PL207340B1 - Związki imidazochinolinowe, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie - Google Patents

Związki imidazochinolinowe, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL207340B1
PL207340B1 PL366330A PL36633001A PL207340B1 PL 207340 B1 PL207340 B1 PL 207340B1 PL 366330 A PL366330 A PL 366330A PL 36633001 A PL36633001 A PL 36633001A PL 207340 B1 PL207340 B1 PL 207340B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
imidazo
quinoline
butyl
amine
mmol
Prior art date
Application number
PL366330A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366330A1 (pl
Inventor
Joseph F. Dellaria
Bryon A. Merrill
Matthew R. Radmer
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of PL366330A1 publication Critical patent/PL366330A1/pl
Publication of PL207340B1 publication Critical patent/PL207340B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki imidazochinolinowe posiadające tioeterową grupę funkcyjną w pozycji 1, ś rodek farmaceutyczny zawierają cy takie zwią zki i ich zastosowanie. Przedmiotowe związki stosuje się jako immunomodulatory, do indukowania biosyntezy cytokiny u zwierząt i w leczeniu chorób, w tym chorób wirusowych i nowotworów.
Pierwsze rzetelne doniesienie Backmana i in., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), o układzie pierścieniowym 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny opisuje syntezę 1-(6-metoksy-8-chinolinylo)-2-metylo-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny do ewentualnego zastosowania jako środka przeciw malarii. Następne doniesienia opisują syntezę 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny z różnymi podstawieniami. Przykładowo Jain i in., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), zsyntetyzowali związek 1-[2-(4-piperydylo)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę jako ewentualny środek przeciwdrgawkowy i sercowo-naczyniowy. Także w Baranov i in., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), opisano kilka 2-oksoimidazo[4,5-c]chinolin, a Berenyi i in., J. Heterocyclic Chem. 18, 15371540 (1981), donieśli o pewnych 2-oksoimidazo[4,5-c]chinolinach.
Później stwierdzono, że pewne 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy i ich pochodne, podstawione w pozycjach 1 i 2, są przydatne jako środki przeciwwirusowe, leki rozszerzające oskrzela i immunomodulatory. Opisano je między innymi w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4689338; 4698348; 4929624; 5037986; 5268376; 5346905 i 5389640, przy czym wszystkie wprowadza się tutaj jako źródło literaturowe.
Układ pierścieniowy imidazochinoliny stanowi w dalszym ciągu przedmiot zainteresowania.
Znane są pewne 1H-imidazo[4,5-c]naftyrydyno-4-aminy, 1H-imidazo[4,5-c]pirydyno-4-aminy i 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy, posiadające w pozycji 1 podstawnik zawierający ugrupowanie eterowe. Opisano je w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 5268376; 5389640; 5494916; oraz w zgł oszeniu WO 99/29693.
Pomimo tych prób identyfikacji związków przydatnych jako modyfikatory odpowiedzi immunologicznej, w dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na związki, które wykazują zdolność modulowania odpowiedzi immunologicznej przez indukcję biosyntezy cytokin lub za pośrednictwem innych mechanizmów.
Przedmiotem wynalazku jest nowa klasa związków, które są przydatne do indukowania biosyntezy cytokin u zwierząt.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku są związki imidazochinolino-4-aminowe i tetrahydroimidazochinolino-4-aminowe posiadające podstawnik zawierający ugrupowanie tioeterowe w pozycji 1. Związki są przedstawione wzorami (I) i (II), które opisano bardziej szczegółowo poniżej. Te związki są opisane ogólnym wzorem strukturalnym:
w którym X, Z, R1 i R2 mają zdefiniowane tu znaczenia dla każ dej klasy związków o wzorach (I) i (II). Zgodnie z wcześniejszą wzmianką, wykryto pewne związki, które indukują biosyntezę cytokiny i modyfikują odpowiedź immunologiczną u zwierząt. Takie związki reprezentowane są wzorami (I) i (II) jak pokazano poniżej.
Zatem wynalazek dotyczy związków imidazochinolinowych, które mają tioeterową grupę funkcyjną w pozycji 1, które to związki reprezentuje ogólny wzór (I):
PL 207 340 B1 w którym X oznacza -CHR3-C1-C7-alkil-; Z oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; R1 oznacza -C1-C4-alkil lub fenyl; R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-C8-alkil i -C1-C4-alkilo-Y-C1-C4-alkil; R3 oznacza atom wodoru; a Y oznacza O; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym Z oznacza -S-.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym Z oznacza -SO2-.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza -C1-C4-alkil.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza fenyl.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza -(CH2)2-6-,
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza atom wodoru.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza -C1-C4-alkilo-O-C1-C4-alkil.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza -C1-C8-alkil.
Wynalazek dotyczy także związku wybranego z grupy obejmującej:
2-butylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
chlorowodorek 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy;
2-butylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoIino-4-aminę;
2-butylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[2-(fenylotio)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfinylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[3-(metylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę i
2-butylo-1-[3-(fenylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę.
Wynalazek dotyczy także związków tetrahydroimidazochinolinowych posiadających podstawnik zawierający ugrupowanie tioeterowe w pozycji 1, które to związki reprezentuje ogólny wzór (II):
w którym X oznacza -CHR3-C1-C4-alkil; Z oznacza -S-; R1 oznacza fenyl; R2 oznacza -C1-C6-alkil; a R3 oznacza atom wodoru;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorach (I) i (II) są przydatne jako modyfikatory odpowiedzi immunologicznej z uwagi na ich zdolność indukowania biosyntezy cytokiny lub, inaczej mówiąc, modulowania odpowiedzi immunologicznej przy podawaniu zwierzętom. Fakt ten czyni związki przydatnymi w leczeniu rozmaitych stanów chorobowych, takich jak choroby wirusowe i nowotwory, które są wrażliwe na takie zmiany w odpowiedzi immunologicznej.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) zdefiniowany powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 207 340 B1
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:
2-butylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
chlorowodorek 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy;
2-butylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[2-(fenylotio)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfinylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[3-(metylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę i
2-butylo-1-[3-(fenylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (II) zdefiniowany powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia wirusowej choroby u zwierzęcia.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u zwierzęcia.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku wybranego z grupy obejmującej
2-butylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
chlorowodorek 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy;
2-butylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[2-(fenylotio)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfinylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[3-(metylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę i
2-butylo-1-[3-(fenylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę, do wytwarzania leku do leczenia wirusowej choroby u zwierzęcia.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku wybranego z grupy obejmującej
2-butylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
chlorowodorek 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy;
2-butylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
PL 207 340 B1
2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[2-(fenylotio)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[5-(metylosulfinylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
2-butylo-1-[3-(metylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę i
2-butylo-1-[3-(fenylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u zwierzęcia.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze (II) zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia wirusowej choroby u zwierzęcia.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o ogólnym wzorze (II) zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u zwierzęcia.
Wytwarzanie związków
Związki według wynalazku można wytworzyć zgodnie ze schematem reakcji I, w którym R1, R2 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, a R nie występuje (tj. n jest równe 0).
Według etapu (1) schematu reakcji I 4-chloro-3-nitrochinolinę o wzorze X poddaje się reakcji z aminą o wzorze HO-X-NH2 z wytworzeniem 3-nitrochinolino-4-aminy o wzorze XI. Reakcję tę można prowadzić przez dodanie aminy do roztworu związku o wzorze X w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan, w obecności trietyloaminy i ewentualnie ogrzewanie. Wiele chinolin o wzorze X stanowi znane związki (patrz np. opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4689338 i cytowane tam pozycje literaturowe).
Wiele amin o wzorze HO-X-NH2 jest dostępnych w handlu; inne można łatwo wytworzyć stosując znane metody syntetyczne.
Według etapu (2) schematu reakcji I 3-nitrochinolino-4-aminę o wzorze XI chloruje się z wytworzeniem 3-nitrochinolino-4-aminy o wzorze XII. Można stosować typowy środek chlorujący. Korzystnie reakcję prowadzi się przez połączenie związku o wzorze XI z chlorkiem tionylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, oraz ogrzewanie. Alternatywnie reakcję można prowadzić bez domieszek.
Według etapu (3) schematu reakcji I 3-nitrochinolino-4-aminę o wzorze XII redukuje się z wytworzeniem chinolino-3,4-diaminy o wzorze XIII. Korzystnie redukcję prowadzi się stosując typowy heterogeniczny katalizator uwodornienia, taki jak platyna na węglu. Reakcję można dogodnie prowadzić w aparacie Parra w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen.
Według etapu (4) schematu reakcji I chinolino-3,4-diaminę o wzorze XIII poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym lub jego równoważnikiem, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XIV. Odpowiednie równoważ niki kwasu karboksylowego obejmują ortoestry i alkaniany 1,1-dialkoksyalkilu. Kwas karboksylowy lub równoważnik dobiera się tak, aby powstał pożądany podstawnik R2 w związku o wzorze XIV. Przykładowo ortomrówczan trietylu dostarczy związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, a ortowalerianian trimetylu dostarczy związek, w którym R2 oznacza butyl. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen. Reakcję prowadzi się ogrzewając na tyle intensywnie, aby odparować dowolny alkohol lub wodę utworzoną jako produkt uboczny reakcji. Ewentualnie można dodać katalizator, taki jak chlorowodorek pirydyny.
Alternatywnie etap (4) można prowadzić przez (i) poddanie reakcji diaminy o wzorze XIII z halogenkiem acylu o wzorze R2C(O)Cl lub R2C(O)Br, a następnie (ii) cyklizację. W części (i) halogenek acylu dodaje się do roztworu diaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Reakcję można prowadzić w temperaturze otoczenia. W części (ii) produkt z części (i) ogrzewa się w pirydynie w obecnoś ci chlorowodorku pirydyny.
PL 207 340 B1
Według etapu (5) schematu reakcji I 1H-imidazo[4,5-c]chinolinę o wzorze XIV utlenia się z wytworzeniem 5N-tlenku 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XV stosując typowe środki utleniające zdolne do tworzenia N-tlenków. Korzystnie roztwór związku o wzorze XIV w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan, traktuje się kwasem 3-chloronadbenzoesowym w temperaturze otoczenia.
Według etapu (6) schematu reakcji I 5N-tlenek 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XV aminuje się z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XVI. Etap (6) obejmuje (i) poddanie reakcji związku o wzorze XV ze środkiem acylującym, a następnie (ii) poddanie reakcji produktu ze środkiem aminującym. Część (i) etapu (6) obejmuje poddanie reakcji N-tlenku o wzorze XV ze środkiem acylującym. Odpowiednie środki acylujące obejmują chlorki alkilu lub arylosulfonylu (np. chlorek benzenosulfonylu, chlorek metanosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu). Korzystne są chlorki arylosulfonylowe. Najkorzystniejszy jest chlorek paratoluenosulfonylu. Część (ii) etapu (6) obejmuje poddanie reakcji produktu z części (i) z nadmiarem środka aminującego. Odpowiedni czynnik aminujący obejmuje amoniak (np. w postaci wodorotlenku amonu) i sole amonowe (np. węglan amonu, wodorowęglan amonu, fosforan amonu). Korzystny jest wodorotlenek amonu. Reakcję korzystnie prowadzi się przez rozpuszczenie N-tlenku o wzorze XV w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform, dodanie do roztworu środka aminującego, a następnie powolne dodanie środka acylującego.
Według etapu (7) schematu reakcji I 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze XVI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1-SNa z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XVII, który definiuje podzbiór zbioru związków objętych wzorem I. Reakcję tę można prowadzić przez połączenie związku o wzorze XVI ze związkiem o wzorze R1SNa w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylu, oraz ogrzewanie (60-80°C). Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi metodami.
Według etapu (8) schematu reakcji I 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze XVII utlenia się stosując typowe środki utleniające z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XVIII, który definiuje podzbiór zbioru związków objętych wzorem I. Korzystnie roztwór związku o wzorze XVII w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan, traktuje się kwasem 3-chloronadbenzoesowym w temperaturze otoczenia. Stopień utlenienia kontroluje się przez regulowanie stosowanego w reakcji ilości kwasu 3-chloronadbenzoesowego; tj. stosując w przybliżeniu jeden równoważnik uzyska się sulfotlenek, zaś w przypadku stosowania dwóch równoważników uzyska się sulfon. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi metodami.
