TW202035408A - 三環janus 激酶1 抑制劑及其組合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一類新的治療劑，所述治療劑是Janus激酶1的安全有效的抑制劑，本發明還提供了其藥物組合物、製備方法及其在各種不同疾病和障礙（例如炎性疾病、免疫介導性疾病或癌症）的治療中的用途。

Description

三環JANUS激酶1抑制劑及其組合物和方法
本專利申請案請求2018年11月1日提出申請的美國臨時申請系列號62/754,029的優先權利益，其全部內容通過引用併入本文。
本發明總的來說涉及用於治療性用途的新的化合物和方法。更具體來說，本發明涉及一類新的治療劑，它們是Janus激酶1的安全有效的抑制劑。本發明還涉及這些化合物的藥物組合物和它們的製備方法以及在各種不同疾病和障礙（例如炎性疾病、免疫介導性疾病或癌症）的治療中的用途。
Janus激酶（JAK）是一類細胞內非受體型酪氨酸激酶，其通過Janus激酶-轉錄信號轉導啟動物（JAK-STAT）通路轉導細胞因數介導的信號。在人類中，在JAK酶家族中存在4個成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。該家族由兩個相鄰的激酶結構域JH1和JH2的存在來定義，其中JH1執行參與通路啟動的磷酸化，而JH2調控JH1的功能（Thomas等，2015British Journal of Cancer 113, 365–371）。
這些細胞質酪氨酸激酶與膜細胞因數受體例如共同γ-鏈受體和糖蛋白130（gp130）跨膜蛋白結合。（Murray等，2007Immunol. 178(5):2623-2629）。大約40種細胞因數受體通過這四種JAK與它們的7種下游底物即STAT家族成員的組合發出信號。（Ghoreschi等，2009Immunol Rev. 228(l):273-287）。
所述JAK-STAT信號通路通過細胞外部的化學信號與細胞核的通訊，通過轉錄引起基因的啟動，在許多基礎生物學程序例如凋亡和炎症中發揮重要作用。功能失調的JAK-STAT通路可能引起大量疾病，例如癌症和影響免疫系統的疾病。
JAK1和JAK3是共同γ-鏈細胞因數受體複合物的組分，並且任一者的阻斷都抑制由炎性細胞因數白介素（IL）-2、4、7、9、15和21引起的信號傳導。（Ghoreschi等，2009Immunol Rev. 228(l):273-287）。相比之下，其他病理學相關的細胞因數例如IL-6則唯一地依賴於JAK1（Guschin等，EMBO J. 14(7): 1421- 1429, 1995），並且在類風濕性關節炎中的臨床效能已通過用IL-6受體中和抗體托珠單抗（tocilizumab）阻斷IL-6得以證實。（Maini等，2006Arthritis Rheum. 54(9):28 17-2829）。
以前的研究顯示，JAK1為免疫系統的發育、功能和體內平衡所需，並且JAK1缺乏是圍產期致死的。（Schindler等，2007J. Biol Chem. 282(28):20059-20063）。JAK2缺乏在小鼠中也是致死的，其中JAK2胚胎在受孕後第12至13天之間由於紅細胞產生的不足而死亡。（Neubauer等，1998Cell 93(3):397-409）。JAK3缺乏已在人類中描述，並在生命的最初幾個月中表現為嚴重的綜合免疫缺陷，具有例如生長遲緩、嚴重和反覆感染、鵝口瘡和腹瀉等症狀。JAK3缺乏的嬰兒缺少循環T細胞和NK細胞並具有異常的B細胞功能。此外，TYK2缺乏已在人類中描述，表現為抗微生物應答受損、血清IgE升高和特應性皮炎（Minegishi等，2006Immunity 25(5):745-755）。
在類風濕性關節炎和其他自身抗擾性障礙的治療中，抗細胞因數療法已變成標準。多個臨床試驗證實了在類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和潰瘍性結腸炎中統計顯著的效能。（Kremer等，2009Arthritis Rheum. 60(7):1895-1905；Riese等，2010Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24(4):5 13-526；Fleischmann等，巴瑞克替尼（baricitinib）在患有類風濕性關節炎的老年患者中的安全性和效能（Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis），RMD Open 2017; 3:e000546）。
儘管存在多種多樣的治療選項，但許多患有自身抗擾性疾病的患者未能經歷疾病活動的實質性降低。儘管研究顯示JAK阻斷可以有效地管控疾病並實現緩解，但第一代JAK抑制劑（例如托法替尼（tofacitinib）和巴瑞克替尼（baricitinib））未能充分發揮其潛力，至少部分是由於它們的耐受性和安全性問題限制了劑量。（Fleischmann等，Curr. Opin. Rheumatol. 24:335-341, 2012；Riese等，BestPract. Res. Clin. Rheumatol. 24:513-526, 2010）。即使這兩種化合物與其他激酶家族相比對JAK的選擇性更高，但這些抑制劑對於JAK家族內的激酶來說可能不具有最佳選擇性。這些效應可能是由於分別通過JAK2和JAK3的EPO和IL-15信號傳導的抑制而引起的。（Jost等，2013Annu. Rev. Immunol. 31:163-194；Kennedy等，2000J. Exp. Med. 191:771-780；Richmond等，2005Trends Cell Biol. 15:146-155）。通過JAK1激酶活性的抑制調節免疫活性，可以證明在各種不同免疫障礙的治療中是有用的，同時避免了JAK2依賴性紅細胞產生素（EPO）和血小板產生素（TPO）信號傳導。（Murray 2007J. Immunol . 178, 2623-2629；Kisseleva等，2002Gene , 285, 1-24；O' Shea等，2002Cell 109, S121-S131；Neubauer等，1998Cell 93(3), 397-409；Parganas等，1998Cell 93(3), 385-95）。
因此，儘管當前存在用於與JAK1相關的炎性疾病、免疫介導性疾病或癌症和其他疾病的治療選項，但對於與現有治療劑相比具有改進的效力和選擇性且副作用更少的新的JAK1抑制劑，仍存在著迫切的尚未滿足的需求。
本發明提供了一系列新的口服及/或局部可利用的選擇性且強效的JAK1抑制劑，它們與目前可獲得的治療劑相比具有改進的安全性及/或效能。本發明還提供了這些化合物的藥物組合物及其製備方法和治療性用途。
一方面，本發明總的來說涉及一種具有結構式(I)的化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物。
另一方面，本發明總的來說涉及一種具有結構式(VII)的化合物：
Figure 02_image003
(VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫（例如F、Cl）、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H（即R5 不是H）； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物。
另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含在哺乳動物包括人類中有效地治療或減輕一或多個疾病或障礙的根據本文公開的發明所述的化合物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含具有結構式(I)的化合物：
Figure 02_image005
(I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含具有結構式(VII)的化合物：
Figure 02_image007
(VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
另一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括：向需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含具有結構式(I)的化合物：
Figure 02_image009
(I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，其在哺乳動物包括人類中有效地治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
另一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括：向需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含具有結構式(VII)的化合物：
Figure 02_image011
(VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，其在哺乳動物包括人類中有效地治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
另一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括：向需要的受試者施用包含本文中公開的化合物的藥物組合物，其中所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
另一方面，本發明總的來說涉及本文中公開的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的用途，其用於製備用來治療疾病或障礙的藥物。 定義
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語都具有與本發明所屬領域中的一般技藝人士通常理解的相同的含義。有機化學的一般原理以及特定的功能組成部分和反應性，描述在《有機化學》（Organic Chemistry，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006）中。
本發明的某些化合物可以以特定的幾何或立體異構體形式存在。本發明設想了落於本發明的範圍之內的所有這些化合物，包括順 -和反 -異構體、阻轉異構體、R -和S -對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其消旋混合物及其其他混合物。其他不對稱碳原子可以存在於取代基例如烷基中。所有這些異構體及其混合物旨在被包括在本發明中。
根據本發明，可以使用含有各種不同異構體比例中的任一者的異構體混合物。例如，在將僅僅兩種異構體合併的情況下，本發明設想了含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0的異構體比例的混合物。本領域一般技藝人士將會容易地認識到，對於更複雜的異構體混合物，可以設想類似的比例。
如果例如需要本發明的化合物的特定對映異構體，它可以通過不對稱合成或通過用手性輔助試劑衍生來製備，在後一種方法中將得到的非對映異構體混合物分離並切下輔助基團以提供純的所需對映異構體。可選地，在所述分子含有鹼性官能團例如氨基或酸性官能團例如羧基的情況下，用適合的光學活性酸或堿形成非對映異構體鹽，然後通過本領域中公知的分步結晶或層析方法拆分由此形成的非對映異構體，隨後回收所述純的對映異構體。
本文中還設想了本發明的化合物的溶劑化物和同質異像體。本發明的化合物的溶劑化物包括例如水合物。
特定官能團和化學術語的定義在下文中更詳細描述。當列出值的範圍時，它旨在涵蓋所述範圍之內的每個值和子範圍。例如，「C1-6 烷基」旨在涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-5 、C2-4 、C2-3 、C3-6 、C3-5 、C3-4 、C4-6 、C4-5 和C5-6 烷基。
在取代基用它們的從左至右書寫的一般化學式詳細說明的情況下，它們同等也涵蓋由從右至左書寫所述結構而得到的化學上一致的取代基，例如-C(=O)-O-等同於-O-C(=O)-。
本發明的化合物的結構受到本領域技藝人士已知的化學鍵合原則的限制。因此，在基團可能被多種取代基中的一者或多者取代的情況下，這些取代被選擇成遵守化學鍵合的原則，並提供並非固有地不穩定及/或本領域一般技藝人士已知在環境條件（例如水性、中性和幾種已知的生理條件）下可能不穩定的化合物。
當在本文中使用時，術語「烷基」是指僅由碳和氫原子構成的直鏈或支鏈烴鏈基團，不具有不飽和性並且具有1至10個碳原子（例如C1-10 烷基）。每當在本文中出現時，數值範圍例如「1至10」是指給定範圍內的每個整數；例如，「1至10個碳原子」意味著所述烷基可以由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至並包括10個碳原子構成，儘管本定義也覆蓋其中未指定數值範圍的術語「烷基」的情況。在某些實施方式中，「烷基」可以是C1-6 烷基。在某些實施方式中，烷基具有1至10、1至8、1至6或1至3個碳原子。代表性的飽和直鏈烷基包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基包括但不限於-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通過單鍵附連到母體分子。除非在本說明書中另有陳述，否則烷基任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲基，-Si(Ra )3 ，-ORa ，-SRa ，-OC(O)-Ra ，-N(Ra )2 ，-C(O)Ra ，-C(O)ORa ，-OC(O)N(Ra )2 ，-C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(O)ORa ，-N(Ra )C(O)Ra ，-N(Ra )C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(NRa )N(Ra )2 ，-N(Ra )S(O)t N(Ra )2 （其中t是1或2），-P(=O)(Ra )(Ra )或-O-P(=O)(ORa )2 ，其中每個Ra 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。在非限制性實施方式中，取代烷基可以選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、苯甲基和苯乙基。
當在本文中使用時，術語「烷氧基」是指-O-烷基，包括通過氧附連到母體分子結構的1至10個碳原子（C1-10 ）的直鏈、支鏈、飽和環狀構型及其組合。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、環丙氧基、環己氧基等。「短鏈烷氧基」是指含有1至6個碳的烷氧基。在某些實施方式中，C1-3 烷氧基是涵蓋1至3個碳原子的直鏈和支鏈烷基兩者的烷氧基。除非在本說明書中另有陳述，否則烷氧基可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲基，-Si(Ra )3 ，-ORa ，-SRa ，-OC(O)-Ra ，-N(Ra )2 ，-C(O)Ra ，-C(O)ORa ，-OC(O)N(Ra )2 ，-C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(O)ORa ，-N(Ra )C(O)Ra ，-N(Ra )C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(NRa )N(Ra )2 ，-N(Ra )S(O)t N(Ra )2 （其中t是1或2），-P(=O)(Ra )(Ra )或-O-P(=O)(ORa )2 ，其中每個Ra 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。
當在本文中使用時，術語「芳香族」或「芳基」是指具有6至14個環原子的基團（例如C6-14 芳香族化合物或C6-14 芳基），其具有至少一個作為碳環的具有共軛π電子系統的環（例如苯基、芴基和萘基）。在某些實施方式中，所述芳基是C6-10 芳基。例如，由取代的苯衍生物形成並在環原子處具有自由價的二價基團被命名為取代亞苯基基團。在其他實施方式中，通過從具有自由價的碳原子除去一個氫原子而從名稱以「-基」結尾的單價多環烴類基團衍生的二價基團，通過向相應的單價基團的名稱添加「亞」來命名，例如具有兩個附連點的萘基被稱為亞萘基。每當在本文中出現時，數值範圍例如「6至14芳基」是指給定範圍內的每個整數；例如，「6至14個環原子」意味著所述芳基可以由6個環原子、7個環原子等直至並包括14個環原子構成。所述術語包括單環或稠合環多環（即共有相鄰的成對環原子的環）基團。多環芳基包括二環、三環、四環等。在多環基團中，只需要有一個環是芳香族的，因此例如茚滿基的基團被芳基的定義所涵蓋。芳基的非限制性實例包括苯基、菲基、萘基、四氫萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚滿基等。除非在本說明書中另有陳述，否則芳基組成部分可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲基，-Si(Ra )3 ，-ORa ，-SRa ，-OC(O)-Ra ，-N(Ra )2 ，-C(O)Ra ，-C(O)ORa ，-OC(O)N(Ra )2 ，-C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(O)ORa ，-N(Ra )C(O)Ra ，-N(Ra )C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(NRa )N(Ra )2 ，-N(Ra )S(O)t N(Ra )2 （其中t是1或2），-P(=O)(Ra )(Ra )或-O-P(=O)(ORa )2 ，其中每個Ra 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。
當在本文中使用時，術語「環烷基」和「碳環基」各自是指只含有碳和氫，並且可以是飽和或部分不飽和的單環或多環基團。部分不飽和的環烷基，如果所述碳環含有至少一個雙鍵，可以被稱為「環烯基」，或者如果所述碳環含有至少一個三鍵，可以被稱為「環炔基」。環烷基包括具有3至13個環原子的基團（即C3-13 環烷基）。每當在本文中出現時，數值範圍例如「3至10」是指給定範圍內的每個整數；例如，「3至13個碳原子」意味著所述環烷基可以由3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子等直至並包括13個碳原子構成。術語「環烷基」還包括不含雜原子的橋接和螺接稠合的環狀結構。所述術語還包括單環或稠合環多環（即共有相鄰的成對環原子的環）基團。多環芳基包括二環、三環、四環等。在某些實施方式中，「環烷基」可以是C3-8 環烷基基團。在某些實施方式中，「環烷基」可以是C3-5 環烷基基團。環烷基的說明性實例包括但不限於下述組成部分：C3-6 碳環基，包括但不限於環丙基（C3 ）、環丁基（C4 ）、環戊基（C5 ）、環戊烯基（C5 ）、環己基（C6 ）、環己烯基（C6 ）、環己二烯基（C6 ）等。C3-7 碳環基的實例包括降冰片基（C7 ）。C3-8 碳環基的實例包括上述C3-7 碳環基以及環庚基（C7 ）、環庚二烯基（C7 ）、環庚三烯基（C7 ）、環辛基（C8 ）、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基等。C3-13 碳環基的實例包括上述C3-8 碳環基以及八氫-1H茚基、十氫萘基、螺[4.5]癸烷基等。除非在本說明書中另有陳述，否則環烷基可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲基，-Si(Ra )3 ，-ORa ，-SRa ，-OC(O)-Ra ，-N(Ra )2 ，-C(O)Ra ，-C(O)ORa ，-OC(O)N(Ra )2 ，-C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(O)ORa ，-N(Ra )C(O)Ra ，-N(Ra )C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(NRa )N(Ra )2 ，-N(Ra )S(O)t N(Ra )2 （其中t是1或2），-P(=O)(Ra )(Ra )或-O-P(=O)(ORa )2 ，其中每個Ra 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如本文中所定義被取代。術語「環烯基」和「環炔基」反映出上述「環烷基」的描述，其中首碼「烷」分別被「烯」或「炔」代替，並且母體「烯基」或「炔基」術語如本文中所描述。例如，環烯基可以具有3至13個環原子，例如5至8個環原子。在某些實施方式中，環炔基可以具有5至13個環原子。
當在本文中使用時，術語「鹵素」是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。當在本文中使用時，術語「鹵化物」或「鹵代」意味著氟、氯、溴或碘。術語「鹵代烷基」、「鹵代烯基」、「鹵代炔基」和「鹵代烷氧基」包括被一或多個鹵素基團或被其組合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基結構。例如，術語「氟代烷基」和「氟代烷氧基」分別包括其中鹵素是氟的鹵代烷基和鹵代烷氧基，例如但不限於三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。每個所述烷基、烯基、炔基和烷氧基如本文中所定義，並且可以任選地如本文中所定義被進一步取代。
當在本文中使用時，術語「雜原子」是指氧（O）、氮（N）、硫（S）和磷（P）。
當在本文中使用時，術語「雜烷基」是指具有選自碳之外的原子例如氧、氮、硫、磷或其組合的一或多個骨架鏈原子的烷基基團。可以提供數值範圍例如C1-4 雜烷基，其是指整體鏈長度，在這個實例中是4個原子長。例如，-CH2 OCH2 CH3 基團被稱為「C4 」雜烷基，其在原子鏈長描述中包括所述雜原子中心。與母體分子結構的連接可以通過所述雜烷基鏈中的雜原子或碳。例如，含N雜烷基組成部分是指其中至少一個骨架原子是氮原子的基團。所述雜烷基基團中的一或多個雜原子可以任選地被氧化。一或多個氮原子，如果存在的話，也可以任選被季銨化。例如，雜烷基也包括被一或多個氮氧化物（-O-）取代基取代的骨架鏈。示例性的雜烷基包括但不限於醚例如甲氧基乙烷基（-CH2 CH2 OCH3 ）、乙氧基甲烷基（-CH2 OCH2 CH3 ）、(甲氧基甲氧基)乙烷基（-CH2 CH2 OCH2 OCH3 ）、(甲氧基甲氧基)甲烷基（-CH2 OCH2 OCH3 ）和(甲氧基乙氧基)甲烷基（-CH2 OCH2 CH2 OCH3 ）等，胺例如（-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 NHCH2 CH3 、-CH2 N(CH2 CH3 )(CH3 )）等。
當在本文中使用時，術語「雜芳基」或可選地「雜芳族」是指5-18元單環或多環（例如二環、三環、四環等）芳環系統（例如具有在環狀排列中共用的6、10或14個π電子）的基團，其具有提供在所述芳環系統中的環碳原子和1-6個環雜原子，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫（「5-18元雜芳基」）。雜芳基多環環系統可以在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。每當在本文中出現時，數值範圍例如「5至18」是指給定範圍內的每個整數；例如，「5至18個環原子」意味著所述雜芳基可以由5個環原子、6個環原子等直至並包括18個環原子構成。在某些情況下，雜芳基可以具有5至14個環原子。在某些實施方式中，所述雜芳基具有例如通過從具有自由價的原子除去一個氫原子而從名稱以「-基」結尾的單價雜芳基基團衍生的二價基團，其通過向相應的單價基團的名稱添加「亞」來命名，例如具有兩個附連點的吡啶基是亞吡啶基。
例如，含N「雜芳族」或「雜芳基」組成部分是指其中環的至少一個骨架原子是氮原子的芳香族基團。所述雜芳基基團中的一或多個雜原子可以任選地被氧化。一或多個氮原子，如果存在的話，也可以任選地被季銨化。雜芳基也包括被一或多個氮氧化物（-O-）取代基取代的環系統，例如吡啶基N-氧化物。雜芳基通過環的任何原子附連到母體分子結構。
「雜芳基」還包括其中如上所定義的雜芳基環與一或多個芳基稠合的環系統，其中與母體分子結構的附連點在所述芳基或所述雜芳基環上，或其中如上所定義的雜芳基環與一或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，其中與母體分子結構的附連點在所述雜芳基環上。對於其中一個環不含雜原子的多環雜芳基（例如吲哚基、喹啉基、哢唑基等）來說，與母體分子結構的附連點可以在任一環上，即在帶有雜原子的環（例如2-吲哚基）或不含雜原子的環（例如5-吲哚基）上。在某些實施方式中，雜芳基是具有環碳原子和提供在芳環系統中的1-4個環雜原子的5-10元芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫（「5-10元雜芳基」）。在某些實施方式中，雜芳基是具有環碳原子和提供在芳環系統中的1-4個環雜原子的5-8元芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫（「5-8元雜芳基」）。在某些實施方式中，雜芳基是具有環碳原子和提供在芳環系統中的1-4個環雜原子的5-6元芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、磷和硫（「5-6元雜芳基」）。在某些實施方式中，所述5-6元雜芳基具有1-3個選自氮、氧、磷和硫的環雜原子。在某些實施方式中，所述5-6元雜芳基具有1-2個選自氮、氧、磷和硫的環雜原子。在某些實施方式中，所述5-6元雜芳基具有1個選自氮、氧、磷和硫的環雜原子。
