KR20080047375A

KR20080047375A - 약제 화합물

Info

Publication number: KR20080047375A
Application number: KR1020087004869A
Authority: KR
Inventors: 로거 텅
Original assignee: 콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2008-05-28
Also published as: BRPI0615972A2; CA2616366A1; AU2006275702A1; WO2007016361A3; US20070037815A1; WO2007016361A2; EP2324886A1; EP1909576A2; EP1909576A4; JP2009502961A

Abstract

본 발명은, 벤조디옥솔 고리의 산소 사이에 위치한 메틸렌 탄소원자 상에 불소가 치환되고, 표준 존재비의 수소 대신에 중수소 원자가 그리고 표준 존재비의 ¹²C 대신에 ¹³C가 추가로 치환되거나 치환되지 않은 타달라필의 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 선택적인 PDE5 억제제이며, 이들은 생체약제학적 및 약물동력학적 특성을 갖는다. 본 발명은, 단독으로 그리고 추가적인 제제와 함께, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 PDE5 억제에 대해 반응하는 질환 및 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

약제 화합물 {NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOUNDS}

본 발명은 벤조디옥솔 고리의 산소 사이에 위치한 메틸렌 탄소원자 상에서 불소 및/또는 중수소로 치환되고, 표준 존재비의 수소 대신에 중수소 원자로 그리고 표준 존재비의 ¹²C 대신에 ¹³C로 임의로 추가로 치환된 타달라필 (tadalafil)의 유도체인 신규한 이소토폴로그 (isotopologue) (본원에서 이것을 "화합물 1"로 지칭함)에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 시클릭 구아노신 모노포스페이트-특이적인 포스포디에스테라아제 타입 5 (PDE5)의 선택적 억제제이며, 타달라필과 비교하여 독특한 생체약제학적 및 약물동력학적 특성을 갖는다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 및 유리하게는 PDE5 억제에 의해 치료된 질환 및 상태, 구체적으로는 성 기능장애와 관련된 질환 및 상태를 치료하는 방법에 그러한 조성물을 사용하는 것을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한, 특히 생물학적 유체 중에서 화합물 1의 농도를 측정하는데 그리고 화합물 1의 대사 패턴을 측정하는데, 본 발명의 중수소- 또는 ¹³C-함유 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물의 염은 시클릭 구아노신 모노포스페이트-특이적인 포스포디에스테라아제 타입 5 (PDE5)의 효능있고 의학적으로 유용한 억제제로 기술되었다 [참고: 더간 AC-M에 의한 미국 특허 제 5,859,006호 (ICOS); 더간 AC-M 및 겔리버트 F에 의한 미국 특허 제 6,143,746호 (ICOS)]:

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[상기 식에서, R⁰는 수소, 할로겐 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고; R¹은 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, 할로C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₁ _-3 알킬, 아릴C₁ _-3 알킬, 또는 헤테로아릴 C₁ _-3 알킬을 나타내고, 여기서 아릴은 페닐, 또는 할로겐, C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 메틸렌디옥시, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이며, 헤테로아릴은 각각 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 푸릴 또는 피리딜이며; R²는 벤젠, 티오펜, 푸란 및 피리딘으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리, 또는 벤젠 고리 탄소원자 중 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 치환되거나 치환되지 않은 비시클릭 고리

로서, 여기서 융합된 고리 A는 포화되거나 또는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있는 5 또는 6원 고 리이며, 탄소원자, 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고; R₃은 수소 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내거나, R¹ 또는 R³은 함께 5 또는 6원 고리의 3 또는 4원 알킬 또는 알케닐 사슬 성분을 나타낸다.

화학적으로 다양하게 피라지노[1',2';1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온, 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-,(6R,12aR)-로서; (6R,12aR)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온으로서; 및 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온으로서 기술된 하기 화합물 1은 이러한 부류의 특히 중요한 예를 포함한다:

화합물 1 및 이것을 포함하는 약제 조성물은 하기 질환 또는 상태를 치료하기 위해 단독으로서 뿐 아니라, 특정 상태에 대해서는 추가 성분과 함께 유용하게 사용된다: 사람 및 동물에서, 발기 기능장애, 안정성, 불안정성 및 변형성 협심증, 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡곤란 증후군, 악성 고혈 압, 갈색세포종, 울혈 심부전증, 급성 신부전증, 만성 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 열림의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관 장애, 고혈소판증, 염증 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 소화 궤양, 장 운동 장애, 경피 경관후 심장 또는 목동맥 혈관성형술, 우회로 조성술후 협착증, 골다공증, 조기 분만, 양성 전립샘 비대증, 및 염증성 장 증후군; 남성 사람 및 동물에서 발기 기능장애; 및 여성에서 여성 흥분 장애 [참고: 더간 AC-M 및 겔리버트 F에 의한 미국 특허 제 6,143,746호 (ICOS); 더간 AC-M에 의한 미국 특허 제 6,140,329호 (ICOS); 더간 AC-M에 의한 미국 특허 제 5,859,006호 (ICOS); 앤더슨 NR 및 굴라팔리 RP에 의한 미국 특허 제 6,841,167호 (릴리 Icos); 알레메이어 LL 등에 의한 미국 특허 제 6,613,768호 (릴리 Icos).

상기 상태에 대한 정의 및 설명은 당업자에게 공지되어 있으며, 또한 예를 들어 상기 특허 및 거기에 포함된 참고문헌 (Harrison's Principles of Internal Medicine 16th Edition, Kasper DL et al. Eds., 2004, McGraw-Hill Professional; and Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, Kumar V et. al. Eds., 2004, W. B. Saunders)에 추가로 설명되어 있다. 화합물 1은 현재 발기 기능장애의 치료를 위해 처방되고 있다. 미국 식약청 (FDA)의 신약 신청 (NDA) 번호. 제 021368; 2005년 3월 31일자로 승인된 라벨; http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/021368s004,0051b1.pdf.를 참고하길 바란다.

화합물 1과 추가 제제의 조합체는 발작, 머리인두종, 생식샘저하증을 앓거 나, 자궁절제난소적출술, 자궁절제술 또는 난소적출술이 실시된 사람을 포함하는, 사람에서의 성 결핍 상태의 치료에; 그리고 비-사람 동물에서 짝짓기 유도를 위해서 유용하다 [참고: 맥콜 RB 및 메글라슨 MD에 의한 미국 특허 제 6,903,127호 (파마시아 & 업죤); 맥콜 RB 및 메글라슨 MD에 의한 미국 특허 제 6,890,945호 (파마시아 & 업죤); 맥콜 RB 및 메글라슨 MD에 의한 미국 특허 제 6,809,112호 (파마시아 & 업죤); 샤피라 N에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0009957호; 애덤스 MA 등에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0063719호 (출원인: 킹스턴에 소재한 퀸스 유니버시티 및 캘러지 파마슈티컬스); 폭스 DNA 및 휴지스 B에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0077624호 및 제 2004 0132731호; 헵워쓰 D에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0180958호 (출원인: 화이자); 칼비니시 I 등에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0242590호; 미국 특허 출원 제 2003 0225060호, 제 2004 0097549호, 제 2004 0204398호 및 제 2004 0266821호 (출원인: 머크); 토마스 TN에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0009835호; 비크타쉬 MN 등에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0049255호 (출원인: 화이자); 치앙 P 등에 의한 미국 특허 출원 제 2003 0125334호, 2005 0020604호, 2005 0032809호 및 2005 0054656호 (출원인: 화이자); 샨텔 DJ에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0101608호; 및 고프라니 A에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0107394호].

화합물 1에 대해 추가적으로 개시된 용도에는, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨, 인슐린 내성, 손상된 당 대사, 손상된 당 부하 (IGT)의 상태, 손상된 공복 혈장 당의 상태, 당뇨 망막병증, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, 당뇨 신경병증, 증후군 X, 관상 심장 질환, 협심증, 혈관 재발협착증, 및 내피 기능이상을 치료하기 위한 추가 제제와 함께, 난자의 수정을 촉진시키기 위해 적은 수의 정자를 지닌 수컷을 치료하는 방법; 우울증, 발작, 실신, 운동감소증, 뇌 질환, 신경퇴행성 질환, 불안증, 공황 장애, 통증, 염증성 장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리 장애, 내장 통증, 기능성 장 질환, 염증성 장 질환, 월경통, 골반통, 방광염, 췌장염, 주기적 부종, 메니에르 병, 고알도스테론혈증 (1차 및 2차), 고칼슘뇨증, 및 요실금을 제외한, 과활동성 방광 및/또는 양성 전립샘 과다형성증과 관련된 하부 요로 증후군을 치료하기 위한 다른 제제와 함께 인슐린 내성을 감소시키고 허혈/재관류 손상을 예방하는 방법; 난포 성장을 자극하는 방법; 섬유증과 관련된 상태를 예방 또는 치료하기 위한 방법; 및 척수 손상된 환자에서 통증 또는 경직증을 완화시키는 방법이 포함된다 [참고: 퀘이 SC에 의한 국제 특허 출원 제 WO 2004 069167호 (출원인: 나스테크); 코헨 DS에 의한 미국 특허 출원 제 2003 0139429호; 라우트 WW 및 마세도 P에 의한 미국 특허 출원 제 2003 0181461호; 쿠크레자 R에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0009957호; 패트릭 J 및 데이비스 M에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0143314호; 노나카 S 및 마루야마 T에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0082653호; 로슨 DJ에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0132801호 (출원인: 워너-람버트); 댁 KN 등에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0138274호 (출원인: 워너-람버트); 필드 MJ 및 윌리암스 RG에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0092522호 및 제 2004 0157847호 (출원인: 워너-람버트); 웨스트브룩 SL 및 잔징거 JF에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0167095호; 테일러 CP 쥬 니어 등에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0180958호 (출원인: 워너-람버트); 버게스 GM에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0186046호 (출원인: 화이자); 파머 SS 등에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0259792호; 라우트 WW에 의한 미국 특허 출원 제 2005 049293호; 곤잘레스-카다비드, NF 및 라즈퍼 J에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0085486호; 타카사카, S에 의한 미국 특허 출원 제 2005 107405호 (출원인: 워너-람버트); 및 라우트 WW 및 마세도 P에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0119272호 (출원인: 디아메디카)].

화합물 1은 사람 시클릭 구아노신 모노포스페이트-특이적인 포스포디에스테라아제의 시험관내 억제 연구에 의해 특성화되었고, 다른 사람 포스포디에스테라아제에 비해 높은 효능을 지니며 타입 5 이종형 (isoform)에 대해 선택성을 지니는 것으로 입증되었다. 배양된 랫트 대동맥 평활근 세포에서, 화합물 1은 용량-의존적으로 cGMP의 세포내 농도를 증가시킨다 [참고: 예를 들어, Porst H, Int. J. Impot. Res. 2002 14 (Suppl 1): S57; Daugan A et al. J. Med. Chem. 2003 46: 4533; Daugan AC-M and Gellibert F, United States Patent No. 6,143,746 to ICOS]. PDE 서브타입 선택성은 다른 PDE의 억제와 관련된 부작용에 대한 가능성 때문에 임상적으로 중요한 것으로 간주된다. 예를 들어, PDE6 및 가능하게는 PDE1 서브타입의 억제는 덜 선택적인 억제제와 임상적으로 관련된 플러싱 (flushing), 분열된 색각 (color vision) 및 두통을 일으키는 것으로 여겨진다 [참고: 예를 들어, Bischoff E, Int. J. Impot. Res. 2004 16 (Suppl. 1): S11; Kuan J and Brock G, Expert Opin. Investig. Drugs 2002 11: 1605].

화합물 1은 또한 자발적 랫트 고혈압 모델에서 경구 투여 후 현저하고 장기 지속되는 혈압 감소를 일으키는 것으로 특성화되었다 [참고: 예를 들어, Daugan A et al., J. Med. Chem. 2003 46: 4533].

중간 정도 내지 극심한 정도의 발기 기능장애를 갖는 남성에서의 다수의 사람에 대한 임상 연구에서, 화합물 1을 사용한 치료는 위약을 사용한 치료와 비교하여 침투 능력 및 성교 중에 발기를 유지하는 능력에서, 환자에 의해 기록된 매우 현저한 증가를 보였다. 이러한 이점들은 척수 손상 또는 당뇨를 앓고 있는 환자를 포함하는 광범위한 환자에서 확인되었다. [참고: 예를 들어, Giuliano F et al. Eur. Urol. 2000 37 (Suppl. 2): Abst. 320; Bella AJ and Brock GB, Curr. Urol. Rep. 2003 4: 472; Del Popolo G et al. Spinal Cord. 2004 42: 643; Fonseca V et al., Diabetologia 2004 47: 1914]. 화합물 1과 다른 상업적인 PDE5 억제제 사이에서 환자 선호도를 비교하는 연구로부터 일정하게, 화합물 1에 대해 통계적으로 현저한 선호도가 나타났는데, 이는 성적 자발성에 대한 광범위한 기회를 제공하는 화합물 1의 더욱 긴 약리학적 반감기로 인한 것으로 제안되었다 [참고: Doggrell SA, Expert Opin. Pharmacother. 2005 6: 75; Stroberg P et al., Clin. Ther. 2003 25: 2724; Govier F, Clin. Ther. 2003 25: 2709; Porst H, Int. J. Impot. Res. 2002 14 (Suppl. 1): S57].

사람에게 경구 투여한 후에, 화합물 1은 잘 흡수되며, 단지 최소량의 화합물 1을 사용하여도 광범위한 산화 대사 및 상 II 대사는 변함없이 배설된다 (FDA NDA no. 02368, 2005년 3월 31일자로 승인된 라벨). 주 대사 경로는 카테콜 대사산물 을 형성하도록 벤조디옥솔 고리의 초기 산화적 절단에 의해 진행된다. 후속하여 주로 메틸화 및 글루쿠로닐화를 포함하는 상 II 대사가 수행된다 [하기 반응식 I 참고]. 시험관내 측정으로부터, 이러한 대사산물이 화합물 1의 임상 활성에는 기여하지 않음을 알 수 있다. 화합물 1이 사이토크롬 3A4 (CYP3A4)의 억제제와 동시에 투여되는 경우, 임상적으로 유의한 반감기에서의 증가가 나타나고 혈장-시간 농도 곡선 (AUC) 아래 영역으로 측정된 화합물 1의 노출이 일어나게 되는데, 이것은 그러한 약제가 투여된 환자에서 표지된 투여 권장량을 감소시킨다.

반응식 I

버제스 GM 등에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0186046호 (출원인: 화이자, 인크.)(이하, 이것을 "046 출원"이라 함)는 화합물 1을 포함하는 PDE5 억제제, 및 이의 모든 동위원소 변이체가 당뇨를 치료하는데 유용함을 개시하고 있다. 상기 '046 출원은 PDE5 억제제를 중수소와 같은 동위원소로 치환하면, 예컨대 생체내 반감기에서의 증가 또는 용량 요구량 감소와 같은, 더욱 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있음을 제안한다. 상기 '046 출원은 어떠한 PDE5 억제제도, 또한 임의의 구체적인 PDE5 억제제의 어떠한 부분도 더욱 큰 대사 안정성을 생성시키기 위해 동위원소로 치환되어야 함을 교시하고 있지 않다.

따라서, 화합물 1의 유리한 활성을 나타내나 약리적으로 효과적인 수명을 추가로 연장시키기 위해 감소된 대사율을 지니는 화합물을 개발할 필요가 있다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 용매화합물 또는 다형체 (polymorph)를 제공함으로써 상기한 문제점을 해결한다:

(II)

상기 식에서,

X¹ 및 X²는 동시에 플루오로이거나; 또는 X¹은 중수소이고 X²는 수소 또는 중 수소로부터 선택되며;

각각의 Y는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되고;

인돌 질소에 결합된 수소는 중수소로 치환되거나 치환되지 않고;

각각의 탄소는 독립적으로 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다.

일 구체예에서, X¹ 및 X²가 동시에 수소인 경우 하기 화학식 III의 화합물이 생성된다:

(III)

화학식 III의 바람직한 일 구체예에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체이다:

상기 식에서, 인돌 질소에 결합된 표준 존재비의 수소는 중수소로 치환되지 않으며, 표준 존재비의 탄소원자도 ¹³C로 치환되지 않는다.

화학식 III의 다른 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 Y는 중수소이다.

다른 구체예에서, X¹이 중수소이고 X²가 수소 또는 중수소이면 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체가 얻어진다:

상기 식에서,

D는 중수소이고; Y는 중수소 또는 수소이며; 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며 각각의 탄소는 독립적으로 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다.

화학식 IV의 바람직한 일 구체예는 Y가 중수소인 화합물이다.

다른 바람직한 구체예는 염 형성가능한 전구약물의 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것인 화학식 IV의 화합물의 전구약물 염이다.

