CN114616234B - 磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了对Toll样受体(TLRs)，特别是TLR7和/或TLR8具有激动活性的新型磷咪唑并喹啉胺衍生物、其药物组合物，以及其在制备治疗或减轻、预防TLR7和/或TLR8介导或与之相关的某些疾病或病症的药物中的应用，例如癌症、移植排斥、自身免疫、炎症、过敏、哮喘、感染、败血症和免疫缺陷。

Description

磷咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用

优先权和相关申请

本申请要求2019年2月7日提交的美国临时申请(No.62/802,260)的优先权，该申请的全 部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明总体上涉及新型化合物及其治疗应用。具体地，本发明提供了对Toll样受体(TLRs)， 特别是TLR7和/或TLR8具有激动活性的新型磷咪唑并喹啉胺衍生物、其药物组合物，以及其在制备治疗 或减轻、预防TLR7和/或TLR8介导或与之相关的疾病或病症的药物中的应用，例如癌症、移植排斥、自身免疫、炎症、过敏、哮喘、感染、败血症和免疫缺陷。

背景技术

免疫系统对宿主来说是一个非常多样的系统，随着进化而演变，以应对存在于无脊索 动物和脊索动物(包括人类)等多细胞生物的栖息地附近的各种病原体(KimbrellDA,Beutler B. 《先天免疫的进化和遗传学》；Nat Rev Genet 2001；2:256-267)。Nat RevGenet 2001； 2:256-267).例如，各种模式识别受体(PRRs)是由免疫系统细胞表达的，它们通过识别具体的病 原体相关分子模式(PAMPs)来检测危险，并启动具体的免疫反应(Connolly DJ,O'Neill LA.Toll 样受体靶向治疗的新发展。Curr Opin Pharmacol 2012；12:510-518).Toll样受体(TLRs)是由 各种免疫细胞表达的PRRs之一。据估计，大多数哺乳动物物种有10到15种类型的TLR。已有 13种TLR(TLR1至TLR13)在人类和小鼠中得到鉴定，其中的多种TLR的类似物也在其他哺乳动 物中得到发现。(Chuang TH,Ulevitch RJ.人类Toll样受体亚家族的克隆和鉴定:hTLR7、hTLR8 和hTLR9。Eur Cytokine Netw2000；11:372-378；Du X,Poltorak A,Wei Y,Beutler B.哺乳动物的三种新型Toll样受体:基因结构、表达和进化。Eur Cytokine Netw2000；11:362-371； Tabeta K,Georgel P,Janssen E,Du X,Hoebe K,Crozat K,Mudd S,Shamel L,Sovath S,Goode J,Alexopoulou L,FlavellRA,Beutler B.Toll样受体9和3作为小鼠巨细胞病毒感染的先天 免疫防御的基本成分。Proc Natl Acad Sci U S A2004；101:3516-3521)。具体来说，TLRs是 单一的、跨膜的、非催化的受体，通常表达于先天或适应性免疫系统[即树突细胞、巨噬细胞、 粒细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和肥大细胞，以及内皮和上皮细胞(Pichlmair A,Reis e SousaC.Innate recognition of viruses.Immunity2007；27:370-383)。TLRs还与 包括B细胞恶性肿瘤、结直肠癌、肝细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌在内的几种人类癌症的发病 机制有关，包括其他癌症(Zou H,Wang WK,Liu YL,Braddock M,Zheng MH,Huang DS.肝细胞癌中Toll样受体:药物干预的潜在新靶点。Expert Opin Ther Targets2016；20:1127-1135；Basith S,Manavalan B,Yoo TH,Kim SG,Choi S.Toll样受体在癌症中的作用:防御和进攻的双刃剑。 Arch Pharm Res2012；35:1297-1316；Basith S,Manavalan B,Yoo TH,Kim SG,Choi S.Toll样 受体在癌症中的作用:防御和进攻的双刃剑。Arch Pharm Res2012；35:1297-1316；Chen R,Alvero AB,Silasi DA,Steffensen KD,Mor G.癌症中的Toll--癌细胞中Toll样受体的功能 与调节。Oncogene2008；27:225-233；Huang B,Zhao J,Unkeless JC,Feng ZH,Xiong H.肿瘤 和免疫细胞的TLR信号:双刃剑。Oncogene2008；27:218-224；Isaza-Correa JM,Liang Z,van den Berg A,Diepstra A,Visser L。人类B细胞恶性肿瘤发病机制中的Toll样受体。J Hematol Oncol2014；7:57；Li TT,Ogino S,Qian ZR.结肠直肠癌中Toll样受体信号传导:从癌 变到癌症治疗。World J Gastroenterol2014；20:17699-17708)。

TLRs在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞中广泛表达，参与肿瘤发病机制和抗肿瘤免 疫反应的调节(Vijay K.免疫和炎症疾病中的Toll样受体:过去、现在和未来。IntImmunopharmacol2018；59:391-412).越来越多证据表明，TLR信号直接与肿瘤细胞和/或不同免 疫细胞亚群中细胞代谢的分子过程发生交互作用(Huang L,Xu H,Peng G.肿瘤微环境中TLR介 导的代谢重编程:癌症免疫治疗的潜在新型策略。Cell Mol Immunol2018)。细胞能量代谢控制 着肿瘤微环境中恶性肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞的命运和生物学功能。已探讨了在肿瘤微环境中，TLR信号在细胞代谢重编程中的功能作用。

在分子水平上，TLRs触发活化B细胞的核因子κ轻链增强剂(NF-kB)通路的激活，该通路调节炎症细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-a、IL-12、趋化因子的产生，并诱导分子如CD80、CD86和CD40(Holldack J.Toll样受体作为癌症的治疗靶 点。Drug Discov Today 2014；19:379-382)。通过这种方式，TLRs总体上参与炎症和免疫过 程，并间接参与细胞凋亡本身的调控(Kawai T,Akira S.病毒感染的先天免疫识别。Nat Immunol2006；7:131-137)。研究表明TLR家族参与了细菌感染后的一系列全身性疾病，包括败 血症、心脏缺血、牙周炎和脑瘫。目前有大量的研究表明，先天免疫系统在保护身体免受原发 性非病毒癌症的进展性生长方面具有重要作用(Smyth MJ,Dunn GP,SchreiberRD.癌症免疫监视和免疫编辑:免疫在抑制肿瘤发展和形成肿瘤免疫原性中的作用。AdvImmunol2006；90:1- 50)。TLRs 3、4、7、8和9的激动剂被认为是重要的潜在免疫治疗剂(Cheever MA.十二种可以 治愈癌症的免疫疗法药物。Immunol Rev 2008；222:357-368)包括疫苗中的佐剂(Wu TY.合成免 疫激动剂的设计方法。Immunology 2016；148:315-325)并被列入美国国家癌症研究所排名的治疗癌症潜力最高的治疗药物名单。这些包括利用活的或已死的细菌、病毒剂和合成小分子化合 物的激动剂。TLR激活是通过相关机制实现抗肿瘤免疫反应的有效手段。首先，通过TLRs激活 的树突状细胞使得吞噬作用增强、成熟，主要组织相容性复合体(MHC)和共刺激分子(CD80、 CD86和CD40)上调、促炎细胞因子(尤其是IL-12)分泌和抗原呈递至淋巴细胞，引起效应T细胞 和抗原特异性B细胞的产生。局部TLR激活还可以调动NK细胞介导的细胞毒性，上调肿瘤细胞 上MHC-I类的表达，直接诱导肿瘤组织凋亡，创造有利于激活全免疫应答的炎症环境(Shortman K,Liu YJ.小鼠和人类树突状细胞亚型。Nat Rev Immunol 2002；2:151-161)。TLR激动剂的生 产需要精心的设计以确保疗效。通过采用了SAR分析、TLR激动剂晶体结构评估和分子建模的案 例研究，得出了设计TLR激动剂时的几个重要考虑因素。TLR激动剂的发现和关于有效TLR激动 剂的化学原理的理解将加速疫苗和免疫疗法最前沿的持续发展。

然而，目前可用于治疗与TLR 7和TLR 8相关的疾病或障碍的疗法和方法仍然不足。 人们仍然迫切地需要新型改进的疗法以有效治疗这种疾病和病症。

发明内容

本发明部分基于新型磷咪唑并喹啉胺衍生物的意外发现，为TLRs激动剂，尤其是TLR7和/或 TLR8激动剂，其药物组合物，以及其在制备治疗或减轻、预防TLR7和/或TLR8介导或与之相关的某些疾 病或病症的药物中的应用，例如移植排斥、自身免疫、炎症、过敏、哮喘、感染、败血症、癌症和免疫 缺陷以及相关疾病或病症。

一方面，本发明总体上涉及一种化合物，具有结构式(I):

其中，

R¹是C₁-C₈烷基；

R²是(CH₂)_m，其中m为选自1-8的整数；

L是连接部分；

R³为H或C₁-C₃₂烷基；和

R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₆脂族基；前提是R⁴和R⁵与它们键合的原子，可任选地形成5-7 元脂族环，或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

另一方面，本发明总体上涉及一种包括本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，其包括一定量的具有结构式(I)的化合物:

其中，

R¹是C₁-C₈烷基；

R²是(CH₂)_m，其中m为选自1-8的整数；

L是连接部分；

R³为H或C₁-C₃₂烷基；和

R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₆脂族基；前提是R⁴和R⁵与它们键合的原子，可任选地形成5-7 元脂族环，或其药学上可接受的形式或同位素衍生物，可有效治疗、减轻或预防哺乳动物(包括 人)的一种或多种疾病或障碍，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在又一方面，本发明总体上涉及一种包括本申请公开的化合物的单位剂型。