雜芳基的實例包括但不限於氮雜環庚三烯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並[d]噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧雜環庚烯基、苯並[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯並二氧雜環己烷基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並二噁烷基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋呫基、苯並噻唑基、苯並噻吩基（苯並硫苯基）、苯並噻吩並[3,2-d]嘧啶基、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基、哢唑基、噌啉基、環戊並[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯並[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯並[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯並[6,7]環庚並[1,2-c]噠嗪基、二苯並呋喃基、二苯並硫苯基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、中氮茚基、異噁唑基、5,8-橋亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮雜環庚三烯基、噁唑基、氧雜環丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯並[h]喹唑啉基、1-苯基-lH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑並[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基和硫苯基（即噻吩基）。除非在本說明書中另有陳述，否則雜芳基組成部分可以任選地被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地包括：醯基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，環烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，醯胺基，脒基，亞氨基，疊氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環烷基，羥基，氰基，鹵素，鹵代烷氧基，鹵代烷基，酯，醚，巰基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫羰基，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，甲矽烷基，亞磺醯基，磺醯基，磺醯胺基，碸基，磺酸酯，脲基，-Si(Ra )3 ，-ORa ，-SRa ，-OC(O)-Ra ，-N(Ra )2 ，-C(O)Ra ，-C(O)ORa ，-OC(O)N(Ra )2 ，-C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(O)ORa ，-N(Ra )C(O)Ra ，-N(Ra )C(O)N(Ra )2 ，-N(Ra )C(NRa )N(Ra )2 ，-N(Ra )S(O)t N(Ra )2 （其中t是1或2），-P(=O)(Ra )(Ra )或-O-P(=O)(ORa )2 ，其中每個Ra 獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，並且每個這些組成部分可以任選地如上所定義被取代。
當在本文中使用時，術語「施用」是指向受試者口服施用、作為栓劑施用、局部接觸、靜脈內、腸胃外、腹膜內、肌肉內、病灶內、鞘內、顱內、鼻內或皮下施用，或緩釋裝置例如微型蠕動泵的植入。對特定患者適合的施用途徑取決於待治療的疾病或病症的本質和嚴重性或所使用的療法的本質和活性化合物的本質。
施用可以通過任何適合的途徑，包括腸胃外和透粘膜（例如頰、舌下、上顎、牙齦、鼻、陰道、直腸或透皮）。腸胃外施用包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、真皮內、皮下、腹膜內、腦室內和顱內。其他遞送方式包括但不限於使用脂質體製劑、靜脈內輸注、透皮貼片等。
「共同施用」意味著本文描述的組合物在一或多個另外的療法施用的同時、即將開始之前或剛剛結束之後施用。
本發明的化合物可以單獨施用或者可以共同施用到患者。共同施用意味著包括所述化合物單個地或組合地（超過一種化合物或藥劑）同時或順序施用。因此，所述製劑在需要時也可以與其他活性物質合併（以例如減少代謝降解）。
本發明的組合物可以透皮、通過局部途徑、配製成敷藥棒、溶液、懸液、乳液、凝膠、霜劑、軟膏、糊劑、果凍、塗料、粉劑和氣溶膠來遞送。口服製劑包括適合於被患者攝入的片劑、丸劑、粉劑、糖衣丸、膠囊、液體、含片、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸液等。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。液體形式的製劑包括溶液、懸液和乳液、凝膠，例如水或水/丙二醇溶液。
本發明的組合物可以另外包括提供持續釋放及/或舒適度的組分。這些組分包括高分子量陰離子型仿粘液聚合物、膠凝性多糖和細分藥物載體物質。這些組分更詳細討論在美國專利號4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中。這些專利的全部內容為所有目的整體通過引用併入本文。本發明的組合物也可以作為微球遞送，用於在體內緩慢釋放。例如，微球可以通過在皮下緩慢釋放的含藥物微球的真皮內注射（參見Rao, 1995J. Biomater Sci. Polym. Ed . 7:623-645）、作為生物可降解和可注射的凝膠製劑（參見例如Gao 1995Pharm. Res . 12:857-863）或作為用於口服施用的微球（參見例如Eyles 1997J. Pharm. Pharmacol . 49:669-674）來施用。
當在本文中使用時，術語「疾病」、「病症」和「障礙」在本文中可互換使用，並且是指患者或受試者的能夠使用本文中提供的化合物、藥物組合物或方法治療的存在狀態或健康狀態。
當在本文中使用時，術語活性藥劑的「有效量」是指足以引發所需生物回應的量。正如本領域一般技藝人士將會認識到的，本發明的化合物的有效量可以根據諸如所需生物學終點、所述化合物的藥代動力學、待治療的疾病、施用方式和患者等因素而變。
當在本文中使用時，對於生物靶（例如JAK）抑制劑相互作用來說，術語「抑制」是指相對於在不存在所述抑制劑的情況下蛋白質的活性或功能來說負面影響（例如降低）所述蛋白質的活性或功能。在實施方式中，抑制意味著相對於在不存在所述抑制劑的情況下蛋白質的濃度或水平來說負面影響（例如降低）所述蛋白質的濃度或水平。在實施方式中，抑制是指疾病或疾病症狀的減輕。在實施方式中，抑制是指特定蛋白質靶的活性的降低。抑制至少部分包括蛋白質的信號轉導或酶活性或量的部分或完全的刺激阻斷、減少、阻止或活化的延遲或失活、脫敏或下調。在實施方式中，抑制是指由直接相互作用（例如抑制劑結合到靶蛋白）引起的靶蛋白的活性的降低。在實施方式中，抑制是指由間接相互作用（例如抑制劑結合到啟動靶蛋白的蛋白質，從而阻止靶蛋白啟動）引起的靶蛋白的活性的降低。
當在本文中使用時，術語「分離的」或「純化的」是指實質上或基本上不含在本源狀態下通常與其相伴的組分的材料。純度和均質性通常使用分析化學技術例如聚丙烯醯胺凝膠電泳或高效液相色譜來決定。
當在本文中使用時，所揭示的化合物的「可藥用形式」包括但不限於可藥用的鹽、酯、水合物、溶劑化物、異構體、前體藥物及其同位素標記的衍生物。在一個實施方式中，「可藥用形式」包括但不限於可藥用的鹽、酯、前體藥物及其同位素標記的衍生物。在某些實施方式中，「可藥用形式」包括但不限於可藥用的異構體和立體異構體、前體藥物及其同位素標記的衍生物。
在某些實施方式中，所述可藥用形式是可藥用鹽。當在本文中使用時，術語「可藥用鹽」是指那些在合理的醫學判斷的範圍內適合與受試者的組織相接觸使用而沒有過多毒性、刺激性、過敏性應答等，並與合理的利益/風險比相稱的鹽類。可藥用鹽在本領域中是公知的。例如，Berge等在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19中詳細描述了可藥用鹽。本文中提供的化合物的可藥用鹽包括源自於適合的無機和有機酸和堿的鹽。可藥用的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機酸例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或通過使用本領域中使用的其他方法例如離子交換而形成的氨基的鹽。其他可藥用鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽（benzenesulfonate）、苯磺酸鹽（besylate）、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。在某些實施方式中，可以從其衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
所述鹽可以在所揭示的化合物的分離和純化期間原位製備，或分開地例如通過將母體化合物的遊離堿或遊離酸分別與適合的堿或酸反應來製備。源自於適合的堿的可藥用鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等。其他可藥用鹽在適當的時候包括使用平衡離子例如鹵素離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、短鏈烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的無毒性銨、季銨和胺陽離子。可以從其衍生鹽的有機堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等，例如異丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些實施方式中，所述可藥用堿加成鹽可以選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
在某些實施方式中，所述可藥用形式是「溶劑化物」（例如水合物）。當在本文中使用時，術語「溶劑化物」是指還包括通過非共價分子間力結合的化學計算量或非化學計算量的溶劑的化合物。所述溶劑化物可以是所揭示的化合物或其可藥用鹽的溶劑化物。當溶劑是水時，所述溶劑化物是「水合物」。可藥用的溶劑化物和水合物是絡合物，其例如可以包括1至約100、或1至約10、或1至約2、約3或約4個溶劑或水分子。應該理解，當在本文中使用時，術語「化合物」涵蓋所述化合物和所述化合物的溶劑化物及其混合物。
在某些實施方式中，所述可藥用形式是前體藥物。當在本文中使用時，術語「前體藥物」是指在體內轉化以產生所揭示的化合物或所述化合物的可藥用形式的化合物。前體藥物在施用到受試者時可以是無活性的，但在體內通過例如水解（例如在血液中水解）而轉變成有活性的化合物。在某些情況下，前體藥物與母體化合物相比具有改進的物理及/或遞送性質。前體藥物相對於母體化合物可以提高化合物在施用到受試者時的生物可利用性（例如通過允許在口服施用後增強地吸收到血液中），或增強向感興趣的生物區室（例如腦或淋巴系統）的遞送。示例性的前體藥物包括相對於母體化合物來說具有增強的水溶性或通過腸道膜的主動運輸的所揭示的化合物的衍生物。
所述前體藥物化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點（參見例如Bundgard, H.，《前體藥物設計》（Design of Prodrugs ）(1985), 第7- 9, 21-24頁 (Elsevier, Amsterdam)）。前體藥物的討論提供在Higuchi, T.等，「作為新遞送系統的前體藥物」（Pro-drugs as Novel Delivery Systems），A.C.S. Symposium Series, Vol. 14，和《藥物設計中的生物可逆載體》（Bioreversible Carriers in Drug Design ），Edward B. Roche主編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，兩者整體通過引用併入本文。
前體藥物形式通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點。（參見Bundgard，《前體藥物設計》（Design of Prodrugs），第7-9,21-24頁, Elsevier, Amsterdam 1985和Silverman，《藥物設計和藥物作用的有機化學》（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action），第352-401頁, Academic Press, San Diego, Calif., 1992）。本領域中公知的前體藥物包括熟知的酸衍生物，例如通過母體酸與適合的醇的反應製備的酯類，通過母體酸化合物與胺的反應製備的醯胺類，鹼性基團反應以形成醯化的堿衍生物等。其他前體藥物衍生物可以與本文中公開的其他特點合併以增強生物可利用性。因此，本領域技藝人士將會認識到，某些目前公開的具有遊離氨基、醯胺基、羥基或羧基的化合物可以被轉變成前體藥物。前體藥物包括具有共價鍵合到本文中公開的任何上述取代基的碳酸酯、氨基甲酸酯、醯胺或烷基酯組成部分的化合物。
前體藥物的示例性優點包括但不限於它的物理性質例如與母體化合物相比增強的水溶性，用於在生理pH下的腸胃外施用，或者它可以增強從消化道的吸收，或者它可以提高藥物穩定性以用於長期儲存。
當在本文中使用時，術語「可藥用」賦形劑、載體或稀釋劑是指可藥用材料、組合物或媒體例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其參與將主題藥劑從一個器官或身體部分攜帶或運輸到另一個器官或身體部分。每種載體在與所述製劑的其他成分相容並且對患者無害的意義上必須是「可接受的」。可以充當可藥用載體的材料的一些實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；黃芪膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可哥脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及在藥物製劑中使用的其他無毒性相容物質。潤濕劑、乳化劑和潤滑劑例如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和增香劑、防腐劑和抗氧化劑，也可以存在於所述組合物中。
當在本文中使用時，術語「受試者」是指作為特定治療的接受者的任何動物（例如哺乳動物），包括但不限於人類、非人類靈長動物、齧齒動物等。設想了對其進行施用的受試者包括但不限於人類（例如任何年齡組的男性或女性，例如兒科受試者（例如嬰兒、兒童、青少年）和成年受試者（例如年輕成人、中年成人或老年成人））及/或其他非人類動物例如非人類哺乳動物（例如靈長動物（例如食蟹猴、恒河猴）；商業上相關的哺乳動物例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗）、齧齒動物（例如大鼠及/或小鼠））等。在某些實施方式中，所述非人類動物是哺乳動物。所述非人類動物可以是處於任何發育階段的雄性或雌性。非人類動物可以轉基因動物。通常，術語「受試者」和「患者」在本文中可互換用於指稱人類受試者。
當在本文中使用時，術語「治療」疾病或障礙是指在病症發生之前或之後減輕、延遲或改善這種病症的方法。治療可以針對疾病的一或多個效應或症狀及/或基礎病理。治療可以是任何減輕，並且可以是但不限於所述疾病或疾病症狀的完全消除。因此，治療是指在損傷、疾病、病理或病症的療法或改善中的任何成功跡象，包括任何客觀或主觀參數例如消除，緩解，症狀的減弱或使所述損傷、病理或病症更加可以被患者耐受，惡化或衰退的速率減緩，使變性的終點造成的衰弱減少，改善患者的身體或精神健康。症狀的治療或改善可以基於客觀或主觀參數，例如身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估的結果。當通過任何標準技術測量時，與等同的未治療對照相比，這種減輕或改善的程度可以是至少5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%或100%。
治療方法包括向受試者施用治療有效量的本文描述的化合物。所述施用步驟可以是單次施用，或者可以包括一系列施用。治療時間長度取決於各種不同因素，例如病症的嚴重性、患者的年齡、化合物的濃度、在治療中使用的組合物的活性或其組合。還應該認識到，用於治療的藥劑的有效劑量在特定治療方式的程序中可能提高或降低。劑量的變化可能起作用，並通過本領域中已知的標準診斷測定法變得顯而易見。在某些情況下，可能需要長期施用。例如，所述組合物可以以足以治療患者的量和持續時間施用到所述受試者。
本發明是基於出人意料地發現了一類新的口服及/或局部可利用的選擇性且強力的JAK1治療劑。本發明還提供了這些化合物的藥物組合物和製備方法及其用途。本文公開的JAK1抑制劑表現出超常的效能和選擇性特徵。
更具體來說，本文公開的新的JAK1抑制劑具有正如通過對JAK1的優越的結合親和性（例如約3-45 nM的IC50）所證實的改進的效能，以及正如通過它們的出色特異性（例如JAK2 IC50 >20x JAK1）所證實的降低造血副作用的潛力。
一方面，本發明總的來說涉及一種具有結構式(I)的化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物。
在式(I)的某些實施方式中，R4 是H，並且所述化合物具有結構式(II)：
Figure 02_image014
。 (II)
在式(II)的某些實施方式中，n 是1，並且所述化合物具有結構式(III)：
Figure 02_image016
。 (III)
在式(I)的某些實施方式中，R1 是H，並且所述化合物具有結構式(IV)：
Figure 02_image018
。 (IV)
在式(I)、(II)、(III)和(IV)的某些實施方式中，R1 和R4 兩者都是H。
在式(I)、(II)、(III)和(IV)的某些實施方式中，R1 是甲基，並且R4 是H。
在式(I)、(II)、(III)和(IV)的某些實施方式中，n 是1。
在某些實施方式中，R3 是H。
在其中R1 是H的示例性實施方式中，R4 是H，n 是1，所述化合物具有結構式(V)：
Figure 02_image020
。 (V)
在式(V)的另一個示例性實施方式中，R3 是H，並且所述化合物具有結構式(VI)：
Figure 02_image022
。 (VI)
R2 可以選自C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基，其被選自NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 的基團取代，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環。R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基。R’和R」可以一起形成3至7元環。
應該指出，所述任選地由R’和R」一起或由Rx 和Ry 一起形成的3至7元（例如3或4元）環可以是3至7元（例如3或4元）雜環，其中0至3個碳原子被選自N、O、S和P的一或多個雜原子代替。
雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）和雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基）可以有1-4個碳原子被選自N、O、S和P的一或多個雜原子代替。
在某些實施方式中，R2 選自被NR’C(=O)Rx 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 選自被NR’C(=O)ORx 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 選自被NR’C(=O)NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 選自被C(=O)NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 選自被NR’SO2 Rx 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 選自被NR’SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 選自被CR’R」SO2 Rx 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 選自被CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基。
在某些實施方式中，R2 包含下述組成部分：
Figure 02_image024
其中每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m是0時，相應的橋不存在；前提是至少一個m 不是0。
在某些實施方式中，所有m 都不是0（即每個m 獨立地是1、2或3）。
在某些實施方式中，不超過一個m 是0（即不超過一個RL 不存在）。
在某些實施方式中，每個m 獨立地是1、2或3。
在某些實施方式中，所有m 都是選自1、2和3的相同整數。
在某些實施方式中，所有m 不都是選自1、2和3的相同整數。
在某些實施方式中，每個m 是1（即形成[1,1,1]-雙環組成部分）。
在某些實施方式中，每個m 是2（即形成[2,2,2]-雙環組成部分）。
在某些實施方式中，R2 包含：
Figure 02_image026
其中R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H（即R5 不是H）。R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環。
在某些實施方式中，R5 是Rx 。
在某些實施方式中，R5 是任選地被一或多個鹵素（例如F、Cl）、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）烷氧基、CN或氨基取代的C1 -C6 烷基（例如C1 -C3 烷基）。
在某些實施方式中，R5 是C1 -C6 烷基（例如C1 -C3 烷基）。
在某些實施方式中，R5 是被鹵素（例如F、Cl）、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）烷氧基或CN取代的C1 -C6 烷基（例如C1 -C3 烷基）。
在某些實施方式中，R5 是被CN取代的C1 -C6 烷基（例如C1 -C3 烷基）。
在某些實施方式中，Rx 是直鏈或支鏈C1 -C6 烷基。
在某些實施方式中，Rx 是直鏈或支鏈C2 -C4 烷基。
在某些實施方式中，Rx 是正丙基或異丙基。
在某些實施方式中，R5 是NRx Ry 。
在某些實施方式中，Rx 和Ry 之一是H。
在某些實施方式中，R5 是NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基。
在某些實施方式中，R5 是NRx Ry ，其中所述Rx 和Ry 與NRx Ry 中的N一起形成3至7元（例如3、4或5元）雜環基，其任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代。
在某些實施方式中，所述雜環基是4元雜環基。
在某些實施方式中，R5 是NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代烷基。
在某些實施方式中，R5 是NRx Ry ，其中Rx 和Ry 一起形成被CN取代的3或4元環烷基環。
在某些實施方式中，每個RL 是CH2 。
在某些實施方式中，每個RL 是(CH2 )2 。
另一方面，本發明總的來說涉及一種具有結構式(VII)的化合物：
Figure 02_image003
(VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫（例如F、Cl）、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H（即R5 不是H）； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物。
在(VII)的某些實施方式中，不超過一個m 是0（即不超過一個RL 不存在）。
在(VII)的某些實施方式中，所有m 都不是0（即每個m 獨立地是1、2或3）。
在(VII)的某些實施方式中，所有m 都是選自1、2和3的相同整數。
在(VII)的某些實施方式中，所有m 不都是選自1、2和3的相同整數。
在(VII)的某些實施方式中，每個m 是1（即形成[1,1,1]-雙環組成部分）。
在(VII)的某些實施方式中，每個m 是2（即形成[2,2,2]-雙環組成部分）。
在(VII)的某些實施方式中，R4 是H。
在(VII)的某些實施方式中，R1 是H。
在(VII)的某些實施方式中，R1 是甲基。
在(VII)的某些實施方式中，n 是1。
在(VII)的某些實施方式中，R4 是H並且n 是1，並且所述化合物具有結構式(VIII)：
Figure 02_image029
。 (VIII)
在(VIII)的某些實施方式中，R1 是甲基，並且R3 是H。
在(VIII)的某些實施方式中，R1 和R3 兩者都是H，並具有結構式(IX)：
Figure 02_image031
。 (IX)
在(VIII)的某些實施方式中，每個RL 是CH2 ，並且所述化合物具有結構式(X)：
Figure 02_image033
。 (X)
在(X)的某些實施方式中，R5 是Rx 。
在(X)的某些實施方式中，Rx 是任選地被一或多個鹵素（例如F、Cl）、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）烷氧基、CN或氨基取代的直鏈或支鏈C1 -C6 （例如C1 -C3 ）烷基。
在(X)的某些實施方式中，Rx 是直鏈或支鏈C2 -C4 烷基。
在(X)的某些實施方式中，Rx 是正丙基或異丙基。
在(X)的某些實施方式中，R5 是NRx Ry 。
在(X)的某些實施方式中，Rx 和Ry 之一是H。
在某些實施方式中，所述Rx 和Ry 與NRx Ry 中的N一起形成3至5元（例如3、4或5元）雜環基，其任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代。
在某些實施方式中，所述雜環基是4元雜環基。
本發明的化合物的非限制性實例的名單提供在表1中。 表1. 示例性化合物
Figure 02_image035
Figure 02_image037
在某些實施方式中，所述化合物具有化合物1的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物4的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物5的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物6的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物21的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物23的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物31的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物32的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物45的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物46的結構式。在某些實施方式中，所述化合物具有化合物48的結構式。 表1A. 示例性化合物
實施例/化合物號 化合物名稱 化合物結構
1 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image039
4 3-氰基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image041
5 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image043
6 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺
Figure 02_image045
21 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image047
23 3,3-二氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image049
31 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image051
32 3,3,3-三氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image053
45 1-(((順-3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)環丁基)甲基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 02_image055