화학식 II, III 및 IV의 화합물은 변형된 물리화학적 특성 및 불소의 존재로 인해 CYP3A4에 의한 벤조디옥솔 고리 절단에 대한 우수한 안정성을 지니며, 화학식 II, III 및 IV의 중수소-함유 화합물의 경우에는 수소가 중수소로 치환된다. 따라서, 이러한 신규한 화합물은 화합물 1과 비교하여 유리하게 개선된 약리 효과를 갖는다. 화학식 II, III 및 IV의 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 중증도, 지속시간 또는 진행도를 감소 또는 완화시키는데 유용하거나, PDE5를 억제시키거나 세포내 cGMP 농도를 증가시킴으로써, 유리하게 치료된 질환에 의해 손상된 기능을 개선시킨다. 화학식 II, III 및 IV의 화합물에 대한 바람직한 응용에는 성적 장애, 더욱 바람직하게는 발기 기능장애 및 여성 흥분 장애; 및 심혈관 질환을 치료하는 데 사용하는 방법이 포함된다.

불소화는 수소 대신에 혼입되는 화합물의 생물학적 활성에 대해 예상치 못한 효과를 갖는다 [참고: 예를 들어, Smart BE, J. Fluorine Chem. 2001 109: 3 and Ismail FMD, J. Fluorine Chem. 2002 118: 27]. 이는, 수소에 대한 불소의 현저히 높은 전기음성도, 및 C-H 결합에서의 수소에 대한 C-F 결합에서의 불소의 현저히 더 큰 반데르발스 부피에 기인한다.

2,2-이불소화된 벤조디옥솔은 공지되어 있고 이는 생활성제 내로 혼입되었으나, 이들은 지금까지 출원인이 인지하는 임의의 사람 약물에서의 구성성분이 아니다 [참고: 예를 들어, Shimizu M and Hiyama T, Angew. Chem. Intl. Ed. 2005 44: 214]. 상기한 합성 조작은 공지 (참고: 예를 들어, Schlosser M et al. Eur J. Org. Chem. 2003: 452)되어 있으나, 공지된 2,2-디플루오로벤조디옥솔의 대부분은 가수분해에 대해 디플루오로메틸렌디옥시 고리를 안정화시키는 작용을 하는 전자-유인 치환기를 보유한다. 참으로, 일부 경우에, 알킬 기와 같은 훨씬 온화한 정도의 전자 제공 치환기를 함유하는 2,2-디플루오로벤조디옥솔은, 이들의 높은 불안정성 때문에 표준 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제에 저항하는 것으로 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Kuroboshi M and Hiyama T, Synlett 1994: 251].

놀랍게도, 화학식 II 또는 III의 불소 함유 화합물은 준비된 합성 과정에 접근할 수 있도록 충분히 안정하다. 이는 또한 유리하게도 PDE5에 대해 높은 친화도를 보유할 뿐만 아니라 다른 PDE 효소, 특히 PDE1 및 PDE6의 억제로부터 그러한 활성을 실질적으로 분리시키며, 또한 동맥 및 해면체 평활근에서 세포내 cGMP를 능동적으로 증가시킨다.

수소 대신에 중수소를 도입시키면 치환된 화합물의 생리적 및 약리적 활성에 대해 현저한 효과가 생성되는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 중수소로 치환된 N-니트로스아민은, 그 화합물에서 어느 곳에 있는 수소가 중수소로 대체되는지 그 리고 치환이 이루어지는 화합물이 무엇인지에 따라 달라지나, 증가되거나 감소되거나 불변하는 발암성을 나타낼 수 있다 [참고: Lijinsky W et al. Food Cosmet. Toxicol. 1982 20: 393; Lijinsky W et al. JCNI 1982 69: 1127]. 마찬가지로, 중수소 치환된 아자-아미노산의 세균 돌연변이유발성에서의 증가 및 감소 모두는, 아미노산 유도체가 무엇인지와 치환 위치에 따라 달라지는 것으로 공지되어 있다 [참고: Mangold JB et al. Mutation Res. 1994 308: 33]. 특정의 중수소-치환된 화합물의 감소된 간독성이 공지되어 있다 [참고: Gordon WP et al. Drug Metab. Dispos. 1987 15: 589; Thompson DC et al. Chem. Biol. Interact. 1996 101: 1]. 중수소의 치환은 화합물의 냄새 (참고: Turin L, Chem. Senses 1996 21: 773) 및 혈장 단백질 결합 (참고: Echmann ML et al. J. Pharm. Sci. 1962 51: 66; Cherrah Y et al. Biomed. Environm. Mass Spectrom. 1987 14: 653; Cherrah Y. et al. Biochem. Pharmacol. 1988 37: 1311)에 영향을 미칠 수 있다. 특정의 중수소-치환된 화합물의 제거율 및 생체내 분포에서의 변화는 활성 이동 메커니즘에 의한 이들의 인지에서의 변화를 제안한다 [참고: Zello GA et al. Metabolism 1994 43: 487; Gately SJ et al. J. Nucl. Med. 1986 27: 388; Wade D, Chem. Biol. Interact. 1999 117: 191].

예를 들어, 사이토크롬 P450과 같은 헴 단백질 및 페록시다아제 효소에 의해 산화 대사가 이루어지는 위치에서 수소를 중수소로 치환하면, 특정의 그러나 모두가 아닌 경우에 C-²H 결합에 대해 C-¹H 결합을 분해시키는 주요한 동위원소의 효과 때문에 대사율이 현저히 감소되는 것으로 공지되어 있다. [참고: 예를 들어, Guengerich FP et al. J. Biol. Chem. 2002 277: 33711; Kraus, JA and Guengerich, FP, J. Biol. Chem. 2005 280: 19496; Mitchell KH et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 109: 3784; Nelson SD and Trager WF, Drug Metab. Dispos. 2003 31: 1481; Hall LR and Hanzlik, RP J. Biol. Chem. 1990 265: 12349; Okazaki O. and Guengerich FP J. Biol. Chem. 268, 1546; Iwamura S et al. J. Pharmacobio-Dyn. 1987 10: 229]. C-H 결합 분해 단계가 속도 제한적인 경우에, 실질적인 동위원소 효과가 확인될 수 있다. 다른 단계가 반응의 전체 속도를 결정하는 경우에는, 상기 동위원소 효과는 미미할 수 있다. 반응의 속도 제한적인 단계가 결합된 탄소의 sp2로부터 sp3으로의 재부합화 (rehybridization)를 포함하는 경우에, 중수소 치환은 종종 부정적인 동위원소 효과를 나타내며 이는 반응 속도를 가속화시킨다. 효소 산화가 이루어지는 위치에서 중수소를 화합물 내로 도입시키면 유의한 약물동력학적 변화가 예상가능하게 나타나지 않는다 [참고: 예를 들어, Mamada K et al. Drug Metab. Dispos. 1986 14: 509; Streeter AJ et al. Arch. Toxicol. 1990 64: 109; Morgan DS et al., Int. Arch. Occup. Environ. Health 1993 65 (1 Suppl.): S139].

구체적인 유기 화합물 내로의 중수소의 도입이 이들의 약리학적 특성을 변화시킬 수 있다고는 하지만, 중수소로의 일반적인 노출 및 이의 도입은 약제로서 본 발명의 화합물의 사용에 의해 잠재적으로 달성된 수준 내에서 안전하다. 예를 들 어, 포유동물에서 수소의 중량% (대략 9%) 및 천연 존재비의 중수소의 중량% (대략 0.015%)로부터, 예를 들어 평균 성인 US 남성이 표준적으로 대략 1.2 g의 중수소를 함유함이 나타난다 [참고: 예를 들어, Harper VW et al. "Review of Physiological Chemistry" 16^th Edition, 1977, Lange Medical Publications; Ogden CL et al. CDC Adv. Data 2004 347: 1; www.cdc.gov/nchs/data/ad/ad347.pdf]. 또한, 약 15% 이하의, 표준 수소의 중수소로의 치환이 수행되었는데, 이는 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 수일 내지 수주의 기간 동안에 유지되면서 최소한의 부작용을 나타내었다 [참고: Czajka DM and Finkel AJ, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson JF, Ann. N.Y. Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja DM et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 대개 20% 과량의 더욱 높은 중수소 농도는 동물에서는 독성을 나타낼 수 있다. 그러나, 사람 체액 중의 수소를 15% 내지 23% 정도로 높은 비율로 중수소로 신속하게 치환시키면 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다 [참고: Blagojevic N et al., in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy," Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison WI pp. 125-134]. 상기 문헌의 저자들은 최대 5일 동안 중수소화된 물 (D₂O) 4 리터를 일당 최대 1리터로 경구 투여한 다음 방사선 처리 전에 4리터의 중수소화된 물을 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 이들 실시에서의 임상적 프로토콜을 기재하고 있다; 이러한 중수소화된 물은, 당 및 글리코겐, 지방 및 콜레스테롤, 및 이에 따라 세포 벽 내를 포함하는 유체 구획을 벗어나 신체를 통해 용이하게 도입된다 [참고: 예를 들어, Diabetes Metab. 1997 23: 251]. 70 kg의 사람 남자에서, 유체 구획 내 수소의 15%를 중수소로 치환하는 것은, 대략 1 kg의 중수소 또는 등가량의 대략 5 kg의 중수소화된 물을 도입시키는 것에 상응한다. 이러한 양은 본 발명의 중수소 함유 화합물 중 어느 것에서의 인지된 투여 수준을 벗어나는 정도의 양이다.

중수소 표지된 약물, 및 몇몇 경우에 반복적으로 수천 내지 수만 밀리그램의 탈수소화된 물의 용량을 포함하는 중수소 트레이서 (tracer)는 또한, 보고된 사건없이 신생아 및 임신 여성을 포함하는 모든 연령의 건강한 사람에서 사용된다 [참고: 예를 들어, Pons G and Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward WA et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz HP, Control. Clin. Trials 1984 5 (4 Suppl): 573; Eckhardt CL et al. Obes. Res. 2003 11: 1553; Rodewald LE et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte NF et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan AH et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1981 139: 948]. 따라서, 예를 들어 본 발명의 중수소-함유 화합물의 대사 동안에 방출된 임의의 중수소는 어떠한 건강상의 위험을 제기하지 않음이 명확하다.

본 발명의 화합물은 의학적으로 중요한 화합물 1과 비교하여 감소된 산화 대사율을 나타낸다. 이것은 유사한 용량의 화합물 1에 대해 본 발명의 화합물의 약리학적 반감기를 추가로 연장시키고, 유리하게는 성적 자발성에 대한 환자의 기회 범위를 유리하게 연장시킬 것으로 예상된다.

본 발명의 동위원소로 변형된 화합물의 변경된 특성은 이의 단백질 표적에 결합하는 능력을 손상시키지 않을 것이다. 이것은, 상기한 결합이 관련된 구체적 인 치환에 따라 달라지는, 동위원소의 치환에 의해 긍정적으로 및 부정적으로 모두 영향받을 수 있는, 단백질과 억제제 사이의 비-공유 결합에 주로 의존하고, 또한 화학식 I의 화합물과 세로토신 재흡수 단백질 사이의 고도로 최적화된 비-공유 결합 상에 존재할 수 있는 본 발명의 무거운 원자가 상대적으로 중요치 않게 되는 임의의 부정적인 효과에 주로 의존할 것이기 때문이다. 단백질에 의한 소분자의 비공유적인 인지 및 이들 사이에서의 결합 강도에 기여하는 주요한 인자에는 하기 것들이 포함된다: 반데르발스 힘, 수소 결합, 이온 결합, 분자 재편, 소분자의 탈용매 에너지, 소수성 상호작용 및, 특정 예에서, 이미 존재하는 결합된 리간드에 대한 변위 에너지 [참고: 예를 들어, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, Hardman JG and Limbird LE, eds. McGraw-Hill, 2001 and The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Silverman RB, 2004, Academic Press].

본 발명의 화합물은 화학식 I의 공지된 활성 화합물에 포함된 형태학적 엔블로프 (conformational envelope) 내에서 잘 유지되는 분자 위상을 보유한다. 중수소에 의한 수소의 치환은 분자 형태를 변형시키지 않으며, ¹²C를 ¹³C로 치환하면 형태적으로 중성이 된다 [참고: Holtzer ME et al., Biophys. J. 2001 80:939]. 중수소 치환은 반데르발스 반경을 약간 감소시키지만 (참고: Wade D, Chem. Biol. Interact. 1999 117: 191), 출원인은 그러한 감소가 분자와 이의 수용체 사이의 결합 친화도를 현격하게 감소시키지는 않을 것으로 믿고 있다. 또한, 중수소화된 화 합물의 크기가 더욱 작으면, 이들이 화합물 1에 대해 결합하는 단백질과 새롭게 그리고 바람직하지 않게 입체적으로 겹치는 것(steric clash)이 방지된다. 본 발명의 화합물에서 중수소도 또는 ¹³C 원자도 수소 결합 또는 단백질 수용체와의 이온 상호작용에 상당히 기여한다. 이는, 주된 수소 결합, 및 화합물 1에 의해 형성된 PDE5와의 이온 상호작용이 화합물 1 내에 있는 질소 및 산소, 및 가능하게는 수소 결합 공여체로서 작용하는 이의 인돌 NH 양성자에 의해 조절되기 때문이다. 인돌 질소에 결합된 임의의 중수소 원자는 생리적 조건 하에서 벌크한 용매 양성자와 신속하게 교환될 것이다. 단백질 재편 또는 측쇄 이동은 본 발명의 화합물과 이들의 가벼운 원자 이소토폴로그 (isotopologue) 사이에서 동일할 것이다. 본 발명의 화합물의 탈용매 에너지는 화합물 1의 그것보다 작거나 그와 등가일 것이므로, 수용체에 대해 중간 정도의 또는 증가된 결합 친화도가 얻어진다 [참고: Turowski M et al., J. Am. Chem. Soc. 2003 125: 13836]. 본 발명의 화합물에서와 같이¹²C 대신에 ¹³C을 치환하여도 탈용매에서 어떠한 실제적인 변화가 일어나지 않을 것이다.

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:

(II)

상기 식에서,

X¹ 및 X²는 동시에 플루오로이거나; 또는 X¹은 중수소이고 X²는 수소 또는 중수소로부터 선택되며;

각각의 Y는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되고;

화학식 II의 바람직한 일 구체예에서, 하나 이상의 Y는 중수소이다. 더욱 바람직하게는, Y⁴, Y⁷, Y^8a, Y^8b, Y^9a, Y^9b 또는 Y^9c 중 하나 이상이 중수소이다. 더욱 더 바람직한 구체예는, Y⁴가 중수소인 화합물, Y⁷이 중수소인 화합물, Y^8a 및 Y^8b가 모두 중수소인 화합물, Y^9a, Y^9b 및 Y^9c의 각각이 중수소인 화합물; 및 상기한 중수소 치환을 하나 이상 조합하는 화합물이다.

상기한 각각의 바람직한 화합물에서, 중수소로 구체적으로 치환되지 않은 모든 수소원자 및 ¹³C로 구체적으로 치환되지 않은 모든 탄소원자는 이들의 천연 동위원소 존재비로 존재한다. 본 명세서 전체에서 "각각의 Y"에 대한 기준에는, 독립적으로 적용될 수 있다면 예를 들어, Y³, Y⁴, Y⁶, Y⁷, Y⁸, Y^8a, Y^8b, Y⁹, Y^9a, Y^9b, Y^9c, Y¹⁰, Y¹¹, Y^11a, Y^11b, Y¹³, Y¹⁴, Y¹⁵ 및 Y¹⁶을 포함하는 모든 "Y"기가 포함된다.

바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 X¹ 및 X²가 동시에 플루오로인 하기 화학식 III의 화합물, 이의 전구약물 또는 이의 전구약물 염, 또는 이의 용매화물 또는 다형체를 제공한다:

화학식 III의 바람직한 일 구체예에서, 화합물은, 인돌 질소에 결합된 수소가 중수소로 치환되고 탄소원자가 ¹³C로 치환되지 않는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 2, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 용매화합물, 수화물 또는 다형체이다:

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 X¹이 중수소이고 X²가 수소 또는 중수소로부터 선택되는 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:

상기 식에서, D는 중수소이고; Y는 중수소 또는 수소이고; 각각의 수소는 독립적으로 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며; 각각의 탄소는 독립적으로 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다.

화학식 IV의 바람직한 일 구체예에 따르면, Y는 중수소이다. 더욱 더 바람직한 것은, 3개 이하의 추가 수소원자가 중수소로 치환되는 경우이다.

화학식 IV의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 하나의 탄소원자가 ¹³C로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "화합물"은 본 발명의 화합물의 전구약물 및 전구약물 염을 포함하도록 의도된다. 이 용어는 또한 이의 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한다. 본원에 기재된 발명의 특정 양태에서 "전구약물", "전구약물 염", "용매화물", "수화물" 또는 "다형체"의 구체적인 인용은, 용어 "화합물"이, 이러한 다른 형태의 인용없이 사용되는 본 발명의 다른 양태에서 이들 형태의 의도된 생략으로 이해되지 않아야 한다.