Schemat reakcji I
PL 207 340 B1
Związki według wynalazku można wytworzyć zgodnie ze schematem reakcji II, w którym R1, R2 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, a R nie występuje (tj. n jest równe 0).
Według etapu (1) schematu reakcji II 3-nitrochinolino-4-aminę o wzorze XII poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1-SNa stosując metodę z etapu (7) schematu reakcji I, z wytworzeniem 3-nitrochinolino-4-aminy o wzorze XIX.
Według etapu (2) schematu reakcji II 3-nitrochinolino-4-aminę o wzorze XIX redukuje się stosując metodę z etapu (3) schematu reakcji I, z wytworzeniem chinolino-3,4-diaminy o wzorze XX.
Według etapu (3) schematu reakcji II chinolino-3,4-diaminę o wzorze XX cyklizuje się stosując metodę z etapu (4) schematu reakcji I, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XXI.
Według etapu (4) schematu reakcji II 1H-imidazo[4,5-c]chinolinę o wzorze XXI utlenia się z wytworzeniem 5N-tlenku 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XXII stosując typowy środek utleniający. Korzystnie roztwór związku o wzorze XXI w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan, traktuje się co najmniej trzema równoważnikami kwasu 3-chloronadbenzoesowego w temperaturze otoczenia.
Według etapu (5) schematu reakcji II 5N-tlenek 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XXII aminuje się stosując metodę z etapu (6) schematu reakcji I, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XVIII, który definiuje podzbiór zbioru związków objętych wzorem I. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi metodami.
Schemat reakcji II
Związki według wynalazku można wytworzyć zgodnie ze schematem reakcji III, w którym R1, R2 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, a R nie występuje (tj. n jest równe 0).
Według etapu (1) schematu reakcji III alkohol 3-nitro-4-aminochinolin-1-ylowy o wzorze XI zabezpiecza się grupą tert-butylodimetylosililową typowymi metodami. Korzystnie związek o wzorze XI łączy się z chlorkiem tert-butylodimetylosililu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w obecności trietyloaminy i katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny.
Według etapu (2) schematu reakcji III zabezpieczony alkohol 3-nitro-4-aminochinolin-1-ylowy o wzorze XXIII redukuje się stosując metodę z etapu (3) schematu reakcji I, z wytworzeniem zabezpieczonego alkoholu 3,4-diaminochinolin-1-ylowego o wzorze XXIV.
Według etapu (3) schematu reakcji III zabezpieczony alkohol 3,4-diaminochinolin-1-ylowy o wzorze XXIV cyklizuje się stosując metodę z etapu (4) schematu reakcji I, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XXV.
Według etapu (4) schematu reakcji III 1H-imidazo[4,5-c]chinolinę o wzorze XXV utlenia się stosując metodę z etapu (5) schematu reakcji I, z wytworzeniem 5N-tlenku 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XXVI.
PL 207 340 B1
Według etapu (5) schematu reakcji III 5N-tlenek 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XXVI aminuje się stosując metodę z etapu (6) schematu reakcji I, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XXVII.
Według etapu (6) schematu reakcji III grupę zabezpieczającą usuwa się z 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XXVII, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XXVIII. Korzystnie roztwór związku o wzorze XXVII w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, traktuje się chlorkiem tetrabutyloamoniowym. Pewne związki o wzorze XXVIII są znane, patrz np. Gerster, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4689338 i Gerster i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5605899.
Według etapu (7) schematu reakcji III 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę o wzorze XXVIII chloruje się typowymi metodami, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XVI. Związek o wzorze XXVIII może być ogrzewany czysty z chlorkiem tionylu. Alternatywnie tlenochlorek fosforu można dodać w kontrolowany sposób do roztworu związku o wzorze XXVIII w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, w obecności trietyloaminy.
Etapy (8) i (9) schematu reakcji III można prowadzić w taki sam sposób jak odpowiednio etapy (7) i (8) schematu reakcji I.
Schemat reakcji III
Ri
Związki według wynalazku można wytworzyć zgodnie ze schematem reakcji IV, w którym R1, R2 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, R nie występuje (tj. n jest równe 0), a BOC oznacza tert-butoksykarbonyl.
Według etapu (1) schematu reakcji IV grupę hydroksylową alkoholu 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylowego o wzorze XXIX zabezpiecza się grupą tert-butylodimetylosililową stosując metodę z etapu (1) schematu reakcji III. Związki o wzorze XXIX są znane lub można je wytworzyć stoPL 207 340 B1 sując znane metody syntetyczne, patrz np. Nikolaides, i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5352784 i Lindstrom, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5693811 i cytowane tam pozycje literaturowe.
Według etapu (2) schematu reakcji IV grupę aminową 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XXX zabezpiecza się typowymi metodami, z wytworzeniem zabezpieczonej 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o wzorze XXXI. Korzystnie związek o wzorze XXX traktuje się diwęglanem di-tert-butylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecnoś ci trietyloaminy i 4-dimetyloaminopirydyny. Reakcję można prowadzić w podwyższonej temperaturze (60°C).
Według etapu (3) schematu reakcji IV tert-butylodimetylosililową grupę zabezpieczającą związku o wzorze XXXI usuwa się stosując metodę z etapu (6) schematu reakcji III, z wytworzeniem alkoholu 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylowego o wzorze XXXII.
Według etapu (4) schematu reakcji IV alkohol 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylowy o wzorze XXXII przeprowadza się w metanosulfonian o wzorze XXXIII. Korzystnie roztwór związku o wzorze XXXII w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, traktuje się chlorkiem metanosulfonylu w obecności trietyloaminy. Reakcję można prowadzić w obniżonej temperaturze (-10°C).
Według etapu (5) schematu reakcji IV metanosulfonian o wzorze XXXIII poddaje się reakcji z tiolem o wzorze R1SH, z wytworzeniem tioeteru o wzorze XXXIV. Korzystnie roztwór związku o wzorze XXXIII w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, traktuje się tiolem w obecności trietyloaminy. Reakcję tę można prowadzić w podwyższonej temperaturze (80°C).
Według etapu (6) schematu reakcji IV tert-butoksykarbonylowe grupy zabezpieczające usuwa się drogą hydrolizy w warunkach kwasowych, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy o wzorze XXXV, który definiuje podzbiór zbioru związków objętych wzorem II. Korzystnie roztwór związku o wzorze XXXIV w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, traktuje się w temperaturze otoczenia roztworem kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi metodami.
Według etapu (7) schematu reakcji IV tioeter o wzorze XXXV utlenia się stosując metodę z etapu (8) schematu reakcji I, z wytworzeniem sulfonu lub sulfotlenku o wzorze XXXVI, który definiuje podzbiór zbioru związków objętych wzorem II. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi metodami.
Schemat reakcji IV
Rn
PL 207 340 B1
Związki według wynalazku można wytworzyć zgodnie ze schematem reakcji V, w którym R1, R2 i X mają powyżej zdefiniowane znaczenia, a R nie występuje (tj. n jest równe 0).
Według etapu (1) schematu reakcji V alkohol 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylowy o wzorze XXIX chloruje się stosując metodę z etapu (7) schematu reakcji III, z wytworzeniem związku o wzorze XXXVII.
Według etapu (2) schematu reakcji V związek o wzorze XXXVII poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1-SNa stosując metodę z etapu (7) schematu reakcji I, z wytworzeniem tioeteru o wzorze XXXV, który definiuje podzbiór zbioru związków obję tych wzorem II. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi metodami.
Według etapu (3) schematu reakcji V tioeter o wzorze XXXV utlenia się stosując metodę z etapu (8) schematu reakcji I, z wytworzeniem sulfonu lub sulfotlenku o wzorze XXXVI, który definiuje podzbiór zbioru związków objętych wzorem II. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wydzielić typowymi metodami.
Schemat reakcji V
gdzie R nie występuje (tj. n jest równe 0).
Stosowane tu określenia „C1-C8-alkil i przedrostek „alk- określają zarówno prostołańcuchowe, jak i rozgałęzione grupy.
Pewne podstawniki są zasadniczo korzystne. Przykładowo korzystne grupy X obejmują etylen i n-butylen. Korzystne grupy R2 obejmują wodór, grupy alkilowe zawierają ce od 1 do 4 atomów wę gla (tj. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl i cyklopropylometyl), metoksyetyl i etoksymetyl. Jeden lub większa liczba z korzystnych podstawników, jeśli obecne, mogą występować w zwią zkach wedł ug wynalazku w dowolnej kombinacji.
Opisane tutaj związki mogą występować w dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, włączając izomery (np. diastereoizomery i enancjomery), sole, solwaty, polimorfy itp. W szczególności, jeśli związek jest optycznie aktywny, to może występować w postaci enancjomerów jak również mieszanin racemicznych enancjomerów.
Środki farmaceutyczne i aktywność biologiczna
Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku jak opisano powyżej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku wystarczającą do indukowania skutku terapeutycznego, takiego jak indukcja cytokin, aktywność przeciwnowotworowa i/lub aktywność przeciwwirusowa. Chociaż dokładna ilość aktywnego związku użytego w środku farmaceutycznym według wynalazku będzie się zmieniać w zależności od czynników znanych fachowcom
PL 207 340 B1 w dziedzinie, takich jak fizyczne i chemiczne własności związku, własności noś nika i zamierzony reż im dawkowania, oczekuje się, że środki według wynalazku będą zawierać wystarczającą ilość składnika aktywnego do dostarczenia dawki związku według wynalazku wynoszącej od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg. Można stosować dowolne typowe postacie dawkowania, takie jak tabletki, pastylki do ssania, preparaty pozajelitowe, syropy, kremy, maście, preparaty aerozolowe, plastry przezskórne, plastry dośluzówkowe itp.
W reżimie leczenia związki według wynalazku można podawać jako pojedynczy środek terapeutyczny lub związki według wynalazku można podawać w połączeniu ze sobą lub z innymi środkami aktywnymi, obejmującymi dodatkowe modyfikatory odpowiedzi immunologicznej, środki przeciwwirusowe, antybiotyki, itp.
W doświadczeniach przeprowadzonych zgodnie z testami przedstawionymi poniżej wykazano, że związki według wynalazku indukują wytwarzanie pewnych cytokin. Te wyniki wskazują, że związki te są przydatne jako modyfikatory odpowiedzi immunologicznej, które mogą modulować odpowiedź immunologiczną na szereg różnych sposobów, co stanowi o ich przydatności w leczeniu rozmaitych zaburzeń.
Do cytokin, których wytwarzanie może być wywołane przez podawanie związków według wynalazku, należą na ogół interferon-α (IFN-α) i/lub czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α), jak również pewne interleukiny (IL). Do cytokin, których biosynteza może być wywołana przez związki według wynalazku, należą IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-12 i rozmaite inne cytokiny. Zarówno wymienione, jak i inne cytokiny mogą powodować między innymi hamowanie wytwarzania wirusów i wzrostu komórek nowotworowych, czyniąc związki przydatnymi w leczeniu chorób wirusowych i nowotworów. Zatem wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie indukowania biosyntezy cytokin u zwierząt, obejmującym podawanie zwierzęciu skutecznej ilości związku lub środka według wynalazku.
Stwierdzono, że pewne związki według wynalazku preferencyjnie indukują ekspresję IFN-α w populacji komórek krwiotwórczych, takich jak PBMC (jednojądrowe komórki krwi obwodowej) czy komórki zawierające pDC2 (prekursorowe komórki dendrytowe typu 2) bez towarzyszącego wytwarzania znaczących ilości cytokin zapalnych.
Oprócz zdolności do indukowania wytwarzania cytokin, związki według wynalazku wpływają na inne aspekty wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Aktywność komórek naturalnie zabijających może np. ulegać stymulacji, skutek, który można odnieść do indukcji cytokin. Związki te mogą także aktywować makrofagi, które z kolei stymulują sekrecję tlenku azotowego i wytwarzanie dodatkowych cytokin. Ponadto związki te mogą powodować proliferację i różnicowanie limfocytów B.