46 1-(3,3-二氟環丁基)-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image057
48 N-(3-(2-甲基咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image059
正如本文中討論的，在本發明中設想了有一或多個氫原子被氘原子代替的同位素衍生物化合物。在某些實施方式中，本發明的化合物有一或多個氫原子被氘原子代替。在某些實施方式中，本發明的化合物有一個氫原子被氘原子代替。在某些實施方式中，本發明的化合物有超過一個氫原子被氘原子代替。
另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含在哺乳動物包括人類中有效治療或減輕一或多個疾病或障礙的根據本文公開的發明的化合物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含具有結構式(I)的化合物：
Figure 02_image005
(I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
另一方面，本發明總的來說涉及一種藥物組合物，其包含結構式(VII)的化合物：
Figure 02_image007
(VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫（例如F、Cl）、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且任選地被鹵素（例如F、C）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H（即R5 不是H）； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是 0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
在某些實施方式中，本文公開的藥物組合物適合於口服施用。
在某些實施方式中，本發明的藥物組合物適合於局部施用。
在某些實施方式中，本文公開的藥物組合物可用於治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
在某些實施方式中，本文公開的藥物組合物可用於治療或減輕一或多個自身抗擾性疾病，或相關疾病或障礙。
在所述藥物組合物的某些實施方式中，所述疾病或障礙選自：哮喘，過敏症，關節炎（例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎），幼年型關節炎，炎性腸病（例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病），內分泌病（例如1型糖尿病和格雷夫斯（Graves）病），神經退行性疾病（例如多發性硬化症（MS）），自閉症譜系障礙，抑鬱症，阿茲海默氏病，格林-巴厘綜合征，強迫症，視神經炎，視網膜變性，幹眼綜合征DES，乾燥綜合征，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，格林-巴厘綜合征，重症肌無力，慢性特發性脫髓鞘病（CID），血管疾病（例如自身抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化），皮膚疾病（例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症），橋本氏甲狀腺炎，惡性貧血，庫欣氏症，阿狄森氏病，慢性活動性肝炎，多囊卵巢綜合征（PCOS），乳糜瀉，天皰瘡，移植排斥（同種異體移植物移植排斥），移植物抗宿主病（GVDH），或其相關疾病或障礙。
另一方面，本發明總的來說涉及一種單位劑型，其包含本文中公開的藥物組合物。
在某些實施方式中，所述單位劑型是固體劑型，例如採取膠囊、片劑、丸劑、粉劑或顆粒劑的形式。在某些實施方式中，所述單位劑型是片劑。在某些實施方式中，所述單位劑型是膠囊。
在某些實施方式中，所述單位劑型是液體劑型，例如採取乳液、溶液、懸液、糖漿或酏劑的形式。
另一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括：向需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含具有結構式(I)的化合物；
Figure 02_image009
(I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 （例如C3 -C6 ）環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，其在哺乳動物包括人類中有效地治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
另一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括：向需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含具有結構式(VII)的化合物：
Figure 02_image011
(VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫（例如F、Cl）、鹵素、CN、C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基（例如C1 -C6 烷基）、環烷基（例如C3 -C10 環烷基）、雜環烷基（例如C2 -C9 雜環烷基）、芳基（例如C4 -C10 芳基）、雜芳基（例如C3 -C9 雜芳基），並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元（例如3或4元）環，並且任選地被鹵素（例如F、Cl）、CN、OR’、NR’R」、烷基（例如C1 -C6 烷基）、鹵代烷基（例如CHF2 、CF3 ）、氰基烷基（例如CH2 CN）、羥基烷基（例如CH2 OH）和烷氧基烷基（例如CH2 O-烷基）中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H（即R5 不是H）； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 （例如C1 -C3 ）未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元（例如3或4元）環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，其在哺乳動物包括人類中有效地治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
另一方面，本發明總的來說涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括：向需要的受試者施用包含本文中公開的化合物的藥物組合物，其中所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
在某些實施方式中，本發明的方法可用於治療或減輕自身抗擾性疾病。
在某些實施方式中，所述疾病或障礙選自：哮喘，過敏症，關節炎（例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎），幼年型關節炎，炎性腸病（例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病），內分泌病（例如1型糖尿病和格雷夫斯（Graves）病），神經退行性疾病（例如多發性硬化症（MS）），自閉症譜系障礙，抑鬱症，阿茲海默氏病，格林-巴厘綜合征，強迫症，視神經炎，視網膜變性，幹眼綜合征DES，乾燥綜合征，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，格林-巴厘綜合征，重症肌無力，慢性特發性脫髓鞘病（CID），血管疾病（例如自身抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化），皮膚疾病（例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症），橋本氏甲狀腺炎，惡性貧血，庫欣氏症，阿狄森氏病，慢性活動性肝炎，多囊卵巢綜合征（PCOS），乳糜瀉，天皰瘡，移植排斥（同種異體移植物移植排斥），移植物抗宿主病（GVDH）或其相關疾病或障礙。
在某些實施方式中，本發明的方法可用於治療或減輕炎性疾病，或相關疾病或障礙。
在某些實施方式中，本發明的方法可用於治療或減輕自身抗擾性疾病，或相關疾病或障礙。
在某些實施方式中，本發明的方法可用於治療或減輕免疫介導性疾病，或相關疾病或障礙。
在某些實施方式中，本發明的方法可用於治療或減輕癌症，或相關疾病或障礙。
在某些實施方式中，本發明的方法可用於治療或減輕類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、特應性皮炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、DES、白癜風、斑禿、全禿中的一者或多者。
另一方面，本發明總的來說涉及本文公開的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的用途，其用於製備用來治療疾病或障礙的藥物。
在這種用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症。
在這種用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙是自身抗擾性疾病。
在這種用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙選自：哮喘，過敏症，關節炎（例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎），幼年型關節炎，炎性腸病（例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病），內分泌病（例如1型糖尿病和格雷夫斯病），神經退行性疾病（例如多發性硬化症（MS）），自閉症譜系障礙，抑鬱症，阿茲海默氏病，格林-巴厘綜合征，強迫症，視神經炎，視網膜變性，幹眼綜合征DES，乾燥綜合征，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，格林-巴厘綜合征，重症肌無力，慢性特發性脫髓鞘病（CID），血管疾病（例如自身抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化），皮膚疾病（例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症），橋本氏甲狀腺炎，惡性貧血，庫欣氏症，阿狄森氏病，慢性活動性肝炎，多囊卵巢綜合征（PCOS），乳糜瀉，天皰瘡，移植排斥（同種異體移植物移植排斥），移植物抗宿主病（GVDH）或其相關疾病或障礙。
在這種用途的某些實施方式中，所述疾病或障礙是類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、特應性皮炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、DES、白癜風、斑禿、全禿中的一者或多者。
在所述用途的某些實施方式中，所述藥物用於口服施用。
在所述用途的某些實施方式中，所述藥物用於局部施用。
術語「炎性疾病」是指以異常的炎性例如與對照例如未患疾病的健康人相比提高的炎性水平為特徵的疾病或病症。可以使用本文中描述的化合物、藥物組合物或方法治療的炎性疾病的實例包括自身抗擾性疾病、創傷性腦損傷、關節炎、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、幼年特發性關節炎、多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡（SLE）、重症肌無力、幼年起病型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴厘綜合征、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊柱炎、銀屑病、乾燥綜合征、血管炎、血管球性腎炎、自身抗擾性甲狀腺炎、白塞氏病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、結節病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病、炎性腸病、阿狄森氏病、白癜風、哮喘、過敏性哮喘、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、炎性腸病、盆腔炎性疾病、再灌注損傷、缺血性再灌注損傷、中風、結節病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化、硬皮病和特應性皮炎。這些病症常常與其他疾病、障礙和病症不可避免地交錯在一起。可以例如由炎性細胞因數引起的炎性相關疾病、障礙和病症的非限制性名單包括關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、銀屑病、結腸炎、胰腺炎、過敏症、纖維化、手術併發症（例如炎性細胞因數阻止癒合的情況）、貧血和纖維肌痛。可能與慢性炎症相關的其他疾病和障礙包括阿茲海默氏病、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化症、骨質疏鬆症、帕金森氏病、感染、炎性腸病（IBD）、過敏性接觸性皮炎和其他濕疹、系統性硬化症、移植和多發性硬化症。本案的化合物可能對其特別有效（由於例如當前療法的限制）的某些上述疾病、障礙和病症在下文中更詳細描述。
術語「自身抗擾性疾病」是指其中受試者的免疫系統對在健康受試者中正常情況下不引發免疫應答的物質具有異常的免疫應答的疾病或病症。可以使用本文中描述的化合物、藥物組合物或方法治療的自身抗擾性疾病的實例包括尋常痤瘡、急性彌漫性腦脊髓炎、急性壞死性出血性白質腦炎、阿狄森氏病、γ-球蛋白血症、Aicardi-Goutières綜合征（AGS）、斑禿、全禿、澱粉樣變性、強直性脊柱炎、抗-GBM /抗-TBM腎炎、抗磷脂綜合征、自身抗擾性血管性水腫、自身抗擾性再生障礙性貧血、自身抗擾性自主神經異常、自身抗擾性肝炎、自身抗擾性高脂血症、自身抗擾性免疫缺陷、自身抗擾性內耳疾病、自身抗擾性心肌炎、自身抗擾性卵巢炎、自身抗擾性胰腺炎、自身抗擾性視網膜病、自身抗擾性血小板減少性紫癜、自身抗擾性甲狀腺疾病、自身抗擾性蕁麻疹、軸突或神經元神經病、巴婁病、白塞氏病、大皰性類天皰瘡、心肌病、Castleman病、乳糜瀉、查加斯病、伴有脂肪代謝障礙和體溫升高的慢性非典型嗜中性皮炎（CANDLE）、慢性活動性肝炎、慢性疲勞綜合征、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、慢性復發性多灶性骨髓炎、Churg-Strauss綜合征、瘢痕性類天皰瘡/良性粘膜類天皰瘡、克羅恩病、Cogans綜合征、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇病毒性心肌炎、CREST病、庫欣氏症、脫髓鞘神經病、抑鬱症、皰疹樣皮炎、皮肌炎、Devic's病（視神經脊髓炎）、盤狀狼瘡、德雷斯勒綜合征、幹眼綜合征DES（乾燥性角膜結膜炎）、子宮內膜異位症、嗜酸細胞性食管炎、嗜酸細胞性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合性冷球蛋白血症、實驗性過敏性腦脊髓炎、伊文思綜合征、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞性動脈炎（顳動脈炎）、巨細胞性心肌炎、腎小球腎炎、肺出血腎炎綜合征、肉芽腫性多血管炎、移植物抗宿主病（GVDH）、格雷夫斯病、格林-巴厘綜合征、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨-舍二氏紫癜、妊娠皰疹、化膿性汗腺炎、低丙球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜、IgA腎病、IgG4相關性硬化症、炎性腸病（IBD）、免疫調節性脂蛋白、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病（1型糖尿病）、幼年型皮肌炎（JDM）、幼年型肌炎、川崎綜合征、Lambert-Eaton綜合征、白細胞碎裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔癬、木樣結膜炎、線性IgA病、狼瘡、慢性萊姆病、美尼爾氏病、顯微鏡下型多血管炎、混合性結締組織病、蠶蝕性角膜潰瘍、Mucha-Habermann病、多發性硬化症（MS）、重症肌無力、肌炎、嗜睡症、視神經脊髓炎、嗜中性粒細胞減少症、眼部疤痕性類天皰瘡、視神經炎、回紋型風濕症、與鏈球菌相關的兒童自身抗擾性神經精神疾病、副腫瘤性小腦變性、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症p、Parry Romberg綜合征、Parsonnage-Turner綜合征、睫狀體扁平部炎（周邊葡萄膜炎）、天皰瘡、周圍神經病、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS綜合征、結節性多動脈炎、多囊卵巢綜合征（PCOS）、I、I和III型自身抗擾性多腺體綜合征、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗死後綜合征、心包切開術後綜合征、孕酮性皮炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、斑塊型銀屑病、特發性肺纖維化、壞疽性膿皮病、純紅細胞再生障礙、雷諾現象、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、萊特爾氏綜合征、復發性多軟骨炎、不寧腿綜合征、腹膜後纖維化、風濕病、類風濕性關節炎、結節病、施密特綜合征、鞏膜炎、硬皮病、乾燥綜合征、精子和睾丸自身免疫、僵人綜合征、嬰兒期發作的干擾素基因刺激物（STING）相關的血管病變（SAVI）、亞急性細菌性心內膜炎、Susac's綜合征、交感性眼炎、系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性大動脈炎、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫癜、Tolosa-Hunt綜合征、移植排斥（同種異體移植物移植排斥）、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病、葡萄膜炎、血管炎、大小皰性皮膚病、白癜風或韋格納氏肉芽腫病。
術語「免疫介導性疾病」是指由於抗體和細胞免疫而長存的慢性炎性疾病。免疫介導性疾病包括例如但不限於哮喘、過敏症、關節炎（例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎）、幼年型關節炎、炎性腸病（例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病）、內分泌病（例如1型糖尿病和格雷夫斯病）、神經退行性疾病（例如多發性硬化症（MS））、自閉症譜系障礙、抑鬱症、阿茲海默氏病、格林-巴厘綜合征、強迫症、視神經炎、視網膜變性、幹眼綜合征DES、乾燥綜合征、肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、格林-巴厘綜合征、重症肌無力、慢性特發性脫髓鞘病（CID）、血管疾病（例如自身抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化）、皮膚疾病（例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症）、橋本氏甲狀腺炎、惡性貧血、庫欣氏症、阿狄森氏病、慢性活動性肝炎、多囊卵巢綜合征（PCOS）、乳糜瀉、天皰瘡、移植排斥（同種異體移植物移植排斥）、移植物抗宿主病（GVDH）。
當在本文中使用時，術語「癌症」是指在哺乳動物例如人類中存在的所有類型的癌症、贅生物或惡性腫瘤，包括血液癌症白血病和淋巴瘤、T-ALL、實體腫瘤例如上皮癌和肉瘤。示例性癌症包括血癌、腦癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、胰腺癌、宮頸癌、胃癌、卵巢癌、肺癌和頭部的癌症。示例性癌症包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、成髓細胞瘤、結腸直腸癌、胰腺癌。其他實例包括骨髓增生性腫瘤、甲狀腺癌、膽管癌、胰腺腺癌、皮膚黑素瘤、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食管癌、頭頸鱗狀細胞癌、乳腺浸潤癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌瘤、膀胱癌、癌變前皮膚病變、睾丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、成神經細胞瘤、食管癌、生殖泌尿道癌症、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰腺的腫瘤、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣上皮癌、黑素瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌或前列腺癌。
同位素標記的化合物也在本案的範圍之內。當在本文中使用時，「同位素標記的化合物」或「同位素衍生物」是指各自如本文中所描述的本案的化合物，包括其藥用鹽和前體藥物，其中一或多個原子被原子量或品質數不同於在自然界中通常存在的原子量或品質數的原子代替。可以併入到本案的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F和36 Cl。
通過對本案的化合物進行同位素標記，所述化合物可用於藥物及/或物質的組織分佈測定法。氚化（3 H）和碳-14（14 C）標記的化合物是特別優選的，因為它們易於製備和檢測。此外，用較重的同位素例如氘（2 H）替換可以得到由更高的代謝穩定性例如體內半衰期的提高或劑量要求的降低所造成某些治療優勢，並因此在某些情況下可能是優選的。本案的同位素標記的化合物，包括其藥用鹽、酯和前體藥物，可以通過本領域中已知的任何手段來製備。
此外，將通常豐富的氫（1 H）用更重的同位素例如氘替換，可以得到由改進的吸收、分佈、代謝及/或排泄（ADME）性質造成的某些治療優勢，產生具有改進的效能、安全性及/或耐受性的藥物。從通常豐富的12 C被13 C的代替，也可獲得益處。（參見WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361和WO 2007/016431）。
本案的化合物的立體異構體（例如順式和反式異構體）和所有光學異構體（例如R和S對映異構體）以及這些異構體的消旋體、非對映異構體和其他混合物，在本案的範圍之內。
本發明的化合物在它們製備之後優選被分離並純化，以獲得以重量計含有等於或大於95%的量（「基本上純的」）的組合物，其然後如本文中所述使用或配製。在某些實施方式中，本發明的化合物超過99%純。
本文中也設想了本發明的化合物的溶劑化物和同質異像體。本發明的化合物的溶劑化物包括例如水合物。
藥物組合物和藥劑的配製及/或製造中的一般性考慮因素可以在例如《Remington製藥學》（Remington's Pharmaceutical Sciences）第16版，E. W. Martin（Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）和《Remington製藥科學與實踐》（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）第21版（Lippincott Williams & Wilkins, 2005）中找到。
本文中描述的藥物組合物可以通過製藥學領域中已知的任何方法來製備。一般來說，這些製備方法包括使本文中描述的化合物（「活性成分」）與載體及/或一或多個其他輔助成分發生締合，然後如有必要及/或需要，將所述產物塑形及/或包裝在所需單劑或多劑單元中的步驟。
藥物組合物可以散裝、作為單一單元藥劑及/或作為多個單一單元藥劑來製備、包裝及/或銷售。當在本文中使用時，「單元藥劑」是包含預定量的活性成分的不連續量的藥物組合物。所述活性成分的量通常等於所述活性藥劑將被施用到受試者的劑量及/或這種劑量的方便的分數，例如這種劑量的一半或三分之一。
用於口服施用的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將本文描述的化合物或其衍生物與至少一種惰性慣用賦形劑（或載體）混合，所述賦形劑（或載體）例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或（i）填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸，（ii）粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，（iii）保濕劑，例如甘油，（iv）崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽和碳酸鈉，（v）溶液緩凝劑，例如石蠟，（vi）吸收加速劑，例如季銨化合物， （vii）潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，（viii）吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，以及（ix）潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩衝劑。相似類型的固體組合物也可作為填充劑用於軟質和硬質填充明膠膠囊中，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑。固體劑型例如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可以用包衣和殼例如腸溶包衣和本領域中已知的其他包衣來製備。
用於口服施用的液體劑型包括可藥用乳液、溶液、懸液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，所述液體劑型可以含有本領域中常用的惰性稀釋劑例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、迎春、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑之外，所述組合物也可以包括其他試劑例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑或增香劑。
本案的藥物組合物中所述活性成分、可藥用賦形劑及/或任何另外的成分的相對量將隨著被治療受試者的身份、大小及/或狀況而變，並且還取決於所述組合物將被施用的途徑。例如，所述組合物可以包含0.1%至100%（w/w）之間的活性成分。
獲得有效量所需的化合物的準確量將隨著受試者而變，取決於例如受試者的物種、年齡和整體狀況、副作用或障礙的嚴重性、特別化合物的身份、施用方式等。所述所需劑量可以每天三次、每天兩次、每天一次、每兩天、每三天、每週、每兩周、每三周或每四周遞送。在某些實施方式中，所述所需劑量可以使用多次施用（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14次或更多次施用）來遞送。