본원에 사용된 것으로, 다르게 지시되지 않으면, 용어 "전구약물"은 본 발명의 화합물을 제공하는 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 다르게 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 생물학적 조건 하에서 그러한 반응 후에 단지 활성이 될 수 있거나, 이들의 미반응된 형태에서 활성을 가질 수도 있다. 본 발명에서 고찰된 전구약물의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카바메이트, 생가수분해가능한 카보네이트, 생가수분해가능한 우레이드, 및 생가수분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하는, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 유사체 또는 유도체가 포함된다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO₂, -ONO, 또는 -ONO₂ 부분을 포함하는, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 전형적으로, 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed), Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"]에 기재된 것들과 같이 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

본원에 사용된 것으로, 다르게 지시되지 않으면, 용어 "생가수분해가능한 아미드", "생가수분해가능한 에스테르", "생가수분해가능한 카바메이트", "생가수분해가능한 카보네이트", "생가수분해가능한 우레이드", 및 "생가수분해가능한 포스페이트 유사체"는 각각, 1) 그 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않고 그 화합물에 재흡수, 작용 지속 또는 작용 개시와 같은 생체내에서의 유리한 특성을 부여하거나; 2) 자체적으로 생물학적으로 활성이나 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드, 또는 포스페이트 유사체를 의미한다. 생가수분해가능한 아미드의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 저급 알킬 아미드, α-아미노산아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함된다. 생가수분해가능한 에스테르의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르가 포함된다. 생가수분해가능한 카바메이트의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함된다.

전구약물 염은 산과 전구약물의 염기성 기, 예컨대 아미노산 작용기 사이에서, 또는 염기와 전구약물의 산성 기, 예컨대 카르복실 작용기 사이에서 형성된 화합물이다. 바람직한 일 구체예에서, 전구약물 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물의 염형성가능한 전구약물에 대한 반대이온은 약제학적으로 허용된다. 약제학적으로 허용되는 반대이온에는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 것으로 본원에 기재된 그러한 산 및 염기가 포함된다.

특히 바람직한 전구약물 및 전구약물 염은, (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 더욱 용이하게 흡수되게 함으로써) 본 발명의 화합물이 포유동물에게 투여되는 경우 그 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 화합물의 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 중추신경계) 내로의 전달을 개선시키는 것들이다. 바람직한 전구약물은 장 막을 통한 능동적 이동 또는 수 용해도를 증가시키는 기가 본원에 기술된 화학식의 구조에 덧붙여지는 유도체를 포함한다 [참고: 예를 들어, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N.M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I.H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214].

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 안전한 의학적 판단의 범위 내에 있으며 합리적인 위험성/유익성 비에 상응하는 성분을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자로의 투여 후에 본 발명의 화합물, 또는 전구약물을 직 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비-독성 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 반대이온"은 수용자로의 투여 후 염으로부터 분리되는 경우 독성을 나타내지 않는 염의 이온 부분이다.

약제학적으로 허용되는 염을 형성시키는데 통상적으로 사용되는 산에는 무기산, 예컨대 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 비타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 및 관련된 무기 및 유기산이 포함된다. 따라서, 그러한 약제학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등의 염이 포함된다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기 산과 함께 형성된 것, 및 특히 말레산과 같은 유기 산과 함께 형성된 것들이 포함된다.

본 발명의 전구약물의 산성 작용기와 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 염기에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬의 히드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 히드록사이드; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 히드록사이드; 암모니아, 및 유기 아민, 예컨대 치환되지 않거나 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-3차-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "수화물"은 비-공유 분자간력에 의해 결합된, 화학양론 또는 비-화학양론 양의 물을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.

용어 "용매화물"은 비-공유 분자간력에 의해 결합된, 화학양론 또는 비-화학양론 양의, 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 2-프로판올 등과 같은 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "다형체"는 고체 결정형의 화합물 또는 이의 착물을 의미한다. 동일 화합물의 다양한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 안정성 (예를 들어, 열, 빛 또는 수분에 대해), 압축성 및 밀도 (제형 및 생성물의 제조에 중요한), 흡습성, 용해도 및 용해율 (이들은 생체이용률에 영향을 미칠 수 있음)이 포함된다. 용해도에서의 차는 화학적 반응성 (예를 들어, 산화 차, 이에 의해 투여형은 다른 다형체로 구성되는 경우보다 하나의 다형체로 구성되는 경우에 더욱 신속하게 변색되게 됨), 또는 기계적 특성 (예를 들어, 동력학적으로 바람직한 다형체가 열역학적으로 더욱 안정한 다형체로 전환되기 때문에, 저장 시에 정제가 분쇄되는 것), 또는 이둘 모두 (예를 들어, 한 다형체의 정제가 고습도에서 더욱더 분해되기 쉽다는 것)에서의 변화로부터 비롯될 수 있다. 다형체의 상이한 물리적 특성은 이들의 처리에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는, 예를 들어 이 입자의 입도 분포 또는 형태 때문에, 다른 것보다 더욱 용이하게 용매화물을 형성할 수 있거나, 불순물이 없도록 여과 또는 세척하기가 더 어려울 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유한다. 그 자체로, 본 발명의 화합물은 개별 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체 혼합물 뿐만 아니라 실질적으로 다른 입체이성질체를 포함하지 않는 개별적인 각각의 입체이성질체를 포함할 것이다. 본원에 사용된 상기 용어 "실질적으로 포함하지 않는"은 25% 미만의 다른 입체이성질체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 다른 입체이성질체 및 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 입체이성질체가 존재함을 의미한다. 입체이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간체로 실시가능한 것으로 적용될 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물은 분리된 화합물이다.

본 발명의 화합물은 잘 공지된 기술로 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성에 사용된 출발 물질 및 특정 중간체는 상업적 공급처로부터 입수가능하거나, 본원에 열거된 그러한 합성 반응식을 포함하여 당업계에 공지된 시약 및 기술을 사용하여 자체적으로 합성될 수 있다 [참고: 예를 들어, 더간 AC-M에 의한 미국 특허 제 5,859,006호 (ICOS 코포레이션); 더간 AC-M에 의한 미국 특허 제 6,140,329호 (ICOS 코포레이션); 더간 AC-M 및 겔리버트 F에 의한 미국 특허 제 6,143,746호 (ICOS 코포레이션); 및 더간 AC-M 등의 논문 (J. Med. Chem. 2003 46:4533)]. 이들 문서 각각은 본원에 참고로 포함된다.

화학식 II의 화합물을 생성시키는 통상적인 방법이 상기 반응식 II에 사실적으로 도시되어 있다. 반응식 II에서, E는 시클릭 아미드의 형성 동안 고리 닫힘에 대해 불안정한 에스테르 기 또는 작용성 등가물로 유기 합성 분야에 공지되어 있는 작용기를 나타낸다. 적합한 E 기에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필에틸, 페닐, 벤질, 4-클로로벤질, 2-니트로벤질, 알릴, 프로파길, 트리클로로에틸 등이 포함된다. 그러한 다수의 추가적인 적절한 기는 당업자에게 자명할 것이며; 예를 들어 특정 아미드가 또한 그러한 고리화 반응에 존재할 수 있다. 바람직한 E 기에는 메틸, 에틸, 벤질, 알릴이 포함되며, 가장 바람직한 것은 메틸이다. 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이다. Z는 당업계에 공지된 것과 같은 이탈기를 나타내며, 이의 다수는 당업자에게 자명할 것이다. 바람직한 Z 기에는 할라이드, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 설포네이트, 예컨대 토실레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등이 포함된다. 클로라이드 및 브로마이드가 더욱 바람직하다. R은 할라이드, 예컨대 플루오라이드, 클로라이드 및 브로마이드; 무수물, 예컨대 대칭 무수물, 피발산 무수물 및 다른 혼합된 무수물, 예컨대 클로로포르메이트와의 반응 후에 형성된 것들; 활성화된 에스테르, 예컨대 펜타플루오로메틸, 석신이미딜 등을 포함하여, 당업계에 공지된 것과 같은 산 활성화 기를 나타낸다. 화학식 II, XIII, XIV 및 XV의 화합물에서의 다른 수소 및 탄소원자는 각각 중수소 및 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다. 상기 반응식의 변형은 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다.

중수소화되고 ¹³C-치환된 인돌, D,L-트립토판, 할로아세테이트, 예컨대 클로로아세트산 및 클로르아세틸 클로라이드, 및 글리신 유도체는 상업적으로 입수가능 (예를 들어, C/D/N 이소토프: 캐나다 퀘백 포인떼-클라이르에 소재함; 시그마 알드리치 (ISOTEC): 미주리 세인트 루이스에 소재함)하며, 화학식 XIV의 상응하게 표지된 트립토판 유도체 및 아세틸-표지된 화합물은 유기 및 생화학 합성 분야에 공지된 수단에 의해 합성될 수 있다 [참고: 예를 들어, Greenstein JP, Methods Enzymol. 1957 3: 554; Stewart KK and Doherty RF, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973 70: 2850; Venkatachalam S et al., Org. Prep. Proc. Intl. 1993 25: 249; Evans DA et al., in Peptides, Chemistry and Biology, Marshall GR (Ed.) 1999 Escom, Leiden, Holland p. 143; Evans DA et al., J. Am. Chem. Soc. 1990 112: 4011; Schollkopf U, Pure Appl. Chem. 1983 55: 1799; Myers AG and Gleason JL, Org. Synth. 1999 76: 57; Watanabe T and Snell EE, Proc. Natl. Acad. Sci USA 1972 69: 1086; and Xiong C et al. J. Org. Chem. 2002 22: 1399].

화학식 III의 불소화된 화합물은 숙련된 화학자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, (3,4-디플루오로메틸렌디옥시)브로모벤젠 (이는 또한 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔로 공지되어 있음)은 상업 제품으로서, 또는 문헌 (베네필 RL 및 크럼칼른스 EV에 의한 미국 특허 제 4,110,099호 (엘리 릴리))에 기술된 대로 제조될 수 있다. 금속-할로겐 교환에 이어, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 포르밀화 시약과의 반응으로부터 화학식 III의 화합물이 수득된다. 화학식 III의 무거운 원자 이소토폴로그는 또한 유기 합성 분야에 공지된 수단에 의해 입수가능하다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 중수소화되거나 ¹³C 포르밀-치환된 디메틸포름아미드와 상기 언급된 유기금속 시약의 반응으로부터, 포르밀 기에 무거운 원자를 함유하는 이소토폴로그가 생성된다. 당업계에 공지된 수단 (참고: 예를 들어, Cabedo N et al., J. Med. Chem. 2001 44: 1794; Panseri P et al. US Patent 5,936,103 to Borregarrd Italia)에 의해 3,4-디히드록시브로모벤젠과 ¹³C-표지된 메틸렌 클로라이드를 반응시킨 다음, 생성되는 (3,4-메틸렌 ¹³C-디옥시)브로모벤젠을 이의 디플루오로메틸렌 유사체 (예를 들어, 미국 특허 제 4,110,099호)로 전환시키고 포르밀화시켜 화학식 III의 메틸렌 탄소에서 ¹³C를 형성시킨다. 예를 들어, 독일 레겐스타우프에 소재한 케모스 게엠베하로부터 1,2-디브로모-4,5-메틸렌디옥시-벤젠으로서 입수가능한 상업적인 5,6-디브로모벤조[d][1,3]디옥솔을 유사하게 메틸렌 불소화시킨 후에 1 당량의 금속화 시약, 예컨대 n-부틸리튬과 반응시키고 이어서 중수소 켄칭시키면 5-브로모-6-듀테로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔이 생성된다. 이후, 후속하는 금속화 및 포르밀화에 의해 Y⁴가 중수소인 화학식 III의 화합물이 생성된다. 산소 원자에 대해 오르쏘인 상기 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 고리의 강 산성 때문에, 본질적으로 모든 치환 패턴은 당업계에 공지된 수단 (참고: 예를 들어, Yadav JS et al., Adv. Synth. Catal. 2004 346: 77; Kirefu T, et al. J. Label. Compd. Radiopharm. 2001 44: 329)에 의해 할로겐화 및 리튬화를 통해 또는 중수소 하에서의 할로겐의 촉매적 환원 및 필요한 경우 제거가능한 보호를 통해 접근가능하다 [참고: Gorecka J et al. Eur. J. Org. Chem. 2004: 64; and Schlosser M et al., Eur. J. Org. Chem. 2003: 452]. 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔은 또한, 예를 들어 티오포스겐을 사용하여 상응하는 카테콜을 티오카보네이트로 전환한 후에 n-Bu₄NH₂F₃ 및 적합한 산화제, 예컨대 N-할로-석신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 반응시키는 것을 포함하는 다양한 방법에 의해 입수가능하다 [참고: Kuroboshi M and Hiyama T, Synlett 1994 251; Cousseau J and Albert P, Bull. Chim. Soc. Fr. 1986 910].

2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스알데히드 및 이의 무거운 원자 이소토폴로그가, 화학식 III의 화합물을 생성하기 위해 화합물 1의 합성에 대해 공지된 임의의 반응식에, 비-불소화된, 가벼운 원자 유사체 (즉, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복스알데히드) 대신 사용될 수 있다. 카르복스알데히드 치환기의 전자 유인 성질로 인해, 이러한 1,3-벤조디옥솔 유도체는 산성 조건에 대해서는 상당히 안정하나, 적절한 관심, 및 픽테트-스펭글러 반응 (Pictet-Spengler reaction)이 화합물 2를 생성하는데 사용되는 경우에 이 픽테트-스펭글러 반응에서와 같은 반응 생성물의 임의의 분해를 방지하기 위한 반응 정밀검사 (reaction workups)가, 예를 들어 산성 조건에서 도움될 수 있다.

산 고리화 촉매는 강력한 양성자산이거나 (참고: 예를 들어, Whaley WM and Govindachari TR, Org. React. 1951 6: 74), 또는 루이스산 또는 브뢴스테드 산-보조된 루이스산 (예를 들어, Yamada H et al. J. Org. Chem. 1998 63: 6348)일 수 있다. 생성물에서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량을 개선시키는 것을 포함하여, 일반적으로 픽테트-스펭글러 반응으로 칭해지는 이러한 고리화 반응에서의 다수의 변형은 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Rozwadowski MD, Heterocycles 1994 39: 903; Campiglia P et al., Mol. Divers. 2004 8: 427, Horiguchi Y et al. Chem. Pharm. Bull. 2003 51: 1368, and Nakamura S et al., Org. Lett. 2003 5: 2087]. 반응이 루이스산을 사용하여 비양성자성 용매 중에서 수행되거나, 다르게는 산 양성자가 중수소로 대체되는 양성자 조건 하에서 예를 들어 CF₃CO₂D를 사용하여 수행되는 경우에, 생성되는 화학식 XIV의 화합물은 Y⁷에 중수소를 함유할 것이다.

화학식 IV의 중수소화된 화합물은, 예를 들어 3,4-디히드록시벤즈알데히드와 적합한 중수소화된 메틸렌화 시약의 반응에 의해 합성될 수 있다. 그러한 시약의 예에는 예를 들어, 모노 및 디-중수소화된 형태의 디할로메탄, 예컨대 디클로로메탄, 디브로모메탄, 브로모클로로메탄, 디요오도메탄 등이 포함된다. 카테콜 (o-디히드록시페닐) 전구체로부터 벤조디옥솔의 합성은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 이는 예를 들어 문헌 (참고: Cabedo N et al., J. Med. Chem. 2001 44: 1794; Walz AJ and Sundberg RJ, J. Org. Chem., 2000 65: 8001; Orus L et al., J. Med. Chem. 2002 45: 4128; Chang J et al. Helv. Chim. Acta 2003 86: 2239; Moreau A et al., Tetrahedron 2004 60: 6169; and Panseri P et al. US Patent 5,936,103 to Borregarrd Italia)에 기재되어 있고, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 포함된다. 후자에 언급된 참고문헌들은 용이하게 입수가능한 디클로로디듀테로메탄으로 변경될 수 있는 대규모 생산에 대해 특히 효율적인 방법을 제공한다.

반응식 II에서, 이후 테트라히드로-β-카르볼린 시스-트랜스 이성질체의 분리; 예를 들어 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 아실화; 및 바람직하게는 메틸아민을 사용한 고리 닫힘은 상기 인용된 참고문헌에서와 같이 당업계에 화합물 1의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 실시된다.

중수소화된, ¹³C-표지된 메틸아민은 상업적으로 입수가능하므로, 디옥소피페라진 고리에 결합된 N-메틸 기를 동위원소로 치환할 수 있다.

상기 기술된 수단 및 유기 합성 분야의 당업자에게 자명한 다른 수단에 의해, 각각 중수소 및 ¹³C에 의한 본 발명의 화합물에서의 수소 및 탄소의 치환은 용이하게 수행될 수 있다.

