdibenzyl-l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,53 g, 9,08 mmol) převede na l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4—amin, který se rekrystalizuje z methanolu a vody za vzniku požadované sloučeniny (1,33 g, 4,18 mmol) ve formě bílých jehliček; t.t. 203 až 204 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C15H18N4O2S m/z
319 (MH+), 239
Elementární analýza pro C15H18N4O2S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 56,58 5,70 17,60
Nalezeno: 56,33 5,63 17,41 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,22 (s, 1H)
7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
2,93 (s, 3H)
1,74 (m, 2H)
8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,59 (bs, 2H)
3,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
1,99 (m, 2H)
Příklad 9 l-[4~(fenylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se 7V-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}chinolin-3,4-diamin (101,21 g, 292,90 mmol) cyklizuje na 1-(4- {[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin, přičemž se použije triethylorthoformát (65,11 g,
-27CZ 295848 B6
439,35 mmol). Produkt se izoluje ve formě hnědého olejovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-12/-imidazo[4,5-c]chinolin (42,2 g, 118,69 mmol) oxiduje na l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (44,10 g, 118,69 mmol). Produkt se izoluje ve formě světle hnědého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-17f-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (44,10 g, 118,69 mmol) aminuje na l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-arnin. Tato sloučenina se rozetře s ethyletherem a filtračně jímá za vzniku světle hnědého pevného produktu (21,54 g,
58,12 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 3 se l-(4— {[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (21,5 g, 58,02 mmol) převede na 4-(4-aminoj17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol. Produkt se rozetře s ochlazeným methanolem (0 °C) a filtračně jímá za vzniku produktu (13,92 g, 54,30 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektroskopie (Cl) pro Ci4Hi6N4O m/z
257 (MH+), 185
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 6 se 4-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolml-yl)butan-l-ol (5,0 g, 19,51 mmol) chloruje na l-(4-chlorbutyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-
4-amin (4,92 g, 17,91 mmol), který se izoluje bez dalšího přečištění jako šedobílý pevný produkt.
Stupeň F
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se l-(4-chlorbutyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,5 g, 5,46 mmol) převede na l-[4-(fenylthio)butyl]-lZZ-imidazo[4,5-c]chmolin-4-amin, teplota reakční směsi se však sníží na hodnotu 80 °C. Vzniklý pevný produkt (1,53 g) se rozpustí v acetonitrilu (90 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá aktivní uhlí (0,9 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Požadovaná sloučenina (0,86 g, 2,47 mmol) se izoluje ve formě bílých jehliček, t.t. 158 až 160 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H20N4S m/z
349 (MH+), 185
Elementární analýza pro C20H20N4S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 68,94 5,79 16,08
Nalezeno: 68,70 5,74 16,08
-28CZ 295848 B6 ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,18 (s, 1H)
7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (m, 5H)
6.60 (bs, 2H)
3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1.61 (m, 2H)
8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H) 7,14-7,19 (m, 1H)
4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
2,00 (m, 2H)
Příklad 10 l-[4-(methylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolm-4-amm
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se l-(4-chlorbutyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,5 g, 5,46 mmol) převede na l-[4-(methylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (0,88 g, 12,56 mmol) a teplota reakční směsi se sníží na hodnotu 80 °C. Vzniklý pevný produkt (1,26 g) se rozpustí v acetonitrilu (40 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá aktivní uhlí (0,7 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu. Požadovaná sloučenina (0,66 g, 2,30 mmol) se izoluje ve formě bílých jehliček, t.t. 163 až 164 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci5Hi8N4S m/z
287 (MH+), 185
Elementární analýza pro Ci5HlgN4S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 62,91 6,34 19,56
Nalezeno: 62,70 6,19 19,45 ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,21 (s, 1H)
7.62 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4.62 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
1,99 (s, 3H)
1,59 (p, J = 7,3 Hz, 2H)
8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,59 (bs, 2H)
2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
1,95 (p, J = 7,3 Hz, 2H)
-29CZ 295848 B6
Příklad 11
2-Butyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 1 se 4-chlor-3-nitrochinolin (107,7 g, 525,87 mmol) převede na 5-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]pentan-l-ol, namísto 4-aminobutanolu se však použije 5-amino-l-pentanol (79,82 g, 788,81 mmol). Výsledný tmavě žlutý pevný produkt (117,22 g, 425,77 mmol) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C14H17N2O3 m/z
276 (MH+), 224
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede
5-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]pentan-l-ol (5,0 g, 18,16 mmol) a thionylchlorid (40,78 g, 0,34 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C za vzniku homogenního roztoku, který se při uvedené teplotě udržuje po dobu 1 hodiny, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý olejovitý produkt se míchá ve vodě, jejíž pH se zvýší na hodnotu 10 přidáním pevného uhličitanu sodného. Vzniklý pevný produkt se filtračně jímá za vzniku V-(5-chlorpentyl)-3-nitrochinolin-4-aminu (4,80 g, 16,34 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se 2V-(5-chlorpentyl)-3-nitrochinolin-4amin (4,75 g, 16,17 mmol) převede na se 7V-[5-(methylthio)pentyl]-3-nitrochinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (1,43 g, 19,40 mmol), teplota reakční směsi se však sníží na hodnotu 80 °C. Vzniklý světle žlutý pevný produkt (3,28 g,
10,74 mmol) se izoluje bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C15H19N3O2S m/z
306 (MH+), 272, 117
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 1 se V-[5-(methylthio)pentyl]-3-nitrochinolin-4-amin (3,20 g, 10,48 mmol) redukuje na 7V4-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (2,89 g, 10,48 mmol), který se izoluje bez dalšího přečištění ve formě hnědého olejovitého produktu.