Związki według wynalazku mają także wpływ na nabytą odpowiedź immunologiczną. Chociaż przyjmuje się, że związki nie mają bezpośrednio wpływu na komórki T czy bezpośrednią indukcję cytokin w komórkach T, ich podawanie indukuje np. pośrednio wytwarzanie cytokiny IFN-γ w pomocniczych komórkach T typu 1 (Th1) i hamuje wytwarzanie cytokin IL-4, IL-5 i IL-13 w pomocniczych komórkach T typu 2 (Th2). Taka aktywność oznacza, że związki są przydatne w leczeniu chorób, w przypadku których pożądana jest stymulacja odpowiedzi Th1 i/lub hamowanie odpowiedzi Th2. Z uwagi na zdolność związków według wynalazku do hamowania odpowiedzi immunologicznej Th2 oczekuje się, że związki będą przydatne w leczeniu chorób atopowych, np. atopowego zapalenia skóry, astmy, alergii, alergicznych nieżytów nosa; układowego liszaja rumieniowatego; jako adiuwant w szczepionkach dla odporności zależnej od komórek; i ewentualnie jako sposób leczenia nawracających chorób grzybicznych i chlamydii.
Modyfikujący wpływ związków na odpowiedź immunologiczną stanowi o ich przydatności w leczeniu wielu rozmaitych stanów. Ze względu na ich zdolność do indukowania wytwarzania cytokin, takich jak IFN-α i/lub TNF-α, związki te są szczególnie przydatne w leczeniu chorób wirusowych i nowotworów. Ta aktywność immunomodulująca sugeruje, że związki według wynalazku są przydatne w leczeniu chorób takich jak, lecz nie wyłącznie: chorób wirusowych, obejmujących brodawki genitalne; brodawki zwykłe; brodawki podeszwowe; zapalenie wątroby B; zapalenie wątroby C; opryszczka wirusowa Simplex typu I i typu II; mięczak zakaźny; ospa, zwłaszcza ospa wielka; HIV; CMV; VZV; wirus nieżytu nosa; adenowirus; grypa i para-grypa; powstawanie nowotworów śródnabłonkowych, takich jak śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy; papillomawirus człowieka (HPV) i związane z nim powstawanie nowotworów; chorób grzybicznych, np. Candida, Aspergillus i kryptokokowe zapalenie opon mózgowych; chorób nowotworowych, np. rak podstawnokomórkowy, białaczka kosmatokomórkowa, mięsak Kaposiego, rak komórek nerek, rak płaskokomórkowy, białaczka szpikowa, szpiczak mnogi, czerniak, chłoniak nieziarniczy, skórny chłoniak T-komórkowy i inne rodzaje raka; chorób pasożytniczych, np. Pneumocystis carnii, cryptosporidioza, histoplazmoza, toksoplasmoza, infekcje świ12
PL 207 340 B1 drowcowe i leiszmaniozy; infekcje bakteryjne, np. gruźlica i Mycobacterium avium. Przy użyciu związków według wynalazku można ponadto leczyć następujące choroby lub stany: rogowacenie związane z promieniowaniem sł onecznym; egzema; eozynofilia; trombocytoza samoistna; trą d; stwardnienie rozsiane; zespół Ommena; liszaj przewlekły; choroba Bowena; grudkowatość Bowenoid; łysienie plackowate; hamowanie powstawania bliznowca po zabiegu operacyjnym i inne typy blizn pooperacyjnych. Ponadto związki te mogłyby wzmagać lub stymulować gojenie ran, w tym ran przewlekłych. Związki mogą być przydatne do leczenia zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi i nowotworów, które występują w wyniku supresji odporności zależnej od komórek, np. u pacjentów z przeszczepem, rakiem czy HIV.
Ilość związku skuteczna w indukowaniu biosyntezy cytokin jest ilością wystarczającą do spowodowania wytwarzania przez jeden lub większą liczbę rodzajów komórek, takich jak monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki B, zwiększonej ilości jednej lub większej liczby cytokin, takich jak np. IFN -α, TNF -α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-12, ponad poziom tła tej cytokiny. Dokładna ilość będzie się zmieniać w zależności od czynników znanych w dziedzinie, ale oczekuje się dawki wynoszącej od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg. Wynalazek znajduje także zastosowanie w sposobie leczenia infekcji wirusowej u zwierzęcia oraz w sposobie leczenia choroby nowotworowej u zwierzęcia, obejmującym podawanie temu zwierzęciu skutecznej ilości związku lub środka według wynalazku. Skuteczną ilością do leczenia lub hamowania infekcji wirusowej stanowi taka ilość, która spowoduje redukcję jednego lub większej liczby objawów infekcji wirusowej, takich jak zmiany wirusowe, obciążenie wirusowe, szybkość wytwarzania wirusa i śmiertelność w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi. Dokładna ilość będzie się zmieniać zależnie od czynników znanych w dziedzinie, ale oczekuje się dawki wynoszącej od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg. Ilość związku skuteczna w leczeniu stanów nowotworowych jest taką ilością, która spowoduje redukcję rozmiarów nowotworu lub liczby ognisk nowotworu. Ponownie, dokładna ilość będzie się zmieniać w zależności od czynników znanych w dziedzinie, ale oczekuje się dawki wynoszącej od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie od około 10 μg/kg do około 5 mg/kg.
Wynalazek jest opisany w oparciu o poniższe przykłady, które dostarczono w celu jego ilustracji i które nie ograniczają w żaden sposób zakresu ochrony.
P r z y k ł a d 1
2-butylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 4-chloro-3-nitrochinolinę (109,70 g, 525,87 mmola) i dichlorometan (500 ml). Do roztworu dodano trietyloaminę (79,82 g, 788,81 mmola) i 4-amino-1-butanol (46,87 g, 525,87 mmola) z wytworzeniem homogenicznego, ciemnożółtego roztworu. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Roztwór ochłodzono, a następnie rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwy oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (1 x). Warstwy organiczne połączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4-[(3-nitrochinolin-4-ylo)amino]butan-1-ol (104,67 g, 400,60 mmola) w postaci ciemnożółtej substancji stałej. Tę substancję użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 4-[(3-nitrochinolin-4-ylo)amino]butan-1-ol (5,0 g, 19,14 mmola), trietyloaminę (2,91 g, 28,71 mmola), chlorek tertPL 207 340 B1 butylodimetylosililu (3,75 g, 24,9 mmola), 4-dimetyloaminopirydynę (0,10 g) i chloroform (40 ml) z wytworzeniem ciemnożółtego roztworu. Stwierdzono zakończenie reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano N-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-3-nitrochinolino-4-aminę (6,05 g, 16,11 mmola) w postaci żółto-zielonej substancji stałej. Tę substancję użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (Cl) dla C19H29N3O3Si m/z 376 (MH+), 342, 210.
Część C
Naczynie Parra napełniono N-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-3-nitrochinolino-4-aminą (6,05 g, 16,11 mmola), 5% platyną na węglu (3,0 g) i toluenem (32 ml). Naczynie umieszczono w wytrząsarce Parra i poddano działaniu ciśnienia 0,34 MPa (3,5 Kg/cm2) wodoru. Po wytrząsaniu przez jedną godzinę, dodano więcej katalizatora (3,0 g) i toluenu (15 ml) i naczynie poddano działaniu ciśnienia 0,34 MPa (3,5 Kg/cm2) wodoru i kontynuowano wytrząsanie. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po upływie 1 godziny. Katalizator usunięto przez filtrację poprzez karbowany sączek. Placek filtracyjny przemyto toluenem (50 ml) i przesącze połączono. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano N-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)chinolino-3,4-diaminę (5,57 g, 16,11 mmola) w postaci ciemnego oleju. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część D
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, N-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)chinolino-3,4-diaminę (5,57 g, 16,11 mmola), ortowalerianian trimetylu (5,23 g, 32,22 mmola) i toluen (47 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano utrzymując temperaturę wrzenia w warunkach powrotu skroplin powodując powolną destylację w celu ułatwienia usunięcia metanolowego produktu ubocznego. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po 15 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Reakcję ochł odzono i części lotne usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (4,65 g, 11,30 mmola) w postaci gęstego, ciemnobrunatnego oleju. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (Cl) dla C24H37N3OSi m/z 412 (MS+), 298.
Część E
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (4,65 g, 11,30 mmola) i chloroform (57 ml). Do roztworu dodano w porcjach stały kwas 3-chloronadbenzoesowy (2,78 g, 12,43 mmola) w ciągu 15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano więcej kwasu 3-chloronadbenzoesowego (0,5 g, 2,9 mmola) i po upływie 30 minut substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i wodny, nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5N-tlenek 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (4,83 g, 11,30 mmola) w postaci ciemnego oleju. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część F
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 5N-tlenek 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (11,30 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (57 ml). Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono tlenochlorek fosforu (1,91 g, 12,43 mmola) z wytworzeniem homogenicznego roztworu po zakończeniu dodawania. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono i część organiczną przemyto wodnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-butylo-4-chloro-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (3,65 g, 10,42 mmola) w postaci ciemnobrunatnej substancji stałej. Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (Cl) dla C18H21Cl2N3 m/z 350 (MH+), 314.
PL 207 340 B1
Część G
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-4-chloro-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (1,18 g, 3,37 mmola), benzenotiol (0,56 g, 5,05 mmola), trietyloaminę (0,68 g, 6,74 mmola) i dimetyloformamid (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 80°C przez 2,5 godziny. Analiza przy pomocy HPLC wskazała brak substancji wyjściowej i mieszaninę 3:1 2-butylo-4-chloro-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny i 2-butylo-4-(fenylotio)-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny. Roztwór ochłodzono, a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny, nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto wodnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano mieszaninę 3:1 wymienionych powyżej produktów (1,43 g). Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część H
Mieszaninę 3:1 2-butylo-4-chloro-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny i 2-butylo-4-(fenylotio)-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (1,38 g) i 7% roztwór amoniaku w metanolu (30 ml) połączono w bombie i ogrzano do temperatury 150°C. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po upływie 5 godzin. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość zmieszano z wodą i zalkalizowano (pH 10) z użyciem stałego węglanu sodu. Mieszaninę wodną wyekstrahowano chloroformem (3 x). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółtą krystaliczną substancję stałą. Substancję stałą (0,8 g) rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano aktywowany węgiel drzewny (0,4 g); uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut, a następnie węgiel drzewny usunięto przez filtrację poprzez karbowany sączek z wytworzeniem bezbarwnego roztworu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizowano z octanu etylu i heksanów i otrzymano 2-butylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (0,51 g, 1,25 mmola) w postaci białych igieł, temperatura topnienia 118-120°C.
Analiza: Obliczono dla C24H28N4S: %C 71,25; %H 6,98; %N 13,85. Stwierdzono: %C 71,12; %H 6,81; %N 13,62 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,41 (t, J =
8.3 Hz, 1H), δ 7,16-7,30 (m, 6H), δ 6,46 (bs, 2H), δ 4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 3,02 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 1,95 (m, 2H), δ 1,75 (m, 4H), δ 1,43 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,94 (t, J =
7.3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C24H28N4S m/z 405 (MH+), 282, 241
P r z y k ł a d 2 chlorowodorek 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy
Część A
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-(4-amino-2-butylo6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etanol (1,0 g, 3,47 mmola), chlorek tert-butylodimetylosililu (1,62 g, 10,75 mmola), trietyloaminę (1,58 g, 15,62 mmola), 4-dimetyloaminopirydynę (0,1 g) i chloroform (30 ml) z wytworzeniem heterogenicznej mieszaniny reakcyjnej. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w 60°C przez 2 godziny. Roztwór rozdzielono pomiędzy octan
PL 207 340 B1 etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto wodnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano mieszaninę 3:1 2-butylo-1-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy i 2-butylo-N-[tert-butylo(dimetylo)sililo]-1-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (1,79 g) w postaci ciemnobrunatnego oleju. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, mieszaninę 3:1 2-butylo-1-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy i 2-butylo-N-[tert-butylo(dimetylo)sililo]-1-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (1,6 g) i 1 M roztwór kwasu octowego w dichlorometanie (85 ml) i otrzymano homogeniczny roztwór. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i solankę. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto wodnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ciemnobrunatny olej. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/4/1 dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonu [14,8 M w wodzie]) i otrzymano 2-butylo-1-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,24 g, 3,10 mmola) w postaci bezbarwnego oleju.
Część C
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-(2-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}etylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (0,83 g, 2,06 mmola), diwęglan di-tert-butylu (1,79 g, 8,24 mmola), trietyloaminę (0,52 g, 5,15 mmola), 4-dimetyloaminopirydynę (0,1 g) i bezwodny tetrahydrofuran (21 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 60°C przez 2,5 godziny, po którym to czasie stwierdzono całkowity przebieg reakcji. Roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano 1 M roztwór fluorku tetrabutylamoniowego w tetrahydrofuranie (2,27 ml, 2,27 mmola). Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano jasnożółtą substancję stałą. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/5 dichlorometan/metanol) i otrzymano 2-butylo-1-(2-hydroksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yloimidodiwęglan di(tert-butylu) (0,55 g, 1,13 mmola) w postaci czystej gumy.
