JP2022506908A - 三環系ヤヌスキナーゼ1阻害剤ならびにその組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体が本明細書に取り込まれる2018年11月1日に提出の米国仮出願番号第62/754,029号の優先権の利益を請求する。
本発明は、一般に、新規の化合物およびそれらの治療用途のための方法に関する。より具体的には、本発明は、安全かつ有効なヤヌスキナーゼ1阻害剤である新規クラスの治療薬に関する。本発明はまた、これらの化合物の医薬組成物ならびにこれらの製造方法および様々な疾患および障害(例えば、炎症性疾患、免疫介在性疾患または癌)の治療における使用に関する。
ヤヌスキナーゼ(JAK)は、ヤヌスキナーゼ-シグナル伝達性転写因子(JAK-STAT)経路を介してサイトカイン介在シグナルを伝達する細胞内の非受容体チロシンキナーゼの1つのファミリーである。ヒトJAKファミリー酵素には4つのファミリー、すなわち、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2が存在する。前記ファミリーは、2つの隣接するキナーゼドメインであるJH1およびJH2の存在によって定義され、そのうちのJH1は、経路活性化におけるリン酸化を行い、一方、JH2は、JH1機能を調節する(Thomas, et al., 2015 British Journal of Cancer 113, 365-371.)。
本発明は、現在利用可能な治療薬より安全性および/または有効性プロファイルが改善された一連の新規の経口的におよび/または局所的に利用可能であり、選択的で強力なJAK1阻害剤を提供する。本発明はまた、これらの化合物の医薬組成物ならびにそれらの製造方法および治療上の使用を提供する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10(例えば、C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素およびC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素(例えば、F、Cl)、ハロゲン、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく(すなわち、R5は、Hではない);
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環もしくは架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく;
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく;
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法に関する。
特に定義されていない場合、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。有機化学の一般的な原理、ならびに具体的な機能的な部分と反応は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006に記載されている。
本発明は、新規クラスの経口および/または局所で利用可能な選択性の強力なJAK1治療薬の予想外の知見に基づく。本発明はまた、これらの化合物の医薬組成物ならびにそれらの製造および使用方法を提供する。本明細書に開示のJAK1阻害剤は、非常に優れた効力および選択性プロファイルを示した。
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10(例えば、C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体に関する。
で示される。
R2は、C3-C10(例えば、C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されていてもよいものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyから選択される基で置換され、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよい。R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6 (例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択される。R’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよい。
を含む。
を含む。R’およびR’’の各々は、独立して、水素ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよい。
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、おっよびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、RxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく(すなわち、R5は、Hではない);
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体に関する。
表1A.例示的な化合物
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10(例えば、C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく(すなわち、R5は、Hではない);
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、R’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10(例えば、C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法に関する。
[式中、
R1は、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素(例えば、F、Cl)、ハロゲン、CN、C1-C6(例えば、C1-C3)無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、シクロアルキル(例えば、C3-C10シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、C2-C9ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C4-C10アリール)、ヘテロアリール(例えば、C3-C9ヘテロアリール)から選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく、ならびにハロゲン(例えば、F、Cl)、CN、OR’、NR’R’’、アルキル(例えば、C1-C6アルキル)、ハロアルキル(例えば、CHF2、CF3)、シアノアルキル(例えば、CH2CN)、ヒドロキシアルキル(例えば、CH2OH)、およびアルコキシアルキル(例えば、CH2O-アルキル)のうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく(すなわち、R5は、Hではない);
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6(例えば、C1-C3)無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員(例えば、3または4員)環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法に関する。
一定の略語を下記に記載する。
メタノール:MeOH
ジクロロメタン:DCM
石油エーテル:PE
酢酸エチル:EtOAc
トリエチルアミン:TEA
水酸化ナトリウム:NaOH
窒素:N2
ジフェニルリン酸アジド:DPPA
薄層クロマトグラフィー:TLC
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
N,N-ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA
N,N-ジメチルホルムアミド:DMF
4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド:TsCl
室温:RT
Hours:時間
Prep-HPLCの例示的な方法を下記に供する。
方法A:NH4HCO3:
(カラム:XBrige Prep C18 5μm OBD 19*150mm、PN186002979;移動相:20%~60%の水中のCH3CN(0.1% NH4HCO3)、流速:15mL/分).
方法B:
(カラム:XBridge Prep C18 5μm OBD 19*150mm、PN186002979;移動相:15%~40%の水中のCH3CN(0.1% ギ酸)、流速:15mL/分)
方法1:Agilent 1260シリーズHPLC-6120MSを用いて分析を行った。
UHPLC Long Gradient Equivalent 5%~95%の水中のアセトニトリル(0.02%のNH4OAcを含む) 1.5mL/分の流速で6.5分の流動時間。XBridge C18カラム(5μm、4.6*50mm;PN186003113)を40℃の温度で使用した。
UHPLC Long Gradient Equivalent 5%~95%の水中のアセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む) 1.5mL/分の流速で6.5分の流動時間。XBridge C18カラム(5μm、4.6*50mm;PN186003113)を40℃の温度で使用した。
UHPLC Long Gradient Equivalent 5%~95%の水中のアセトニトリル(0.02%のNH4OAcを含む) 2mL/分の流速で6.5分の流動時間。Diamonsil Plus C18カラム(5μm、4.6*30mm カタログ#99436)を40℃の温度で使用した。
ステップ1.4-クロロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1b)
化合物1a(30g,0.2mol)およびTsCl(45g,0.24mol)を、アセトンおよび水の混合物(600mL,V:V=5:1)に溶解させ、続いて0℃でNaOH(11.8g,0.29mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、該混合物を100mLの溶媒まで濃縮し、氷水で冷却した。形成された固形物を濾過し、乾燥させて、表題生成物を白色の固形物として得た(52g,収率86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
化合物1b(5.0g,16.3mmol)および75mLのDCMの混合物に、0℃で硝酸テトラブチルアンモニウム(2.9g,21.3mmol)を少しずつ加え、続いてトリフルオロ無水酢酸(3.14mL,22.2mmol)をゆっくり加えた。室温で16時間攪拌し、さらなる量の硝酸テトラブチルアンモニウム(0.58g,4.23mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(0.8mL,5.7mmol)を0℃で加えた。室温に温め、該反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合液をDCM(150mL)で希釈し、水で洗浄し(30mLX2)、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をMeOH中でトリチュレートして、表題生成物を白色の固形物として得た(3.15g,収率55%)。LC-MS (方法2): tR = 1.76分, m/z (M+H) += 351.8.
