CN102131808A - 吡唑并吡啶激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及涉及用作蛋白激酶抑制剂的下述式(I)和式(II)的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学可接受的组合物和该组合物在各种疾病、病症或障碍的治疗中的使用方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2008年7月23日提交的美国临时申请序列号61/082,941的优先权,在此将其全部内容引入作为参考。
背景技术
蛋白激酶组成了一个结构上相关的酶的大家族,它们负责控制细胞内的各种信号传导过程(参见Hardie,G和Hanks,S.The ProteinKinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA:1995)。
通常,蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传导途径的蛋白质受体来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子开关,能够调控或调节靶蛋白的生物功能。应答各种细胞外和其他刺激最终引发了这些磷酸化事件。这样的刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如,休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H2O2),细胞因子(例如,白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如,粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细外刺激可以影响一个或多个与细胞生长、转移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制、细胞周期的存活和调控相关的细胞应答。
可以将激酶根据它们磷酸化的底物(例如,蛋白-酪氨酸,蛋白-丝氨酸/苏氨酸,脂质等)分成若干家族。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族中的每一个的序列基序(参见,例如,Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.1995,9,576-596;Knighton等,Science 1991,253,407-414;Hiles等,Cell 1992,70,419-429;Kunz等,Cell 1993,73,585-596;Gareia-Bustos等,EMBO J 1994,13,2352-2361)。
丝氨酸/苏氨酸激酶,蛋白激酶C-θ(PKC-θ),是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的钙无关性PKC亚家族的新成员。几个系列的证据表明PKC-θ在T细胞激活中具有重要作用。在T细胞受抗原刺激时,PKC-θ,而不是其他PKC亚型,从细胞质快速转移至T细胞和抗原递呈细胞(APC)之间的细胞接触位点,本文它与被称为中央超分子活化簇(cSMAC)的区域中的T细胞受体(TCR)一起被定位(Monks等,1997,Nature,385:83-86;Monks等,1998,Nature,395:82-86)。
据报道,PKC-θ选择性地激活转录因子AP-1和NF-κB,并整合TCR和CD28-共刺激信号,导致IL-2启动子中的CD28应答元件(CD28RE)的激活(Baier-Bitterlich等,1996,Mol.Cell.Biol.,16:1842-1850;Coudronniere等,2000,PNAS,97:3394-3399)。在一项研究中强调了PKC-θ在T细胞的CD 3/CD28共刺激中的特异性作用,其中激酶失活PKC-θ突变体或反义PKC-θ的表达剂量依赖性地抑制了CD3/CD28共刺激的NF-κB激活,但不抑制TNF-α刺激的NF-κB激活。这是使用其他PKC亚型未发现的(Lin等,2000,Mol.Cell.Biol.,20:2933-2940)。据报道,PKC-θ向SMAC的募集是通过其N-端调节域来介导的,并且是T细胞激活所必需的,因为过度表达的PKC-θ催化片段没有转移,从而不能够激活NF-κB,而PKC-θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重组信号(Bi等,2001,Nat.Immunol.,2:556-563)。
PKC-θ向SMAC的转移似乎很大程度上是由PLC-γ/DAG-无关性的机制来介导的,该机制涉及Vav和PI3-激酶(Villalba等,2002,JCB157:253-263),同时PKC-θ的激活需要来自几个信号传导组分的参与,这些组分包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-γ、Vav和PI3-激酶(Liu等,2000,JBC,275:3606-3609;Herndon等,2001,J.Immunol.,166:5654-5664;Dienz等,2002,J.Immunol.,169:365-372;Bauer等,2001 JBC.,276:31627-31634)。这些人类T细胞中的生化研究从对PKC-θ敲除小鼠研究的中获得了印证,其证实了这种酶在T细胞功能中的关键作用。PKC-θ-/-小鼠是健康且能生育的,具有正常发育的免疫系统,但在成熟T细胞激活方面显示出明显的缺陷(Sun等,200,Nature,404:402-407)。与对抗原的体内应答一样,对TCR和TCR/CD28共刺激的增殖性应答被抑制(>90%)。与对人T细胞的研究相一致,消除转录因子AP-1和NF-κB的激活,导致了IL-2产生和IL-2-R上调的严重缺陷(Baier-Bitterlich等,1996,MBC,16,1842;Lin等,2000,MCB,20,2933;Courdonniere,2000,97,3394)。最近,在PKC-θ-缺陷型小鼠中的研究已表明,PKC-θ在自身免疫性疾病小鼠模型的发展中的作用,自身免疫性疾病包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD)(Salek-Ardakani等,2006;Tan等,2006;Healy等,2006;Anderson等,2006)。在这些模型中,PKC-θ-缺陷型小鼠呈现出疾病严重程度的明显降低,这与自身反应性T细胞的发育和效应子功能的明显缺陷相关。
除了在T细胞激活中的作用外,报道了PKC-θ介导佛波醇酯-引发的存活信号,该信号保护T细胞免受Fas-诱导的和UV-诱导的细胞凋亡(Vilialba等,2001,J.Immunol.166:5955-5963;Berttolotto等,2000,275:37246-37250)。这种前-存活作用是有意义的,因为人PKC-θ基因已经定位于染色体10(10p15),一个与导致T细胞白血病和淋巴瘤的突变相关的区域(Erdel等,1995,Genomics 25:295-297;Verma等,1987,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,113:192-196)。
在体内,PKC-θ在对感染的免疫应答中的作用取决于所遇到的病原体类型。PKC-θ缺陷型小鼠引发了对几种病毒感染和原生动物寄生物——硕大利什曼原虫(Leishmania major)的正常Th1和细胞毒性T细胞-介导的应答,并有效地清除了这些感染(Marsland等,2004;Betg-Brown等,2004;Marsland等,2005;Giannoni等,2005)。然而,PKC-θ缺陷型小鼠不能进行对抗寄生物——巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)和某些变应原的正常Th2-T细胞的应答(Marsland等,2004;Salek-Ardakani等,2004),并且不能清除单核细胞增生性利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz等,2008)。显然,在一些情况下,可以避开T细胞激活中对PKC-θ的需求,并且这很可能涉及给T细胞提供其他信号,这些信号来自于先天免疫系统的细胞,或直接来自于以病原体相关分子模式(PAMP)为形式的病原体(Marsland等,2007)。
最近,PKC-θ-缺陷型小鼠中的研究表明了PKC-θ在自身免疫性疾病的小鼠模型的发展中的作用,自身免疫性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病。在研究的所有情况中,PKC-θ-缺陷型小鼠呈现出疾病严重程度的明显降低,这与新发现的一类T细胞(Th17细胞)的发展中明显的缺陷相关(Salek-Ardakani等,2006;Tan等,2006;Healy等,2006;Anderson等,2006;Nagahama等,2008)。因此,PKC-θ似乎对于自身免疫范围中致病的自身反应性Th17细胞的发展是必需的。这些观察结果支持如下观点:靶向PKC-θ将提供一种靶向自身免疫T细胞应答的途径,使许多T细胞应答(例如,对病毒感染)保持完整。
除了在T细胞激活中的作用外,PKC-θ介导佛波醇酯-引发的存活信号,该信号保护T细胞免受Fas-诱导的和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等,2001,J.Immunol.166:5955-5963;Berttolotto等,2000,275:37246-37250)。这种前-存活作用是令人感兴趣的,因为人类PKC-θ基因已经定位于染色体10(10p15),一个与导致T细胞白血病和淋巴瘤的突变相关的区域(Erdel等,1995,Genomics 25:295-297;Verma等,1987,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,113:192-196)。
综上,这些数据表明,PKC-θ是在炎性疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病中进行治疗介入的有吸引力的目标。
因此,对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在着很大的需求。特别地,希望研发出用作PKC-θ抑制剂的化合物,特别是在目前对于大部分涉及其激活的疾病的可用治疗并不恰当的情况下。
发明内容
本发明总地提供用作激酶抑制剂的化合物。
在一个实施方案中,本发明的化合物由结构式I或II表示:
或其药学可接受的盐,其中:
R1为-H、卤素、-CN、-NO2、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
R2为-H、卤素、-CN、-NO2、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
Q为-N-、-O-或-S-;
Q′为-CH-、-N-、-O-或-S-;
Rx不存在或为-H;
环B为任选地与芳环或非芳环稠合的5元单环杂芳环;并且环B任选被一个Y取代,且独立地进一步任选和独立地被一个或多个Jc取代;
Y为-Y1-Q1;
Y1不存在,或为C1-10脂族基,其中Y1的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且Y1任选和独立地被一个或多个Jd取代;
Q1不存在,或为具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环;并且Q1任选和独立地被一个或多个Jb取代;其中Y1和Q1不同时不存在;
R3为不存在、-H或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C6烷基;
R4为C3-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且R4任选和独立地被一个环C取代,或独立地进一步任选和独立地被一个或多个Ja取代,或R4为环C;
环C为具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,或具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环体系,并且环C任选和独立地被一个Z取代,或独立地进一步任选和独立地被一个或多个Jb取代;
Z为-Y2-Q2;
Y2不存在,或为C1-10脂族基,其中Y2的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且Y2任选和独立地被一个或多个Jd取代;
Q2为不存在、具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,或具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环体系;并且Q2任选和独立地被一个或多个Je取代;其中Y2和Q2不同时不存在;
每个R′独立地是-H或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C6烷基;
每个Ja独立地是卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO2或氧代;
每个Jb独立地是卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO2、氧代、或任选和独立地被Ja取代的C1-C6烷基;
每个Jc独立地是卤素、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-CN、-NO2、或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
每个Jd独立地是卤素、-CN或-NO2;