반응 조건을 최적화시키는, 필요에 따라 경쟁적인 부산물을 최소화시키는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 반응 최적화 및 대규모화는 유리하게 고속 병렬 합성 장치 및 컴퓨터-제어된 마이크로반응기를 사용한다 [참고: 예를 들어, Design and Optimization in Organic Synthesis, 2 ^nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jaehnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; 및 상기 문헌의 참고문헌]. 추가의 반응식 및 프로토콜은, 상업적으로 입수가능한 구조-검색가능한 데이타베이스 소프트웨어, 예를 들어 싸이파인더 (SciFinder)® (어메리칸 케미컬 소사이어티의 CAS 디비젼) 및 크로스파이어 베일스타인 (CrossFire Beilstein)® (Elsevier MDL)을 사용하여, 또는 구글 (Google)®과 같은 인터넷 검색 엔진을 사용하는 적합한 키워드 검색 또는 미국 특허 및 상표청 텍스트 데이타베이스와 같은 키워드 데이타베이스에 의해 당업자가 결정할 수 있다.

본원에 기술된 합성 방법은 또한, 본원에 구체적으로 기술된 단계들 전 또는 후에, 본원에 기술된 화학식의 화합물을 궁극적으로 합성할 수 있도록 적합한 보호기를 추가하거나 제거하는 단계들을 추가로 포함할 수 있다.

다른 구체예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 수소 또는 탄소원자가 각각 중수소 또는 ¹³C로 치환된, 상기 기술된 중간체 화합물 XIV 또는 XV 중 임의의 것을 제공한다. 본 발명은 또한 하나의 X¹이 중수소이고 X²가 수소 또는 중수소로부터 선택되는 중간체 화합물 XIII를 제공한다.

본 발명에 의해 구상된 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에 사용된 상기 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하며, 본원에 상술된 목적 (예를 들어, 치료 생성물로의 제형화, 치료 화합물의 제조에 사용하기 위한 중간체, 분리가능하거나 저장가능한 중간체 화합물, PDE5 활성의 감소에 따른 질환 또는 상태를 치료하는 것)에 대해 유용하도록 충분한 시간 동안 화합물의 본래 모습을 유지하는 화합물을 의미한다.

용어 "이소토폴로그"는 단지 이의 분자 또는 이온의 동위원소 조성에서만 본 발명의 화합물과 구별되는 종을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "더욱 가벼운 이소토폴로그" 및 "더욱 가벼운 원자 이소토폴로그"는 중수소 또는 ¹³C에 의해 점유된 위치에서 하나 이상의 가벼운 동위원소 원자 ¹H 또는 ¹²C를 포함한다는 점에서 본 발명의 화합물과 구별되는 종을 의미한다. 본 발명의 목적에 대해, ¹¹C는 탄소의 가벼운 동위원소로 지칭되지 않는다.

본 발명의 구체적인 화합물은 또한, 이소토폴로그의 혼합물을 논의함에 있어 이의 더욱 가벼운 이소토폴로그와 구별하기 위해 "무거운 원자 동위원소 화합물"로 칭해질 수 있다. 이는, 하나의 특정 화합물, 및 중수소 및 ¹³C를 포함하지 않는 화합물 2를 포함하여 이의 더욱 가벼운 이소토폴로그 모두가 화학식 II의 화합물이기 때문이다.

화학적 명명 용어는 복합적일 수 있고, 다양한 화학명이 종종 동일한 구조에 합당하게 적용될 수 있다. 명확히 하기 위해, "화합물 1"은 미국에서 NDA no. 021368로 US FDA에 의해 판매가 승인된 약물의 활성 PDE5-억제제의 유리 염기 형태를 지칭한다.

생물학적 시스템 내에서 다수의 일반적으로 존재하는 원자들은 천연적으로 동위원소의 혼합물로 존재하고 있음이 인지될 것이다. 따라서, 화학식 I의 임의의 화합물은 소량의 중수소화되고 및/또는 ¹³C를 함유하는 이소토폴로그를 고유하게 포함한다. 본 발명은, 본 발명에 사용된 용어 "화합물"이 주로 특정 이소토폴로그인 물질의 조성물을 지칭한다는 점에서 이의 범위에서 소량의 그러한 이소토폴로그를 갖는 그러한 형태와 구분된다. 구체예에서 본원에서 정의된 화합물은 10% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 및 더욱 바람직하게는 3% 미만의 모든 다른 이소토폴로그를 함유한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는, 천연 동위원소 존재비로 각각 중수소 및 ¹³C로 구체적으로 명명되지 않는 수소 및 탄소원자들을 포함한다. 10% 초과의, 조합된 모든 다른 구체적인 이소토폴로그를 함유하는 물질의 조성물은 본원에서 혼합물로 지칭되며, 이는 하기된 파라미터를 충족시켜야 한다. 동위원소 조성물의 이러한 제한 및 본원에서의 동위원소 조성물에 대한 모든 참고문헌은 단지 화학식 II의 화합물의 활성 형태만을 칭하는 것이며, 전구약물 또는 전구약물 염 반대이온의 가수분해가능한 부분의 동위원소 조성물은 포함하지 않고, 상기 전구약물 염 반대이온 중 특정한 것, 예컨대 클로라이드 및 브로마이드는 천연적으로 상당 비율(%)의 다수개 동위원소를 포함하는 혼합물로 존재한다.

용어 "무거운 원자"는 우세하게 천연적으로 존재하는 동위원소보다 더 큰 원자량을 갖는 동위원소를 의미한다.

용어 "안정한 무거운 원자"는 비-방사선활성의 무거운 원자들을 의미한다.

"²H" 및 "D" 모두는 중수소를 의미한다.

"입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두를 의미한다.

"PDE"는 시클릭 구아노신 모노포스페이트-특이적인 포스포디에스테라아제를 의미한다.

"cGMP"는 시클릭 구아노신 모노포스페이트를 의미한다.

"5-GMP"는 구아노신-5'-모노포스페이트를 의미한다.

"cAMP"는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 의미한다.

"5'-AMP"는 아데노신-5'-모노포스페이트를 의미한다.

"AIBN"은 2,2'-아조-비스(이소부티로니트릴)을 의미한다.

"THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.

"DMF"는 디메틸포름아미드를 의미한다.

"n-BuLi"는 1-부틸리튬을 의미한다.

"aq."는 수성을 의미한다.

"h"는 시간을 의미한다.

"min"은 분을 의미한다.

"염수"는 포화된 수성 염화나트륨을 의미한다.

"US"는 미국을 의미한다.

"FDA"는 식품 의약청을 의미한다.

"NDA"는 신약 신청을 의미한다.

"AUC"는 혈장-시간 농도 곡선 아래의 영역을 의미한다.

CYP3A4는 사이토크롬 P450 옥시다아제 이종형 3A4를 의미한다.

CYP2D6은 사이토크롬 P450 옥시다아제 이종형 2D6을 의미한다.

"MC-4R"은 사람 멜라노코르틴-4 수용체를 의미한다.

"5-HT"는 5-히드록시트립트아민 또는 세로토닌을 의미한다.

"NEP"는 중성 엔도펩티다아제 (EC 3.4.24.11)를 의미한다.

"HMG-CoA"는 3-히드록시 3-메틸글루타릴-코엔자임 A를 의미한다.

"ETA"는 엔도텔린 서브타입 A 수용체를 의미한다.

"ETB"는 엔도텔린 서브타입 B 수용체를 의미한다.

"PPAR"은 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체를 의미한다.

본 발명은, 본 발명의 화합물과 이의 더욱 가벼운 이소토폴로그의 혼합물을 포함하는 (필수적으로 구성되는, 구성되는) 조성물을 추가로 제공한다. 이들 혼합물은 예를 들어, 소정 위치에서 상기 동위원소가 단순히 비효율적으로 혼입됨으로써; 중수소에 대한 양성자의 의도적이거나 부주의한 교환, 예를 들어 헤테로원자 결합된 중수소에 대한 벌크 용액의 교환; 또는 순수 화합물의 의도적인 혼합물의 결과로 얻어질 수 있다.

일 구체예에서, 상기 혼합물은 약 50% 이상의, 무거운 원자 동위원소 화합물 (즉, 약 50% 미만의 더욱 가벼운 이소토폴로그)을 포함한다. 80% 이상의 무거운 원자 동위원소 혼합물을 포함하는 혼합물이 더욱 바람직하다. 90%의 무거운 원자 동위원소 화합물을 포함하는 혼합물이 가장 바람직하다.

하나의 대안적인 구체예에서, 혼합물은 화합물 및 이의 더욱 가벼운 이소토폴로그를, 상기 혼합물 중의 화합물의 약 50% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95% 이상 및 가장 바람직하게는 98% 이상이 전체 동위원소 화합물 중에 안정한 무거운 원자 동위원소를 함유하는 각각의 위치에서 동위원소를 포함하게 하는 상대적인 비율로 포함한다. 이러한 한정은 하기에서 예증되고 있다. 본 발명의 예상 화합물은 Y^9a, Y^9b 및 Y^9c의 위치에서 중수소를 함유한다. 이 화합물 및 이의 잠재적인 더욱 가벼운 이소토폴로그 모두를 포함하는 혼합물 및 각각의 상대적인 비율이 하기 표에 기재되어 있다.

표 1.

	Y^9a	Y^9b	Y^9c	상대적인 양
화합물	D	D	D	40%
이소토폴로그 1	D	D	H	15%
이소토폴로그 2	D	H	D	14%
이소토폴로그 3	H	D	D	13%
이소토폴로그 4	D	H	H	6%
이소토폴로그 5	H	D	H	5%
이소토폴로그 6	H	H	D	4%
이소토폴로그 7	H	H	H	3%
지시된 위치에서 동위원소를 포함하는 화합물의 %	(40% + 15% + 14%+ 6%) = 75%	(40% + 15% + 13% + 5%) = 73%	(40% + 14% + 13% + 4%) = 72%

상기 표로부터, 화합물 및 보다 가벼운 이소토폴로그 1, 2 및 4가 Y^9a 위치에서 동위원소 중수소를 포함함을 확인할 수 있다. 이들 화합물은 혼합물 중에 40%, 15%, 14% 및 6%의 상대적인 양으로 존재한다. 따라서, 상기 혼합물의 75%는 화합물 중에 존재하는 Y^9a에서 동위원소를 포함한다. 화합물 및 보다 가벼운 이소토폴로그 1, 3 및 5는 Y^9b의 위치에서 동위원소 중수소를 포함한다. 이러한 화합물은 40%, 15%, 13% 및 5%의 상대적인 양으로 혼합물 중에 존재한다. 따라서, 상기 혼합물의 73%가 화합물 중에 존재하는 Y^9b에서 동위원소를 포함한다. 화합물 및 보다 가벼운 이소토폴로그 2, 3 및 6은 Y^9c의 위치에서 동위원소 중수소를 포함한다. 이들 화합물은 40%, 14%, 13% 및 4%의 상대적인 양으로 혼합물 중에 존재한다. 따라서, 혼합물의 71%가 화합물 중에 존재하는 Y^9c에서 동위원소를 포함한다. 따라서, 상기 혼합물은 화합물 및 이의 더욱 가벼운 이소토폴로그를, 혼합물 중의 화합물의 71%가 전체 동위원소 화합물 중에서 안정한 무거운 원자 동위원소를 함유하는 각각의 위치에서 동위원소를 포함하도록 하는 상대적인 비율로 포함한다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 II의 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 다형체; 및 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약제학적 사용 ("약제 조성물")을 위해 제형화되며, 여기서 상기 담체는 약제학적으로 허용되는 담체이다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용가능하다는 측면에서 "허용가능" 해야 하며, 약제학적으로 허용되는 담체의 경우에, 약제에 전형적으로 사용된 양으로 약제의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.

본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소 이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방 (wool fat)이 포함된다.

본 발명의 약제 조성물은 경구, 직장, 국소 (협측 및 설하를 포함하여), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함하여) 투여에 적합한 조성물들을 포함한다 [참고: 도허티 PC 쥬니어 등에 의한 미국 특허 제 6,548,490호 (바이러스, 인코포레이티드); 플레이스 VA 등에 의한 미국 특허 제 6,469,016호 (바이러스, 인코포레이티드)]. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 제형의 화합물은 경피적으로 투여된다 (예를 들어, 경피 패치 또는 이온도입 (iontophoretic) 기술을 사용하여). 다른 제형들은 단위 투여형, 예를 들어 정제 및 서방성 캡슐, 및 리포좀으로 통상적으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다 [참고: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)].

그러한 제제화 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분들을 투여할 분자와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분들을 액체 담체, 리포좀 또는 미분된 고체 담체, 또는 이둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 연합시킨 다음, 필요에 따라 제품으로 형상화함에 의해 제조된다.

특정의 바람직한 구체예에서, 화합물은 경구적으로 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 샤세, 또는 정제와 같은 개별 유닛으로; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액체 에멀션 또는 유중수형 액체 에멀션으로서 제공되거나, 또는 리포좀 및 볼루스 등으로 패킹된다. 연질 젤라틴 캡슐이 그러한 현탁액을 함유시키는데 유용할 수 있으며, 상기 캡슐은 화합물의 흡수율을 유리하게 증가시킬 수 있다 [참고: 예를 들어, 앤더슨 NR 및 굴라팔리 RP에 의한 미국 특허 제 6,841,167호 (릴리 Icos)].

정제는 하나 이상의 보조 성분을 사용하거나 사용하지 않고 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하거나 혼합하지 않은 활성 성분을 적합한 기계 중에서 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립으로 압축하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물 분말의 혼합물을 적당한 기계 중에서 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 선 새겨질 수 있고 (scored), 그 내부의 활성 성분의 서방 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 것 및 당업계에 공지된 다른 화합물과 같은, 약제학적으로 활성인 성분의 그러한 서방 또는 조절 방출 조성물을 제형화하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 다수의 등록된 US 특허에 기재되어 있는 데, 상기 US 등록 특허의 몇몇의 예에는, 이들로 제한되는 것은 아니나 미국 특허 제 4,369,172호 및 제 4,842,866호 및 여기에 인용된 참고문헌이 포함된다. 화합물을 장으로 전달하기 위해 코팅이 사용될 수 있다 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제 6,638,534호, 제 5,217,720호 및 제 6,569,457호, 제 6,461,631호, 제 6,528,080호, 제 6,800,663호 및 이들에서 인용된 참고문헌]. 상기한 코팅은 화학식 II의 화합물의 전달, 및 더욱 구체적으로는 화합물 2의 전달에서 특히 중요하다.

경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여되는 경우에, 활성 성분은 에멀션화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다. 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제가 용해 및 흡수를 증강시키는데 유용할 수 있다.

국소 투여에 적합한 조성물은 향미제 첨가된 기제, 대개는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중에 성분들을 포함하는 로젠지; 및 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸레를 포함한다.

비경구 투여에 적합한 조성물은 수성 및 비-수성 무균 주사용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액을 포함하는데, 상기 주사 용액은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 단지 사용 직전에 무균성 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 요하는 동결 건조된 조건에서 저장될 수 있다. 예시적인 주사 용액 및 현탁액은 무균성 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기한 주사 용액은 예를 들어, 무균성의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제 (예컨대, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기한 무균성의 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균성의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 담체 및 용매로는, 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성의 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁용 매질로 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성의 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 온후한 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 오일과 같은 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사가능한 용액 또는 현탁액의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 Ph. Helv. 또는 유사한 알콜을 함유할 수 있다.

본 발명의 약제 조성물은 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 활성 성분이 방출되도록 직장에서 용융되는 적합한 비-자극성 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합시킴에 의해 제조될 수 있다. 그러한 물질에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 코코아버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

본 발명의 약제 조성물의 국소 투여는, 목적하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 피부로의 국소 적용을 위해, 약제 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 적용을 위한 담체에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 광유, 액체 석유, 백색 석유, 화이트 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀션화되는 왁스 및 물이 포함된다. 다르게는, 상기 약제 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함된다. 본 발명의 약제 조성물은 또한, 직장 좌약 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장내로 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적인 경피 패치 및 이온도입 투여가 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약제 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당 업계에 공지된 다른 용매화 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 그러한 투여는 발기 기능장애 약물의 경우에 효과적인 것으로 공지되어 있다 [참고: 라비노위츠 JD 및 자파로니 AC에 의한 미국 특허 제 6,803,031호 (알렉스자 몰리큘러 딜리버리 코포레이션)].

당해 치료제의 적용은, 관심있는 부위에 투여되도록 국소적일 수 있다. 당해 조성물을 관심 부위에 제공하기 위해 다양한 기술, 예컨대 주입, 카테터, 트로카 (trocars), 프로젝틸, 플루로닉 젤, 스텐트, 서방 약물 중합체, 또는 내부 접근을 위해 제공되는 다른 장치가 사용될 수 있다.