化合物1c(500mg,1.42mmol)、tert-ブチル 3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(313mg,1.71mmol)およびDIPEA(276mg,2.13mmol)をイソプロパノール(5mL)中に溶解させた。前記溶液を120℃で2時間攪拌した。冷まし、形成された固形物を濾過により収集し、乾燥させて、表題生成物を褐色の固形物として得た(612mg,収率86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
化合物1d(600mg,1.22mmol)をMeOH(6mL)中に溶解させ、続いてPd/C(48mg,10%wt)を一度に加えた。該混合物を室温で16時間水素化した(1atm)。該混合物を濾過し、該濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EtOAc=1:1)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(258mg,収率46%)。LC-MS (方法2): tR = 1.64分, m/z (M+H) += 469.0.
化合物1e(258mg,0.55mmol)、オルトギ酸トリエチル(204mg,1.37mmol)およびp-トルエンスルホン酸(10mg,0.05mmol)をトルエン(6mL)中に溶解させた。該混合物を120℃で16時間攪拌した。冷まし、該混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:PE:EtOAc=1:1)により精製して、表題生成物を褐色の固形物として得た(191mg,収率73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
DCM(2mL)中の化合物1f(191mg,0.40mmol)溶液に、TFA(1mL)を加えた。室温で16時間攪拌し、該混合物を乾燥するまで濃縮して、粗製表題生成物を褐色の固形物として得た(170mg,収率100%)。LC-MS (方法2): tR = 1.47分, m/z (M+H) += 423.0
tert-ブタノール(7.2mL)中の化合物1g(153mg,0.36mmol)の混合物に、N2下でDPPA(130mg,0.47mmol)およびTEA(73mg,0.72mmol)を加えた。該混合物を室温で30分間攪拌し、次いで90℃に高め、さらに16時間攪拌した。冷却し、該混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=50:1)により精製して、表題生成物を褐色の固形物として得た(160mg,収率89%)。LC-MS (方法2): tR = 1.71分, m/z (M+H) += 494.0.
MeOH(3mL)および水(3mL)中の化合物1h(160mg,0.32mmol)の溶液に、NaOH(300mg,7.5mmol)を加えた。室温で4時間攪拌し、該混合物を濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mL*2)。有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(60mg,収率55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
DCM(2mL)中の化合物1i(60mg,0.18mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。室温で1時間攪拌し、該混合物を乾燥するまで濃縮して、粗製表題生成物を褐色の固形物として得た(100mg,収率100%)。LC-MS (方法2): tR = 0.309分, m/z (M+H) += 240.0
DMF(1mL)中の化合物1j(40mg,0.16mmol)およびTEA(51mg,50mmol)の溶液に、0℃でプロパン-1-スルホニルクロリド(28mg,0.5mmol)を加えた。室温で3時間攪拌し、該混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mL*3)。有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(10mg,収率18%)。LC-MS (方法1): tR = 2.71分, m/z (M+H) += 346.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
ステップ1.Tert-ブチル (シス-3-((5-ニトロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(2a)
化合物2a(380mg)は、化合物1c(300mg,0.85mmol)およびtert-ブチル (シス-3-アミノシクロブチル)カルバメート(191mg,1.02mmol)を出発物質として、実施例1のステップ3と同様の調製方法を用いることにより収率89%で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
化合物2b(300mg)は、化合物2a(380mg,0.76mmol)を出発物質として、実施例1のステップ4と同様の調製方法を用いることにより収率84%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 1.63分, m/z (M+H) += 472.2
化合物2c(260mg)は、化合物2b(300mg,0.64mmol)およびトリエトキシメタン(236mg,1.59mmol)を出発物質として、実施例1のステップ5と同様の調製方法を用いることにより収率85%で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
化合物2d(165mg)は、化合物2c(260mg,0.54mmol)を出発物質として、実施例1のステップ8と同様の調製方法を用いることにより収率93%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 1.47分, m/z (M+H) += 328.1.
化合物2e(199mg,粗製物)は、化合物2d(165mg,0.50mmol)を出発物質として、実施例1のステップ9と同様の調製方法を用いることにより収率87%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 0.22分, m/z (M+H) += 228.0.
実施例2(28.8mg)は、化合物2e(160mg,粗製物,0.35mmol)およびプロパン-1-スルホニルクロリド(60mg,0.42mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率25%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.84分, m/z (M+H) += 334.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ1.Tert-ブチル (トランス-3-((5-ニトロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)カルバメート(3a)
化合物3a(0.64g)は、化合物1c(500mg,1.42mmol)およびtert-ブチル (トランス-3-アミノシクロブチル)カルバメート(318mg,1.71mmol)を出発物質として、実施例2のステップ1と同様の調製方法を用いることにより収率89%で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
化合物3b(0.45g)は、化合物3a(0.64g,1.28mmol)を出発物質として、実施例2のステップ2と同様の調製方法を用いることにより収率75%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 1.61分, m/z (M+H) += 472.2.
化合物3c(160mg)は、化合物3b(0.45g,0.95mmol)およびトリエトキシメタン(432mg,2.91mmol)を出発物質として、実施例2のステップ3と同様の調製方法を用いることにより収率35%で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 3H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21- 5.14 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
化合物3d(100mg)は、化合物3c(160mg,0.33mmol)を出発物質として、実施例2のステップ4と同様の調製方法を用いることにより収率92%で合成した。 LC-MS (方法1): tR = 1.32分, m/z (M+H) += 328.2.
化合物3e(60mg,粗製物)は、化合物3d(100mg,0.31mmol)を出発物質として、実施例2のステップ5と同様の調製方法を用いることにより収率43%で合成した。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例3(29.6mg)は、化合物3e(60mg,0.26mmol)およびプロパン-1-スルホニルクロリド(45mg,0.31mmol)を出発物質として、実施例2の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率34%で合成した。LC-MS (Method 1): tR = 2.68 min, m/z (M+H) += 334.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例4(22.6mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3-シアノアゼチジン-1-スルホニルクロリド(45mg,0.25mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率28%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.01分, m/z (M+H) += 384.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 2.70 (s, 6H).
実施例5(6.9mg)は、化合物1j(43mg,0.18mmol)および2-メチルプロパン-1-スルホニルクロリド(34mg,0.22mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率11%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.10分, m/z (M+H) += 360.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.10 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
実施例6(21.1mg)は、化合物1j(45mg,0.19mmol)および2-メトキシエタンスルホニルクロリド(36mg,0.23mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率31%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.48分, m/z (M+H) += 362.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.70 (s, 6H).
実施例7(15.5mg)は、化合物1j(43mg,0.18mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(30mg,0.21mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率25%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.02分, m/z (M+H) += 344.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.69 - 2.67 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 4H).
