JP2009502961A - 新規な医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 選択的ＰＤＥ５阻害剤であって優れた生物薬剤学的特性及び薬物動態を有する化合物を提供する。
【解決手段】 式ＩＩの単離された化合物：式ＩＩ、（式中、Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素若しくは重水素から選択され、各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、インドールの窒素に結合する水素は任意で重水素によって置換され、各炭素は、独立して任意で^１３Ｃによって置き換えられる。）又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体による。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ベンゾジオキソール環の酸素間に位置するメチレンの炭素原子上にてフッ素及び／又は重水素で置換された、任意選択ではさらに、普通に存在する水素に代えて重水素によって及び普通に存在する^１２Ｃに代えて^１３Ｃによって置換されたタダラフィル（「化合物１」とも呼ばれる）の誘導体新規同位体に関する。本発明の化合物は、環状グアノシン一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤であり、タダラフィルに比べて独特の生体薬学的及び薬物動態的な特性を持つ。本発明はさらに、本発明の化合物を含む組成物及びＰＤＥ５阻害によって有益に治療される疾患及び症状、特に性的機能不全に関連するものを治療する方法におけるそのような組成物の使用を提供する。本発明は、また、特に生体液における化合物１の濃度を決定するための、及び化合物１の代謝パターンを決定するための本発明の重水素−含有の又は^１３Ｃ−含有の化合物の使用方法も提供する。

式Ｉの化合物は、環状グアノシン一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の強力な、且つ医学的に有用な阻害剤として開示されている。Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ、ＩＣＯＳへの米国特許第５，８５９，００６号、Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ及びＧｅｌｌｉｂｅｒｔ Ｆ、ＩＣＯＳへの米国特許第６，１４３，７４６号：

（式Ｉ）
又はその溶媒和の塩であって、式中、Ｒ^０は、水素、ハロゲン又はＣ_１〜６のアルキルを表し、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜６のアルキル、Ｃ_２〜６のアルケニル、Ｃ_２〜６のアルキニル、ハロＣ_１〜６のアルキル、Ｃ_３〜８のシクロアルキル、Ｃ_３〜８のシクロアルキル、Ｃ_１〜３のアルキル、アリールＣ_１〜３のアルキル（その際、アリールは、フェニル又は水素、Ｃ_１〜６のアルキル、Ｃ_１〜６のアルコキシ、メチレンジオキシ及びそれらの混合物から成る群から選択される１〜３の置換基で置換されたフェニルである）、又はヘテロアリールＣ_１〜３のアルキル（その際、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１〜６のアルキル、Ｃ_１〜６のアルコキシ及びそれらの混合物から成る群から選択される１〜３の置換基でそれぞれ任意に置換されたチエニル、フリル又はピリジルである）を表し、Ｒ^２は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンから選択される任意で置換された単環式芳香族環、又はベンゼン環の炭素原子の１つを介して分子の残りに結合する任意で置換された二環式環を表し、

その際、縮合環Ａは、飽和されてもよく、部分的に又は全体的に不飽和であってもよく、炭素原子及び任意で、酸素、イオウ及び窒素から選択される１又は２のヘテロ原子を含む５又は６員環であり、並びに、Ｒ^３は、ハロゲン又はＣ_１〜３のアルキルを表し、或いは、Ｒ^１又はＲ^３は一緒になって５若しくは６員環の３若しくは４員環のアルキル若しくはアルケニル鎖成分を表す。

ピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン；６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル、（６Ｒ，１２ａＲ）−として、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオンとして、及び（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルー６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオンとして化学的に様々に記載される化合物１

（化合物１）
は、この種の特に重要な例を含む。

化合物１及びそれを含む医薬組成物は、単独で、及び特定の状態で、ヒト及び動物における勃起不全、安定、不安定及び異型の狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性硬化症、血管の開放性が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動性障害、経皮経管冠動脈又は頚動脈血管形成後、バイパス手術後の移植狭窄、骨粗鬆症、早産陣痛、良性の前立腺肥大、及び刺激性腸症候群、男性のヒト及び動物における勃起不全、並びに女性における女性性的興奮障害の治療のための追加の作用剤と併用での双方で有用性を有する。Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ及びＧｅｌｌｉｂｅｒｔ Ｆ、ＩＣＯＳへの米国特許第６，１４３，７４６号、Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ、ＩＣＯＳへの米国特許第６，１４０，３２９号、Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ、ＩＣＯＳへの米国特許第５，８５９，００６号、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＮＲ及びＧｕｌｌａｐａｌｌｉ ＲＰ、リリーイコスへの米国特許第６，８４１，１６７号、Ａｌｌｅｍｅｉｅｒ ＬＬら、リリーイコスへの米国特許第６，６１３，７６８号。

これら症状の定義及び説明は当業者に知られており、たとえば、上記特許及び特許出願及びそれらに含有される参考文献にさらに描写されている。Ｈａｒｒｉｓｏｎの内科の本質、第１６版、Ｋａｓｐｅｒ ＤＬ編、２００４年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ；及び Ｒｏｂｂｉｎｓ ＆ Ｃｏｔｒａｎ、疾患の病理的基礎、Ｋｕｍａｒ Ｖ編、２００４年、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ。化合物１は現在、勃起不全の治療に適応されている。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、新薬承認申請（ＮＤＡ）Ｎｏ．０２１３６８、２００５年３月３１日に認可されたラベルを参照のこと（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｆｏｉ／ｌａｂｅｌ／２００５／０２１３６８ｓ００４，００５１ｂ１．ｐｄｆ．）。