따라서, 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물이, 이식가능한 의료 장치, 예컨대 인공삽입물, 인위적 밸브, 혈관 이식, 스텐트 또는 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조 방법이 미국 특허 제 6,099,562호; 제 5,886,026호; 및 제 5,304,121호에 기재되어 있다. 상기한 코팅은 전형적으로 셍체적합한 고분자 물질, 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이의 혼합물이다. 상기 코팅은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위해, 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 포스포리피드 또는 이의 조합물의 적합한 탑코트로 추가로 피복되거나 피복되지 않을 수 있다. 침습성 장치에 대한 코팅이, 본원에 정의된 다른 용어인 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클의 정의에 포함되어야 한다.

다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 의료 장치를 상기 기술된 코팅 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 이식가능한 의료 장치를 코팅시키는 방법을 제공한다. 장치의 코팅이 포유동물로의 이식 전에 이루어질 것임이 당업자에게 자명할 것이다.

다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 약물 방출 장치를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 이식가능한 약물 방출 장치를 이식하는 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 방출 장치에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 생분해가능한 중합체 캡슐 또는 불릿 (bullet), 생분해 불가능하고 확산가능한 중합체 캡슐 및 생분해가능한 중합체 웨이퍼가 포함된다. 이식가능한 기계적 장치 또한 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, 거버 MT에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0010259, 제 2005 0033372, 제 2005 0070969 (메드트로닉 인코포레이티드)].

다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물이 치료적으로 활성이 되도록 하는, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 의료 장치를 제공한다.

다른 구체예에 따르면, 본 발명은, 본 발명의 화합물이, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물이 주입되거나 이들을 함유하는 이식가능한 약물 방출 장치로부터 방출되어 치료적으로 활성이 되도록 하는, 상기한 이식가능한 약물 방출 장치를 제공한다.

기관 또는 조직이 환자로부터 제거되어 접근가능한 경우에, 상기한 기관 또는 조직은 본 발명의 조성물을 함유하는 매질 중에 담궈질 수 있고; 본 발명의 조성물은 기관 위로 적용될 수 있거나, 본 발명의 조성물은 임의의 다른 통상적인 방법으로 적용될 수 있다.

본 발명은, 사람 또는 비사람 동물 신체에서, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 변형성 협심증, 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 만성 폐색성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 악성 고혈압, 갈색세포종, 울혈 심부전증, 급성 신부전증, 만성 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 열림의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관 장애, 고혈소판증, 염증 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 소화 궤양, 장 운동 장애, 경피 경관후 심장 또는 목동맥 혈관성형술, 우회로 조성술후 협착증, 골다공증, 조기 분만, 양성 전립샘 비대증, 및 염증성 장 증후군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데; 사람에서, 재발 증상을 포함하여 여성 성적 기능이상을 포함하는 성 결핍 상태를 치료하는데; 발작, 머리인두종, 생식샘저하증의 공존 증상을 지니거나, 자궁절제난소적출술, 자궁절제술 또는 난소적출술이 실시된 환자를 치료하는데; 및 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨, 인슐린 내성, 손상된 당 대사, 손상된 당 부하 (IGT)의 상태, 손상된 공복 혈장 당의 상태, 비만, 당뇨 망막병증, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, 당뇨 신경병증, 증후군 X, 관상 심장 질환, 협심증, 혈관 재발협착증, 내피 기능이상, 우울증, 발작, 실신, 운동감소증, 뇌 질환, 신경퇴행성 질환, 불안증, 공황 장애, 통증, 염증성 장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리 장애, 내장 통증, 기능성 장 질환, 염증성 장 질환, 월경통, 골반통, 방광염, 췌장염, 주기적 부종, 메니에르 병, 고알도스테론혈증 (1차 및 2차), 고칼슘뇨증, 및 요실금을 제외한 과활동성 방광 및/또는 양성 전립샘 과다형성증과 관련된 하부 요로 증후군을 치료하는데; 또는 비-사람 포유동물에서 짝짓기를 유도하는데 유용한 유효량의 제 2 치료제와 함께 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명의 화합물과 함께 유용한 상기 제 2 치료제에는 하기한 것들이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다: 혈관확장제, 프로스타글란딘 E1, 프로스타시클린, α-아드레날린 차단제, 혼합된 α,β-차단제, α2-아드레날린 차단제, ACE 억제제, NEP 억제제, 중추 작용성 도파민작용제, 혈관작용성 장 펩타이드, 칼슘 채널 차단제, 티아지드 이뇨제, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 5-HT₂ 수용체 리간드, 특히 5-HT_2a 및 5-HT_2c 수용체 리간드; 아세틸콜린 에스테라아제 길항제; 바소프레신 수용체 패밀리 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 1-데프레닐 또는 프로파길아민 화합물; 사람 멜라노코르틴-4-수용체 (MC-4R) 효능제; 감마-부티로베타인; 알파-2-델타 리간드; 안지오텐신 II 수용체 길항제; 프로스타글란딘 E₂ 수용체 서브타입 EP₁ 길항제; 엔도텔린 길항제; 항당뇨제, HMG-코-a 리덕타아제 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 상기한 것들의 조합체.

혈관확장제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드-5-모노니트레이트, 프로파틸 니트레이트, 트롤니트레이트, 니크로안딜, 만니톨 헥사니트레이트, 이노시톨 헥사니트레이트, N-[3-니트라토피발로일]-6-시스테인 에틸 에스테르, 이소아밀 니트라이트, S-니트로소-N-아세틸-D,L-페니실아민, 1,2,5-옥사디아졸-2-옥사이드, 푸라잔-N-옥사이드, 몰시도민, 메소카브, 철 니트로실 화합물, 나트륨 니트로프루시드, 니트릭 옥사이드, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

α-아드레날린 차단제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나 펜톨아민 및 프라조신이 포함된다.

혼합된 α,β-차단제의 예에는 이로 제한되는 것은 아니나 카베딜이 포함된다.

α₂-아드레날린 차단제의 예에는 이로 제한되는 것은 아니나 요힘빈이 포함된다.

ACE 억제제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 퀴나프릴, 에날아프릴, 캡토프릴, 스피라프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 에날아프릴라트, 라미프릴, 페린도프릴, 인돌아프릴, 리시노프릴, 알라세프릴, 트란돌아프릴, 베나즈아프릴, 리벤즈아프릴, 델아프릴, 실라즈아프릴 및 이의 조합체가 포함된다.

NEP 억제제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 헵워쓰 D의 미국 특허 출원 제 2004 0180941호 (출원인: 화이자) 및 댁 KN에 의한 미국 특허 출원 제 2004 0138274호 (출원인: 워너-람버트)에 기재된 것들이 포함된다.

중추 작용성 도파민작용제의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나 아포몰핀이 포함된다.

칼슘 채널 차단제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카디핀, 니페디핀 및 베라파밀이 포함된다.

티아지드의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로티아지드, 트리클로르메티아지드, 폴리티아지드 또는 벤즈티아지드가 포함된다.

5-HT_2a 및 5-HT_2c 수용체 리간드의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 치앙 P 등에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0054656, 제 2005 0020604 및 제 2005 0032809 (출원인: 화이자)에 기재된 것들이 포함된다.

아세틸콜린 에스테라아제 길항제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그메, 탁린, 피소스티기메, 네오스티그민, 에드로포늄, 피리도스티그민, 도메카륨, 피리도스티그민, 포스폴린, 메트리포네이트, 자나페질 및 암베노늄이 포함된다.

바소프레신 수용체 패밀리 길항제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 렐코바프탄, 아토시반, 코니바프탄, OPC21268, 또는 8-클로로-5-메틸-1-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아조-벤조[e]아줄렌, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 웨이맨 CP 및 러셀 RJ에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0014848호 (출원인: 화이자)에 개시된 것들이 포함된다.

프로파길아민 화합물의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 유 PH 등에 의한 미국 특허 제 5,508,311호 및 이에 인용된 참고문헌에 기재된 것들이 포함된다.

MC-4R 효능제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 미국 특허 출원 제 2003 0225060호, 제 2004 0097546호, 제 2004 0204398호 및 제 2004 0266821호 (출원인: 머크)에 기재된 것들이 포함된다.

알파-2-델타 리간드의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 가바펜틴 및 프레가발린이 포함된다.

안지오텐신 II 수용체 길항제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 올메사탄 메독소밀, 사랄라신, 텔미사탄 및 발사탄, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.

프로스타글란딘 E2 수용체 서브타입 EP1 효능제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 4-[2-[N-이소프로필-N-(5-메틸-2-푸릴설포닐)아미노]-5-트리플루오로메틸펜-옥시메틸]벤조산; 4-[2-[N-이소프로필-N-(5-메틸-2-푸릴설포닐)-아미놀-4,5-디메틸페녹시메틸]벤조산; 3-메틸-4-[2-[N-이소부틸-N-(5-메틸-2-푸릴설포닐)아미노]-4,5-디메틸페녹시메틸]벤조산; 4-[6-[N-이소부틸-N-(5-메틸-2-푸릴설포닐)아미노]인단-5-일옥시메틸]신남산; 3-메틸-4-[6-[N-이소부틸-N-(4-메틸-2-티아졸릴설포닐)아미노]인단-5일옥시메틸]신남산; 4-[4,5-디메틸-2-[N-메틸-N-(5-메틸-2-푸릴설포닐)-N-프로필아미노]페녹시메틸]벤조산; 4-[6-[N-이소부틸-N-(4-메틸-2-티아졸릴설포닐)아미노]인단-5-일옥시메틸]벤조산; 이의 비독성 염, 또는 이의 에스테르가 포함된다.

엔도텔린 길항제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 비-펩티드성 엔도텔린 길항제, 예컨대 보센탄, ETA/ETB 수용체 길항제, 예컨대 PD145065, 및 엔도텔린 전환 효소, 예컨대 포스포르아미돈이 포함된다.

항당뇨제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 인슐린 분비 증강제, 인슐린 민감성 증강제, 인슐린 시그널링 경로 조절제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타아제 (PTP아제) 억제제, 항당뇨 비-소분자 유사 화합물 및 글루타민-프럭토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라아제 (GFAT) 억제제; 이상조절된 (dysregulated) 간 당 생성에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 당-6-포스파타아제 (G6파아제)의 억제제, 프럭토오스-1,6-비스포스파타아제 (F-1,6-B파아제) 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 (GP) 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제 (PEPCK) 억제제; 피루베이트 디히드로게나아제 키나아제 (PDHK) 억제제; 위장 배출 억제제; 인슐린; GSK-3 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; β-3 AP의 효능제; 언커플링 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 타입 PPARγ-효능제; 이중 PPARγ/PPARα 효능제; 항당뇨 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; β-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨; 및 α₂-아드레날린 길항제가 포함된다.

HMG-Co-a 리덕타아제 억제제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로서바스타틴, 심바스타틴, 메바스타틴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 락톤 및 이성질체 형태가 포함된다.

세로토닌 재흡수 억제제의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 펨옥세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 인달핀, 인델록사진, 밀나시프란, 파록세틴, 세르트랄린, 시부트라민, 지멜딘, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 펜플루라민, 벤라팍신, 둘록세틴, 및 마렉 GJ 등에 의한 미국 특허 출원 제 2005 0014848 (출원인: 화이자)에 기재된 것들이 포함된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 서로 연합되는 개별 투여형의, 본 발명의 화합물 및 제 2 치료제를 제공한다. 본원에 사용된 상기 표현 "서로 연합되는"은 개별 투여형이 함께 패키징 되거나, 그렇지 않으면 개별 투여형이 판매되어 함께 투여 (서로 연속적으로 또는 동시에 24시간 이내에) 되도록 의도됨이 용이하게 명백하게끔 서로 결합됨을 의미한다.

본 발명의 약제 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 적절한 투여 계획으로 투여되는 경우에, 예를 들어 동맥 벽에서 또는 해면체 평활근에서의 높은 PDE5 활성 또는 낮은 세포내 cGMP 농도와 관련된 질환의 중증도, 지속기간 또는 진행도를 감소시키거나 완화시키거나, 또는 상기 질환에 의해 손상된 기능을 개선시키기에; cGMP의 낮은 혈관 또는 평활근 세포내 농도와 관련된 질환의 진행을 예방하기에; cGMP의 낮은 혈관 또는 평활근 세포내 농도와 관련된 질환을 퇴행시키기에; 또는 다른 치료법의 예방 또는 치료 효과를 증강 또는 개선시키기에 충분한 양을 의미한다.

특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 치료는 PDE5 활성의 적어도 약 10%, 더욱 바람직하게는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 생체내 또는 시험관내 억제로 측정되는, PDE5 활성과 관련된 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후의 감소 또는 예방을 제공한다. PDE5 활성의 억제와 관련하여, 용어 "유효량"은 cAMP 또는 cGMP 또는 이들의 ³²P-표지된 이소토폴로그를 각각 5'-AMP 또는 5'-GMP 또는 이들의 ³²P-표지된 이소토폴로그로 전환시키는 PDE5의 능력에서 검출가능한 감소를 일으키거나; 환자 또는 생물학적 샘플의 특히 동맥 및 해면체 평활근 조직에서 세포내 cGMP의 양 또는 농도를 증가시키거나; 다른 제제 또는 제제들과 함께 또는 단독으로, 낮은 세포내 cGMP 수준과 관련된 거동, 결함, 증상, 증후군 또는 질환을 교정시키거나 이들을 제거하거나, 또는 상기 낮은 cGMP 수준과 관련된 다른 손상된 기능을 개선시키거나; 정상화되거나 증가된 세포내 cGMP 수준과 관련된 거동, 활성 또는 반응의 유도를 일으키는 양을 의미한다.

동물 및 사람에 대한 투여의 상관관계 (체표면 제곱미터 당 밀리그램에 기초한)가 문헌 (Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50:219)에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정할 수 있다 [참고: 예를 들어 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537]. 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱더 바람직하게는 0.025 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg의 범위 내일 수 있다. 유효 용량은 또한 당업자에게 인지되어 있듯이, 치료할 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 성별, 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제의 사용, 다른 제제의 사용과 같은 다른 치료법과의 공동 사용 가능성, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있을 것이다.

제 2 치료제를 포함하는 약제 조성물에 있어서, 상기한 제 2 치료제의 유효량은 일반적으로 단지 그 치료제만을 사용하는 단독치료 계획에서 일반적으로 사용된 용량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 일반적인 단독치료 용량의 약 70% 내지 100%이다. 본 발명에 유용한 제 2 치료제의 일반적인 단일치료 용량은 당업계에 익히 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), 상기 참고문헌의 각각은 전적으로 본원에 참고로 포함되어 있다].

상기한 제 2 치료제의 일부는 본 발명의 화합물과 함께 상승작용적으로 작용할 것임이 예상된다. 이렇게 작용하는 경우, 제 2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효 용량은 단일 치료에서 요하는 용량보다 감소될 수 있을 것이다. 이것은 본 발명의 화합물의 제 2 치료제의 독성 부작용을 최소화시키고; 효능을 상승작용적으로 개선시키며; 투여 또는 사용시의 용이함을 개선시키고/시키거나; 화합물 제제 또는 제형의 전반적인 소비를 감소시킨다는 이점을 지닌다.

치료 방법

일 구체예에서, 본 발명은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물로 조합된, 유효량의 화학식 II의 화합물을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하여, 피검체에서 특히 동맥 및 해면체 평활근에서의 세포내 cCMP 수준을 증가시키거나 PDE5를 억제하는 방법을 제공한다.

바람직하게는 상기 방법은 하기 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 피검체를 치료하는데 이용된다: 사람 및 동물에서, 발기 기능장애, 안정성, 불안정성 및 변형성 협심증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡곤란 증후군, 악성 고혈압, 갈색세포종, 울혈 심부전증, 급성 신부전증, 만성 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 열림의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관 장애, 고혈소판증, 염증 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 소화 궤양, 장 운동 장애, 경피 경관후 심장 또는 목동맥 혈관성형술, 우회로 조성술후 협착증, 골다공증, 조기 분만, 양성 전립샘 비대증, 및 염증성 장 증후군; 남성 사람 및 동물에서 발기 기능장애; 및 여성에서 여성 흥분 장애. 상기 방법은 또한, 난자의 성공적인 수정을 방해하는, 남성에서의 저 정자증으로부터 선택된 하나 이상의 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 피검체를 치료하는데; 인슐린 내성을 감소시키는데; 허혈/재관류 손상을 방지하는데; 섬유증과 관련된 상태를 예방 또는 치료하는데; 및 척수 손상된 환자에서 통증 또는 경직증을 완화시키는데 이용될 수 있다. 다른 구체예는 피검체가 명시된 치료를 요하는 것으로 확인된, 본원의 방법 중 임의의 것을 포함한다.

바람직하게는, 상기 방법은 성적 장애 또는 심혈관 장애를 치료하는 데 사용된다. 더욱 바람직하게는, 상기 성적 장애는 발기 기능장애 또는 여성 흥분 장애로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 치료할 상태는 발기 기능장애이다.

