NO326159B1

NO326159B1 - Sulfonamidoetersubstituerte imidazokinoliner

Info

Publication number: NO326159B1
Application number: NO20032473A
Authority: NO
Inventors: George W Griesgraber; Philip D Heppner; Bryon A Merrill; Stephen L Crooks; Ai-Ping Wei; Ralph R Roberts
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2000-12-08
Filing date: 2003-05-30
Publication date: 2008-10-13
Also published as: CA2436846A1; NO20032451L; WO2002046192A3; CA2436983A1; SK7102003A3; EP1341790A2; HRP20030461A2; SK6842003A3; NO20032596L; CN1252070C; US6656938B2; NO20032449L; NO20032473D0; AU2002239516B2; WO2002046191A3; US6683088B2; PL366115A1; PL365995A1; SK7122003A3; BR0116470A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazokinolinforbindelser som har eter- og sulfonamid- eller sulfamidfunksjonalitet i 1-stillingen, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser. Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen angår bruken av disse forbindelsene som immunomodulatorer for å indusere cytokinbiosyntese i dyr og for å behandle sykdommer, blant annet virus-

og neoplastiske sykdommer.

Den første pålitelige rapporten med hensyn til li/-imidazo[4,5-c]kinolin-ringsystemet, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), beskriver syntesen av l-(6-metoksy-8-kinolinyl)-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin for mulig anvendelse som et antimalariamiddel. Deretter ble det rapportert synteser av forskjellige substituerte li/-imidazo[4,5-c]kinoliner. For eksempel beskriver Jain et al., J. Med. Chem. 11, sidene 87-92 (1968) syntesen av forbindelsen l-[2-(4-piperidyl)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin som et mulig middel mot kramper og som et kardiovaskulært middel. Også Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) har beskrevet flere 2-oksoimidazo[4,5-c]kinoliner, menes Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) har beskrevet visse 2-oksoimidazo[4,5-c]kinoliner.

Visse l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer og 1- og 2-substituerte derivater av disse har senere vist seg å kunne brukes som antivirale midler, som bronkodilatorer og som immunomodulatorer. Disse er blant annet beskrevet i U.S. patentene nr. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,258,376; 5,346,905; og 5,389,640, som alle her inngår som referanser.

Det har fortsatt vært interesse i imidazokinolinringsystemet. Visse l#-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminer, li/-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminer og l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer med en eterholdig substituent i 1-stillingen er blant annet kjente. Disse er beskrevet i U.S. patentene nr. 5,268,376; 5,389,640; 5,494,916; og WO 99/29693.

Det er fortsatt behov for forbindelser som har evnen til å modulere immunreaksjonen ved å indusere cytokinbiosyntese eller andre mekanismer.

Foreliggende søkere har funnet en ny gruppe forbindelser som kan brukes for å indusere cytokinbiosyntese i dyr. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig imidazokinolin-4-amin- og tetrahydroimidazokinolin-4-aminforbindelser som har en eter- og sulfonamid- eller sulfamidholdig substituent i 1-stillingen. Forbindelsene er definert ved formlene (I) og (II) som er mer detaljert definert i det etterfølgende. Disse forbindelsene har følgende felles generelle strukturformel hvor X, Ri, R2 og R er som definert for hver gruppe av forbindelser med formlene (I) og (II).

Forbindelsene med formlene (I) og (II) kan brukes som

immunresponsmodifiserende midler på grunn av deres evne til å indusere cytokinbiosyntese og ellers modulere eller regulere immunreaksjonen når de administreres til dyr. Dette gjør at forbindelsene kan brukes ved behandlingen av en rekke forskjellige tilstander så som virussykdommer og svulster som reagerer på slike forandringer i immunreaksjonen.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder nevnte immunresponsmodifiserende forbindelser, og fremgangsmåter for fremstilling av et medikament som inneholder nevnte forbindelser for å behandle en virusinfeksjon i et dyr og/eller behandle en neoplastisk sykdom i et dyr.

Som nevnt tidligere, har foreliggende søkere funnet visse forbindelser som induserer cytokinbiosyntese og modifiserer immunreaksjonen i dyr. Slike forbindelser er representert ved formlene (I) og (II) og er vist nedenfor.

Imidazokinolinforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har eter- og sulfonamid- eller sulfamidfunksjonalitet i 1-stillingen, er representert ved formel

(I):

hvor:

X er -CHR5-Ci.6-alkyl

Ri er valgt fra gruppen bestående av:

-R4-NR3-SO2-R6- Ci.6-alkyl; -R4-NR3-SO2-R6- C3.io-cycloalkyl, eventuelt substituert med okso; -R4-NR3-S02-R6-aryl hvor aryl er valgt fra naftyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogener, CN, Ci-6-alkoksy, CF3, OCF3, fenyl, SO2-Ci-6-alkyl, N(CH3)2, eller di-Ci-6-alkylamino-fenyl-diazo; -R4-NR3-S02-R6-heteroarylaryl, hvor heteroaryl er valgt fra tiofen eller kinolin; -R4-NR3-SO2-NR5-R6- Ci-6-alkyl;

- R2 er valgt fra gruppen bestående av:

- hydrogen; - Ci-6-alkyl; - C,.6-alkyl-Y- Ci.6-alkyl;

Y er -0-;

R3 er H, eller Ci.6 alkyl;

hver R4 er Ci.6-alkyl, Ci-6-alkyl-Y- Ci-6-alkyl, eller R3 og R4 kan sammenmed N-atomet danne en piperidinring, eller R3, R4, N-atomet og S02 kan sammen danne en dioksidoisotiazolidinring;

hver R5 er uavhengig av hverandre H eller C1.6 alkyl;

R6 er en binding eller Ci-6-alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Oppfinnelsen innbefatter også tetrahydroimidazokinolinforbindelser som har en eter- og sulfonamid- eller sulfamidholdig substituent i 1-stillingen. Slike tetrahydroimidazokinolinforbindelser er representert ved formel (II):

X er -CHR5-Ci-e-alkyl

Ri er valgt fra gruppen bestående av:

-R4-NR3-SO2-R6- Ci-e-alkyl; -R4-NR3-SO2-R6- C3-io-cycloalkyl, eventuelt substituert med okso; -R4-NR3-S02-R6-aryl hvor aryl er valgt fra naftyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogener, CN, Ci-6-alkoksy, CF3, OCF3, fenyl, SO2-Ci-6-alkyl, N(CH3)2, eller di-Ci-6-alkylamino-fenyl-diazo; -R4-NR3-S02-R6-heteroarylaryl, hvor heteroaryl er valgt fra tiofen eller kinolin; -R4-NR3-SO2-NR5-R6- Ci.6-alkyl;

- R2 er valgt fra gruppen bestående av:

- hydrogen; - Ci-e-alkyl; - Ci.6-alkyl-Y- Ci-6-alkyl;

Y er -0-;

R3 er H, eller Ci.6 alkyl;

hver R4 er Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-Y- Ci-6-alkyl, eller R3 og R4 kan sammenmed N-atomet danne en piperidinring, eller R3, R4, N-atomet og S02 kan sammen danne en dioksidoisotiazolidinring;

hver R5 er uavhengig av hverandre H eller Ci-6 alkyl;

Rc er en binding eller Ci-6-alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Fremstilling av forbindelsene

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge reaksjonsskjema I hvor R, Ri, R2, X og n er som definert ovenfor.

I trinn (1) i reaksjonsskjema I blir et 2,4-diklor-3-nitrokinolin med formel X reagert med et amin med formel R1-O-X-NH2, noe som gir et 2-klor-3-nitrokinolin-4-amin med formel XI. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette aminet til en løsning av forbindelsen med formel X i et egnet løsemiddel, så som kloroform eller diklormetan, eventuelt under oppvarming. Mange kinoliner med formel XI er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente syntetiske fremgangsmåter, se for eksempel Andre et al., U.S. patent nr. 4,988,815 og de referanser som der er sitert. Mange aminer med formel R1-O-X-NH2 er kjente, enkelte er kommersielt tilgjengelige mens andre kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder.

I trinn (2) i reaksjonsskjema I blir et 2-klor-3-nitrokinolin-4-amin med formel XI redusert til et 2-klorkinolin-3,4-diamin med formel XII. Reduksjonen blir

fortrinnsvis utført ved å bruke en vanlig kjent heterogen hydrogeneringskatalysator så som platina på karbon eller palladium på karbon. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parrapparat i et egnet løsemiddel så som etanol, isopropanol eller toluen.

I trinn (3) i reaksjonsskjema I blir et 2-klorkinolin-3,4-diamin med formel XII

reagert med en karboksyl syre eller en ekvivalent forbindelse, noe som gir et 4-klor-li/-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XIII. Egnede ekvivalenter til karboksyl syren innbefatter ortoestere og 1,1-dialkoksyalkylalkanoater. Karboksylsyren eller dens ekvivalent velges slik at den vil gi den forønskede R2-substituenten i en forbindelse med formel XIII. For eksempel vil trietylortoformat gi en forbindelse hvor R2 er hydrogen, mens trietylortoacetat vil gi en forbindelse hvor R2 er metyl. Reaksjonen kan utføres i fravær av et løsemiddel, eller i et inert løsemiddel så som toluen. Reaksjonen utføres med tilstrekkelig oppvarming til å drive av enhver alkohol eller vann som måtte være dannet som et biprodukt av reaksjonen.

Alternativt kan trinn (3) utføres ved (i) å reagere diaminet med formel XII med et acylhalogenid med formel R2C(0)C1 og deretter (ii) utføre en syklisering. I del (i) blir acylhalogenidet tilsatt en løsning av diaminet i et inert løsemiddel så som acetonitril eller diklormetan. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur. Produktet kan isoleres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter. I del (ii) blir produktet fra del (i) oppvarmet i et alkoholisk løsemiddel i nærværet av en base. Fortrinnsvis blir produktet fra del (i) kokt under tilbakeløp i etanol i nærværet av et overskudd av trietylamin, eller oppvarmet med metanolisk ammoniakk.

I trinn (4) i reaksjonsskjema I blir et 4-klor-177-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XIII aminert, og dette gir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel I. Reaksjonen utføres under oppvarming (for eksempel mellom 125 og 175°C) av en forbindelse med formel XIII under trykk i en lukket reaktor i nærværet av en løsning av ammoniakk i en alkanol. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder en sulfonamidgruppe kan fremstilles som vist på reaksjonsskjema II hvor R, R2, R3, R4, X og n er som definert ovenfor, BOC er /erf-butoksykarbonyl og Rn er -R6-alkyl, -R6-aryl, -R6-heteroaryl eller -R6-heterosyklyl hvor Ré er som definert ovenfor.

I trinn (1) i reaksjonsskjema II blir aminogruppen i aminoalkoholen med formel XIV beskyttet med en ter/-butoksykarbonylgruppe. En løsning av aminoalkoholen i tetrahydrofuran blir behandlet med di-ter/-butyldikarbonat i nærværet av en base, for eksempel natriumhydroksid. Mange aminoalkoholer med formel XIV er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder.

I trinn (2) i reaksjonsskjema II blir en beskyttet aminoalkohol med formel XV omdannet til et jodid med formel XVI. Jod blir tilsatt en løsning av trifenylfosfin og imidazol i diklormetan, hvoretter det tilsettes en løsning av en beskyttet aminoalkohol med formel XV. Reaksjonen utføres ved romtemperatur.