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se JÝ-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4diamin (2,89 g, 10,48 mmol) cyklizuje na 2-butyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-177-imidazo[4,5cjchinolin, který se přečistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát) za vzniku světle hnědého olejovitého produktu (2,10 g, 6,15 mmol).
-30CZ 295848 B6
Stupeň F
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede na 2-butyl-l-[5(methylthio)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolm (2,1 g, 6,15 mmol) a chloroform (31 ml). K roztoku se po dobu 10 minut po částech přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (4,41 g, 19,68 mmol). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku na 2-butyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-17Zimidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (2,40 g, 6,15 mmol) ve formě světle hnědého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň G
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-butyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentylJ177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (2,40 g, 6,15 mmol) aminuje za vzniku 2-butyl-l-[5(methylsulfonyl)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt (2,24 g) se rozpustí v acetonitrilu (40 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se aktivní uhlí (1 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se aktivní uhlí odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku světle hnědého roztoku. Po ochlazení se izoluje 2-butyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-12/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,90 g, 2,32 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 173 až 175 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H28N4O2S m/z
389 (MH+)
Elementární analýza pro C20H28N4O2S:
C(%)
Vypočteno: 61,83
Nalezeno: 61,58
14,42
14,36 'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,45 (bs, 2H)
3,10 (t, J = 7,8Hz, 2H)
2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1,54 (m, 2H)
0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,92 (s, 3H)
1,76 (m,6H)
1,46 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
Příklad 12
2-Methyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amm
-31 CZ 295848 B6
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se M-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4diamin (4,53 g, 16,37 mmol) cyklizuje za vzniku 2-methyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu, přičemž se použije 1,1,1-trimethoxyethan (2,95 g, 24,6 mmol) apyridinhydrochlorid (0,1 g). Sloučeniny se rozetřou s ethyletherem a filtračně jímají za vzniku světle hnědého pevného produktu (3,78 g, 12,62 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-methyl-l-[5-(methylthio)pentyl]17Z-imidazo[4,5-c]chinolin (3,78 g, 12,62 mmol) oxiduje za vzniku 2-methyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-127-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (4,38 g, 12,62 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-methyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentylJlZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,38 g, 12,62 mmol) aminuje za vzniku 2-methyl-l-[5(methylsulfonyl)pentyl]-lZZ-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se rozetře s acetonitrilem a filtračně jímá za vzniku požadované sloučeniny (0,8 g, 2,31 mmol), který se izoluje jako šedobílý pevný produkt, t.t. 235 až 240 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C17N22N4O2S m/z
347 (MH+), 267
Elementární analýza pro C17H22N4O2S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 58,94 6,40 16,17
Nelezeno: 58,77 6,34 16,39 ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,49 (bs, 2H)
3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,61 (s, 3H)
1,74 (m, 2H)
7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,92 (s, 3H)
1,86 (m, 2H)
1,57 (m, 2H)
Příklad 13
2-Ethyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
-32CZ 295848 B6
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se A^-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4diamin (4,53 g, 16,37 mmol) cyklizuje na 2-ethyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-lH-imidazo[4,5cjchinolin, přičemž se použije triethylorthopropionát (4,3 g, 24,56 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,1 g). Sloučeniny se rozetřou s ethyletherem a filtračně jímají za vzniku šedobílého práškového produktu (3,25 g, 10,37 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-ethyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin (3,25 g, 10,37 mmol) oxiduje na 2-ethyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (3,75 g, 10,37 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-ethyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (3,75 g, 10,37 mmol) aminuje za vzniku 2-ethyl-l-[5(methylsulfonyl)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se postupně rekrystalizuje zethanolu a acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (1,4 g, 3,88 mmol) ve formě šedobílých jehliček, t.t. 189 až 191 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18H24N4O2S m/z
361 (MH+), 281
Elementární analýza pro C18H24N4O2S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 59,98 6,71 15,54
Nalezeno: 59,71 6,68 15,64 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,01 (d, J = 8,3Hz, 1H)
7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,45 (bs, 2H)
3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,92 (s, 3H)
1,74 (m, 2H)
1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H)
1,85 (m,2H)
1,55 (m, 2H)
Příklad 14 l-[5-(Methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
-33CZ 295848 B6