在又一方面，本发明总体上涉及一种包括本申请公开的药物组合物的单位剂型。

在又一方面，本发明总体上涉及一种治疗或减轻、预防疾病或障碍的方法，包括给有需要的 受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括具有结构式(I)的化合物:

其中，

R¹是C₁-C₈烷基；

R²是(CH₂)_m，其中m为选自1-8的整数；

L是连接部分；

R³为H或C₁-C₃₂烷基；和

R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₆脂族基；前提是R⁴和R⁵与它们键合的原子，可任选地形成5-7 元脂族环，或其药学上可接受的形式或同位素衍生物、以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，可 有效治疗或减轻、预防哺乳动物(包括人)的一种或多种自身免疫性疾病、移植排斥、过敏、免疫缺陷、 感染、败血症、癌症或其相关疾病、障碍。

在又一方面，本发明总体上涉及一种调节免疫反应的方法，包括给有需要的受试者施用包括 本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种调节TLR7和/或TLR8介导的信号传导的方法，包括给有 需要的受试者施用包括本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种治疗或减轻、预防疾病或障碍的方法，该疾病或障碍可 通过调节TLR7和/或TLR8介导的细胞活性来进行治疗，包括给有需要的受试者施用包括本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种治疗或减轻、预防疾病或障碍的方法，包括给有需要的 受试者施用包括本申请公开的化合物的药物组合物，其中所述疾病或障碍为自身免疫性疾病、移植排 斥、过敏、免疫缺陷、感染、败血症、癌症或其相关疾病、障碍。

在又一方面，本发明总体上涉及一种应用，使用本申请公开的化合物治疗或减轻、预防疾病 或障碍。

在又一方面，本发明总体上涉及一种制备治疗或减轻、预防疾病或障碍的药物的应用，使用 本申请公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

定义

除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的 含义相同。有机化学的一般原理，以及具体的官能部分和反应性，在《有机化学》(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999)和《March’sAdvanced Organic Chemistry》5^th Ed.: Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,NewYork:2001)中有描述,其全部内容通过引用 结合在本申请中。

本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑到的化合物包括： 顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物以 及其他混合物，这些落入本发明的范围。另外的不对称碳原子可以存在于取代基中，例如烷基。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明中。

含有多种异构体比例的异构混合物可根据本发明使用。例如，只有两种异构体结合的情况 下，本发明所讨论的混合物包含的异构体比例为50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、 96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0。本领域普通技术人员可以理解，对于更复杂的异构体混合物， 可考虑类似的比例。

例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生物 来制备，分离所得的非对映体混合物，裂解助剂基团得到纯的所需对映体。或者，当分子含有碱性官能 团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，用适宜的光学活性酸或碱形成非对映体盐，接着通过本领域熟知的分步结晶或色谱法分离所形成的非对映体，然后回收纯对映体.

本发明所述的化合物的溶剂化物和多晶型物也在本文的考虑之内。本发明所述的化合物的溶 剂化物包括，例如，水合物。

具体官能团和化学术语的定义将在下面更详细地描述。所列出的范围值旨在包含该范围内的 每个值和子范围。例如，“C1-6烷基”表示包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

如本文所用，术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链、支链或环状烃基，不含不 饱和键，具有1至10个碳原子(例如，C_1-10烷基)。本文中，数字“1到10”指给定范围内的每个整数； 例如，“1至10个碳原子”意味着烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子......直至10个碳 原子，本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”。在一些实施例中，“烷基”可以是C_1-6烷基。在 一些实施例中，烷基具有1至10个、1至8个、1至6个或1至3个碳原子。

代表性的饱和直链烷基包括但不限于，-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基和-正己 基；而饱和支链烷基包括但不限于，-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，2-甲基丁基，3- 甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己 基，2，3-二甲基丁基等。烷基通过单键与母体分子相连。

除非说明书中另有说明，否则烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包 括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒 基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫 代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效 砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、- C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其 中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环 基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义 的，这些部分均可以任选地被取代。在非限制性实施例中，取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、苄基和苯乙基。

如本文所用，术语“脂肪族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的 直链(即无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃，其与分子的其余部分具有单点连接。除非另有说明，脂族基团包含1-6个脂族碳原 子。在一些实施例中，脂族基团包含1-5个脂族碳原子。在其他实施例中，脂族基团包含1-4个脂族碳 原子。在其他实施例中，脂族基团包含1-3个脂族碳原子；在其他实施例中，脂族基团包含1-2个脂族 碳原子。在一些实施例中，“脂环族”是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C₃-C₆烃，其与分子的其余部分具有单点连接。示例性的，脂族基团是直链或支链、取代或未取代的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所用，术语“杂原子”是指氧、硫、氮或磷中的一种或多种(包括氮、硫或磷的任何氧 化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(3，4-二氢-2H-吡咯基)、NH(吡咯烷基) 或NR⁺(氮取代的吡咯烷基)。

这里使用的术语“不饱和”指具有一个或多个不饱和单元的部分。

如本文所用，术语“亚烷基”指二价烷基。“烯烃基链”是聚亚甲基，即–(CH₂)_n–，其中n 是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的烯烃基链是其中一个或多个亚甲基氢原 子被取代基取代的聚亚甲基。合适的取代基包括下面描述的取代脂族基团。

如本文所用，术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。这里使用的术语“卤化物” 或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基” 包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，“氟烷基”和“氟烷氧基”包括分别卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素是氟，例如但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2- 三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。烷基、烯基、炔基和烷氧基均如本文所定义，并且如本文所定义的， 可以任选地进一步被取代。

如本文所用，术语“烷氧基”指的是通过氧连接到母体分子结构上的直链、支链、饱和环状 构型的-O-烷基基团，包括1-10个碳原子(C_1-10)及其组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧 基。在一些实施方案中，C_1-3烷氧基是指包含1至3个碳原子的直链和支链烷基的烷氧基。除非说明书中 另有说明，否则烷氧基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、 碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧 基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚 膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、- OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、- N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O- P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义的，这些部分均可以任选地被取代。

如本文所用，术语“芳族”或“芳基”指具有6至14个环原子的原子团(例如，C_6-14芳族或 C_6-14芳基)，其具有至少一个环，该环具有碳环共轭π电子系统(例如，苯基、芴基和萘基)。在一些实施 例中，芳基指的是C_6-10芳基。例如，由取代苯衍生物形成并在环原子上具有自由价的二价基团被称为取 代亚苯基。在其它实施例中，衍生自单价多环烃基(通过从具有自由价的碳原子上除去一个氢原子来命 名，以“-基”结尾)的二价基团通过在相应的单价基团的名称中添加“-亚基”来命名，例如，具有两 个连接点的萘基称为亚二氢萘基。在本文出现时，数字范围如“6至14个芳基”指给定范围内的每个整 数；例如，“6至14个环原子”是指芳基可以由6个环原子、7个环原子等组成，最多包括14个环原 子。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻原子对的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在 多环基团中，只需一个环是芳族的，因此芳基定义包括茚满基等基团。芳基的非限制性实例包括苯基、 丙烯合萘基、萘基、四氢萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚满基等。除非说明书中另有说明，否则 芳基部分可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷 基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲 硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、- N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、- N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O- P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷 基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义的，这些部分均可以任选地被取代。

如本文所用，术语“环烷基”和“碳环基”各自指仅含有碳和氢的单环或多环基团，并且可 以是饱和的或部分不饱和的。如果碳环含有至少一个双键，部分不饱和环烷基可称为“环烯基”，如果 碳环含有至少一个三键，则称为“环炔基”。环烷基包括具有3至13个环原子的基团(即C_3-13环烷基)。 在本文出现时，数字范围如“3至10”指给定范围内的每个整数；例如，“3至13个碳原子””是指环 烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成，最多包括13个碳原子。术语“环烷基”还包 括不含杂原子的桥连和螺-稠环结构。该术语还包括单环或稠环多环(即共用相邻原子对的环)基团。多环 芳基包括双环、三环、四环等。在一些实施例中，“环烷基”可以是C_3-8烷基。在一些实施例中，“环 烷基”可以是C_3-5烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分:C_3-6碳环基包括但不限于环丙基 (C₃)、环丁基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。C_3-7碳环 基的示例包括降冰片烯(C₇)。C_3-8碳环基的示例包括上述C_3-7碳环基以及环庚基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环 庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。C_3-13碳环基的示例包括上述C_3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非说明书中另有说明，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、 芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷 基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫 代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、- C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、- N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每 个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、 杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义的，这些部分均可以任选地被取代。术语“环烯基”和“环炔 基”对应上面关于“环烷基”的描述，其中“基”分别被“烯基”或“炔基”取代，父术语“烯基”或“炔基”如本文所述。例如，环烯基可以含有3至13个环原子，例如5至8个环原子。在一些实施例中，环炔基可以含有5至13个环原子。

如本文所用，术语“杂烷基”是指烷基，其具有一个或多个选自碳以外的原子的骨架链原 子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。给定的数值范围，例如C_1-4杂烷基指总的链长，在这个例子中是4个 原子长。例如，一个-CH₂OCH₂CH₃基团被称为“C₄”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可 以通过杂原子或杂烷基链中的碳与母体分子结构连接。例如，含氮杂烷基部分指至少有一个骨架原子是 氮原子的基团。杂烷基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，也可以 任选地被季铵化。例如，杂烷基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的骨架链。示例性杂烷基 包括但不限于醚类，例如甲氧基乙基(-CH₂CH₂OCH₃)、乙氧基甲基(-CH₂OCH₂CH₃)、(甲氧基甲氧基)乙烷基(-CH₂CH₂OCH₂OCH₃)、(甲氧基甲氧基)甲烷基(-CH₂OCH₂OCH₃)和(甲氧基乙氧基)甲烷基(-CH₂OCH₂CH₂OCH₃)等；胺 类如(-CH₂CH₂NHCH₃,-CH₂CH₂N(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₃,-CH₂N(CH₂CH₃)(CH₃))等。