본 발명의 다른 양태는 세포내 cGMP 수준을 증가시키거나 PDE5를 억제시키는데 사용하기 위한 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기한 사용은 상기 기재된 질환, 장애 또는 증상을 갖는 피검체에게서의 치료 또는 예방을 위한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 세포내 cGMP 수준을 증가시키거나 PDE5를 억제시키기 위한 약제의 제조에서 화학식 II의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기한 약제는 상기 기재된 질환, 장애 또는 증상을 갖는 피검체에게서의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.

다른 구체예에서, 상기 기재된 질환, 장애 또는 증상 중 어느 하나를 치료하는 방법은, 단독으로 또는 화합물 1과 함께, 발작, 머리인두종, 생식샘저하증을 앓는 사람 또는 자궁절제난소적출술, 자궁절제술 또는 난소적출술을 받은 사람에서의 성적 결핍 상태에 대해; 또는 비사람 동물에서 짝짓기를 유도하는데 대해 효과적인 제 2 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

더욱 다른 구체예에서, 상기 치료 방법은 단독으로 또는 화합물 1과 함께, 하기 군으로부터 선택된 질환 중 하나 이상을 치료하는데 효과적인 제 2 치료제를 환자에게 투여하는 추가 단계를 포함한다: 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨, 인슐린 내성, 손상된 당 대사, 손상된 당 내성 (IGT)의 상태, 손상된 공복 혈장 당의 상태, 비만, 당뇨 망막병증, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, 당뇨 신경병증, 증후군 X, 관상 심장 질환, 협심증, 혈관 재발협착증, 내피 기능이상, 우울증, 발작, 실신, 운동감소증, 뇌 질환, 신경퇴행성 질환, 불안증, 공황 장애, 통증, 염증성 장 증후군, 수면 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리 장애, 내장 통증, 기능성 장 질환, 염증성 장 질환, 월경통, 골반통, 방광염, 췌장염, 주기적 부종, 메니에르 병, 고알도스테론혈증 (1차 및 2차), 고칼슘뇨증, 및 요실금을 제외한, 과활동성 방광 및/또는 양성 전립샘 과다형성증과 관련된 하부 요로 증후군.

상기한 제 2 치료제는 단일 투여형의 일부로서 또는 반복 투여형으로서 화학식 II의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다르게는, 제 2 치료제는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 투여와 함께, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 그러한 조합 치료법에서, 본 발명의 화합물과 제 2 치료제 모두는 통상적인 방법으로 투여된다. 제 2 치료제의 투여는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 투여와 함께 및/또는 투여 후에 실시될 수 있다. 제 2 치료제의 투여가 본 발명의 화합물과 동시에 이루어지는 경우에, 두개의 (또는 그 이상의) 제제가 단일 투여형 (예컨대 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 제 2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물로서)으로 또는 개별 투여형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제 둘 모두를 포함하는 본 발명의 조성물의 피검체로의 투여는, 치료 동안의 다른 시점에서 상기 치료제, 임의의 다른 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물의 피검체로의 개별적인 투여를 제외하지 않는다.

본 발명의 방법에 유용한 제 2 치료제의 유효량은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 투여를 위한 지침은 본원에 참고된 특허에서 확인할 수 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 제 2 치료제가 동물에게 투여되는 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 제 2 치료제가 투여되지 않는 경우의 유효량 미만이다. 다른 구체예에서, 제 2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 유효량 미만이다. 이러한 방식으로, 고 용량의 제제와 관련된 바람직하지 않은 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 이점 (제한없이 개선된 투여 계획 및/또는 감소된 약물 비용을 포함함)이 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 치료 방법에 유용한 제 2 치료제는 조합 조성물의 일부로서 상기 기술된 것과 동일하다.

다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 기술된 질환, 장애 또는 증상을 갖는 피검체에서의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 단일 조성물로서 또는 개별 투여형으로서 화학식 II의 화합물 및 상기한 제 2 치료제 중 하나 이상을 제공한다.

더욱 다른 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 질환, 장애 또는 증상을 갖는 피검체에서의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 단일 조성물로서 또는 개별 투여형으로서의, 약제의 제조에서 화학식 II의 화합물 및 상기한 제 2 치료제 중 하나 이상의 사용을 제공한다.

본 발명의 화합물은 공지된 방법으로 시험관 내에서 검정될 수 있다. 예를 들어, 사람 PDE5 억제 검정, 및 관련된 포스포디에스테라아제 PDE3, PDE4 및 PDE6은 MDS 파마 서비스로부터 상업적으로 입수가능하다. 세레프 (Cerep: 프랑스 파리에 소재함)는 PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5 및 PDE6에 대한 상업적 검정을 제공한다. 그러한 검정 방법 또한 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Komas N et al., Br. J. Pharmacol 1991 104: 495; Wells JN, Biochim. Biophys. Acta 1975 19: 430; and Rotella DP et al., J. Med. Chem. 2000 43: 1257]. 적합한 조직에서 cGMP의 세포내 수준에서의 증가가 또한 용이하게 측정된다 [참고: 예를 들어, 더간 AC-M 및 겔리버트 F에 의한 미국 특허 제 6,143,746 (ICOS)]. 따라서, 효소 활성 및 본 발명의 화합물에 대한 특이성 모두, 및 세포 효능이 용이하게 측정된다.

항고혈압 활성을 측정하는 동물 모델이 또한 입수가능하며, 이는 동맥 평활근 cGMP 수준에서의 증가에 의해 혈관을 확장시키는 PDE5 억제제의 능력 및 상기 억제제의 효능 및 작용 길이에 대한, 생체내 측정에서의 지표를 제공한다 [참고: 예를 들어, 더간 AC-M 및 겔리버트 F에 의한 미국 특허 제 6,143,746 (ICOS); Daugan A et al., J. Med. Chem 2003 46: 4533]. 본 발명의 화합물의 각각은 상기한 수단에 의해 시험될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 이들의 활성, 세포 또는 조직 노출에 의한 간 대사에 대한 내성을 정량화하기 위한, 시험관내 검정에 의해, 또는 CYP3A4와 같은 분리된 대사 효소에 의해, 또는 화합물 1과 비교한 생체내에서의 약물동력학적 측정 (예를 들어, 캘리포니아 멘로 파크에 소재한 SRI 바이오사이언스; 뉴저지 프린스톤에 소재한 코반스; 메사추세츠 윌밍톤 찰리스 리버 래버로토리즈; 및 워싱톤 시애틀에 소재한 세레프로부터 상업적으로 입수가능함)에 의해 시험될 수 있다.

진단 방법 및 키트

다른 구체예에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플 중에서 화합물 1의 농도를 측정하는 방법으로서,

a) 하기 화학식 II로 표시되는, 공지된 농도의 제 2 화합물을 생물학적 샘플에 첨가하는 단계;

b) 생물학적 샘플을, 화합물 1을 제 2 화합물과 구별하는 측정 장치에 적용하는 단계;

c) 화합물 1의 검출된 양과 생물학적 샘플에 첨가된 제 2 화합물의 공지된 농도가 상호관련 (correlate) 되도록 측정 장치를 보정하는 (calibrating) 단계; 및

d) 화합물 1의 검출된 양을 제 2 화합물의 검출된 양 및 공지된 농도와 비교하여, 생물학적 샘플 중에서 화합물 1의 농도를 측정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

(화학식 II)

상기 식에서,

각각의 Y는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되고;

각각의 탄소는 독립적으로 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않으며;

하나 이상의 수소는 중수소로 치환되거나 하나 이상의 탄소는 ¹³C로 치환된다.

바람직한 일 구체예에서, 상기한 제 2 화합물은 하기 화학식 IV로 표시된다:

상기 식에서,

Y는 중수소 또는 수소이며;

각각의 수소는 독립적으로 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며 각각의 탄소는 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다.

화합물 1과 제 2 화합물을 구별할 수 있는 측정 장치에는, 한 화합물은 하나 이상의 무거운 원자 동위원소를 함유하나 다른 화합물은 그렇지 않은 것을 제외하고는 동일한 구조로 된 2개의 화합물을 구별할 수 있는 임의의 측정 장치가 포함된다. 바람직하게는, 상기한 측정 장치는 질량 분광계이다.

바람직한 일 구체예에서, 3개 이상의 조합된 수소원자 및 탄소는 상기한 제 2 화합물에서 각각 중수소 및 ¹³C로 치환된다; 즉 (D의 총 수) + (¹³C의 수) ≥ 3.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 단계 b) 전에 생물학적 샘플로부터 화합물 1 및 제 2 화합물 모두를 유기적으로 추출하는 추가 단계를 포함한다.

화합물 1 및 제 2 화합물은 동일한 용해도, 추출 및 크로마토그래피 특성을 가질 것이나 현저히 다른 분자량을 가질 것이다. 따라서, 제 2 화합물은 추출 효율을 측정하기 위해 그리고 화합물 1의 참 농도를 정확하게 측정하기 위해 유기 추출 단계를 포함하는 방법에서 내부 표준으로서 유용하다 [참고: 예를 들어, Tuchman M and McCann MT, Clin. Chem. 1999 45: 571; Leis HJ et al., J. Mass Spectrom. 2001 36: 923; Taylor RL et al. Clin. Chem. 2002 48: 1511].

본 발명의 화합물 (제 2 화합물)은 특히 이 방법에 유용한데, 그 이유는 상기한 본원의 화합물이 방사선활성이 아니어서 이 화합물을 다루는 사람에게 유해하지 않기 때문이다. 따라서, 이들 방법은 임상 샘플 분석에 일반적으로 적용되는 것 이상의 조심을 요하지 않는다.

또한, 안정적으로 표지된 동위원소가 사이토크롬 P450 효소의 효소 메커니즘 으로의 연구를 보조하는데 오래전부터 사용되었다 [참고: Korzekwa KR et al., Drug Metab. Rev. 1995 27: 45 및 이의 참고문헌; Kraus, JA and Guengerich, FP, J. Biol. Chem. 2005 280: 19496; Mitchell KH et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 109: 3784].

다른 구체예에서, 본 발명은,

a) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물; 및

b) 생물학적 샘플에서 시험 화합물의 농도를 측정하기 위해 상기 화합물을 사용하는 지시서를 포함하는 진단 키트를 제공한다:

(화학식 II)

상기 식에서,

각각의 Y는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되고;

바람직한 일 구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV으로 표시된다:

상기 식에서,

Y는 중수소 또는 수소이며;

각각의 수소원자는 독립적으로 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며 각각의 탄소원자는 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 소정 시간 동안, 대사 효소 공급원과 접촉시키고; 화학식 II의 화합물의 양을, 상기한 소정 시간 후에 이 화학식 II의 화합물의 대사 생성물과 비교하는 단계를 포함하여, 화학식 II의 화합물의 대사 안정성을 평가하는 방법을 제공한다.

바람직한 일 구체예에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물의 양을 상기한 소정 기간 동안 소정 간격에서 이 화학식 II의 화합물의 대사 생성물과 비교하는 추가 단계를 포함한다.

다른 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물을 대사 효소 공급원과 접촉시키는 단계; 화학식 II의 화합물의 양을 소정 시간 후에 화학식 II의 화합물의 대사 생성물과 비교하여 화학식 II의 화합물의 대사율을 측정하는 단계; 및 화합물 1의 대사 안정성을 화학식 II의 화합물과 비교하는 추가적인 단계들을 포함한다. 이 방법은, 화학식 II의 화합물 상의 어느 위치에서의 추가적인 중수소 또는 ¹³C 치환이 대사 안정성을 증가시킬 것인지를 측정하는데 유용하다. 이는 또한 화학식 II의 화합물의 대사 안정성을 화합물 1의 대사 안정성과 비교하는 데에도 유용하다.

대사 효소 공급원은 정제, 분리 또는 부분적으로 정제된 대사 단백질, 예컨대 사이토크롬 P450; 생물학적 분획, 예컨대 간 마이크로좀 분획; 또는 대사 기관 조각, 예컨대 간 슬라이스일 수 있다.

화합물 및 이의 대사 생성물의 양의 측정은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이는 전형적으로 반응 혼합물로부터 분취량을 제거하고, 여기에 상기 화합물과 이의 대사산물 사이를 구분할 수 있는 분석, 예컨대 UV 흡수가 이루어지는 역상 HPLC 또는 질량 분광분석 검출을 실시함에 의해 수행된다. 대사 효소 및 화합물 둘 모두의 농도는, 예를 들어 당업계에 공지된 것과 같은 적절한 비선형 회귀 소프트웨어를 사용함으로써 반응속도 파라미터를 측정하도록 변화될 수 있다. 화학식 II의 화합물 및 화합물 1 양자의 반응속도 파라미터를 비교함으로써, 겉보기 정상상태 중수소 동위원소 효과 (^D(V/K))가 수소 대 중수소 반응에서 형성된 생성물 비로 측정될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 대사율의 측정은 화합물 1의 대사율을 측정하기 위한 반응과는 별도의 반응으로 실시될 수 있다. 다르게는, 화합물 1은, 화합물 1과 화학식 I의 화합물의 질량 차를 기초로 이들 두 화합물 사이를 구분할 수 있는 분석 장치를 사용하여, 두 화합물이 소멸되는 속도를 측정하는 경쟁 실험에서 화학식 I의 화합물과 혼합될 수 있다.

더욱 다른 구체예에서, 전-정상상태 반응속도, 예컨대 V_o는, 화합물 또는 이소토폴로그를 대사 효소 공급원과 혼합시킨 후의 다양한 시점에서 켄칭된 반응을 모니터함에 의해, 예를 들어 켄치-플로우 (quench-flow) 장치를 사용하여 당업계에 공지된 수단에 의해 측정될 수 있다.

관련된 하나의 구체예에서, 본 발명은, 개별 용기에 a) 화합물 1; 및 b) 대사 효소 공급원을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 화학식 II의 화합물의 대사 안정성을 화합물 1과 비교하는 것 뿐 아니라 화학식 II의 화합물 상의 다양한 위치에서 중수소 및 ¹³C 치환의 효과를 평가하는데 유용하다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 키트는, 화학식 II의 화합물의 대사 안정성을 평가하기 위해 화합물 1 및 상기한 대사 효소 공급원을 사용하는 지시서를 추가로 포함한다.

본 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니며, 추가 실시예가 당업자에게 자명할 것이다. 본원에 제공된 각각의 실시예에서, 탄소는 ¹²C이며 수소 는 ¹H이며, 다르게 명시되지 않는 한, 각각은 이의 천연 존재비로 도입된다.

실시예 1: 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드.

200 mL의 THF 중의 127 mmol의 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3-디옥솔]의 용액을 CO₂/아세톤 욕 중에서 아르곤 하에서 냉각시키고, 이것을 THF 중의 1.05 당량의 n-BuLi로 처리하였다. 혼합물을 차가운 상태에서 약 10분 동안 교반한 후에, 1.2 당량의 DMF로 처리하였다. 혼합물을 차가운 상태에서 30분 동안 교반하고, 냉욕을 제거하고 반응을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후에 150 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 2회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 용리제)를 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2: 5-브로모-6-듀테로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔.

40 ml의 THF 중의 24 mmol의 5,6-디브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (독일 레겐스타우프에 소재한 케모스 게엠베하)의 용액을 CO₂/아세톤 욕 중에서 아르곤 하에서 냉각시키고, 이것을 THF 중의 0.98 당량의 n-BuLi로 처리하였다. 혼합물을 차가운 상태에서 약 10분 동안 교반시키고 1 ml의 D₂O로 처리하였다. 혼합물을 차가운 상태에서 15분 동안 교반시킨 후에, 냉욕을 제거하고 1.5시간 동안 계속하여 교반시킨 후에, 40 ml의 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 2회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에테르/헥산 용리제)를 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3: 6-듀테로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드.

실시예 2의 생성물의 13.2 mmol 분획을 실시예 1에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 포르밀화시키고 이것을 EtOAc/헥산 용리제를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킨 후에 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 4: 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-듀테로카르브알데히드.

5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔의 32.2 mmol 샘플을, 포르밀화제로 N,N-디메틸포름아미드-1-d를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 포르밀화시키고 이것을 EtOAc/헥산 용리제를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시킨 후에 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 5: (1R,3R)-메틸 1-(2,2-디플루오로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (E가 메틸이고 각각의 Y 기가 수소인 화학식 IV)

220 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 37.4 mmol의 D-트립토판 메틸 에스테르 및 41.1 mmol의 실시예 1의 생성물의 용액을 -5℃의 욕 중에서 아르곤 하에서 냉각하고 이것을 5.4 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 얼음 욕을 제거하고, 실온에서 17시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물 을 얼음 욕 중에서 다시 냉각하고, 이것을 포화 NaHCO₃ 용액을 부분적으로 첨가하여 약 염기 (pH 약 8.5 내지 9)로 만들었다. 추가적인 45분 동안 교반한 후에, 반응물을 1N NaHCO₃로 세척하고, 수성 층을 추가량의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 반-포화된 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH₃OH/CH₂Cl₂ 용리제)를 실시하여 표제 화합물을 신속하게 이동하는 생성물 성분으로 수득하였는데, 더욱 늦게 이동하는 분획들은 (1S,3R) 입체이성질체를 포함하고 있었다.