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se A^-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4diamin (4,53 g, 16,37 mmol) cyklizuje na l-[5-(methylthio)pentyl]-17ř-imidazo[4,5-c]chinolinu, přičemž se použije triethylorthoformát (3,64 g, 24,56 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,1 g). Produkt (4,05 g, 14,19 mmol) se izoluje ve formě hnědé olejovité kapaliny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se l-[5-(methylthio)pentyl]-lZřimidazo[4,5-c]chinolin (4,05 g, 14,19 mmol) oxiduje za vzniku l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (4,73 g, 14,19 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,73 g, 14,19 mmol) aminuje za vzniku l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Tato sloučenina se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se rekrystalizuje z dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny (0,43 g, 1,29 mmol) ve formě světle žlutých granulí, t.t. 199 až 201 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C16H20N4O2S m/z
333 (MH+)
Elementární analýza pro C16H20N4O2S:
C(%)
Vypočteno: 57,81 Nalezeno: 57,01
H(%) N (%)
6,06 16,85
6,06 16,70
Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,20 (s, 1H)
7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
2,92 (s, 3H)
1,76 (m,2H)
8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7.44 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,57 (bs, 2H)
3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
1,91 (p, J-7,6 Hz, 2H)
1.45 (m,2H)
Příklad 15
2-Hexyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin—4-amin
-34CZ 295848 B6
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede M-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (3,17 g, 11,46 mmol) a bezvodý pyridin (46 ml). Vzniklý homogenní roztok se na ledové lázni ochladí na teplotu 0 °C a poté se přidá čistý heptanoylchlorid (1,87 g, 12,61 mmol). Reakce je ukončena pojedná hodině míchání při okolní teplotě. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý olejovitý produkt se rozdělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 7V-(4~{[5-(methylthio)pentyl]amino}chinolin-3-yl)heptanamidu (4,44 g, 11,46 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede se V-(4-{[5-(methylthio)pentyl]amino}chinolin-3-yl)heptanamid (4,44 g, 11,46 mmol), pyridinhydrochlorid (0,13 g, 1,15 mmol) a bezvodý pyridin (50 ml). Reakce je ukončena po 1,5 hodině míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-hexyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu (4,0 g, 10,82 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištěn.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-hexyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-lZZimidazo[4,5-c]chinolin (4,0 g, 10,82 mmol) oxiduje za vzniku 2-hexyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (4,52 g, 10,82 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-hexyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]lJ7-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,0 g, 10,82 mmol) aminuje za vzniku 2-hexyl-l-[5(methylsulfonyl)pentyl]-l/Aimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Tato sloučenina se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (2,25 g, 5,40 mmol) ve formě šedobílých jehliček, t.t. 168 až 171 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C22H32N4O2S m/z
417 (MH+), 337
Elementární analýza pro C22H32N4O2S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 63,43 7,74 13,45
Nalezeno: 63,06 7,66 13,81
-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,51 (bs, 2H)
3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1,54 (m, 2H)
7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,93 (s, 3H)
1,71 - 1,87 (m,6H)
1,44 (m, 2H)
-35CZ 295848 B6
1,33 (m, 4H)
0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Příklad 16
2-(2-Methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chmolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede se JV4-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (3,56 g, 12,93 mmol) a bezvodý pyridin (52 ml). Vzniklý homogenní roztok se na ledové lázni ochladí na teplotu 0 °C a poté se přidá čistý 3-methoxypropionylchlorid (2,74 g, 22,36 mmol). Po přidání chloridu kyseliny se reakční směs po dobu 14 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, kdy je veškeiý acylovaný meziprodukt spotřebován. Roztok se ochladí a rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylthio)pentyl]-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolinu (3,0 g, 8,73 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylthio)pentyl]-lJ7-imidazo[4,5-c]chinolin (3,0 g, 8,73 mmol) oxiduje za vzniku 2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-lZ/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (3,41 g, 8,73 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (3,41 g, 8,73 mmol) aminuje za vzniku 2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku gumovitého pevného produktu. Tento produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (0,54 g, 1,38 mmol) ve formě šedobílého práškového produktu, t.t. 158 až 160 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro CI9H26N4O3S m/z
391 (MH+), 359
Elementární analýza pro Ci9H26N4O3S
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 58,44
Nalezeno: 58,24
6,71 14,35
6,76 14,70
-36CZ 295848 B6 ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,50 (bs, 2H)
3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
2,93 (s, 3H)
1,76 (m, 2H)
7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
3,30 (s, 3H)
3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
1,85 (m, 2H)
1,57 (m, 2H)
Příklad 17