Część D
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-(2-hydroksyetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yloimidodiwęglan di-(tertbutylu) (0,55 g, 1,13 mmola) i bezwodny dichlorometan (11 ml). Uzyskany homogeniczny roztwór ochłodzono do temperatury -10°C w łaźni metanol/lód. Do ochłodzonego roztworu dodano trietyloaminę (0,23 g, 2,26 mmola) i chlorek metanosulfonylu (0,19 g, 1,70 mmola). Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w -10°C przez 15 minut, a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano metanosulfonian 2-{4-[bis(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo}etylu (0,61 g, 1,08 mmola) w postaci gumowatej, żółtej substancji stałej. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (Cl) dla C27H42N4O7S m/z 567 (MH+), 467, 367, 271.
Część E
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, metanosulfonian 2-{4-[bis-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo}etylu (0,61 g, 1,08 mmola), benzenotiol (0,21 g, 1,88 mmola), trietyloaminę (0,25 g, 2,43 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (11 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C z wytworzeniem ciemnożółtego, homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 80°C przez 2,5 godziny,
PL 207 340 B1 po którym to czasie stwierdzono całkowity przebieg reakcji. Roztwór ochłodzono, a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/5 dichlorometan/metanol) i otrzymano 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yloimidodiwęglan di(tert-butylu) (0,54 g, 0,93 mmola) w postaci jasnożółtego oleju.
MS (Cl) dla C32H44N4O4S m/z 581 (MH+), 481, 381, 245.
Część F
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-yloimidodiwęglan di(tert-butylu) (0,50 g, 0,86 mmola), 4 M roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (5 ml) i dichlorometan (5 ml). Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano białawą substancję stałą. Materiał rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano chlorowodorek 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy (0,17 g, 1,30 mmola) w postaci puszystych, białych igieł, temperatura topnienia 237-238°C.
Analiza: Obliczono dla C22H28N4S · (H2O)1/4-(HCl)2: %C 57,70; %H 6,71; %N 12,23. Stwierdzono: %C 57,62; %H 6,57; %N 12,41 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,81 (bs, 2H), δ 7,22-7,39 (m, 5H), δ 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 2,75 (m, 6H), δ 1,71 (m, 6H), δ 1,34 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C22H28N4S · (H2O)1/4 · (HCl)2 m/z 381 (MH+), 245, 137
P r z y k ł a d 3
2-butylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część E, 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (16,0 g, 38,87 mmola) utleniono do 5N-tlenku 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (16,61 g, 38,87 mmola), który wydzielono bez oczyszczania w postaci brązowej substancji stałej.
Część B
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 5N-tlenek 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (16,61 g, 38,87 mmola), 14,8 M roztwór wodorotlenku amonu w wodzie (75 ml) i chloroform (200 ml). Do intensywnie mieszanego roztworu dodano porcjami chlorek p-toluenosulfonylu (8,15 g, 42,76 mmola), co doprowadziło do łagodnego wydzielania się ciepła. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i wodny, nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą. Materiał roztarto z eterem etylowym i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (9,3 g, 21,80 mmola) w postaci drobnego białego proszku. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
PL 207 340 B1
Część C
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (9,2 g, 21,56 mmola 1M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (23,72 ml, 23,72 mmola) i bezwodny tetrahydrofuran (100 ml) z wytworzeniem homogenicznego, jasno-pomarańczowego roztworu. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodanie wody i mieszanie (100 ml) spowodował o ł agodne wydzielanie się ciepł a. Części lotne usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem aż do wytrącenia części stałych z roztworu. Substancję stałą zebrano przez filtrację i przemyto wodą (20 ml) i acetonem (20 ml) z wytworzeniem białej substancji stałej. Materiał roztarto z eterem etylowym (50 ml) i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butan-1-ol (6,12 g, 19,59 mmola) w postaci drobnoziarnistej białej substancji stałej, temperatura topnienia 184-186°C.
Analiza: Obliczono dla C18H24N4O: %C 69,20; %H3 7,74; %N 17,93. Stwierdzono: %C 69,05; %H 8,02; %N 18,03
MS (Cl) dla C18H24N4O m/z 313 (MH+)
Część D
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butan-1-ol (7,3 g, 23,37 mmola), trietyloaminę (3,55 g, 35,06 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (93 ml). Do mieszanego roztworu wkroplono tlenochlorek fosforu (3,94 g, 25,70 mmola) co spowodowało wydzielanie ciepła i wytworzenie ciemnożółtej heterogenicznej mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 60°C przez 5 godzin, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano ciemnobrunatny olej. Materiał rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (1 x). Warstwy organiczne połączono i części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano mieszaninę 2:1 N'-[2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylo]-N,N-dimetyloimidoformamidu i 2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (7,70 g) w postaci białawej substancji stałej. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część E
W atmosferze azotu do okrą g ł odennej kolby wprowadzono prę cik mieszadł a magnetycznego, mieszaninę 2:1 N'-[2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylo]-N,N-dimetyloimidoformamidu i 2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (1,3 g), sól sodową kwasu benzenosulfinowego (1,67 g, 10,11 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (15 ml). Uzyskany roztwór ogrzano do temperatury 100°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 100°C przez 90 godzin, po którym to czasie substancja wyjściowa został a cał kowicie zuż yta. Roztwór ochłodzono, a następnie rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ciemnoż ó ł tą gumę . Materiał rozpuszczono w metanolu (20 ml) i 4 M roztworze kwasu chlorowodorowego w dioksanie (3,02 ml, 12,1 mmola). Jasno pomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin, po którym to czasie stwierdzono całkowity przebieg reakcji. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasnożółtej gumy. Materiał rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (1 x). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano jasnożółtą substancję stałą. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/5 dichlorometan/metanol) i otrzymano białawą substancję stałą. Substancję stałą (0,63 g) rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano aktywowany węgiel drzewny (0,6 g) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut. Węgiel drzewny usunięto przez filtrację poprzez karbowany sączek z wytworzeniem bezbarwnego roztworu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano substancję stałą, którą rekrystalizowano z octanu etylu i heksanów z wytworzeniem 2-butylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,37 g, 0,85 mmola) w postaci białej puszystej substancji stałej, temperatura topnienia 179-180°C.
PL 207 340 B1
Analiza: Obliczono dla C24H28N4O2S: %C 66,03; %H 6,46; %N 12,83. Stwierdzono: %C 65,88; %H 6,49; %N 12,76 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , δ 7,82 (m, 2H), δ 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), δ 7,62 (m, 3H), δ 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), δ 6,45 (bs, 2H), δ 4,51 (t, J =
7,3 Hz, 2H), δ 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), δ 1,69-1,90 (m, 6H), δ 1,43 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C24H28N4O2S m/z 437 (MH+), 295
P r z y k ł a d 4
2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, mieszaninę 2:1 N'-[2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylo]-N,N-dimetyloimidoformamidu i 2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (6,17 g), 4 M roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (21,15 ml, 84,56 mmola) i metanol (200 ml) z wytworzeniem jasno-pomarańczowego roztworu. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 43 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną jasnożółtą substancję stałą rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (1 x). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (4,65 g, 14,05 mmola) w postaci białawej substancji stałej. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (Cl) dla C18H23ClN4 m/z 331 (MH+), 295.
Część B
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,5 g, 4,53 mmola), tiometanolan sodu (0,48 g, 6,80 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (18 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 60°C przez 16 godzin, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Roztwór ochłodzono, a następnie rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy wodne wyekstrahowano chloroformem (1 x). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ciemnobrunatny olej. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (90/10 dichlorometan/metanol) i otrzymano jasnożółtą substancję stałą. Substancję stałą rekrystalizowano z dimetyloformamidu i wody z wytworzeniem 2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,83 g, 2,42 mmola) w postaci jasnożółtych igieł, temperatura topnienia 127-130°C.
Analiza: Obliczono dla C19H26N4S: %C 66,63; %H 7,65; %N 16,36. Stwierdzono: %C 66,68; %H 7,53; %N 16,35 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,41 (t, J =
8.3 Hz, 1H), δ 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,43 (bs, 2H), δ 4,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 2,01 (s, 3H), δ 1,90 (m, 2H), δ 1,80 (p, J = 7,8 Hz, 2H), δ 1,71 (p, J =
7.3 Hz, 2H), δ 1,46 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C19H26N4S m/z 343 (MH+), 295, 241
P r z y k ł a d 5
2-butylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
PL 207 340 B1
Część A
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,2 g, 3,50 mmola) i chloroform (18 ml). Do uzyskanego roztworu dodano porcjami stały kwas 3-chloronadbenzoesowy (1,72 g, 7,71 mmola) w ciągu 15 minut. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i 1% wodny roztwór węglanu sodu. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano jasnobrunatną substancję stałą. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (90/10 dichlorometan/metanol) z wytworzeniem białawej substancji stałej. Substancję stałą rekrystalizowano z acetonitrylu i wody z wytworzeniem 2-butylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,61 g, 1,63 mmola) w postaci białawych igieł, temperatura topnienia 164-165°C.
Analiza: Obliczono dla C19H26N4O2S: %C 60,94; %H 7,00; %N 14,96. Stwierdzono: %C 60,71; %H 6,94; %N 14,94 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,42 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,46 (bs, 2H), δ 4,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 3,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 2,96 (s, 3H), δ 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 1,91 (m, 4H), δ 1,81 (p, J = 7,3 Hz, 2H), δ 1,45 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C19H26N4O2S m/z 375 (MH+), 295
P r z y k ł a d 6
1-[2-(fenylotio)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)etanol (8,46 g, 37,06 mmola) i chlorek tionylu (68,99 g, 57,99 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i otrzymano heterogeniczną mieszaninę reakcyjną, którą utrzymywano w 80°C przez 2 godziny, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Roztwór ochłodzono i reakcję przerwano przez dodanie wody (400 ml). Do mieszanego roztworu dodano stały węglan sodu do osiągnięcia pH 10, po którym to czasie substancja stała wytrąciła się z roztworu. Substancję stałą zebrano przez filtrację i otrzymano 1-(2-chloroetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (7,86 g, 31,86 mmola) w postaci białawej substancji stałej. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
PL 207 340 B1
Część B
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 1-(2-chloroetylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (2,0 g, 8,11 mmola), benzenotiolan sodu (1,79 g, 12,16 mmola) i bezwodny sulfotlenek dimetylu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 100°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 100°C przez 30 minut, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Gorący roztwór wylano do intensywnie mieszanej wody (300 ml), co spowodowało wytrącenie się stałego osadu. Białawą substancję stałą zebrano przez filtrację. Materiał roztarto z acetonitrylem i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano 1-[2-(fenylotio)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (2,08 g, 6,49 mmola) w postaci białawego proszku, temperatura topnienia 233-235°C.
Analiza: Obliczono dla C18H16N4S: %C 67,47; %H 5,03; %N 17,49. Stwierdzono: %C 67,20; %H 4,95; %N 17,52 1H -NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,14 (s, 1H), δ 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,60 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,28-7,44 (m, 6H), δ 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,58 (bs, 2H), δ 4,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
MS (Cl) dla C18H16N4S m/z 321 (MH+), 185, 137
P r z y k ł a d 7
1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, N,N-dibenzylo-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (20,0 g, 55,04 mmola), wodorek sodu (3,3 g, 60% dyspersja, 82,56 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (275 ml). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, dodano 4-chloro-1-jodobutan (19,23 g, 88,06 mmola) i uzyskany homogeniczny roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin, po którym to czasie substancja wyjściowa została zużyta. Roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano jasnożółtą substancję stałą. Materiał rekrystalizowano z octanu etylu i heksanów i otrzymano N,N-dibenzylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (20,7 g, 45,49 mmola) w postaci białych igieł.
MS (Cl) dla C28H27ClN4 m/z 455 (MH+), 365, 329, 239
Część B
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, N,N-dibenzylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (7,0 g, 15,38 mmola), benzenotiolan sodu (3,46 g, 26,15 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (77 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C i otrzymano heterogeniczną mieszaninę, którą utrzymywano w 60°C przez 4 godziny, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Ochłodzony roztwór rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (80/20 heksany/octan etylu) i otrzymano N,N-dibenzylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (7,5 g, 14,19 mmola) w postaci bezbarwnego oleju.