化合物１の追加の作用剤との併用は、癲癇、頭蓋咽頭腫、性腺機能低下症のヒト、又は子宮摘出卵巣摘出、子宮摘出若しくは卵巣摘出のあるヒトを含むヒトにおける性的不完全状態の治療でのその有用性、及び非ヒト動物における交配の誘導に対するその有効性を伸ばすか又は高める。ＭｃＣａＩｌ ＲＢ及びＭｅｇｌａｓｓｏｎ ＭＤ、ファルマシア＆アップジョンへの米国特許第６，９０３，１２７号、ＭｃＣａＩｌ ＲＢ及びＭｅｇｌａｓｓｏｎ ＭＤ、ファルマシア＆アップジョンへの米国特許第６，８９０，９４５号、ＭｃＣａＩｌ ＲＢ及びＭｅｇｌａｓｓｏｎ ＭＤ、ファルマシア＆アップジョンへの米国特許第６，８０９，１１２号。Ｓｈａｐｉｒａ Ｎ、米国特許出願第２００４０００９９５７号；Ａｄａｍｓ ＭＡら、米国特許出願第２００４００６３７１９号（キングストンのクイーンズ大学及びガレギーファーマシューティカルズ、出願者）；Ｆｏｘ ＤＮＡ及びＨｕｇｈｅｓ Ｂ、米国特許出願第２００４００７７６２４号及び同第２００４０１３２７３１号；Ｈｅｐｗｏｒｔｈ Ｄ、米国特許出願第２００４０１８０９５８号（ファイザー、出願者）；Ｋａｌｖｉｎｉｓｈ Ｉら、米国特許出願第２００４０２４２５９０号；米国特許出願第２００３０２２５０６０号、同第２００４００９７５４６号、同第２００４０２０４３９８号及び同第２００４０２６６８２１号（メルク、出願者）；Ｔｈｏｍａｓ ＴＮ、米国特許出願第２００５０００９８３５号；Ｂｉｃｔａｓｈ ＭＮら、米国特許出願第２００５００４９２５５号（ファイザー、出願者）；Ｃｈｉａｎｇ Ｐら、米国特許出願第２００３０１２５３３４， 同第２００５００２０６０４号、同第２００５００３２８０９号及び同第２００５００５４６５６号（ファイザー出、願者）； Ｓａｎｔｅｌ ＤＪ、米国特許出願第２００５０１０１６０８号、並びに Ｇｈｏｆｒａｎｉ Ａ、米国特許出願第２００５０１０７３９４号も参照のこと。

化合物１について追加で開示された用途には、精子の数が少ない男性を治療して卵子との受精を円滑にする方法、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄及び内皮機能不全を治療するための追加の作用剤との併用、インスリン耐性を軽減し、虚血／再潅流の傷害を防ぐ方法、うつ病、癲癇、脱力発作、運動低下症、頭部障害、神経変性疾患、不安症、パニック、疼痛、刺激性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、関節リウマチ、神経病理障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤の痛み、膀胱炎、膵炎、循環的脳浮腫、メンケス病、アルドステロン症（一次及び二次）、高カルシウム尿症及び膀胱の過剰反応及び／又は良性の前立腺肥大に関連する尿失禁以外の下部尿道の症状を治療するそのほかの作用剤との併用、線維症を含む症状を防ぐ又は治療するために濾胞の増殖を刺激する方法、及び脊髄損傷を負っている患者における疼痛又は痙縮を緩和する方法が挙げられる。Ｑｕａｙ ＳＣ、世界特許出願 ＷＯ２００４０６９１６７（ナステック、出願者）；Ｃｏｈｅｎ ＤＳ、米国特許出願第２００３０１３９４２９号； Ｌａｕｔｔ ＷＷ及びＭａｃｅｄｏ Ｐ、米国特許出願第２００３０１８１４６１号；Ｋｕｋｒｅｊａ Ｒ、米国特許出願第２００４０００９９５７号、Ｐａｔｒｉｃｋ Ｊ及びＤａｖｉｓ Ｍ、 米国特許出願第２００５０１４３３１４号；Ｎｏｎａｋａ Ｓ及びＭａｒｕｙａｍａ Ｔ、米国特許出願第２００４００８２６５３号；Ｒａｗｓｏｎ ＤＪ、米国特許出願第２００４０１３２８０１号（ワーナー・ランバート、出願者）；Ｄａｃｋ ＫＮら、米国特許出願第２００４０１３８２７４号（ワーナー・ランバート、出願者）；Ｆｉｅｌｄ ＭＪ及びＷｉｌｌｉａｍｓ ＲＧ、米国特許出願第２００４００９２５２２及び同第２００４０１５７８４７号（ワーナー・ランバート、出願者）；Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ ＳＬ及びＺａｎｚｉｎｇｅｒ ＪＦ、米国特許出願第２００４０１６７０９５号；Ｔａｙｌｏｒ ＣＰ Ｊｒら、米国特許出願第２００４０１８０９５８号（ワーナー・ランバート、出願者）；Ｂｕｒｇｅｓｓ ＧＭ、米国特許出願第２００４０１８６０４６号（ファイザー、出願者）；Ｐａｌｍｅｒ ＳＳ ら、米国特許出願第２００４０２５９７９２号；Ｌａｕｔｔ ＷＷ、米国特許出願第２００５００４９２９３号、 Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｄａｖｉｄ， ＮＦ及びＲａｊｆｅｒ Ｊ、米国特許出願第２００５００８５４８６号；Ｔａｋａｓａｋａ Ｓ、米国特許出願第２００５０１０７４０５号（ワーナー・ランバート、出願者）；並びにＬａｕｔｔ ＷＷ及びＭａｃｅｄｏ Ｐ、米国特許出願第２００５０１１９２７２号（ディアメディカ、出願者）。