每个Je独立地是卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-10脂族基,其中至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-,且所述脂族基任选和独立地被一个或多个Jd取代,或Je为任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-8脂环族基;
每个R独立地是-H或C1-C6烷基;且
每个p独立地是0、1或2。
在一个实施方案中,本发明是治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的疾病的方法,包括向受试者施用有效量的本发明的化合物、其药学可接受的盐或组合物。
在一个实施方案中,本发明是用于治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的疾病的本发明的化合物、其药学可接受的盐或组合物的制备方法。
在另一个实施方案中,本发明的化合物、其药学可接受的盐和组合物还可用于研究生物和病理现象中的激酶、研究由这些激酶介导的细胞内信号传导途径、以及比较评价新的激酶抑制剂。
具体实施方式
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物、其药学可接受的盐和组合物(如,药物组合物)。
在一个实施方案中,本发明的化合物、其药学可接受的盐和组合物作为PKCθ的抑制剂是有效的。
本发明的化合物包括本文概括性描述的那些,以及由本文公开的类别、小类和种类进一步说明的那些。除非另有说明,本文所定义的定义将适用。对于本发明的目的,化学元素的鉴别根据“元素周期表”,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版进行。另外,有机化学的一般原理参见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”,第5版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001,将其全部内容以引用的方式并入本文。
在一个实施方案中,本发明的化合物由结构式I或II表示:
或其药学可接受的盐,其中:
R1为-H、卤素、-CN、-NO2、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
R2为-H、卤素、-CN、-NO2、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
Q为-N-、-O-或-S-;
Q′为-CH-、-N-、-O-或-S-;
Rx不存在或为-H;
环B为任选地与芳环或非芳环稠合的5元单环杂芳环;并且环B任选被一个Y取代,且独立地进一步任选和独立地被一个或多个Jc取代;
Y为-Y1-Q1;
Y1不存在,或为C1-10脂族基,其中Y1的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且Y1任选和独立地被一个或多个Jd取代;
Q1不存在,或为具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环;并且Q1任选和独立地被一个或多个Jb取代;其中Y1和Q1不同时不存在;
R3为不存在、-H或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C6烷基;
R4为C3-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且R4任选和独立地被一个环C取代,或独立地进一步任选和独立地被一个或多个Ja取代,或R4为环C;
环C为具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,或具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环体系,并且环C任选和独立地被一个Z取代,或独立地进一步任选和独立地被一个或多个Jb取代;
Z为-Y2-Q2;
Y2不存在,或为C1-10脂族基,其中Y2的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且Y2任选和独立地被一个或多个Jd取代;
Q2为不存在、具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,或具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环体系;并且Q2任选和独立地被一个或多个Je取代;其中Y2和Q2不同时不存在;
每个R′独立地是-H或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C6烷基;
每个Ja独立地是卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO2或氧代;
每个Jb独立地是卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO2、氧代、或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C6烷基;或者同一原子上的两个Jb基团可以连接在一起,形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C3-8元部分不饱和或完全不饱和的单环,其中该环任选和独立地被一个或多个Ja取代;
每个Jc独立地是卤素、-OR′、-N(R′)2、-C(O)R、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-CN、-NO2、或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
每个Jd独立地是卤素、-OH、-N(H)2、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)N(H)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-CN或-NO2;
每个Je独立地是卤素、-OH、-N(H)2、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)N(H)2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-CN、-NO2、氧代、C1-10脂族基,其中至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-,且所述脂族基任选和独立地被一个或多个Jd取代,或Je为任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-8脂环族基;
每个R独立地是-H或C1-C6烷基;且
每个p独立地是0、1或2。
在第一个实施方案中,本发明是由结构式I或II表示的化合物,其中R1为-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基,或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基。在一些实施方案中,R1不为C1。
R2为-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基,其余变量如上所述。
在第二个实施方案中,本发明是由结构式I或II表示的化合物,其中R2为-H,其余变量为如上述实施方案所述或如对第一个实施方案所述。
在第三个实施方案中,本发明是由结构式I或II表示的化合物,其中R1为-H、卤素或C1-C10卤代烷基,其余变量为如上述实施方案所述或如对第一或第二个实施方案所述。在一些实施方案中,R1不为C1。
在第四个实施方案中,本发明是由结构式III、IV、V或VI表示的化合物:
或其药学可接受的盐,其中:
R4为C1-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且R4任选和独立地被一个或多个Ja取代。
每个q独立地是0或1。
每个t独立地是0、1或2;或者可选地,t为0、1或1以上,或者可选地,t为0或1-4,其余变量为如上所述或如对第一个实施方案所述或如对第一至第三个实施方案所述。
在第五个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中环B为咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基(oxazolyl)、二唑基、噻唑基、吲唑基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基或噻二唑基,其中环B任选被一个Y取代,并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个Jc取代,其余变量为如上所述或如对第一至第四个实施方案所述。
在第六个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中环B为咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基或噻二唑基,其中环B任选被一个Y取代,并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个Jc取代,其余变量为如上所述或如对第一至第四个实施方案所述。
在第七个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中环B为吡唑基,任选被一个Y取代,且进一步独立和任选地被一个Jc取代,其余变量为如上所述或如对第一至第四个实施方案所述。
在第八个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中环B为咪唑基,任选被一个Y取代,且进一步独立和任选地被一个Jc取代,其余变量为如上所述或如对第一至第四个实施方案所述。
在第九个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中环B为噻唑基,任选被一个Y或一个Jc取代,其余变量为如上所述或如对第一至第四个实施方案所述。
在第十个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中环B为吲唑基,任选被一个Y取代,且独立地进一步任选和独立地被一个或多个Jc取代,其余变量为如上所述或如对第一至第四个实施方案所述。
在第十一个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氮杂环辛烷基(diazocanyl)、三氮杂环辛烷基(triazocanyl)、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛烷基(oxazocanyl)、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异二氢吲哚基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸基、硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和硫氮杂环辛烷基(thiazocanyl),其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十二个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中环C选自环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧氮杂环庚烷基,其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十三个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C选自环己基、3,8-二氮杂二环[3.2.1.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2,5-二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基(pyrazyl)和氧氮杂环庚烷基,其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十四个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基,其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十五个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C由选自下述的结构式表示:
q为0或1;且
t为0、1或2,或可选地,t为0或1-4,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十六个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C由选自下述的结构式表示:
q为0或1;且
t为0、1或2,或可选地,t为0或1-4,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十七个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C由下述结构式表示:
q为0或1;且
t为0或1,或可选地,t为0或1-4,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十八个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C由选自下述的结构式表示:
q为0或1;且