2-Butyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 1 se 7V-(5-chlorpentyl-3-nitrochinolin-4amin (2,0 g, 6,80 mmol) redukuje za vzniku 7V4-(5-chlorpentyl)chinolin-3,4-diaminu (1,79 g, 6,80 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se 7/*-(5-chlorpentyl)chinolin-3,4-diamin (1,79 g, 6,80 mmol) cyklizuje za vzniku 2-butyl-l-(5-chlorpentyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolinu, přičemž se použije trimethylorthovalerát (2,55 g, 15,72 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,079 g). Izoluje se šedobílý pevný produkt (1,95 g, 5,91 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se 2-butyl-l-(5-chlorpentyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (1,95 g, 5,91 mmol) oxiduje za vzniku 2-butyl-l-(5-chlorpentyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (2,04 g, 5,91 mmol). Izoluje se světle hnědý pevný produkt, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-butyl-l-(5-chlorpentyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (2,04 g, 5,91 mmol) aminuje za vzniku 2-butyl-l-(5-chlorpentyl)177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje zethanolu za vzniku čistě bílého práškového produktu (0,85 g, 2,46 mmol), t.t. 144 až 146 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H25CIN4 m/z
345 (MH+)
Elementární analýza pro C19H25CIN4:
-37CZ 295848 B6
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 66,17 7,31 16,24
Nalezeno: 66,44 7,55 16,29
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se 2-butyl-l-(5-chlorpentyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 5,80 mmol) převede na 2-butyl-l-[5-(methylthio)pentyljlH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (0,68 g, 8,70 mmol) a teplota reakční směsi se sníží na hodnotu 80 °C. Vzniklý pevný produkt se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku bílého pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (1,91 g, 5,36 mmol) ve formě bílého pevného produktu, t.t. 112 až 114 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H28N4S m/z
357 (MH+), 309
Elementární analýza pro C20H28N4S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 67,38 7,92 15,71
Nalezeno: 67,26 8,08 15,74 ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,01 (d, J = 8,3Hz, 1H)
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,45 (bs, 2H)
2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 2,01 (s, 3H)
1,42-1,61 (m,6H)
7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 1,80 (m,4H)
0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Příklad 18
2-Butyl-l-[5-(methylsulfinyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-butyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 2,80 mmol) a chloroform (14 ml). Po dobu 5 minut se po částech přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (0,69 g, 3,09 mmol). Reakční směs se po dobu 20 minut míchá při okolní teplotě, kdy je veškerá výchozí sloučenina spotřebována. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku šedobílého pevného produktu. 'H-Nukleámí magnetickorezonanční
-38CZ 295848 B6 spektrometrie prokázala, že uvedená sloučenina je solí kyseliny 3-chlorbenzoové požadovaného produktu. Pevný produkt se míchá ve vodě a jeho pH se zvýší na hodnotu 10 přidáním pevného uhličitanu sodného. Vzniklá volná báze se filtračně jímá za vzniku pevného produktu, kteiý se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 2-butyl-l-[5-(methylsulfinyl)pentyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,40 g, 1,07 mmol) jako bílého práškového produktu, t.t. 119 až 121 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H28N4OS (H2O)i m/z
373 (MH+), 309, 253
Elementární analýza pro C2oH28N4OS (H2O)i:
C(%)
Vypočteno: 61,51
Nalezeno: 61,64
7,74
7,82 'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,01 (d, J = 8,3Hz, 1H)
7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,44 (bs, 2H)
2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,50 (s, 3H)
1,66 (m, 2H)
1,48 (m, 2H)
7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 2,57-2,74 (m, 2H)
1,80 (m,4H)
1,55 (m,2H)
0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Příklad 19
2-Butyl-l-[3-(methylsulfonyl)propyl]-l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 3-[(3-nitrochinolin-4yl)amino]propan-l-ol (20,75 g, 83,93 mmol), thionylchlorid (15,0 g, 125,89 mmol) adichlormethan (420 ml). Světle žlutý homogenní roztok se po dobu 2 hodin míchá pří okolní teplotě, kdy je veškerá výchozí sloučenina spotřebována. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý pevný produkt se míchá ve vodě (400 ml) a jeho pH se zvýší na hodnotu 10 přidáním pevného uhličitanu sodného. Světle žlutý pevný produkt se filtračně jímá za vzniku V-(3-chlorpropyl)-3-nitrochinolin-4-aminu (21,63 g, 81,41 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 1 se V-(3-chlorpropyl)-3-nitrochinolin-4amin (10,0 g, 37,63 mmol) redukuje za vzniku V4-(3-chlorpropyl)chinolin-3,4-diaminu (8,87 g, 37,63 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
-39CZ 295848 B6
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se A4-(3-chlorpropyl)chinolin-3,4-diamin (8,87 g, 37,63 mmol) cyklizuje na 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin, přičemž se použije trimethylorthovalerát (7,33 g, 45,16 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,43 g). Vzniklý pevný produkt se rozetře s ethyletherem a filtračně jímá za vzniku šedobílého pevného produktu (9,00 g, 29,82 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-17Z-imidazo[4,5-c]chinolin (9,0 g, 29,82 mmol) oxiduje na 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-177-imidazo[4,5c]chinolin-5N-oxid (9,48 g, 29,82 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-lJf-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (9,48 g, 29,82 mmol) aminuje na 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-17fimidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Vzniklý pevný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku světle hnědého pevného produktu (6,4 g, 20,20 mmol).