化合物１は、ヒト環状グアノシン一リン酸特異的ホスホジエステラーゼの試験管内阻害試験によって特徴付けられ、そのほかのヒトのホスホジエステラーゼについて５型に対して高い能力及び選択性を有することが実証されている。ラットの培養大動脈平滑筋細胞では、化合物１は、用量依存性にｃＧＭＰの細胞内濃度を高める。たとえば、Ｐｏｒｓｔ Ｈ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ． ２００２ １４（Ｓｕｐｐｌ １）： Ｓ５７； Ｄａｕｇａｎ Ａ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３ ４６： ４５３３； Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ ａｎｄ Ｇｅｌｌｉｂｅｒｔ Ｆ、ＩＣＯＳへの米国特許第６，１４３，７４６号を参照のこと。ＰＤＥのサブタイプ選択性は、そのほかのＰＤＥの阻害に関連した副作用の可能性のために臨床上重要であると考えられる。たとえば、ＰＤＥ６及びおそらくＰＤＥ１のサブタイプの阻害は、選択性の低い阻害剤に臨床的に関連した顔面紅潮、色覚の崩壊及び頭痛の原因となると考えられている（たとえば、Ｂｉｓｃｈｏｆｆ Ｅ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ． ２００４１６（Ｓｕｐｐｌ． １）： Ｓｌ １ ； Ｋｕａｎ Ｊ ａｎｄ Ｂｒｏｃｋ Ｇ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ ２００２ ＪＪ，： １６０５を参照のこと）。

化合物１はまた、経口投与後、有意な且つ長期にわたる血圧の低下を生じるとしてラットの自然発症高血圧モデルにおいて特徴付けられている。たとえば、Ｄａｕｇａｎ Ａ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３ ４６： ４５３３を参照のこと。

複数のヒト臨床試験において、軽いものから重度のものまで勃起不全がある男性では、化合物１による治療は、偽薬による治療に比べて、挿入能力及び性交中、勃起を維持する能力における有意に高い、患者が報告した上昇が得られる。これらの恩典は、脊髄損傷を負った又は糖尿病に罹っているヒトを含む幅広い患者で認められる。たとえば、Ｇｉｕｌｉａｎｏ Ｆ ｅｔ． ａｌ． Ｅｕｒ． Ｕｒｏｌ． ２０００ ３７（Ｓｕｐｐｌ． ２）： Ａｂｓｔ． ３２０； Ｂｅｌｌａ ＡＪ ａｎｄ Ｂｒｏｃｋ ＧＢ， Ｃｕｒｒ． Ｕｒｏｌ． Ｒｅｐ． ２００３ ４： ４７２； Ｄｅｌ Ｐｏｐｏｌｏ Ｇ ｅｔ． ａｌ． Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ． ２００４４２： ６４３； Ｆｏｎｓｅｃａ Ｖ ｅｔ． ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２００４_．４７： １９１４．を参照のこと。化合物１と別の市販のＰＤＥ５阻害剤の間で患者の好みを比較する試験では、一貫して化合物１に対する統計的に有意な好みが示されており、それは、化合物１の薬理学的半減期が長く、性的な自然さの機会のさらに大きな時間枠が提供されることによることを示唆している。Ｄｏｇｇｒｅｌｌ ＳＡ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２００５ ６： ７５； Ｓｔｒｏｂｅｒｇ Ｐ ｅｔ． ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ． ２００３ ２５： ２７２４； Ｇｏｖｉｅｒ Ｆ， Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ． ２００３ ２５： ２７０９； Ｐｏｒｓｔ Ｈ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ． ２００２ １４（Ｓｕｐｐｌ． １）： Ｓ５７を参照のこと。

ヒトへの経口投与に続いて、化合物１は良好に吸収され、その後、広範な酸化的代謝及びフェーズＩＩの代謝を受け、少量の化合物１のみが不変で排泄される（２００５年３月３１日に認可されたＦＤＡ ＮＤＡ番号０２３６８）。主な代謝経路は、ベンゾジオキソール環の最初の酸化的切断によってカテコール代謝産物の形成に進む。主としてメチル化及びグルクロニド化を含むそれに続くフェーズＩＩの代謝が結果として生じる。スキームＩを参照のこと。試験管内での測定は、これらの代謝産物が、化合物１の臨床的活性には寄与しないことを示している。化合物１をチトクローム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の阻害剤と同時に投与すると、血漿−時間濃度曲線（ＡＵＣ）下面積で測定される化合物１の半減期及び暴露に臨床的に意味のある増加が生じ、そのような薬物を服用している患者での低い標識投与の推奨が導かれる。

スキームＩ

Ｂｕｒｇｅｓｓ ＧＭら、米国特許出願第２００４０１８６０４６号（ファイザー社、出願者、「’０４６出願」）は、糖尿病を治療するのに有用である化合物１及びその同位元素変異体すべてを含むＰＤＥ５阻害剤を開示している。’０４６出願は、たとえば、重水素のような同位元素によるＰＤＥ５阻害剤の置換が、たとえば、生体内の半減期の上昇や必要とされる投与量の低減のようなさらに大きな代謝安定性の結果生じる特定の治療上の利点が得られてもよいことを示唆している。’０４６出願は、大きな代謝安定性を生じるために、どのＰＤＥ５阻害剤を、特定のＰＤＥ５阻害剤のどの部位を同位元素で置換すべきかは教示していない。

従って、化合物１の有益な活性を示すが、代謝速度を減じてその薬理学的有効期間をさらに伸ばす化合物を創出することが望ましい。

本発明は、式ＩＩの単離された化合物：

又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又は前述の溶媒和物又は多形体を提供することによって上述の課題を解決するが、式中Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素若しくは重水素から選択され；各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され；インドールの窒素に結合する水素は任意で重水素によって置換され、各炭素は、独立して任意で^１３Ｃによって置き換えられる。

実施態様の１つでは、Ｘ^１及びＸ^２は同時に水素であり、式ＩＩＩの化合物を生成する。

式ＩＩＩの好ましい実施態様の１つでは、化合物は式：

（化合物２）
又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又は前述の溶媒和物又は多形体を有し、式中、インドールの窒素に結合する天然に存在する水素は重水素で置換されず、^１３Ｃで置換される天然に存在する炭素はない。

式ＩＩＩの別の好ましい実施態様では、少なくともＹの１つは重水素である。

別の実施態様では、Ｘ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素又は重水素から選択され、式の化合物：

（ＩＶ）
又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体を生じ、式中、Ｄは重水素であり、Ｙは重水素又は水素であり、各水素は任意で且つ独立して重水素で置換され、各炭素は任意で且つ独立して^１３Ｃで置換される。