在某些實施方式中，用於每天一次或多次施用到70 Kg的成年人類的化合物的有效量，可以每個單位劑型包含約0.001 mg至約3,000 mg（例如約0.001 mg至約2,000 mg、約0.001 mg至約1,000 mg、約0.001 mg至約500 mg、約0.001 mg至約100 mg、約0.001 mg至約50 mg、約0.001 mg至約10 mg、約0.01 mg至約1,000 mg、約0.1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約1,000 mg、約10 mg至約1,000 mg、約100 mg至約1,000 mg、約1 mg至約500 mg、約5 mg至約250 mg）的化合物。
在某些實施方式中，本文中描述的化合物可以以足以每天遞送約0.001 mg/Kg至約1,000 mg/Kg（例如約0.01 mg/Kg至約1,000 mg/Kg、約0.1 mg/Kg至約1,000 mg/Kg、約1 mg/Kg至約1,000 mg/Kg、約0.001 mg/Kg至約100 mg/Kg、約0.001 mg/Kg至約10 mg/Kg、約0.001 mg/Kg至約1 mg/Kg、約0.1 mg/Kg至約40 mg/Kg、約0.5 mg/Kg至約30 mg/Kg、約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg、約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg或約1 mg/Kg至約25 mg/Kg）受試者體重的劑量水平，每天一次或多次施用，以獲得所需治療效果。
在某些實施方式中，所述施用方案持續數天、數周、數月或數年。
應該認識到，本文所述的劑量範圍為所提供的藥物組合物向成年人的施用提供了指導。將要施用到例如兒童或青少年的量可以由醫學從業人員或本領域技藝人士決定，並且可以低於或等於施用到成年人的量。
還應該認識到，本文所描述的化合物或藥物組合物可以與一或多個另外的治療活性藥劑相組合施用。在某些實施方式中，本文中提供的化合物或藥物組合物與在體內改善它的生物可利用性、減少及/或修改它的代謝、抑制它的排泄及/或修改它的分佈的一或多個另外的治療活性藥劑相組合施用。還應該認識到，所使用的療法可能對相同障礙實現所需效果，及/或它可能實現不同效果。
所述化合物或藥物組合物可以在一或多個另外的治療活性藥劑的同時、之前或之後施用。通常，每種藥劑以為該藥劑所決定的劑量及/或時間表施用。還應該認識到，在這種組合中利用的所述另外的治療活性藥劑可以在單一組合物中一起施用，或在不同組合物中分開施用。在方案中使用的特定組合將考慮所提供的化合物與所述其他治療活性藥劑的相容性及/或待實現的所需治療效果。通常，預期在組合中使用的另外的治療活性藥劑以不超過它們被單個使用時的水平的水平使用。在某些實施方式中，所述在組合中使用的水平將低於單個使用的水平。
示例性的另外的治療活性藥劑包括但不限於小有機分子例如藥物化合物例如在美國聯邦法規（Code of Federal Regulations）（CFR）中所提供的被美國食品和藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration）（FDA）批准的化合物、肽、蛋白質、糖類、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白質、連接到蛋白質的小分子、糖蛋白、甾類、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂類、激素、維生素和細胞。
本文中公開的材料、組合物和組分可用於所揭示的方法和組合物，可以與它們聯合使用，可用於它們的製備，或者是它們的產物。應該理解，當這些材料的組合、子集、相互作用、組等被公開時，儘管這些化合物的每個各種不同的單個和集合組合和排列的具體指稱可能未被明確公開，但每一者都在本文中被具體設想並描述了。例如，如果對一種方法進行了公開和討論，並且討論了可以對包括在所述方法中的大量分子做出的大量修改，則所述方法的每一種組合和排列以及可能的修改都被具體地設想，除非具體指明與此相反。同樣地，它們的任何子集或組合也被具體設想並公開。這個概念適用於本案的左右方面，包括但不限於使用本案的化合物或組合物的方法中的步驟。因此，如果存在各種不同的可以執行的另外步驟，則應該理解每個這些另外步驟可以與本案的方法的任何特定方法步驟或發步驟的組合一起執行，並且每個這些組合或組合的子集都被具體設想，並且應該被當作已被公開。
本發明的某些化合物可以以特定幾何或立體異構形式存在。本發明設想了落於本發明的範圍之內的所有這些化合物，包括其順式和反式異構體、R -和S -對映異構體、非對映異構體、(d)-異構體、(l)-異構體、消旋混合物及其其他混合物。另外的不對稱碳原子可能存在於取代基例如烷基中。所有這些異構體及其混合物都旨在被包括在本發明中。
根據本發明，可以利用含有各種不同異構體比例中的任一者的異構體混合物。例如，當將僅僅兩種異構體合併時，本發明設想了含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0的異構體比例的混合物。本領域一般技藝人士將會容易地認識到，為更複雜的異構體混合物設想了類似的比例。
如果例如需要本發明的化合物的特定對映異構體，它可以通過不對稱合成或通過用手性輔助試劑衍生來製備，在後一者情況下將得到的非對映異構體混合物分離並將所述輔助基團切掉，以提供純的所需對映異構體。或者，在所述分子含有鹼性官能團例如氨基或酸性官能團例如羧基的情況下，與適合的光學活性酸或堿形成非對映異構體鹽，然後通過本領域中公知的分步結晶或層析方法將由此形成的非對映異構體拆分，然後回收所述純的對映異構體。
下面的實施例意在說明本發明的實踐，並且不以任何方式進行限制。 實施例 縮寫
下面列出了某些縮寫： 甲醇：MeOH 二氯甲烷：DCM 石油醚：PE 乙酸乙酯：EtOAc 三乙胺：TEA 氫氧化鈉：NaOH 氮：N2 二苯基磷醯基疊氮化物：DPPA 薄層層析：TLC 高效液相色譜：HPLCN ,N -二異丙基乙基胺：DIPEA N,N-二甲基甲醯胺：DMF 4-甲基苯-1-磺醯氯：TsCl 室溫：RT 小時：hrs 製備HPLC的代表性方法：（流速和梯度可以改變）
下文提供了用於製備HPLC的示例性方法。
方法 A ：NH4 HCO3 ： （柱：XBrige Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm，PN 186002979；流動相：CH3 CN水溶液（0.1% NH4 HCO3 ）從20%至60%，流速：15 mL/min）。方法 B ： （柱：XBridge Prep C18 5 μm OBD 19*150 mm，PN 186002979；流動相：CH3CN水溶液（0.1%甲酸）從15%至40%，流速：15 mL/min）。 分析HPLC的代表性方法
方法 1 ：分析在Agilent 1260系列HPLC-6120MS上進行。UHPLC長梯度等同於5%至95%乙腈水溶液（含有0.02% NH4OAc），執行時間為6.5分鐘，流速為1.5 mL/min。在40℃的溫度下使用XBridge C18柱（5μm，4.6*50 mm；PN 186003113）。
方法 2 ：分析在Agilent 1200系列HPLC-6120MS上進行。UHPLC長梯度等同於5%至95%乙腈水溶液（含有0.1%三氟乙酸），執行時間為6.5分鐘，流速為1.5 mL/min。在40℃的溫度下使用XBridge C18柱（5μm，4.6*50 mm；PN 186003113）。
方法 3 ：分析在Agilent 1260系列HPLC-6120MS上進行。UHPLC長梯度等同於5%至95%乙腈水溶液（含有0.02% NH4OAc），執行時間為6.5分鐘，流速為2 mL/min。在40℃的溫度下使用Diamonsil Plus C18柱（5μm，4.6*30 mm Cat# 99436）。 實施例1
Figure 02_image065
步驟1. 4-氯-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b]吡啶 (1b)
將化合物1a（30 g，0.2 mol）和TsCl（45 g，0.24 mol）溶解在丙酮和水的混合物中（600 mL，V:V = 5:1），然後在0℃下添加NaOH（11.8 g，0.29 mmol）。在RT攪拌1 h後，將所述混合物濃縮至100 mL溶劑，並用冰水冷卻。將形成的固體過濾並乾燥，得到作為白色固體的標題產物（52 g，86%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。 步驟2. 4-氯-5-硝基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b]吡啶 (1c)
在0℃下向化合物1b（5.0 g，16.3 mmol）和75 mL DCM的混合物分批添加四丁基硝酸銨（2.9 g，21.3 mmol），然後緩慢添加三氟乙酸酐（3.14 mL，22.2 mmol）。在RT攪拌16 hrs後，在0℃下添加另一部分四丁基硝酸銨（0.58 g，4.23 mmol）和三氟乙酸酐（0.8 mL，5.7 mmol）。在升溫至室溫後，將所述反應混合物在RT攪拌4 hrs。將反應混合物用DCM（150 mL）稀釋，用水洗滌（30 mL X 2），然後濃縮至幹。將殘留物在MeOH中研磨，得到作為白色固體的標題產物（3.15 g，55%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 1.76 min，m/z (M+H)+ =351.8。 步驟3. 3-((5-硝基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯 (1d)
將化合物1c（500 mg，1.42 mmol）、3-氨基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯（313 mg，1.71 mmol）和DIPEA（276 mg，2.13 mmol）溶解在異丙醇（5 mL）中。將上述溶液在120℃攪拌2 hrs。在冷卻後，通過過濾收集所述形成的固體並乾燥，得到作為棕色固體的標題產物（612 mg，86%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。 步驟4. 3-((5-氨基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯 (1e)
將化合物1d（600 mg，1.22 mmol）溶解在MeOH（6 mL）中，然後一次性添加Pd/C（48 mg，10%wt）。將所述混合物在RT下加氫（1 atm）16 hrs。將所述混合物過濾並將濾液濃縮。將殘留物通過製備TLC進行純化（PE:EtOAc = 1:1），得到作為白色固體的標題產物（258 mg，46%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 1.64 min，m/z (M+H)+ =469.0。 步驟5. 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯 (1f)
將化合物1e（258 mg，0.55 mmol）、原甲酸三乙酯（204 mg，1.37 mmol）和對甲苯磺酸（10 mg，0.05 mmol）溶解在甲苯（6 mL）中。將所述混合物在120℃攪拌16 hrs。在冷卻後，將所述混合物濃縮至幹。將殘留物在矽膠上通過層析進行純化（洗脫劑：PE:EtOAc = 1:1），得到作為棕色固體的標題產物（191 mg，73%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.83 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。 步驟6. 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (1g)
向化合物1f（191 mg，0.40 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液添加TFA（1 mL）。在RT下攪拌16 hrs後，將所述混合物濃縮至幹，得到作為棕色固體的粗品標題產物（170 mg，100%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 1.47 min，m/z (M+H)+ =423.0。 步驟7. (3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯 (1h)
在N2 下向化合物1g（153 mg，0.36 mmol）在叔丁醇（7.2 mL）中的混合物添加DPPA（130 mg，0.47 mmol）和TEA（73 mg，0.72 mmol）。將所述混合物在RT下攪拌30分鐘，然後升溫至90℃並繼續攪拌16 hrs。在冷卻後，將所述混合物濃縮至幹。將殘留物在矽膠上通過層析進行純化（洗脫劑：DCM:MeOH =50:1），得到作為棕色固體的標題產物（160 mg，89%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 1.71 min，m/z (M+H)+ =494.0。 步驟8. (3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯 (1i)
向化合物1h（160 mg，0.32 mmol）在MeOH（3 mL）和水（3 mL）中的溶液添加NaOH（300 mg，7.5 mmol）。在RT下攪拌4 hrs後，將所述混合物濃縮。將殘留物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc萃取（30 mL*2）。將合併的有機層濃縮至幹，並將殘留物在矽膠上通過層析進行純化（洗脫劑：DCM:MeOH =20:1），得到作為白色固體的標題產物（60 mg，55%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.99 (s,1H), 9.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。 步驟9. 3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽 (1j)
向化合物1i（60 mg，0.18 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液添加TFA（0.5 mL）。在RT下攪拌1小時後，將所述混合物濃縮至幹，得到作為棕色固體的粗品標題產物（100 mg，100%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 0.309 min，m/z (M+H)+ =240.0。 步驟10.N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (1)
在0℃下向化合物1j（40 mg，0.16 mmol）和TEA（51 mg，50 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液添加丙烷-1-磺醯氯（28 mg，0.5 mmol）。在RT下攪拌3 hrs後，將所述混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc萃取（20 mL* 3）。將合併的有機層濃縮至幹。將殘留物通過製備HPLC（方法A）進行純化，得到作為白色固體的標題產物（10 mg，18%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.71 min，m/z (M+H)+ =346.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.94 (s,1H), 8.59 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H),  8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.08 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.73 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。 實施例2
Figure 02_image067
步驟1. (順 - 3-((5-硝基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b ]吡啶-4-基)氨基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (2a)
利用與實施例1的第三步相似的製備程式，使用化合物1c（300 mg，0.85 mmol）和(順 - 3-氨基環丁基)氨基甲酸叔丁酯（191 mg，1.02 mmol）作為起始材料，以89%的產率合成了化合物2a（380 mg）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 步驟2. (順 - 3-((5-氨基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b ]吡啶-4-基)氨基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (2b)
利用與實施例1的第四步相似的製備程式，使用化合物2a（380 mg，0.76 mmol）作為起始材料，以84%的產率合成了化合物2b（300 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 1.63 min，m/z (M+H)+ =472.2 步驟3. (順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (2c)
利用與實施例1的第五步相似的製備程式，使用化合物2b（300 mg，0.64 mmol）和三乙氧基甲烷（236 mg，1.59 mmol）作為起始材料，以85%的產率合成了化合物2c（260 mg）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.90 (s,1H), 8.10 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (br s, 1H),  4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。 步驟4. (順 - 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (2d)
利用與實施例1的第八步相似的製備程式，使用化合物2c（260 mg，0.54 mmol）作為起始材料，以93%的產率合成了化合物2d（165 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 1.47 min，m/z (M+H)+ =328.1。 步驟5.順 - 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁胺2,2,2-三氟乙酸鹽 (2e)
利用與實施例1的第九步相似的製備程式，使用化合物2d（165 mg，0.50 mmol）作為起始材料，以87%的產率合成了化合物2e（199 mg粗品）。LC-MS（方法1）：tR = 0.22 min，m/z (M+H)+ =228.0。 步驟6.N -(順 - 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺 2
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物2e（160 mg粗品，0.35 mmol）和丙烷-1-磺醯氯（60 mg，0.42 mmol）作為起始材料，以25%的產率合成了實施例2（28.8 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.84 min，m/z (M+H)+ =334.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例3
Figure 02_image069
步驟1. (反 - 3-((5-硝基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (3a)
利用與實施例2的第一步相似的製備程式，使用化合物1c（500 mg，1.42 mmol）和(反 - 3-氨基環丁基)氨基甲酸叔丁酯（318 mg，1.71 mmol）作為起始材料，以89%的產率合成了化合物3a（0.64 g）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 9.11 (s,1H), 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H),  4.50 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。 步驟2. (反 - 3-((5-氨基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (3b)
利用與實施例2的第二步相似的製備程式，使用化合物3a（0.64 g，1.28 mmol）作為起始材料，以75%的產率合成了化合物3b（0.45 g）。LC-MS（方法1）：tR = 1.61 min，m/z (M+H)+ =472.2。 步驟3. (反 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (3c)
利用與實施例2的第三步相似的製備程式，使用化合物3b（0.45 g，0.95 mmol）和三乙氧基甲烷（432 mg，2.91 mmol）作為起始材料，以35%的產率合成了化合物3c（160 mg）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.91 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 3H), 7.79 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.70 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.21- 5.14 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H),  4.37 (br s, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 步驟4. (反 - 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯 (3d)
利用與實施例2的第四步相似的製備程式，使用化合物3c（160 mg，0.33 mmol）作為起始材料，以92%的產率合成了化合物3d（100 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 1.32 min，m/z (M+H)+ =328.2。 步驟5.反 - 3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁胺2,2,2-三氟乙酸鹽 3e
利用與實施例2的第五步相似的製備程式，使用化合物3d（100 mg，0.31 mmol）作為起始材料，以43%的產率合成了化合物3e（60 mg粗品）。所述粗品產物不需進一步純化直接用於下一步驟。 步驟6.N -(反 - 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺 (3)
利用與實施例2的最後一步相似的製備程式，使用化合物3e（60 mg，0.26 mmol）和丙烷-1-磺醯氯（45 mg，0.31 mmol）作為起始材料，以34%的產率合成了實施例3（29.6 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.68 min，m/z (M+H)+ =334.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例4
Figure 02_image071
3-氰基-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺 (4)
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯氯（45 mg，0.25 mmol）作為起始材料，以28%的產率合成了實施例4（22.6 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.01 min，m/z (M+H)+ =384.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 2.70 (s, 6H)。 實施例5
Figure 02_image073
N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺 (5)
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（43 mg，0.18 mmol）和2-甲基丙烷-1-磺醯氯（34 mg，0.22 mmol）作為起始材料，以11%的產率合成了實施例5（6.9 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.10 min，m/z (M+H)+ =360.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.97 (s,1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.10 (d,J = 8.8 Hz, 6H)。 實施例6
Figure 02_image075
N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺 (6)
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（45 mg，0.19 mmol）和2-甲氧基乙烷磺醯氯（36 mg，0.23 mmol）作為起始材料，以31%的產率合成了實施例6（21.1 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.48 min，m/z (M+H)+ =362.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.91 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.70 (s, 6H)。 實施例7
Figure 02_image077
N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)環丙烷磺醯胺 (7)
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（43 mg，0.18 mmol）和環丙烷磺醯氯（30 mg，0.21 mmol）作為起始材料，以25%的產率合成了實施例7（15.5 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.02 min，m/z (M+H)+ =344.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.92 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.69 - 2.67 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 4H)。 實施例8