I trinn (3) i reaksjonsskjema II blir en l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-ylalkohol med formel XVII alkylert med et jodid med formel XVI, noe som gir en li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yleter med formel XVIII. Alkoholen med formel XVII blir reagert med natriumhydrid i et egnet løsemiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, noe som gir et alkoksid. Jod blir så tilsatt alkoksidløsningen ved romtemperatur. Etter at tilsetningen er avsluttet, blir reaksjonsblandingen rørt ved en forhøyet temperatur (~100°C). Mange forbindelser med formel XVII er kjente, se for eksempel Gerster, U.S. patent 4,689,338, mens andre kan fremstilles ved å bruke kjente syntesemetoder, se for eksempel Gerster et al., U.S. patent nr. 5,605,899 og Gerster, U.S. patent nr. 5,175,296.

I trinn (4) i reaksjonsskjema II blir en l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yleter med formel XVIII oksidert, noe som gir et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XIX ved å bruke et vanlig kjent oksidasjonsmiddel som er i stand til å danne N-oksider. Fortrinnsvis blir en løsning av en forbindelse med formel XVIII i kloroform oksidert ved å bruke 3-klorperoksybenzosyre ved romtemperatur.

I trinn (5) i reaksjonsskjema II blir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel XIX aminert, noe som gir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XX. Trinn (5) innbefatter (i) å reagere en forbindelse med formel XIX med et acyleringsmiddel, og deretter (ii) reagere produktet med et amineringsmiddel. Det (i) i trinn (5) innbefatter å reagere et N-oksid med formel XIX med et acyleringsmiddel. Egnede acyleringsmidler innbefatter alkyl- eller arylsulfonylklorider (for eksempel benzensulfonylklorid, metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid). Arylsulfonylklorider er å foretrekke. Para-toluensulfonylklorid er mest foretrukket. Del (ii) i trinn (5) innbefatter å reagere produktet fra del (i) med et overskudd av et amineringsmiddel. Egnede amineringsmidler innbefatter ammoniakk (for eksempel i form av ammoniumhydroksid) og ammoniumsalter (for eksempel ammoniumkarbonat, ammoniumbikarbonat og ammoniumfosfat). Ammoniumhydroksid er foretrukket. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å løse N-oksidet med formel XIX i et inert løsemiddel så som diklormetan eller 1,2-dikloretan med oppvarming hvis dette er nødvendig, og så tilsette amineringsmiddelet og deretter langsomt tilsette acyleringsmiddelet. Eventuelt kan reaksjonen utføres i et lukket trykkar ved en forhøyet temperatur (85-100°C).

I trinn (6) i reaksjonsskjema II blir den beskyttende gruppen fjernet ved hydrolyse under sure betingelser, noe som gir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXL Fortrinnsvis blir forbindelsen med formel XX behandlet med saltsyre/etanol ved romtemperatur eller under forsiktig oppvarming.

I trinn (7) i reaksjonsskjema II blir et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXI omdannet til et sulfonamid med formel XXII som er en variant av forbindelsen med formel I, ved å bruke vanlige syntesemetoder. For eksempel kan en forbindelse med formel XXI reageres med et sulfonylklorid med formel RnS(02)Cl. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning av sulfonylkloridet i et egnet løsemiddel så som diklormetan eller l-metyl-2-pyrrolidinon til en løsning av en forbindelse med formel XXI ved romtemperatur. Alternativt kan en forbindelse med formel XXI reageres med et sulfonsyreanhydrid med formel RnS(02)OS(02)Rn. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur i et inert løsemiddel så som diklormetan og i nærværet av en base så som pyridin eller N,N-diisopropyletylamin. Produktet eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette kan isoleres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder en sulfonamidgruppe kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema III hvor R, R2, R3, R4, R11, X og N er som definert ovenfor, og BOC er te/7-butoksykarbonyl.

I trinn (1) i reaksjonsskjema III blir aminogruppen i en aminoalkohol med formel XXIII beskyttet med en ter/-butoksykarbonylgruppe. En løsning av aminoalkoholen i tetrahydrofuran blir behandlet med di-/erf-butyldikarbonat i nærværet av en base så som natriumhydroksid. Mange aminoalkoholer med formel XXIII er kommersielt tilgjengelige, mens andre kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder.

I trinn (2) i reaksjonsskjema III blir en beskyttet aminoalkohol med formel XXIV omdannet til et metansulfonat med formel XXV. En løsning av en forbindelse med formel XXIV i et egnet løsemiddel så som diklormetan, blir behandlet med metansulfonylklorid i nærværet av en base, for eksempel trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved redusert temperatur (0°C).

I trinn (3a) i reaksjonsskjema III blir et metansulfonat med formel XXV omdannet til et azid med formel XXVI. Natriumazid blir tilsatt en løsning av en forbindelse med formel XXV i et egnet løsemiddel så som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres ved forhøyet temperatur (80-100°C).

I trinn (3b) i reaksjonsskjema III ble en forbindelse med formel XXVI alkylert med et halogenid med formel Hal-R3, noe som gir en forbindelse med formel XXVII. I forbindelsene hvor R3 er hydrogen, blir dette trinnet utelatt. Forbindelsen med formel XXVI blir reagert med natriumhydrid i et egnet løsemiddel så som N,N-dimetylformamid for å danne et anion, og dette blir så kombinert med halogenidet. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur.

I trinn (4) i reaksjonsskjema III blir et azid med formel XXVI eller XXVII redusert til et amin med formel XXVIII. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført ved å bruke en vanlig heterogen hydrogeneringskatalysator så som palladium på karbon. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parrapparat i et egnet løsemiddel, for eksempel metanol eller isopropanol.

I trinn (5) i reaksjonsskjema III blir et 4-klor-3-nitrokinolin med formel XXIX reagert med et amin med formel XXVIII, noe som gir et 3-nitrokinolin med formel XXX. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette et amin med formel XXVIII til en løsning av en forbindelse med formel XXIX i et egnet løsemiddel så som diklormetan i nærværet av en base så som trietylamin. Mange kinoliner med formel XXIX er kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder, se for eksempel U.S. patent 4,689,338 og de referanser som der er angitt.

I trinn (6) i reaksjonsskjema III blir et 3-nitrokinolin med formel XXX redusert til et 3-aminokinolin med formel XXXI. Reduksjonen ble fortrinnsvis utført ved å bruke en vanlig heterogen hydrogeneringskatalysator så som platina på karbon. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parrapparat i et egnet løsemiddel, for eksempel toluen.

I trinn (7) i reaksjonsskjema III blir en forbindelse med formel XXXI reagert med en karboksylsyre eller en ekvivalent til denne, noe som gir et l#-imidazo[4,5-c]kinolin med formel XVIII. Egnede ekvivalenter til karboksylsyren innbefatter ortoestere og 1,1-dialkoksyalkylalkanoater. Karboksylsyren eller ekvivalenten velges slik at den gir den forønskede R2-substituenten i en forbindelse med formel XVIII. For eksempel vil trietylortoformat gi en forbindelse hvor R2 er hydrogen, mens trietylorto val erat vil gi en forbindelse hvor R2 er butyl. Reaksjonen kan utføres i fravær av et løsemiddel, eller i et inert løsemiddel så som toluen. Reaksjonen bør utføres med tilstrekkelig oppvarming til å drive av eventuell alkohol eller vann som måtte dannes som et biprodukt i reaksjonen. Eventuelt kan det tilsettes en katalytisk mengde av pyridinhydroklorid.

Alternativt kan trinn (7) utføres ved (i) å reagere en forbindelse med formel XXXI med et acylhalogenid med formel R2C(0)C1 og så (ii) utføre en syklisering. I del (i) blir acylhalogenidet tilsatt en løsning av en forbindelse med formel XXXI i et inert løsemiddel så som acetonitril eller diklormetan. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller ved redusert temperatur. I del (ii) blir produktet fra del (i) oppvarmet i et alkoholisk løsemiddel i nærværet av en base. Fortrinnsvis blir produktet fra del (i) kokt under tilbakeløp i etanol og i nærværet av et overskudd av trietylamin, eller oppvarmet sammen med metanolisk ammoniakk.

Trinnene (8), (9), (10) og (11) utføres på samme måte som trinnene (4), (5), (6) og (7) i reaksjonsskjema II. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder en sulfamidgruppe kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema IV hvor R, R2, R3, R4, R5, Rn, X og n er som definert ovenfor.

I trinn (1) i reaksjonsskjema IV blir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXI reagert med svovelfurylklorid, noe som in situ gir et sulfamoylklorid med formel XXXII. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning av sulfurylklorid i diklormetan til en løsning av en forbindelse med formel XXI i diklormetan og i nærværet av en 1 ekvivalent 4-(dimetylamino)pyridin. Reaksjonen ble fortrinnsvis utført ved redusert temperatur (-78°C).

I trinn (2) i reaksjonsskjema IV blir et amin med formel HNR5R11 reagert med sulfamoylkloridet med formel XXXII, noe som gir et sulfamid med formel XXXIII, som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning som inneholder 2 ekvivalenter av aminet og 2 ekvivalenter trietylamin i diklormetan til reaksjonsblandingen fra trinn (1). Tilsetningen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur (-78°C). Etter at tilsetningen er ferdig, blir reaksjonsblandingen hensatt for oppvarming til romtemperatur. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter, kan isoleres ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema V, hvor R, R2, R3, R4, Rn, X og n er som definert ovenfor.

I trinn (1) i reaksjonsskjema V blir et li7-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXI redusert, noe som gir et 6,7,8,9-tetrahydro-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXXIV. Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved å suspendere eller løse en forbindelse med formel XXI i trifluoreddiksyre, tilsette en katalytisk mengde av platina (IV) oksid, og så utføre hydrogeneringen. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parrapparat.

Trinn (2) utføres på samme måte som trinn (7) i reaksjonsskjema II, noe som gir et 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXXV som er en variant av forbindelsen med formel II. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder sulfamidgruppe kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjema VI hvor R, R2, R3, R4, R5, Rn, X og n er som definert ovenfor.

I trinn (1) i reaksjonsskjema VI blir et li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XXXIV reagert med sulfurylklorid for derved in situ å utvikle et sulfamoylklorid med formel XXXVI. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning av sulfurylklorid i diklormetan til en løsning av en forbindelse med formel XXXIV i diklormetan i nærværet av 1 ekvivalent 4-(dimetylamino)pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en redusert temperatur (-78°C).

I trinn (2) i reaksjonsskjema VI blir et amin med formel HNR5Rn reagert med sulfamoylkloridet med formel XXXVI, noe som gir et sulfamid med formel XXXVII som er en variant av forbindelsen med formel II. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning som inneholder 2 ekvivalenter av aminet og 2 ekvivalenter av trietylamin i diklormetan til reaksjonsblandingen fra trinn (1). Tilsetningen utføres fortrinnsvis ved en redusert temperatur (-78°C). Etter tilsetningen blir reaksjonsblandingen hensatt for oppvarming til romtemperatur. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter.