式ＩＶの好ましい実施態様は、Ｙが重水素である化合物である。

別の好ましい実施態様は、安定なプロドラッグの対イオンが薬学上許容できる、式ＩＶの化合物のプロドラッグの塩である。

式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、フッ素の存在、及び式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの重水素を含有する化合物の場合、重水素による水素の置換のために、ＣＹＰ３Ａ４によるベンゾジオキソール環切断に対する変化した物理化学的特性及び大きな安定性の双方を持つ。従って、これらの新規の化合物は、化合物１と比べて、有益的に高められた薬理学的効果を有する。式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物及びそれらを含む組成物は、ＰＤＥ５を阻害することによって、又は細胞内のｃＧＭＰ濃度を高めることによって、重症度、持続時間若しくは進行を軽減する若しくは改善するのに、又は有益的に治療される障害により危うくされた機能を高めるのに有用である。式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の好ましい適用には、性的障害、さらに好ましくは勃起不全及び女性の性的興奮障害、及び循環器障害を治療することにおける使用方法が挙げられる。

フッ素化は、水素の代わりにそれが組み入れられる化合物の生物活性に対して予測できない効果を有する。たとえば、Ｓｍａｒｔ ＢＥ， Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． ２００１ １０９： ３ ａｎｄ Ｉｓｍａｉｌ ＦＭＤ， Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． ２００２ Ｈ８： ２７を参照のこと。これは、水素に比べて過剰に高いフッ素の電気的陰性、及びＣ−Ｈ結合の水素に比べてＣ−Ｆ結合のフッ素の有意に大きなファン・デル・ワールス値による。

２，２−ジフッ素化ベンゾジオキソールは、既知であり、生体活性剤に組み入れられているが、今日まで、出願者が承知しているいかなるヒト薬剤においても構成物質ではない。たとえば、Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｍ ａｎｄ Ｈｉｙａｍａ Ｔ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． ２００５ ４４： ２１４を参照のこと。それらの合成操作は既知であるが（たとえば、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｍ ｅｔ． ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００３： ４５２を参照のこと）、既知の２，２−ジフルオロベンゾジオキソールの大半は、加水分解による切断に対してジフルオロメチレンジオキシ環を安定化するように働く電子求引性の置換基を持つ。実際、場合によっては、アルキル基のようなさらに穏やかな電子供与性の置換基を持つ２，２−ジフルオロベンゾジオキソールは、その極度の不溶性のために標準のシリカゲルクロマトグラフィによる精製に抵抗性であることが知られている。たとえば、Ｋｕｒｏｂｏｓｈｉ Ｍ ａｎｄ Ｈｉｙａｍａ Ｔ， Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４： ２５１を参照のこと。

驚くべきことに、式ＩＩ又はＩＩＩのフッ素を含有する化合物は、即座の合成手段を可能にするのに十分に安定である。それはまた、ＰＤＥ５に対する高い親和性並びにそのほかのＰＤＥ酵素、特にＰＤＥ１及びＰＤＥ６の阻害からのその活性の実質的な分離を有益的に保持しており、動脈及び海綿体の平滑筋における細胞内ｃＧＭＰを積極的に高める。

水素の代わりに重水素を組み入れることは、置換された化合物の生理的活性及び薬理学的活性に有意な影響を生じることが知られている。たとえば、重水素で置換されたＮ−ニトロソアミンは、化合物においてどこの水素が重水素に置き換えられるか、及び置換が行われる化合物の同一性に依存して上昇した、低下した又は変化しない発癌性を示すことができる（Ｌｉｊｉｎｓｋｙ Ｗ ｅｔ． ａｌ． Ｆｏｏｄ Ｃｏｓｍｅｔ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １９８２２０： ３９３； Ｌｉｊｉｎｓｋｙ Ｗ ｅｔ． ａｌ． ＪＣＮＩ １９８２ ６９： １１２７）。同様に、アミノ酸誘導体の同一性及び置換の位置によって、上昇も低下もする、重水素で置換されたアザアミノ酸の細菌の変異原性が知られている（Ｍａｎｇｏｌｄ ＪＢら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．１９９４ ３０８： ３３）。特定の重水素で置換された化合物の肝毒性の低下が知られている（Ｇｏｒｄｏｎ ＷＰら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８７ １５： ５８９； Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＣら、 Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１９９６ １０１： １）。重水素の置換は化合物の臭い（Ｔｕｒｉｎ Ｌ， Ｃｈｅｍ．Ｓｅｎｓｅｓ １９９６２１； ７７３）及び血漿タンパク質の結合（Ｅｃｈｍａｎｎ ＭＬら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６２ ５１； ６６； Ｃｈｅｒｒａｈら、 Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｖｉｒｏｎｍ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９８７ Ｈ： ６５３；Ｃｈｅｒｒａｈ Ｙら、 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８ ３７： １３１１）に影響を及ぼすことができる。特定の重水素で置換された化合物の生体分布及びクリアランスの変化は、能動輸送機構によるその認識における変化を示唆している（Ｚｅｌｌｏ ＧＡら、 Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９９４ ４３：４８７； Ｇａｔｅｌｙ ＳＪら、 Ｊ．Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．１９８６ ２７： ３８８； Ｗａｄｅ Ｄ， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． Ｉｎｔｅｒａｃｔ． １９９９１１７： １９１）。