Figure 02_image079
N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基丁醯胺(8)
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3-甲基丁醯氯（38 mg，0.31 mmol）作為起始材料，以26%的產率合成了實施例8（17.3 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.43 min，m/z (M+H)+ =324.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.90 (s,1H),8.65 (s,1H), 8.59 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 7.49 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 2.0, 3.6Hz, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.00 - 1.99 (m, 3H), 0.90 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。 實施例9
Figure 02_image081
N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丁醯胺(9)
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和丁醯氯（53 mg，0.32 mmol）作為起始材料，以14%的產率合成了實施例9（12.4 mg）。最終的化合物通過製備HPLC進行純化（方法B）。LC-MS（方法1）：tR = 3.06 min，m/z (M+H)+ =310.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.09 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 0.87 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例10
Figure 02_image083
(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸異丁酯 (10)
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和氯甲酸異丁酯（31 mg，0.230 mmol）作為起始材料，以3%的產率合成了實施例10（2.3 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.38 min，m/z (M+H)+ =340.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 0.88 (d,J = 5.2 Hz, 6H)。 實施例11
Figure 02_image085
步驟1.3-(6-(三異丙基甲矽烷基)咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺 (11a)
在0℃下向化合物1j（200 mg，0.84 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液添加NaH（100 mg，2.56 mmol，60%，在礦物油中）。將所述混合物在0℃攪拌1 h。在0℃下向所述反應混合物添加TIPSCl（240 mg，1.28 mmol）。在攪拌4 hrs後，將所述混合物用H2 O（30 mL）稀釋並用EtOAc（50 mL）萃取。將分離的有機層濃縮，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為無色油狀物的標題產物（150 mg，45%產率）。LC-MS（方法3）：tR = 1.94 min，m/z (M+H)+ =396.2。 步驟2.2-氰基-N -(3-(6-(三異丙基甲矽烷基)咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙醯胺 (11b)
在RT下向化合物11a（150 mg，0.39 mmol）、2-氰基乙酸（65 mg，0.76 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液添加HATU（433 mg，1.14 mmol）和DIPEA（147 mg，1.14 mmol）。將所述混合物在RT攪拌2h。將所述混合物濃縮，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題化合物（150 mg，83%產率）。LC-MS（方法3）：tR = 1.87 min，m/z (M+H)+ =463.2。 步驟3.2-氰基-N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙醯胺 （11）
在RT下向化合物11b（150 mg，0.32 mmol）在THF（4 mL）中的溶液添加TBAF（0.49 mL，0.49 mmol）。將所述混合物在RT攪拌1 h。將所述混合物濃縮，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題產物（33 mg，34%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.89 min，m/z (M+H)+ =307.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s,1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.75 (s, 6H)。 實施例12
Figure 02_image087
N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)環丙烷甲醯胺（12）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和環丙烷羰基氯化物（33 mg，0.31 mmol）作為起始材料，以9%的產率合成了實施例12（6 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.23 min，m/z (M+H)+ =308.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.90 (s,1H), 8.97 (s,1H), 8.59 (s, 1H),8.12 (s, 1H), 7.49 (t,J = 3.2Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 0.74 - 0.69 (m, 4H)。 實施例13
Figure 02_image089
2-環丙基-N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙醯胺（13）
在0℃下向2-環丙基乙酸（200 mg，2.0 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液逐滴添加DMF（1滴）和草醯氯（508 mg，4.0 mmol）。將所述混合物在RT攪拌1 h。將所述混合物在真空中濃縮，提供作為白色固體的2-環丙基乙醯氯（236 mg，粗品）。
在0℃下向化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和DIPEA（270 mg，2.1 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液添加2-環丙基乙醯氯（37.2 mg，0.315 mmol）。將所述混合物在RT攪拌3 hrs。將所述混合物通過製備HPLC進行純化（方法B），提供作為白色固體的標題化合物（30 mg，44%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.96 min，m/z (M+H)+ =322.2；1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ12.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),8.63 (s, 1H),8.45 (s,1H),7.61 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H),2.76(s, 6H),2.03 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 - 0.95 (m,1H),0.48 - 0.44 (m, 2H), 0.13 (dd,J1 = 5.2 Hz,J2 = 10.0 Hz, 2H)。 實施例14
Figure 02_image091
3-氰基-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙醯胺（14）
利用與實施例13相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3-氰基丙酸（69 mg，0.69 mmol）作為起始材料，以13%的產率合成了實施例14（8.8 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.84 min，m/z (M+H)+ =321.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.92 (s,1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),8.13 (s, 1H), 7.50 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.66 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H)。 實施例15
Figure 02_image093
4-氯-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺（15）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和4-氯苯甲醯氯（54 mg，0.31 mmol）作為起始材料，以19%的產率合成了實施例15（15mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.48 min，m/z (M+H)+ =378.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.92 (s,1H), 9.41 (s,1H), 8.60 (s, 1H),8.17 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t,J = 3.2Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H)。 實施例16
Figure 02_image095
(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸異丙酯（16）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（55 mg，0.23 mmol）和氯甲酸異丙酯（0.23 mL，1 mol/L, 0.23 mmol）作為起始材料，以21%的產率合成了實施例16（15.3 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.79 min，m/z (M+H)+ =326.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.91 (s,1H), 8.58 (s, 1H),8.11 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.49 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 2.67 (s, 6H), 1.21 (d,J = 5.6 Hz, 6H)。 實施例17
Figure 02_image097
3,3-二氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)環丁烷甲醯胺（17）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3,3-二氟環丁烷羰基氯化物（49 mg，0.32 mmol）作為起始材料，以4%的產率合成了實施例17（3.7 mg）。所述標題化合物通過製備HPLC進行純化（方法B）。LC-MS（方法1）：tR = 3.11 min，m/z (M+H)+ =358.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.91 (s,1H),8.95 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 10H)。 實施例18
Figure 02_image099
4,4,4-三氟-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丁醯胺（18）
利用與實施例13相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和4,4,4-三氟丁酸（60 mg，0.42 mmol）作為起始材料，以39%的產率合成了實施例18（29.9 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.82 min，m/z (M+H)+ =364.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.91 (s,1H), 8.91 (s, 1H),8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 2.0Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.39 (m, 2H)。 實施例19
Figure 02_image101
(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸環丙基甲基酯（19）
將環丙基甲醇（30 mg，0.42 mmol）和TEA（63 mg，0.63 mmol）溶解在THF（1 mL）中。將得到的溶液冷卻至-30℃，然後在相同溫度下逐滴添加碳酸二(三氯甲基)酯（124 mg，0.42 mmol）在THF（1 mL）中的溶液。將所述反應升溫至RT並攪拌30 mins。然後向上述反應混合物添加化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和TEA（63 mg，0.63 mmol）在THF/DMSO（1 mL/0.5 mL）中的溶液。在RT下攪拌1 h後，將所述混合物用DCM（10 mL）稀釋並用鹽水（5 mL）洗滌。將有機層分離並濃縮以提供殘留物，將其通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題產物（2.4 mg，3%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 8.49 min，m/z (M+H)+ = 338.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.81 (s, 6H), 1.17 - 1.15 (m, 1H), 0.59 - 0.57 (m, 2H), 0.32 - 0.30 (m, 2H)。 實施例20
Figure 02_image103
3-氰基-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)吡咯烷-1-磺醯胺 （20）
將化合物20a（100 mg，0.76 mmol）和TEA（267 mg，2.64 mmol）溶解在DCM（2 mL）中，然後在-78℃下逐滴添加SO2 Cl2 （122 mg，0.91 mmol）在6.0 mL DCM中的溶液。將所述混合物在-78℃攪拌30 mins並升溫至RT。向上述溶液添加HCl水溶液（1 N，10 mL）和鹽水（10 mL）。將分離的有機層在Na2 SO4 上乾燥並過濾。將濾液濃縮至幹，得到棕色油狀物。然後將它溶解在DCM（0.5 mL）中。在RT下將得到的溶液添加到化合物1j（80 mg，0.335 mmol）和DIPEA（130 mg，1.005 mmol）在THF（2 mL）和DMSO（0.4 mL）中的混合物。將所述反應在室溫攪拌18 hrs。將所述混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc萃取（30 mL * 3）。將合併的有機層在Na2 SO4 上乾燥並過濾。將濾液濃縮至幹以提供殘留物，將其通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為黃色固體的標題產物（12 mg，9%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.96 min，m/z (M+H)+ =398.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s,1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 6.68 - 6.67 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 6H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H)。 實施例21
Figure 02_image105
N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯胺 （21）
利用與實施例20相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和化合物21a（150 mg，1.21 mmol）作為起始材料，以16%的產率合成了實施例21（13 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.87 min，m/z (M+H)+ =389.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s,1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.95 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.66- 2.65(m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.69 (s, 6H)。 實施例22
Figure 02_image107
3-氟-N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺（22）
利用與實施例20相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和化合物22a（200 mg，1.79 mmol）作為起始材料，以16%的產率合成了實施例22（13 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.88 min，m/z (M+H)+ =377.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s,1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.47 - 5.44 (m, 0.5H), 5.32 - 5.30 (m, 0.5H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.69 (s, 6H)。 實施例23
Figure 02_image109
3,3-二氟-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺（23）
利用與實施例20相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和化合物23a（200 mg，1.54 mmol）作為起始材料，以10%的產率合成了實施例23（8.0 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.15 min，m/z (M+H)+ =395.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s,1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 4.29 (t,J = 12.8 Hz, 4H), 2.68 (s, 6H)。 實施例24
Figure 02_image111
N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-N'-二甲基-1-磺醯胺(24)
在0℃下向化合物1j（60 mg，0.25 mmol）和DIPEA（130 mg，1.00 mmol）在THF（1.5 mL）和DMSO（0.5 mL）中的溶液逐滴添加二甲基氨基磺醯氯（36 mg，0.25 mmol）在0.5 mL THF中的溶液。將所述混合物在25℃攪拌14 hrs。將所述混合物用H2 O（15 mL）稀釋並用DCM萃取（20 mL*2）。將合併的有機層濃縮，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題產物（15 mg，17%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.59 min，m/z (M+H)+ =347.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.68 (s, 6H)。 實施例25
Figure 02_image113
N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-N'-甲基-N'-乙基-1-磺醯胺（25）
在0℃下向由化合物1j（70 mg，0.29 mmol）、Et3 N（148 mg，1.46 mmol）、K2 CO3 （404 mg，2.93 mmol）和ACN（3 mL）構成的混合物逐滴添加乙基(甲基)氨基磺醯氯（46.0 mg，0.29 mmol）在0.5 mL ACN中的溶液。將所述混合物在30℃攪拌14 hrs。將所述混合物用H2 O（20 mL）稀釋並用DCM萃取（40 mL*2）。將合併的有機層濃縮至幹，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題產物（8.0 mg，9%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.96 min，m/z (M+H)+ =361.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H) , 2.68 (s, 6H) , 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例26
Figure 02_image115
N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基丙烷-1-磺醯胺（26）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（80 mg，0.33 mmol）和3-甲氧基丙烷-1-磺醯氯（58 mg，0.33 mmol）作為起始材料，以12%的產率合成了實施例26（15 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.11 min，m/z (M+H)+ =376.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.92 (s,1H),8.59 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.45 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 1.93 (s, 2H)。 實施例27
Figure 02_image117
N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙烷磺醯胺 （27）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和乙烷磺醯氯（35 mg，0.27 mmol）作為起始材料，以16%的產率合成了實施例27（11 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.36 min，m/z (M+H)+ =332.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.87 (s,1H), 8.68 (s, 1H), 7.73 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.16 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例28
Figure 02_image119
4-氯-N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯磺醯胺 （28）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和4-氯苯-1-磺醯氯（58 mg，0.27 mmol）作為起始材料，以14%的產率合成了實施例28（12.4 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.94 min，m/z (M+H)+ =414.0。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s,1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H)。 實施例29
Figure 02_image121
N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-1-甲基-1H -吡唑-4-磺醯胺 （29）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和1-甲基-1H -吡唑-4-磺醯氯（49 mg，0.27 mmol）作為起始材料，以7%的產率合成了實施例29（5.5 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.41 min，m/z (M+H)+ =384.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s,1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.58 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (s, 6H)。 實施例30
Figure 02_image123