実施例8(17.3mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3-メチルブタノイルクロリド(38mg,0.31mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率26%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.43分, m/z (M+H) + = 324.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.00 - 1.99 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
実施例9(12.4mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および塩化ブチリル(53mg,0.32mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率14%で合成した。最終化合物は、Prep-HPLC(方法B)により精製した。LC-MS (方法1): tR = 3.06分, m/z (M+H) += 310.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例10(2.3mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびイソブチル カルボノクロリダート(31mg,0.230mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより3%の収率で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.38分, m/z (M+H) += 340.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 0.88 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
DMF(2mL)中の化合物1j(200mg,0.84mmol)の溶液に、0℃でNaH(100mg,2.56mmol,鉱油中で60%)を加えた。該混合物を0℃で1時間攪拌した。TIPSCl(240mg,1.28mmol)を0℃で該反応混合物に加えた。4時間攪拌し、該混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を無色の油状物として得た(150mg,収率45%)。LC-MS (方法3): tR = 1.94分, m/z (M+H) += 396.2.
DMF(2mL)中の化合物11a(150mg,0.39mmol)、2-シアノ酢酸(65mg,0.76mmol)の溶液に、室温でHATU(433mg,1.14mmol)およびDIPEA(147mg,1.14mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題化合物(150mg,収率83%)を白色の固形物として得た。LC-MS (方法3): tR = 1.87分, m/z (M+H) += 463.2.
THF(4mL)中の化合物11b(150mg,0.32mmol)の溶液に、室温でTBAF(0.49mL,0.49mmol)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(33mg,収率34%)。LC-MS (方法1): tR = 2.89分, m/z (M+H) += 307.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.75 (s, 6H).
実施例12(6mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(33mg,0.31mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより9%の収率で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.23分, m/z (M+H) + = 308.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 0.74 - 0.69 (m, 4H).
DCM(2mL)中の2-シクロプロピル酢酸(200mg,2.0mmol)の溶液に、0℃でDMF(1滴)およびシュウ酸クロリド(508mg,4.0mmol)を滴下して加えた。該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮して、2-シクロプロピルアセチル クロリド(236mg,粗製物)を白色の固形物として得た。
実施例14(8.8mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3-シアノプロパン酸(69mg,0.69mmol)を出発物質として、実施例13と同様の調製方法を用いることにより収率13%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.84分, m/z (M+H) + = 321.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H).
実施例15(15mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および4-クロロベンゾイル クロリド(54mg,0.31mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率19%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.48分, m/z (M+H) + = 378.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H).
実施例16(15.3mg)は、化合物1j(55mg,0.23mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(0.23mL,1mol/L,0.23mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率21%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.79分, m/z (M+H)+ = 326.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
実施例17(3.7mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニルクロリド(49mg,0.32mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより4%の収率で合成した。表題化合物は、Prep-HPLC(方法B)により精製した。LC-MS (方法1): tR = 3.11分, m/z (M+H) + = 358.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 10H).
実施例18(29.9mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および4,4,4-トリフルオロブタン酸(60mg,0.42mmol)を出発物質として、実施例13と同様の調製方法を用いることにより収率39%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.82分, m/z (M+H)+ = 364.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.39 (m, 2H).
シクロプロピルメタノール(30mg,0.42mmol)およびTEA(63mg,0.63mmol)をTHF(1mL)中に溶解させた。生じた溶液を-30℃に冷却し、続いて同一温度でTHF(1mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボネート(124mg,0.42mmol)の溶液を滴下して加えた。該反応物を室温に温め、30分間攪拌した。次いでTHF/DMSO(1mL/0.5mL)中の化合物1j(50mg,0.21mmol)およびTEA(63mg,0.63mmol)の溶液を、前記反応混合物に加えた。室温で1時間攪拌し、該混合物をDCM(10mL)で希釈し、食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して残渣を得て、Prep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(2.4mg,3%の収率)。LC-MS (方法1): tR = 8.49分, m/z (M+H)+ = 338.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.81 (s, 6H), 1.17 - 1.15 (m, 1H), 0.59 - 0.57 (m, 2H), 0.32 - 0.30 (m, 2H).
化合物20a(100mg,0.76mmol)およびTEA(267mg,2.64mmol)をDCM(2mL)中に溶解させ、続いて-78℃で6.0mLのDCM中のSO2Cl2(122mg,0.91mmol)の溶液を滴下して加えた。該混合物を-78℃で30分間攪拌し、室温に温めた。HCl水溶液(1N,10mL)および食塩水(10mL)を前記溶液に加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、褐色の油状物を得た。次いでこれをDCM(0.5mL)中に溶解させた。生じた溶液を、室温でTHF(2mL)およびDMSO(0.4mL)中の化合物1j(80mg,0.335mmol)およびDIPEA(130mg,1.005mmol)の混合物に加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。該混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mL*3)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、Prep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を黄色の固形物として得た(12mg,9%の収率)。LC-MS (方法1): tR = 2.96分, m/z (M+H) += 398.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.68 - 6.67 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 6H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H).
実施例21(13mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および化合物21a(150mg,1.21mmol)を出発物質として、実施例20と同様の調製方法を用いることにより収率16%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.87分, m/z (M+H) += 389.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66- 2.65 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.69 (s, 6H).
実施例22(13mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および化合物22a(200mg,1.79mmol)を出発物質として、実施例20と同様の調製方法を用いることにより収率16%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.88分, m/z (M+H) += 377.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.47 - 5.44 (m, 0.5H), 5.32 - 5.30 (m, 0.5H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.69 (s, 6H).
実施例23(8.0mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および化合物23a(200mg,1.54mmol)を出発物質として、実施例20と同様の調製方法を用いることにより収率10%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.15分, m/z (M+H) += 395.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 12.8 Hz, 4H), 2.68 (s, 6H).
THF(1.5mL)およびDMSO(0.5mL)中の化合物1j(60mg,0.25mmol)およびDIPEA(130mg,1.00mmol)の溶液に、0℃で0.5mLのTHF中の塩化ジメチルスルファモイル(36mg,0.25mmol)の溶液を滴下して加えた。該混合物を25℃で14時間攪拌した。該混合物をH2O(15 mL)で希釈し、DCMで抽出した(20mL*2)。有機層を合わせて、濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(15mg,収率17%)。LC-MS (方法1): tR = 2.59分, m/z (M+H) += 347.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.68 (s, 6H).