Oppfinnelsen tilveiebringer også nye forbindelser som kan brukes som mellomprodukter i syntesen av forbindelsene med formlene (I) og (II). Disse mellomproduktforbindelsene har strukturformelen (III).

hvor:

X er -CHR5-Cj-fi-alkyl

Ri er valgt fra gruppen bestående av:

-R4-NR3-SO2-R6- Ci-e-alkyl; -R4-NR3-SO2-R6- C3.io-cycloalkyl, eventuelt substituert med okso; -R4-NR3-S02-R6-aryl hvor aryl er valgt fra naftyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogener, CN, Ci-6-alkoksy, CF3, OCF3, fenyl, SO2-Ci-6-alkyl, N(CH3)2, eller di-Ci-6-alkylamino-fenyl-diazo; -R4-NR3-S02-R6-heteroarylaryl, hvor heteroaryl er valgt fra tiofen eller kinolin; -R4-NR3-SO2-NR5-R6- Ci-e-alkyl;

- R2 er valgt fra gruppen bestående av:

- hydrogen; - Ci.6-alkyl; - Ci.6-alkyl-Y- Ci.6-alkyl;

Y er -0-;

R3 er H, eller Ci-6 alkyl;

hver R5 er uavhengig av hverandre H eller C1-6 alkyl;

Ré er en binding eller Ci-6-alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

Slik de brukes her, innbefatter begrepene "alkyl", "alkenyl" og prefikset "alk-" både rette og grenede grupper og sykliske grupper, for eksempel sykloalkyl og sykloalkenyl. Hvis intet annet er angitt, inneholder disse gruppene fra 1 til 20 karbonatomer, hvor alkenylgruppene inneholder fra 2 til 20 karbonatomer. Foretrukne grupper har totalt opptil 10 karbonatomer. Sykliske grupper kan være monosykliske eller polysykliske, og har fortrinnsvis fra 3 til 10 ringkarbonatomer. Eksempler på sykliske grupper innbefatter syklopropyl, syklopropylmetyl, syklopentyl, sykloheksyl og adamantyl.

I tillegg kan alkyl- og alkenyldelene av -X-grupper være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, og hvor substituentene er valgt fra gruppene bestående av alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl og heterosyklylalkyl.

Begrepet "halogenalkyl" innbefatter grupper som er substituert med ett eller flere halogenatomer, og heri inngår perfluorinerte grupper. Dette er også tilfellet med grupper som innbefatter prefikset "halo-". Eksempler på egnede halogenalkylgrupper er klormetyl, trifluormetyl og lignende.

Begrepet "aryl" slik det brukes her, innbefatter karbosykliske aromatiske ringer eller ringsystemer. Eksempler på arylgrupper innbefatter fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl og indenyl. Begrepet "heteroaryl" innbefatter aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett ringheteroatom (for eksempel O, S og N). Egnede heteroarylgrupper innbefatter furyl, tienyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazolyl, benzoksazolyl, pyrimidinyl, kinoksalinyl, benzoimidazolyl, benzotiazolyl, naftyridinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, kinazolinyl, purinyl og så videre.

"Heterosyklyl" innbefatter ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett ringheteroatom (for eksempel O, S og N), og innbefatter alle helt mettede eller delvis umettede derivater av de ovennevnte heteroarylgruppene. Eksempler på heterosykliske grupper innbefatter pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl og lignende.

Aryl-, heteroaryl- og heterosyklylgruppene kan være ususbstituerte eller substituerte med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkoksy, alkyltio, halogenalkyl, halogenalkoksy, halogentio, halogen, nitro, hydroksy, merkapto, cyano, karboksy, formyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylalkoksy, arylalkyltio, heteroaryl, heteroaryloksy, heteroaryltio, heteroarylalkoksy, heteroarylalkyltio, amino, alkylamino, dialkylamino, heterosyklyl, heterosykloalkyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, halogenalkylkarbonyl, halogenalkoksykarbonyl, alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, aryltiokarbonyl, heteroaryltiokarbonyl, alkanoyloksy, alkanoyltio, arylkarbonyloksy, arylkarbonyltio, arylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylkarbonylamino og, i tilfellet av heterosyklyl, okso. Hvis eventuelle andre grupper også er angitt å være "substituert" eller "eventuelt substituert", så kan disse gruppen også være substituert med en eller flere av de ovenfor angitte substituentene.

Visse substituenter er generelt foretrukket. For eksempel innbefatter foretrukne Ri-grupper -R4-NR3-S02-R6-alkyl, -Rj-NRs-SC^-Re-aryl og -R4-NR3-SO2-R6-heteroaryl hvor alkyl-, aryl- og heteroarylgruppene kan være usubstituerte eller substituerte, og R4 er fortrinnsvis etylen eller n-butylen. Tiofen og kinolin er de foretrukne heteroarylgruppene. Det er foretrukket at ingen R-substituenter er tilstede (det vil si a n er 0). Foretrukne R2-grupper innbefatter hydrogen, alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl og syklopropylmetyl), metoksyetyl og etoksymetyl. For substituerte grupper så som substituerte alkyl- eller substituerte arylgrupper, innbefatter foretrukne substituenter halogen, nitril, metoksy, trifluormetyl og trifluormetoksy. En eller flere av disse foretrukne substituentene, hvis de er tilstede, kan være tilstede i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i enhver kombinasjon.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter de forbindelsene som her er beskrevet og enhver av deres farmasøytisk akseptable former, og heri inngår isomerer (det vil si diastereomerer og enantiomerer), salter, solvater, polymorfer og lignende. Mer spesielt, hvis en forbindelse er optisk aktiv, så innbefatter foreliggende oppfinnelse spesifikt hver av forbindelsens enantiomerer så vel som rasemiske blandinger av slike enantiomerer.

Farmasøytiske sammensetninger og biologisk aktivitet

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse slik det er beskrevet ovenfor, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Begrepet "en terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av forbindelsen som er tilstrekkelig til å indusere en terapeutisk effekt så som cytokininduksjon, antitumoraktivitet og/eller antiviral aktivitet. Skjønt den nøyaktige mengden av den aktive forbindelsen som brukes i en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen vil variere etter faktorer som er velkjente innenfor den medisinske vitenskapen, så som forbindelsens fysiske og kjemiske natur, bærerens natur og det påtenkte doseringsregimet, så er det antatt at sammensetninger ifølge oppfinnelsen vil inneholde tilstrekkelig av den aktive bestanddelen til å tilveiebringe en dose på ca 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 ug/kg til ca 5 mg/kg av forbindelsen til pasienten. Enhver av de vanlig kjente doseringsformene kan brukes, så som tabletter, drops, parenterale preparater, siruper, kremer, salver, aerosolpreparater, transdermale plastre, transmukosale plastre og lignende.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres som et enkelt terapeutisk middel i et behandlingsregime, eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med en eller flere andre aktive bestanddeler, heri inngår ytterligere immunresponsmodifiserende midler, antivirusmedikamenter, antibiotika, etc.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen har vist seg å indusere produksjonen av visse cytokiner i eksperimenter utført ifølge de tester som er beskrevet i det etterfølgende. Disse resultatene indikerer at forbindelsene kan brukes som immunresponsmodifiserende midler som kan modulere immunreaksjonen på en rekke forskjellige måter, noe som gjør at de kan brukes ved behandlingen av en rekke forskjellige lidelser og sykdommer.

Cytokiner hvis produksjon kan induseres ved å administrere forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter generelt interferon-a (IFN-a) og/eller tumor nekrosefaktor-a (TNF-a) så vel som visse interleukiner (IL). Cytokiner hvis biosyntese kan induseres ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, innbefatter IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-1, IL-10 og IL 12 og en rekke forskjellige andre cytokiner. Blant andre effekter kan disse og andre cytokiner hemme virusproduksjon og svulstcellevekst, noe som gjør at forbindelsene kan brukes ved behandlingen av virussykdommer og svulster. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for å indusere cytokinbiosyntese i et dyr som innbefatter at dyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse eller en sammensetning ifølge oppfinnelsen.

Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg preferensielt å indusere ekspresjonen av IFN-a i en populasjon av hematopoietiske celler så som PBMC (perifere blodmononukleære celler) som inneholder pDC2-celler (forløperdendrittiske celletype 2) uten en samtidig produksjon av signifikante nivåer av inflammatoriske cytokiner.

I tillegg til evnen til å indusere produksjonen av cytokiner, så påvirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen også andre aspekter av den naturlige immunreaksjonen. For eksempel kan naturlig drepecelleaktivitet stimuleres, en effekt som kan skyldes cytokininduksjon. Forbindelsene kan også aktivere makrofager, noe som igjen vil stimulere sekresjonen av nitrogenoksid og produksjonen av ytterligere cytokiner. Videre kan forbindelsene frembringe en oppformering og differensiering av B-lymfocytter.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også en effekt på den ervervede immunreaksjonen. Skjønt det ikke er antatt at det foreligger en direkte effekt på T-celler eller en direkte induksjon av T-cellecytokiner, så vil for eksempel produksjonen av T-hjelpe type 1 (Thl) cytokin IFN-y bli indusert indirekte, og produksjonen av T-hjelpe type 2 (Th2) cytokinene IL-4, IL-5 og IL-13 bli hemmet ved administrering av forbindelsene. Denne aktiviteten betyr at forbindelsene kan brukes ved behandlingen av sykdommer hvor det er ønskelig med en oppregulering av Thl-reaksjonen og/eller nedregulering av Th2-reaksjonen. På bakgrunn av forbindelsenes evne til å hemme Th2-immunreaksjonen, så kan det forventes at forbindelsene kan brukes ved behandlingen av atopiske sykdommer, for eksempel atopisk dermatitt, astma, allergi, allergisk rhinitt; systemisk lupus erytematosis; og som en vaksineadjuvans for cellekontrollert immunitet; og eventuelt også ved en behandling for tilbakevendende soppsykdommer og klamydia.

De immunresponsmodifiserende effektene for de foreliggende forbindelsene gjør at de kan brukes ved behandlingen av en rekke forskjellige tilstander. På grunn av deres evne til å indusere produksjonen av cytokiner så som IFN-a og/eller TNF-a, så er forbindelsene spesielt brukbare ved behandlingen av virussykdommer og svulster. Denne immunomodulerende aktiviteten antyder at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes ved behandling av sykdommer så som, men ikke begrenset til, virussykdommer så som kjønnsvorter; vanlige vorter; plantare vorter; hepatitt B; hepatitt C; herpes simpleks virus type I og type II; molluscum contagiosum; variola, da spesielt variola major; HIV, CMV, VZV; rhinovirus; adenovirus; influensa; og parainfluenså; intraepiteliske neoplasier, så som cervical intraepitelisk neoplasi; humant papillomavirus (HPV) og assosierte neoplasier; soppsykdommer, for eksempel candida, aspergillus og kryptokal meningitt; neoplastiske sykdommer, for eksempel basalt cellecarcinom, hårcelleleukemi, Kaposis sarkom, nyrecellecarcinom, skvamøst cellecarcinom, myelogenisk leukemi, multippelt myelom, melanom, ikke-Hodgkins lymfom, kutant T-cellelymfom og andre cancere; parasittiske sykdommer, for eksempel pneumocystisk carnii, kryptosporidiose, histoplasmose, toksoplasmose, trypanosominfeksjon og leishmaniasis; og bakterieinfeksjoner, for eksempel tuberkulose og mycobakterium avium. Ytterligere sykdommer eller tilstander som kan behandles ved å bruke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter aktinisk keratose; eksem; eosinofili; essensiell trombocytaemi; spedalskhet; multippel sklerose; Ommens syndrom; diskoid lupus; Bowens sykdom; Bowenoid papulose; alopecia areata; inhiberingen av keloiddannelse etter kirurgiske operasjoner og andre typer av postoperative arr. I tillegg kan forbindelsene stimulere og bedre helingen av sår, heri inngår kroniske sår. Forbindelsene kan også brukes for å behandle opportunistiske infeksjoner og svulster som opptrer etter en undertrykking av en cellekontrollert immunitet, for eksempel hos pasienter som har fått transplantert organer, i kreftpasienter og i HIV-pasienter.