如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指在芳环系统中提供的具有环碳原子和1-6个 环杂原子的5-18元单环或多环(例如双环、三环、四环等)芳环系统(例如，在环阵列中共享6、10或14 个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫。杂芳基多环体系可以在一个或两个环中 包含一个或多个杂原子。在本文出现时，数字范围如“5至18”指给定范围内的每个整数；例如，“5至 18个环原子”是指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等组成，最多包括18个环原子。在一些实施例 中，杂芳基可以含有5至14个环原子。在一些实施例中，衍生自单价杂芳基(通过从具有自由价的碳原 子上除去一个氢原子来命名，以“-基”结尾)的二价基团通过在相应的单价基团的名称中添加“吡啶” 来命名，例如，具有两个连接点的吡啶基团是吡啶基。

例如，含氮的“杂芳族”或“杂芳基”部分指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族 基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，也可以任选地被 季铵化。杂芳基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环体系，例如吡啶基氮氧化物。杂芳基 通过环的任何原子连接到母体分子结构上。

“杂芳基”还包括环体系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中与母体分 子结构的连接点在芳基或杂芳基环上，或者其中如上定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠 合，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、 咔唑基等)的多环杂芳基，与母体分子结构的连接点可以在任何一个环上，即带有杂原子的环(例如，2- 吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子和在芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-10元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂芳 基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子和在芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-8元芳环体 系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环 碳原子和在芳环体系中提供的1-4个环杂原子的5-6元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原 子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6 元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。

杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并二 唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、苯并 [b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并呋咱、苯并噻唑 基、苯噻嗯基(苯并噻吩基)、苯甲硫代[3,2-d]吡啶、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑[1,2-a]吡啶基、 咔唑基、辛尼林基、环戊烷[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊烷[4，5]噻吩诺[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢 苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]辛尼林基、6，7-二氢-5H苯并[6，7]环庚基[1，2-c]哒嗪基、二 苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基，呋喃并[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9， 10-六氯环己烷[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氯环己烷[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氯环己烷 [d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5，8-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1，6-萘啶基、噁二唑基、2- 氧氮杂吡啶基、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基- 1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶呤基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡戈 洛[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯 基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉、5,6,7,8-四氢喹唑啉、5,6,7,8-四氢苯三唑 [4.5]噻吩并[2，3-d]嘧啶醇、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和 苯硫基(即噻吩基)。除非说明书中另有说明，否则杂芳基部分可任选地被或多个取代基取代，所述取代基独立地包括:酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰 胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸盐、氨基甲酸盐、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷 基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、 硝基、氧代、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、增效砜、磺酸盐、尿素、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R_a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、- C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂(其 中t为1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a),或者-O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环 基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且如本文所定义的，这些部分均可以任选地被取代。

本文所用术语“TLR7和/或TLR8配体”、“用于TLR7和/或TLR8的配体”和“TLR7和/或TLR8信号传导激动剂”是指通过TIR8域以外的TLR7和/或TLR8域直接或间接与TLR7和/或TLR8作用且 诱导TLR7-和/或TLR8-介导的信号传导的分子(除本文公开的化合物之外)。在某些实施例中，TLR7和/ 或TLR8配体为天然配体，即自然界中发现的TLR7和/或TLR8配体。在某些实施例中，TLR7和/或TLR8 配体是指TLR7和/或TLR8天然配体以外的分子，例如由人类活动制备的分子。

本文所用术语“调节剂”指以可测定的亲和力结合和/或激活或抑制靶，或直接或间接影响受 体活性的正常调节的化合物。在某些实施例中，调节剂EC₅₀和/或亲合常数小于50M、1M、500 nM、100nM或10nM。

本文所用术语“激动剂”是指与受体(如TLR)结合后能够产生细胞反应的化合物。激动剂可 以为直接结合到受体的配体。或者，激动剂可与受体间接结合，通过例如(a)与直接结合到受体的另一种 分子形成复合物的方式，或(b)使另一种化合物发生修饰以便直接与受体结合的方式。可将激动剂称为特 定TLR的激动剂(例如TLR7激动剂和/或TLR8激动剂)。

本文所用术语“拮抗剂”是指与激动剂或逆激动剂竞争结合到受体，从而阻止激动剂或逆激 动剂作用于受体的化合物。然而，拮抗剂对组成性受体活性没有作用。更具体地说，拮抗剂是分别在 TLR7或TLR8受体处抑制TLR7或TLR8活性的化合物。

本文的用语“抑制”是指生物活性可测定的降低度。因此，在本文中“抑制”或“抑制作 用”可以为正常活性水平的百分比。

如本文所用，术语活性剂的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。如本领域普通技术 人员所理解的，本发明化合物的有效量可以根据所需的生物终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式和患者等因素而改变。

如本文所用，某种疾病或障碍的“疗法”或“治疗”是指在疾病或障碍发生之前或之后减 轻、延缓或改善该病症的方法。治疗可以是针对疾病和/或潜在病变的一种或多种效果或症状。治疗可以 是减轻，且可以是，但不限于，疾病或疾病症状的完全消退。与同等的未治疗对照组相比，经各种标准技术测量，这种减轻或预防程度至少为5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。

如本文所用，用语“预防”指的是用于消除、延缓、避免或阻止疾病或病症的发作、发生 率、严重性或复发的方法。例如，与未接受该方法的受试者相比，如果易患病的受试者的疾病或病症或 其一种或多种症状的发作、发病率、严重性或复发情况减少或延缓，则该方法即为“预防”。与受试者接受治疗前的病情进展相比，如果接受该方法后易患病的受试者的骨质疏松症或该疾病或病症的一种或 多种症状的发作、发病率、严重性或复发情况减少或延缓，则所公开的方法为“预防”。因此，骨质疏 松症的发作、发生率、严重性或复发情况的减少或延缓程度大约可以是5、10、20、30、40、50、60、 70、80、90、100％，或其间的任何减少量。

本文所用的公开化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于公开化合物的药学上可接受 的盐、水合物、酯、溶剂化物、同质多形体、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施例中， “药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、前药和同位素标记的衍生物。在某些实施例中，“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的异构 体、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。

在某些实施例中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可 接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与受试者的组织接触而没有产生过度毒性、刺激、过敏 反应等的盐，与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人，在

《药物科学》(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包 括那些衍生自适当的无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为，由无机酸如盐 酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸或有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸 形成的氨基盐，或通过使用本领域的其它方法，如离子交换形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁 酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸 盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化 物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸 盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石 酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。在一些实施例中，可衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石 酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

盐可以在分离和纯化所公开的化合物的过程中原位制备，或者单独制备，例如通过母体化合 物的游离碱或游离酸分别与合适的碱或酸反应。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金 属、铵和N⁺(C_1-4alkyl)⁴盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰、 铝等。其它药学上可接受的盐包括，无毒铵、季铵和伯胺阳离子，其由抗衡离子如卤化物、氢氧化物、 羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成。可衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，例如异丙胺、三 甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、 钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

在某些实施例中，药学上可接受的形式是“溶剂化物”(例如水合物)。如本文所用，术语 “溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。溶剂 化物可以是公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂化物是“水合物”。药学上可接 受的溶剂化物和水合物是复合物，其可包括，例如约1至100、1至10、1至2、3或4的溶剂或水分 子。应当理解，本文使用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及它们的混合物。

在某些实施例中，药学上可接受的形式是前药。如本文所用，术语“前药”(或“前体药物”) 是指在体内转化产生本文公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在施用给受试 者时是无活性的，但可在体内通过水解(例如血液中的水解)转化为活性化合物。在某些情况下，前药比母体化合物具有更好的物理和/或输送性能。给药于受试者时，前药可增加所述化合物的生物药效率(例 如，通过口服给药增强血液的吸收)，相对于母体化合物，其提高了到目的生物间室(例如脑或淋巴系 统)的输送效率。相对于母体化合物，示例性前药包括具有较强水溶性或跨肠膜主动转运的所公开化合 物的衍生物。

前药化合物在哺乳动物有机体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见 Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)。关于前药，《前药-- 新型给药系统》(Higuchi，Tet al，A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14)和《药物设计中的生物可逆转 载体》(Edward B.Roche，美国医药协会和培格曼出版社，1987年)均提供了讨论，两者均被充分引用 并入本文。前体药物的示例性优点，包括但不限于其物理性质，例如与母体化合物相比，其在生理pH下 肠胃外给药的水溶性增强，或其可以增强消化道的吸收，或其可以增强药物长期储存的稳定性。

本领域公知的前药包括酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，通过母体酸化 合物与胺反应制备的酰胺，反应形成酰化碱衍生物的碱性基团等。当然，其它前药衍生物可以与本申请 公开的其它特征结合以提高生物药效率。因此，本领域技术人员将理解，某些本申请公开的具有游离氨基、羟基或羧基的化合物可以转化为前药。前药包括具有氨基酸残基的化合物，或具有两个或多个(例 如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过肽键共价连接到本申请公开 的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然氨基酸， 还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨 酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括具有与本申请公 开的任何上述取代基共价键合的碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或烷基酯部分的化合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”是指药学上可接受的材料、组 合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及将所述药剂从一个器 官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体的一部分。每种载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容，并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的例子包括:糖，如乳糖、葡萄糖 和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸 纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花 油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水； 等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。润湿 剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，以及着色剂、脱 模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