化合物1j(70mg,0.29mmol)、Et3N(148mg,1.46mmol)、K2CO3(404mg,2.93mmol)、およびACN(3mL)からなる混合物に、0℃で0.5mLのACN中のエチル(メチル)スルファモイル クロリド(46.0mg,0.29mmol)の溶液を滴下して加えた。該混合物を30℃で14時間攪拌した。該混合物をH2O(20mL)で希釈し、DCMで抽出した(40mL*2)。有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(8.0mg,9% 収率)。LC-MS (方法1): tR = 2.96分, m/z (M+H) += 361.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H) , 2.68 (s, 6H) , 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例26(15mg)は、化合物1j(80mg,0.33mmol)および3-メトキシプロパン-1-スルホニルクロリド(58mg,0.33mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率12%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.11分, m/z (M+H) + = 376.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 1.93 (s, 2H).
実施例27(11mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびエタンスルホニルクロリド(35mg,0.27mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率16%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.36分, m/z (M+H) += 332.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例28(12.4mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および4-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(58mg,0.27mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率14%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.94分, m/z (M+H) += 414.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H).
実施例29(5.5mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(49mg,0.27mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより7%の収率で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.41分, m/z (M+H) += 384.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.58 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (s, 6H).
実施例30(3.4mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびプロパン-2-スルホニルクロリド(39mg,0.27mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより5%の収率で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.50分, m/z (M+H) += 346.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例31(10mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびブタン-1-スルホニルクロリド(66mg,0.42mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより収率13%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.13分, m/z (M+H) += 360.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例32(4.7mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリド(62mg,0.32mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより6%の収率で合成した。最終化合物をPrep-HPLC(方法B)により精製して、表題化合物を得た。LC-MS (方法1): tR = 3.17分, m/z (M+H) += 400.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.67 - 2.61 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -67.55.
実施例33(4.5mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびシアノメタンスルホニルクロリド(45mg,0.32mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより6%の収率で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.32分, m/z (M+H) += 343.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.75 (s, 6H).
化合物1j(50mg,0.21mmol)、THF(0.6mL)、およびDMSO(0.2mL)からなる十分に攪拌した溶液に、1-イソシアナトプロパン(36mg,0.42mmol)を加えた。該混合物を30℃で3時間攪拌した。該混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣を生成し、Prep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物(27.3mg,収率40%)を淡黄色の固形物として得た。LC-MS (方法1): tR = 2.80分, m/z (M+H) += 325.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 5.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-シクロプロピル-3-(3-(イミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)尿素(35)
実施例35(29.6mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびイソシアナトシクロプロパン(35mg,0.42mmol)を出発物質として、実施例34と同様の調製方法を用いることにより収率44%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.83分, m/z (M+H)+ = 323.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.45- 2.41 (m, 1H), 0.60 - 0.56 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 2H).
実施例36(17.4mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および1-イソシアナト-2-メチルプロパン(41mg,0.42mmol)を出発物質として、実施例34と同様の調製方法を用いることにより収率25%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.23分, m/z (M+H)+ = 339.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
化合物1j(50mg,0.21mmol)、TEA(74mg,0.73mmol)、DCM(1.0mL)、およびDMSO(0.5mL)からなる十分に攪拌した溶液に、CDI(68mg,0.42mmol)を一度に加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。生じた反応溶液を、DCM(1mL)中の3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(95mg,0.73mmol)およびTEA(84mg,0.84mmol)の溶液に加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(1.1.1mg,収率15%)。LC-MS (方法1): tR = 2.79分, m/z (M+H)+ = 359.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.25 (t, J = 12.8 Hz, 4H), 2.69 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -99.31.
実施例38(26.6mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3-メトキシアゼチジン塩酸塩(90mg,0.73mmol)を出発物質として、実施例37と同様の調製方法を用いることにより収率36%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.77分, m/z (M+H)+ = 353.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.66 (s, 6H).
実施例39(12mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)およびピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(97mg,0.73mmol)を出発物質として、実施例37と同様の調製方法を用いることにより収率16%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.82分, m/z (M+H)+ = 362.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H).
実施例40(21.4mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3-アミノ-2,2-ジメチルプロパンニトリル 4-メチルベンゼンスルホネート(198mg,0.73mmol)を出発物質として、実施例37と同様の調製方法を用いることにより収率28%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.26分, m/z (M+H)+ = 364.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.38 - 6.35 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.26 (s,6H).
実施例41(19.6mg)は、化合物1j(60mg,0.25mmol)および2,2,2-トリフルオロエタンアミン(87mg,0.88mmol)を出発物質として、実施例37と同様の調製方法を用いることにより収率21%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.09分, m/z (M+H)+ = 365.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -71.54.
実施例42(2.2mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンニトリル(50mg,0.73mmol)を出発物質として、実施例19と同様の調製方法を用いることにより3%の収率で合成した。LC-MS (方法1): tR = 3.23分, m/z (M+H)+ = 365.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.35 (s, 6H).
実施例43(12.8mg)は、化合物1j(50mg,0.21mmol)および3-アミノプロパンニトリル(51mg,0.73mmol)を出発物質として、実施例37と同様の調製方法を用いることにより収率18%で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.60分, m/z (M+H)+ = 336.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
ステップ1.メチル シス-3-アミノシクロブタン-1-カルボキシレートTFA(44b)
5mLのDCM中の化合物44a(500mg,2.18mmol)の溶液に、0℃でTFA(2.5mL)を加えた。該溶液を0℃~5℃で1.5時間攪拌した。該溶液を濃縮して、表題生成物を無色の油状物として得た(530mg,収率100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br s, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H).
化合物44c(760mg)は、4-クロロ-5-ニトロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(765mg,2.18mmol)および化合物44b(530mg,2.18mmol)を出発物質として、実施例1のステップ3と同様の調製方法を用いることにより収率78%で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.87 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H).
化合物44d(640mg)は、化合物44c(750mg,1.69mmol)を出発物質として、実施例1のステップ4と同様の調製方法を用いることにより収率92%で合成した。LC-MS (方法3): tR = 1.55分, m/z (M+H) += 415.1.
化合物44e(550mg)は、化合物44d(640mg,1.54mmol)およびトリエトキシメタン(571mg,3.86mmol)を出発物質として、実施例1のステップ5と同様の調製方法を用いることにより収率84%で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (m, 3H).
5mLの乾燥THF中の化合物44e(550mg,1.30mmol)の溶液に、0℃でLiAlH4(73.9mg,1.94mmol)を加えた。該混合物を室温で1.5時間攪拌した。0℃まで冷却し、該反応混合物を、0.1mLの水、0.2mLの10% NaOH溶液、続いて0.3mLの水でクエンチした。該混合物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製表題生成物を白色の固形物として得た(450mg,収率88%)。LC-MS (方法3): tR = 1.43分, m/z (M+H) += 397.1.
化合物44f(450mg,1.13mmol)およびEt3N(344mg,3.40mmol)をDCM(15mL)中に溶解させ、続いて0℃でMsCl(196mg,1.70mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、該反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、粗製表題化合物(539mg,収率100%)を黄色の固形物として得た。LC-MS (方法3): tR = 1.35分, m/z (M+H) += 475.1.