En mengde av forbindelsen som effektivt induserer cytokinbiosyntese er en mengde som er tilstrekkelig til at en eller flere celletyper, så.som monocytter, makrofager, dendrittiske celler og B-celler, produserer en mengde av en eller flere cytokiner, så som for eksempel IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 og IL-12 som øker ut over bakgrunnsnivået for slike cytokiner. Den presise eller nøyaktige mengden vil variere ifølge faktorer som er velkjente innen medisinen, men forventes å være en dose på ca 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis 10 ug/kg til ca 5 mg/kg. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å behandle en virusinfeksjon i et dyr, og en fremgangsmåte for å behandle en neoplastisk sykdom i et dyr som omfatter at dyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse eller en sammensetning ifølge oppfinnelsen. En mengde som effektivt behandler eller hemmer en virusinfeksjon, er en mengde som vil frembringe en reduksjon av en eller flere av de manifestasjoner som opptrer i forbindelse med virusinfeksjonen, så som virussår, virusbelastning, hastighet med hensyn til virusproduksjon og mortalitet, sammenlignet med ubehandlede kontrolldyr. Den nøyaktige mengden vil variere etter faktorer som er velkjente innen den medisinske vitenskapen, men er forventet å være en dose fra ca 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 ug/kg til ca 5 mg/kg. En mengde av en forbindelse som effektivt behandler en neoplastisk tilstand er en mengde som vil frembringe en reduksjon av svulststørrelse eller antallet av svulstfoci. Igjen vil den nøyaktige mengden variere etter kjente medisinske faktorer, men er forventet å være en dose fra ca 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 ug/kg til ca 5 mg/kg.

Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler som utelukkende er tilveiebrakt som illustrasjoner og som ikke på noen måte er ment som en begrensning av oppfinnelsen.

I de etterfølgende eksemplene er enkelte av forbindelsene renset ved å bruke semipreparativ HPLC. Et Waters Fraction Lynx-automatisert rensesystem ble brukt. De semipreparative HPLC-fraksj onene ble analysert ved å bruke en Micromass LC-TOFMS, og passende fraksjoner ble slått sammen og sentrifugefordampet til trifluoracetatsaltet av den forønskede forbindelsen.

Kolonne: Phenomenex Luna C18(2), 10 x 50 mm, 5 mikron partikkelstørrelse, 100 Å pore; strømningshastighet 25 ml/minutt; gradienteluering fra 5-65% B i 4 minutter, så 65 til 95% B i 0,1 minutt, og deretter 95% B i 0,4 minutter, hvor A = 0,05% trifluoreddiksyre/vann, og B = 0,05% trifluoreddiksyre/acetonitril; og fraksjonsoppsamling ved hjelp av masse-selektiv utløsning.

Eksempel 1

iV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-y 1] etoksy} etyl)metansulfonamid

Del A

En løsning av 2-(2-aminoetoksy)etanol (29,0 g, 0,276 mol) i 180 ml tetrahydrofuran (THF) under N2 ble avkjølt til 0°C og behandlet med 140 ml av en 2 N NaOH-løsning. En løsning av di-ter/-butyldikarbonat (60,2 g, 0,276 mol) i 180 ml THF ble så i løpet av 1 time dråpe vis tilsatt den raskt rørte løsningen. Reaksjonsblandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt i ytterligere 18 timer. THF ble så fjernet under redusert trykk, og den gjenværende vandige suspensjonen ble justert til pH 3 ved å tilsette 150 ml av en 1 M HiSCVløsning. Den ble så ekstrahert med etylacetat (300 ml, 100 ml) og de samlede organiske ekstraktene ble vasket to ganger med vann og deretter med saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga fer/-butyl 2-(2-hydroksyetoksy)etylkarbamat som en fargeløs olje (47,1 g).

Del B

En raskt rørt løsning av terf-butyl 2-(2-hydroksyetoksy)etylkarbamat (47,1 g, 0,230 mol) i 1 1 vannfri metylenklorid ble avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet med trietylamin (48,0 ml, 0,345 mol). Metansulfonylklorid (19,6 ml, 0,253 mol) ble så dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt i ytterligere 22 timer. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 500 ml av en mettet NaHCC«3-løsning, og det organiske laget ble utskilt. Den organiske fasen ble så vasket med 3 x 500 ml vann og så med saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til 2-{2-[(terf-butoksykarbonyl)amino]etoksy}etylmetansulfonat som en brun olje (63,5

g)<.>

DelC

En rørt løsning av 2-{2-[(terf-butoksykarbonyl)amino]etoksy}etylmetansulfonat (64,5 g, 0,224 mol) i 400 ml N,N-dimetylformamid (DMF) ble behandlet med NaN3 (16,1 g, 0,247 mol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C under nitrogen. Etter 5 timer ble løsningen av kjølt til romtemperatur og tilsatt 500 ml kaldt vann. Den ble så ekstrahert med 3 x 300 ml etyleter. De samlede organiske ekstraktene ble vasket med 4 x 100 ml vann og 2 x 100 ml saltløsning. Den organiske delen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 52,0 g ter/-butyl 2-(2-azidoetoksy)etylkarbamat som en lysebrun olje.

Del D

En løsning av terf-butyl 2-(2-azidoetoksy)etylkarbamat (47,0 g, 0,204 mol) i metanol ble behandlet med 4 g 10% Pd på karbon og ristet under hydrogen (3 kg/cm ) i 24 timer. Løsningen ble så filtrert gjennom en celitekake og konsentrert, noe som ga 35,3 g urent terf-butyl 2-(2-aminoetoksy)etylkarbamat som en fargeløs væske som ble brukt videre uten ytterligere rensing.

Del E

En rørt løsning av 4-klor-3-nitrokinolin (31,4 g, 0,151 mol) i 500 ml vannfri metylenklorid under nitrogen ble behandlet med trietylamin (43 ml, 0,308 mol) og ter/-butyl 2-(2-aminoetoksy)etylkarbamat (0,151 mol). Etter røring over natten, ble reaksjonsblandingen vasket med 2 x 300 ml vann og 300 ml saltløsning. Den organiske delen ble så tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga et lysegult fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/heksaner ga 43,6 g av ter/-butyl 2- {2-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]etoksy}etylkarbamat som lysegule krystaller.

Del F

En løsning av terf-butyl 2-{2-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]etoksy}etylkarbamat (7,52 g, 20,0 mmol) i toluen ble behandlet med 1,5 g 5% Pt på karbon og ristet under hydrogen (3 kg/cm<2>) i 24 timer. Løsningen ble så filtrert gjennom en celittkake og konsentrert, noe som ga 6,92 g urent terf-butyl 2-{2-[(3-aminokin61in-4-yl)amino]etoksy}etylkarbamat som en gul sirup.

Del G

En løsning av ferf-butyl 2-{2-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]etoksy}etylkarbamat (10,2 g, 29,5 mmol) i 250 ml vannfri metylenklorid ble avkjølt til 0°C og behandlet med trietylamin (4,18 ml, 30,0 mmol). Metoksypropionylklorid (3,30 ml, 30,3 mmol) ble så dråpe vis tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til romtemperatur og rørt i 1 time. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og dette ga et oransje fast stoff. Dette ble løst i 250 ml etanol og tilsatt 12,5 ml trietylamin. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp og rørt under nitrogen over natten. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk og behandlet med 300 ml etyleter. Blandingen ble så filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk til et brunt fast stoff. Dette ble løst i 200 ml varm metanol og behandlet med aktivert trekull. Den varme løsningen ble filtrert og konsentrert, og dette ga 11,1 g av tørf-butyl 2-{2-[2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etylkarbamat som en gul sirup.

Del H

En løsning av ter/-butyl 2-{2-[2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etylkarbamat (10,22 g, 24,7 mmol) i 250 ml kloroform ble behandlet med 3- klorperoksybenzosyre (MCPBA, 77%, 9,12 g, 40,8 mmol). Etter røring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med 1% Na2C03-løsning (2 x 75 ml) og saltløsning. Det organiske laget ble så tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga 10,6 g av /er/-butyl 2-{2-[2-(2-metoksyetyl)-5-oksido-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etylkarbamat som et oransje skum som ble brukt uten ytterligere rensing.

Dell

En løsning av 2-{2-[(2-metoksyetyl)-5-oksido-l/ir-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etylkarbamat (10,6 g, 24,6 mmol) i 100 ml 1,2-dikloretan ble oppvarmet til 60°C og behandlet med 10 ml av en konsentrert NFUOH-løsning. Den raskt rørte løsningen ble så tilsatt fast p-toluensulfonylklorid (7,05 g, 37,0 mmol) i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med ytterligere 1 ml konsentrert MH40H-løning og så plassert i et lukket trykkar, hvoretter oppvarmingen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og behandlet med 100 ml kloroform. Den ble så vasket med vann, to ganger med 1% Na2CC>3-løsning og deretter med saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga 10,6 g av ter/-butyl 2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etylkarbamat som et brunt skum.

Del J

Terf-butyl 2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etylkarbamat (10,6 g, 24,6 mmol) ble behandlet med 75 ml 2 M HC1 i etanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp med røring. Etter 1,5 timer ble den avkjølt og filtrert, noe som ga et gummiaktig fast stoff. Dette ble vasket med etanol og etyleter og tørket under vakuum, noe som ga hydrokloridsaltet som et lysebrunt fast stoff. Den frie basen ble fremstilt ved å løse hydrokloridsaltet i 50 ml vann og behandle løsningen med en 10% NaOH-løsning. Den vandige suspensjonen ble så konsentrert til tørrhet, og resten ble behandlet med kloroform. De resulterende saltene ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble konsentrert, og dette ga 3,82 g av l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et blekbrunt pulver.

MS 330 (M + H)<+>;

<!>H NMR (300 MHz, DMSO-40 8 8,10 (d, J= 8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J= 8,2 Hz, 1 H); 7,40 (m, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 6,88 (br s, 2 H); 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2 H); 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,84 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 3,54 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J= 6,6 Hz, 2 H); 2,88 (t, J= 5,3 Hz, 2 H).