실시예 6: (1R,3R)-메틸 2-(2-클로로아세틸)-1-(2,2-디플루오로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (E가 메틸이고 각각의 Y 기가 수소인 화학식 V).

80 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 5의 생성물 12.7 mmol 분획을 15.2 mmol의 중탄산나트륨으로 처리하고, 이것을 아르곤 분위기 하에서 얼음/수 욕에서 냉각하였다. 혼합물을 세게 교반시키고, 30.7 mmol의 클로로아세틸 클로라이드로 적가 처리하였다. 10분 동안 교반시킨 후에 얼음 욕을 제거하고 실온에서 1.5시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 각각 150 ml의 에테르 및 포화 NaHCO₃ 사이에 분배하고, 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

실시예 7: (6R,12aR)-6-(2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)- 1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-2-트리듀테로메틸-1,4-디온 (Y^9a, Y^9b 및 Y^9c가 중수소이고 다른 모든 Y기가 수소인 화학식 III).

30 ml의 메탄올 중의 실시예 6의 생성물 8.2 mmol의 용액을 메탄올 중의 18% 용액으로서 41 mmol의 메틸아민-d₅ (이소테크 제품)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하 50℃에서 17시간 동안 가열한 후에 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해하고 물 (2회) 및 반 포화된 염수로 세척한 후에, MgSO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올을 용리제로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 8: (1R,3R)-메틸 1-(6-듀테로-2,2-디플루오로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (E가 메틸이고 Y⁴가 중수소이고 다른 모든 Y기가 수소인 화학식 IV).

실시예 3의 생성물 샘플 (6.6 mol)을 실시예 5에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 38.5 mmol의 D-트립토판 메틸 에스테르와 반응시켜, 혼합된 시스-트랜스 생성물을 수득하였다. 실시예 8의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH₃OH-CH₂Cl₂ 용리제)시켜 표제 생성물을 보다 신속하게 이동하는 생성물 성분으로 수득하였다.

실시예 9: (6R,12aR)-6-(6-듀테로-2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)- 2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (Y⁴가 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소인 화학식 III).

실시예 8의 생성물 분획 (8.7 mol)을 실시예 6에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 메틸아민 (에탄올 중의 33% (중량) 용액으로서)과 반응시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 용리제)시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 10: (1S,3R)-메틸 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-듀테로-2-프로피오닐-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (E가 메틸이고 Y⁷이 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소인 화학식 IV).

실시예 4의 생성물의 18.7 mol 샘플에 실시예 5에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 20.6 mmol의 D-트립토판 메틸 에스테르 및 2.7 ml의 CF₃CO₂D를 사용하여 픽텟-스펭글러 고리화 반응을 실시하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 용리제)시켜 표제 생성물을 더욱 신속하게 이동하는 생성물 성분으로서 수득하였다.

실시예 11: (1R,3R)-메틸 2-(2-클로로아세틸)-1-듀테로-1-(2,2-디플루오로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (E가 메틸이고 Y⁷이 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소인 화학식 V).

실시예 10의 생성물의 5.7 mmol 분획을 실시예 6에 기재된 일반적인 과정에 따라 클로로아세틸화시켰다. 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.

실시예 12: (6R,12aR)-6-듀테로-6-(2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (Y⁷이 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소인 화학식 III).

실시예 11의 생성물 3.9 mmol의 용액을 실시예 9에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 메틸아민과 반응시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 용리제)시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 13: (1R,3R)-메틸 2-(2-디듀테로클로로아세틸)-1-(2,2-디플루오로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (E가 메틸이고, Y^8a 및 Y^8b가 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소인 화학식 V).

18 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 6.8 mmol 클로로아세트산-d₃ (C/D/N 동위원소) 및 7.2 mmol의 디이소프로필에틸아민의 용액을 아르곤 하에서 얼음/메탄올 욕에서 냉각하고, 6.8 mmol의 피발로일 클로라이드로 적가 처리하였다. 상기 용액을 20분 동안 교반한 후에, 2 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 4.5 mmol의 실시예 5의 생성물 및 4.5 mmol의 디이소프로필에틸아민의 용액으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 각각 15 ml의 에테르 및 포화 NaHCO₃ 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

실시예 14: (6R,12aR)-3,3-디듀테로-6-(2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (Y^8a 및 Y^8b가 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소인 화학식 III).

약 2 mg의 보유된 분획을 남겨두고 실시예 13의 생성물 전체 생성물을 실시예 9에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 메틸아민과 반응시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 용리제)시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 15: (6R,12aR)-6-듀테로-(2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-¹³C-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (Y⁷이 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소이고 N-메틸 기가 ¹³C로 치환된 화학식 III).

무거운 벽 형성된 압력 바이알에 12 ml의 메탄올 중의 실시예 11의 생성물의 2.6 mmol 분획을 넣었다. 상기 용액을 5.2 mmol의 메틸-¹³C-아민 히드로클로라이드 (이소테크 제품) 및 5.2 mmol의 디이소프로필에틸아민으로 처리하였다. 바이알을 밀봉시키고 50℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 반 포화된 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 용리제)를 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 16: (1R,3R)-메틸 2-(2-클로로아세틸-2-¹³C)-1-듀테로-1-(2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (E가 메틸이고, Y⁷이 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소이고 클로로아세틸 메틸렌 기가 ¹³C로 치환된 화학식 V).

클로로아세트산-d₃ 대신에 클로로아세트산-2-¹³C (이소테크 제품)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 실시예 10의 생성물의 1.8 mmol 분획을 클로로아세틸화하였다. 얻어진 생성물을 후속하여 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 17: (6R,12aR)-6-듀테로-6-(2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온-3-¹³C (Y⁷이 중수소이고 다른 모든 Y 기가 수소이고 디옥소피페라진 고리의 치환되지 않은 메틸렌이 ¹³C로 치환된 화학식 III).

약 2mg의 보유된 분획을 남겨두고 실시예 16의 생성물의 전체 생성물을 실시예 9에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 메틸아민과 반응시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 용리제)시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 18: (6R,12aR)-6-(2,2-디플루오로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)- 1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-2-메틸-1,4-디온 (화합물 2).

100 ml의 메탄올 중의 실시예 6의 생성물의 31.7 mmol의 용액을 에탄올 중의 33% 용액으로서의 160 mmol의 메틸아민으로 처리하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 아르곤 하 50℃에서 가열한 후에, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해하고, 물 (2회) 및 반 포화된 염수로 세척한 후에, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 용리제)시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 19: 듀테로디브로모메탄.

140 ml의 듀테륨 옥사이드 중의 1.1 몰의 나트륨 듀테로옥사이드의 용액을 아르곤 하에서 116 mmol의 비소 옥사이드로 처리하여 나트륨 아르세나이트의 용액을 형성시켰다. 브로모포름 (190 mmol)을 아르곤 하에서 6.5 ml의 에탄올-d (CH₃CH₂OD) 및 1 ml의 나트륨 아르세나이트 용액으로 처리하고, 반응이 개시되도록 간단하게 (히트 건) 가온시켰다. 나트륨 아르세나이트 용액의 나머지를 완만한 환류가 유지되게 하는 속도에서 적하 깔대기를 통해 첨가하였다. 이후, 혼합물을 추가 4.5 시간 동안 100℃의 오일 욕에서 가열하였다. 혼합물을 공비증류시킨 후에, 증류물을 분리하고 수성 층을 15 ml의 펜탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, CaCl₂로 건조시키고 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 20: 2-듀테로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (X¹이 D이고 X²가 H인 화학식 XII).

60 ml의 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (20 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 60 mmol의 실시예 1의 생성물 및 70 mmol의 CsF로 처리하였다. 혼합물을 세게 교반하면서 3시간 동안 140℃ 오일 욕에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 용리제)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 21: 2,2-디듀테로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (X¹이 D이고 X²가 H인 화학식 XII).

110 ml의 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (150 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 600 mmol의 디듀테로디클로로메탄 (알드리치 케미컬스 제품) 및 720 mmol의 CsF로 처리하였다. 혼합물을 세게 교반하면서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이후, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 용리제)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 22: (1R,3R)-메틸 1-(2-듀테로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (X¹이 D이고 X²가 H이고 E가 메틸인 화학식 XIII).

80 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 12.7 mmol의 D-트립토판 메틸 에스테르 및 13.9 mmol의 실시예 21의 생성물의 용액을 아르곤 하에서 -5℃ 욕에서 냉각하고, 이것을 1.9 ml의 듀테로트리플루오로아세트산 (CF₃CO₂D)으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 얼음 욕을 제거한 다음, 실온에서 21시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응물을 얼음 욕 중에서 다시 냉각하고, 포화된 NaHCO₃ 용액을 조금씩 나누어 첨가하여 약 염기 (pH 약 8.5 내지 9)로 만들었다. 추가 45분 동안 교반시킨 후에, 반응물을 1N NaHCO₃로 세척하고, 수성 층을 추가량의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 반-포화된 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH₃OH/CH₂Cl₂)를 실시하여 표제 생성물을 더욱 신속하게 이동하는 생성물 성분으로 수득하였는데, 더욱 느리게 이동하는 분획은 (1S,3R) 입체이성질체를 포함하고 있었다.

실시예 23: (1R,3R)-메틸 2-(2-클로로아세틸)-1-(2-듀테로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (X¹이 D이고 X²가 H이고 E가 메틸인 화학식 XIV).

30 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 22의 생성물의 4.1 mmol 분획을 5.0 mmol의 중탄산나트륨으로 처리하고, 이것을 아르곤 분위기 하에서 얼음/수 욕 중에서 냉각하였다. 혼합물을 세게 교반하고, 9.9 mmol의 클로로아세틸 클로라이드로 적가 처리하였다. 10분 동안 교반한 후에, 얼음 욕을 제거하고, 실온에서 1.5 시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 각각 60 ml의 에테르 및 포화된 NaHCO₃ 사 이에 분배하고, 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 24: (6R,12aR)-6-(2-듀테로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (Y가 H인 화학식 IV).

30 ml의 메탄올 중의 실시예 23의 생성물 1.8 mmol의 용액을 9 mmol의 메틸아민 (에탄올 중의 33% (중량) 용액으로서)으로 처리하였다. 이 혼합물을 아르곤 하 50℃에서 17시간 동안 가열한 후에 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고 물 (2회) 및 반 포화된 염수로 세척한 후에, MgSO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 생성하였다.

실시예 25: (1R,3R)-메틸 1-(2-디듀테로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (X¹이 D이고 X²가 H이고 E가 메틸인 화학식 XIII).

실시예 21의 생성물 샘플 (42.2 mmol)을 실시예 22에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 D-트립토판 메틸 에스테르 38.5 mmol과 반응시켜 혼합된 시스-트랜스 생성물을 수득하였다. 실시예 8의 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH₃OH/CH₂Cl₂ 용리제)시켜, 표제 생성물을 보다 신속하게 이동하는 생성물 성분으로 수득하였다.

실시예 26: (1R,3R)-메틸 2-(2-클로로아세틸)-1-(2,2-디듀테로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트 (X¹이 D이고 X²가 H이고 E가 메틸인 화학식 XIV).

실시예 25의 생성물의 14.1 mmol 분획을 실시예 23에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 클로로아세틸 클로라이드와 반응시키고, 이것을 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 27: (6R,12aR)-6-(2,2-디듀테로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (Y가 D인 화학식 IV).

실시예 26의 생성물 분획 (8.7 mmol)을 실시예 23에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 알코올계 메틸아민과 반응시키고 이것을 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 28: (1R,3R)-메틸 2-(2-클로로아세틸-2-¹³C)-1-(2,2-디듀테로벤조[d]-디옥솔-5-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-카르복실레이트.

4 mmol의 메틸렌 클로라이드 중의 2.3 mmol의 클로로아세트산-2-¹³C (이소테크 제품) 및 2.3 mmol의 디이소프로필에틸아민의 용액을 아르곤 하에서 얼음/메탄올 욕 중에서 냉각하고, 이것을 2.2mmol의 피발로일 클로라이드로 적가 처리하였 다. 용액을 20분 동안 교반한 후에, 1 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 2.2 mmol의 실시예 25의 생성물 및 2.2 mmol의 디이소프로필에틸아민의 용액으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 각각 15 ml의 에테르 및 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 29: (6R,12aR)-6-(2,2-디듀테로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온-3-¹³C.

실시예 28의 생성물 0.6 mmol의 용액을 실시예 24에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 메틸아민과 반응시킨 후에, 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 30: (6R,12aR)-6-(2,2-디듀테로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-2-트리듀테로메틸-1,4-디온.

실시예 26의 생성물의 1.8 mmol 샘플을, 3 당량의 아민을 이용하고 밀봉된 압력 바이알 중에서 반응을 수행하는 점을 변형시켜 실시예 24에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 메탄올 중의 18% 용액으로서 메틸아민-d₅ (이소테크 제품)과 반응시켰다. 얻어진 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 31: (6R,12aR)-6-(2,2-디듀테로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-¹³C-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온.

무거운 벽 형성된 압력 바이알에 8 ml 메탄올 중의 실시예 26의 생성물 0.96 mmol의 분획을 넣었다. 상기 용액을 1.9 mmol의 메틸-¹³C-아민 히드로클로라이드 (이소테크 제품) 및 1.9 mmol의 디이소프로필에틸아민으로 처리하였다. 이 바이알을 밀봉시키고 50℃에서 17시간 동안 가열한 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 반 포화된 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 32: (6R,12aR)-6-(2,2-디듀테로벤조[d]-1,3-디옥솔-5-일)-2-메틸-¹³C-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온-3-¹³C.

실시예 10의 생성물 0.6 mmol 분획을 실시예 31에 기재된 일반적인 과정을 이용하여 메틸-¹³C-아민 히드로클로라이드와 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 33: PDE5 및 서브타입 선택성 억제.

PDE5 사람 이종형 억제에서 시험 화합물의 활성을 문헌 (Hidaka H and Asano T, Biochim. Biophys. Acta 1976 429: 485)에 기재된 프로토콜을 필수적으로 사용 하여 MDS 파마 서비스에 의해 수행하였다. PDE1 및 PDE6을 이용하는 카운터스크린을 또한 MDS 파마 서비스에 의해 수행하였다. 이러한 시험들로부터 화학식 II의 각각의 시험된 화합물의 나노몰 활성을 입증하였다.

실시예 20: 자발적 고혈압 랫트 모델에서 저혈압 효과

실시예 7, 9, 12, 18, 27 및 30의 생성물의 효과를, 문헌 (Bazil MK et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993 22:897)에 기재된 과정을 필수적으로 이용하고 그룹 당 8마리의 랫트로 구성된 샘플 사이즈를 이용하여 세레프로부터 입수한 자발적 고혈압 랫트에게 경구 투여함으로써 시험하였다. 각각의 화합물로부터 10 mg/kg에서 투여한 경우 8시간에 걸쳐 혈압에서의 현저한 감소가 지속됨이 입증되었다.

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본원에서의 변수의 임의의 정의에서 화학적 기의 기재에 대한 인용에는, 임의의 단일 기 또는 기재된 기들의 조합으로서의 그 변수의 정의가 포함된다. 본원에서의 변수에 대한 구체예의 인용에는 임의의 단일 구체예로서, 또는 임의의 다른 구체예 또는 이의 일부와의 조합으로서의 그 구체예가 포함된다.

본 발명의 다른 구체예는 본 명세서에 대한 고찰 및 본원에 기재된 발명의 실시로부터 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시로만 고려되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기되는 청구범위에 의해 명시된다.