化合物44g(535mg,1.13mmol)およびチオ酢酸カリウム(386mg,3.38mmol)を、DMF(16mL)中で混合し、次いで50℃で5時間加熱した。反応混合液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL)で抽出した。該有機層を分離し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水中のACN(5~95%))により精製して、粗製表題化合物(338mg,収率66%)を黄色の固形物とし得た。LC-MS (方法3): tR = 1.53分, m/z (M+H) += 455.1.
過酸化水素水溶液(0.55mL,30%)を、ギ酸(4mL)中の化合物44h(330mg,0.73mmol)の攪拌した懸濁液に滴下して加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌し、続いて該反応混合物を濃縮して、表題化合物(334mg,収率100%)を白色の固形物として得た。LC-MS (方法3): tR = 0.81分, m/z (M+H) += 461.1.
DCM(50mL)およびDMF(1.0mL)中の化合物44i(330mg,0.73mmol)の混合物に、塩化チオニル(930mg,7.82mmol)を加えた。次いで、該反応混合物を50℃で3時間加熱した。該混合物を濃縮して、表題化合物(334mg,100%)を黄色の固形物として得た。少量の反応溶液を分析のためにMeOHと混合した。LC-MS (方法3): tR = 1.60分, m/z (M+H) += 475.1.
CH3NH2・HCl(34mg,0.50mmol)、TEA(127mg,1.25mmol)およびDCM(2mL)からなる溶液に、0℃で化合物44j(200mg,0.42mmol)を加えた。該混合物を室温で1.5時間攪拌した。該混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(40mL)で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し(30mL*2)、濃縮して、粗製表題生成物を白色の固形物として得た(25mg,収率13%)。LC-MS (方法3): tR = 1.43分, m/z (M+H) += 474.1.
化合物44k(22mg,0.05mmol)およびLiOH・H2O(10mg,0.05mmol)を、i-PrOHおよびH2Oの混合物(2.5mL,V:V=4:1)中に溶解させた。前記溶液を60℃で24時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。分離した有機層を濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題化合物(3.7mg,収率25%)を白色の固形物として得た。LC-MS (方法1): tR = 2.37分, m/z (M+H) += 320.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.26 - 4.86 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 2H).
ステップ1.1-(((シス-3-(6-トシルイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル)シクロブチル)メチル)スルホニル)アゼチジン-3-カルボニトリル(45a)
化合物45a(80mg)は、化合物44j(120mg,0.25mmol)およびアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(32mg,0.26mmol)を出発物質として、実施例44のステップ10と同様の調製方法を用いることにより収率64%で合成した。LC-MS (方法3): tR = 1.50分, m/z (M+H) += 525.1.
MeOH(2mL)中の化合物45a(40mg,0.08mmol)およびMg粉末(73mg,3.05mmol)の混合物を、超音波槽に1.5時間置いた。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物をオフホワイト色の固形物として得た(1.4mg,5%の収率)。LC-MS (方法1): tR = 3.04分, m/z (M+H) += 371.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.28 - 4.86 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H).
DCM(10mL)中の(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(1g,8.19mmol)、DMAP(100mg,0.82mmol)およびTEA(1.24g,12.29mmol)の混合物に、0℃でTsCl(889mg,9.83mmol)を加え、室温まで温めた。室温で終夜攪拌し、該混合物を20mLのDCMで希釈し、水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。該混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製表題化合物(1.89gの粗製物,収率79%)を黄色の油状物として得た。
DMF(0.5mL)中の化合物46b(100mg,0.36mmol)およびカルバムイミドチオン酸ベンジル塩酸塩(88mg,0.43mmol)の混合物に、H2O(0.5mL)中のNaOH(36mg,0.90mmol)を加えた。該混合物を60℃で終夜攪拌した。該混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mL*3)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE:EA=80:1)により精製して、粗製表題生成物を黄色の油状物として得た(82mg,収率99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 3H).
化合物46c(82mg,0.36mmol)、DCM(1.5mL)、およびH2O(0.4mL)からなる混合物に、-5℃でSO2Cl2(418mg,3.09mmol)を加えた。該混合物を0℃で30分間攪拌した。続いて、氷水(15mL)を加え、該混合物をDCMで抽出した(20mL*2)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をTHF(0.5mL)中に溶解させ、該溶液を、0℃でTHF(1.5mL)およびDMSO(1mL)中の化合物1j(100mg,0.44mmol)およびDIPEA(170mg,1.31mmol)の混合物に加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物をH2O(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mL*2)。有機層を合わせて、濃縮した。残渣をprep-TLC(DCM:MeOH=25:1)およびPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を黄色の固形物として得た(14mg,8%の収率)。LC-MS (方法1): tR = 2.98分, m/z (M+H) += 408.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.38 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 3H).
DCM(1.5mL)中の化合物47a(1.0g,5.04mmol)およびEt3N(1.5g,15.1mmol)の溶液に、0℃でプロパン-1-スルホニルクロリド(1.0g,7.56mmol)を加えた。室温で3時間攪拌し、該混合物を水(100mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mL*2)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し(100mL*2)、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(1.45g,収率97%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H) 1.03 - 0.91 (m, 3H).
EtOAc(20mL)中の化合物47b(1.45g,4.77mmol)の溶液に、0℃でEtOAc(2M,20mL)中のHCl(g)を加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物(1.2g,粗製物,収率~100%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 3H).
化合物47d(2.4g)は、化合物47c(1.2g,4.99mmol)および化合物1c(1.6g,4.54mmol)を出発物質として、実施例1のステップ3と同様の調製方法を用いることにより収率100%で合成した。LC-MS (方法3): tR = 1.68分, m/z (M+H) += 520.1
化合物47d(2.4g,4.62mmol)、NH4Cl(1.2g,23.1mmole)、MeOH(900mL)、およびH2O(300mL)からなる溶液に、室温でFe粉末(905mg,16.2mmol)を加えた。反応混合液を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷まし、該混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(20mL)で洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物(2.2g,95.6%,粗製物)を褐色の固形物として得た。LC-MS (方法3): tR = 1.44分, m/z (M+H) += 490.1.