t为0、1或2,或可选地,t为0或1-4,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第十九个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C由下述结构式表示:
q为0或1;且
t为0或1,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在第二十个实施方案中,本发明是由结构式I、II、III、IV、V或VI表示的化合物,其中,环C由下述结构式表示:
q为0或1;且
t为0或1,或可选地,t为0或1-4,其余变量为如上所述或如对第五至第十个实施方案所述。
在本文的结构式中,例如,(Z)q连接至N,当q是0时,N则是NH。
在第二十一个实施方案中,本发明是由结构式I或II表示的化合物,其中,R4为C1-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且R4任选和独立地被一个或多个Ja取代,其余变量为如上所述或如对第一至第三个实施方案所述。
在第二十二个实施方案中,本发明是由结构式I或II表示的化合物,其中,R4为C2-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-或-N(R′)-;并且R4任选和独立地被一个或多个Ja取代,其余变量为如上所述或如对第一至第三个实施方案所述。
如本文描述的,指定的原子数字范围包括其中的任意整数。例如,具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
本文使用的“一个或多个”是指,例如,所有可取代的碳原子可以被取代,例如,至多6个碳原子、至多5个碳原子、至多3个碳原子、至多2个碳原子或一个碳原子可以被取代。
本文使用的术语“不存在”和“键”可互换使用,表示变量在该实施方案中不存在,变量不表示原子或原子团。
本文使用的术语“稳定的”是指为了本文公开的一个或多个目的接受允许制备、检测、回收、储存、纯化和使用的条件时,基本上不发生改变的化合物。在一些实施方案中,稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性的条件存在下,在40℃或更低温度下保持至少一周时基本上不发生改变的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基”是指直链(即,未分支)或支链的烃链,其是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元,但是其是非芳族的。
除非另有说明,脂族基含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中,脂族基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中,脂族基含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中,脂族基含有1-6个脂族碳原子,而在其他实施方案中,脂族基含有1-4个脂族碳原子。脂族基可以是直链或支链的烷基、烯基或炔基。具体的实例包括但不限于,甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。本文使用的术语“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃。本文使用的术语“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃。
术语“脂环族基”(或“碳环”或“碳环基”或“碳环的”)是指非芳族单环含碳环,其可以是饱和的或含有一个或多个不饱和单元,具有3-14个环碳原子。该术语包括多环稠合的、螺环的或桥接的碳环环系。该术语还包括多环环系,其中所述碳环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合稠合,其中连接的基团或点位于碳环上。稠合的双环环系包括共用2个邻接环原子的两个环,桥接的双环环系包括共用3个或4个邻接环原子的两个环,螺环双环环系共用一个环原子。脂环族基的实例包括但不限于,环烷基和环烯基。具体的实例包括但不限于,环己基、环丙烯基、环丙基和环丁基。
本文使用的术语“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”)是指非芳族单环,其可以是饱和的或含有一个或多个不饱和单元,具有3-14个环原子,其中一个或多个环碳被杂原子(如,N、S或O)代替。该术语包括多环稠合的、螺环的或桥接的杂环环系。该术语还包括多环环系,其中所述杂环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合稠合,其中连接的基团和点位于杂环上。杂环的实例包括但不限于,哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛烷基(oxazocanyl)、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、硫氮杂环辛烷基(thiazocanyl)、苯并咪唑酮基、四氢呋喃基、四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、四氢噻吩基、吗琳代(包括例如,3-吗琳代、4-吗琳代、2-硫代吗啉子基、3-硫代吗啉子基、4-硫代吗啉子基)、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基,3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊基(benzothiolanyl)、苯并二噻烷基(benzodithianyl)、二氢-苯并咪唑-2-酮基和1,3-二氢-咪唑-2-酮基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基和二氮杂二环癸基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式;任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式,例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文使用的术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
本文使用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧(“烷氧基”,例如-O-烷基)或硫(“硫代烷基”,例如,-S-烷基)原子连接分子的烷基,如之前定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”(或“氨基烷基”、“羟基烷基”等)是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基,视情况而定。该术语包括全氟化烷基,如-CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代”和“卤(hal)”是指F、Cl、Br或I。术语卤代脂族基和-O(卤代脂族基)包括单-、二-和三-卤素取代的脂族基。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”或“杂芳基”中的一部分使用的术语“芳基”是指碳环和或杂环芳族环系。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
碳环芳族环基团只具有碳环原子(通常为6-14个),并包括单环芳族环,如苯基、和稠合的多环芳族环系,其中两个或多个碳环芳族环彼此稠合。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。本文使用的术语“碳环芳族环”的范围内还包括其中芳环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团,如在茚满基、酞酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基上,其中连接的基团或点位于芳族环上。
单独使用或作为较大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中的一部分使用的术语“杂芳基”、“杂芳族”、“杂芳环”、“杂芳基基团”和“杂芳族基团”是指5-14元的杂芳环基团,包括单环杂芳环和多环芳环,其中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。杂芳基具有一个或多个环杂原子。本文使用的术语“杂芳基”的范围内还包括其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团,其中连接的基团或点位于芳族环上。本文使用的双环6,5杂芳族环,例如,是与第二个5元环稠合的6元杂芳环,其中连接的基团或点位于6元环上。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基,包括,例如,2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-二唑基、5-二唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异唑基、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如,2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如,1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
本文使用的术语“保护基团”和“保护基”可互换使用,并且是指用于暂时阻断具有多个反应位点的化合物内的一个或多个所需官能团的试剂。在某些实施方案中,保护基具有以下特征中的一个或多个,或优选全部:a)以良好的收率选择性地添加至官能团来获得受保护的物质,b)这种受保护的物质对在一个或多个其他反应位点上发生的反应是稳定的;和c)可通过不攻击重新产生的、脱保护的官能团的试剂以良好的收率选择性地除去。如本领域技术人员所理解的,在一些情况下,该试剂不攻击化合物中的其他反应性基团。在其他情况下,该试剂还可以与化合物中的其他反应性基团反应。保护基的实例详细描述于Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,John Wiley & Sons,New York:1999(和本书的其他版本)中,将其全部内容引入本文作为参考。本文使用的术语“氮保护基”是指用于暂时阻断多功能化合物中的一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基也具有以上对于保护基所举例说明的特征,并且某些示例性的氮保护基也详细描述于Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,John Wiley & Sons,New York:1999中的第7章中,将其全部内容引入本文作为参考。
在一些实施方案中,其中表示,脂族基链的亚甲基单元任选被另外的原子或基团替代。这样的原子或基团的实例包括但不限于,-N(R′)-、-O-、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR′)-、-C(=NOR′)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-。这些原子或基团可以结合在一起形成更大的基团。这些更大的基团的实例包括但不限于,-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR′-、-C(=N-CN)、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)2N(R′)-、-N(R′)SO2-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-OC(O)N(R′)-和-N(R′)SO2N(R′)-,其中R′如本文所定义的。
只考虑了形成稳定结构的那些基团的替代和组合。任选的替代可以发生在链内和/或链末端;即,既可以在连接点和/或也可以在末端。两个任选的替代可以在链内彼此邻近,只要形成化学上稳定的化合物。任选的替代还可以完全替代链内的所有碳原子。例如,C3脂族基可以任选被-N(R′)-、-C(O)-和-N(R′)-替代来形成-N(R′)C(O)N(R′)-(脲),或C1脂族基可以任选被例如-OH、NH2等替代。
除非另有说明,如果替代发生在末端,替代原子结合末端上的H。例如,如果-CH2CH2CH3任选被-O-替代,所得到的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另有说明,本文所述的结构还表示包括该结构的所有异构(例如,对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构)形式。例如,每一不对称中心的R和S构象、(Z)和(E)双键异构体、以及(Z)和(E)构象异构体也包括在本发明中。如本领域技术人员可理解的,取代基可以围绕任何可旋转的键自由旋转。例如,画作的取代基也表示为
因此,本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构的混合物都在本发明的范围内。
除非另有说明,本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围之内。
另外,除非另有说明,本文所描绘的结构也意指包括仅在存在一个或多个同位素富集原子的方面有所不同的化合物。例如,除了氢被氘或氚替代,或碳被13C-或14C-富集的碳替代以外,具有本发明结构的化合物在本发明的范围之内。这类化合物可用作例如生物学试验中的分析工具或探针。