如本文所用，用语“分离的”或“纯化的”是指大体上或基本上不含通常以其天然状态存在 的成分的材料。纯度和均匀性通常使用分析化学技术来测定，如聚丙烯酰胺凝胶电泳法或高效液相色谱 法。

如本文所用，用语“受试者”是指任何动物(如，哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类 动物、啮齿类动物等，它们是特定治疗的接受者。通常，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地 用于表示人类受试者。

如本文所用，“低剂量”是指为治疗任何人类疾病或障碍，其比给定给药途径配制的特定化 合物的最低标准推荐剂量低至少5％(如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)。例如，配制为吸入 方式给药的药剂的“低剂量”，不同于配制为口服给药的同种药剂的“低剂量”。

如本文所用，“高剂量”是指为治疗任何人类疾病或障碍而使用的特定化合物，比最高标准 推荐剂量高至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)。

同位素标记的化合物也在本公开的范围内。如本文所用，“同位素标记的化合物”或“同位 素衍生物”是指目前公开的化合物，包括其药用盐和前药，每种如本文所述，其中一个或多个原子被原 子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子取代。可以结合到目前公开的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

通过同位素标记目前公开的化合物，该化合物可用于药物和/或基质组织分布分析。特别优选 氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)标记的化合物，因其易于制备和检测。此外，用较重的同位素如氘(²H)替代可带来 某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或降低剂量要求，因此在某些情 况下可以是优选的。目前公开的同位素标记的化合物，包括其药用盐、酯和前药，可以通过本领域已知 的任何方法制备。用¹³C替代通常充足的¹²C也可以带来有益效果。(参见，WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361和WO2007/016431。)

例如，可将氘(²H)与本申请公开的化合物结合，以便通过一级动力学同位素效应来控制化合 物的氧化代谢。一级动力学同位素效应是由同位素核交换引起的化学反应速率的变化，所述变化又是此 同位素交换后共价键形成所需基态能量的变化引起的。较重同位素的交换通常引起化学键的基态能量降低，从而导致速率限制性键断裂减少。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，那么 产物分布比率可显著改变。解释一下，如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，那么通常出现k_M/k_D＝ 2-7的速率差。如果该速率差被成功地应用于本申请公开的易于氧化的化合物，则该化合物在体内的性质 可被显著地改变，从而改善药物动力学特性。

发现和研发治疗剂时，本领域技术人员可以优化药物代谢动力学参数，同时保持所需的活体 外性质。可以合理地认为，许多药物动力学特性差的化合物易于发生氧化代谢。现有的体外肝微粒体检 验提供了关于此类氧化代谢过程的珍贵信息，从而可通过抗氧化代谢合理的设计具有改善稳定性的氘代的本文公开的化合物。从而本申请公开的化合物的药物动力学特性得到显著改善，这种改善可用体内半 衰期(t/2)的延长、最大治疗效果的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)、以及F来定量地表示， 也可用降低的清除率、剂量和材料成本来表示。

以下旨在说明上述内容:具有多个氧化代谢的潜在攻击位点的化合物，例如苯甲基氢原子和与 氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、 大多数或全部被氘原子取代。确定半衰期有利于准确地确定抗氧化代谢能力的提高程度。这样，由于这种类型的氘-氢交换，确定母化合物的半衰期可延长至100％。

本文公开的化合物中的氘-氢交换也可用于实现起始化合物的代谢物谱的有利修饰，以减少或 消除不合需求的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂出现，则可合理地认为，氘代化合物将极大减少或消除不合需求的代谢物的产生，即使特定氧化不是速率决定步骤。更多现 有技术中关于氘-氢交换的信息可参见，例如Hanzlik et al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985,Gillette et al,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994,and Jarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。

本发明的化合物在其制备之后，优选分离、纯化，以获得重量含量等于或大于95％(“基本上 是纯的”)的组合物，然后如本文所述进行使用或配制。在某些实施例中，本发明的化合物纯度大于 99％。

本发明所设想的取代基和变量的组合仅指那些能导致形成稳定化合物的组合。本文中的“稳定的”是指具有可制造的稳定性的化合物，该稳定性能使化合物的完整性维持足够的时间以用于本文详 述的目的(例如，治疗性或者预防性的给药至受试者)。

本文关于变量的定义中，对列举的化学基团的详述包括该变量作为单个基团或者所列举的基 团的组合的定义。本文对变量的实施例的详述包括该实施例作为单个实施例或者与任何其他实施例或部 分的组合。

发明详述

本发明提供了一种新型磷咪唑并喹啉胺衍生物，为TLRs激动剂，尤其是TLR7和/或TLR8激 动剂，其药物组合物，以及其在制备治疗或减轻、预防TLR7和/或TLR8介导或与之相关的某些疾病或病 症的药物中的应用，例如移植排斥、自身免疫、炎症、过敏、哮喘、感染、败血症、癌症和免疫缺陷以 及相关疾病或病症。

一方面，本发明总体上涉及一种化合物，具有结构式(I):

其中，

R¹是C₁-C₈烷基；

R²是(CH₂)_m，其中m为选自1-8的整数；

L是连接部分；

R³为H或C₁-C₃₂烷基；和

R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₆脂族基；前提是R⁴和R⁵与它们键合的原子，可任选地形成5-7 元脂族环，或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

在某些实施例中，R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₆烷基。

在某些实施例中，R⁴和R⁵各自独立地选自CH₃和CH₂CH₃、CH₂(CH₃)CH₃。

在某些实施例中，R⁴和R⁵与它们键合的原子形成脂族环，选自以下:

其中R^b为H或C₁-C₆烷基、环烷基。

在某些实施例中，R^b为H。在某些实施例中，R^b为C₁-C₃基团(比如，甲基、乙基、环 丙基)。在某些实施例中，R^b为5-7(比如，5-,6-,7-)元脂环族基团(比如，杂环烷基)。

在某些实施例中，R¹为C₃-C₆(比如，C₃、C₄、C₅、C₆)烷基，m为选自3-8的整数(比 如，3、4、5、6、7、8)，且R³为H或C₁₂-C₃₂(比如，C₁-C₁₆、C₁₆-C₃₂、C₁₆-C₂₄)烷基。

在某些实施例中，R¹是C₄烷基，具有结构式:

在某些实施例中，R¹是C₄烷基，m是4,具有结构式:

在某些实施例中，R¹是C₄烷基，m为4，R⁴和R⁵各自为甲基，具有结构式：

在某些实施例中，R²是C₁₄-C₂₀(例如，C₁₄-C₁₆、C₁₆-C₁₈、C₁₈-C₂₀)烷基。

在某些实施例中，L包括氨基。

在某些实施例中，L是无环基团。

在某些实施例中，L包括3-至7-(例如，3-、4-、5-、6-、7-)元环。

在某些实施例中，L选自:

应注意，示例性的连接基(L)可连接到该化合物的其余部分，使得L在左边键合到R²，在右边 键合到R³，或者可连接到该化合物的其余部分，使得L在右边键合到R²，在左边键合到R³。

本发明的示例性化合物或其药学上可接受的形式或同位素衍生物，包括但不限于表1中列出 的。

表1.示例性化合物

在某些实施例中，该化合物是

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

在某些实施例中，该化合物是

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

某些实施例中，该化合物是

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

某些实施例中，该化合物是

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

某些实施例中，该化合物是

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

某些实施例中，该化合物是

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

某些实施例中，该化合物是

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物。

另一方面，本发明总体上涉及一种包括本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，其包括一定量的具有结构式(I)的化合物:

其中，

R¹是C₁-C₈(例如，C₁-C₄、C₄-C₆、C₆-C₈)烷基；

R²为(CH₂)_m，其中m为选自1-8的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8)；

L是连接部分；和

R³为H或C₁-C₃₂(比如，C₁-C₁₆、C₁₆-C₃₂、C₁₆-C₂₄)烷基；和

或其药学上可接受的形式或同位素衍生物、以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，可有效治疗或 预防、减轻哺乳动物(包括人)的一种或多种疾病或障碍。

在某些实施例中，本文公开的药物组合物可有效治疗或减轻、预防自身免疫性疾病或相关疾 病、障碍。

在某些实施例中，本文公开的药物组合物可有效治疗或减轻、预防移植排斥或相关疾病、障 碍。

在某些实施例中，本文公开的药物组合物可有效治疗或减轻、预防过敏或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，本文公开的药物组合物可有效治疗或减轻、预防免疫缺陷或相关疾病、障 碍。

在某些实施例中，本文公开的药物组合物可有效治疗或减轻、预防感染、败血症或相关疾 病、障碍。

在某些实施例中，本文公开的药物组合物可有效治疗或减轻、预防癌症或相关疾病、障碍。

在又一方面，本发明总体上涉及一种包括本申请公开的化合物的单位剂型。

在又一方面，本发明总体上涉及一种包括本申请公开的药物组合物的单位剂型。

在又一方面，本发明总体上涉及一种治疗或减轻、预防疾病或障碍的方法，包括给有需要的 受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括具有结构式(I)的化合物:

其中，

R¹是C₁-C₈烷基；

R²为(CH₂)_m，其中m为选自1-8的整数；

L是连接部分；

R³为H或C₁-C₃₂烷基；和

R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₆脂族基；前提是R⁴和R⁵与它们键合的原子，可任选地形成5-7元 脂族环，或其药学上可接受的形式或同位素衍生物、以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，可有 效治疗或预防、减轻哺乳动物(包括人)的一种或多种自身免疫性疾病、移植排斥、过敏、免疫缺陷、感 染、败血症、癌症或其相关疾病、障碍。