N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-2-磺醯胺 （30）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和丙烷-2-磺醯氯（39 mg，0.27 mmol）作為起始材料，以5%的產率合成了實施例30（3.4 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.50 min，m/z (M+H)+ =346.1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s,1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (t,J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 1.32 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。 實施例31
Figure 02_image125
N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丁烷-1-磺醯胺 （31）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和丁烷-1-磺醯氯（66 mg，0.42 mmol）作為起始材料，以13%的產率合成了實施例31（10 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.13 min，m/z (M+H)+ =360.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.02 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例32
Figure 02_image127
3,3,3-三氟-N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 （32）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯（62 mg，0.32 mmol）作為起始材料，以6%的產率合成了實施例32（4.7 mg）。將所述最終化合物通過製備HPLC進行純化（方法B），得到標題化合物。LC-MS（方法1）：tR = 3.17 min，m/z (M+H)+ =400.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s,1H), 8.41 (s,1H), 7.55 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.67 - 2.61 (m, 2H).19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ-67.55。 實施例33
Figure 02_image129
1-氰基-N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲烷磺醯胺 （33）
利用與實施例1的最後一步相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和氰基甲烷磺醯氯（45 mg，0.32 mmol）作為起始材料，以6%的產率合成了實施例33（4.5 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.32 min，m/z (M+H)+ =343.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s,1H), 8.59 (s,1H), 8.12 (s,1H), 7.50 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.75 (s, 6H)。 實施例34
Figure 02_image131
1-(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-丙基脲 （34）
向由化合物1j（50 mg，0.21 mmol）、THF（0.6 mL）和DMSO（0.2 mL）構成的充分攪拌的溶液添加1-異氰酸基丙烷（36 mg，0.42 mmol）。將所述混合物在30℃攪拌3hrs。將所述混合物濃縮至幹以提供殘留物，將其通過製備HPLC進行純化（方法A），提供作為淺黃色固體發熱標題產物（27.3 mg，40%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.80 min，m/z (M+H)+ =325.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 5.91 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例35
Figure 02_image133
1-環丙基-3-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)脲（35）
利用與實施例34相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和異氰酸基環丙烷（35 mg，0.42 mmol）作為起始材料，以44%的產率合成了實施例35（29.6 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.83 min，m/z (M+H)+ =323.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.89 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (dd,J = 2.0Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.45- 2.41 (m, 1H), 0.60 - 0.56 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 2H)。 實施例36
Figure 02_image135
1-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-異丁基脲（36）
利用與實施例34相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和1-異氰酸基-2-甲基丙烷（41 mg，0.42 mmol）作為起始材料，以25%的產率合成了實施例36（17.4 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.23 min，m/z (M+H)+ =339.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.89 (s,1H),  8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.72 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 5.95 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.67 - 1.61(m, 1H), 0.84 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 實施例37
Figure 02_image137
3,3-二氟-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺（37）
向由化合物1j（50 mg，0.21 mmol）、TEA（74 mg，0.73 mmol）、DCM（1.0 mL）和DMSO（0.5mL）構成的充分攪拌的溶液一次性添加CDI（68 mg，0.42 mmol）。將所述混合物在RT攪拌2 hrs。將得到的反應溶液添加到3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（95 mg，0.73 mmol）和TEA（84 mg，0.84 mmol）在DCM（1mL）中的溶液。將所述混合物在RT攪拌過夜。將混合物濃縮，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題產物（11.1 mg，15%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.79 min，m/z (M+H)+ = 359.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.25 (t,J = 12.8 Hz, 4H), 2.69 (s, 6H).19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ-99.31。 實施例38
Figure 02_image139
N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺（38）
利用與實施例37相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽（90 mg，0.73 mmol）作為起始材料，以36%的產率合成了實施例38（26.6 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.77 min，m/z (M+H)+ = 353.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.67 (d,J = 2.0Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.66 (s, 6H)。 實施例39
Figure 02_image141
3-氰基-N -(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)吡咯烷-1-甲醯胺（39）
利用與實施例37相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和吡咯烷-3-甲腈鹽酸鹽（97 mg，0.73 mmol）作為起始材料，以16%的產率合成了實施例39（12 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.82 min，m/z (M+H)+ = 362.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.68 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H)。 實施例40
Figure 02_image143
1-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)脲（40）
利用與實施例37相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3-氨基-2,2-二甲基丙腈4-甲基苯磺酸鹽（198 mg，0.73 mmol）作為起始材料，以28%的產率合成了實施例40（21.4 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.26 min，m/z (M+H)+ = 364.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.38 - 6.35 (m, 1H), 3.22 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.26 (s,6H)。 實施例41
Figure 02_image145
1-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲（41）
利用與實施例37相似的製備程式，使用化合物1j（60 mg，0.25 mmol）和2,2,2-三氟乙胺（87 mg，0.88 mmol）作為起始材料，以21%的產率合成了實施例41（19.6 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.09 min，m/z (M+H)+ = 365.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.68 (t,J = 8.0 Hz, 6H).19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ-71.54。 實施例42
Figure 02_image147
2-氰基-2-甲基丙基 (3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯（42）
利用與實施例19相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3-羥基-2,2-二甲基丙腈（50 mg，0.73 mmol）作為起始材料，以3%的產率合成了實施例42（2.2 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 3.23 min，m/z (M+H)+ = 365.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.35 (s, 6H)。 實施例43
Figure 02_image149
1-(2-氰基乙基)-3-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)脲（43）
利用與實施例37相似的製備程式，使用化合物1j（50 mg，0.21 mmol）和3-氨基丙腈（51 mg，0.73 mmol）作為起始材料，以18%的產率合成了實施例43（12.8 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.60 min，m/z (M+H)+ = 336.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.43 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.68 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 實施例44
Figure 02_image151
步驟1.順 - 3-氨基環丁烷-1-甲酸甲酯TFA (44b)
在0℃下向化合物44a（500 mg，2.18 mmol）在5 mL DCM中的溶液添加TFA（2.5 mL）。將所述溶液在0℃至5℃攪拌1.5 hrs。將溶液濃縮，得到作為無色油狀物的標題產物（530 mg，100%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (br s,2H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H)。 步驟2.順 - 3-((5-硝基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b ]吡啶-4-基)氨基)環丁烷甲酸甲酯 (44c)
利用與實施例1的第三步相似的製備程式，使用4-氯-5-硝基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b]吡啶（765 mg，2.18 mmol）和化合物44b（530 mg，2.18 mmol）作為起始材料，以78%的產率合成了化合物44c（760mg）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 - 8.87 (m,2H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H)。 步驟3.順 - 3-((5-氨基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b ]吡啶-4-基)氨基)環丁烷甲酸甲酯 (44d)
利用與實施例1的第四步相似的製備程式，使用化合物44c（750 mg，1.69 mmol）作為起始材料，以92%的產率合成了化合物44d（640 mg）。LC-MS（方法3）：tR = 1.55 min，m/z (M+H)+ =415.1。 步驟4.順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁烷甲酸甲酯 (44e)
利用與實施例1的第五步相似的製備程式，使用合物44d（640 mg，1.54 mmol）和三乙氧基甲烷（571 mg，3.86 mmol）作為起始材料，以84%的產率合成了化合物44e（550 mg）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (m, 3H)。 步驟5. (順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲醇 (44f)
在0℃下向化合物44e（550 mg，1.30 mmol）在5 mL無水THF中的溶液添加LiAlH4 （73.9 mg，1.94 mmol）。將所述混合物在RT攪拌1.5 hrs。在冷卻至0℃後，將所述反應混合物用0.1 mL水、0.2 mL 10% NaOH水溶液淬滅，然後添加0.3 mL水。在所述混合物在Na2 SO4 上乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到作為白色固體的粗品標題產物（450 mg，88%產率）。LC-MS（方法3）：tR = 1.43 min，m/z (M+H)+ =397.1。 步驟6. 甲磺酸(順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲基酯 (44g)
將化合物44f（450 mg，1.13 mmol）和Et3 N（344 mg，3.40 mmol）溶解在DCM（15 mL）中，然後在0℃下添加MsCl（196 mg，1.70 mmol）。在RT下攪拌1小時後，將反應混合物用水（100 mL）稀釋並用EtOAc（150 mL）萃取。將有機層分離，用鹽水（40 mL）洗滌，在Na2 SO4 上乾燥並過濾。將濾液濃縮至幹，得到作為黃色固體的粗品標題化合物（539 mg，100%產率）。LC-MS（方法3）：tR = 1.35 min，m/z (M+H)+ =475.1。 步驟7. 硫代乙酸S -((順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲基)酯 (44h)
將化合物44g（535 mg，1.13 mmol）和硫代乙酸鉀（386 mg，3.38 mmol）在DMF（16 mL）中混合，然後在50℃加熱5 hrs。將所述反應混合物用水（100 mL）稀釋並用EtOAc（150 mL）萃取。將分離的有機層濃縮。將殘留物通過反相層析進行純化（ACN在水中，從5-95%），得到作為黃色固體的粗品標題化合物（338 mg，66%產率）。LC-MS（方法3）：tR = 1.53 min，m/z (M+H)+ =455.1。 步驟8. (順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲磺酸 (44i)
向化合物44h（330 mg，0.73 mmol）在甲酸（4 mL）中的攪拌的懸液逐滴添加過氧化氫水溶液（0.55 mL，30%）。將所述反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物濃縮，得到作為白色固體的標題化合物（334 mg，100%產率）。LC-MS（方法3）：tR = 0.81 min，m/z (M+H)+ =461.1。 步驟9. (順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲磺醯氯 (44j)
向化合物44i（330 mg，0.73 mmol）在DCM（50 mL）和DMF（1.0 mL）中的混合物添加亞硫醯氯（930 mg，7.82 mmol）。然後將所述反應混合物在50℃加熱3小時。將混合物濃縮，以提供作為黃色固體的標題化合物（334 mg，100%）。將少量反應溶液與MeOH混合用於分析。LC-MS（方法3）：tR = 1.60 min，m/z (M+H)+ = 475.1。 步驟10.N -甲基-1-(順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲磺醯胺 (44k)
在0℃下向由CH3 NH2 .HCl（34 mg，0.50 mmol）、TEA（127 mg，1.25 mmol）和DCM（2 mL）構成的溶液添加化合物44j（200 mg，0.42 mmol）。將所述混合物在RT攪拌1.5 hrs。將混合物用水（30 mL）稀釋並用DCM（40 mL）萃取。將分離的有機層用水洗滌（30 mL *2）並濃縮，得到作為白色固體的粗品標題產物（25 mg，13%產率）。LC-MS（方法3）：tR = 1.43 min，m/z (M+H)+ =474.1。 步驟11. 1-(順 - 3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)-N -甲基甲磺醯胺 (44)
將化合物44k（22 mg，0.05 mmol）和LiOH. H2 O（10 mg，0.05 mmol）溶解在i-PrOH和H2 O的混合物（2.5 mL，V:V = 4:1）中。將上述溶液在60℃攪拌24 hrs。將所述反應混合物用水（10 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL）萃取。將分離的有機層濃縮並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題化合物（3.7 mg，25%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.37 min，m/z (M+H)+ =320.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s,1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.26 - 4.86 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 2H)。 實施例45
Figure 02_image153
步驟1. 1-(((順 - 3-(6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈 (45a)
利用與實施例44的第十步相似的製備程式，使用化合物44j（120 mg，0.25 mmol）和氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽（32 mg，0.26 mmol）作為起始材料，以64%的產率合成了化合物45a（80 mg）。LC-MS（方法3）：tR = 1.50 min，m/z (M+H)+ =525.1。 步驟2. 1-(((順 - 3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)甲基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈 (45)
將化合物45a（40 mg，0.08 mmol）和Mg粉（73 mg，3.05 mmol）在MeOH（2 mL）中的混合物置於超聲波水浴中1.5小時。將所述混合物過濾，並將濾液濃縮。將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為灰白色固體的標題產物（1.4 mg，5%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 3.04 min，m/z (M+H)+ =371.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s,1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.28 - 4.86 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H)。 實施例46
Figure 02_image155
步驟1. 4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯 (46b)
在0℃下向(3,3-二氟環丁基)甲醇（1 g，8.19 mmol）、DMAP（100 mg，0.82 mmol）和TEA（1.24 g，12.29 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物添加TsCl（889 mg，9.83 mmol），並允許升溫至RT。在RT攪拌過夜後，將所述混合物用20 mL DCM稀釋，用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，並在Na2 SO4 上乾燥。將混合物過濾，並將濾液濃縮，得到作為黃色油狀物的粗品標題化合物（1.89 g粗品，79%產率）。 步驟2. 苯甲基((3,3-二氟環丁基)甲基)硫烷 (46c)
向化合物46b（100 mg，0.36mmol）和S-苯甲基異硫脲鹽酸鹽（88 mg，0.43 mmol）在DMF（0.5 mL）中的混合物添加H2 O（0.5 mL）中的NaOH（36 mg，0.90 mmol）。將混合物在60℃下攪拌過夜。將所述混合物用H2 O（10 mL）稀釋並用EtOAc萃取（30 mL * 3）。將合併的有機層在Na2 SO4 上乾燥、過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上通過柱層析進行純化（PE:EA = 80:1），提供作為黃色油狀物的粗品標題產物（82 mg，99%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.34 - 7.28 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 3H)。 步驟3. 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(3-(咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺醯胺 (46)
在-5℃下向由化合物46c（82 mg，0.36 mmol）、DCM（1.5 mL）和H2 O（0.4 mL）構成的混合物添加SO2 Cl2 （418 mg，3.09 mmol）。將所述混合物在0℃攪拌30分鐘。然後添加冰水（15 mL），並將所述混合物用DCM萃取（20 mL * 2）。將合併的有機層在Na2 SO4 上乾燥，過濾並濃縮。將殘留物溶解在THF（0.5 mL）中，並在0℃下將所述溶液添加到1j（100 mg，0.44 mmol）和DIPEA（170 mg，1.31 mmol）在THF（1.5 mL）和DMSO（1 mL）中的混合物。將所述混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用H2 O（15 mL）稀釋，並用EtOAc萃取（20 mL * 2）。將合併的有機層濃縮。將殘留物通過製備TLC（DCM: MeOH = 25: 1）和製備HPLC（方法A）進行純化，得到作為黃色固體的標題產物（14 mg，8%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.98 min，m/z (M+H)+ =408.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.93 (s,1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 6.71 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.38 (m, 2H),  2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.62 - 2.53 (m, 3H)。 實施例47