Del K l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (750 mg, 2,28 mmol) ble løst i 30 ml vannfri metylenklorid og avkjølt til 0°C under nitrogen. Løsningen ble så rørt og tilsatt Et^N (0,64 ml, 4,56 mmol) og metansulfonylklorid (176 ul, 2,28 mmol), hvoretter blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 30 ml av en mettet Na HC03-løsning. Det organiske laget ble utskilt og vasket med 3 x 25 ml vann og deretter med saltløsning, så tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, noe som ga et blekbrunt skum. Dette ble løst i en minimal mengde av metanol, hvoretter etyleter ble tilsatt, noe som gjorde at et fast stoff ble utfelt fra løsningen. Det hvite faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket, og dette ga 385 mg av A^-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl)metansulfonamid. Smeltepunkt 114,0-117,0°C.

MS 330 (M + H)<+>;

<*>H NMR (300 MHz, DMSO-ftø 8 8,05 (d, J= 7,6 Hz, 1 H); 7,61 (d, J= 8,5 Hz, 1 H); 7,42 (t, J= 8,5 Hz, 1 H); 7,24 (t, J= 7,0 Hz, 1 H); 6,99 (t, J= 4,4 Hz, 1 H); 6,51 (s, 2 H); 4,76 (t, J= 5,0 Hz, 2 H); 3,88-3,81 (m, 4 H); 3,41 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,23 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 3,04-2,99 (m, 2 H); 2,81 (s, 3 H);

<13>C (75 MHz, DMSO-Jtf) 151,9, 145,0, 132,7, 126,7, 126,6,121,5, 120,5, 115,1, 70,5, 70,2, 69,3, 58,5, 45,4, 42,4, 27,6.

Analyse beregnet forCi8H25N5O4S»0,23 H20: %C, 52,52; %H, 6,23; %N, 17,01. Funnet: %C, 52,55; %H, 6,17; %N 16,66.

Eksempel 2

iV-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]etoksy} etyl)metansulfonamid

Del A l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (10,0 g, 27,3 mmol) ble løst i 50 ml trifluoreddiksyre og behandlet med 1,0 g PtC<2. Reaksjonsblandingen ble ristet under hydrogen (3 kg/cm<2>). Etter 4 dager ble ytterligere 0,5 g Pt02 tilsatt og hydrogenering ble fortsatt i ytterligere 3 dager. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom celite og konsentrert under redusert trykk til en brun olje. Denne ble løst i 200 ml vann og gjort basisk (pH ~11) ved å tilsette 10% NaOH-løsning. Denne løsningen ble så ekstrahert med 5 x 75 ml kloroform, og de samlede organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, og dette ga 5,17 g av l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-(2-metoksyetyl)-åJ.S^-tetrahydro-l/f-imidazo^^-clkinolin^-amin som et blekbrunt fast stoff. MS 334 (M + H)<+>; 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 5,19 (s, 2 H); 4,49 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 3,71 (t, J= 5,4 Hz, 2 H); 3,36 (t, J= 5,2 Hz, 2 H); 3,28 (s, 3 H); 3,15 (t, J= 6, 6 Hz, 2 H); 2,95 (m, 2 H); 2,82 (m, 2 H); 2,76 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 1,84 (m, 4H); 1,47 (br s, 2 H). Del B l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,00 g, 3,00 mmol) ble løst i 30 ml vannfri metylenklorid og avkjølt til 0°C under nitrogen. Den rørte løsningen ble så tilsatt Et3N (0,84 ml, 6,00 mmol) og metansulfonylklorid (232 ul, 3,00 mmol), og den ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 30 ml av en mettet NaHCC«3-løsning. Det organiske laget ble utskilt og vasket med vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til et gult fast stoff. Dette ble gnidd med etyleter og et par dråper metanol. Det resulterende hvite pulveret ble frafiltrert og ytterligere renset ved kolonnekromatografi (SiC>2, 3% metanol/kloroform mettet med vandig NH4OH), og dette ga 389 mg av A^-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl)metansulfonamid som et hvitt pulver. Smeltepunkt 151,0-153,0°C.

MS412(M + H)<+>;

<!>H NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 7,00 (t, J= 5,4 Hz, 1 H); 5,68 (s, 2 H); 4,44 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,77 (t, J= 6,8 Hz, 2 H); 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,39 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,28 (s, 3 H); 3,11-2,99 (m, 4 H); 2,92 (m, 2 H); 2,82 (s, 3 H); 2,65 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H);

<13>C (75 MHz, DMSO-40 151,3, 149,3, 146,3, 138,4, 124,9, 105,6, 70,6, 70,5, 70,1, 44,5, 42,4, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.

Analyse beregnet forCi8H29N504S: %C, 52,54; %H, 7,10; %N, 17,02. Funnet: %C, 52,47; %H, 7,22; %N 16,83.

Eksempel 3

A^-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl)-A^-metylmetansulfonamid

Del A

Natriumhydrid (60% oljedispersjon, 9,1 g, 228 mmol) ble plassert i en rundkolbe og vasket tre ganger med heksaner under nitrogen. Det tørkede natriumhydridet ble behandlet med 800 ml vannfritt THF. En løsning av terf-butyl 2-(2-azidoetoksy)etylkarbamat (41,9 g, 182 mmol) i 200 ml THF ble så tilsatt den rørte natriumhydridløsningen i løpet av 40 minutter. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 20 minutter fulgt av en tilsetning av metyljodid (13,6 ml, 218 mmol). Etter røring over natten ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 300 ml av en mettet NaHCC>3-løsning. Den ble så behandlet med 200 ml vann og 1 1 etyleter. Den organiske fasen ble utskilt og vasket med vann og saltløsning. Den organiske delen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, og dette ga 41,9 g av ter/-butyl 2-(2-azidoetoksy)etyl(metyl)karbamat som en gul væske.

Del B

En løsning av /erf-butyl 2-(2-azidoetoksy)etyl(metyl)karbamat (41,9 g, 170 mmol) i 600 ml metanol ble behandlet med 2,5 g 10% Pd på karbon og ristet under hydrogen (3 kg/cm<2>) i 24 timer. Løsningen ble så filtrert gjennom en celittkake og konsentrert, og dette ga 37,2 g urent terf-butyl 2-(2-aminoetoksy)etyl(metyl)karbamat som en lysegul væske.

DelC

En rørt løsning av 4-klor-3-nitrokinolin (32,3 g, 155 mmol) i 400 ml vannfri metylenklorid ble under nitrogen behandlet med trietylamin (43,1 ml, 310 mmol) og tert- butyl 2-(2-aminoetoksy)etyl(metyl)karbamat (37,2 g, 171 mmol). Etter røring over natten ble reaksjonsblandingen vasket med 2 x 300 ml vann og 300 ml saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en brun olje. Kolonnekromatografi (SiC>2, 33% etylacetat/heksaner - 67% etylacetat/heksaner) ga 46,7 g av ferf-butyl metyl(2-{2-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]etoksy}etyl)karbamat som et gult fast stoff.

Del D

En løsning av tert- butyl metyl(2-{2-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]etoksy}etyl)karbamat (6,56 g, 16,8 mmol) i 75 ml toluen ble behandlet med 0,5 g 5% Pt på karbon og ristet under hydrogen (3 kg/cm<2>) i 24 timer. Løsningen ble filtrert gjennom en celitekake og konsentrert, og dette ga 6,8 g urent ter/-butyl 2-{2-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]etoksy}etyl(metyl)karbamat som en oransje sirup som ble brukt uten ytterligere rensing.

Del E

En løsning av terf-butyl 2-{2-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]etoksy}etyl(metyl)karbamat (6,05 g, 16,8 mmol) i 200 ml vannfri metylenklorid ble avkjølt til 0°C og behandlet med trietylamin (2,40 ml, 17,2 mmol). Metoksypropionylklorid (1,72 ml, 17,2 mmol) ble så dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og røring fortsatte i 3 timer. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk til et oransje fast stoff. Dette ble løst i 200 ml etanol og tilsatt 7,2 ml trietylamin. Blandingen ble kokt under tilbakeløp og rørt under nitrogen over natten. Den ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk og behandlet med 300 ml etyl eter. Den ble så filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk til et brunt fast stoff. Dette ble løst i 300 ml metylenklorid og vasket med vann og saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til en brun olje. Denne ble løst i 100 ml varm metanol og behandlet med aktivt trekull. Den varme løsningen ble filtrert og konsentrert, og dette ga 7,20 g av tert- butyl 2-{2-[(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl(metyl)karbamat som en gul sirup.

Del F

En løsning av /er/-butyl 2-{2-[(2-metoksyetyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl(metyl)karbamat (7,20 g, 16,8 mmol) i 200 ml metylenklorid ble behandlet med MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol). Etter røring i 6 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med en mettet NaHCC«3-løsning, hvoretter lagene ble skilt. Den organiske delen ble vasket med vann og saltløsning, så tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga 7,05 g tert- butyl 2-{2-[2-(2-metoksyetyl)-5-oksido-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl(metyl)karbamat som et lysebrunt fast stoff.

Del G

En løsning av férf-butyl 2-{2-[2-(2-metoksyetyl)-5-oksido-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl(metyl)karbamat (7,05 g, 15,9 mmol) i 100 ml 1,2-dikloretan ble oppvarmet til 80°C og behandlet med 5 ml av en konsentrert NH4OH-løsning. Den raskt rørte løsningen ble så tilsatt fast p-toluensulfonylklorid (3,33 g, 17,5 mmol) i løpet av 10 minutter. Blandingen ble så behandlet med ytterligere konsentrert NH40H-løsning og så plassert i et trykkar og oppvarming ble så fortsatt 1 ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og behandlet med 100 ml metylenklorid. Den ble deretter vasket med vann, tre ganger med 1% Na2CC>3-løsning og så med saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, og dette ga 6,50 g terf-butyl 2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl(metyl)karbamat som en brun olje.

Del H

7er/-butyl 2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl(metyl)karbamat (6,50 g, 14,7 mmol) ble løst i 100 ml etanol og behandlet med 20 ml 2 M HC1 i etanol, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp med røring. Etter 6 timer ble den avkjølt og filtrert, og dette ga et gummiaktig fast stoff. Dette ble vasket med etanol og etyleter og tørket under vakuum, og dette ga hydrokloridsaltet som et lysebrunt pulver. Den frie basen ble fremstilt ved å løse hydrokloridsaltet i 50 ml vann og behandle løsningen med 5 ml konsentrert NH4OH. Den vandige suspensjonen ble så ekstrahert med 5 x 50 ml kloroform. De samlede organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til 3,93 g av 2-(2-metoksyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoksy]etyl}-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et blekbrunt pulver.

MS 344 (M + H)<+>;

'H NMR (300 MHz, DMSO-rf5) 8 8,07 (d, J= 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J= 1,0, 8,3

Hz, 1 H); 7,42 (ddd, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz, 1 H); 7,22 (ddd, J= 1,1, 7,1, 8,2 Hz, 1 H); 6,49 (s, 2 H); 4,75 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 3,83 (t, J= 6,8 Hz, 4 H); 3,35 (t, J= 5,6 Hz, 2 H); 3,30 (s, 3 H); 3,21 (t, J= 6,9 Hz, 2 H); 2,45 (t, J= 5,6 Hz, 2 H); 2,12 (s, 3 H).