如本文所述的,本发明所示的化合物可以任选被一个或多个取代基取代,所述取代基例如为本文概括性说明的取代基,或通过本发明特定的类别、亚类和种类所举例说明的取代基。应当理解,短语“任选(被)取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常,术语“(被)取代的”,无论前面有无术语“任选”,都指给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有说明,任选(被)取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置上具有取代基,并且,当在任意给定结构中的一个以上位置可以被一个以上的选自指定基团的取代基取代时,每个位置上的取代基可以相同或不同。
只考虑了形成稳定结构的那些取代基的选择和组合。这样的选择和组合是本领域技术人员显而易见的,并且不需要过度的实验就可以确定。
术语“环原子”是芳族基、环烷基或非芳族杂环的环中的原子,如C、N、O或S。
芳族或非芳族环基团中的“可取代的环原子”是键合氢原子的环碳或氮原子。所述氢可以任选被合适的取代基替代。因此,术语“可取代的环原子”不包括两个环稠合时共用的环氮或碳原子。此外,“可取代的环原子”不包括结构表示已经连接氢以外部分时的环碳或氮原子。
如本文定义的任选取代的芳基可以含有一个或多个可取代的环原子,其可以键合合适的取代基。芳基的可取代的环碳原子上的适合的取代基的实例包括R@。R@是-Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO2、-NCS、-SO3H、-N(RaRb)、-COORa、-NRcNRcCORa、-NRcNRcCO2Ra、-CHO、-CON(RaRb)、-OC(O)N(RaRb)-、-CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(=NRc)-N(RaRb)、-C(=S)N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、-S(O)pNRaRb、-NRcSO2N(RaRb)、-NRcS(O)pRa、-S(O)pRa、-OS(O)pNRaRb或-OS(O)pRa;其中p是1或2。
Ra-Rd各自独立地是-H、脂族基、芳族基、非芳族碳环、或杂环基,或-N(RaRb)共同形成非芳族杂环基。由Ra-Rd表示的脂族基、芳族和非芳族杂环基和由-N(RaRb)表示的非芳族杂环基各自任选和独立地被一个或多个通过R#表示的基团取代。优选地,Ra-Rd是未取代的。
R#是卤素、R+、-OR+、-SR+、-NO2、-CN、-N(R+)2、-COR+、-COOR+、-NHCO2R+、-NHC(O)R+、-NHNHC(O)R+、-NHC(O)N(R+)2、-NHNHC(O)N(R+)2、-NHNHCO2R+、-C(O)N(R+)2、-OC(O)R+、-OC(O)N(R+)2、-S(O)2R+、-SO2N(R+)2、-S(O)R+、-NHSO2N(R+)2、-NHSO2R+、-C(=S)N(R+)2或-C(=NH)-N(R+)2。
R+是-H、C1-C4烷基、单环芳基、非芳族碳环或杂环基,它们各自任选被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN、-NO2、胺、烷基胺或二烷基胺取代。优选地,R+是未取代的。
本文使用的任选取代的脂族基或非芳族杂环或碳环基团可以含有一个或多个取代基。脂族基或非芳族杂环基的环碳的适合的取代基的实例是R″。R″包括以上对R@所列出的那些取代基,以及=O、=S、=NNHR**、=NN(R**)2、=NNHC(O)R**、=NNHCO2-(烷基)、=NNHSO2-(烷基)、=NR**、螺环环烷基或稠合的环烷基。每个R**独立地选自氢、未取代的烷基或取代的烷基。烷基上由R**表示的取代基的实例包括:氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时,其可以是取代或未取代的。当氮原子在具有取代基的杂环基的芳族环中时,该氮可以是四价氮。
含有非芳族氮的杂环基的优选取代位置是氮环原子。非芳族杂环基或杂芳基上的适合的取代基包括-R^、-N(R^)2、C(O)R^、CO2R^、-C(O)C(O)R^、-SO2R^、SO2N(R^)2、C(=S)N(R^)2、C(=NH)-N(R^)2、和-NR^SO2R^;其中R^是氢、脂族基、取代的脂族基、芳基、取代的芳基、杂环或碳环、或取代的杂环或碳环。由R^表示的基团上的取代基实例包括烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、磺酰基、烷基磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、芳基、碳环或杂环、氧代、氨基、烷基烷基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或烷基羰基。优选地,R^是未取代的。
在环氮上被取代并且在环碳原子上连接分子其余部分的含有非芳族氮的杂环被认为是N-取代的。例如,N烷基哌啶基团在哌啶环的2、3或4位上连接分子的其余部分并且在环氮上被烷基取代。在环氮上被取代并且在第二个环氮原子上连接分子其余部分的含有非芳族氮的杂环(如,吡嗪)被认为是N′取代的-N-杂环。例如,N′酰基N-吡嗪基团在一个环氮原子上连接分子的其余部分并且在第二个环氮原子处被酰基取代。
本文使用的任选取代的芳烷基可以在烷基和芳基部分被取代。除非另有说明,本文使用的任选取代的芳烷基任选在芳基部分被取代。
本发明的化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名称来定义。当同时通过化学结构和化学名称来描述化合物,并且化学结构和化学名称相冲突时,以化学结构确定该化合物的身份。
本发明的化合物可以以游离形式存在,用于治疗,或在合适的情况下,作为药学可接受的盐存在。
本文使用的术语“药学可接受的盐”是指化合物的盐,其在合理的医学判断范围内,适用于接触人和低等动物的组织而没有不适的副作用,如毒性、刺激性、变态应答等,并具有合理的收益/风险比。
药学可接受的盐是本领域公知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学可接受的盐,将其引入本文作为参考。本发明化合物的药学可接受的盐包括从适合的无机和有机的酸与碱衍生的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。酸式加成盐可以通过如下方法制备:1)将游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应,和2)分离所生成的盐。
药学可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸形成的氨基盐,或者利用本领域中使用的其他方法例如离子交换法形成的盐,其中,无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,有机酸例如是乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学可接受的盐包括乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
碱式加成盐可以通过如下方法制备:1)将酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机碱反应,和2)分离所生成的盐。衍生自合适的碱的盐包括碱金属(例如,钠、锂和钾)、碱土金属(例如,镁和钙)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还涵盖本文公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化产物。通过这样的季铵化作用可以获得水或油-可溶或可分散性产物。
在适当的情况下,其他的药学可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐,利用抗衡离子形成,例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。其他酸和碱,尽管本身不是药学可接受的,但在获得本发明的化合物及其药学可接受的酸或碱加成盐的过程中,可以用于制备用作中间产物的盐。
应当理解,本发明包括不同的药学可接受的盐的混合物/组合,以及游离形式的化合物与药学可接受的盐的混合物/组合。
除了本发明的化合物以外,本发明化合物的药学可接受的溶剂合物(例如,水合物)和包合物也可以用于组合物中,以治疗或预防本文所鉴定的疾病。
本文使用的术语“药学可接受的溶剂合物”是由一个或多个药学可接受的溶剂分子与本发明化合物之一结合形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物(例如,半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
本文使用的术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
本文使用的术语“包合物”是指晶格形式的本发明的化合物或其盐,其含有空间(例如,通道),具有包裹在里面的客体分子(例如,溶剂或水)。
除了本发明的化合物以外,本发明化合物的药学可接受的衍生物或前药也可以用于组合物中,用于治疗或预防本文所鉴定的疾病。
除非另有说明,本文使用的术语“前药”是指在生物学条件下(体外或体内)可以水解、氧化或发生其他反应来提供本发明化合物的化合物的衍生物。前药在生物学条件下发生这种反应时可以变得有活性,或在未反应形式下可以具有活性。本发明中涵盖的前药的实例包括但不限于,本发明化合物的类似物或衍生物,其包括生物可水解部分,例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括本发明化合物的衍生物,其包括-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药通常可以使用公知的方法来制备,例如在BURGER′S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,第5版)中描述的那些制备方法。
“药学可接受的衍生物”是向需要的患者施用时能够直接或间接提供本文另外描述的化合物或其代谢产物或残余物的加成物或衍生物。药学可接受的衍生物的实例包括但不限于,酯和这些酯的盐。
“药学可接受的衍生物或前药”包括本发明化合物的任何药学可接受的酯、酯的盐或其他衍生物或其盐,当向接受者施用时,其能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢产物或残余物。特别优选的衍生物或前药是将这样的化合物施用于患者时能提高本发明化合物的生物利用度的那些(例如,通过使口服施用的化合物更容易吸收至血液中)或相对于母体物质能提高母体化合物传送至生物隔室(例如,大脑或淋巴系统)的那些。
本发明化合物的药学可接受的前药包括但不限于,酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
本文使用的短语“副作用”涵盖不需要和不良的治疗(例如,预防剂或治疗剂)作用。副作用通常是不需要的,但不需要的作用未必是不良的。来自治疗(例如,预防剂或治疗剂)的不良作用可能是有害的或令人不舒服的或危险的。副作用包括但不限于,发烧、发冷、嗜睡、胃肠道毒性(包括胃和肠的溃疡和糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、中毒性肾损害、肾毒性(包括如乳头状坏死和慢性间质性肾炎等病症)、肝中毒(包括提高的血清肝酶水平)、骨髓中毒(包括白细胞减少症、骨髓抑制、血小板减少症和贫血)、口腔干燥、金属味、妊娠延长、虚弱、嗜眠、疼痛(包括肌肉痛、骨痛和头痛)、脱发、无力、眩晕、椎体外系症状、静坐不能、心血管疾病和性功能障碍、
在一个实施方案中,本发明是包含本发明化合物和药学可接受载体、稀释剂、助剂或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中,本发明是包含有效量的本发明化合物和药学可接受的载体、稀释剂、助剂或赋形剂的药物组合物。药学可接受的载体包括,例如,药学稀释剂、赋形剂或根据预期给药形式适当选择的载体,并且符合常规药学实践。
药学可接受的载体可以含有不不当抑制化合物生物活性的惰性成分。药学可接受的载体在施用于患者时应当是生物相容的,例如,无毒、非炎性、非致免疫的,或没有其他不良反应或副作用。可以使用标准药学配制技术。
本文使用的药学可接受的载体、助剂或赋形剂,包括任意和所有的溶剂、稀释剂或其他液体介质、分散或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等,只要适于所需的特定剂型。Remington′s Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了各种用于配制药学可接受的组合物的载体及其已知的制备技术。除了与本发明化合物不相容(例如产生任何不良的生物学效应或者其他以有害方式与药学可接受的组合物的任何其他组分相互作用)的任何常规载体介质,其使用都涵盖在本发明的范围内。
能够用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于:离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉末黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂(例如可可脂和栓剂用蜡)、油类(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格液、乙醇、和磷酸盐缓冲液、以及其他无毒的可相容的润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁),根据制剂人员的判断,在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