Claims

하기 화학식 II의 분리된 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체:

(II)

상기 식에서,

X¹ 및 X²는 동시에 플루오로이거나; 또는 X¹은 중수소이고 X²는 수소 또는 중수소로부터 선택되며;

각각의 Y는 독립적으로 중수소 또는 수소로부터 선택되고;

인돌 질소에 결합된 수소는 중수소로 치환되거나 치환되지 않고;

각각의 탄소는 독립적으로 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다.
제 1항에 있어서, 하나 이상의 Y가 중수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 2항에 있어서, Y⁴, Y⁷, Y^8a, Y^8b, Y^9a, Y^9b 또는 Y^9c 중 하나 이상이 중수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 3항에 있어서, 화합물이

a. Y⁴;

b. Y⁷;

c. 동시에 Y^8a 및 Y^8b; 또는

d. 동시에 Y^9a, Y^9b 및 Y^9c 중 하나 이상에서 중수소로 치환되는 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X¹ 및 X²가 동시에 플루오로인 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 5항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 전구약물 또는 전 구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체:

상기 식에서,

인돌 질소에 결합된 수소는 중수소로 치환되지 않고;

탄소원자는 ¹³C로 치환되지 않는다.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 중수소이고 X²가 수소 또는 중수소로부터 선택되는 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X¹ 및 X²가 동시에 중수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 8항에 있어서, 3개 이상의 Y가 중수소인 화합물, 이의 전구약물 또는 전 구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 8항 또는 제 9항에 있어서, 하나의 탄소원자가 ¹³C로 치환되는 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체.
제 1항 내지 제 4항 또는 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로 치환되지 않는 모든 수소원자 및 ¹³C로 치환되지 않는 모든 탄소원자가 이들의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
a) 하나 이상의 중수소 원자 또는 하나 이상의 ¹³C 원자를 포함하는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및

b) 상기 화합물 a)의 보다 가벼운 이소토폴로그 (isotopologues)로 필수적으로 구성되는 혼합물로서,

혼합물의 50% 이상이 상기 a)의 화합물인 혼합물.
a) 하나 이상의 중수소 원자 또는 하나 이상의 ¹³C 원자를 포함하는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및

b) 상기 화합물 a)의 보다 가벼운 이소토폴로그로 필수적으로 구성되는 혼합 물로서,

혼합물 중의 상기 a)의 화합물의 50% 이상이 이 화합물 중의 동위원소에 의해 점유된 각각의 위치에서 동위원소를 포함하는 혼합물.
유효량의, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체; 및

허용되는 담체를 포함하는 조성물.
제 14항에 있어서, 조성물이 약제학적 사용을 위해 제형화되며, 담체가 약제학적으로 허용되는 담체인 조성물.
제 15항에 있어서, 유효량의 제 2 치료제를 추가로 포함하며, 제 2 치료제가 단독으로 또는 화학식 1의 화합물과 함께, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 변형성 협심증, 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 만성 폐색성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 악성 고혈압, 갈색세포종, 울혈 심부전증, 급성 신부전증, 만성 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 열림의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관 장애, 고혈소판증, 염증 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 소화 궤양, 장 운동 장애, 경피 경관후 심장 또는 목동맥 혈관성형술 (postpercutaneous transluminal coronary or carotid angioplasty), 우회로 조성술후 협착증 (post-bypass surgery graft stenosis), 골다공증, 조기 분만, 양성 전립샘 비대증, 염증성 장 증후군, 사람 여성에서의 성적 기능장애, 재발 사람 성적 결핍 상태, 발작, 머리인두종 또는 생식샘저하증의 공존 상태로 인한 사람에서의 성적 결핍 상태, 자궁절제난소적출술, 자궁절제술 또는 난소적출술로 인한 사람에서의 성적 결핍 상태, 사람에서의 다른 성적 결핍 상태; 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨, 인슐린 내성, 손상된 당 대사, 손상된 당 부하 (IGT)의 상태, 손상된 공복 혈장 당의 상태, 비만, 당뇨 망막병증, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, 당뇨 신경병증, 증후군 X, 관상 심장 질환, 협심증, 혈관 재발협착증, 내피 기능이상, 우울증, 발작, 실신, 운동감소증, 뇌 질환, 신경퇴행성 질환, 불안증, 공황 장애, 내장 및 골반통, 및 월경통을 포함하는 통증; 수면 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리 장애, 기능성 장 질환, 염증성 장 질환, 방광염, 췌장염, 주기적 부종, 메니에르 병, 고알도스테론혈증 (1차 및 2차); 고칼슘뇨증, 및 요실금을 제외한, 과활동성 방광 및/또는 양성 전립샘 과다형성증과 관련된 하부 요로 증후군; 또는 비-사람 포유동물에서 짝짓기 장애로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한 조성물.
제 16항에 있어서, 추가 치료제가 혈관확장제, 프로스타글란딘 E1, 프로스타시클린, α-아드레날린 차단제, 혼합된 α,β-아드레날린 차단제, α₂-아드레날린 차단제, ACE 억제제, NEP 억제제, 중추 작용성 도파민작용제, 혈관작용성 장 펩타이드, 칼슘 채널 차단제, 티아지드; (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다 조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 5-HT₂ 수용체 리간드, 특히 5-HT_2a 및 5-HT_2c 수용체 리간드, 아세틸콜린 에스테라아제 길항제, 바소프레신 수용체 패밀리 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-데프레닐 또는 프로파길아민 화합물, 사람 멜라노코르틴-4-수용체 (MC-4R) 효능제, 감마-부티로베타인, 알파-2-델타 리간드, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 프로스타글란딘 E₂ 수용체 서브타입 EP₁ 길항제, 엔도텔린 길항제, 항당뇨제, HMG-코-a 리덕타아제 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나 이상으로부터 선택되는 조성물.
개별 투여형의, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체; 및 추가 치료제를 포함하며, 상기한 둘 모두의 투여형이 단일 용기 내에 존재하는 제조된 물품.
PDE5 활성을 억제하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도.
동맥 벽 조직 또는 해면체 평활근에서 cGMP 수준을 증가시키기 위한 약제를 제조하는데 사용되는, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도.
유효량의 화학식 II의 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체; 및 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하여, 발기 기능장애, 안정성, 불안정성 및 변형성 협심증, 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡곤란 증후군, 악성 고혈압, 갈색세포종, 울혈 심부전증, 급성 신부전증, 만성 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 열림의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관 장애, 고혈소판증, 염증 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 소화 궤양, 장 운동 장애, 경피 경관후 심장 또는 목동맥 혈관성형술, 우회로 조성술후 협착증, 골다공증, 조기 분만, 양성 전립샘 비대증, 염증성 장 질환, 동물에서의 발기 기능장애, 여성에서 여성 흥분 장애, 난자 수정을 촉진시키기 위해 저 정자증을 앓거나 이에 걸리기 쉬운 피검체를 치료하는데 유용한 약제를 제조하는데; 인슐린 내성을 감소시키는데; 난포 성장을 자극하는데; 섬유증과 관련된 상태를 예방 또는 치료하는데; 그리고 척수 손상된 환자에서 통증 또는 경직증을 완화시키는데 사용되는, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 전구약물 또는 전구약물 염, 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도.
제 20항에 있어서, 약제가 발기 기능장애를 완화 또는 예방하는데 유용한 것 인 용도.
제 22항에 있어서, 약제의 의도된 수용자 (recipient)가 사람 남성인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 여성 성적 장애를 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 울혈 심부전증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 고혈압을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 협심증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 신부전증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 혈관 장애를 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 경피 경관후 심장 또는 목동맥 혈관성형술을 완화시키는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 양성 전립샘 비대증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 조기 분만을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 염증성 장 증후군을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 죽상경화증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 심근 경색을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 천식을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 뇌졸중을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 염증 질환을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 고혈소판증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 갈색세포종을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 골다공증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 동물에서 짝짓기를 개선하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 인슐린 내성을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 섬유증을 포함하는 상태를 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 척수 손상된 환자에서 통증 또는 경직증을 완화 또는 예방하는데 유용한 것인 용도.
제 21항에 있어서, 약제가 제 2 치료제와 함께 투여되도록 의도되며, 제 2 치료제가, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 변형성 협심증, 고혈압, 폐 동맥 고혈압, 만성 폐색성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 악성 고혈압, 갈색세포종, 울혈 심부전증, 급성 신부전증, 만성 신부전증, 죽상경화증, 감소된 혈관 열림의 상태, 말초 혈관 질환, 혈관 장애, 고혈소판증, 염증 질환, 심근 경색, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 소화 궤양, 장 운동 장애, 경피 경관후 심장 또는 목동맥 혈관성형술, 우회로 조성술후 협착증, 골다공증, 조기 분만, 양성 전립샘 비대증, 염증성 장 증후군, 사람 여성에서의 성적 기능장애, 재발 사람 성적 결핍 상태, 발작, 머리인두종 또는 생식샘저하증의 공존 상태로 인한 사람에서의 성적 결핍 상태, 자궁절제난소적출술, 자궁절제술 또는 난소적출술로 인한 사람에서의 성적 결핍 상태, 사람에서의 다른 성적 결핍 상태; 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 당뇨, 인슐린 내성, 손 상된 당 대사, 손상된 당 부하 (IGT)의 상태, 손상된 공복 혈장 당의 상태, 비만, 당뇨 망막병증, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, 당뇨 신경병증, 증후군 X, 관상 심장 질환, 협심증, 혈관 재발협착증, 내피 기능이상, 우울증, 발작, 실신, 운동감소증, 뇌 질환, 신경퇴행성 질환, 불안증, 공황 장애, 내장 및 골반통, 및 월경통을 포함하는 통증; 수면 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 신경병리 장애, 기능성 장 질환, 염증성 장 질환, 방광염, 췌장염, 주기적 부종, 메니에르 병, 고알도스테론혈증 (1차 및 2차); 고칼슘뇨증, 및 요실금을 제외한 과활동성 방광 및/또는 양성 전립샘 과다형성증과 관련된 하부 요로 증후군; 또는 비-사람 포유동물에서 짝짓기장애로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하기 위해, 통상적으로는 단독으로 사용되거나 화학식 I의 화합물과 함께 효과적이며, 제 2 치료제가 조성물의 일부로서 또는 개별 투여형으로서 환자에게 투여되는 용도.
제 46항에 있어서, 추가 치료제가 혈관확장제, 프로스타글란딘 E1, 프로스타시클린, α-아드레날린 차단제, 혼합된 α,β-차단제, α₂-아드레날린 차단제, ACE 억제제, NEP 억제제, 중추 작용성 도파민작용제, 혈관작용성 장 펩타이드, 칼슘 채널 차단제, 티아지드; (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 5-HT₂ 수용체 리간드, 특히 5-HT_2a 및 5-HT_2c 수용체 리간드; 아세틸콜린 에스테라아제 길항제; 바소프레신 수용체 패 밀리 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체; 1-데프레닐 또는 프로파길아민 화합물; 사람 멜라노코르틴-4-수용체 (MC-4R) 효능제, 감마-부티로베타인, 알파-2-델타 리간드, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 프로스타글란딘 E₂ 수용체 서브타입 EP₁ 길항제, 엔도텔린 길항제, 항당뇨제, HMG-코-a 리덕타아제 억제제; 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나 이상으로부터 선택되는 용도.
하기 화학식 XIIIa로 표시되는 화합물:

상기 식에서,

D는 중수소이고;

Y는 수소 또는 중수소로부터 선택되고;

각각의 탄소원자는 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않으며;

각각의 수소원자는 중수소로 치환되거나 치환되지 않는다.
제 48항에 있어서, Y가 중수소인 화합물.
제 49항에 있어서, 모든 수소원자 및 모든 탄소원자가 이들의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
하기 화학식 XIV로 표시되는 화합물:

상기 식에서,

X¹ 및 X²는 동시에 플루오로이거나; 또는 X¹은 중수소이고 X²는 수소 또는 중수소로부터 선택되며;

Y는 수소 또는 중수소로부터 선택되고;

E는 시클릭 아미드 형성 동안 고리 닫힘에 대해 불안정한 에스테르기이고;

각각의 탄소원자는 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않으며;

각각의 수소는 중수소로 치환되거나 치환되지 않는다.
제 51항에 있어서, E가 메틸, 에틸, 벤질 또는 알릴인 화합물.
제 51항 또는 제 52항에 있어서, 하나 이상의 Y가 중수소인 화합물.
제 53항에 있어서, Y⁴가 중수소인 화합물.
제 53항에 있어서, Y⁷이 중수소인 화합물.
제 53항에 있어서, Y^8a 및 Y^8b 중 하나 이상이 독립적으로 중수소인 화합물.
제 56항에 있어서, Y^8a 및 Y^8b 둘 모두가 독립적으로 중수소인 화합물.
제 53항에 있어서, 1 내지 3개의 수소원자가 중수소로 치환되는 화합물.
제 58항에 있어서, 1개의 탄소원자가 ¹³C인 화합물.
제 51항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로 치환되지 않은 모든 수소원자 및 ¹³C로 치환되지 않은 모든 탄소원자가 이들의 천연 동위원소 존재비 로 존재하는 화합물.
제 51항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, X¹ 및 X²가 동시에 플루오로인 화합물.
제 51항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 중수소이고 X²가 수소 또는 중수소로부터 선택되는 화합물.
제 62항에 있어서, X²가 중수소인 화합물.
하기 화학식 XV로 표시되는 화합물:

상기 식에서,

X¹ 및 X²는 동시에 플루오로이거나; 또는 X¹은 중수소이고 X²는 수소 또는 중수소로부터 선택되며;

Z는 이탈기이고;

각각의 Y는 수소 또는 중수소로부터 독립적으로 선택되고;

E는 시클릭 아미드 형성 동안 고리 닫힘에 대해 불안정한 에스테르기이고;

각각의 질소에 결합된 수소는 중수소로 치환되거나 치환되지 않으며;

각각의 탄소원자는 ¹³C로 치환되거나 치환되지 않는다.
제 64항에 있어서, Z가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트인 화합물.
제 64항에 있어서, E가 메틸, 에틸, 벤질 또는 알릴인 화합물.
제 64항에 있어서, X가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트이며; E가 메틸, 에틸, 벤질 또는 알릴인 화합물.
제 64항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Y가 중수소인 화합물.
제 68항에 있어서, Y⁴가 중수소인 화합물.
제 68항에 있어서, Y⁷이 중수소인 화합물.
제 68항에 있어서, Y^8a 및 Y^8b 중 하나 이상이 독립적으로 중수소인 화합물.
제 71항에 있어서, Y^8a 및 Y^8b 둘 모두가 독립적으로 중수소인 화합물.
제 68항에 있어서, 1 내지 3개의 수소원자가 중수소로 치환되는 화합물.
제 73항에 있어서, 1개의 탄소원자가 ¹³C인 화합물.
제 64항 내지 제 74항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로 치환되지 않은 모든 수소원자 및 ¹³C로 치환되지 않은 모든 탄소원자가 이들의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
제 64항 내지 제 75항 중 어느 한 항에 있어서, X¹ 및 X²가 동시에 플루오로 인 화합물.
제 64항 내지 제 75항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 중수소이고 X²가 수소 또는 중수소로부터 선택되는 화합물.
제 77항에 있어서, X²가 중수소인 화합물.
생물학적 샘플 중에서 화합물 1의 농도를 측정하는 방법으로서,

a) 공지된 농도의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 생물학적 샘플에 첨가하는 단계;

b) 생물학적 샘플을, 화합물 1을 단계 a)에서 첨가된 화합물과 구별하는 측정 장치에 적용하는 단계;

c) 생물학적 샘플에 첨가된 화합물의 공지된 농도와 그 화합물의 검출된 양이 상호관련 (correlate)되도록 측정 장치를 보정하는 (calibrating) 단계; 및

d) 화합물 1의 검출된 양을, 상기 단계 a)에서 첨가된 화합물의 검출된 양 및 공지된 농도와 비교하여, 생물학적 샘플 중에서 화합물 1의 농도를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
제 79항에 있어서, 화합물이 중수소 또는 ¹³C로부터 독립적으로 선택된 3개 이상의 무거운 원자 동위원소를 포함하는 방법.
제 79항에 있어서, 단계 b) 전에 생물학적 샘플로부터 화합물 1 및 단계 a)에서 첨가된 화합물을 유기적으로 추출하는 추가 단계를 포함하는 방법.
진단 키트로서,

밀봉된 용기에 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 생물학적 샘플 중에서 화합물 1의 농도를 측정하기 위해, 상기 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하기 위한 지시서를 포함하는 진단 키트.
제 82항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 중수소 또는 ¹³C로부터 독립적으로 선택된 3개 이상의 무거운 원자 동위원소를 포함하는 키트.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 대사 안정성을 평가하는 방법으로서,

a. 상기 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 소정 시간 동안 대사 효소 공급원과 접촉시키는 단계; 및

b. 상기 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 양을 상기 소정 시간 후에 이 화합물의 대사 생성물과 비교하는 단계를 포함하는 방법.
제 84항에 있어서, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 양을 소정 시간 동안의 소정 시점에서 이 화합물의 대사 생성물과 비교하는 추가 단계를 포함하는 방법.
제 84항에 있어서,

c) 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 이소토폴로그 (isotopolgue)를 대사 효소 공급원과 접촉시키는 단계;

d) 상기 이소토폴로그의 양을 소정 시간 후에 이 이소토폴로그의 대사 생성물과 비교하는 단계; 및

e) 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 대사 안정성을 이소토폴로그와 비교하는 단계의 추가 단계를 포함하며,

단계 c) 및 d)는,

단계 a) 및 b) 전에; 단계 a) 및 b)에서와 상이한 반응 용기에서 단계 a) 및 b)와 동시에; 단계 a) 및 b)에서와 동일한 반응 용기에서 단계 a) 및 b)와 동시에; 또는 단계 a) 및 b) 후에 수행되는 방법.
제 86항에 있어서, 이소토폴로그가 화합물 1인 방법.
개별 용기, 화합물 1, 및 대사 효소 공급원을 포함하는 진단 키트.
제 82항에 있어서, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 대사 안정성을 화합물 1의 대사 안정성과 비교하기 위해 진단 키트를 사용하기 위한 지시서를 추가로 포함하는 진단 키트.