たとえば、チトクロームＰ４５０やペルオキシダーゼ酵素のようなヘムタンパク質による酸化的代謝の対象となる部位での重水素による水素の置換は、すべてではないが特定の場合で、Ｃ−^２Ｈ結合に対してＣ−^１Ｈ結合を切断する一次同位元素効果のために代謝速度の有意な低下を生じることが知られている（たとえば、Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ ＦＰら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２２７７： ３３７１１； Ｋｒａｕｓ， ＪＡ ａｎｄ Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ， ＦＰ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０： １９４９６；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＫＨら、 Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２００３１０９： ３７８４； Ｎｅｌｓｏｎ ＳＤ及びＴｒａｇｅｒ ＷＦ， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２００３ ３１ １４８１； Ｈａｌｌ ＬＲ及びＨａｎｚｌｉｋ ＲＰ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０ ２６５： １２３４９； Ｏｋａｚａｋｉ Ｏ及びＧｕｅｎｇｅｒｉｃｈ ＦＰ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８， １５４６； Ｉｗａｍｕｒａ Ｓ ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．１９８７ １０： ２２９）。Ｃ−Ｈ結合の切断段階が律速であれば、実質的な同位元素効果を見ることができる。他の段階が反応の全体的な速度を決定するのであれば、同位元素効果は実質的でなくてもよい。反応の律速段階が、ｓｐ２からｓｐ３までの結合された炭素の再ハイブリッド形成を含む場合、重水素の置換は負の同位元素効果を創出することが多く、反応速度を速める。酵素的酸化の対象となる部位で化合物に重水素を導入することは、有意な薬物動態の変化を予想どおりに生じるわけではない。たとえば、Ｍａｍａｄａ Ｋら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８６ １４： ５０９； Ｓｔｒｅｅｔｅｒ ＡＪら、 Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９０ ６４： １０９； Ｍｏｒｇａｎ ＤＳら、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ｏｃｃｕｐ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ １９９３ ６５（１ Ｓｕｐｐｌ： Ｓ１３９．を参照のこと。

特定の有機化合物への重水素の取り込みがその薬物動態特性を変えることができるが、重水素への一般的暴露及びその取り込みは、薬物として本発明の化合物を使用することによって達成される可能性のあるレベルの範囲内では安全である。たとえば、哺乳類における水素の重量比率（およそ９％）及び重水素の天然の存在量（およそ０．０１５％）は、たとえば、米国の平均的成人男性が正常でおよそ１．２グラムの重水素を含有することを示している（たとえば、Ｈａｒｐｅｒ ＶＷら、「生理的化学の総説」、第１６版、 １９７７年、 Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ； Ｏｇｄｅｎ ＣＬ ｅｔ．ａｌ．ＣＤＣ Ａｄｖ．Ｄａｔａ ２００４ ３４７： １；ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｈｓ／ｄａｔａ／ａｄ／ａｄ３４７．ｐｄｆを参照のこと）。さらに、げっ歯類及びイヌを含む哺乳類で数日から数週間の期間で、約１５％までの正常な水素の重水素による置換が、最少限の有害効果で達成され、維持されている（Ｃｚａｊｋａ ＤＭ及びＦｉｎｋｅｌ ＡＪ， Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０ ８４： ７７０； Ｔｈｏｍｓｏｎ ＪＦ， Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ １９６０ ８４： ７３６； Ｃｚａｋｊａ ＤＭら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１ ２０１： ３５７）。普通、２０％を超えるさらに高い重水素濃度は動物にとって毒性でありうる。しかしながら、ヒトの体液における１５〜２３％もの高い水素の重水素による置換は、毒性を生じないことが判った（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ Ｎらの「中性子捕捉療法のための薬量測定及び治療計画」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ Ｒ， Ｓｏｌａｒｅｓ Ｇ及びＨａｒｌｉｎｇ Ｏ編、１９９４年、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ ｐｐ．１２５−１３４）。これらの著者は、１日１リットルまでの重水素水（Ｄ_２Ｏ）の経口投与を５日間まで、次いで放射線処置に先立って４リットルの重水素水の静脈内投与を含む彼らの実践で臨床プロトコールを報告し；この重水素水は、グルコース及びグリコーゲン、脂肪及びコレステロール、従って細胞膜に含んでいる流体区画を越えて体中に迅速に取り込まれる（たとえば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．１９９７ ２３： ２５１を参照のこと）。７０ｋｇのヒト男性では、流体区画での水素の重水素による１５％の置換は、およそ１ｋｇの重水素又はおよそ５ｋｇの重水素水の同等物の取り込みに相当する。これらの量は、本発明の重水素を含有する化合物の投与の考えられるレベルを超えた大規模である。

重水素を標識した薬剤として含む重水素のトレーサー及び数千〜数万ミリグラムの重水素水の場合によっては繰り返される投与も、新生児及び妊婦を含むあらゆる年齢層の健常なヒトで使用されるが、事故は報告されていない（たとえば、Ｐｏｎｓ Ｇ及びＲｅｙ Ｅ， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９９ １０４： ６３３； Ｃｏｗａｒｄ ＷＡら、 Ｌａｎｃｅｔ １９７９ ７： １３； Ｓｃｈｗａｒｃｚ ＨＰ， Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ １９８４ ５（４ Ｓｕｐｐｌ）： ５７３； Ｅｃｋｈａｒｄｔ ＣＬら、Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．２００３ １１ １５５３； Ｒｏｄｅｗａｌｄ ＬＥら、 Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９ １１４： ８８５； Ｂｕｔｔｅ ＮＦら、 Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１ ６５： ３； ＭａｃＬｅｎｎａｎ ＡＨら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１ １３９： ９４８）。従って、たとえば、本発明の重水素含有の化合物の代謝の間に放出されるいかなる重水素も健康上のリスクをもたらさないことは明らかである。

本発明の化合物は、医学的に重要な化合物１と比べて酸化的代謝の低下した速度を呈する。このことは、化合物１の同様の投与に関して本発明の治療投与の薬理学的寿命をさらに伸ばすことが期待され、性的自然さに対する機会の患者の時間枠を有益に伸ばす。