在某些实施例中，该方法用于治疗或减轻、预防自身免疫性疾病或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，该方法用于治疗或减轻、预防移植排斥或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，该方法用于治疗或减轻、预防过敏或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，该方法用于治疗或减轻、预防免疫缺陷或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，该方法用于治疗或减轻、预防感染和/或败血症或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，该方法用于治疗或减轻、预防癌症或相关疾病、障碍。

在又一方面，本发明总体上涉及一种调节免疫反应的方法，包括给有需要的受试者施用包括 本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种调节TLR7和/或TLR8介导的信号传导的方法，包括给有 需要的受试者施用包括本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种治疗或减轻疾病或障碍的方法，该疾病或障碍可通过调 节TLR7和/或TLR8介导的细胞活性来进行治疗，包括给有需要的受试者施用包括本申请公开的化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明总体上涉及一种治疗或减轻、预防疾病或障碍的方法，包括给有需要的 受试者施用包括本申请公开的化合物的药物组合物，其中所述疾病或障碍为自身免疫性疾病、移植排 斥、过敏、免疫缺陷、感染、败血症、癌症或其相关疾病、障碍。

在某些实施例中，该化合物是TLR7激动剂。

在某些实施例中，该化合物是TLR8激动剂。

在又一方面，本发明总体上涉及一种应用，使用本申请公开的化合物治疗或减轻、预防疾病 或障碍。

在又一方面，本发明总体上涉及一种制备治疗或减轻、预防疾病或障碍的药物的应用，使用 本申请公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在某些实施例中，该疾病或障碍由TLR7和/或TLR8信号传导介导或与之相关。

在某些实施例中，本申请公开的化合物用于治疗或减轻、预防选自自身免疫性疾病、移植排 斥、过敏、免疫缺陷、感染、败血症、癌症或其相关疾病、障碍。

在某些实施例中，本文公开的化合物用于治疗或减轻、预防自身免疫性疾病或相关疾病、障 碍。

在某些实施例中，本文公开的化合物用于治疗或减轻、预防移植排斥或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，本文公开的化合物用于治疗或减轻、预防过敏或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，本文公开的化合物用于治疗或减轻、预防免疫缺陷或相关疾病、障碍。

在某些实施例中，本文公开的化合物用于治疗或减轻、预防感染和/或败血症或相关疾病、障 碍。

在某些实施例中，本文公开的化合物用于治疗或减轻、预防癌症或相关疾病、障碍。

本发明提供的化合物可用作TLR激动剂，尤其是TLR7和TLR8激动剂。

本发明提供的化合物可以提供调节TLR7和/或TLR8介导的信号传导的方法。例如，当需要响 应合适的TLR7和/或TLR8配体或TLR7和/或TLR8信号传导激动剂来改变TLR7和/或TLR8介导的信号 时，可用该方法。

本发明提供的化合物可用于治疗或预防疾病和障碍，包括但不限于癌症、免疫复合物相关疾 病、炎症性疾病、免疫缺陷、移植排斥、移植物抗宿主病、过敏、哮喘、感染和败血症。更具体地，是 用于治疗涉及自身免疫、炎症、过敏、哮喘、移植排斥的疾病的方法。或者，用于治疗涉及感染、癌症和免疫缺陷的疾病的方法通常采用本申请公开的化合物，该化合物增强TLR7和/或TLR8介导的信号传导 以响应合适的TLR7和/或TLR8配体。某些情况下，该组合物可用于抑制或促进TLR 7和/或TLR8介导的 信号传导以响应TLR7和/或TLR8配体或信号激动剂。其他情况下，该组合物可用于抑制或促进受试者中 TLR7和/或TLR8介导的免疫刺激。

本发明提供的化合物也可用于治疗或预防肝癌、胆管癌和恶性间皮瘤、胰腺癌、头颈癌和血 管瘤。

本发明提供的化合物也可用于治疗或预防患者的肥胖症。本发明为有需要的患者提供治疗II 型糖尿病的方法，包括给患者施用有效量的本申请公开的化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述 患者为人类。本发明为有需要的患者提供治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，包括给患者施用有效量的本 申请公开的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明提供了一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肥胖症的药物中的应 用。本发明提供了一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗性减肥的药物中的应用。

本发明提供的组合物中化合物的含量能有效且适度地调节生物样品或患者中的TLR，尤其是 TLR7和/或TLR8，或其突变体。某些实施例中，本发明提供的组合物中化合物的含量能有效且适度地调 节生物样品或患者中的TLR或其突变体。在某些实施例中配制了本发明的组合物以给有需要的患者施 用。

口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。该固体剂型中，本文所述的化合物或 其衍生物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(I)填充剂或增量剂， 例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(II)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(III)湿润剂，例如甘油；(IV)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或 木薯淀粉、藻酸；某些复合硅酸盐和碳酸钠；(V)溶液缓凝剂，例如石蜡；(VI)吸收促进剂，例如季铵化合物；(VII)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(VIII)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(IX)润 滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊、片剂 和丸剂，该剂型也可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充 剂，使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂 可以用包衣和壳制备，如肠溶包衣和本领域已知的其它包衣。

口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物 之外，该液体剂型可包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、 异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别 是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂之外，该组合物还可以包括其他的试剂，例 如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂或加香剂。

本文公开的材料、组合物和组分可结合于或用于制备本申请公开的方法和组合物，或者是公 开的方法和组合物的产品。应当理解，公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，虽然这些化合 物的各种单独和集合的组合和排列的具体参照可能没有明确公开，但每种都已被本申请具体地涵盖和描述。例如，如果某种方法已在本申请中公开和讨论，并且对包括在该方法中的很多分子进行的改动也讨 论了，则该方法的每一种组合和置换以及可能的改动都是本发明所具体涵盖的，除非另有明确说明。同 样，其任何子集或组合也是被具体涵盖和公开的。此概念适用于本公开的所有方面，包括但不限于使用 公开的组合物的方法步骤。因此，如果存在多种可执行的附加步骤，应当理解，所有这些附加步骤都可以用本申请公开的方法的任何具体步骤或步骤的组合来执行，且每个这样的组合或组合的子集都被具体 涵盖到，应被认为是公开的。

本发明的组合物可通过口服、胃肠外、吸入气雾剂、局部外用、直肠、鼻腔、口腔、阴道或 植入型药盒给药。本文的用语“胃肠外”给药包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、 鞘内、肝内、病灶内、肿瘤内和颅内注射或输注技术。

本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型有胶 囊、片剂、水悬浮液或溶液。就口服片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还含有润滑剂， 如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。采用水悬浮液进行口服时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。可选地，如果需要，也可以加入甜味剂、调味剂或着色 剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物以栓剂形式直肠给药。这些可以通过将药剂与合适的 非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，从而可在直肠中熔化 以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物也可局部给药的，特别是当治疗目标包括局部外敷容易到达 的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。适合这些区域或器官的局部外用药可容易制备。

下肠道的局部外用可以在直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠制剂中实现。也可使用局部皮 肤药贴。

对于局部外用，所提供的药学上可接受的组合物被配制在合适的软膏中，该软膏含有悬浮或 溶解在一种或多种载体中的活性成分。局部施用化合物的示例性载体为矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙 二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可配制成合适的乳或霜，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限 于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

可选地，本发明药学上可接受的组合物可通过鼻用气化喷雾剂或吸入给药。这种组合物由药 物制剂领域公知的技术制备，并以盐水溶液的形式制备，使用了苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物 利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。

最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制为口服给药。这种制剂可以在有或没有食 物的情况下给药。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在没有食物的情况下给药。在一些 实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给药。

本发明可选地与载体材料结合以生成单一剂型组合物的化合物的量将根据所治疗的宿主、具 体的给药方式而变化。优选地，所提供的组合物应被配制成以0.01-100(mg/kg)/日的化合物剂量为接受 这些组合物的患者施用。

还应当理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用特定化合物的 活性；患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食；给药时间、排泄率、药物组合、治疗医生的诊断 以及所治疗的具体疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的量也取决于组合物中的具体化合物。

以下实施例旨在说明本发明的实践，并非以任何方式进行限制。

实施例

以下描述了根据本公开的发明制备的化合物的一些示例性实施例。应当理解，以下所述的一 般方法以及本领域普通技术人员已知的其他方法可应用于本文公开的化合物及其亚类和化合物种类。

使用Bruker Avance III 400MHz光谱仪记录¹H NMR谱，氘代溶剂的残留信号作为内部参 考。化学位移(δ)以ppm为单位，以残留溶剂信号(δ＝2.50ppm for 1H NMR inDMSO-d6；δ＝ 3.31ppm for 1H NMR in MeOD-d4)为参考。

LCMS是在岛津LC/MS2020系列(SunFire C18 3.5μm 50*4.6mm)上的四极质谱仪进行的，该质 谱仪以ES(+)或(-)电离模式运行；T＝40℃；流速＝2.0mL/min；检测波长:254nm。

高效液相色谱(HPLC)在以下条件中进行:(Flash:Welchrom C18 5um4.6x150mm)；波长 254nm和214nm；流动相:A水(0.03％TFA)；B MeCN(0.03％TFA)；流速:1mL/min；注射量：2

5l；运行时间:16min；平衡:6min。

制备型高效液相色谱(Prep-HPLC)在以下条件中进行:(Flash:Welchrom C18250x 19mm)；波长254nm和214nm；流动相:A水(0.1％HCl)；B MeCN；流速：20mL/min；注射量：0.5 mL；运行时间:18min；平衡:2min。

实施例1.