蛋白激酶抑制剂或其药学盐可以配制成用于向本文定义的受试者施用的药物组合物。这些药物组合物包含能有效治疗或预防由蛋白激酶介导的疾病的量的蛋白抑制剂和药学可接受的载体,这是本发明的另一个实施方案。
在一个实施方案中,本发明是治疗或预防有此需要的受试者中的蛋白激酶介导的疾病的方法,包括向受试者施用有效量的如本文所述的本发明的化合物、组合物或其药学可接受的盐。在另一个实施方案中,本发明是有效量的如本文所述的本发明的化合物、组合物或其药学可接受的盐用于治疗或预防有此需要的受试者中本文所述的疾病或障碍的用途。在又另一个实施方案中,本发明是有效量的如本文所述的本发明的化合物、组合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防有此需要的受试者中本文所述的疾病或障碍的药物的用途。在一个实施方案中,蛋白激酶介导的疾病是蛋白激酶C(PKC)介导的疾病。在另一个实施方案中,蛋白激酶介导的疾病是蛋白激酶Cθ(PKCθ)介导的疾病。
本文使用的术语“受试者”、“患者”和“哺乳动物”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如,鸟类,如鸡、鹌鹑或火鸡,或哺乳动物),优选哺乳动物,包括非灵长类(例如,牛、猪、马、羊、兔子、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类(例如,猴子、黑猩猩和人),更优选人。在一个实施方案中,受试者是非人类动物,如农场动物(例如,马、牛、猪或羊),或宠物(例如,狗、猫、豚鼠或兔子)。在优选的实施方案中,受试者是人。
本文使用的“有效量”是指足以引发所需生物应答的含量。在本发明中,所需的生物应答是减少或改善蛋白激酶介导的疾病的严重程度、持续时间、进展或发作,防止蛋白激酶介导的疾病的发展、使蛋白激酶介导的疾病衰退、防止与蛋白激酶介导的疾病相关的症状的复发、发展、发作或进展,或增强或提高另一种治疗的预防或治疗效果。向受试者施用的化合物的精确含量将取决于施用方式、疾病或病症的类型和严重程度和受试者的特征,如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。其还将取决于蛋白激酶介导的疾病的程度、严重性和类型,以及施用方式。本领域技术人员根据这些因素和其他因素将能够确定合适的剂量。当与其他药剂共同施用时,例如当与用于治疗蛋白激酶介导的疾病的药剂共同施用时,第二种药剂的“有效量”取决于使用的药物的类型。对于批准的药剂,合适的剂量是已知的,并且本领域技术人员可以根据受试者的状况、待治疗病症的类型和所使用的本发明化合物的含量来判断。在没有特别指明含量的情况下,应当认为是有效量。
本文使用的术语“治疗”是指减少或改善蛋白激酶介导的疾病的进展、严重程度和/或持续时间,或者改善蛋白激酶介导的疾病的一种或多种症状(优选一种或多种可辨别的症状),这是由于给予一种或多种治疗(例如,一种或多种治疗剂,如本发明的化合物)产生的。在某些实施方案中,术语“治疗”是指改善蛋白激酶介导的疾病的至少一种可测量的物理参数。在其他实施方案中,术语“治疗”是指通过身体上(例如,通过稳定可辨别的症状)、生理上(例如,通过稳定身体参数)或两者来抑制蛋白激酶介导的疾病的进展。在其他实施方案中,术语“治疗”是指减轻或稳定蛋白激酶介导的疾病。
本文使用的术语“预防”是指降低获得或产生指定蛋白激酶介导的疾病的风险,或者降低或抑制蛋白激酶介导的疾病的复发。在一个实施方案中,本发明的化合物作为预防性措施施用于具有本文所述的任一种病症、疾病或障碍的遗传倾向性的患者,优选人。
本文使用的术语“疾病”、“障碍”和“病症”在本申请中可以互换使用,是指蛋白激酶介导的疾病。
在一个方面中,本发明提供了治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重程度的方法,其中蛋白激酶与该疾病状态有关。在另一个方面中,本发明提供了治疗激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重程度的方法,其中酶活性的抑制与该疾病的治疗有关。在另一个方面中,本发明提供了使用通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性的化合物来治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重程度的方法。另一个方面提供了通过用蛋白激酶抑制剂抑制激酶的酶活性来治疗激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重程度的方法。在一些实施方案中,所述蛋白激酶抑制剂是PKCθ抑制剂。
本文使用的术语“蛋白激酶介导的疾病”是指蛋白激酶在其中起作用的任何疾病或其他有害的病症。这样的病症包括但不限于,自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性和过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、免疫缺陷疾病、免疫调节或免疫抑制障碍、骨疾病、代谢疾病、神经学疾病与神经变性疾病、心血管疾病、与激素相关的疾病、糖尿病、过敏症、哮喘和阿尔茨海默病。
本文使用的术语“PKC-介导的疾病”是指PKC在其中起作用的任何疾病或其他有害的病症。这样的病症包括但不限于,上文列出的那些,并且特别是,T细胞介导的疾病,包括但不限于,自身免疫性疾病、慢性或急性炎性疾病、以及增殖性和过度增殖性疾病。
本文使用的术语“PKCθ介导的疾病”是指PKCθ在其中起作用的任何疾病或其他有害的病症。这样的病症包括但不限于,上文列出的那些疾病,并且特别是,自身免疫性疾病、慢性或急性炎性疾病以及增殖性和过度增殖性疾病。
本文使用的术语“炎性疾病”或“炎性障碍”是指导致发炎的病理状态,通常是由白细胞浸润引起的。这样的疾病的实例包括炎性皮肤病,包括但不限于,银屑病和特应性皮炎;全身性硬皮病和硬化症;与炎性肠病(IBD)(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)相关的应答;缺血性再灌注障碍,包括外科手术组织再灌注损伤,心肌缺血性疾病,如心肌梗塞,心脏停搏,心脏外科手术后的再灌注和透皮经腔冠状动脉成形术后的收缩,中风和腹主动脉瘤;中风后继发的脑水肿;头部损伤,低血容量性休克;窒息;成人呼吸窘迫综合征;急性肺损伤;贝切特病;皮肌炎;多肌炎;多发性硬化(MS);皮炎;脑膜炎;脑炎;葡萄膜炎;骨关节炎;狼疮肾炎;自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎(RA)、Sjorgen综合征、脉管炎;涉及白细胞渗出的疾病;中枢神经系统(CNS)炎性障碍,败血症或外伤继发的多器官损伤综合征;酒精性肝炎;细菌性肺炎;抗原-抗体复合物介导的疾病,包括肾小球肾炎;脓毒症;结节病;对组织或器官移植的免疫病理应答;肺部的炎症,包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性全细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)和囊性纤维化;等等。
增殖性或过度增殖性疾病的特征在于过度或异常的细胞增殖。这样的疾病包括但不限于,癌症和骨髓增生性障碍。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症:口腔表皮样癌;心脏癌症;肺癌;胃肠癌;泌尿生殖道癌;肝癌;骨癌;神经系统癌;妇科癌;血液癌;甲状腺癌和肾上腺癌。血液癌包括:血癌(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛样细胞;淋巴障碍;皮肤癌:恶性黑色素瘤、基细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤和银屑病。因此,如本文提供的术语“癌细胞”包括受上述经鉴定的任一种病症影响的细胞。
术语“骨髓增生性障碍”包括例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、嗜酸细胞增多综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、系统性肥大细胞病和造血功能障碍等障碍,特别是,急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
神经变性疾病的实例包括但不限于,阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、与AIDS相关的痴呆症和双相型精神障碍。
在一个实施方案中,PKCθ介导的疾病包括但不限于,慢性炎症、自身免疫型糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎性疾病、多发性硬化(MS)、哮喘、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、贝切特病、银屑病、慢性肺部炎性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD),(其包括乳糜泻和肠易激综合征);阿尔茨海默病、T细胞白血病、淋巴瘤、移植排斥、癌症和轻瘫(pyresis),以及涉及炎症和相关障碍的任何疾病或障碍。
在一个实施方案中,PKCθ介导的疾病包括例如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节发炎、狼疮、多发性硬化、哮喘、银屑病、癌症、T细胞淋巴瘤、白血病、I或II型糖尿病和炎性肠病、移植排斥、克罗恩病和结肠炎。
自身免疫性疾病的实例包括但不限于,多发性硬化、类风湿性关节炎和肠易激病。
本发明的药学可接受的组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如,通过粉末、软膏剂或滴剂)、经颊(如作为口腔或鼻喷雾等)施用于人和其他动物,取决于待治疗的感染的严重程度。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于,药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外,液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂,例如,水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂,如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂,口服组合物还可以包括助剂,如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以根据本领域已知的技术,使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制可注射的制剂,例如,无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳液,例如,作为1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂为水、林格液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外,通常采用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此目的,可以使用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外,在注射剂的制备中可以使用脂肪酸,例如油酸。
可注射制剂可以进行灭菌,例如通过细菌截留性过滤器过滤,或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂,其中该灭菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用,经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率,而后者又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地,通过将化合物溶解或混悬在油类介质中,实现了胃肠外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库型制剂可以通过在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性质,可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型(长效型)可注射制剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂,它们可以通过将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备,所述无刺激性的赋形剂或载体在环境温度下是固体,但是在体温下是液体,因此在直肠或阴道腔中融化,释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体混合,所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或a)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)润湿剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶解迟延剂,例如石蜡,f)吸附促进剂,例如季铵化合物,g)湿润剂,例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯,h)吸附剂,例如高岭土和膨润土,和i)润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂,这些剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充明胶胶囊中的填充剂,胶囊所采用的赋形剂例如为乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成具有包衣和外壳,例如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选以延迟的方式)释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充明胶胶囊中的填充剂,胶囊所采用的赋形剂例如为乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式,并含有一种或多种如上所述的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带有包衣和外壳,例如肠溶衣、控释性包衣和药物制剂领域公知的其他包衣。