本発明の同位元素で改変された化合物の変更された特性は、そのタンパク質標的に結合するその能力を消し去ることはないであろう。これは、そのような結合が、関与する特定の置換に依存して、同位元素置換によって積極的にも消極的にも影響されてもよいタンパク質と阻害剤の間の非共有結合に主として依存しており、本発明の重い原子が、式Ｉの化合物とセロトニン取り込みタンパク質の間の高度に最適化された非共有結合の上で有してもよい消極的な効果は相対的に大したことがないであろうからである。タンパク質による小型分子の非共有的認識及びそれらの間の結合強度に寄与する主な因子には、ファン・デル・ワールス力、水素結合、イオン結合、分子認識、小型分子の脱溶媒化エネルギー、疎水性相互作用、及び、特定の例では、既存の結合したリガンドに対する置換エネルギーが挙げられる。たとえば、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの治療学の薬理学的基礎」第１０版、Ｈａｒｄｍａｎ ＪＧ ａｎｄ Ｌｉｍｂｉｒｄ ＬＥ編、．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００１年及び薬剤設計及び薬剤作用の有機化学、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ＲＢ， ２００４年， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照のこと。

本発明の化合物は、式Ｉの既知の活性化合物によって包含される立体配座のエンベロープの十分な範囲内にある分子位相を持つ。重水素による水素の置換は、分子の形状を変えず、^１２Ｃのための^１３Ｃの変換は立体配置上中立である（Ｈｏｌｔｚｅｒ ＭＥら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．２００１ ８０： ９３９）。重水素の置換は、ファン・デル・ワールスの半径をやや小さくするが（Ｗａｄｅ Ｄ， Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１９９９ １１７： １９１）、本出願者は、そのような低下は分子とその受容体との間の結合親和性を大きく低下させることはないと考えている。さらに、本発明の重水素を入れた化合物のやや小さなサイズは、化合物１に比べて、結合するタンパク質との新しい望ましくない立体的衝突にそれらが関与するのを妨げる。本発明の化合物における重水素も^１３Ｃ原子もタンパク質受容体との水素結合又はイオン相互作用には十分寄与することはない。これは、ＰＤＥ５と共に化合物１によって形成される主な水素結合及びイオン相互作用には、化合物１内の窒素及び酸素が介在し、おそらく水素結合供与体としてのそのインドールＮＨプロトン作用が介在するからである。インドール窒素に結合する重水素原子はいずれも生理的条件下で、嵩だかの溶媒のプロトンによって速やかに変換されるであろう。タンパク質の認識及び側鎖の移動は、本発明の化合物とその軽い原子の同位体との間で同定されるであろう。本発明の脱溶媒化エネルギーは、化合物１のそれと同等以下であり、受容体に対して中立の又は上昇した結合親和性を生じる（Ｔｕｒｏｗｓｋｉ Ｍ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３ １２５： １３８３６）。本発明の化合物における^１２Ｃに代えた^１３Ｃの置換は、脱溶媒化に実践的変化を有さない。

本発明は、式ＩＩの化合物を提供する。

（ＩＩ）
式中、Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素若しくは重水素から選択される。各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、インドールの窒素に結合する水素は任意で重水素によって置換され、及び各炭素は、独立して任意で^１３Ｃによって置換される。

式ＩＩの好ましい実施態様の１つでは、Ｙの１つは重水素である。さらに好ましくは、Ｙ^４、Ｙ^７、Ｙ^８ａ、Ｙ^８ｂ、Ｙ^９ａ、Ｙ^９ｂ、又はＹ^９ｃの１以上は、重水素である。一層さらに好ましい実施態様は、Ｙ^４が重水素である化合物、Ｙ^７が重水素である化合物、Ｙ^８ａ及びＹ^８ｂが双方共重水素である化合物、Ｙ^９ａ、Ｙ^９ｂ及びＹ^９ｃのそれぞれが重水素である化合物、並びに前述の重水素置換基の１以上を組み合わせる化合物である。

上述の好ましい化合物のそれぞれでは、具体的に重水素で置換されない水素原子すべて及び具体的に^１３Ｃで置換されない炭素原子すべては、天然の同位元素の存在度にて存在することがさらに好ましい。本明細書の全体を通して、「各Ｙ」に対する参照は、独立して、たとえば、適用可能であるＹ^４、Ｙ^７、Ｙ^８ａ、Ｙ^８ｂ、Ｙ^９ａ、Ｙ^９ｂ、Ｙ^９ｃ、Ｙ^１０、Ｙ^１１、Ｙ^１１ａ、Ｙ^１１ｂ、Ｙ^１３、Ｙ^１４、Ｙ^１５、又はＹ^１６を含むすべての「Ｙ」基を包含する。

好ましい実施態様の１つでは、本発明は、Ｘ^１及びＸ^２が同時にフルオロである化合物：

（ＩＩＩ）
又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又は前述の溶媒和物又は多形体を提供する。

式ＩＩＩの好ましい実施態様では、化合物は式；

（化合物２）
又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又は前述の溶媒和物、水和物又は多形体を有し、式中、インドールの窒素に結合する水素は重水素で置換されず、^１３Ｃで置換される炭素原子はない。

別の好ましい実施態様では、本発明は、Ｘ^１が重水素であり、Ｘ^２が水素又は重水素から選択される化合物：

（ＩＶ）
又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体を提供し、式中、Ｄは重水素であり、Ｙは重水素又は水素であり、各水素は任意で且つ独立して重水素で置換され、各炭素は任意で且つ独立して^１３Ｃで置換される。

式ＩＶの好ましい実施態様によれば、Ｙは重水素である。一層さらに好ましいのは、３つまでの追加の水素原子が重水素で置換される場合である。

式ＩＶの別の好ましい実施態様によれば、炭素原子の１つが^１３Ｃで置換される。

用語「化合物」は、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物のプロドラッグ及びプロドラッグの塩を含むように意図される。該用語はまた、前述のいずれかの溶媒和物、水和物及び多形体も包含する。本出願で記載される本発明の特定の側面における「プロドラッグ」、「プロドラッグの塩」、「溶媒和物」、「水和物」又は「多形体」の特定の復唱は、用語「化合物」がこれらそのほかの形態の復唱なしで使用される本発明の他の側面においてこれらの形態の意図された省略として解釈されるべきではない。