(4-氨基-1-(4-氨基丁氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)二甲基氧化膦(1)

方案1:

第一步:7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(1-2)的合成

室温下，向丙酸(80mL)中的化合物1-1(10.0g,45.0mol)溶液加入硝酸(5.0 mL,70％)。将该反应混合物加热至130℃过夜。将该反应混合物冷却至室温并过滤。用水(50mLx 3)洗涤所得固体，真空干燥，得到化合物1-2(8.6g，产率：66％)为黄色固体状。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δ10.91(s,1H),8.68(s,1H),7.91-7.89(d,J＝8Hz,1H),6.97-6.94(d,J＝8.8 Hz,1H),6.87-6.86(d,J＝2.4Hz,1H)。LCMS[流动相:在2.5分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)变 为5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN:Rt＝0.85min；MS Calcd.:267.9MSFound:269.2([M+H]⁺)。

第二步:7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1-3)的合成

向POCl₃(25mL)中的化合物1-2(8.8g,33.0mmol)溶液中加入无水DMF(1mL)。在氮气下，将该反应混合物加热至85℃过夜。将该反应混合物冷却至室温。经过滤收集沉淀，用水 洗涤并在高真空下干燥，得到化合物1-3(8.0g，产率：87％)为黄色固体状。¹H NMR(400MHz,DMSO):δ9.30(s,1H),8.44-8.42(d,J＝8Hz,1H),8.04-8.02(d,J＝8 Hz,1H),7.26(s,1H)。

第三步:7-溴-4-氯喹啉-3-胺(1-4)的合成

向EtOH(50mL)和AcOH(10mL)中的化合物1-3(8.0g,27.7mmol)溶液中加入SnC1₂2H₂O(18.7g,83.3mmol)作为一份。然后将该反应混合物回流5小时。将该反应混合物冷却至 0℃，并用饱和NaHCO₃将酸碱度调至碱性。用DCM(100mL x 3)萃取该混合物。合并的有机层经 Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。用Et₂O研磨残留物，得到化合物1-4(4.0g，产率：55％)为黄色固体 状。LCMS:[流动相:在2.5分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)到5％水(0.02％NH₄Ac)和95％ CH₃CN]Rt＝1.55min；MS Calcd.:255.9MS Found:257.1([M+H]⁺)。

第四步:N-(7-溴-4-氯喹啉-3-基)戊酰胺(1-5)的合成

向吡啶(4.0mL)中的化合物A(3.3g,17.8mmol)溶液加入化合物1-4(3.8g,14.8mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2小时。真空蒸发掉溶剂。残留物通过硅胶柱色谱 (DCM/MeOH＝50:1)纯化，得到化合物1-5(2.9g，产率：57％)为黄色固体状。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d₆):δ9.44(s,1H),8.68-8.66(d,J＝8Hz,1H),8.48- 8.45(s,1H),7.42(s,1H),3.05-2.99(m,2H),1.88-1.82(m,2H),1.47-1.40(m,2H),0.97- 0.93(m,3H)。LCMS:[流动相:在2.5分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)到5％水(0.02％NH₄Ac)和95％ CH₃CN]Rt＝1.71min；MSCalcd.:340.0MS Found:341.2([M+H]⁺)。

第五步:1-(苄氧基)-7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1-6)的合成

将异丙醇(50mL)中的化合物1-5(2.9g,8.5mmol)和化合物B(2.0g,12.8mmol)溶液加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，减压浓缩，得到化合物1-6(2.0g,粗产物)，无 需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:[流动相:在2.5分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)到5％水 (0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN]Rt＝1.987min；MS Calcd.:409.1MS Found:410.1([M+H]⁺)。

第六步:7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-醇(1-7)的合成

在室温下，将浓盐酸(5mL)中的化合物1-6(300mg,0.73mmol)溶液搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并用饱和NaHCO₃将酸碱度调至碱性。用DCM(20mL x 3)萃取该混合物。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到化合物1-7(180mg，产率：77％)为黄色固体状。LCMS:[流动相:在2.5分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)到5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN]Rt＝1.38min；MS Calcd.:319.0MS Found:320.2([M+H]⁺)。

第七步:叔丁基(4-((7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧)丁基)氨基甲酸 酯(1-8)的合成

向DMF(5mL)中的化合物1-7(200mg,0.63mmol)溶液加入化合物C(190mg,0.76mmol)和K₂CO₃(260mg,1.89mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。真空蒸发掉溶剂。残留物 通过硅胶柱色谱(PE/EA＝3:1)纯化，得到化合物1-8(200mg，产率：65％)为黄色油状。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ9.21(s,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.18-8.16(d,J＝8.8 Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.04- 1.93(m,4H),1.54-1.50(m,2H),1.49(s,1H),1.03-0.99(t,J＝8Hz,3H)。LCMS:[流动相:在2.5 分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)到5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN]Rt＝1.71min；MS Calcd.:340.0MS Found:341.2([M+H]⁺)。

第八步:叔丁基(4-((4-氨基-7-溴-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧)丁基)氨 基甲酸酯(1-9)的合成

向DCM(50mL)中的化合物1-8(1.5g,3.0mmol)搅拌溶液加入m-CPBA(1.2g,6.0mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。在0℃向该反应混合物中加入浓NH₃H₂O(2.0mL)。真空蒸发掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化，得到化合物1-9(800mg，产率：53％)为白色固体状。LCMS:[流动相:在2.5分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)到5％水(0.02％NH₄Ac)和 95％CH₃CN]Rt＝1.598min；MS Calcd.:505.1MS Found:507.2([M+H]⁺)。

第九步:叔丁基(4-(4-氨基-2-丁基-7-(二甲基磷酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基) 氧基)丁基)氨基甲酸酯(1-10)的合成

向DMF(10mL)中的化合物1-9(500mg,1.0mmol)和化合物D(390mg,5.0mmol)的搅拌混合物中加入Xant phos(58mg,0.1mmol)和Pd(OAc)₂(23mg,0.1mmol)。在N₂中，于130℃下，将该反应混合物在微波中搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，真空蒸发，残余物通过制备型高效液相色谱(prep-HPLC)纯化，得到化合物10(350mg，产率：70％)为白色固体状。LCMS:[流动相:在2.5分钟内从100％水(0.02％NH₄Ac)到5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN]Rt＝ 1.48min；MS Calcd.:503.2MS Found:504.4([M+H]⁺)。

第十步:(4-氨基-1-(4-氨基丁氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)二甲基氧 化膦(1)的合成

向THF(5mL)中的化合物1-10(350mg,0.7mmol)溶液中加入浓盐酸(3mL)。在室温下搅拌该反应混合物3小时。真空蒸发掉溶剂，残余物通过制备型高效液相色谱(prep-HPLC) 纯化，得到化合物1(200mg，产率：71％)为白色固体状。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15- 8.13(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.61(t,J＝9.6Hz,1H),6.78(s,1H),4.36-4.33(m,2H),3.07- 3.05(m,1H),2.98-2.94(m,2H),2.68-2.65(m,1H),1.95-1.79(m,4H),1.72(s,3H),1.70(s,3H),1.69-1.62(m,2H),1.47-1.41(m,2H),0.97-0.93(m,3H)。 LCMS:[流动相:在6分钟内，从80％水(0.02％NH₄Ac)和20％CH₃CN到5％水(0.02％NH₄Ac)和 95％CH₃CN]纯度＝93.1％,Rt＝2.64min；MS Calcd.:403.4MS Found:404.2([M+H]⁺)。

实施例2.

(4-氨基-1-(4-氨基丁氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)氧化二乙基膦(2)

方案2:

第一步:向DMF(10mL)中的化合物1-9(600mg,1.2mmol)和氧化二乙基膦2-1(636mg,6.0mmol)的搅拌混合物中加入Xant phos(69mg,0.12mmol)和Pd(OAc)₂(27mg,0.12mmol)。在微波条件下于130℃搅拌该反应混合物2小时。真空浓缩该混合物，残留物通过硅胶 柱色谱(DCM/MeOH＝20:1,v/v)纯化，得到化合物2-2(450mg，产率：71％)为黄色固体状。

第二步:在室温下，将HCl/EA(10mL)中的化合物2-2(400mg,0.75mmol)溶液搅拌 5小时。真空蒸发掉溶剂，得到化合物2(200mg，产率：57％)为黄色固体状。将该固体溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。将所得水溶液冻干，得到100mg纯产物2。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.44(dd,J＝8.4,J＝2.4Hz,1H),8.23-8.20(d,J＝11.6Hz,1H),7.98(t,J＝8.8 Hz,1H),4.53(t,J＝5.2Hz,2H),3.12-3.07(m,4H),2.28-2.10(m,6H),2.02-1.93(m,4H),1.60-1.49(m,2H),1.17-1.09(m,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,1H)。LCMS纯度＝96.1％,Rt＝3.66min；MS Calcd.:404.4MS Found:404.3。

实施例3.

N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-(二甲基磷酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧)丁基)硬脂酰 胺(3)

方案3:

向吡啶(10mL)中的化合物1(20mg,0.05mmol)溶液加入氯代烷(10mL)和1mg的DMAP。在室温下搅拌该反应混合物2小时。真空蒸发掉溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱 纯化，得到化合物3(20.7mg,yield 62％)，为黄色油状。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.20-8.18(m,1H),8.01-7.98(d,1H),5.90-5.77(m,2H),4.31(s,1H),3.51-3.49(m,2H),2.95-2.93(m,2H),2.22-2.18(m,2H),2.01-2.00(m,2H),1.93- 1.90(m,2H),1.87(s,3H),1.81(s,3H),1.64-1.62(m,2H),1.51-1.37(m,2H),1.33-1.24(m,30H),1.11-1.08(m,3H),1.02-0.98(m,3H)。LCMS:[流动相:在6分钟内，从80％水(0.02％ NH₄Ac)和20％CH₃CN到5％水(0.02％NH₄Ac)和95％CH₃CN]纯度＝96.0％,Rt＝1.764min；MS Calcd.:699.9MS Found:670.5([M+H]⁺)。

实施例4.