PL 207 340 B1
MS (Cl) dla C34H32N4S m/z 529 (MH+), 439, 349
Część C
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, N,N-dibenzylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (3,64 g, 6,88 mmola) i chloroform (34 ml). Do uzyskanego roztworu dodano w porcjach stałego kwasu 3-chloronadbenzoesowego (3,39 g, 15,14 mmola) w ciągu 5 minut. Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 5 minut. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i 1 % wodny roztwór węglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano czerwoną gumę. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan) z wytworzeniem N,N-dibenzylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (2,85 g, 5,08 mmola) w postaci jasnoróżowej gumy.
MS (Cl) dla C34H32N4O2S m/z 561 (MH+), 471, 381
Część D
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, N,N-dibenzylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,0 g, 1,78 mmola), kwas trifluorometanosulfonowy (2,68 g, 17,83 mmola) i bezwodny dichlorometan (14 ml). Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i nadmiarowy wodny roztwór wodorotlenku sodu (20%). Warstwy oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (3 x). Warstwy organiczne połączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano jasnobrunatną substancję stałą. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (90/10 dichlorometan/metanol) i otrzymano drobny biały proszek, który rekrystalizowano z acetonitrylu z wytworzeniem 1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (0,32 g, 0,84 mmola) w postaci białych igieł, temperatura topnienia 175-177°C.
Analiza: Obliczono dla C20H20N4O2S: %C 63,14; %H 5,30; %N 14,73. Stwierdzono: %C 63,14; %H 5,24; %N 14,77 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,15 (s, 1H), δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,80 (m, 2H), δ 7,71 (m, 1H), δ 7,60 (m, 3H), δ 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,59 (bs, 2H), δ 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 1,93 (m, 2H), δ 1,58 (m, 2H)
MS (Cl) dla C20H20N4O2S m/z 381 (MH+), 239
P r z y k ł a d 8
1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 7 Część B, N,N-dibenzylo-1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (5,0 g, 10,99 mmola) przeprowadzono w N,N-dibenzylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę stosując tiometanolan sodu (1,16 g, 16,48 mmola). Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (80/20 heksany/octan etylu) i otrzymano produkt (4,91 g, 10,52 mmola) w postaci bezbarwnego oleju.
MS (Cl) dla C29H30N4S m/z 467 (MH+), 377, 287, 185
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 7 Część C, N,N-dibenzylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (4,91 g, 15,52 mmola) utleniono do N,N-dibenzylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy, którą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krze22
PL 207 340 B1 mionkowym (80/20 heksany/octan etylu) i otrzymano produkt (4,53 g, 9,08 mmola) w postaci jasnopomarańczowej substancji stałej.
MS (Cl) dla C29H30N4O2S m/z 499 (MH+), 409, 319
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 7 Część D, N,N-dibenzylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (4,53 g, 9,08 mmola) przeprowadzono w 1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę. Materiał rekrystalizowano z metanolu i wody i otrzymano tytułowy związek (1,33 g, 4,18 mmola) w postaci białych igieł, temperatura topnienia 203-204°C.
Analiza: Obliczono dla C15H18N4O2S: %C 56,58; %H 5,70; %N 17,60. Stwierdzono: %C 56,33; %H 5,63; %N 17,41 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,22 (s, m), δ 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,59 (bs, 2H), δ 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,93 (s, 3H), δ 1,99 (m, 2H), δ 1,74 (m, 2H)
MS (Cl) dla C15H18N4O2S m/z 319 (MH+), 239
P r z y k ł a d 9
1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część D, N-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)chinolino-3,4-diaminę (101,21 g, 292,90 mmola) poddano cyklizacji do 1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny stosując ortomrówczan trietylu (65,11 g, 439,35 mmola). Produkt (75,0 g, 210,93 mmola) wydzielono w postaci brunatnego oleju i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część E, 1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (42,2 g, 118,69 mmola) utleniono do 5N-tlenku 1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (44,10 g, 118,69 mmola), który wydzielono bez dalszego oczyszczania w postaci brązowej substancji stałej.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (44,10 g, 118,69 mmola) poddano aminowaniu z wytworzeniem 1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Materiał roztarto z eterem etylowym i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano produkt (21,54 g, 58,12 mmola) w postaci jasnobrunatnej substancji stałej, którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Część D
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część C, 1-(4-{[tert-butylo(dimetylo)sililo]oksy}butylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (21,5 g, 58,02 mmola) przeprowadzono w 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butan-1-ol. Materiał roztarto z zimnym metanolem (0°C) i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano produkt (13,92 g, 54,30 mmola), który użyto bez dalszego oczyszczania.
MS (Cl) dla C14H16N4O m/z 257 (MH+), 185
Część E
Stosując ogólną metodę z Przykładu 6 Część A, 4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylo)butan-1-ol (5,0 g, 19,51 mmola) chlorowano z wytworzeniem 1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy (4,92 g, 17,91 mmola), którą wydzielono bez dalszego oczyszczania w postaci białawej substancji stałej.
PL 207 340 B1
Część F
Stosując ogólną metodę z Przykładu 6 Część B, z tym wyjątkiem, że temperaturę reakcji obniżono do 80°C, 1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,5 g, 5,46 mmola) przeprowadzono w 1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę. Otrzymaną substancję stałą (1,53 g) rozpuszczono w acetonitrylu (90 ml) i doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano aktywowany węgiel drzewny (0,9 g) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut, a następnie węgiel drzewny usunięto przez filtrację poprzez karbowany sączek, w wyniku czego otrzymano bezbarwny roztwór. Tytułowy związek (0,86 g, 2,47 mmola) wydzielono w postaci białych igieł, temperatura topnienia 158-160°C.
Analiza: Obliczono dla C20H20N4S: %C 68,94; %H 5,79; %N 16,08. Stwierdzono: %C 68,70; %H 5,74; %N 16,08 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,18 (s, m), δ 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (m, 5H), δ 7,14-7,19 (m, 1H), δ 6,60 (bs, 2H), δ 4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 2,00 (m, 2H), δ 1,61 (m, 2H)
MS (Cl) dla C20H20N4S m/z 349 (MH+), 185
P r z y k ł a d 10
1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 6 Część B, z tym wyjątkiem, że temperaturę reakcji obniżono do 80°C, 1-(4-chlorobutylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,5 g, 5,46 mmola) przeprowadzono w 1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę stosując tiometanolan sodu (0,88 g, 12,56 mmola) zamiast benzenotiolanu sodu. Otrzymaną substancję stałą (1,26 g) rozpuszczono w acetonitrylu (40 ml) i doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano aktywowany węgiel drzewny (0,7 g), uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut, a następnie węgiel drzewny usunięto przez filtrację poprzez karbowany sączek, w wyniku czego otrzymano bezbarwny roztwór. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizowano z acetonitrylu. Tytułowy związek (0,66 g, 2,30 mmola) wydzielono w postaci białych igieł, temperatura topnienia 163-164°C.
Analiza: Obliczono dla C15H18N4S: %C 62,91; %H 6,34; %N 19,56. Stwierdzono: %C 62,70; %H 6,19; %N 19,45 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,21 (s, 1H), δ 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,59 (bs, 2H), δ 4,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , δ 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 1,99 (s, 3H), δ 1,95 (p, J = 7,3 Hz, 2H), δ 1,59 (p, J = 7,3 Hz, 2H)
MS (Cl) dla C15H18N4S m/z 287 (MH+), 185
P r z y k ł a d 11
2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
PL 207 340 B1
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część A, 4-chloro-3-nitrochinolinę (107,7 g, 525,87 mmola) przeprowadzono w 5-[(3-nitrochinolin-4-ylo)amino]pentan-1-ol stosując 5-amino-1-pentanol (79,82 g, 788,81 mmola) zamiast 4-aminobutanolu. Produkt (117,22 g, 425,77 mmola) użyto bez dalszego oczyszczania w postaci ciemnożółtej substancji stałej.
MS (Cl) dla C14H17N3O3 m/z 276 (MH+), 224
Część B
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 5-[(3-nitrochinolin-4-ylo)amino]pentan-1-ol (5,0 g, 18,16 mmola) i chlorek tionylu (40,78 g, 0,34 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który utrzymywano w 80°C przez 1 godzinę, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany olej mieszany z wodą zalkalizowano (pH 10) stałym węglanem sodu. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano N-(5-chloropentylo)-3-nitrochinolino-4-aminę (4,80 g, 16,34 mmola), którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 6 Część B, z tym wyjątkiem, że temperaturę reakcji obniżono do 80°C, N-(5-chloropentylo)-3-nitrochinolin-4-aminę (4,75 g, 16,17 mmola) przeprowadzono w N-[5-(metylotio)pentylo]-3-nitrochinolino-4-aminę stosując tiometanolan sodu (1,43 g, 19,40 mmola) zamiast benzenotiolanu sodu. Produkt (3,28 g, 10,74 mmola) wydzielono bez dalszego oczyszczania w postaci jasnożółtej substancji stałej.
MS (Cl) dla C15H19N3O2S m/z 306 (MH+), 272, 117
Część D
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część C, N-[5-(metylotio)pentylo]-3-nitrochinolino-4-aminę (3,20 g, 10,48 mmola) zredukowano do N4-[5-(metylotio)pentylo]chinolino-3,4-diaminy (2,89 g, 10,48 mmola), którą wydzielono bez dalszego oczyszczania w postaci brunatnego oleju.
Część E
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część D, N4-[5-(metylotio)pentylo]chinolino-3,4-diaminę (2,89 g, 10,48 mmola) poddano cyklizacji z wytworzeniem 2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i otrzymano produkt (2,10 g, 6,15 mmola) w postaci jasnobrunatnego oleju.
Część F
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (2,1 g, 6,15 mmola) i chloroform (31 ml). Do roztworu dodano porcjami stały kwas 3-chloronadbenzoesowy (4,41 g, 19,68 mmola) w ciągu 10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5N-tlenek 2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (2,40 g, 6,15 mmola) w postaci brązowej substancji stałej. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część G
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (2,40 g, 6,15 mmola) poddano aminowaniu z wytworzeniem 2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą (2,24 g) rozpuszczono w acetonitrylu (40 ml) i doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano aktywowany węgiel drzewny (1 g) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut, a następnie węgiel drzewny usunięto przez filtrację poprzez karbowany sączek, w wyniku czego otrzymano jasnobrunatny roztwór. Po ochłodzeniu wydzielono 2-butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (0,90 g, 2,32 mmola) w postaci białych igieł, temperatura topnienia 173-175°C.
Analiza: Obliczono dla C20H28N4O2S: %C 61,83; %H 7,26; %N 14,42. Stwierdzono: %C 61,58;
%H 7,27; %N 14,36 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,41 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,45 (bs, 2H), δ 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 3,10 (t, J = 7,8 Hz,
PL 207 340 B1
2H), δ 2,92 (s, 3H), δ 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 1,76 (m, 6H), δ 1,54 (m, 2H), δ 1,46 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C20H28N4O2S m/z 389 (MH+)
P r z y k ł a d 12
2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część D, N4-[5-(metylotio)pentylo]chinolino-3,4-diaminę (4,53 g, 16,37 mmola) poddano cyklizacji z wytworzeniem 2-metylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny stosując 1,1,1-trimetoksyetan (2,95 g, 24,6 mmola) i chlorowodorek pirydyny (0,1 g). Materiał roztarto z eterem etylowym i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano produkt (3,78 g, 12,62 mmola) w postaci jasnobrunatnej substancji stałej, którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 11 Część F, 2-metylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (3,78 g, 12,62 mmola) utleniono do 5N-tlenku 2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (4,38 g, 12,62 mmola), który wydzielono w postaci brązowej substancji stałej i użyto bez oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (4,38 g, 12,62 mmola) poddano aminowaniu z wytworzeniem 2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą roztarto z acetonitrylem i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,8 g, 2,31 mmola) w postaci białawej substancji stałej, temperatura topnienia 235-240°C.