Dell

2-(2-metoksyetyl)-1 - { 2- [2-(metylamino)etoksy] etyl} -1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin (1,00 g, 2,92 mmol) ble løst i 30 ml vannfri metylenklorid og avkjølt til 0°C under nitrogen. Den rørte løsningen ble så tilsatt Et^ N (0,81 ml, 5,81 mmol) og metansulfonylklorid (226 ul, 2,92 mmol), hvoretter blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 30 ml av en mettet NaHCC«3-løsning og 30 ml metylenklorid. Det organiske laget ble utskilt og vasket med vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og

konsentrert under redusert trykk. Utkrystallisering av resten fra etylacetat og metylenklorid ga 756 mg av A^-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl)-A^-metylmetansulfonamid som blekbrune krystaller. Smeltepunkt 145,0-146,5°C.

MS 422 (M + H)<+>;

<J>H NMR (300 MHz, DMSO-cfc) 8 8,06 (t, J= 7,8 Hz, 1 H); 7,61 (dd, J= 0,9, 8,3 Hz, 1 H); 7,42 (t, J= 7,2 Hz, 1 H); 7,23 (ddd, J= 1,0, 7,0, 8,0 Hz, 1 H); 6,50 (s, 2 H); 4,77 (t, J= 5,0 Hz, 2 H); 3,87 (t, J= 5,0 Hz, 2 H); 3,83 (t, J= 6,8 Hz, 2 H); 3,48 (t, J= 5,5 Hz, 2 H); 3,30 (s, 3 H); 3,22 (t, J = 6,8 Hz, 2 H); 3,13 (t, J= 5,5 Hz, 2 H); 2,77 (s, 3 H); 2,63 (s, 3 H);

<13>C (75 MHz, DMSO-rftf) 153,9, 153,8, 147,0, 134,6, 128,6, 128,5, 123,4, 122,5, 117,0, 72,4, 71,2, 60,4, 51,1, 47,3, 37,3, 37,2, 29,6.

Analyse beregnet forCi9H27N504S: %C, 54,14; %H, 6,46; %N, 16,61. Funnet: %C, 53,92; %H, 6,32; %N 16,47.

Eksempel 4

A^-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl)-A^-metylmetansulfonamid

Del A

2-(2-metoksyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoksy]etyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (4,22 g, 12,3 mmol) ble løst i 25 ml trifluoreddiksyre og behandlet med 0,5 g PtC>2. Reaksjonsblandingen ble ristet under hydrogen (3 kg/cm<2>). Etter 4 dager ble ytterligere 0,5 g Pt02 og hydrogeneringen ble fortsatt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert under redusert trykk til en gul olje. Denne ble løst i 50 ml vann og ekstrahert med 50 ml kloroform. Den organiske delen ble fjernet og kastet. Den vandige delen ble gjort basisk (pH ~12) ved å tilsette en 10% NaOH-løsning. Løsningen ble så ekstrahert med 6 x 50 ml

kloroform, og de samlede organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en brun olje. Denne ble løst i 100 ml varm metanol og behandlet med 1 g aktivt trekull. Den varme løsningen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert til tørrhet. Det resulterende gummiaktige faste stoffet ble konsentrert flere ganger med etyleter, og dette ga 3,19 g 2-(2-metoksyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoksy]etyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et hvitt pulver.

MS 348 (M + H)<+>;

<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4,84 (s, 2 H); 4,48 (t, J= 5,7 Hz, 2 H); 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 3,70 (t, J= 5,7 Hz, 2 H); 3,46 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 3,36 (s, 3 H); 3,14 (t, J= 6, 1 Hz, 2 H); 2,96 (m, 2 H); 2,83 (m, 2 H); 2,65 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 1,85 (m, 4 H).

Del B

2-(2-metoksyetyl)-l-{2-[2-(metylamino)etoksy]etyl}-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (750 mg, 2,16 mmol) ble løst i 30 ml vannfri metylenklorid og avkjølt til 0°C under nitrogen. Den rørte løsningen ble så tilsatt Et3N (0,60 ml, 4,32 mmol) og metansulfonylklorid (167 ul, 2,16 mmol) og blandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 3 timer. Reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 30 ml av en mettet NaHC03-løsning og 30 ml metylenklorid. Det organiske laget ble utskilt og vasket med vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi (SiC«2, 3-5% metanol/kloroform mettet med vandig NH4OH), ga produktet som et fargeløst glass. Dette ble så konsentrert med isopropylalkohol og ga en sirup som stivnet ved henstand i en dypfryser. Det faste stoffet ble tørket under vakuum, og dette ga 437 mg av Af-(2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 iZ-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -y 1] etoksy} ety l)-A^-mety lmetansulfonamid som hvite krystaller.

Smeltepunkt 115,3-117,8°C;

MS426(M + H)<+>;

lU NMR (300 MHz, DMSO-cfø 8 5,65 (s, 2 H); 4,44 (t, J= 5,2 Hz, 2 H); 3,76 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2 H); 3,47 (t, J= 5,5 Hz, 2 H); 3,27 (s, 3 H); 3,15 (t, J= 5,5 Hz, 2 H); 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 2,93 (m, 2 H); 2,78 (s, 3 H); 2,65 (s, 3 H); 2,64 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H);

<13>C (75 MHz, DMSO-fifc) 151,2, 149,3, 146,3, 138,5, 124,9, 105,6, 70,6, 70,5, 69,2, 58,4, 49,2, 44,5, 35,4, 35,2, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.

Analyse beregnet for Ci^NsCmS-CsHsO: %C, 53,97; %H, 7,67; %N, 15,58. Funnet: %C, 53,71; %H, 7,48; %N 15,77.

Eksempel 5

2-butyl- l-{2-[2-(l,l -dioksidoisotiazolidin-2-yl)etoksy] etyl} -1 /f-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin

Under en nitrogenatmosfære ble klorpropylsulfonylklorid (0,05 ml, 0,46 mmol) dråpevis tilsatt en løsning av l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-butyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,12 g, 0,37 mmol) og trietylamin (0,065 ml, 0,46 mmol) i 5 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 timer, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Det resulterende hvite faste stoffet ble løst i 4 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter l,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (0,087 ml, 0,58 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer i en nitrogenatmosfære og reaksjonen ble så stoppet med vann, og løsningen ble deretter ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske fraksjonene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, noe som ga et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga 0,068 g av 2-butyl-1-{2-[2-(l,l -dioksidoisotiazolidin-2-yl)etoksy] etyl} -1 if-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin som hvite krystaller. Smeltepunkt 152-154°C.

MS 426 (M + H)<+>;

<!>H NMR (300 MHz, DMSO-^) 6 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,42 (t, J= 7,6 Hz, 1 H); 7,23 (t, J= 7,5 Hz, 1 H); 6,52 (s, 2 H); 4,73 (t, J = 4,99 Hz, 2 H); 3,86 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,46 (t, J = 5,3 Hz, 2 H); 3,07 (t, J= 7,66 Hz, 2 H); 2,97-2,87 (m, 6 H); 2,04 (kvintett, J= 6,8 Hz, 2 H); 1,81 (kvintett, J= 7,6 Hz, 2 H); 1,46 (sekstett, J= 7,4 Hz, 2 H); 0,96 (t, J= 7,3 Hz, 3 H);

<13>C (75 MHz, DMSO-40 154,6, 152,9, 145,1, 133,0, 126,8, 126,6, 121,6, 120,8, 115,3, 69,2, 69,1, 47,0, 45,5, 45,0, 43,7, 29,3, 26,2, 21,9, 18,1, 13,7.

Analyse beregnet for C2iH29N5O3S<*>0,25H2O: %C, 57,84; %H, 6,82; %N, 16,06; %S, 7,35. Funnet: %C, 57,90; %H, 6,79; %N 15,92; %S, 7,55.

Eksemplene 6-26

Del A

En løsning av terf-butyl 2-{2-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]etoksy}etylkarbamat (3,46 g, 10,0 mmol) i 50 ml toluen ble behandlet med trietylortovalerat (2,5 ml, 14,5 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp. En 25 mg porsjon pyridiniumhydroklorid ble så tilsatt og kokingen med tilbakeløp ble fortsatt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble løst i 50 ml metylenklorid og vasket med mette NaHCC<3, vann og saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en grønn olje. Denne ble løst i 50 ml varm metanol og behandlet med aktivt trekull. Den varme løsningen ble filtrert og konsentrert, og dette ga 4,12 g av ter/-butyl 2-[2-(2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat som en gul olje.

Del B

En løsning av ter/-butyl 2-[2-(2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat (4,12 g, 10,0 mmol) i 50 ml metylenklorid ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol). Etter røring i 5 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med en mettet NaHCC<3-løsning, og lagene ble skilt. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning og så tørket over natriumsulfat, og en konsentrasjon ga 3,68 g tert- butyl 2-[2-(2-butyl-5-oksido-li7-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat som et lysebrunt skum.

DelC

En løsning av ter/-butyl 2-[2-(2-butyl-5-oksido-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat (3,68 g, 8,60 mmol) i 100 ml 1,2-dikloretan ble oppvarmet til 80°C og behandlet med 10 ml av en konsentrert Nt^OH-løsning. Den raskt rørte løsningen ble tilsatt fast p-toluensulfonylklorid (1,87 g, 9,81 mmol) i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så lukket inne i et trykkar og oppvarming ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og behandlet med 100 ml metylenklorid. Den ble så vasket med vann, tre ganger med 1% Na2CC>3-løsning og deretter med saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga 3,68 g av tert- butyl 2-[2-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat som et lysebrunt skum.

Del D

7er/-butyl 2-[2-(4-amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat (3,68 g, 8,60 mmol) ble suspendert i 20 ml 2 M HC1 i etanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp med røring. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert til et fast stoff. Dette ble gnidd med 50 ml varm etanol og filtrert, noe som ga 2,90 g av produktet som hydrokloridsaltet. Den frie

basen ble fremstilt ved å løse hydrokloridsaltet i 50 ml vann og deretter behandle løsningen med 5 ml konsentrert NH4OH. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert tre ganger med 50 ml metylenklorid. De samlede organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-butyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et blekbrunt pulver.

MS 328 (M + H)<+>;

<*>H NMR (300 MHz, DMSO-rf*) 8 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (d, ./ = 8,4 Hz,

1 H); 7,50 (m, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 5,41 (s, 2 H); 4,69 (t, J= 5,6 Hz, 2 H); 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,39 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 2,97 (t, J= 7,9 Hz, 2 H); 2,76 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 1,52 (m, 2 H); 1,26 (br s, 2 H); 1,01 (t, J= 7,3 Hz, 3 H).

Del E

Forbindelsene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved hjelp av syntesemetoden i trinn (7) i reaksjonsskjema II som angitt ovenfor ved å bruke den følgende generelle fremgangsmåten.

Sulfonylkloridet eller sulfamoylkloridet (1,1 ekvivalenter) ble tilsatt et prøverør som inneholdt en løsning av 25 mg l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-2-butyl-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 5 ml diklormetan. Prøverøret ble lukket og så plassert i et risteapparat ved romtemperatur i fra 18 til 20 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved vakuumsentrifugering. Resten ble renset ved semipreparativ HPLC ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Produktene ble verifisert ved nøyaktig masse og <!>H NMR. Den etterfølgende tabellen viser strukturen på den frie basen og den observerte nøyaktige massen (M + H).