本明細書で使用されるとき、及び特に指示されない限り、用語「プロドラッグ」は、生体条件下（試験管内又は体内で）加水分解する、酸化する又はそうでなければ反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生体条件下でそのような反応の際のみ活性を持つようになればよく、又はその非反応性の形態で活性を有してもよい。本発明で企図されるプロドラッグの例には、たとえば、生体加水分解可能なアミド類、生体加水分解可能なエステル類、生体加水分解可能なカルバメート類、生体加水分解可能なカルボネート類、生体加水分解可能なウレイド類及び生体加水分解可能なリン酸類縁体のような生体加水分解可能な部分を含む本明細書で開示される１以上の式の化合物の類縁体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのそのほかの例には、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ_２の部分を含む本発明で開示される式のいずれか１つの化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは通常、周知の方法、たとえば、Ｂｕｒｇｅの薬用化学物質及び創薬（１９９５） １７２−１７８， ９４９− ９８２ （Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．， ５ｔｈ ｅｄ）に記載されるものを用いて調製することができる。また、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎの「治療学の薬理学的基礎」第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｉｎｔ．編、１９９２，「薬剤の生体変性」も参照のこと。

本明細書で使用されるとき、及び特に指示されない限り、用語、「生体加水分解可能なアミド類」、「生体加水分解可能なエステル類」、「生体加水分解可能なカルバメート類」、「生体加水分解可能なカルボネート類」、「生体加水分解可能なウレイド」類及び「生体加水分解可能なリン酸類縁体」は、それぞれ、１）化合物の生物活性を破壊せず、生体内での有利な特性、たとえば、取り込み、作用の持続時間又は作用の発現を該化合物に付与する、或いは、２）自体は生物活性がないが、生体内で生物活性をもった化合物に変換されるアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド又はリン酸類縁体を意味する。生体加水分解可能なアミド類の例には、低級アルキルアミド類、α−アミノ酸アミド類、アルコキシアシルアミド類及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミド類が挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解可能なエステル類の例には、低級アルキルエステル類、アルコキシアシルオキシエステル類、アルキルアシルアミノアルキルエステル類及びコリンエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解可能なカルバメート類の例には、低級アルキルアミン類、置換エチレンジアミン類、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン類、複素環及びヘテロ芳香族のアミン類、並びにポリエーテルアミン類が挙げられるが、これらに限定されない。

プロドラッグの塩は、たとえば、アミノ官能基のような、プロドラッグの酸基と塩基性基の間で、又はカルボキシル基のようなプロドラッグの塩基性基と酸性基の間で形成される化合物である。好ましい実施態様では、プロドラッグの塩は、薬学上許容可能な塩である。別の好ましい実施態様によれば、式Ｉの化合物の塩形成可能なプロドラッグに対する対イオンは薬学上許容可能である。薬学上許容可能な対イオンには、たとえば、薬学上許容可能な塩を形成するのに好適であるとして本明細書で留意されるそれらの酸及び塩基が挙げられる。

特に好ましいプロドラッグ及びプロドラッグの塩は、そのような化合物が哺乳類に投与された（たとえば、さらに迅速に血液に吸収されるように経口で投与されることによって）場合、本発明の化合物の生体利用率を高める、或いは母型種に比べて、生体区画（たとえば、脳又は中枢神経系）への母型化合物の送達を高めるものである。好ましいプロドラッグには、水溶解性又は消化管膜を介した能動輸送を高める基が本明細書で記載される式の構造に付加される誘導体が挙げられる。たとえば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｊら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８８， ３１， ３１８−３２２； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ： Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５； ｐｐ １−９２； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．； Ｎｉｅｌｓｅｎ， Ｎ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７， ３０， ４５１−４５４； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．Ａ 薬剤の設計及び開発のテキストブック； Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌ．： Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ， １９９１； ｐｐ １１３−１９１； Ｄｉｇｅｎｉｓ， Ｇ．Ａら、実験薬理学のハンドブック、１９７５， ２８， ８６− １１２； Ｆｒｉｉｓ， Ｇ．Ｊ．； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．薬剤の設計及び開発のテキストブック、第２版、Ｏｖｅｒｓｅａｓ Ｐｕｂｌ．： Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９９６； ｐｐ ３５１−３８５； Ｐｉｔｍａｎ， Ｉ．Ｈ．薬用研究の総説、１９８１， １， １８９−２１４を参照のこと。

用語、「薬学上許容可能な」は、本明細書で使用されるとき、信頼できる医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び哺乳類の組織への接触に使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている成分を言う。「薬学上許容可能な塩」は、受入者に対する投与の際、直接又は間接的にのいずれかで、本発明の化合物又は化合物のプロドラッグを提供することが可能である非毒性の塩を意味する。「薬学上許容可能な対イオン」は、受入者に対する投与の際、塩から放出される場合、非毒性である塩のイオン性の部分である。

薬学上許容可能な塩を形成するのに一般に採用される酸には、二硫化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、並びに、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸のような有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。従って、そのような薬学上許容可能な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ブチル−１，４−ジオエート、ヘキシル−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい薬学上許容可能な酸付加塩には、たとえば、塩酸及び臭化水素酸のような鉱酸と共に形成されるもの、特に、マレイン酸のような有機酸と共に形成されるものが挙げられる。