Analiza: Obliczono dla C17H22N4O2S: %C 58,94; %H 6,40; %N 16,17. Stwierdzono: %C 58,77; %H 6,34; %N 16,39 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,41 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,49 (bs, 2H), δ 4,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,92 (s, 3H), δ 2,61 (s, 3H), δ 1,86 (m, 2H), δ 1,74 (m, 2H), δ 1,53 (m, 2H)
MS (Cl) dla C17H22N4O2S m/z 347 (MH+), 267
P r z y k ł a d 13
2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część D, N4-[5-(metylotio)pentylo]chinolino-3,4-diaminę (4,53 g, 16,37 mmola) poddano cyklizacji do 2-etylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chino26
PL 207 340 B1 liny stosując ortopropionian trietylu (4,3 g, 24,56 mmola) i chlorowodorek pirydyny (0,1 g). Materiał roztarto z eterem etylowym i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano produkt (3,25 g, 10,37 mmola) w postaci białawego proszku, który użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 11 Część F, 2-etylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (3,25 g, 10,37 mmola) utleniono do 5N-tlenku 2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (3,75 g, 10,37 mmola), który wydzielono w postaci brązowej substancji stałej i użyto bez oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (3,75 g, 10,37 mmola) poddano aminowaniu z wytworzeniem 2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano kolejno z etanolu i acetonitrylu i otrzymano tytułowy związek (1,4 g, 3,88 mmola) w postaci białawych igieł, temperatura topnienia 189-191°C.
Analiza: Obliczono dla C18H24N4O2S: %C 59,98; %H 6,71; %N 15,54. Stwierdzono: %C 59,71; %H 6,68; %N 15,64 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,42 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,45 (bs, 2H), δ 4,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), δ 2,92 (s, 3H), δ 1,85 (m, 2H), δ 1,74 (m, 2H), δ 1,55 (m, 2H), δ 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C18H24N4O2S m/z 361 (MH+), 281
P r z y k ł a d 14
1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część D, N4-[5-(metylotio)pentylo]chinolino-3,4-diaminę (4,53 g, 16,37 mmola) poddano cyklizacji do 1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny stosując ortomrówczan trietylu (3,64 g, 24,56 mmola) i chlorowodorek pirydyny (0,1 g). Produkt (4,05 g, 14,19 mmola) wydzielono w postaci brunatnego oleju i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 11 Część F, 1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (4,05 g, 14,19 mmola) utleniono do 5N-tlenku 1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (4,73 g, 14,19 mmola), który wydzielono w postaci brązowej substancji stałej i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (4,73 g, 14,19 mmola) poddano aminowaniu z wytworzeniem 1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/5 dichlorometan/metanol) i otrzymano jasnożółtą substancję stałą. Substancję stałą rekrystalizowano z dimetyloformamidu i otrzymano tytułowy związek (0,43 g, 1,29 mmola) w postaci jasnoż ó ł tej, ziarnistej substancji stał ej, temperatura topnienia 199-201°C.
Analiza: Obliczono dla C16H20N4O2S: %C 57,81; %H 6,06; %N 16,85. Stwierdzono: %C 57,01; %H 6,06; %N 16,70
PL 207 340 B1 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,20 (s, 1H), δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,57 (bs, 2H), δ 4,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,92 (s, 3H), δ 1,91 (p, J = 7,6 Hz, 2H), δ 1,73 (m, 2H), δ 1,45 (m, 2H)
MS (Cl) dla C16H20N4O2S m/z 333 (MH+)
P r z y k ł a d 15
2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
W atmosferze azotu do okrą g ł odennej kolby wprowadzono prę cik mieszadł a magnetycznego, N4-[5-(metylotio)pentylo]chinolino-3,4-diaminę (3,17 g, 11,46 mmola) i bezwodną pirydynę (46 ml). Uzyskany homogeniczny roztwór ochłodzono do 0°C w łaźni z wodą z lodem. Do ochłodzonego roztworu dodano czysty chlorek heptanoilu (1,87 g, 12,61 mmola). Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany olej rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano N-(4-{[5-(metylotio)pentylo]amino}chinolin-3-ylo)heptanoamid (4,44 g, 11,46 mmola), który wydzielono w postaci brunatnego oleju i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
W atmosferze azotu do okrą g ł odennej kolby wprowadzono prę cik mieszadł a magnetycznego, N-(4-{[5-(metylotio)pentylo]amino}chinolin-3-ylo)heptanoamid (4,44 g, 11,46 mmola), chlorowodorek pirydyny (0,13 g, 1,15 mmola) i bezwodną pirydynę (50 ml). Stwierdzono całkowity przebieg reakcji po mieszaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Roztwór ochłodzono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-heksylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (4,0 g, 10,82 mmola) w postaci brunatnego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 11 Część F, 2-heksylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (4,0 g, 10,82 mmola) utleniono do 5N-tlenku 2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (4,52 g, 10,82 mmola), który wydzielono w postaci brązowej substancji stałej i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część D
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B 5N-tlenek 2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (4,0 g, 10,82 mmola) poddano aminowaniu, z wytworzeniem 2-heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Materiał rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano tytułowy związek (2,25 g, 5,40 mmola) w postaci białawych igieł, temperatura topnienia 168-171°C.
Analiza: Obliczono dla C22H32N4O2S: %C 63,43; %H 7,74; %N 13,45. Stwierdzono: %C 63,06; %H 7,66; %N 13,81 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,42 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,51 (bs, 2H), δ 4,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,93 (s, 3H), δ 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 1,71-1,87 (m, 6H), δ 1,54 (m, 2H), δ 1,44 (m, 2H), δ 1,33 (m, 4H), δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C22H32N4O2S m/z 417 (MH+), 337
PL 207 340 B1
P r z y k ł a d 16
2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, N4-[5-(metylotio)pentylo]chinolino-3,4-diaminę (3,56 g, 12,93 mmola) i bezwodną pirydynę (52 ml). Uzyskany homogeniczny roztwór ochłodzono do 0°C w łaźni z wodą z lodem. Do ochłodzonego roztworu dodano czysty chlorek 3-metoksypropionylu (2,74 g, 22,36 mmola). Po dodaniu chlorku kwasowego, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin, po którym to czasie acylowany związek pośredni został całkowicie zużyty. Roztwór ochłodzono, a następnie rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (3,0 g, 8,73 mmola), którą wydzielono w postaci brunatnego oleju i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 11 Część F, 2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (3,0 g, 8,73 mmola) utleniono do 5N-tlenku 2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (3,41 g, 8,73 mmola), który wydzielono w postaci brązowej substancji stałej i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (3,41 g, 8,73 mmola) poddano aminowaniu z wytworzeniem 2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/5 dichlorometan/metanol) i otrzymano gumowatą substancję stałą. Substancję stałą rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano tytułowy związek (0,54 g, 1,38 mmola) w postaci białawego proszku, temperatura topnienia 158-160°C.
Analiza: Obliczono dla C19H26N4O3S: %C 58,44; %H 6,71; %N 14,35. Stwierdzono: %C 58,24; %H 6,76; %N 14,70 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,42 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,50 (bs, 2H), δ 4,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,30 (s, 3H), δ 3,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), δ 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,93 (s, 3H), δ 1,85 (m, 2H), δ 1,76 (m, 2H), δ 1,57 (m, 2H)
MS (Cl) dla C19H26N4O3S m/z 391 (MH+), 359
P r z y k ł a d 17
2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
PL 207 340 B1
Część A
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część C, N-(5-chloropentylo)-3-nitrochinolino-4-aminę (2,0 g, 6,80 mmola) zredukowano z wytworzeniem N4-(5-chloropentylo)chinolino-3,4-diaminy (1,79 g, 6,80 mmola), którą wydzielono w postaci brunatnego oleju i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część D, N4-(5-chloropentylo)chinolino-3,4-diaminę (1,79 g, 6,80 mmola) poddano cyklizacji do 2-butylo-1-(5-chloropentylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny stosując ortowalerianian trimetylu (2,55 g, 15,72 mmola) i chlorowodorek pirydyny (0,079 g). Produkt (1,95 g, 5,91 mmola) wydzielono w postaci białawej substancji stałej i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część E, 2-butylo-1-(5-chloropentylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (1,95 g, 5,91 mmola) utleniono do 5N-tlenku 2-butylo-1-(5-chloropentylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (2,04 g, 5,91 mmola), który wydzielono w postaci brązowej substancji stałej i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część D
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 2-butylo-1-(5-chloropentylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (2,04 g, 5,91 mmola) poddano aminowaniu, z wytworzeniem 2-butylo-1-(5-chloropentylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z etanolu i otrzymano produkt (0,85 g, 2,46 mmola) w postaci drobnego białego proszku, temperatura topnienia 144-146°C.
Analiza: Obliczono dla C19H25ClN4: %C 66,17; %H 7,31; %N 16,24. Stwierdzono: %C 66,44; %H 7,55; %N 16,29
MS (Cl) dla C19H25ClN4 m/z 345 (MH+), 309
Część E
Stosując ogólną metodę z Przykładu 6 Część B, z tym wyjątkiem, że temperaturę reakcji obniżono do 80°C, 2-butylo-1-(5-chloropentylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (2,0 g, 5,80 mmola) przeprowadzono w 2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę stosując tiometanolan sodu (0,68 g, 8,70 mmola) zamiast benzenotiolanu sodu. Otrzymaną substancję stałą rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Materiał rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano tytułowy związek (1,91 g, 5,36 mmola) w postaci drobnoziarnistej białej substancji stałej, temperatura topnienia 112-114°C.
Analiza: Obliczono dla C20H28N4S: %C 67,38; %H 7,92; %N 15,71. Stwierdzono: %C 67,26; %H 8,08; %N 15,74 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,45 (bs, 2H), δ 4,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 2,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 2,01 (s, 3H), δ 1,80 (m, 4H), δ 1,42-1,61 (m, 6H), δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C20H28N4S m/z 357 (MH+), 309
P r z y k ł a d 18
2-butylo-1-[5-(metylosulfinylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, 2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,0 g, 2,80 mmola) i chloroform (14 ml). Dodano w porcjach stał y kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,69 g, 3,09 mmola) w ci ą gu 5 minut i mieszaninę
PL 207 340 B1 reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Roztwór rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą, którą zidentyfikowano przy pomocy 1H-NMR jako sól kwasu 3-chlorobenzoesowego pożądanego produktu. Substancję stałą zmieszano z wodą, a następnie zalkalizowano (pH 10) dodając stały węglan sodu. Uzyskaną wolną zasadę zebrano przez filtrację i otrzymano białą substancję stałą, którą rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 2-butylo-1-[5-(metylosulfinylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (0,40 g, 1,07 mmola) w postaci białego proszku, temperatura topnienia 119-121°C.
Analiza: Obliczono dla C20H28N4OS (H2O)1: %C 61,51; %H 7,74; %N 14,35. Stwierdzono: %C 61,64; %H 7,82; %N 14,32 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,41 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,44 (bs, 2H), δ 4,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), δ 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,57-2,74 (m, 2H), δ 2,50 (s, 3H), δ 1,80 (m, 4H), δ 1,66 (m, 2H), δ 1,55 (m, 2H), δ 1,48 (m, 2H), δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C20H28N4OS (H2O)1 m/z 373 (MH+), 309, 253
P r z y k ł a d 19
2-butylo-1-[3-(metylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
Do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego 3-[(3-nitrochinolin-4-ylo)amino]propano-1-ol (20,75 g, 83,93 mmola), chlorek tionylu (15,0 g, 125,89 mmola) i dichlorometan (420 ml). Jasnożółty, homogeniczny roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną substancję stałą zmieszano z wodą (400 ml) zalkalizowano (pH 10) stałym węglanem sodu. Jasnożółtą substancję stałą zebrano przez filtrację i otrzymano N-(3-chloropropylo)-3-nitrochinolino-4-aminę (21,63 g, 81,41 mmola), którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część C, N-(3-chloropropylo)-3-nitrochinolino-4-aminę (10,0 g, 37,63 mmola) zredukowano z wytworzeniem N4-(3-chloropropylo)chinolino-3,4-diaminy (8,87 g, 37,63 mmola), którą wydzielono w postaci brunatnego oleju i użyto bez dalszego oczyszczania.