Stupeň F
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 6,31 mmol) převede na 2-butyl-l-[3-(methylthio)propyl]l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (0,74 g, 9,47 mmol) a teplota reakční směsi se sníží na hodnotu 80 °C. Vzniklý pevný produkt se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (2,0 g, 6,09 mmol) ve formě bílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň G
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 5 se 2-butyl-l-[3-(methylthio)propyl]-17/imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 6,09 mmol) oxiduje na 2-butyl-l-[3-(rnethylsulfonyl)propyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Vzniklý pevný produkt se rozetře s methanolem a filtračně jímá za vzniku požadované sloučeniny (0,96 g, 2,66 mmol) ve formě šedobílého práškovitého produktu, t.t. 233 až 236 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18H24N2O2S m/z
361 (MH+), 281, 235
Elementární analýza pro C18H24N2O2S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 59,98 6,71 15,54
Nalezeno: 59,71 6,65 15,43 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,10 (d, J = 8,3Hz, 1H)
7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,47 (bs, 2H)
3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
7,61 (d, J = 8,3Hz, 1H) 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
3,01 (s, 3H)
-40CZ 295848 B6
2,94 (t,J = 7,8 Hz, 2H)
1,80 (m, 2H)
0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
2,22 (m, 2H)
1,46 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
Příklad 20
2-Butyl-l-[3-(fenylsulfonyl)propyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede benzenthiol (0,68 g, 6,21 mmol), hydrid sodný (0,25 g, 60% disperze, 6,21 mmol) a bezvodý dímethylformamid (28 ml). Reakční směs po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě, načež se přidá 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amm (1,64 g, 5,18 mmol) a vzniklý zakalený roztok se zahřeje na teplotu 80 °C, při které se udržuje po dobu 2,5 hodiny, kdy je veškerá výchozí sloučenina spotřebována. Horký roztok se nalije do intenzivně míchané vody (200 ml). Vzniklá směs se extrahuje chloroformem (2x). Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého olejovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku 2-butyl-l-[3-(fenylthio)propyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (1,38 g, 3,53 mmol) ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 5 se 2-butyl-l-[3-(fenylthio)propyl]-lífimidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,38 g, 3,53 mmol) oxiduje na 2-butyl-l-[3-(fenylsulfonyl)propyl]-lZ7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje z ethanolu za vzniku požadované sloučeniny (0,85 g, 2,01 mmol) ve formě šedobílého práškovitého produktu, t.t. 224 až 227 °C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C23H26N4O2S m/z
423 (MH+), 322, 281
Elementární analýza pro C23H26N4O2S:
C (%) H (%) N (%)
Vypočteno: 65,38 6,20 13,26
Nalezeno: 65,25 6,23 13,20 ‘H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7,73 (m, 1H)
7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
6,46 (bs, 2H)
3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
7,89 (m, 2H)
7,63 (m, 3H)
7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
4,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
-41 CZ 295848 B6
2,04 (m, 2H)
1,39 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H)
1,73 (p, J = 7,6 Hz, 2H)
0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro stanovení indukce cytokinů se použije systém krevních buněk člověka. Účinnost sloučenin spočívá v měření interferonu a tumor nekrotizujícího faktoru (a) (IFN, respektive TNF), vylučovaných do kultivačního prostředí, jak je popsáno v Testerman a kol., „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, str. 365-372 (září 1995).
Příprava krevních buněk pro kultivaci
Plná krev od zdravých lidských dárců se odebírá venepunkcí do vakuových zkumavek obsahujících EDTA. Periferální krevní mononukleární buňky (PBMC) se oddělí od plné krve centrifugací podle gradientu hustoty za použití Histopaque®-1077. PBMC se dvakrát promyjí roztokem Hank's Balanced Salts Solution a poté se suspendují při hustotě 3 - 4 x 106 buněk/ml vRPMI. Suspenze PBMC se převede do kultivačních misek, obsahujících sterilní tkáňovou kulturu ve 48 jamkách s plochým dnem (Costar, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, New Jersey), přičemž v každé jamce je shodný objem kultivačního media RPMI s testovanou sloučeninou.
Příprava sloučenin
Sloučeniny se solubilizují v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla při přenosu do kultivačních jamek překročit konečnou koncentraci 1 %. Sloučeniny se obecně testují nejprve při koncentracích v rozmezí od 0,12 do 30 μΜ. Sloučeniny vykazující aktivitu při koncentraci 0,12 μΜ mohou být testovány při nižších koncentracích.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se převede do první jamky obsahující RPMI a vjamkách se postupně provede trojnásobné zředění. Do jamek se poté přidá shodný objem suspenze PBMC, čímž koncentrace testovaných sloučenin dosáhnou požadovaného rozmezí. Konečná koncentrace suspenze PBMC je 1,5 až 2 x 106 buněk/ml. Misky se překryjí sterilními plastickými víčky, jemně se promíchají a následně inkubují při teplotě 37 °C po dobu 18 až 24 hodin v 5% atmosféře oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se misky po dobu 5 až 10 minut odstřeďují při 1000 ot./min (~200 x g) a při teplotě 4 °C. Sterilní polypropylenovou pipetou se převede kapalina nad sedlinou neobsahující buňky do polypropylenových zkumavek. Do provedení analýzy se vzorky uchovávají při teplotě od -30 do -70 °C. Vzorky se analyzují testem ELISA, přičemž se stanovují hodnoty interferonu (a) a TNF (a).