Figure 02_image157
步驟1. (3-(丙基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯 (47b)
在0℃下向化合物47a（1.0 g，5.04 mmol）和Et3 N（1.5 g，15.1 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液添加丙烷-1-磺醯氯（1.0 g，7.56 mmol）。在RT攪拌3 hrs後，將所述混合物用水（100 mL）稀釋並用DCM萃取（100 mL*2）。將合併的有機相用鹽水洗滌（100 mL *2），在Na2 SO4 上乾燥並濃縮。將濾液濃縮，得到作為白色固體的標題化合物（1.45 g，97%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s,1H), 7.55 (s, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H) 1.03 - 0.91 (m, 3H)。 步驟2.N -(3-氨基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (47c)
在0℃下向化合物47b（1.45 g，4.77 mmol）在EtOAc（20 mL）中的溶液添加EtOAc（2 M，20 mL）中的HCl(g)。將反應混合物在RT攪拌3小時。將所述混合物在真空中濃縮，提供作為白色固體的標題化合物（1.2 g，粗品，產率~100%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 3H)。 步驟3.N -(3-((5-硝基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b ]吡啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (47d)
利用與實施例1的第三步相似的製備程式，使用化合物47c（1.2 g，4.99 mmol）和化合物1c（1.6 g，4.54 mmol）作為起始材料，以100%的產率合成了化合物47d（2.4 g）。LC-MS（方法3）：tR = 1.68 min，m/z (M+H)+ =520.1。 步驟4.N -(3-((5-氨基-1-甲苯磺醯基-1H -吡咯並[2,3-b ]吡啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (47e)
在RT下向由47d（2.4g, 4.62mmol）、NH4 Cl（1.2 g，23.1 mmole）、MeOH（900 mL）和H2 O（300 mL）構成的溶液添加Fe粉（905 mg，16.2mmol）。將反應混合物在80℃攪拌2 hrs。在冷卻至RT後，將混合物過濾，並將濾餅用MeOH（20 mL）洗滌。將濾液在真空中濃縮，得到作為棕色固體的標題化合物（2.2 g，95.6%，粗品）。LC-MS（方法3）：tR = 1.44 min，m/z (M+H)+ =490.1。 步驟5. (R )-N -(3-(2-(1-羥基乙基)-6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (47f)
將(R )-2-羥基丙醯胺（136 mg，1.53 mmol）和三乙基氧鎓四氟硼酸鹽（291 mg，1.53 mmol）溶解在THF（5 mL）中，並在N2 下將得到的混合物在RT攪拌30 mins。然後向所述反應混合物添加EtOH（5 mL）中的47e（150 mg，0.31 mmol）。將所述混合物在85℃攪拌2 hrs。在冷卻至RT後，將所述混合物用水（100 mL）稀釋並用EtOAc萃取（100 mL*2）。將合併的有機層濃縮，並將殘留物通過製備TLC進行純化（DCM:MeOH = 10:1），得到作為棕色固體的所需化合物（55 mg，產率50%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.99 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 - 5.04 (m, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.61 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.02 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟6. (R )-N -(3-(2-(1-羥基乙基)咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (47)
向化合物47f（55 mg，0.10 mmol）在MeOH與H2 O的混合物（5.5 mL，V:V = 1: 5）中的溶液一次性添加NaOH（12 mg，0.30 mmol）。在30℃下攪拌25小時後，將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用DCM洗滌（20 mL*2）。將分離的水性層濃縮至幹，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題化合物（10 mg，16%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.98 min，m/z (M+H)+ =390.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.89 - 1.88 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。 實施例48
Figure 02_image159
步驟1.N -(3-(2-甲基-6-甲苯磺醯基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (48a)
利用與實施例1的第五步相似的製備程式，使用化合物47e（150 mg，0.31 mmol）和1,1,1三乙氧基乙烷（124 mg，0.76 mmol）作為起始材料，以57%的產率合成了化合物48a（89 mg）。LC-MS（方法3）：tR = 1.52 min，m/z (M+H)+ =514.1。 步驟2.N -(3-(2-甲基咪唑並[4,5-d ]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (48)
向化合物48a（85 mg，0.17 mmol）在MeOH和H2 O（3.3 mL，V: V = 1: 10）中的溶液一次性添加NaOH（20 mg，0.50 mmol）。在30℃下攪拌20 hrs後，將所述反應混合物用水（20 mL）稀釋並用DCM洗滌（20 mL*2）。將分離的水性層濃縮至幹，並將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題化合物（5 mg，8%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 3.22 min，m/z (M+H)+ =360.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.37 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.01 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 實施例49
Figure 02_image161
步驟1. 4-氯-7-甲苯磺醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶 (49b)
利用與化合物1的第一步相似的製備程式，使用49a（10 g，65 mmol）和TsCl（14.8 g，78 mmol）作為起始材料，以92%的產率合成了化合物49b（15 g）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ8.76 (s,1H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 2H),7.77 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H),6.70 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。 步驟2. 3-((7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯 (49c)
將化合物49b（294 mg，0.95 mmol）、3-氨基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯（210 mg，1.14 mmol）和DIPEA（247 mg，1.91 mmol）溶解在NMP（1.5 mL）中。將上述混合物在微波輻射下在160℃攪拌6 hrs。在冷卻後，將所述混合物用水（40 mL）稀釋並用EtOAc萃取（30 mL X 2）。將合併的有機層濃縮至幹，並將殘留物在矽膠上通過層析進行純化（洗脫劑：PE:EtOAc = 3:1），得到作為白色固體的標題產物（400 mg，92%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。 步驟3. 3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸叔丁酯 (49d)
在-50℃下向49c（430 mg，0.95 mmol）在無水THF（6 mL）中的溶液添加LiHMDS（2.8 mL，2.8 mmol，1M，在THF中）。在0℃攪拌30分鐘後，向上述溶液添加CH3 I（268 mg，1.89 mmol）。將混合物在40℃攪拌1.5 hrs。在冷卻後，將所述反應混合物用飽和NH4 Cl溶液（20 mL）和水（20 mL）淬滅。將混合物用EtOAc萃取（30 mL X 2）。將合併的有機層濃縮至幹，並將殘留物在矽膠上通過層析進行純化（洗脫劑：PE:EtOAc = 1:1），得到作為白色固體的標題產物（125 mg，28%產率）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.47. (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 步驟4. 3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸 (49e)
利用與化合物1的第六步相似的製備程式，使用49d（175 mg，0.37 mmol）作為起始材料，以100%的產率合成了化合物49e（154 mg）。LC-MS（方法2）：tR = 1.62 min，m/z (M+H)+ =412.9。 步驟5. (3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯 (49f)
利用與化合物1的第七步相似的製備程式，使用49e（154 mg，0.37 mmol）作為起始材料，以66%的產率合成了化合物49f（120 mg）。LC-MS（方法2）：tR = 1.85 min，m/z (M+H)+ =484.2。 步驟6. (3-(甲基(7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯 (49g)
利用與化合物1的第八步相似的製備程式，使用49f（120 mg，0.25 mmol）作為起始材料，以49%的產率合成了化合物49g（40 mg）。LC-MS（方法2）：tR = 1.50 min，m/z (M+H)+ =330.2。 步驟7.N1 -甲基-N1 -(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽 (49h)
利用與化合物1的第九步相似的製備程式，使用49g（40 mg，0.12 mmol）作為起始材料，以100%的產率合成了化合物49h（55 mg粗品）。LC-MS（方法2）：tR = 0.22 min，m/z (M+H)+ =230.0。 步驟8.N -(3-(甲基(7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺 (49)
利用與化合物1的最後一步相似的製備程式，使用49h（55 mg粗品，0.12 mmol）和丙烷-1-磺醯氯（21 mg，0.15 mmol）作為起始材料，以4%的產率合成了化合物49（1.8 mg）。LC-MS（方法1）：tR = 2.72 min，m/z (M+H)+ =336.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ8.15 (s, 1H), 7.07 (d,J = 3.6 Hz, 1H),6.62 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H),3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.53 (s, 6H),1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.09 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 實施例50
Figure 02_image163
步驟1. (順 - 3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環丁基)氨基甲酸苯甲基酯 (50a)
將49b（420 mg，1.36 mmol）、((順)-3-(甲基氨基)環丁基)氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽（350 mg，1.50 mmol）和DIPEA（614 mg，4.76 mmol）溶解在i -PrOH（7 mL）中。將所述混合物在75℃攪拌7 hrs。然後將所述混合物過濾。將濾餅用i -PrOH洗滌並乾燥，得到作為白色固體的標題產物（580 mg，88%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 1.79 min，m/z (M+H)+ =506.2。 步驟2.順 -N1 -甲基-N1 -(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)環丁烷-1,3-二胺氫溴酸鹽 (50b)
將化合物50a（250 mg，0.49 mmol）溶解在HBr（7 mL，33%，在CH3 COOH中）和CH3 COOH（2 mL）中。將所述溶液在90℃攪拌0.5 hr。將所述混合物濃縮至幹，得到作為棕色固體的粗品標題產物（170 mg粗品，65%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 1.34 min，m/z (M+H)+ =372.1。 步驟3.N -(順 - 3-(甲基(7-甲苯磺醯基-7H -吡咯並[2,3-d ]嘧啶-4-基)氨基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺 (50c)
在0℃下向50b（170 mg粗品，0.46 mmol）和DIPEA（614 mg，4.76 mmol）在DCM（8 mL）中的混合物添加3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯氯（163 mg，1.14 mmol）。在RT下攪拌3 hrs後，將所述混合物用水（70 mL）稀釋，並用DCM（50 mL）萃取。將分離的有機層濃縮至幹，得到作為棕色固體的粗品標題產物（218 mg，100%產率）。LC-MS（方法2）：tR = 1.58 min，m/z (M+H)+ =478.1。 步驟4.N -(順-3-(甲基(7H -吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺 (50)
將50c（215 mg，0.45 mmol）溶解在i-PrOH和H2 O（5.8mL，V:V = 25:4）中，然後一次性添加LiOH. H2 O（95 mg，2.25 mmol）。將所述混合物在60℃下攪拌13 hrs，用水（30 mL）稀釋，然後用EtOAc（50 mL）萃取。將分離的有機層濃縮至幹。將殘留物通過製備HPLC進行純化（方法A），得到作為白色固體的標題產物（50.0 mg，35%產率）。LC-MS（方法1）：tR = 2.80 min，m/z (M+H)+ =324.1；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),7.48 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.14 (m, 1H), 6.63 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.94 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.60 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。 生物化學測定法
JAK通過微流體測定法，在反應緩衝液50 mM HEPES，0.01% Brij35，10 mM MgCl2 ，2 mM DTT中決定。FAM標記的肽底物的磷酸化在Caliper EZ Reader II（Perkin Elmer）上監測。用於每一批酶（Carna Biosciences）的測定法條件被最佳化，以獲得肽底物的10%轉化率。
將測試化合物溶解在DMSO中至10 mM的儲用液濃度。將最高濃度為5 µM的三倍連續稀釋的化合物在環境溫度下與JAK1、JAK2或TYK2預溫浴10 min。測定混合物的最終DMSO濃度為1%。在28℃下順序添加FAM標記的肽底物（終濃度為3 µM）和ATP（Km濃度或1mM），以起始激酶反應。所述反應通過添加50 mM EDTA來終止。
測試板中不含酶的孔被定義為100%抑制。並且不含化合物但含有等量DMSO的孔被定義為無抑制。抑制百分數通過下述公式來計算： 抑制的% = (轉化率max - 轉化率sample )/ (轉化率max - 轉化率min )*100 轉化率max 意味著在未添加化合物的陽性孔中的轉化率 轉化率min 意味著在未添加酶的孔中的轉化率 轉化率sample 意味著測試化合物的轉化率
通過GraphPad軟體對劑量回應（抑制百分數）曲線進行作圖並決定IC50值。測試化合物的IC50值列於表2中。 表2
實施例 名稱 結構 JAK1 (5 nM) (1mM ATP) JAK2 (0.25nM)   (1mM ATP) TYK2 (2.5 nM)   (1mM ATP)
1 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image165
 5.95 141.3 119.0
2 N -(順 - 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b ]吡啶-1(6H )-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image167
 69.22 1086.5 2849.0
3 N -(反 - 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H )-基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image169
 190.1 1538.0 3658.0
4 3-氰基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image171
 3.20 83.2 111.0
5 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image173
 5.53 145.2 111.0
6 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image175
 24.4 597.1 1054.0
7 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image177
 45.3 469.7 574.0
8 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基丁醯胺
Figure 02_image179
 47.4 328.3 -
9 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丁醯胺
Figure 02_image181
 58.7 440.6 -
10 (3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸異丁基酯
Figure 02_image183
 164.5 867.8 -
11 2-氰基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙醯胺
Figure 02_image185
 11.7 165.7 -
12 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image187
 35.5 - -
13 2-環丙基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙醯胺
Figure 02_image189
 14.8 121.9 400.5
14 3-氰基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙醯胺
Figure 02_image191
 8.06 73.1 -
15 4-氯-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲醯胺
Figure 02_image193
 82.6 - -
16 (3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸異丙酯
Figure 02_image195
 64.0 - -
17 3,3-二氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 02_image197
 8.4 89.5 -
18 4,4,4-三氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丁醯胺
Figure 02_image199
 18.7 167.2 -
19 (3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸環丙基甲基酯
Figure 02_image201
 51.3 577.7 -
20 3-氰基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)吡咯烷-1-磺醯胺
Figure 02_image203
 8.3 334.4 200.3
21 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image205
 14.2 326.0 -
22 3-氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image207
 6.1 45.5 28.4
23 3,3-二氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image209
 3.4 50.8 33.5
24 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-N'-二甲基-1-磺醯胺
Figure 02_image211
 23.0 - -
25 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-N'-甲基-N'-乙基-1-磺醯胺
Figure 02_image213
 26.1 - -
26 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image215
 26.2 849.4 -
27 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)乙烷磺醯胺
Figure 02_image217
 20.2 291.3 -
28 4-氯-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)苯磺醯胺
Figure 02_image219
 6.7 258.8 412.8
29 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺
Figure 02_image221
 90.5 992.2 -
30 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-2-磺醯胺
Figure 02_image223
 25.5 226.0 -
31 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丁烷-1-磺醯胺
Figure 02_image225
 4.8 129.4 169.7
32 3,3,3-三氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image227
 6.7 155.0 151.3
33 1-氰基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺醯胺
Figure 02_image229
 14.4 146.4 -
34 1-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-丙基脲
Figure 02_image231
 25.4 198.9 -
35 1-環丙基-3-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)脲
Figure 02_image233
 234.8 - -
36 1-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-異丁基脲
Figure 02_image235
 49.5 - -
37 3,3-二氟-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 02_image237
 100.7 677.7 -
38 N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 02_image239
 388.8 3305.0 -
39 3-氰基-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)吡咯烷-1-甲醯胺
Figure 02_image241
 68.7 525.8 -
40 1-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)脲
Figure 02_image243
 49.4 354.9 -
41 1-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
Figure 02_image245
 8.5 94.6 -