Eksemplene 27-39

Del A

Ved å bruke den generelle metoden fra del A i eksemplene 6-26, ble 4-piperidinetanol (10 g, 77,4 mmol) reagert med di-ter/-butyldikarbonat (17,7 g, 81,3 mmol), noe som ga 13,1 g terf-butyl 4-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-karboksylat som en klar olje.

Del B

7,97 g jod ble i tre porsjoner tilsatt en løsning av imidazol (3,89 g, 57,1 mmol) og trifenylfosfin (14,98 g, 57,1 mmol) i 350 ml diklormetan. Etter 5 minutter ble en løsning av produktet fra del A i 70 ml diklormetan tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere 7,97 g jod ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så vasket to ganger med mettet natriumtiosulfat og saltløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert og konsentrert under redusert trykk, og dette ga en oljeaktig rest. Denne ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluering med 20% etylacetat i heksaner), og dette ga 15,52 g av terf-butyl 4-(2-jodetyl)piperidin-l-karboksylat som en blekgul olje.

DelC

Under en nitrogenatmosfære ble 2-(lif-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butan-l-ol (6,5 g, 26,9 mmol) i tre porsjoner tilsatt en suspensjon av natriumhydrid (1,4 g av 60%, 35,0 mmol) i vannfri N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 45 minutter og på dette tidspunktet var gassutviklingen stoppet opp. Tert- butyl 4-(2-jodetyl)piperidin-l-karboksylat (10,05 g, 29,6 mmol) ble så dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og så oppvarmet til 100°C og rørt over natten. En analyse ved hjelp av HPLC viste at reaksjonen var ca 35% fullstendig. Mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble rørt i 20 minutter og ble så to ganger ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket to ganger med vann og så med saltløsning, slått sammen, tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk til en brun olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluering sekvensmessig med 30% etylacetat i heksaner, 50% etylacetat i heksaner og etylacetat), og dette ga 2,2 g ter/-butyl 4-{2-[2-(li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butoksy] etyl} piperidin-1 -karboksylat.

Del D

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksemplene 6-26 del H, ble produktet fra del C oksidert, og dette ga ter/-butyl 4-{2-[2-(5-oksido-177-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butoksy]etyl}piperidin-l-karboksylat som en olje.

Del E

20 ml ammoniumhydroksidløsning ble tilsatt en løsning av produktet fra del D i 20 ml diklormetan. En løsning av tosylklorid (0,99 g, 5,2 mmol) i 10 ml diklormetan ble så tilsatt i løpet av 5 minutter. Den resulterende tofasede reaksjonsblandingen ble så rørt over natten. Den ble deretter fortynnet med kloroform og en mettet natriumbikarbonatløsning. Lagene ble skilt, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk til et brunt glass. Dette ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluering først med 50% etylacetat i heksaner og så med etylacetat), og dette ga 1,0 g av ter/-butyl 4-{2-[2-(4-amino-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butoksy]etyl}piperidin-l-karboksylat som et blekgult glassaktig skum.

Del F

Under en nitrogenatmosfære ble /er/-butyl 4-{2-[2-(4-amino-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butoksy]etyl}piperidin-l-karboksylat (1,00 g, 2,1 mmol) og 2 N etanolisk saltsyre (10 ml, 20 mmol) blandet, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og det resulterende blekbrune faste stoffet ble løst i vann. Mettet vandig natriumkarbonat ble tilsatt inntil pH var 10. Etter tre gangers ekstraksjon med diklormetan, ble de organiske fraksjonene slått sammen, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert, hvoretter mesteparten av løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Heksan ble tilsatt, og dette ga et bunnfall. Vakuumfiltrering ga 0,5 g av l-{l-[(2-piperidin-4-yletoksy)metyl]propyl}-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et blekbrunt pulver.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,34 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 8,49, 1H), 7,61 (dd, J

= 8,31, 1,13, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 3H), 2,8-2,64 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,8-1,63 (bs, 1H), 1,37-1,0 (m, 5H), 0,95-0,7 (m, 5H);

<13>C-NMR(75 MHz, DMSO-d6): 8 152,8, 145,8, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 115,5, 71,8, 68,1, 58,4, 46,1, 36,3, 33,1, 32,7, 24,5, 9,9;

MS (CI) m/e 368,2459 (368,2450 beregnet for C21H30N5O).

Del G

Forbindelsene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved hjelp av syntesemetoden fra trinn (7) i reaksjonsskjema II ovenfor ved å bruke den følgende generelle fremgangsmåten.

Sulfonylklorid eller sulfamoylklorid (1,1 ekvivalenter) ble tilsatt et prøverør inneholdende en løsning av 25 mg l-{l-[(2-piperidin-4-yletoksy)metyl]propyl}-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 5 ml diklormetan. Prøverøret ble lukket og så plassert i et risteapparat ved romtemperatur i 20 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved vakuumsentrifugering. Resten ble renset ved semipreparativ HPLC ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Produktene ble verifisert ved nøyaktig masse og <*>H NMR. Den etterfølgende tabellen viser strukturen for den frie basen og den observerte nøyaktige massen (M + H).

Eksemplene 40 - 49

Del A

En løsning av tert- butyl 2-{2-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]etoksy}etylkarbamat (6,92 g, 20,0 mmol) i 100 ml toluen ble behandlet med trietylortoformat (4,65 ml, 28,0 mmol), hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp. En 100 mg porsjon pyridinhydroklorid ble så tilsatt og koking under tilbakeløp ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble løst i 200 ml metylenklorid og vasket med mettet NaHC03, vann og saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en grønn olje. Denne ble løst i 200 ml varm metanol og behandlet med 10 g aktivt trekull. Den varme løsningen ble filtrert og konsentrert, noe som ga 5,25 g av ter/-butyl 2-[2-(l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat som en lysegul sirup.

Del B

En løsning av terf-butyl 2-[2-(l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat (5,25 g, 14,7 mmol) i 200 ml metylenklorid ble behandlet med MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol). Etter røring over natten ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet NaHCC«3-løsning, hvoretter lagene ble skilt. Det organiske laget ble vasket med vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat og så konsentrert, noe som ga 3,60 g av tert- butyl 2-[2-(5-oksido-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat som et lysebrunt skum.

DelC

En løsning av tert- butyl 2-[2-(5-oksido-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat (4,60 g, 12,4 mmol) i 150 ml 1,2-dikloretan ble oppvarmet til 80°C og behandlet med 10 ml av en konsentrert NtUOH-løsning. Den raskt rørte løsningen ble tilsatt fast p-toluensulfonylklorid (2,71 g, 14,2 mmol) i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med ytterligere 2 ml konsentrert NH40H-løsning og så plassert i et trykkar og oppvarming ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og behandlet med 100 ml metylenklorid. Den ble deretter vasket med vann, 1% Na2CC>3-løsning tre ganger og så med saltløsning. Den organiske delen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, og dette ga 4,56 g av terf-butyl 2-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat som et lysebrunt skum.

Del D

7erf-butyl 2-[2-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etoksy]etylkarbamat (4,56 g, 12,3 mmol) ble løst i 100 ml etanol og behandlet med 30 ml 2 M HC1 i etanol, hvoretter blandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp med røring. Etter 3 timer ble blandingen konsentrert, noe som ga et fast stoff. Dette ble gnidd med 100 ml varm etanol og filtrert, noe som ga produktet som hydrokloridsaltet. Den frie basen ble fremstilt ved å løse hydrokloridsaltet i 50 ml vann og behandle løsningen med 5 ml konsentrert NH4OH. Den vandige suspensjonen ble så ekstrahert 5 ganger med 50 ml metylenklorid. De samlede organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, og dette ga 1,35 g av l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et blekbrunt pulver.

MS 272 (M + H)<+>;

<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 7,84 (d, J = 8,4, 1 H); 7,54 (m, 1 H); 7,32 (m, 1 H); 5,43 (s, 2 H); 4,74 (t, J= 5,2 Hz, 2 H); 3,97 (t, J= 5,2 Hz, 2 H); 3,42 (t, J= 5,1 Hz, 2 H); 2,78 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 1,10 (br s, 2

H).

Del E

De forbindelsene som er angitt i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ifølge syntesemetoden i trinn (7) i reaksjonsskjema II ovenfor ved å bruke den følgende generelle fremgangsmåten.

20 mg l-[2-(2-aminoetoksy)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 5 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon ble blandet i et prøverør og oppvarmet og deretter

ultralydbehandlet, noe som ga en løsning. 1,1 ekvivalenter sulfonylklorid ble tilsatt prøverøret. Prøverøret ble lukket og så plassert i et risteapparat ved romtemperatur i 20 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved vakuumsentrifugering. Resten ble renset ved

semipreparativ HPLC ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Produktene ble verifisert ved nøyaktig masse og 'H NMR. Den etterfølgende

tabellen viser strukturen på den frie basen og den observerte nøyaktige massen (M +

H).

Eksempel 50

N-[10-(4-amino-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-4,7-dioksadecyl]-5-dimetylaminonaftalen-1 -sulfonamid

Del A

4,7-dioksadecan-l,10-diamin (32,6 g, 0,185 mol) i 100 ml acetonitril ble avkjølt i et isbad. Løsningen ble så langsomt dråpevis tilsatt dansylklorid (5 g, 0,0185 mol) løst i 60 ml acetonitril i løpet av 20 minutter. Røring i isbadet ble fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i ca 300 ml vann og så ekstrahert to ganger med 100 ml diklormetan. De samlede ekstraktene ble vasket med vann og tørket, og dette ga en olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluering med acetonitril og økende mengder av etanol), noe som ga 4,6 g av N-(10-amino-4,7-dioksadecyl)-5-dimetylaminonaftalen-l-sulfonamid som en viskøs olje.

<!>H-NMR (500 MHz, CDC13) 1,65 (2H, kvin), 1,75 (2H, kvin), 2,80 (2H, t, 6,59 Hz), 2,87 (6H, s), 3,03 (2H, t, 6,1 Hz), 3,43 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,59 (2H, t, 6,22 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,08 Hz), 7,56-7,49 (overlapping multipler, 2H), 8,24 (dd, 1H, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,31 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).

Del B

En løsning av 2,4-diklor-3-nitrokinolin (2,71 g, 0,0115 mol) i 100 ml toluen ble avkjølt til mellom 0 og 5°C i et isbad. 1,5 g trietylamin ble så tilsatt i en porsjon. En løsning av N-(10-amino-4,7-dioksadecyl)-5-dimetylaminonaftalen-l-sulfonamid (4,6 g, 0,01159 mol) i 60 ml toluen ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved mellom 2 og 5°C i 4 timer og så ved romtemperatur ved 21°C over natten (18 timer). Tynnsjiktkromatografi (diklormetan:etanol) viste et spor av aminutgangsforbindelsen, men var for det meste et lysegult punkt ved løsemiddelfronten, noe som ble antatt å være addisjonsproduktet. Toluen ble så fjernet i et roterende fordampningsapparat, og dette ga en viskøs olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, diklormetan/etanol), og dette ga 2,4 g av N-[10-(2-klor-3-nitro-4-kinolinyl)amino-4,7-dioksadecyl]-5-dimetylaminonaftalen-1 -sulfonamid.