Stanovení interfemu (a) a TNF (a) testem ELISA
Koncentrace interferonu (a) se stanoví testem ELISA za použití soupravy Human Multi-Species od společnosti PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou vyjádřeny vpg/ml.
Koncentrace tumor nekrotizujícího faktoru (a) (TNF) se stanoví za použití souprav ELISA od společností Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.
-42CZ 295848 B6
V níže uvedené tabulce je pro každou sloučeninu uvedena hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci interferonu a hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci tumor nekrotizujícího faktoru. Symbol „*“ znamená, při testovaných koncentracích (0,12; 0,37; 1,11; 3,33; 10 a 30μΜ) nebyla pozorována indukce.
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Příklad číslo Nejnižší účinná koncentrace (μΜ)
Interferon Tumor nekrotizující faktor
1 0,12 0,12
2 0,12 0,37
3 0,04 0,12
4 0,01 0,01
5 0,01 0,04
6 3,33 10
7 3,33 10
8 10 *
9 3,33 3,33
10 1,11 1,H
11 0,01 0,12
12 0,12 10
13 0,12 3,33
14 3,33 10
15 0,04 *
16 0,01 0,04
17 0,01 0,04
18 0,01 0,12
19 0,04 0,37
20 0,04 Γ 0,37

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Imidazochinolinová sloučenina obecného vzorce 1—II:
    -43CZ 295848 B6 kde:
    vazby reprezentované přerušovanou vazbou znamenají případné vazby
    X znamená -CHR3-, -CHR3-Ci_ioalkylovou skupinu-, nebo -CHR3-C2_10-alkenylovou skupinu-;
    Z znamená -S-, -SO-, nebo -SO2-;
    R, je zvoleno z množiny sestávající z
    -Ci_10alkylové skupiny;
    -C(í_12arylové skupiny;
    -C]_12heteroarylové skupiny;
    -Ci_i2heterocyklylové skupiny;
    -C2_ioalkenylové skupiny;
    -R4-C6_12arylové skupiny;
    -R4-Ci_i2heteroarylové skupiny;
    -R4-Ci_]2heterocyklylové skupiny;
    R2 je zvoleno z množiny sestávající z
    -atomu vodíku;
    -Cbl0alkylové skupiny;
    -C2_i0alkenylové skupiny;
    -C^arylové skupiny;
    -Ci_]2heteroarylové skupiny;
    -Ci_i2heterocyklylové skupiny;
    -Ci_i0alkyl-Y-Ci_ioalkylové skupiny;
    —C i _ 10alkyl-Y-C2_i0alkenylové skupiny;
    -Ci_io alkyl-Y-C^^arylové skupiny; a
    -Ci_i0alkylové skupiny nebo C2_i0alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z
    -OH;
    -atomu halogenu;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-Ci-ioalkylové skupiny;
    -CO-O-Ci_10alkylové skupiny;
    -N3;
    -C6_i2arylové skupiny;
    -Ci_i2heteroarylové skupiny;
    -Ci_12heterocyklylové skupiny;
    -CO-Cfr_i2arylové skupiny; a -CO-Ci_i2heteroarylové skupiny;
    každé R3 znamená nezávisle atom vodíku nebo C^oalkylovou skupinu;
    každé R4 znamená nezávisle Ci_i0alkylovou skupinu nebo C2_i0alkenylovou skupinu;
    každé Y znamená nezávisle -O- nebo -S(0)o_2-;
    n znamená 0 až 4; a každé přítomné R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z Ci_i0alkylové skupiny, Ci_]0alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
    přičemž každá heteroarylová skupina a heterocyklylová skupina obsahuje jeden atom kyslíku; jeden atom síry; jeden až čtyři atomy dusíku; jeden atom kyslíku a jeden atom dusíku; nebo jeden atom síry a jeden atom dusíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -44CZ 295848 B6
  2. 2. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 1, kde jsou vazby reprezentované přerušovanou čarou přítomny a sloučenina má obecný vzorec I:
  3. 3. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 2, kde Z znamená -S- nebo -SO2-.
  4. 4. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 2, kde Ri znamená -Ci_i0alkylovou skupinu, C6_]2arylovou skupinu nebo Ci_12heteroarylovou skupinu.
  5. 5. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 2, kde X znamená-(CH2)2_6-.