(R)-2-ヒドロキシプロパンアミド(136mg,1.53mmol)およびトリエチルオキソニウム テトラフルオロボラート(291mg,1.53mmol)をTHF(5mL)中に溶解させ、生じた混合物をN2下において室温で30分間攪拌した。次いで、EtOH(5mL)中の化合物47e(150mg,0.31mmol)を該反応混合物に加えた。該混合物を85℃で2時間攪拌した。室温まで冷まし、該混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(100mL*2)。有機層を合わせて、濃縮し、残渣をprep-TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製して、所望の化合物(55mg,収率50%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 - 5.04 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOHおよびH2O(5.5mL,V:V=1:5)の混合液中の化合物47f(55mg,0.10mmol)の溶液に、NaOH(12mg,0.30mmol)を一度に加えた。30℃で25時間攪拌し、該反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCMで洗浄した(20mL*2)。分離した水層を乾燥するまで濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題化合物(10mg,収率16%)を白色の固形物として得た。LC-MS (方法1): tR = 2.98分, m/z (M+H) += 390.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.89 - 1.88 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
化合物48a(89mg)は、化合物47e(150mg,0.31mmol)および1.1.1-トリエトキシエタン(124mg,0.76mmol)を出発物質として、実施例1のステップ5と同様の調製方法を用いることにより収率57%で合成した。LC-MS (方法3): tR = 1.52分, m/z (M+H) += 514.1.
MeOHおよびH2O(3.3mL,V:V=1:10)中の化合物48a(85mg、0.17mmol)の溶液に、NaOH(20mg,0.50mmol)を一度に加えた。30℃で20時間攪拌し、該反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCMで洗浄した(20mL*2)。分離した水層を乾燥するまで濃縮し、残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題化合物(5mg,8%の収率)を白色の固形物として得た。LC-MS (方法1): tR = 3.22分, m/z (M+H) += 360.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物49b(15g)は、化合物49a(10g,65mmol)およびTsCl(14.8g,78mmol)を出発物質として、実施例1のステップ1と同様の調製方法を用いることにより収率92%で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
化合物49b(294mg,0.95mmol)、tert-ブチル 3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(210mg,1.14mmol)およびDIPEA(247mg,1.91mmol)をNMP(1.5mL)中に溶解させた。前記混合物を、マイクロ波照射下において160℃で6時間攪拌した。冷却し、該混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mLX2)。有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:PE:EtOAc=3:1)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(400mg,収率92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 2. 43 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
乾燥THF(6mL)中の化合物49c(430mg,0.95mmol)の溶液に、-50℃でLiHMDS(2.8mL,2.8mmol,THF中で1M)を加えた。0℃で30分間攪拌し、CH3I(268mg,1.89mmol)を前記溶液に加えた。該混合物を40℃で1.5時間攪拌した。冷まし、該反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)および水(20mL)でクエンチした。該混合物をEtOAcで抽出した(30mLX2)。有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:PE:EtOAc=1:1)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(125mg,収率28%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.47. (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
化合物49e(154mg)は、化合物49d(175mg,0.37mmol)を出発物質として、実施例1のステップ6と同様の調製方法を用いることにより収率100%で合成した。LC-MS (方法2): tR = 1.62分, m/z (M+H) += 412.9
化合物49f(120mg)は、化合物49e(154mg,0.37mmol)を出発物質として、実施例1のステップ7と同様の調製方法を用いることにより収率66%で合成した。LC-MS (方法2): tR = 1.85分, m/z (M+H) += 484.2.
化合物49g(40mg)は、化合物49f(120mg,0.25mmol)を出発物質として、実施例1のステップ8と同様の調製方法を用いることにより収率49%で合成した。LC-MS (方法2): tR = 1.50分, m/z (M+H) += 330.2.
化合物49h(55mg,粗製物)は、化合物49g(40mg,0.12mmol)を出発物質として、実施例1のステップ9と同様の調製方法を用いることにより収率100%で合成した。LC-MS (方法2): tR = 0.22分, m/z (M+H) += 230.0.
化合物49(1.8mg)は、化合物49h(55mg,粗製物,0.12mmol)およびプロパン-1-スルホニルクロリド(21mg,0.15mmol)を出発物質として、実施例1の最終ステップと同様の調製方法を用いることにより4%の収率で合成した。LC-MS (方法1): tR = 2.72分, m/z (M+H) += 336.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物49b(420mg,1.36mmol)、ベンジル((シス)-3-(メチルアミノ)シクロブチル)カルバメート塩酸塩(350mg,1.50mmol)、およびDIPEA(614mg,4.76mmol)をi-PrOH(7mL)中に溶解させた。該混合物を75℃で7時間攪拌した。続いて、該混合物を濾過した。該濾過ケーキをi-PrOHで洗浄し、乾燥させて、表題生成物を白色の固形物として得た(580mg,収率88%)。LC-MS (方法2): tR = 1.79分, m/z (M+H) +=506.2.
化合物50a(250mg,0.49mmol)を、HBr(7mL,CH3COOH中で33%)およびCH3COOH(2mL)中に溶解させた。該溶液を90℃で0.5時間攪拌した。該混合物を乾燥するまで濃縮して、粗製表題生成物を褐色の固形物として得た(170mg,粗製物,収率65%)。LC-MS (方法2): tR = 1.34分, m/z (M+H) +=372.1.
DCM(8mL)中の50b(170mg,粗製物,0.46mmol)およびDIPEA(614mg、4.76mmol)の混合物に、0℃で3-シアノアゼチジン-1-スルホニルクロリド(163mg,1.14mmol)を得た。室温で3時間攪拌し、該混合物を水(70mL)で希釈し、DCM(50mL)で抽出した。分離した有機層を乾燥するまで濃縮して、粗製表題生成物を褐色の固形物として得た(218mg,収率100%)。LC-MS (方法2): tR = 1.58分, m/z (M+H) +=478.1.