'H-NMR (500 MHz, CDC13) 1,62 (2H, kvin), 2,05 (2H, kvin), 2,87 (6H, s), 3,03

(2H, m), 3,47 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,73 (2H, t, 5,37 Hz), 5,75 (1H, t, 4,39 Hz, NH), 6,91 (1H, t, 4,76 Hz, NH), 7,15 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,30 (1H, m), 7,50 (2H, overlapping t), 7,62 (1H, m), 7,82 (1H, d, 7,44 Hz), 7,88 (1H, d, 8,54 Hz), 8,22 (1H, m), 8,29 (1H, d, 8,42), 8,52 (1H, d, 8,06 Hz).

DelC

Produktet fra del B (2,2 g, 0,00357 mol) ble løst i 150 ml etanol. Katalysator (ca 1 g av 5% Pt/C) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i et Parrapparat i 30 minutter. Tynnsjiktskromatografi (etylacetat:heksan 1:1) viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, hvoretter filtratet ble fordampet, og dette ga et klebrig fast stoff som ved NMR viste seg å være urent N-[ 10-(3 -amino-2-klor-4-kinolinyl)amino-4,7-dioksadecyl]-5-dimetylaminonaftalen-1 - sulfonamid. Dette produktet ble brukt uten ytterligere rensing.

'H-NMR (500 MHz, CDCI3) 1,60 (2H, kvin), 1,90 (2H, kvin), 2,87 (6H, s, NMe2),

3,00 (2H, br s), 3,45 (4H, m), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t, 5,62 Hz), 3,71 (4,30 (2H, br s, NH2), 5,85 (lH,br s, NH), 7,11 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,35 (1H, m), 7,44-7,48 (3H, m), 7,82 (1H, d), 8,18 (1H, dd, 1,1, 7,2 Hz), 8,30 (1H, d, 8,66 Hz), 8,49 (1H, d, 8,54 Hz).

<13>C-NMR (125 MHz) 28,48 (CH2), 30,08 (CH2), 41,93 (CH2), 45,27 (CH3), 45,28 (CH2), 67,95 (CH2), 69,83 (CH2), 70,08 (CH2), 70,38 (CH2), 114,99 (CH), 118,84 (CH), 120,84 (CH), 123,02 (CH), 123,50 (C), 125,67 (CH), 126,22 (CH), 128,01 (CH), 128,57 (C), 128,67 (CH), 129,22 (CH), 129,52 (C), 129,74 (C), 130,09 (CH), 134,72 (C), 137,17 (C), 141,82 (C), 142,03 (C), 151,75 (C).

Del D

En del (1 g, 1,708 mmol) av produktet fra del C ble løst i 30 ml tetrahydrofuran og så avkjølt i et isbad til ca 5°C. Nylig destillert acetylklorid (0,13 g, 1,78 mmol) ble så tilsatt under røring. Et gult fast stoff ble utfelt umiddelbart og ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Røring i luft ga et oljeaktig fast stoff (sannsynligvis hygroskopisk). FAB (raskt atombombardement) massespektrum antydet at dette var det forønskede N-[l 0-(3-acetamido-2-klor-4-kinolin<y>l)ammo-4,7-dioksadecyl]-5-dimetylaminonaftalen-l-sulfonamidhydroklorid sammen med en ubestemt mengde av utgangsmaterialet. Dette faste stoffet ble brukt i del E uten ytterligere rensing.

Del E

Råproduktet fra del D ble løst i tørr metanol som inneholdt 20 ml 7% ammoniakk. Løsningen ble holdt på 150°C i en bombe i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og konsentrert. Resten ble blandet med aceton, og uoppløste stoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; etanol/diklormetan), og dette ga 0,45 g av en brun olje.

<*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 1,53 (2H, t, 7,08 Hz), 2,05 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,70 (6H, s), 2,90 (2H, t, 5,98 Hz), 3,30 (8H, br, m), 4,40 (2H, t, 6,59 Hz), 5,75 (2H, br s, NH2), 6,65 (1H, br s, NHS02), 7,00 (1H, d, 7,54 Hz), 7,14 (1H, t, 8,06 Hz), 7,30 (3H, m), 7,64 (1H, d, 8,30 Hz), 7,88 (1H, d, 8,18 Hz), 8,24 (1H, d, 8,54 Hz), 8,36 (1H, d, 8,55 Hz).

Dette produktet ble så renset ved høytrykks væskekromatografi ved å bruke en Bondapak C18 12,5 nm revers fasekolonne (tilgjengelig fra Waters, Milford, MA) og eluert med en sammensatt gradient av acetonitril i vann, noe som ga det forønskede produktet.

CYTOKININDUKSJON I HUMANE CELLER

Et in vitro humant blodcellesystem ble brukt for å bedømme cytokininduksjon. Aktiviteten er basert på målingen av interferon og tumor nekrosefaktor (a) (IFN og TNF henholdsvis) som skilles ut i dyrkningsmediet slik det er beskrevet av Testerman et al. i "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (september, 1995).

Blodcellefremstilling for kultur

Fullblod fra friske humane blodgivere ble oppsamlet ved venepunktur i EDTA vakuumrør. Perifere blodmononukleære celler (PBMC) ble skilt fra fullblodet ved en tetthetsgradientsentrifugering ved å bruke Histopaque®-1077. PBMC-cellene ble vasket to ganger med Hanks balanserte saltløsning og så suspendert i en konsentrasjon på 3-4 x IO6 celler/ml i RPMI fullstendige medium. PBMC-suspensjonen ble tilsatt 48 brønns flatbunnede sterile vevsdyrkningsplater (Coster, Cambridge, MA eller Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) som inneholdt et tilsvarende volum av RPMI fullstendige media inneholdende prøveforbindelsen.

Forbindelsesfremstilling

Forbindelsene ble løseliggjort i dimetylsulfoksid (DMSO). DMSO-konsentrasjonen skulle ikke overstige en sluttkonsentrasjon på 1% ved tilsetning til dyrkningsbrønnene.

Innkubering

Løsningen av prøveforbindelsen ble tilsatt den første brønnen som inneholdt RPMI fullstendige medium og så ble det utført seriefortynninger i brønnene. PBMC-suspensjonen ble tilsatt brønnene i et tilsvarende volum, noe som brakte testforbindelseskonsentrasj onene innenfor det forønskede området. Sluttkonsentrasjonen av PBMC-suspensjonen er fra 1,5 til 2 x IO<6> celler/ml. Platene ble dekket med sterile plastlokk, forsiktig ristet og så innkubert i fra 18 til 24 timer ved 37°C i en 5% karbondioksidatmosfære.

Separasjon

Etter innkubering ble platene sentrifugert i fra 5 til 10 minutter ved 1000 rpm (~200 x g) ved 4°C. Den cellefrie dyrkningssupernatanten ble fjernet med en steril polypropylenpipette og overført til sterile polypropylenrør. Prøvene ble holdt på -20 og -70°C inntil de skulle analyseres. Prøvene ble så analysert for interferon-a og tumor nekrosefaktor-a ved ELISA.

Interferon ( a) og tumor nekrosefaktor ( a ) analyse ved ELISA

Interferon-a-konsentrasjonen ble bestemt ved ELISA ved å bruke et Human Multi-Species-sett fra PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Resultatene er uttrykt i pg/ml.

Tumor nekrosefaktor-a-konsentrasjonen ble bestemt ved å bruke ELISA-sett som er tilgjengelige fra Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; eller Pharmingen, San Diego, CA. Resultatene er uttrykt i pg/ml.

Den nedenfor angitte tabellen viser den laveste konsentrasjonen som induserte interferon og den laveste konsentrasjonen som induserte tumor nekrosefaktor for hver enkelt forbindelse en "<*>" indikerer at det ikke ble observert noen induksjon ved noen av de testede konsentrasjonene; og generelt var 10 eller 30 uM de høyeste konsentrasjoner som ble testet.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller (II) : hvor: X er -CHR5-Ci.6-alkyl Ri er valgt fra gruppen bestående av: -R4-NR3-SO2-R6- Ci-e-alkyl; -R4-NR3-SO2-R6- C3-io-cycloalkyl, eventuelt substituert med okso; -R4-NR3-S02-R6-aryl hvor aryl er valgt fra naftyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller flere halogener, CN, Ci.6-alkoksy, CF3, OCF3, fenyl, SO2-Ci.6-alkyl, N(CH3)2, eller di-Ci.6-alkylamino-fenyl-diazo; -R4-NR3-S02-R6-heteroarylaryl, hvor heteroaryl er valgt fra tiofen eller kinolin; -R4-NR3-SO2-NRS-R6- C,.6-alkyl; - R2 er valgt fra gruppen bestående av: - hydrogen; - Ci.6-alkyl; - Ci.6-alkyl-Y- Ci.6-alkyl; Y er -0-; R3 er H, eller d-e alkyl; hver R4 er Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyl-Y- Ci^-alkyl, eller R3 og R4 kan sammenmed N-atomet danne en piperidinring, eller R3, R4, N-atomet og S02 kan sammen danne en dioksidoisotiazolidinring; hver R5 er uavhengig av hverandre H eller C1.6 alkyl; R6 er en binding eller Ci-6-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

2. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -CH(Ci-6-alkyl)( Ci-6-alkyl)-, hvor C1-6-alkylgruppene kan være de samme eller forskjellige.

3. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -CH2-CH2-.

4. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -CH(C2H5)(CH2)-.

5. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved atR2erhydrogen.

6. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er Ci-6-alkyl.

7. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er- Ci-6-alkyl-O- Ci-6-alkyl.

8. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 og R4 sammenmed N-atomet danner en piperidinring.

9. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er -R4-NR3-SC«2-R6-aryl, hvor aryl er valgt fra naftyl eller fenyl substituert med halogen, CN, Ci-6-alkoksy, CF3, OCF3, fenyl, eller di-C 1 -6-alkylamino-fenyl-diazo.

10. Forbindelse, karakterisert ved å være valgt fra gruppen bestående av: N- 2- { 2- [4-amino-2-(2-metoksyety 1)-1 /f-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 - yl] etoksy} etyl)metansulfonamid; A^-2-{2-[4-arnino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl] etoksy } etyl)metansulfonamid; N- 2- {2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]etoksy}etyl)-JV-metylmetansulfonamid; A^-2-{2-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]etoksy}etyl)-Af-metylmetånsulfonamid; 2-butyl- l-{2-[2-(l,l -dioksidoisotiazolidin-2-yl)etoksy] etyl} -1 //-imidazo [4,5 - c]kinolin-4-amin; og N-[10-(4-amio-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-4,7-dioksadecyl]-5-dimetylaminonaftalen-1 -sulfonamid; eller et av deres farmasøytisk akseptable salter.

11. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller salt ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament som inneholder forbindelse eller salt ifølge krav 1 for å indusere cytokinbiosyntese i et dyr.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at cytokinet er IFN-a.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament som inneholder en forbindelse eller et salt ifølge krav 1 for å behandle en viral sykdom.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament som inneholder en forbindelse eller et salt ifølge krav 1 for å behandle en neoplastisk sykdom.

16. Forbindelse ifølge krav 1 for bruk som et medikament.

17. Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av en viral sykdom.

18. Forbindelse ifølge krav 1 for behandling av en neoplastisk sykdom.