N-(4-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧)丁基)-1-十六烷基哌啶-4-甲酰胺(4)

方案4:

向MeOH(10mL)中的1(25mg,0.062mmol)和4-1(35.3mg,0.093mmol)溶液加入 DIEA(16.0mg,0.124mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时。真空浓缩该混合物，残留物通过 制备型高效液相色谱(盐酸)纯化，得到4(盐酸盐,20.57mg，产率：50.6％)，为白色固体状。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71–8.39(m,4H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(d,J＝11.6 Hz,1H),7.72(t,J＝8.8Hz,1H),4.63–4.38(m,6H),3.77–3.65(m,4H),2.99– 2.90(m,2H),2.13–2.05(m,2H),1.88(d,J＝13.0Hz,6H),1.67–1.60(m,2H),1.49– 1.43(m,2H),1.30–1.20(m,28H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z(ESI):738.0[M+H]⁺。

实施例5.

N1-(4-((4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基)丁基)-N3，N3-二甲基-N1-十 八烷基丙烷-1，3-二胺(5)

方案5:

第一步:室温下，向丙酸(240mL)中的化合物5-1(30.0g,135mol)溶液加入硝酸(15.0mL,70％)。将该反应混合物加热至130℃过夜。将该反应混合物冷却至室温并过滤。用水 (150mL x 3)洗涤所得固体，真空干燥，得到化合物5-2(25g，产率：69.4％)为黄色固体状。

第二步:向POCl₃(70mL)中的化合物5-2(25.0g,93.75mmol)溶液中加入无水DMF(5mL)。在氮气下，将该反应混合物加热至85℃过夜。将该反应混合物冷却至室温。经过滤收集沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥，得到化合物5-3(24.0g，产率：92％)为黄色固体状。

第三步:向EtOH/THF(5:1)(288mL)和AcOH(288mL)中的化合物5-3(24g,84.0mmol)溶液中加入SnC1₂ 2H₂O(75.9g,336mmol)作为一份。然后在70℃下搅拌该反应混合物，持续3小时。LCMS显示该混合物已经制备完成。将该反应混合物冷却至0℃，并用饱和NaHCO₃将PH调至8。用DCM(200mL x 5)萃取该混合物。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物5-4(17.5g，产率：81.4％)为黄色固体状。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H),6.22(s,2H)。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以及ACN中的 0.1％FA和10％H₂O]纯度＝83.6％,Rt＝1.738min；MS Calcd.:255.9,MS m/z(ESI):258.9[M+H]⁺。

第四步:向吡啶(100mL)中的化合物5-4(17.5g,68.4mmol)溶液加入戊酸酐(25.4g,13.8mmol)和py.HCl(1.4g)。然后在50℃下搅拌该反应混合物1小时。LCMS显示该混合物已经制备完成。真空蒸发掉溶剂。向残留物中加入PE/EA(5:1)(120mL)并搅拌过夜，过滤得到 化合物5-5(19g，产率：82.6％)为黄色固体状。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,1H),9.08(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(dd,J＝ 9.0,2.0Hz,1H),2.50–2.46(m,2H),1.74–1.53(m,2H),1.39(dd,J＝14.8,7.2 Hz,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以 及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝84.7％,Rt＝1.766min；MS Calcd.:340.0,MS m/z(ESI):342.9[M+H]⁺。

第五步:在80℃，将异丙醇(200mL)中的化合物5-5(10.0g,29.4mmol)和化合物 5-5a(7.0g,44.2mmol)进行搅拌2小时。TLC(PE/EA＝2:1)显示反应完成。真空浓缩该反应混合物，残留物通过柱色谱(PE/EA＝2:1)纯化，得到化合物5-6(6.1g，产率：50.8％)为黄色固体状。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.58(s,1H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.56–7.44(m,5H),5.51(s,2H),2.82(t,J＝7.6Hz,2H),1.79– 1.70(m,2H),1.38(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。

第六步:在0℃下，向DCM(40mL)中的5-6(1.0g,2.44mmol)溶液加入30％的 H₂O₂(10mL)和m-CPBA(1.57g,7.33mmol)，在50℃下搅拌该反应混合物2小时。LCMS显示大 部分原材料已被消耗。向混合物中加入碳酸钠溶液(50mL)，用DCM(80mL*2)萃取，合并的有 机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到5-6(1.0g,粗产物)，直接用 于下一步。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝69.2％,Rt＝1.861min；MS Calcd.:425.0，MS m/z(ESI):426.1[M+H]⁺。

第七步:在0℃下，向DCM(30mL)中的5-7(1.0g，2.35mmol)溶液加入氢氧化铵水 溶液(1.5mL)，在剧烈搅拌下，缓慢加入二氯甲烷(10mL)中的TosCl(1.12g，5.88mmol)溶 液。移走冷却浴，再搅拌该反应16小时。LCMS(MC18-508-042-3)显示该混合物已经制备完成。混合物用碳酸钠溶液(50mL)稀释，用DCM(100mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(EA/PE＝70％)纯化，得到5-8(350mg，产率：35％)为黄色固体状。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.74(d,J＝2.0 Hz,1H),7.51–7.46(m,5H),7.43(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.89(s,2H),5.36(s,2H),2.71– 2.64(m,2H),1.67(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.32(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),0.88(t,J＝7.2 Hz,3H)。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝92.7％,Rt＝1.259min；MS Calcd.:424.0,MS m/z(ESI):425.1[M+H]⁺。

第八步:向DMF(15mL)中的化合物5-8(400mg,0.943mmol)和化合物5-8a(220 mg,2.83mmol)搅拌溶液中加入Xantphos(109.0mg,0.189mmol)、Pd(OAc)₂(42.2mg,0.189mmol)和K₃PO₄₍400mg,1.886mmol)。在N₂下，于120℃中，将该反应混合物进行搅拌1.5小 时。LCMS(MC18-508-043)显示该混合物已完成。真空蒸发该反应混合物，得到化合物5-9(350mg,粗产物)，直接用于下一步。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝75.5％,Rt＝0.700min；MS Calcd.:332.1,MS m/z(ESI):333.2[M+H]⁺。

第九步:向DMF(15mL)中的化合物5-9(350mg,1.05mmol)和化合物5-9a(340 mg,2.10mmol)的搅拌混合物中加入K₂CO₃(290mg,2.10mmol)。于50℃中，将该反应混合物进 行搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，真空蒸发，残留物通过柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到5-10(220mg，产率：50％)为黄色固体状。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.98(d,J＝13.2Hz,1H),7.63(t,J＝9.2Hz,1H),6.87(s,2H),4.40(t,J＝5.6Hz,2H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.11–1.98(m,4H),1.87– 1.80(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.45(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.2 Hz,3H)。

第十步:在65℃下，将5-10a(2mL)中的5-10(120mg,0.284mmol)溶液进行搅拌2 小时。LCMS显示有41％的产物和29.7％的原材料。真空浓缩该混合物，残留物通过制备型高效液相色谱(盐酸)纯化，得到所需产物5-11(40mg，产率：28.7％)，为浅黄色固体状。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝41.3％,Rt＝0.342min；MS Calcd.:488.3,MS Found:489.3[M+H]⁺。

第十一步:向MeOH(10mL)中的5-11(40mg,0.082mmol)和5-11a(62.1mg,0.164mmol)溶液加入DIEA(42.3mg,0.328mmol)。于30℃下，将该反应混合物进行搅拌16小时。LCMS显示该反应已完成。真空浓缩该混合物，残留物通过制备型高效液相色谱(盐酸)纯化，得 到5(盐酸盐,13.38mg，产率：20.0％)，为黄色固体状。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51–8.29(m,1H),8.22(t,J＝11.6Hz,1H),8.04–7.88(m,1H),4.66–4.39(m,2H),3.84– 3.48(m,6H),3.23–3.18(m,2H),3.10–3.02(m,2H),2.92(s,6H),2.21–2.00(m,4H),1.97– 1.88(m,8H),1.83–1.58(m,4H),1.56–1.47(m,2H),1.39–1.15(m,28H),1.02(t,J＝8.4 Hz,3H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS:[流动相:13分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以 及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝99.255％,Rt＝5.351min；MS Calcd.:821.5,MS Found:822.7[M+H]⁺。

实施例6.