化合物50c(215mg,0.45mmol)をi-PrOHおよびH2O(5.8mL,V:V=25:4)中に溶解させ、続いてLiOH・H2O(95mg,2.25mmol)を一度に加えた。該混合物を60℃で13時間攪拌し、水(30mL)で希釈し、続いてEtOAc(50mL)で抽出した。分離させた有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣をPrep-HPLC(方法A)により精製して、表題生成物を白色の固形物として得た(50.0mg,収率35%)。LC-MS (方法1): tR = 2.80 min, m/z (M+H) += 324.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.14 (m, 1H), 6.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.60 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
JAK活性は、マイクロ流体アッセイにより反応緩衝液(50mM HEPES、0.01% Brij35、10mM MgCl2、2mM DTT)中で調べた。FAMで標識したペプチド基質のリン酸化をCaliper EZ Reader II(Perkin Elmer)でモニターした。酵素(Carna Biosciences)の各バッチの測定条件を最適化して、ペプチド基質の10%の変換率を得た。
阻害%=(変換率最大-変換率サンプル)/(変換率最大-変換率最小)*100
変換率最大は、化合物を加えていない陽性ウェルにおける変換率を意味する。
変換率最小は、酵素を加えていないウェルにおける変換率を意味する。
変換率サンプルは、試験化合物の変換率を意味する。
JAKキナーゼドメインと融合させたTelタンパク質の二量体化ドメインをBaF3細胞に永続的に導入し、当該細胞の細胞増殖はIL-3誘導の非存在下でJAK活性に依存する。これらの作成したBaF3-Tel-JAK細胞を用いて、細胞における化合物のJAK阻害活性をモニターした。
阻害%=(読み取り値最大-読み取り値サンプル)/(読み取り値最大-読み取り値最小)*100
化合物を含まないが同量のDMSOを含むウェルを、読み取り値最大と規定した。
培地と同様のDMSOのみを含むウェルを、読み取り値最小と規定した。
市販のヒト肝臓ミクロソーム(供給業者:Corning)を、試験物質の安定性の第1相試験に用いた。
試験物質の薬物動態プロファイルは、空腹のスプラーグドーリーラットを用いて評価した。典型的には、ラットに、1mg/kgおよび2mg/kgを、静脈内注射および経口管栄養それぞれにより投薬した。投薬後、血液サンプルを各時点で採取した。IV注射群については、投薬後5、15、30分、次いで1、2、4、8および24時間を時点として設定した。経口管栄養群については、投薬後15、30分、続いて1、2、4、8、および24時間を時点として設定した。血液を、抗凝血剤としてK2EDTAを含む適当に標識したチューブに採取した。血漿を、4℃にて8000×gで6分間遠心分離することにより血液採取1時間以内に得て、定量のためにLC/MS/MSにより分析するまで-20℃で保存した。
表5
出願人の開示は、同様の数値が同一または同様の構成を表す図を参照して好ましい実施態様において本明細書で記載される。本明細書を通して「1の実施態様」、「実施態様」、または同様の用語の対象は、実施態様に関して記載される特定の特徴、構造、または性質が本発明の少なくとも1つの実施態様に含まれることを意味する。よって、本明細書における用語「1の実施態様において」、「実施態様において」、および同様の用語の記載は、必ずしも全てではないが、同一の実施態様を意味する。
特許、特許出願、特許公開、雑誌、本、論文、ウェブの内容などの他の文献に対して参照され、引用されている。このような文献全てが参照によりあらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に取り込まれる。参照により本明細書に取り込まれるとされるが、本明細書で明確に記載される既存の定義、記載、またはその他の開示される物質と矛盾するいずれの物質またはその一部は、取り込まれる物質および本開示の物質との間に矛盾を生じない程度でのみ取り込まれる。矛盾する場合、その矛盾は、好ましい開示としての本開示を優先することにより解消されるべきである。
前記代表的な実施例は、本発明の例示を補助するものとされ、本発明の範囲を限定することが意図されておらず、解釈されるべきではない。実際、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる実施態様は、本明細書で示され、記載されるものに加え、実施例ならびに本明細書に含まれる科学および特許文献への参照を含む本明細書の全ての内容から当業者にとって明らかである。前記実施例は、本発明の実施をその様々な実施態様およびその均等物に適用することができる重要なさらなる情報、例示、および誘導を含む。
Claims (76)
- 構造式(I):
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体。 - R1およびR4の両方が、Hである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。
- R1が、メチルであり、R4が、Hである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。
- nが、1である、請求項1、2、および4~6のいずれかに記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項7に記載の化合物。
- 1つ以下のRLが、非存在である、請求項11に記載の化合物。
- 各mが、独立して、1、2または3である、請求項11に記載の化合物。
- 各mが、1である、請求項11に記載の化合物。
- 各mが、2である、請求項11に記載の化合物。
- R5が、Rxである、請求項16に記載の化合物。
- Rxが、直鎖または分岐鎖C1-C6アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- Rxが、直鎖または分岐鎖C2-C4アルキルである、請求項18に記載の化合物。
- Rxが、n-プロピルまたはイソプロピルである、請求項17に記載の化合物。
- R5が、NRxRyである、請求項16に記載の化合物。
- RxおよびRyのうちの1つが、Hである、請求項21に記載の化合物。
- RxおよびRyが、NRxRyにおけるNと一緒になって、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよい3~5員ヘテロ環基を形成する、請求項21に記載の化合物。
- 前記ヘテロ環基が、4員ヘテロ環基である、請求項23に記載の化合物。
- 各RLが、CH2である、請求項16~24のいずれか1項に記載の化合物。
- 構造式(VII):
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく;
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であるが;但し、少なくとも1つのmは、0ではなく、
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体。 - 1つ以下のRLが、非存在である、請求項26に記載の化合物。
- 各mが、独立して、1、2または3である、請求項26に記載の化合物。
- 各mが、1である、請求項26に記載の化合物。
- 各mが、2である、請求項26に記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項26~30のいずれかに記載の化合物。
- R1が、Hである、請求項26~32のいずれかに記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項26~32のいずれかに記載の化合物。
- nが、1である、請求項26~33のいずれかに記載の化合物。.