Część C
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część D, N4-(3-chloropropylo)chinolino-3,4-diaminę (8,87 g, 37,63 mmola) poddano cyklizacji z wytworzeniem 2-butylo-1-(3-chloropropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny stosując ortowalerianian trimetylu (7,33 g, 45,16 mmola) i chlorowodorek pirydyny (0,43 g). Otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem etylowym i zebrano przez filtrację, w wyniku czego otrzymano produkt (9,00 g, 29,82 mmola) w postaci białawej substancji stałej. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część D
Stosując ogólną metodę z Przykładu 1 Część E, 2-butylo-1-(3-chloropropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolinę (9,0 g, 29,82 mmola) utleniono do 5N-tlenku 2-butylo-1-(3-chloropropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (9,48 g, 29,82 mmola), który wydzielono w postaci brązowej substancji stałej i użyto bez oczyszczania.
Część E
Stosując ogólną metodę z Przykładu 3 Część B, 5N-tlenek 2-butylo-1-(3-chloropropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny (9,48 g, 29,82 mmola) poddano aminowaniu, z wytworzeniem 2-butylo-1-(3-chloropropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/5 dichlorometan/metanol) i otrzymano produkt (6,4 g,
20,20 mmola) w postaci brązowej substancji stałej.
PL 207 340 B1
Część F
Stosując ogólną metodę z Przykładu 6 Część B, z tym wyjątkiem, że temperaturę reakcji obniżono do 80°C, 2-butylo-1-(3-chloropropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (2,0 g, 6,31 mmola) przeprowadzono w 2-butylo-1-[3-(metylotio)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę stosując tiometanolan sodu (0,74 g, 9,47 mmola) zamiast benzenotiolanu sodu. Otrzymaną substancję stałą rozdzielono pomiędzy chloroform i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwy oddzielono. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (2,0 g, 6,09 mmola) w postaci białej substancji stałej. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Część G
Stosując ogólną metodę z Przykładu 5 Część A, 2-butylo-1-[3-(metylotio)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (2,0 g, 6,09 mmola) utleniono do 2-butylo-1-[3-(metylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą roztarto z metanolem i zebrano przez filtrację, z wytworzeniem tytułowego związku (0,96 g, 2,66 mmola) w postaci białawego proszku, temperatura topnienia 233-236°C.
Analiza: Obliczono dla C18H24N4O2S: %C 59,98; %H 6,71; %N 15,54. Stwierdzono: %C 59,71; %H 6,65; %N 15,43 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,42 (t, J =
8,3 Hz, 1H), δ 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,47 (bs, 2H), δ 4,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 3,01 (s, 3H), δ 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,22 (m, 2H), δ 1,80 (m, 2H), δ 1,46 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C18H24N4O2S m/z 361 (MH+), 281, 235
P r z y k ł a d 20
2-butylo-1-[3-(fenylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amina
Część A
W atmosferze azotu do okrągłodennej kolby wprowadzono pręcik mieszadła magnetycznego, benzenotiol (0,68 g, 6,21 mmola), wodorek sodu (0,25 g, 60% dyspersja, 6,21 mmola) i bezwodny dimetyloformamid (28 ml). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia przez 30 minut, dodano 2-butylo-1-(3-chloropropylo)-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,64 g, 5,18 mmola) i uzyskany mętny roztwór ogrzano do temperatury 80°C i utrzymywano w 80°C przez 2,5 godziny, po którym to czasie substancja wyjściowa została całkowicie zużyta. Gorący roztwór wylano do intensywnie mieszanej wody (200 ml). Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (2 x). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano jasnożółty olej. Materiał oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (95/5 dichlorometan/metanol) i otrzymano 2-butylo-1-[3-(fenylotio)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,38 g, 3,53 mmola) w postaci białej substancji stałej.
Część B
Stosując ogólną metodę z Przykładu 5 Część A, 2-butylo-1-[3-(fenylotio)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę (1,38 g, 3,53 mmola) utleniono do 2-butylo-1-[3-(fenylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy. Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z etanolu i otrzymano tytułowy związek (0,85 g, 2,01 mmola) w postaci białawego proszku, temperatura topnienia 224-227°C.
Analiza: Obliczono dla C23H26N4O2S: %C 65,38; %H 6,20; %N 13,26. Stwierdzono: %C 65,25; %H 6,23; %N 13,20 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,89 (m, 2H), δ 7,73 (m, 1H), δ 7,63 (m, 3H), δ 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), δ 6,46 (bs, 2H), δ 4,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H),
PL 207 340 B1 δ 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), δ 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), δ 2,04 (m, 2H), δ 1,73 (p, J = 7,6 Hz, 2H), δ 1,39 (sekstet, J = 7,3 Hz, 2H), δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
MS (Cl) dla C23H26N4O2S m/z 423 (MH+), 322, 281
Indukcja cytokin w komórkach człowieka
W celu oszacowania indukcji cytokin stosuje się układ komórek krwi człowieka in vitro. Aktywność opiera się na pomiarze ilości interferonu i czynnika martwicy nowotworu (α) (odpowiednio IFN i TNF) wydzielanych do pożywki hodowlanej zgodnie z opisem Testermana i in. w „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (wrzesień 1995 r.).
Przygotowanie komórek krwi do hodowli
Pełną krew zdrowego donora ludzkiego pobiera się po nakłuciu żyły do probówek próżniowych (vacutainer) zawierających EDTA. Jednojądrowe komórki krwi obwodowej (PBMC) oddziela się z pełnej krwi przez odwirowanie w gradiencie gęstości, stosując Histopaque®-1077. PBMC przemywa się dwukrotnie zbuforowanym roztworem soli Hanka, a następnie zawiesza się przy stężeniu 3-4 x 106 komórek/ml w pełnej pożywce RPMI. Zawiesinę PBMC dodaje się do sterylnych tkankowych płytek do hodowli o 48 studzienkach z płaskim dnem (Costar, Cambridge, MA lub Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), zawierających równą objętość pełnej pożywki RPMI ze związkiem badanym.
Przygotowanie związków
Związki rozpuszcza się w sulfotlenku dimetylu (DMSO). Dla dodawania do studzienek hodowlanych stężenie DMSO nie powinno przekraczać stężenia końcowego 1%. Związki generalnie bada się początkowo w zakresie stężeń od 0,12 do 30 μM. Związki wykazujące aktywność przy 0,12 μM mogą być badane przy niższych stężeniach.
Inkubacja
Roztwór związku badanego w ilości 60 μM dodaje się do pierwszej studzienki zawierającej pełną pożywkę RPMI i przygotowuje się seryjne 3 krotne rozcieńczenia w studzienkach. Następnie dodaje się do studzienek równe objętości zawiesiny PBMC, doprowadzając stężenia związku badanego do pożądanego zakresu (0,12 do 30 μM). Stężenie końcowe zawiesiny PBMC wynosi 1,5-2x106 komórek/ml. Płytki przykrywa się sterylnymi wieczkami z tworzywa sztucznego, miesza się łagodnie, a następnie inkubuje się przez 18 do 24 godzin w temperaturze 37°C w atmosferze 5% ditlenku węgla.
Rozdzielanie
Po inkubacji płytki odwirowuje się przez 5-10 minut przy 1000 obrotach/minutę (~200xg) w temperaturze 4°C. Wolny od komórek supernatant usuwa się przy użyciu sterylnej pipety z polipropylenu i przenosi do sterylnych probówek z polipropylenu. Próbki przechowuje się w temperaturze od -30 do -70°C do czasu przeprowadzenia analizy. Próbki poddaje się analizie na interferon (a) i na czynnik martwicy nowotworu (α) z zastosowaniem techniki ELISA.
Interferon (α) i czynnik martwicy nowotworu (α) - analiza z zastosowaniem techniki ELISA
Stężenie interferonu (α) określa się przy użyciu techniki ELISA, stosując wielogatunkowy zestaw ludzki z PBL Biomedical Laboratories, Nowy Brunswick, NJ. Wyniki podaje się w pg/ml.
Stężenie czynnika martwicy nowotworu (α) określa się przy użyciu zestawów ELISA, dostępnych z Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; lub Pharmingen, San Diego, CA. Wyniki podaje się w pg/ml.
W zamieszczonej poniżej tabeli wymieniono dla każdego związku jego najniższe stężenie, przy którym dochodzi do indukcji interferonu oraz jego najniższe stężenie, przy którym dochodzi do indukcji czynnika martwicy nowotworu. Symbol „* wskazuje, że nie obserwowano indukcji przy żadnym z zastosowanych stężeń (0,12, 0,37, 1,11,3,33, 10 oraz 30 μM).
Indukcja cytokiny w komórkach ludzkich
Numer Przykładu Najniższe skuteczne stężenie ^M)
Interferon Czynnik martwicy nowotworu
1 2 3
1 0,12 0,12
2 0,12 0,37
3 0,04 0,12
PL 207 340 B1 cd. tabeli
1 2 3
4 0,01 0,01
5 0,01 0,04
6 3,33 10
7 3,33 10
8 10 *
9 3,33 3,33
10 1,11 1,11
11 0,01 0,12
12 0,12 10
13 0,12 3,33
14 3,33 10
15 0,04 *
16 0,01 0,04
17 0,01 0,04
18 0,01 0,12
19 0,04 0,37
20 0,04 0,37
Zastrzeżenia patentowe

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki imidazochinolinowe o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza -CHR3-C1-C7-alkil-; Z oznacza -S-, -SO- lub -SO2-; R1 oznacza -C1-C4-alkil lub fenyl; R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C8-alkil i -C1-C4-alkilo-Y-C1-C4-alkil; R3 oznacza atom wodoru; a Y oznacza O; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym Z oznacza -S-.
  3. 3. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym Z oznacza -SO2-.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza -C1-C4-alkil.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza fenyl.
  6. 6. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym X oznacza -(CH2)2-6-.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza -C1-C4-alkilo-O-C1-C4-alkil.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza -C1-C8-alkil.
  10. 10. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    2-butylo-1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    chlorowodorek 2-butylo-1-[2-(fenylotio)etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy;
    2-butylo-1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    2-butylo-1-[4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    2-butylo-1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    1-[2-(fenylotio)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    PL 207 340 B1
    1-[4-(fenylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    1-[4-(metylosulfonylo)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    1-[4-(fenylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    1- [4-(metylotio)butylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    2- butylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę; 2-metylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę; 2-etylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    1- [5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę;
    2- heksylo-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę; 2-(2-metoksyetylo)-1-[5-(metylosulfonylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę; 2-butylo-1-[5-(metylotio)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę; 2-butylo-1-[5-(metylosulfinylo)pentylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę; 2-butylo-1-[3-(metylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę i 2-butylo-1-[3-(fenylosulfonylo)propylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminę.
  11. 11. Związki tetrahydroimidazochinolinowe o ogólnym wzorze (II) w którym X oznacza -CHR3-C1-C4-alkil; Z oznacza -S-; R1 oznacza fenyl; R2 oznacza -C1-C6-alkil; a R3 oznacza atom wodoru; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1.
  13. 13. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 10.
  14. 14. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 11.
  15. 15. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia wirusowej choroby u zwierzęcia.
  16. 16. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u zwierzęcia.
  17. 17. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 10, do wytwarzania leku do leczenia wirusowej choroby u zwierzęcia.
  18. 18. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 10, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u zwierzęcia.
  19. 19. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 11, do wytwarzania leku do leczenia wirusowej choroby u zwierzęcia.
  20. 20. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 11, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u zwierzęcia.