在这些固体剂型中,可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂,例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情况下,这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊、片剂和丸剂,这些剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂,也可以是仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选以延迟的方式)释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、乳剂(霜剂)、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要,在无菌条件下将活性组分与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外,本发明涵盖透皮贴剂的使用,它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明的组合物可以经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入型药盒来施用。本文使用的术语“肠胃外”包括,但不限于,皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地,将组合物经口、腹膜内或静脉内施用。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性的混悬剂。可以根据本领域已知的技术,使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制这些混悬剂。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂,例如,作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂为水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外,通常采用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此目的,可以使用任何温和的不挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外,在注射剂的制备中可以使用脂肪酸,例如油酸及其甘油酯衍生物,如天然药学可接受的油,如橄榄油或蓖麻油,尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬剂还可以含有长链醇类稀释剂或分散剂,例如羧甲基纤维素或类似的通常用于药学可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的配制中的分散剂。其他常用的表面活性剂,如吐温类、司盘类和其他通常用于药学可接受的固体、液体或其他剂型的制备中的乳化剂或生物利用度增强剂,也可以用于配制的目的中。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型来口服施用,包括但不限于,胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下,通常所用的载体包括但不限于,乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂,如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药,有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要采用水性混悬剂时,将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需要,还可以添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
可选地,本发明的药物组合物可以以栓剂形式用于直肠施用。可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备这样的栓剂,赋形剂在室温下是固体的,但在直肠温度下是液体的,因此将在直肠中融化而释放药物。这样的材料包括但不限于,可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以局部施用,尤其是当治疗目标包括通过局部给药易于到达的区域或器官时,包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官的每一个适合的局部制剂是易于制备的。
可以在直肠栓剂(参见上文)或适合的灌肠剂中实现下肠道的局部施用。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部给药而言,可以将药物组合物配制成含有混悬或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂。用于本发明化合物局部施用的载体包括但不限于,矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者,可以将药物组合物配制成含有混悬或溶解于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳剂(霜剂)。合适的载体包括但不限于,矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科应用而言,可以将药物组合物配制成在等渗的、pH调节过的无菌盐水中的微粉化的混悬剂,或优选地,在等渗的、pH调节过的无菌盐水中的溶液,二者可以使用或不用防腐剂,例如苯扎氯铵。可选地,对于眼科应用而言,可以将药物组合物配制成软膏剂,例如配制在凡士林中。
本发明的药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入剂来施用。可以根据药物制剂领域公知的技术来制备这样的组合物,并可以将其制成盐水溶液,采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
应用结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物的剂量方案可以根据多种因素来选择,所述因素包括待治疗的疾病和疾病的严重程度;所用具体化合物的活性;所用具体组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率;受试者的肾脏和肝脏功能;和所用的具体化合物或其盐;治疗的持续时间;与所用具体化合物联合或同时使用的药物;以及医学领域中公知的其他因素。本领域技术人员可以容易地确定并开出治疗,例如预防、抑制(完全或部分)或停止疾病进展所需的有效量的结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物。
结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物的剂量可以是约0.01至约100mg/kg体重/天、约0.01至约50mg/kg体重/天、约0.1至约50mg/kg体重/天、或约1至约25mg/kg体重/天。应当理解,每日总剂量可以以单次剂量施用或多次剂量施用,例如每天两次、三次或四次。
可以将本发明方法中所用的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指物理上分离的单位,适于作为单位剂量用于治疗受试者,每个单位包含预定量的活性物质,所述预定量经计算以产生期望的治疗效果,任选与适合的药物载体组合。所述单位剂型可以用于单次日剂量或多次日剂量之一(例如,每天约1至4或更多次)。使用多次日剂量时,单位剂型对于每次剂量而言可以是相同或不同的。
在单独使用结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(例如,水合物)或与其他的适合的治疗剂(例如,癌症治疗剂)组合使用的本发明的方法或药物组合物中,可以获得有效量。当采用组合治疗时,可以使用第一含量的结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(例如,水合物)和第二含量的其他适合的治疗剂,达到有效量。
在一个实施方案中,结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物和其他治疗剂各自以有效量施用(即,各自以单独施用时治疗有效的量)。在另一个实施方案中,结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物和其他治疗剂,各自以单独不提供治疗效果的含量(亚治疗剂量)来施用。在又另一个实施方案中,结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物可以以有效量施用,而其他治疗剂以亚治疗量施用。在再另一个实施方案中,结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物可以以亚治疗剂量施用,而其他治疗剂,例如合适的癌症治疗剂,以有效量来施用。
本文使用的术语“组合”或“共同施用”可以互换使用,是指采用超过一种的治疗(例如,一种或多种预防剂和/或治疗剂)。该术语的使用并不限制给予受试者的治疗(例如,预防剂和/或治疗剂)的顺序。
共同施用涵盖以基本上同时的方式施用第一和第二含量的共同施用的化合物,如在单个药物组合物中,例如,具有固定比例的第一个和第二含量的胶囊或片剂,或者各自在多个、分开的胶囊或片剂中。此外,这样的共同施用还包括以任一种顺序依次使用每种化合物。
当共同施用涉及分开施用第一含量的结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物和第二含量的其他治疗剂时,以足够近的时间来施用化合物,以具有所需的治疗效果。例如,能够导致所需治疗效果的每次施用之间的时间间隔可以为数分钟至数小时,并且可以根据每种化合物的特性,例如功效、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征后来确定。例如,结构式I、II、III、IV、V或VI的化合物和第二治疗剂可以以任何顺序,在彼此约24小时内、彼此约16小时内、彼此约8小时内、彼此约4小时内、彼此约1小时内或彼此约30分钟内施用。
更特别地,第一治疗剂(例如,预防剂或治疗剂,如本发明的化合物)可以施用在第二治疗剂(例如,预防剂或治疗剂,如抗癌剂)之前(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用于受试者。
本文使用的术语“协同”是指本发明的化合物和另一种治疗(例如,预防剂或治疗剂)的组合,这比治疗的叠加效果更有效。组合治疗(例如,预防剂或治疗剂的组合)的协同作用使得可以使用较低剂量的一种或多种治疗和/或较低频率地将所述治疗给予受试者。利用较低剂量的治疗(例如,预防剂或治疗剂)和/或较低频率地给予治疗的能力降低了与将所述治疗给予受试者相关的毒性,而不会降低所述治疗在预防、控制或治疗疾病中的功效。此外,协同效果可以导致药剂在疾病的预防、控制或治疗中功效提高。最终,组合治疗(例如,预防剂或治疗剂的组合)的协同效果可以避免或降低与单独使用每一种治疗相关的不良的或不需要的副作用。
可以使用评价药物相互作用的适合的方法来确定协同效果的存在。适合的方法包括,例如,Sigmoid-Emax等式(Holford,N.H.G.andScheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981)),Loewe叠加性等式(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.PatholPharmacol.114:313-326(1926))和中值效果等式(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))。可将实验数据应用于上述指出的每个等式,以产生相应图,从而帮助测定药物组合的效果。与上述等式相关的相应的图分别是浓度-效果曲线、等效线图解法曲线和组合指数曲线。
在一些实施方案中,所述其他治疗剂选自癌症治疗剂,例如抗癌剂、抗增殖剂或化疗剂。
在一些实施方案中,所述其他治疗剂选自喜树碱、MEK抑制剂U0126、KSP(驱动蛋白纺锤体蛋白)抑制剂、多柔比星、干扰素和铂衍生物,例如顺铂。
在其他实施方案中,所述其他治疗剂选自紫杉烷;bcr-abl的抑制剂(如格列卫、达沙替尼和尼洛替尼);EGFR抑制剂(如塔西法和易瑞沙);DNA损伤剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类);和抗代谢物(如AraC和5-FU)。
在再另一个实施方案中,所述其他治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂、伏林司他、格列卫、达沙替尼和尼洛替尼。