- R1が、メチルであり、R3が、Hである、請求項35に記載の化合物。
- R5が、Rxである、請求項26~38のいずれかに記載の化合物。
- Rxが、直鎖または分岐鎖C1-C6アルキルである、請求項39に記載の化合物。
- Rxが、直鎖または分岐鎖C2-C4アルキルである、請求項39に記載の化合物。
- Rxが、n-プロピルまたはイソプロピルである、請求項39に記載の化合物。
- R5が、NRxRyである、請求項26~38のいずれかに記載の化合物。
- RxおよびRyのうちの1つが、Hである、請求項43に記載の化合物。
- RxおよびRyが、NRxRyにおけるNと一緒になって、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよい3~5員ヘテロ環基を形成する、請求項43に記載の化合物。
- 前記ヘテロ環基が、4員ヘテロ環基である、請求項45に記載の化合物。
- 各RLが、(CH2)2である、請求項37に記載の化合物。
- 表1から選択される、請求項1~47のいずれかに記載の化合物。
- 表1Aから選択される、請求項48に記載の化合物。
- 水素の代わりに1つまたはそれ以上の重水素原子を有する、請求項1~49のいずれかに記載の化合物。
- 重水素原子で置換された1つの水素を有する、請求項50に記載の化合物。
- ヒトを含む哺乳類における1つまたはそれ以上の疾患または障害の治療または軽減に有効である請求項1~51のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 構造式(I):
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、医薬組成物。 - 構造式(VII):
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく;
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、医薬組成物。 - 経口投与に適する、請求項52~54のいずれかに記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患、免疫介在性疾患および癌、または関連する疾患または障害のうちの1つまたはそれ以上の治療または軽減に有効である、請求項52~55のいずれかに記載の医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の自己免疫疾患、または関連する疾患もしくは障害の治療または軽減に有効である、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、喘息、アレルギー、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎)、若年性関節炎、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌疾患(例えば、1型糖尿病およびグレーブス病)、神経変性疾患(例えば、多発性硬化症(MS))、自閉症スペクトラム障害、うつ状態、アルツハイマー病、ギランバレー症候群、強迫性障害、視神経炎、網膜変性症、ドライアイ症候群(DES)、シェーグレン症候群、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、ハンチントン病、ギランバレー症候群、重症筋無力症、慢性突発性脱髄性疾患(CID)、血管性疾患(例えば、自己免疫性難聴、全身性血管炎、およびアテローム性動脈硬化症)、皮膚疾患(例えば、尋常性ざ瘡、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状エリテマトーデス、強皮症、乾癬、尋常性乾癬、血管炎、白斑、および脱毛症)、橋本甲状腺炎、悪性貧血、クッシング病、アジソン病、慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、天疱瘡、移植片拒絶(同種移植片拒絶)、移植片対宿主病(GVDH)、またはこれらの関連疾患または障害から選択される、請求項56に記載の医薬組成物。
- 請求項52~58のいずれかに記載の医薬組成物を含む、単位製剤。
- 錠剤またはカプセル剤である、請求項59に記載の単位製剤。
- 疾患または障害を治療し、または軽減するための方法であって、ヒトを含む哺乳類における炎症性疾患、免疫介在性疾患および癌、または関連する疾患または障害のうちの1つの治療または軽減に有効である、構造式(I):
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R2は、C3-C10シクロアルキル、ビシクロアルキル、スピロ環または架橋シクロアルキルから選択されるものであって、NR’C(=O)Rx、NR’C(=O)ORx、NR’C(=O)NRxRy、C(=O)NRxRy、NR’SO2Rx、NR’SO2NRxRy、CR’R’’SO2Rx、またはCR’R’’SO2NRxRyで置換され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよく;
R’およびR’’の各々は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、方法。 - 疾患または障害を治療し、または軽減するための方法であって、ヒトを含む哺乳類における炎症性疾患、免疫介在性疾患および癌、または関連する疾患または障害のうちの1つまたはそれ以上の治療または軽減に有効である、構造式(VII):
[式中、
R1は、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
各R3は、独立して、水素、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、COOR’、およびCONR’R’’から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、CN、C1-C6無置換もしくは置換アルキル、OR’、およびNHR’から選択される基であり;
R5は、RxまたはNRxRyであって、RxおよびRyの各々は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ならびにRxおよびRyは、一緒になって3~7員環を形成していてもよく、ならびにRxおよびRyの各々は、ハロゲン、CN、OR’、NR’R’’、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルのうちの1つまたはそれ以上で適宜置換されていてもよいが;但し、R5がRxである場合、Rxは、Hではなく;
各RLは、独立して、(CH2)mであり、mは、独立して、0、1、2、または3であって、mが0である場合、各架橋は非存在であり;
各R’およびR’’は、独立して、水素、ならびにC1-C6無置換および置換アルキルから選択され、ならびにR’およびR’’は、一緒になって3~7員環を形成していてもよく;ならびに
nは、1または2である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される形態もしくは同位体誘導体、および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法。 - 疾患または障害を治療し、または軽減するための方法であって、請求項1~51のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とし、前記疾患または障害が、炎症性疾患、免疫介在性疾患および癌、または関連する疾患または障害のうちの1つまたはそれ以上である、方法。
- 前記疾患または障害が、喘息、アレルギー、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎)、若年性関節炎、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌疾患(例えば、1型糖尿病およびグレーブス病)、神経変性疾患(例えば、多発性硬化症(MS))、自閉症スペクトラム障害、うつ状態、アルツハイマー病、ギランバレー症候群、強迫性障害、視神経炎、網膜変性症、ドライアイ症候群(DES)、シェーグレン症候群、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、ハンチントン病、ギランバレー症候群、重症筋無力症、および慢性突発性脱髄性疾患(CID)、血管性疾患(例えば、自己免疫性難聴、全身性血管炎、およびアテローム性動脈硬化症)、皮膚疾患(例えば、尋常性ざ瘡、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状エリテマトーデス、強皮症、乾癬、尋常性乾癬、血管炎、白斑、および脱毛症)、橋本甲状腺炎、悪性貧血、クッシング病、アジソン病、慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、天疱瘡、移植片拒絶(同種移植片拒絶)、移植片対宿主病(GVDH)、あるいはこれらの関連疾患または障害から選択される、請求項61~63のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患または障害が、炎症性疾患である、請求項61~64のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患または障害が、自己免疫疾患である、請求項65に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、免疫介在性疾患である、請求項61~64のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患または障害が、癌である、請求項61~64のいずれかに記載の方法。
- 前記疾患または障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、DES、白斑、円形脱毛症、完全脱毛症のうちの1つまたはそれ以上である、請求項61~64のいずれかに記載の方法。
- 疾患または障害の治療剤の製造における、請求項1~51のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の使用。
- 前記疾患または障害が、炎症性疾患、免疫介在性疾患、および癌のうちの1つまたはそれ以上である、請求項70に記載の使用。
- 前記疾患または障害が、自己免疫疾患である、請求項71に記載の使用。
- 前記疾患または障害が、喘息、アレルギー、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎)、若年性関節炎、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、およびクローン病)、内分泌疾患(例えば、1型糖尿病およびグレーブス病)、神経変性疾患(例えば、多発性硬化症(MS))、自閉症スペクトラム障害、うつ状態、アルツハイマー病、ギランバレー症候群、強迫性障害、視神経炎、網膜変性症、ドライアイ症候群(DES)、シェーグレン症候群、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、ハンチントン病、ギランバレー症候群、重症筋無力症、慢性突発性脱髄性疾患(CID)、血管性疾患(例えば、自己免疫性難聴、全身性血管炎、およびアテローム性動脈硬化症)、皮膚疾患(例えば、尋常性ざ瘡、皮膚筋炎、天疱瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状エリテマトーデス、強皮症、乾癬、尋常性乾癬、血管炎、白斑、および脱毛症)、橋本甲状腺炎、悪性貧血、クッシング病、アジソン病、慢性活動性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、天疱瘡、移植片拒絶(同種移植片拒絶)、移植片対宿主病(GVDH)、またはこれらの関連疾患または障害から選択される、請求項71に記載の使用。
- 前記疾患または障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、DES、白斑、円形脱毛症、完全脱毛症のうちの1つまたはそれ以上である、請求項70~73のいずれかに記載の使用。
- 前記治療剤が、経口投与用である、請求項70~74のいずれかに記載の使用。
- 前記治療剤が、局所投与用である、請求項70~74のいずれかに記載の使用。
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