  6. 6. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 1 zvolená z množiny sestávající z
    2-butyl-l-[4-(fenylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    2-butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu; 2-butyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    2-butyl-l-[4-(methylthio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-^4-aminu;
    2-butyl-l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-lf/-imidazo[4,5-c]chinolm-4-aminu; l-[2-(fenylthio)ethyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu; l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    l-[4~(fenylthio)butyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-^4-aminu;
    1- [4-(methylthio)butyl]-l#-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    2- butyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    2-methyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    2-ethyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    1- [5-(methylsulfonyl)pentyl]-lH-imidazo[4,5-c]chmoIin-4-aminu;
    2- hexyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4--arninu; 2-butyl-l-[5-(methylthio)methyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    2-butyl-1 -[5-(methylsulfínyl)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c] chinolin-4-aminu;
    2-butyl-l-[3-(methylsulfonyl)propyl]-lZZ-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu; a 2-butyl-l-[3-(fenylsulfonyl)propyl]-l/Z-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -45CZ 295848 B6
  7. 7. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 1, kde jsou vazby reprezentované přerušovanou čarou nepřítomny a sloučenina má obecný vzorec II
  8. 8. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 2, 4 nebo 7, kde Rj znamená fenylovou 5 skupinu.
  9. 9. Imidazochinolinová sloučenina podle nároku 2 nebo 7, kde R2 znamená atom vodíku, Ci_i0alkylovou skupinu nebo -C^^alkyl-O-C^^alkylovou skupinu.
CZ20031560A 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem CZ295848B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031560A3 CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
CZ295848B6 true CZ295848B6 (cs) 2005-11-16

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované thioetherem
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované aryletherem
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) 2000-12-08 2001-12-06 UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same.
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinolinethery substituované močovinou

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (cs)
EP (6) EP1343784B1 (cs)
JP (7) JP2004529078A (cs)
KR (6) KR20030070049A (cs)
CN (6) CN1479739A (cs)
AR (6) AR035666A1 (cs)
AT (3) ATE296301T1 (cs)
AU (12) AU3249702A (cs)
BR (6) BR0116032A (cs)
CA (6) CA2431151A1 (cs)
CY (2) CY1105586T1 (cs)
CZ (6) CZ20031591A3 (cs)
DE (3) DE60126645T2 (cs)
DK (3) DK1341790T3 (cs)
EE (6) EE200300274A (cs)
ES (3) ES2260323T3 (cs)
HR (6) HRP20030467B1 (cs)
HU (6) HUP0400704A2 (cs)
IL (6) IL155904A0 (cs)
MX (6) MXPA03004974A (cs)
NO (6) NO20032449D0 (cs)
NZ (6) NZ526106A (cs)
PL (7) PL207340B1 (cs)
PT (2) PT1341791E (cs)
RU (6) RU2302418C2 (cs)
SI (1) SI1341790T1 (cs)
SK (6) SK7152003A3 (cs)
TW (3) TWI222972B (cs)
UA (2) UA74852C2 (cs)
WO (6) WO2002046189A2 (cs)
ZA (6) ZA200305272B (cs)

Families Citing this family (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
IL161786A0 (en) * 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
NZ534566A (en) * 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US7718651B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Southern Research Institute Inhibitors of FtsZ and uses thereof
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US8221771B2 (en) * 2003-08-05 2012-07-17 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
EP1660122A4 (en) * 2003-08-25 2007-10-24 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004315876B2 (en) 2003-10-03 2011-05-26 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050096259A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ATE400573T1 (de) * 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
EP1689361A4 (en) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
AR048289A1 (es) * 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US20050158325A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
JP4991520B2 (ja) 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005110013A2 (en) * 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006028962A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
AU2005284835A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2592904C (en) * 2004-12-30 2015-04-07 3M Innovative Properties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
WO2006071997A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8062644B2 (en) 2005-02-18 2011-11-22 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl. Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA2601924A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2598695A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006116475A2 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
CA2628328A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
EP1988896A4 (en) * 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
CA2671629C (en) 2006-12-06 2017-08-15 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP2010531348A (ja) 2007-06-27 2010-09-24 ノバルティス アーゲー 添加剤の少ないインフルエンザワクチン
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ586161A (en) * 2008-01-15 2012-05-25 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
MY150481A (en) * 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
EP2889042A3 (en) 2008-03-18 2015-10-14 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
BRPI1009842B8 (pt) 2009-03-25 2021-05-25 Univ Texas uso de agonista de tlr9 e agonista de tlr2/6 na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento, inibição ou atenuação de uma infecção microbiana, bem como composição farmaceuticamente aceitável compreendendo os referidos agonistas
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102639147B (zh) 2009-07-15 2015-11-25 诺华股份有限公司 Rsv f 蛋白组合物和其制作方法
ES2526996T3 (es) 2009-07-16 2015-01-19 Novartis Ag Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
PT2606047T (pt) 2010-08-17 2017-04-07 3M Innovative Properties Co Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
HRP20190791T1 (hr) 2011-01-26 2019-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Režim imuniziranja protiv rsv
SG194755A1 (en) 2011-05-13 2013-12-30 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP2717919B1 (en) 2011-06-03 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
EP3153180A1 (en) * 2011-06-03 2017-04-12 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2669941C2 (ru) 2013-01-07 2018-10-17 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
SG11201603218UA (en) 2013-11-05 2016-05-30 3M Innovative Properties Co Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SG11201605455YA (en) 2014-01-10 2016-08-30 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
TWI691335B (zh) 2014-07-09 2020-04-21 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-l1組合
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINES
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
WO2018087699A2 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
WO2019166937A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
DK3797121T3 (da) 2018-05-23 2024-07-08 Pfizer Antistoffer, der er specifikke for CD3, og anvendelser deraf
SG11202010934SA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
JP7394790B2 (ja) * 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
CA3107305A1 (en) * 2018-07-24 2020-01-30 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
WO2020109898A1 (en) * 2018-11-26 2020-06-04 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
US20220226488A1 (en) 2019-02-12 2022-07-21 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
EP3947375B1 (en) 2019-03-27 2024-04-03 Merck Patent GmbH Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Limited 4-AMINO-IMIDAZOQUINOLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
PH12023550139A1 (en) 2020-07-17 2024-06-24 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (cs) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
DK0385630T3 (da) 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
SG46492A1 (en) 1991-03-01 1998-02-20 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2167042A1 (en) 1993-07-15 1995-01-26 Kyle J. Lindstrom Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
ES2290969T3 (es) 1996-10-25 2008-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas.