PL366330A 2000-12-08 2001-12-06 Związki imidazochinolinowe, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie PL207340B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/046697 WO2002046192A2 (en) 2000-12-08 2001-12-06 Thioether substituted imidazoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366330A1 PL366330A1 (pl) 2005-01-24
PL207340B1 true PL207340B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=22963391

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL01361948A PL361948A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocykliczne podstawione eterem imidazochinoliny
PL01365883A PL365883A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Etery imidazochinolinowe podstawione mocznikiem
PL01366115A PL366115A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny podstawione arylem i eterem
PL01365995A PL365995A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny podstawione amidem i eterem
PL392462A PL392462A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Amido-i etero-podstawione imidazochinoliny
PL366330A PL207340B1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Związki imidazochinolinowe, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
PL01365907A PL365907A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny podstawione eterem i sulfonamidem

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL01361948A PL361948A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Heterocykliczne podstawione eterem imidazochinoliny
PL01365883A PL365883A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Etery imidazochinolinowe podstawione mocznikiem
PL01366115A PL366115A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny podstawione arylem i eterem
PL01365995A PL365995A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny podstawione amidem i eterem
PL392462A PL392462A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Amido-i etero-podstawione imidazochinoliny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL01365907A PL365907A1 (pl) 2000-12-08 2001-12-06 Imidazochinoliny podstawione eterem i sulfonamidem

Country Status (31)

Country Link
US (8) US6656938B2 (pl)
EP (6) EP1341789A2 (pl)
JP (7) JP2004529078A (pl)
KR (6) KR20040047733A (pl)
CN (6) CN1253452C (pl)
AR (6) AR035666A1 (pl)
AT (3) ATE319711T1 (pl)
AU (12) AU2002230618B2 (pl)
BR (6) BR0116470A (pl)
CA (6) CA2431151A1 (pl)
CY (2) CY1105586T1 (pl)
CZ (6) CZ20031591A3 (pl)
DE (3) DE60111076T2 (pl)
DK (3) DK1341790T3 (pl)
EE (6) EE200300271A (pl)
ES (3) ES2260323T3 (pl)
HR (6) HRP20030461A2 (pl)
HU (6) HUP0400704A2 (pl)
IL (6) IL155950A0 (pl)
MX (6) MXPA03004975A (pl)
NO (6) NO20032451L (pl)
NZ (6) NZ526089A (pl)
PL (7) PL361948A1 (pl)
PT (2) PT1341791E (pl)
RU (6) RU2308456C2 (pl)
SI (1) SI1341790T1 (pl)
SK (6) SK7122003A3 (pl)
TW (3) TW584633B (pl)
UA (2) UA75622C2 (pl)
WO (6) WO2002046188A2 (pl)
ZA (6) ZA200305274B (pl)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
WO2004080430A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
SI1478327T1 (sl) * 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
WO2004005472A2 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Southern Research Institute Inhibitors of ftsz and uses thereof
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
EP1590348A1 (en) 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
EP1605943A4 (en) * 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
JP2006523212A (ja) * 2003-03-13 2006-10-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚病変の診断方法
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2004264336B2 (en) * 2003-08-05 2010-12-23 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
WO2005018556A2 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
WO2005018574A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
JP2007503268A (ja) 2003-08-25 2007-02-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾化合物の送達
PH12006500401A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
WO2005029037A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr gene expression
EP1673087B1 (en) 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1680080A4 (en) * 2003-10-31 2007-10-31 3M Innovative Properties Co NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
WO2005048945A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
BRPI0416801A (pt) * 2003-11-21 2007-01-09 Novartis Ag derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteìna sinase
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
JP2007512349A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミンおよびオキシム置換した、イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
WO2005055932A2 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
AU2004315771A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
US8802853B2 (en) * 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1699398A4 (en) * 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
JP4991520B2 (ja) 2004-03-15 2012-08-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤製剤および方法
AU2005228150A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
ATE555786T1 (de) * 2004-09-02 2012-05-15 3M Innovative Properties Co 1-alkoxy 1h-imidazo-ringsysteme und verfahren
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US8143270B2 (en) 2004-09-02 2012-03-27 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H-in-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
AU2005284835A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
SI1830876T1 (sl) 2004-12-30 2015-08-31 Meda Ab Uporaba imikvimoda za zdravljenje kožnih metastaz, ki izhajajo iz rakavega tumorja dojke
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086449A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
AU2006216997A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
NZ599345A (en) 2005-02-18 2013-07-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic Escherichia Coli
SI2351772T1 (sl) 2005-02-18 2016-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso
WO2006091568A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091647A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8158794B2 (en) * 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
US8178677B2 (en) * 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
BRPI0608011A2 (pt) 2005-03-14 2009-11-03 Graceway Pharmaceuticals Llc uso de uma formulação para o tratamento da queratose actìnica e uso de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5] naftiridin-4-amina
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
AU2006287270A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
ES2429170T3 (es) * 2005-11-04 2013-11-13 3M Innovative Properties Company 1H-Imidazoquinolinas sustituidas con hidroxilo y alcoxilo y métodos
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
CN102755645A (zh) 2005-11-04 2012-10-31 诺华疫苗和诊断有限公司 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
NZ570106A (en) 2006-01-27 2012-04-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins
US8951528B2 (en) 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
WO2007109812A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
ATE522541T1 (de) 2006-06-09 2011-09-15 Novartis Ag Bakterielle adhäsine konformere
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20100010199A1 (en) 2006-09-11 2010-01-14 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
AU2007330494B2 (en) 2006-12-06 2014-03-13 Seqirus UK Limited Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
KR20100045437A (ko) 2007-06-27 2010-05-03 노파르티스 아게 첨가물이 적은 인플루엔자 백신
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
WO2009089900A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Meda Ab Treatment of colon diseases or prevention of colorectal carcinoma with imidazoquinoline derivatives
DK2268618T3 (en) 2008-03-03 2015-08-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR aktivitetsmodulatorer
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
AU2010229835B2 (en) 2009-03-25 2015-01-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
CA3154626A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
FR2949344A1 (fr) 2009-04-27 2011-03-04 Novartis Ag Vaccins de protection contre la grippe
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP4218799A1 (en) 2009-07-15 2023-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv f protein compositions and methods for making same
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
EP2651937B8 (en) 2010-12-16 2016-07-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy
PT2667892T (pt) 2011-01-26 2019-06-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime de imunização contra o vsr
WO2012158613A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP3366311B1 (en) * 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
CN104080479B (zh) 2011-11-07 2019-11-05 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 包括spr0096和spr2021抗原的运载体分子
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
EP2941233B1 (en) 2013-01-07 2020-10-07 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
EP3632458B1 (en) 2013-07-26 2025-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
WO2015069535A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
SG11201606887WA (en) 2014-03-26 2016-09-29 Glaxosmithkline Biolog Sa Mutant staphylococcal antigens
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
JP6873980B2 (ja) * 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
JP2018531318A (ja) * 2015-09-29 2018-10-25 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ ポリマーコンジュゲートワクチン
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
MX2019005502A (es) 2016-11-09 2020-10-01 Univ Texas Metodos y composiciones para inmunomodulacion adaptativa.
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
EP3746134A1 (en) 2018-02-02 2020-12-09 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
ES3003782T3 (en) * 2018-02-28 2025-03-11 Solventum Intellectual Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
MX387358B (es) 2018-02-28 2025-03-18 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
EP3797121B1 (en) 2018-05-23 2024-06-19 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd3 and uses thereof
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
EP3802536B1 (en) 2018-05-24 2022-07-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
AU2019311102A1 (en) * 2018-07-24 2021-02-25 Torque Therapeutics, Inc TLR7/8 agonists and liposome compositions
EP3887369B1 (en) * 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN114616234B (zh) * 2019-02-07 2024-04-12 康威(广州)生物科技有限公司 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
CA3128081A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
DK3947375T3 (da) 2019-03-27 2024-05-21 Merck Patent Gmbh Imidazolonylquinolinforbindelser og terapeutiske anvendelser deraf
CN114599360A (zh) * 2019-10-29 2022-06-07 骏达贸易有限公司 4-氨基-咪唑并喹啉化合物及其用途
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
AU2020410410A1 (en) 2019-12-17 2022-06-09 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof
BR112023000701A2 (pt) 2020-07-17 2023-02-07 Pfizer Anticorpos terapêuticos e usos dos mesmos
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
US20230406855A1 (en) * 2020-12-16 2023-12-21 3M Innovative Properties Company N-1 branched imidazoquinolines, conjugates thereof, and methods
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPH0327380Y2 (pl) 1985-05-22 1991-06-13
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
ES2094141T3 (es) 1989-02-27 1997-01-16 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas como antivirales.
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
HU217080B (hu) * 1990-10-05 1999-11-29 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Új eljárás imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállítására
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ES2131070T3 (es) 1991-03-01 1999-07-16 Minnesota Mining & Mfg 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas sustituidas en posicion 1 y sustituidas en posicion 2.
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
US6039969A (en) 1996-10-25 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) * 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EP1140091B1 (en) * 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
MXPA04001972A (es) 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
EP1719511B1 (en) 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
WO2004080430A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1478327T1 (sl) 2002-02-22 2015-08-31 Meda Ab Metoda za zmanjšanje in zdravljenje imunosupresije, inducirane z UV-B
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
EP1590348A1 (en) * 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
US8110582B2 (en) 2003-03-04 2012-02-07 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
EP1605943A4 (en) 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
JP2006523212A (ja) 2003-03-13 2006-10-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚病変の診断方法
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
JP2006523452A (ja) 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
CA2436846C (en) 2010-11-16
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
AR035667A1 (es) 2004-06-23
BR0116464A (pt) 2006-02-21
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032473L (no) 2003-05-30
ZA200305272B (en) 2005-01-26
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
AU3951602A (en) 2002-06-18
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
TWI222972B (en) 2004-11-01
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
EE200300275A (et) 2003-10-15
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
JP2004515500A (ja) 2004-05-27
IL155903A0 (en) 2003-12-23
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
PL365883A1 (pl) 2005-01-10
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
EE200300272A (et) 2003-10-15
NZ526105A (en) 2004-11-26
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
PL366115A1 (pl) 2005-01-24
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
ZA200305274B (en) 2004-10-18
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
AU3248202A (en) 2002-06-18
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
IL155904A0 (en) 2003-12-23
CN1479738A (zh) 2004-03-03
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
HRP20030467B1 (hr) 2009-04-30
ZA200305273B (en) 2004-10-08
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (pl) 2005-01-10
CN1297554C (zh) 2007-01-31
ZA200305275B (en) 2004-10-08
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
CN1253452C (zh) 2006-04-26
BR0116470A (pt) 2005-08-16
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
US7612083B2 (en) 2009-11-03
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
AR035668A1 (es) 2004-06-23
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
US6670372B2 (en) 2003-12-30
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
AR035665A1 (es) 2004-06-23
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
CN1247575C (zh) 2006-03-29
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
BR0116026A (pt) 2004-12-21
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
CN1511155A (zh) 2004-07-07
CN1894244A (zh) 2007-01-10
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
NZ526089A (en) 2004-11-26
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
CN1479739A (zh) 2004-03-03
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
ZA200305270B (en) 2004-08-26
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
NO20032452L (no) 2003-07-16
US6683088B2 (en) 2004-01-27
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
AR035669A1 (es) 2004-06-23
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
BR0116032A (pt) 2006-02-21
CN1537111A (zh) 2004-10-13
US6953804B2 (en) 2005-10-11
NZ526087A (en) 2004-11-26
NZ526086A (en) 2005-11-25
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
UA75622C2 (en) 2006-05-15
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
AR035664A1 (es) 2004-06-23
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
PL366330A1 (pl) 2005-01-24
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
PT1341790E (pt) 2007-05-31
ZA200305271B (en) 2004-10-08
EE200300271A (et) 2003-10-15
IL155950A0 (en) 2003-12-23
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
IL156043A0 (en) 2003-12-23
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
NO20032451L (no) 2003-07-16
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
AU3061802A (en) 2002-06-18
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
AU3951702A (en) 2002-06-18
AR035666A1 (es) 2004-06-23
BR0116047A (pt) 2003-09-30
NO20032596L (no) 2003-06-06
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
BR0116052A (pt) 2006-02-21
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
PL361948A1 (pl) 2004-10-18
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
EE200300268A (et) 2003-10-15
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
US6656938B2 (en) 2003-12-02
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
US7132429B2 (en) 2006-11-07
NO326159B1 (no) 2008-10-13
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
AU3249702A (en) 2002-06-18
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
NO20032595L (no) 2003-06-06
CN1487939A (zh) 2004-04-07
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
PT1341791E (pt) 2005-09-30
US7049439B2 (en) 2006-05-23
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
IL155884A0 (en) 2003-12-23
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
NO20032449L (no) 2003-05-28
CN1252070C (zh) 2006-04-19
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
IL156044A0 (en) 2003-12-23
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
NZ526106A (en) 2004-11-26
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
SK287732B6 (en) 2011-07-06
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
UA74852C2 (en) 2006-02-15
PL365995A1 (pl) 2005-01-24
AU3953002A (en) 2002-06-18
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
EE200300274A (et) 2003-10-15
CA2436980C (en) 2011-03-29
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
EE200300270A (et) 2003-10-15
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207340B1 (pl) Związki imidazochinolinowe, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
US6664264B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002239530A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) Substituted imidazopyridines
AU2002232497A1 (en) Urea substituted imidazoquinoline ethers
EP1541572A1 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
AU2002315009B2 (en) Thioether substituted imidazoquinolines
HK1072937A (en) Thioether substituted imidazoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111206