(4-氨基-2-丁基-1-(4-(4-十七烷基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁氧基)-1H-咪唑并[4，5-c] 喹啉-7-基)二甲基氧化膦(6)

方案6:

第一步:向DMSO(5mL)中的5-10(100mg,0.237mmol)溶液加入NaN₃(30.8 mg,0.474mmol),80℃下搅拌该混合物1小时。LCMS显示该反应完成。用水(50mL)稀释混合 物，用EA(20mL*5)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到6-1(70mg， 产率：68.6％)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝8.0,2.8 Hz,1H),7.96(d,J＝13.2Hz,1H),7.61(t,J＝9.2Hz,1H),6.80(s,2H),4.38(t,J＝6.4 Hz,2H),3.49(t,J＝6.8Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),1.97(dd,J＝14.2,6.4Hz,2H),1.82(dd,J＝14.0,6.8Hz,4H),1.72(s,3H),1.68(s,3H),1.44(dd,J＝14.8,7.2 Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以 及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝86.7％,Rt＝1.040min；MS Calcd.:429.2,MS m/z(ESI):430.3[M+H]⁺。

第二步；向THF/H₂O＝1:1(10mL)中的6-1(70mg,0.163mmol)和6-2(51.8mg,0.196mmol)溶液中加入CuSO₄(5.22mg,0.033mmol)和抗坏血酸钠(19.4mg,0.065mmol)，在40℃搅拌该混合物2小时。用水(10mL)稀释混合物，用EA(20mL*5)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型高效液相色谱(盐酸)纯化，得到6(28.55mg，产率：25.3％)，为浅黄色固体状。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.43(d,J＝6.8 Hz,1H),8.23(d,J＝12.8Hz,1H),7.99(t,J＝9.2Hz,1H),4.78(t,J＝6.8Hz,2H),4.53(t,J ＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.41–2.32(m,2H),2.16– 2.11(m,2H),1.99–1.95(m,2H),1.92(s,3H),1.90(s,3H),1.81–1.74(m,2H),1.56– 1.50(m,2H),1.42–1.35(m,4H),1.33–1.27(m,24H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.2 Hz,3H)。LCMS:[流动相:2.6分钟内，H₂O中的0.1％FA和10％ACN，以及ACN中的0.1％FA和10％H₂O]纯度＝100％,Rt＝1.878min；MS Calcd.:693.5，毫秒/秒(ESI):694.5[M+H]+。

实施例7.

3-(4-(4-氨基-2-丁基-7-(二乙基磷酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-酰氧基)丁基氨基)- 4-(十七烷基氨基)环丁-3-烯-1，2-二酮(7)

方案7:

向MeOH(5mL)中的2(10mg,0.0232mmol)和5-11a(12.7mg,0.0348mmol)溶液加入DIEA(6.0 mg,0.0464mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时。LCMS显示该反应已完成。真空浓缩该混合 物，残留物通过制备型高效液相色谱(0.02％盐酸)纯化，得到7为盐酸盐(10.5mg，产率：59％) 为黄色固体状。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.21(d,J＝11.6 Hz,1H),7.92(t,J＝8.8Hz,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.62(br.s,2H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),2.29–2.10(m,6H),2.02–1.91(m,4H),1.66– 1.59(m,2H),1.55–1.48(m,2H),1.38–1.25(m,28H),1.17–1.09(m,6H),1.02(t,J＝7.4 Hz,3H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).MS m/z(ESI)：765.7[M+H]⁺。

实施例8.

TLR7/8激动剂诱导人PBMC释放干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

该系统用于评估细胞因子的释放。活性基于分泌到培养基中的干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因 子-α(TNF-α)的测量。

PBMCs的分离

用与PBS相同的量稀释新鲜人血，将15mL淋巴细胞分离剂加入到Sepmate试管中，然后在 不干扰界面的情况下，在顶部轻轻加入30mL稀释的血液。

在室温下，将Sepmate试管以1000xg的离心力离心25分钟，设置为brake off。

从Sepmate试管中收集含有外周血单核细胞(PBMCs)的血沉棕黄层，并转移到新试管中，用 40mL的PBS洗涤细胞两次，并以350xg的离心力离心5分钟。

将PBMCs以2E6/mL的密度重新悬浮在完全培养基中。

化合物的制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，用完全培养基稀释至指定浓度。

测试化合物的最终浓度为100μM和33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、0.41μ M、0.137μM、0.0457μM、0.0152μM。

培养

将2*10^5PBMCs(100 5L中)加入到96孔平底板的各个孔中。

将2x最终浓度的3倍系列稀释的化合物(100μL中)加入到指定的孔中，最终体积为200 L。

用无菌盖盖住平底板，轻轻混合，然后在37℃/5％CO₂培养箱中培养24小时。

分离上清液

培养后，将平底板离心5分钟。在400xg离心力下，将无细胞培养物上清液移至非无菌聚丙 烯平板中。样品保留在-80℃中，待分析。按照指示用酶联免疫吸附法(ELISA)分析样品中的TNF-α和 IFN-γ。

采用ELISA分析TNF-α和IFN-α。使用R&D system(Catalog#41100-2)提供的人IFN-α ELISA试剂盒，通过ELISA测定IFN-α浓度，并由PerkinElmer VICTOR Nivo^TM多模式读板仪进行读 数。结果用pg/mL表示。使用BioLegend(Catalog#430205)提供的人TNF-αELISAMAX^TM Deluxe，通 过ELISA测定TNF-α浓度，并由PerkinElmer VICTOR Nivo^TM多模式读板仪进行读数。结果用pg/mL表 示。

分析数据以确定每种化合物的最小有效浓度(MEC)，该浓度下，在检测中观察到特定细胞因子 的诱导。具体地，每种化合物的MEC(微摩尔)被确定为诱导测定的细胞因子反应的化合物的最低浓度，其 水平(象形图/mL)比阴性对照孔观察到的水平至少高2倍。结果如表2所示。

表2.

示例性药物制备

(A)注射剂瓶：使用2N盐酸将100g本发明提供的活性成分和3L蒸馏水中的5g磷酸氢二 钠溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射剂瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个 注射剂瓶含有5mg活性成分。

(B)栓剂：将20g本发明提供的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔 化，倒入模具中并冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。

(C)溶液：在940ml双蒸水中，制备由1g本发明提供的活性成分、9.38gNaH₂PO₄·2H₂O、 28.48gNa₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵组成的溶液。将酸碱度调节至6.8，将溶液制成1l，并通过 辐照灭菌。这种溶液可以以滴眼液的形式使用。

(D)药膏：在无菌条件下，将500mg本发明提供的活性成分与99.5g凡士林混合。

(E)片剂：将1kg本发明提供的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，每片含有10mg活性成分。

(F)包衣片：类似于示例E，先压制片剂，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍 胶和着色剂进行包衣。

(G)胶囊：将2kg本发明提供的活性成分以常规方式引入硬胶囊中，每个胶囊含有20mg活 性成分。

(H)安瓿：将60l双蒸水中的1kg本发明的活性成分溶液进行无菌过滤，转移到安瓿中，在 无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。

(I)吸入气雾剂：将14g本发明提供的活性成分溶解在10l等渗NaCl溶液中，并通过泵装 置将该溶液转移到现有的喷雾容器中。这种溶液可以喷到口腔或鼻子里。一次喷射(约0.1ml)相当于约 0.14mg的剂量。

申请人已结合附图在优选实施例中描述了本文公开的内容，其中相同的数字表示相同或相似 的元件。本说明书对“一个实施例”、“实施例”或类似语言的引用表示结合该实施例描述的特定特 征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书的用语“在一个实施例中”、“在实施例中”和类似用语的出现可以但不一定都指同一个实施例。

在一个或多个实施例中，申请人所公开的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。本 文的描述中，列举了许多具体细节以提供对本发明实施例的全面理解。然而，相关领域的技术人员将认 识到，申请人的组合物和/或方法可以在缺少一个或多个具体细节的情况下，或用其他方法、成分、材料等来实施。在其他情况下，公知的结构、材料或操作没有被详细示出或描述，以避免模糊本公开的诸方 面。

在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一个”、“该”和“所述”包括复数引用，除非 上下文另有明确说明。

除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的的 含义。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可用于实践或测试，但这里仅描述 了优选的方法和材料。除了所公开的特定顺序之外，本文所述的方法可以逻辑上可能的任何顺序来操作。

通过引用并入

本申请参考和引用了其他文献材料，例如专利、专利申请、专利出版物、期刊、书籍、论 文、网络内容，并通过引用将上述材料的全部内容并入本申请。任何材料或其某部分，即通过引用并入 本文的，但与本文明确阐述的现有定义、陈述或其他公开材料相冲突的，仅在该并入的材料和本公开材料之间不发生冲突的情况下并入。在发生冲突的情况下，从有利于本申请的角度来解决冲突，将该有利 于本申请的公开作为优选实施方式。

等同物

上述代表性实施例旨在帮助解释本发明，并非限制本发明的范围，也不应将其解释为限制本 发明的范围。实际上，除了在申请示出的和描述的之外，本申请的全部内容，包括申请中包含的例子和 对科学和专利文献的引用，使得本发明的各种修改及其多种进一步的实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些实施例包含重要的附加信息、范例和指导，这些信息、范例和指导可适用于本发明 的各种实施例及其等同物的实践。

Claims (18)

1.一种化合物，其特征在于，具有结构式(I)：

其中，

R¹是C₁-C₈烷基；

R²是(CH₂)_m，其中m为选自1-8的整数；

L是连接部分，选自；

-NH-和

R³为H或C₁-C₃₂烷基；和

R⁴和R⁵各自独立地为C₁-C₆烷基；或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R⁴和R⁵各自独立地选自CH₃和CH₂CH₃、CH₂(CH₃)CH₃。

3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R¹是C₃-C₆烷基，m是选自3-8的整数，且R³为H或C₁₂-C₃₂烷基。

4.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R¹是C₄烷基，具有结构式:

5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R¹是C₄烷基，m为4，具有结构式：

6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R¹是C₄烷基，m为4,R⁴和R⁵是甲基，具有结构式：

7.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R¹是C₄烷基，m为4，R⁴和R⁵是乙基，具有结构式：

8.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R²是C₁₄-C₂₀烷基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有以下结构式：

10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有以下结构式：

11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有以下结构式：

12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有以下结构式：

13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有以下结构式：

14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有以下结构式：

15.一种化合物，其特征在于，具有以下结构式：

16.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2任一项所述的化合物。

17.一种单位剂型，其特征在于，包括权利要求16所述的药物组合物。

18.一种制备治疗或减轻疾病或障碍的药物的应用，其特征在于，使用权利要求1或2任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。