在又另一个实施方案中,所述其他治疗剂选自Her-2抑制剂(如,曲妥单抗);HDAC抑制剂(如伏林司他)、VEGFR抑制剂(如阿伐他汀)、c-KIT和FLT-3抑制剂(如,舒尼替尼)、BRAF抑制剂(如,拜尔公司的BAY-43-9006)、MEK抑制剂(如,辉瑞公司的PD0325901);和纺锤体毒素(如,埃坡霉素类和紫杉醇蛋白结合颗粒(如,))。
可以与本发明的创新药剂组合使用的其他治疗或抗癌剂包括外科手术、放疗(举几个实例,γ-照射、中子束放疗、电子束放疗、质子疗法、短距离放射治疗和系统性放射性同位素,仅举几个例子)、内分泌疗法、生物应答调节剂(仅举几个例子,干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高热疗法和冷冻疗法、减轻任何副作用的药剂(例如,止吐剂)以及其他被批准的化疗药物,包括但不限于,烷化剂(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(门冬酰氨酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、格列卫、多柔比星、地塞米松和环磷酰胺。
本发明的化合物还可以与下述任一种治疗剂组合以用于治疗癌症:阿巴瑞克(Plenaxis);阿地白介素;阿地白介素;阿仑珠单抗;阿利维A酸;别嘌醇;六甲蜜胺;氨磷汀;阿那曲唑;三氧化二砷;门冬酰氨酶;阿扎胞苷;贝伐珠单抗;贝沙罗汀胶囊贝沙罗汀凝胶;博来霉素;硼替佐米;白消安静脉注射制剂;白消安口服制剂;卡普睾酮;卡培他滨;卡铂;卡莫司汀;卡莫司汀;卡莫司汀与聚苯丙生20植入物(Gliadel);塞来考昔;西妥昔单抗;苯丁酸氮芥;顺铂;克拉屈滨;氯法拉滨;环磷酰胺;环磷酰胺(Cytoxan);环磷酰胺(Cytoxan);阿糖胞苷(Cytosar-);阿糖胞苷脂质体;达卡巴嗪(DTIC-);更生霉素,放线菌素D;达贝泊汀α;柔红霉素脂质体;柔红霉素,道诺霉素;柔红霉素,道诺霉素;地尼白介素-毒素连接物;右雷佐生;多西他赛;多柔比星 ;多柔比星;多柔比星(AdriamycinPFS);多柔比星脂质体;丙酸屈他雄酮;丙酸屈他雄酮(masterone);Elliott′s B溶液(Elliott′s B);表柔比星;阿法依泊汀;厄洛替尼;雌莫司汀;磷酸依托泊苷;依托泊苷,VP-16;依西美坦;非格司亭;氟尿苷(动脉内);氟达拉滨;氟尿嘧啶,5-FU;氟维司群;吉非替尼;吉西他滨;吉妥珠单抗奥佐米星;醋酸戈舍瑞林(Zoladex);醋酸戈舍瑞林;醋酸组氨瑞林(Histrelin);羟基脲;替伊莫单抗;伊达比星;异环磷酰胺;甲磺酸伊马替尼;干扰素α-2a(Roferon);干扰素α-2b(Intron);伊立替康;来那度胺;来曲唑;亚叶酸;醋酸亮丙瑞林;左旋咪唑;洛莫司汀,CCNU;氮芥,氮芥;醋酸甲地孕酮;美法仑,L-PAM;巯嘌呤,6-MP;美司钠;美司钠(Mesnex);甲氨蝶呤甲氧沙林;丝裂霉素C;米托坦;米托蒽醌;苯丙酸诺龙(Durabolin-);奈拉滨;诺非单抗;奥普瑞白介素;奥沙利铂;紫杉醇;紫杉醇;紫杉醇蛋白结合颗粒帕利夫明;氨羟二磷酸二钠;培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)培门冬酶;培非司停;培美曲塞二钠;喷司他丁;哌泊溴烷;普卡霉素,光辉霉素;卟吩姆钠;丙卡巴肼;奎纳克林;拉布立酶;利妥昔单抗;沙格司亭;沙格司亭;索拉非尼;链佐星;马来酸舒尼替尼;滑石粉他莫昔芬;替莫唑胺;替尼泊苷,VM-26;睾内酯;硫鸟嘌呤,6-TG;塞替派;托泊替康;托瑞米芬;托西莫单抗;托西莫单抗/I-131托西莫单抗;曲妥珠单抗;维A酸,ATRA;尿嘧啶氮芥(UracilMustard);戊柔比星;长春碱;长春新碱;长春瑞滨;唑来膦酸盐和伏林司他
对于更新的癌症治疗方法的综合讨论参见http://www.nci.nih.gov/,FDA批准的肿瘤学药物的列表见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm,和The MerckManual,第17版,1999,将其全部内容引入本文作为参考。
还可以与本发明化合物组合的药剂的其他实例包括,但不限于:用于阿尔茨海默病的治疗,例如和用于帕金森病的治疗,例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特,苯海索和金刚烷胺;用于治疗多发性硬化的药物(MS),例如β-干扰素(例如和和米托蒽醌;用于哮喘的治疗,例如沙丁胺醇和;用于治疗精神分裂症的药物,例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇;抗炎剂,例如皮质甾类、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶;免疫调节剂和免疫抑制剂,例如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶;神经营养因子,例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森药;用于治疗心血管疾病的药物,例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类;用于治疗肝病的药物,例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒药;用于治疗血液病的药物,例如皮质甾类、抗白血病药和生长因子;以及用于治疗免疫缺陷性疾病的药物,例如γ-球蛋白。
作为蛋白激酶的抑制剂,本发明的化合物和组合物也可用于生物学样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性,该方法包括使所述生物样品接触式I、II、III、IV、V或VI的化合物或含有所述化合物的组合物。本文使用的术语“生物样品”是指体外或离体的样品,包括但不限于细胞培养物或其提取物;从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料;以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
抑制生物样品中的蛋白激酶活性可用于本领域人员已知的多种目的。这些目的的实例包括,但不限于,输血、器官移植和生物标本的贮藏。
本发明的另一个方面涉及生物和病理现象中的蛋白激酶的研究、由这些蛋白激酶介导的细胞内信号传导途径的研究、以及与新蛋白激酶抑制剂的比较评价。这些用途的实例包括但不限于,生物试验,如,酶试验和基于细胞的试验。
可以在体外、体内或细胞系内测试本发明化合物作为蛋白激酶抑制剂的的活性。体外试验包括测定对激酶活性或被激活激酶的ATP酶活性的抑制的试验。可替代的体外试验定量化抑制剂与蛋白激酶结合的能力,并可以通过以下方法来测量:通过在结合之前将抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/激酶复合物、再测定结合的放射性标记的含量,或者通过进行竞争实验,其中用结合已知放射性配体的激酶孵育新的抑制剂。用于测试本发明中所用化合物的详细条件描述于以下的实施例中。
本发明的另一个方面涉及本文所述的化合物(特别是对生化目标物具有中等观察到的亲和性的那些(IC501-10μM))作为化学优化法的起点的用途。特别地,本发明的一个方面涉及用于化学优化法的对抗目标酶的常规抑制研究。
本发明的另一个方面涉及本文所述的化合物(特别是对于生化目标物具有中等观察到的亲和性的那些)用于结晶学的用途。特别地,本发明的一个方面涉及具有本文所述化合物的共-复合物晶体结构的制备方法。
本发明的另一个方面涉及本文所述的化合物作为探测体外和体内目标生物的化学工具的用途。特别地,在生化试验中具有中等亲和性的抑制剂可以用于在细胞中和疾病的完整动物模型中探测抑制目标酶的生物学影响。
本发明的另一个方面提供一种通过使通式I、II、III、IV、V或VI的化合物与蛋白激酶接触来调节酶活性的方法。
在一些实施方案中,本发明的化合物为表1中所示的化合物。在一些实施方案中,本文所用的变量如表1中所示的具体实施方案所限定的。
表1
缩写
使用了以下缩写:
DMSO 二甲亚砜
TCA 三氯乙酸
ATP 三磷腺苷
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
MOPS 4-吗啉丙磺酸
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
TLC 薄层色谱
Rt 保留时间
一般合成方法
可以根据明书,使用本领域普通技术人员通常已知的步骤来制备本发明的化合物。可以通过已知方法来分析那些化合物,包括但不限于LCMS(液相色谱-质谱)、HPLC和NMR(核磁共振)。应当理解,以下所示的具体条件只是示例,并不表示限制可用于制备本发明化合物的条件的范围。相反,本发明还包括本领域技术人员根据本说明书显而易见的用于制备本发明化合物的条件。除非另有说明,以下方案中的所有变量如本文所限定。一般方案:
实施例
用于全部质谱分析的流动相由10mM pH 7的乙酸铵和1∶1的乙腈-甲醇混合物组成。方法A:柱梯度条件为3.5分钟梯度时间内的5%-100%的乙腈-甲醇、和在ACE5C83.0×75mm柱上的4.8分钟运行时间。流速为1.2mL/分钟。方法B:柱梯度为10分钟梯度时间内的5%-100%的乙腈-甲醇、和在ACE5C84.6×150mm柱上的12分钟运行时间。流速为1.5mL/分钟。本文使用的术语“Rt(分钟)”是指以分钟计的与化合物相关的LCMS保留时间。除非另有说明,用于获得所报道的保留时间的LCMS方法为如上述所详细描述的。如果Rt(分钟)<5分钟,则使用方法A,如果Rt(分钟)>5分钟,则使用方法B。
可以使用Bruker DPX 400仪器,在400MHz下记录1H-NMR谱。
可以如下制备和分析下述式I、II、III、IV或V的化合物:
方案I
试剂和条件:a)n-BuLi或格氏试剂,-78℃至0℃,THF;b)NH2NH2,THF,80℃;c)K2CO3,DMF,110℃或Pd(OAc)2,NaOtBu,DME,配体,90℃。
上述方案I显示了用于制备式E的化合物的一般途径,其中变量为如本文定义的。在正丁基锂或格氏试剂的存在下,Weinreb酰胺A与化合物B偶联,形成式C的化合物。然后在肼的存在下,加热化合物C,得到中间产物D。通过在合适的碱例如碳酸钾、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等的存在下,在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、n-丁醇(n-Bu-OH)等中,在约70℃至约110℃,约80℃至约100℃,约90℃至约100℃下,用任选保护的胺取代式D的化合物,形成胺取代的杂芳酰基吡唑并吡啶。可选地,可以使用Buchwall类型条件,使用Pd作为催化剂,并且使用本领域技术人员公知的一系列碱和配体,进行所述取代。
方案II
试剂和条件:a)n-BuLi或格氏试剂,-78℃至0℃,THF;b)t-BuNH2NH2,DIPEA,二烷,110℃;c)i.K2CO3,DMF,110℃,MsOQ′R3R4;ii.Et3SiH,TFA,75℃
上述方案II显示了用于制备式E的化合物的一般途径,其中变量为如本文定义的。其中,在正丁基锂或格氏试剂的存在下,Weinreb酰胺A与化合物B偶联,形成式C的化合物。然后,在后处理(work-up)的条件下,使化合物C进行脱保护。然后,在叔丁基肼的存在下,加热化合物C,得到中间体D。通过在合适的碱例如碳酸钾、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等的存在下,在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、正丁醇(n-Bu-OH)等中,在约70℃至约110℃、约80℃至约100℃、约90℃至约100℃下,使式D的化合物烷基化,形成取代的杂芳酰基吡唑并吡啶。该反应得到多种甲磺酸盐和式XQ′R3R4的卤化物,其中X为甲磺酸盐或卤化物,Q′为碳连接基。在酸性条件下,使化合物D脱保护,得到式E的化合物。
表2示出了通过与上述方案中列出的类似途径一般性制得的一些示例性化合物的数据。
表2
一般而言,本发明的化合物,包括化合物,可有效地抑制PKCθ。测试了本发明化合物对PKCθ抑制的选择性,所获得的数据通过显示PKCθ、PKCδ和PKCα的Ki效能,用于显示对PKCθ亚型的选择性。
实施例1
PKCθI
制备试验缓冲液,其由100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、0.1mM EDTA和0.01%Brij组成。在试验缓冲液中制备酶缓冲液,其含有以下最终试验浓度的试剂:0.00001%曲通X-100,200μg/mL磷脂酰丝氨酸,20μg/mL二酰基甘油,360μM NADH,3mM磷酸烯醇丙酮酸,70μg/mL丙酮酸激酶,24μg/mL乳酸脱氢酶,2mM DTT,100μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ ID NO.1)和18nM PKCθ激酶。向384孔板中的60μL的这种酶缓冲液中,加入2μL DMSO中的VRT储液。使混合物在30℃下平衡10分钟。通过添加5μL在试验缓冲液中制得的ATP储液至240μM的最终试验浓度,来引发酶反应。使用Molecular Devices Spectramax平板阅读器(Sunnyvale,CA)在30℃下15分钟内,由在340nM的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)的变化速率,测定初始速率数据。对于每个Ki测定,一式两份地获得涵盖0-20μM的VRT浓度范围的12个数据点(由最初的10mM VRT储液制备DMSO储液,随后以1∶2系列稀释)。使用Prism软件包(Prism4.0a,Graphpad Software,San Diego,CA),通过非线性回归,由初始速率数据计算Ki值。
PKCδ