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6239965B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-29 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Electrolytic capacitor and method of producing the same
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ATE304852T1 (de) * 1999-01-08 2005-10-15 3M Innovative Properties Co Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
IL161786A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
NZ534566A (en) 2002-02-22 2007-02-23 3M Innovative Properties Co Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
WO2003103584A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
PT1545597E (pt) 2002-08-15 2010-12-29 3M Innovative Properties Co Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
BRPI0408125A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
JP2006522823A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調節物質化合物の送達
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
NO20032595L (no) 2003-06-06
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
ZA200305271B (en) 2004-10-08
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
EE200300275A (et) 2003-10-15
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
AR035669A1 (es) 2004-06-23
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
BR0116052A (pt) 2006-02-21
EE200300270A (et) 2003-10-15
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
NZ526106A (en) 2004-11-26
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
NZ526105A (en) 2004-11-26
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
AU3249702A (en) 2002-06-18
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
NZ526089A (en) 2004-11-26
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
CN1252070C (zh) 2006-04-19
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CN1253452C (zh) 2006-04-26
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
AU3061802A (en) 2002-06-18
PL366115A1 (en) 2005-01-24
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
AR035665A1 (es) 2004-06-23
AU3248202A (en) 2002-06-18
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
CA2436980C (en) 2011-03-29
NZ526087A (en) 2004-11-26
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
AR035668A1 (es) 2004-06-23
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
ZA200305273B (en) 2004-10-08
CA2436846C (en) 2010-11-16
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
CN1511155A (zh) 2004-07-07
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
SK287732B6 (en) 2011-07-06
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
AU3951702A (en) 2002-06-18
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
EE200300271A (et) 2003-10-15
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
ZA200305270B (en) 2004-08-26
UA74852C2 (en) 2006-02-15
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
ZA200305274B (en) 2004-10-18
NO20032451L (no) 2003-07-16
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
BR0116026A (pt) 2004-12-21
PT1341790E (pt) 2007-05-31
NO326159B1 (no) 2008-10-13
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
BR0116464A (pt) 2006-02-21
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
IL156044A0 (en) 2003-12-23
US6683088B2 (en) 2004-01-27
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
AU3953002A (en) 2002-06-18
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
US6953804B2 (en) 2005-10-11
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
BR0116032A (pt) 2006-02-21
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
AR035664A1 (es) 2004-06-23
AR035666A1 (es) 2004-06-23
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NO20032596L (no) 2003-06-06
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
UA75622C2 (en) 2006-05-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
PL365995A1 (en) 2005-01-24
AR035667A1 (es) 2004-06-23
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
PL361948A1 (en) 2004-10-18
IL156043A0 (en) 2003-12-23
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
CN1479739A (zh) 2004-03-03
CN1247575C (zh) 2006-03-29
IL155884A0 (en) 2003-12-23
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
NO20032452L (no) 2003-07-16
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
CN1894244A (zh) 2007-01-10
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
CN1487939A (zh) 2004-04-07
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
US6656938B2 (en) 2003-12-02
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
PL365883A1 (en) 2005-01-10
EE200300274A (et) 2003-10-15
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
IL155903A0 (en) 2003-12-23
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
CN1297554C (zh) 2007-01-31
PT1341791E (pt) 2005-09-30
US6670372B2 (en) 2003-12-30
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
IL155904A0 (en) 2003-12-23
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
ZA200305275B (en) 2004-10-08
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
NO20032449L (no) 2003-05-28
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
NO20032473L (no) 2003-05-30
CN1479738A (zh) 2004-03-03
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CN1537111A (zh) 2004-10-13
TWI222972B (en) 2004-11-01
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
NZ526086A (en) 2005-11-25
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
EE200300272A (et) 2003-10-15
US7612083B2 (en) 2009-11-03
US7132429B2 (en) 2006-11-07
EE200300268A (et) 2003-10-15
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
AU3951602A (en) 2002-06-18
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
US7049439B2 (en) 2006-05-23
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
IL155950A0 (en) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295848B6 (cs) Imidazochinoliny substituované thioetherem
US6664264B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002239530A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
EP1541572A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
HK1072937A (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002315009B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061206