42 2-氰基-2-甲基丙基 (3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯
Figure 02_image247
 141.7 964.6 -
43 1-(2-氰基乙基)-3-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)脲
Figure 02_image249
 15.6 223.3 -
44 1-((順)-3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)環丁基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 02_image251
 159.2 604.5 -
45 1-((((順)-3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)環丁基)甲基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 02_image253
 15.7 170.0 -
46 1-(3,3-二氟環丁基)-N-(3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺醯胺
Figure 02_image254
 2.2 78.3 108.0
47 (R)-N-(3-(2-(1-羥基乙基)咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image256
 48.7 1108.0 -
48 N-(3-(2-甲基咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image258
 13.0 244.1 -
49 N-(3-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image260
 >5000 >5000 -
50 N-(順-3-(甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環丁基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image262
 44.1 708.9 1102.5
1j 3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺
Figure 02_image264
 277.9 - -
1i (3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 02_image266
 43.0 472.0 2884.0
2e (順)-3-(咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)環丁烷-1-胺
Figure 02_image268
 2570.0 >5000 -
抗增殖測定法
將與JAK激酶結構域融合的Tel蛋白的二聚化結構域永久性轉導到BaF3細胞中，所述細胞的增殖在不存在IL-3誘導的情況下依賴於JAK活性。這些工程化的BaF3-Tel-JAK細胞被用於監測細胞中化合物的JAK抑制活性。
BaF3-Tel-JAK細胞在含有10%胎牛血清的RPMI-1640（Corning）中培養。將細胞以2000個/孔的密度接種在白色平底96孔板中。使用只含有培養基的孔作為背景對照。培養24h後，將細胞用化合物處理。將測試化合物溶解在DMSO中至10 mM的儲用液濃度。將最高濃度為10 µM的總共9個濃度的3倍連續稀釋的化合物添加到每個孔中。最終DMSO濃度為0.2%。在化合物處理後，將細胞在37℃和5% CO2 下繼續生長72 h。使用Cell-Titer Glo螢光素酶試劑（Promega）通過細胞ATP測定來測量生存力。發光值通過多標記物讀板器Envision（PerkinElmer）來記錄。使用下述公式將值轉變成抑制百分數。 抑制的% = (讀數max - 讀數樣品 )/ (讀數max - 讀數min )*100
不含化合物但含有等量DMSO的孔被定義為讀數max
只含培養基和等量DMSO的孔被定義為讀數min
通過GraphPad軟體對劑量回應（抑制百分數）曲線進行作圖並決定GI50值（引起50%生長抑制的濃度）。測試化合物的GI50示出在表3中。 表3
實施例 BaF3-TEL-JAK1 (nM) BaF3-TEL-JAK2 (nM) 實施例 BaF3-TEL-JAK1 (nM) BaF3-TEL-JAK2 (nM)
1 19.6 354 22 54.0 163.2
2 352 2300 23 41.6 148.4
3 1090 2536 28 51 285.6
5 10 380 31 27.8 198.2
13 50.1 107.5 32 33.6 121.7
17 48.2 86.7 41 99.6 999.6
18 120.3 291.1 46 14.2 132.7
人類肝微粒體穩定性研究：
將可商購的人類肝微粒體（銷售商：Corning）用於測試製品的I期穩定性研究。
將微粒體與測試化合物或對照化合物在37℃下，在100 mM磷酸鉀緩衝液，pH 7.4，3.3 mM MgCl2 中預溫浴10 min。所述反應通過在每個時間點向320 µL每種溫育混合物添加80 µL NADPH再生體系來啟動。最終溫育條件由0.5 mg/mL微粒體蛋白、1 µM測試製品/陽性對照、1.3 mM NADP、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸和0.6 U/m葡萄糖-6-磷酸脫氫酶構成。0-分鐘樣品通過將80 µL每種溫育混合物的等分試樣添加到400 µL淬滅試劑以沉澱蛋白質來製備。然後添加20 µL NADPH再生體系的等分試樣。在10、30和90分鐘時，通過添加含有充當內標的甲苯磺丁脲和丙醇的冷乙腈溶液，將反應終止。將在所有時間點獲取的樣品以4000×g離心15分鐘。取80 µL上清液在預先添加有160 µL超純水的96孔測定板中，然後通過LC/MS/MS（Shimadzu LC30AD & API4000/API5000）進行分析。
樣品中測試製品、對照化合物的濃度使用LC/MS/MS方法來決定。層析圖的作圖和峰值積分通過Analyst（AB Sciex）來進行。
在對照化合物的體外消除常數ke的決定中，將分析物/內標峰面積比率使用下述方程轉變成剩餘百分數（剩餘的%）： 在每個時間點分析物與IS的峰面積比 剩餘的% = ――――――――――――――――――― х 100% 在t = 0時分析物與IS的峰面積比
微粒體的CLint使用下述公式來計算：CLint (mic)=0.693/T1/2 /mg微粒體蛋白/mL。示例性結果概述在表4中。 表4
實施例 HLM T1/2 (min) HLM Clint (uL/min/mg) 實施例 HLM T1/2 (min) HLM Clint (uL/min/mg)
1 341.30 4.10 17 1339.12 1.04
4 655.42 2.11 22 1114.82 1.24
13 1377.09 1.01 32 509.78 2.72
14 1788.64 0.77 50 63.70 21.76
大鼠藥代動力學研究：
在禁食Sprague-Dawley大鼠中評估測試製品的藥代動力學情況。通常，分別通過靜脈內注射和經口管飼向大鼠施用1 mg/kg和2 mg/kg。在施用後，在每個時間點採集血樣。對於IV注射組來說，時間點被設置在施用後5、15、30 min，然後是1、2、4、8和24小時。對於經口管飼組來說，時間點被設置在15、30 min，然後是1、2、4、8和24 小時。血液被採集在含有K2EDTA作為抗凝劑的適當標記的管中。血漿在采血的1小時內通過在8000хg和4℃下離心6分鐘來獲得，然後儲存在-20℃下，直至通過LC/MS/MS進行分析以備定量。
使用WinNonlin程式決定PK參數值，包括但不必定限於最高血漿濃度（Cmax）、達到最高濃度的時間（Tmax）和從0至24小時血漿濃度隨時間變化曲線下面積（AUC）（AUC0-24h）。示例性結果概述在表5中。 表5
施用途徑 大鼠iv @1mpk
製劑 0.2mg/mL，在5%DMSO+15% Solutol HS 15+80%鹽水中
實施例1 AUC (h*ng/ml) t1/2 (h) Cl (mL/min/Kg) Vd (L/Kg)  
458.10 0.46 36.20 1.42  
施用途徑 大鼠iv @1mpk
製劑 0.2 mg/mL，在4%DMSO+15% Solutol HS 15+81%鹽水中
實施例4 AUC (h*ng/ml) t1/2 (h) Cl (mL/min/Kg) Vd (L/Kg)  
401.70 0.26 41.90 0.93  
施用途徑 大鼠po @2mpk
製劑 0.2mg/mL，在5%DMSO+15% Solutol HS 15+80%鹽水中
實施例1 Cmax(ng/mL) t1/2 (h) AUC (h*ng/ml) F(%)  
92.8 2.06 190.10 21.90%  
結論：實施例1和4在大鼠中具有良好的藥代動力學情況。
本案人的公開在本文中參考附圖描述在優選實施方式中，其中相同的數字代表相同或相似的元件。在整個本說明書中對「一個實施方式」、「實施方式」的指稱或類似語言，意味著與所述實施方式相關聯描述的特定特點、結構或特徵被包括在本發明的至少一個實施方式中。因此，在整個本說明書中，短語「在一個實施方式中」、「在實施方式中」和類似語言的出現，可能但不必定都指稱同一實施方式。
本案人的公開的所描述的特點、結構或特徵可以以任何適合的方式組合在一或多個實施方式中。在本文中，在描述中敘述了大量具體細節，以提供對本發明實施方式的充分理解。然而，相關領域的技藝人士將會認識到，本案人的組合物及/或方法可以在不具有一或多個所述具體細節的情況下，或使用其他方法、組分、材料等來實踐。在其他情況下，公知的結構、材料或操作未被詳細示出或描述，以避免使本案的方面模糊不清。
在本說明書和隨附的申請專利範圍中，沒有具體數目的指稱包括複數指稱物，除非上下文明確規定不是如此。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語都具有與本領域一般技藝人士通常理解的相同的含義。儘管與本文中所描述的相似或等同的任何方法和材料也可用於本案的實踐或試驗，但限制描述的是優選的方法和材料。本文中敘述的方法出了所揭示的特定順序之外，可以以邏輯上可行的任何順序來進行。 通過引用併入
在本案中對其他文件例如專利、專利申請、專利公佈、雜誌、書籍、論文、網頁內容做出了參考和引用。所有這些檔在此為所有目的整體通過引用併入本文。被稱為通過引用併入本文，但與本文中明確闡述的現有定義、陳述或其他公開材料有衝突的任何材料或其部分，僅以在該併入的材料與本案的材料之間不產生衝突的程度上併入。在有衝突的情況下，所述衝突應該以有利於本案作為優選公開的方式解決。 等同性
代表性實施例旨在幫助說明本發明，不打算並且它們也不應被解釋為限制本發明的範圍。事實上，對於本領域技藝人士來說，除了本文中所示和描述的之外，本發明及其許多其他實施方式的各種不同的修改，從本檔的全部內容包括實施例和對本文中包括的科學和專利文件的引用，將變得顯而易見。實施例含有重要的附加資訊、示例和指導，它們可以在本發明的各種不同實施方式及其均等物中被改編以適應於本發明的實踐。
無
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (76)

  1. 一種化合物，其具有結構式(I)：
    Figure 03_image270
    (I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和 CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物。
  2. 根據請求項1之化合物，其中R4 是H，所述化合物具有結構式(II)：
    Figure 03_image272
    。 (II)
  3. 根據請求項2之化合物，其中n 是1，所述化合物具有結構式(III)：
    Figure 03_image274
    。 (III)
  4. 根據請求項1之化合物，其中R1 是H，所述化合物具有結構式(IV)：
    Figure 03_image276
    。 (IV)
  5. 根據請求項1-4中任一項所述的化合物，其中R1 和R4 兩者都是H。
  6. 根據請求項1-4中任一項所述的化合物，其中R1 是甲基並且R4 是H。
  7. 根據請求項1、2和4-6中任一項所述的化合物，其中n 是1。
  8. 根據請求項7之化合物，其中R3 是H。
  9. 根據請求項1之化合物，其中R1 是H，R4 是H，n 是1，所述化合物具有結構式(V)：
    Figure 03_image278
    。 (V)
  10. 根據請求項9之化合物，其中R3 是H，所述化合物具有結構式(VI)：
    Figure 03_image280
    。 (VI)
  11. 根據請求項1-10中任一項所述的化合物，其中R2 包含：
    Figure 03_image282
    其中每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m是0時，相應的橋不存在；前提是至少一個m 不是0。
  12. 根據請求項11之化合物，其中不超過一個RL 不存在。
  13. 根據請求項11之化合物，其中每個m 獨立地是1、2或3。
  14. 根據請求項11之化合物，其中每個m 是1。
  15. 根據請求項11之化合物，其中每個m 是2。
  16. 根據請求項11-15中任一項所述的化合物，其中R2 包含：
    Figure 03_image284
    其中R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H。
  17. 根據請求項16之化合物，其中R5 是Rx 。
  18. 根據請求項17之化合物，其中Rx 是直鏈或支鏈C1 -C6 烷基。
  19. 根據請求項18之化合物，其中Rx 是直鏈或支鏈C2 -C4 烷基。
  20. 根據請求項17之化合物，其中Rx 是正丙基或異丙基。
  21. 根據請求項16之化合物，其中R5 是NRx Ry 。
  22. 根據請求項21之化合物，其中Rx 和Ry 之一是H。
  23. 根據請求項21之化合物，其中所述Rx 和Ry 以及NRx Ry 中的N一起形成3至5元雜環基，其任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代。
  24. 根據請求項23之化合物，其中所述雜環基是4元雜環基。
  25. 根據請求項16-24中任一項所述的化合物，其中每個RL 是CH2 。
  26. 一種化合物，其具有結構式(VII)：
    Figure 03_image286
    (VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在；前提是至少一個m 不是0； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物。
  27. 根據請求項26之化合物，其中不超過一個RL 不存在。
  28. 根據請求項26之化合物，其中每個m 獨立地是1、2或3。
  29. 根據請求項26之化合物，其中每個m是1。
  30. 根據請求項26之化合物，其中每個m是2。
  31. 根據請求項26-30中任一項所述的化合物，其中R4 是H。
  32. 根據請求項26-32中任一項所述的化合物，其中R1 是H。
  33. 根據請求項26-32中任一項所述的化合物，其中R1 是甲基。
  34. 根據請求項26-33中任一項所述的化合物，其中n 是1。
  35. 根據請求項31或34之化合物，其中R4 是H並且n 是1，所述化合物具有結構式(VIII)：
    Figure 03_image288
    。 (VIII)
  36. 根據請求項35之化合物，其中R1 是甲基並且R3 是H。
  37. 根據請求項35之化合物，其中R1 和R3 兩者都是H，所述化合物具有結構式(IX)：
    Figure 03_image031
    。 (IX)
  38. 根據請求項37之化合物，其中每個RL 是CH2 ，所述化合物具有結構式(X)：
    Figure 03_image033
    。 (X)
  39. 根據請求項26-38中任一項所述的化合物，其中R5 是Rx 。
  40. 根據請求項39之化合物，其中Rx 是直鏈或支鏈C1 -C6 烷基。
  41. 根據請求項39之化合物，其中Rx 是直鏈或支鏈C2 -C4 烷基。
  42. 根據請求項39之化合物，其中Rx 是正丙基或異丙基。
  43. 根據請求項26-38中任一項所述的化合物，其中R5 是NRx Ry 。
  44. 根據請求項43之化合物，其中Rx 和Ry 之一是H。
  45. 根據請求項43之化合物，其中所述Rx 和Ry 與NRx Ry 中的N一起形成3至5元雜環基，其任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代。
  46. 根據請求項45之化合物，其中所述雜環基是4元雜環基。
  47. 根據請求項37之化合物，其中每個RL 是(CH2 )2 。
  48. 根據請求項1-47中任一項所述的化合物，其選自表1。
  49. 根據請求項48之化合物，其選自表1A。
  50. 根據請求項1-49中任一項所述的化合物，其具有代替氫的一或多個氘原子。
  51. 根據請求項50之化合物，其一個氫被氘原子代替。
  52. 一種藥物組合物，其包含在哺乳動物包括人類中有效治療或減輕一或多個疾病或障礙的根據請求項1-51中任一項所述的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
  53. 一種藥物組合物，其包含具有結構式(I)的化合物：
    Figure 03_image005
    (I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物， 以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
  54. 一種藥物組合物，其包含具有結構式(VII)的化合物：
    Figure 03_image007
    (VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物， 以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
  55. 根據請求項52-54中任一項所述的藥物組合物，其適合於口服施用。
  56. 根據請求項52-55中任一項所述的藥物組合物，其可用於治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
  57. 根據請求項56之藥物組合物，其可用於治療或減輕一或多個自身抗擾性疾病，或相關疾病或障礙。
  58. 根據請求項56之藥物組合物，其中所述疾病或障礙選自：哮喘，過敏症，關節炎（例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎），幼年型關節炎，炎性腸病（例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病），內分泌病（例如1型糖尿病和格雷夫斯病），神經退行性疾病（例如多發性硬化症（MS）），自閉症譜系障礙，抑鬱症，阿茲海默氏病，格林-巴厘綜合征，強迫症，視神經炎，視網膜變性，幹眼綜合征DES，乾燥綜合征，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，格林-巴厘綜合征，重症肌無力，慢性特發性脫髓鞘病（CID），血管疾病（例如自身抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化），皮膚疾病（例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症），橋本氏甲狀腺炎，惡性貧血，庫欣氏症，阿狄森氏病，慢性活動性肝炎，多囊卵巢綜合征（PCOS），乳糜瀉，天皰瘡，移植排斥（同種異體移植物移植排斥），移植物抗宿主病（GVDH），或其相關疾病或障礙。
  59. 一種單位劑型，其包含根據請求項52-58中任一項所述的藥物組合物。
  60. 根據請求項59之單位劑型，其是片劑或膠囊。
  61. 一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括 向需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含具有結構式(I)的化合物：
    Figure 03_image009
    (I) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R2 選自被NR’C(=O)Rx 、NR’C(=O)ORx 、NR’C(=O)NRx Ry 、C(=O)NRx Ry 、NR’SO2 Rx 、NR’SO2 NRx Ry 、CR’R」SO2 Rx 或CR’R」SO2 NRx Ry 取代的C3 -C10 環烷基、雙環烷基、螺環或橋接環烷基； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，其在哺乳動物包括人類中有效地治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
  62. 一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括 向需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含具有結構式(VII)的化合物：
    Figure 03_image011
    (VII) 其中 R1 選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； 每個R3 獨立地選自氫、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’、COOR’和CONR’R」； R4 是選自氫、鹵素、CN、C1 -C6 未取代或取代的烷基、OR’和NHR’的基團； R5 是Rx 或NRx Ry ，其中Rx 和Ry 之每一者獨立地選自H、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，並且Rx 和Ry 可以一起形成3至7元環，並且Rx 和Ry 之每一者任選地被鹵素、CN、OR’、NR’R」、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基和烷氧基烷基中的一者或多者取代；前提是當R5 是Rx 時，Rx 不是H； 每個RL 獨立地是(CH2 )m ，並且m 獨立地是0、1、2或3，其中當m 是0時，相應的橋不存在； R’和R」之每一者獨立地選自氫和C1 -C6 未取代和取代的烷基，並且R’和R」可以一起形成3至7元環；並且n 是1或2， 或其可藥用形式或同位素衍生物，以及可藥用賦形劑、載體或稀釋劑，其在哺乳動物包括人類中有效地治療或減輕一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
  63. 一種治療或減輕疾病或障礙的方法，所述方法包括 向需要的受試者施用包含請求項1-51中任一項所述的化合物的藥物組合物，其中所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症，或相關疾病或障礙。
  64. 根據請求項61-63之方法，其中所述疾病或障礙選自：哮喘，過敏症，關節炎（例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎），幼年型關節炎，炎性腸病（例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病），內分泌病（例如1型糖尿病和格雷夫斯病），神經退行性疾病（例如多發性硬化症（MS）），自閉症譜系障礙，抑鬱症，阿茲海默氏病，格林-巴厘綜合征，強迫症，視神經炎，視網膜變性，幹眼綜合征DES，乾燥綜合征，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，格林-巴厘綜合征，重症肌無力，慢性特發性脫髓鞘病（CID），血管疾病（例如自身抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化），皮膚疾病（例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症），橋本氏甲狀腺炎，惡性貧血，庫欣氏症，阿狄森氏病，慢性活動性肝炎，多囊卵巢綜合征（PCOS），乳糜瀉，天皰瘡，移植排斥（同種異體移植物移植排斥），移植物抗宿主病（GVDH），或其相關疾病或障礙。
  65. 根據請求項61-64中任一項所述的方法，其中所述疾病或障礙是炎性疾病。
  66. 根據請求項65之方法，其中所述疾病或障礙是自身抗擾性疾病。
  67. 根據請求項61-64中任一項所述的方法，其中所述疾病或障礙是免疫介導性疾病。
  68. 根據請求項61-64中任一項所述的方法，其中所述疾病或障礙是癌症。
  69. 根據請求項61-64中任一項所述的方法，其中所述疾病或障礙是類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、特應性皮炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、DES、白癜風、斑禿、全禿中的一者或多者。
  70. 根據請求項1-51中任一項所述的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑的用途，用於製備治療疾病或障礙的藥物。
  71. 根據請求項70之用途，其中所述疾病或障礙是一或多個炎性疾病、免疫介導性疾病和癌症。
  72. 根據請求項71之用途，其中所述疾病或障礙是自身抗擾性疾病。
  73. 根據請求項71之用途，其中所述疾病或障礙選自：哮喘，過敏症，關節炎（例如類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎），幼年型關節炎，炎性腸病（例如潰瘍性結腸炎和克羅恩病），內分泌病（例如1型糖尿病和格雷夫斯病），神經退行性疾病（例如多發性硬化症（MS）），自閉症譜系障礙，抑鬱症，阿茲海默氏病，格林-巴厘綜合征，強迫症，視神經炎，視網膜變性，幹眼綜合征DES，乾燥綜合征，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），帕金森氏病，亨廷頓氏舞蹈病，格林-巴厘綜合征，重症肌無力，慢性特發性脫髓鞘病（CID），血管疾病（例如自身抗擾性耳聾、系統性血管炎和動脈粥樣硬化），皮膚疾病（例如尋常痤瘡皮肌炎、天皰瘡、系統性紅斑狼瘡（SLE）、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、斑塊型銀屑病、血管炎、白癜風和脫髮症），橋本氏甲狀腺炎，惡性貧血，庫欣氏症，阿狄森氏病，慢性活動性肝炎，多囊卵巢綜合征（PCOS），乳糜瀉，天皰瘡，移植排斥（同種異體移植物移植排斥），移植物抗宿主病（GVDH），或其相關疾病或障礙。
  74. 根據請求項70-73中任一項所述的用途，其中所述疾病或障礙是類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、特應性皮炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、DES、白癜風、斑禿、全禿中的一者或多者。
  75. 根據請求項70-74中任一項所述的用途，其中所述藥物被口服施用。
  76. 根據請求項70-74中任一項所述的用途，其中所述藥物被局部施用。
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