制备试验缓冲液,其由100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、0.1mM EDTA和0.01%Bri j组成。在试验缓冲液中制备酶缓冲液,其含有以下最终试验浓度的试剂:0.002%曲通X-100,200g/mL磷脂酰丝氨酸,20μg/mL二酰基甘油,360μM NADH,3mM磷酸烯醇丙酮酸,70μg/mL丙酮酸激酶,24μg/mL乳酸脱氢酶,2mM DTT,150μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ ID NO.1)和46nM PKC激酶。向384孔板中的16μL的这种酶缓冲液中,加入1μL DMSO中的VRT储液。使该混合物在30℃下平衡10分钟。通过添加16μL在试验缓冲液中制得的ATP储液至150μM的最终试验浓度,来启动酶反应。使用Molecular Devices Spectramax平板阅读器(Sunnyvale,CA),在30℃下15分钟内,由在340nM的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)的变化速率,测定初始速率数据。对于每个Ki测定,一式两份地获得涵盖0-20μM的VRT浓度范围的12个数据点(由最初的10mMVRT储液制备DMSO储液,随后以1∶2系列稀释)。使用Prism软件包(Prism 4.0a,Graphpad Software,San Diego,CA),通过非线性回归,由初始速率数据计算Ki值。
PKCα
制备试验缓冲液,其由100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、0.1mM EDTA,100μM CaCl2和0.01%Brij组成。在试验缓冲液中制备酶缓冲液,其含有以下最终试验浓度的试剂:0.002%曲通X-100,100g/mL磷脂酰丝氨酸,20μg/mL二酰基甘油,360μM NADH,3mM磷酸烯醇丙酮酸,70μg/mL丙酮酸激酶,24μg/mL乳酸脱氢酶,2mM DTT,150μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ ID NO.1)和4.5nMPKCα激酶。向384孔板中的16μL的这种酶缓冲液中,加入1μL DMSO中的VRT储液。使该混合物在30℃下平衡10分钟。通过添加16μL在试验缓冲液中制得的ATP储液至130μM的最终试验浓度,来引发酶反应。使用Molecular Devices Spectramax平板阅读器(Sunnyvale,CA),在30℃下15分钟内,由在340nM的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)的变化速率,测定初始速率数据。对于每个Ki测定,一式两份地获得涵盖0-20μM的VRT浓度范围的12个数据点(由最初的10mM VRT储液制备DMSO储液,随后以1∶2系列稀释)。使用Prism软件包(Prism 4.0a,Graphpad Software,San Diego,CA),通过非线性回归,由初始速率数据计算Ki值。
尽管我们已经描述了本发明的多个实施方案,但是很显然,我们的基础实施例可以被改变,以提供采用本发明的化合物、方法和过程的其他实施方案。因此,应当理解,本发明的范围是由所附的权利要求来限定的,而不是通过在此作为实施例表示的具体实施方案来限定的。
Claims (35)
1.由选自下述的结构式表示的化合物:
或其药学可接受的盐,其中:
R1为-H、卤素、-CN、-NO2、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
R2为-H、卤素、-CN、-NO2、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
Q为-N-、-O-或-S-;
Q′为-CH-、-N-、-O-或-S-;
Rx不存在或为-H;
环B为任选地与芳环或非芳环稠合的5元单环杂芳环;并且环B任选被一个Y取代,且独立地进一步任选和独立地被一个或多个Jc取代;
Y为-Y1-Q1;
Y1不存在,或为C1-10脂族基,其中Y1的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且Y1任选和独立地被一个或多个Jd取代;
Q1不存在,或为具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C 3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环;并且Q1任选和独立地被一个或多个Jb取代;其中Y1和Q1不同时不存在;
R3为不存在、-H或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C6烷基;
R4为C3-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且R4任选和独立地被一个环C取代,或独立地进一步任选和独立地被一个或多个Ja取代,或R4为环C;
环C为具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,或具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环体系,并且环C任选和独立地被一个Z取代,或独立地进一步任选和独立地被一个或多个Jb取代;
Z为-Y2-Q2;
Y2不存在,或为C1-10脂族基,其中Y2的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且Y2任选和独立地被一个或多个Jd取代;
Q2为不存在、具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的C3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环,或具有0-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环体系;并且Q2任选和独立地被一个或多个Je取代;其中Y2和Q2不同时不存在;
每个R′独立地是-H或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C6烷基;
每个Ja独立地是卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO2或氧代;
每个Jb独立地是卤素、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-CN、-NO2、氧代、或任选和独立地被Ja取代的C1-C6烷基;
每个Jc独立地是卤素、-OR′、-N(R′)2、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)OR′、-CN、-NO2、或任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基、或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
每个Jd独立地是卤素、-CN或-NO2;
每个Je独立地是卤素、-CN、-NO2、氧代、C1-10脂族基,其中至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-,且所述脂族基任选和独立地被一个或多个Jd取代,或Je为任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-8脂环族基;
每个R独立地是-H或C1-C6烷基;且
每个p独立地是0、1或2。
2.权利要求1的化合物,其中:
R1为-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基,或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基;
R2为-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的C1-C10脂族基,或任选和独立地被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基。
3.权利要求1或2的化合物,其中:
R2为-H。
4.权利要求1-3中任一项的化合物,其中:
R1为-H、卤素或C1-C10卤代烷基。
6.权利要求1-5任一项的化合物,其中:
环B是咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吲唑基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基或噻二唑基,其中环B任选被一个Y取代,并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个Jc取代。
7.权利要求1-5任一项的化合物,其中:
环B是咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基或噻二唑基,其中环B任选被一个Y取代,并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个Jc取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物,其中:
环B是任选被一个Y取代、且进一步独立和任选地被一个Jc取代的吡唑基。
9.权利要求1-7任一项的化合物,其中:
环B是任选被一个Y取代、且进一步独立和任选地被一个Jc取代的咪唑基。
10.权利要求1-7任一项的化合物,其中:
环B是任选被一个Y或一个Jc取代的噻唑基。
11.权利要求1-7任一项的化合物,其中:
环B是任选被一个Y取代、且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个Jc取代的吲唑基。
12.权利要求8-11任一项的化合物,其中:
环C选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛烷基、氧氮杂环庚烷基、氮杂二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异二氢吲哚基、异吲哚基、二氢吲唑基、二氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸基、硫氮杂环庚烷基和硫氮杂环辛烷基,其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代。
13.权利要求8-11任一项的化合物,其中:
环C选自环己基、二氮杂二环辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基和氧氮杂环庚烷基,其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代。
14.权利要求8-11任一项的化合物,其中:
环C选自环己基、3,8-二氮杂二环[3.2.1.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2,5-二氮杂二环庚基、二氮杂二环辛基、吲哚基、四氢吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基和氧氮杂环庚烷基,其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代。
15.权利要求8-11任一项的化合物,其中
环C选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基,其中每个环任选被一个Z取代,且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代。
18.权利要求17的化合物,其中环C由以下的结构式表示:
q是0或1;且
t是0或1。
22.权利要求1或4中任一项的化合物,其中:
R4为C1-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-、-C(O)-、-N(R′)-或-S(O)p-;并且R4任选和独立地被一个或多个Ja取代。
23.权利要求22的化合物,其中:
R4为C2-10脂族基,其中R4的至多3个亚甲基单元任选和独立地被G′替代,其中G′为-O-或-N(R′)-;并且R4任选和独立地被一个或多个Ja取代。
24.一种组合物,其包含权利要求1-23中任一项的化合物或其药学可接受的盐,和药学可接受的载体、助剂或赋形剂。
25.一种治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的疾病的方法,其包括向受试者施用有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学可接受的盐或组合物。
26.权利要求25的方法,其中所述蛋白激酶介导的疾病为PKC介导的疾病。
27.权利要求26的方法,其中所述PKC介导的疾病为PKCθ介导的疾病。
28.权利要求27的方法,其中所述PKCθ介导的疾病为自身免疫疾病、炎性疾病或增殖性或过度增殖性疾病。
29.权利要求28的方法,其中所述PKCθ介导的疾病选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎症性肠病、移植排斥、T细胞白血病、淋巴瘤和狼疮。
30.权利要求41的方法,其中所述PKCθ介导疾病是自身免疫疾病。
31.权利要求30的方法,其中所述自身免疫疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、肠易激病。
32.权利要求31的方法,其中所述自身免疫疾病是多发性硬化。
33.权利要求31的方法,其中所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
34.权利要求31的方法,其中所述自身免疫疾病是肠易激病。
35.权利要求29的方法,其中所述PKCθ介导的疾病选自T细胞白血病和淋巴瘤。
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