本発明のプロドラッグの酸性官能基と共に薬学上許容可能な塩を形成するために好適な塩基には、ナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウム及び亜鉛のようなそのほかの金属、アンモニアの水酸化物、並びにたとえば、不飽和又はヒドロキシ置換のモノ−、ジ−若しくはトリ−アルキルアミン類、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなモノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン若しくはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミン）のようなＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン類、若しくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン並びにアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸のような有機アミン類が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、非共有性の分子間力によって結合された化学量論的な又は非化学量論的な量の水をさらに含む化合物を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、非共有性の分子間力によって結合された化学量論的な又は非化学量論的な量の、たとえば、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどのような溶媒をさらに含む化合物を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「多形体」は、化合物又はその複合体の固体結晶形態を意味する。同一化合物の異なった多形体は、異なった物性、化学特性及び／又は分光光度特性を呈することができる。異なった物性には、安定性（たとえば、熱、光又は水分に対して）、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造で重要な）、吸湿性、溶解性及び溶解速度と溶解度（生体利用率に影響しうる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（たとえば、他の多形体から構成される場合よりも１つの多形体で構成された場合の方が投与形態が早く変色するような差動的酸化）、又は機械的特徴（たとえば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的にさらに安定な多形体に変換されるにつれて錠剤が崩れる）における変化、又はその両方（たとえば、１つの多形体が高い湿度での崩壊にさらに感受性である）の結果生じうる。多形体の異なった物性はその加工に影響を及ぼしうる。たとえば、その粒子の形状又はサイズ分布のために、一方の多形体は、他方よりも溶媒和物を形成する可能性が高く、不純物をろ過する又は洗い流すのが難しい。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有する。それはそれとして、本発明の化合物は、立体異性体の混合物と同様に、個々の立体異性体として存在する。従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物を含むだけでなく、他の立体異性体とは実質的に無関係な個々のそれぞれの立体異性体も含むであろう。用語「実質的に無関係な」は、本明細書で使用されるとき、２５％未満のほかの立体異性体、好ましくは１０％未満のほかの立体異性体、さらに好ましくは５％未満のほかの立体異性体、最も好ましくは２％未満のほかの立体異性体が存在することを意味する。立体異性体を得る又は合成する方法は当該技術で周知であり、実用的であるとして、最終化合物又は出発材料又は中間体に適用してもよい。別の実施態様では、化合物は単離された化合物である。

本発明の化合物は周知の技法で合成されてもよい。本発明の化合物の合成で使用される出発材料及び特定の中間体は、市販されているものであり、又はそれ自体、本明細書で描かれるそれら合成スキームを含む、当該技術で既知の試薬及び技法を用いて合成されてもよい。たとえば、Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ、ＩＣＯＳ社に譲渡された米国特許第５，８５９，００６号；Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ、ＩＣＯＳ社に譲渡された米国特許第６，１４０，３２９号；Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ及びＧｅｌｌｉｂｅｒｔ Ｆ、ＩＣＯＳ社に譲渡された米国特許第６，１４３，７４６号並びにＤａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３ ４６： ４５３３を参照のこと。これらの文書のそれぞれは、参照によって本明細書に組み入れられる。

スキームＩＩ

式ＩＩの化合物を製造する従来の方法をスキームＩＩに図式的に示す。スキームＩＩでは、Ｅは、エステル基として有機合成の技術で既知である、又は環状アミドの形成中での閉環に不安定な、機能的同等物である官能基である。好適なＥには、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロベンジル、２−ニトロベンジル、アリル、プロパルギル、トリクロロエチルなどが挙げられる。多数のそのような追加的な好適な基は当業者に明らかであり、たとえば、特定のアミドは、そのような環化反応にもあることができる。好ましいＥ基には、メチル、エチル、ベンジル、アリルが挙げられ、最も好ましくはメチルが挙げられる。各Ｙは、独立して水素又は重水素である。Ｚは、当該技術で既知であるような脱離基であり、その多くは技量ある熟練者に明らかであろう。好ましいＺ基には、塩化物、臭化物及びヨウ化物のようなハロゲン化合物、及びトシレート、メシレート、ブロシレート、ノシレートなどのようなスルホネートが挙げられる。塩化物及び臭化物がさらに好ましい。Ｒは、フッ化物、塩化物及び臭化物のようなハロゲン化合物、対称無水物、無水ピバリン酸、及びそのほかの混合無水物、たとえば、クロロホルメートとの反応で形成されるもののような無水物、たとえば、ペンタフルオロメチル、スクシンイミジルなどのような活性化エステル類を含む、当該技術で既知の酸活性化基を表す。式ＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの化合物におけるそのほかの水素原子及び炭素原子は、それぞれ任意で重水素及び^１３Ｃによって置換される。上記スキームの改変は、有機合成の当業者に明らかであろう。

重水素を導入し、^１３Ｃで置換したインドール、Ｄ，Ｌ−トリプトファン、クロロ酢酸及び塩化クロロアセチルのようなハロアセテート、並びにグリシン誘導体は、市販されており（たとえば、カナダ、ケベック州のポアント・クレールのＣ／Ｄ／Ｎアイソトープズ、ミズーリ州、セントルイスのシグマ・アルドリッチ（イソテック））、有機合成及び生化学合成の技術で既知の手段によって、相当して標識されたトリプトファン誘導体及びアセチル標識した式ＸＩＶの化合物の合成を可能にする。たとえば、Ｐ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９５７ ３： ５５４； Ｓｔｅｗａｒｔ ＫＫ ａｎｄ Ｄｏｈｅｒｔｙ ＲＦ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９７３ ７０： ２８５０； Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ Ｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔｌ． １９９３ ２５： ２４９； Ｅｖａｎｓ ＤＡ ｅｔ． ａｌ．， ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｍａｒｓｈａｌｌ ＧＲ （Ｅｄ．） １９９９ Ｅｓｃｏｍ， Ｌｅｉｄｅｎ， Ｈｏｌｌａｎｄ ｐ． １４３； Ｅｖａｎｓ ＤＡ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９０１１２： ４０１１； Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ Ｕ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９８３ ５５： １７９９； Ｍｙｅｒｓ ＡＧ ａｎｄ Ｇｌｅａｓｏｎ ＪＬ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９９９ ７６： ５７； Ｗａｔａｎａｂｅ Ｔ ａｎｄ Ｓｎｅｌｌ ＥＥ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ １９７２ ６９： １０８６； 及びＸｉｏｎｇ Ｃ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００２ ２２： １３９９を参照のこと。

式ＩＩＩのフッ素化化合物は、技量のある化学者によって容易に合成することが可能である。たとえば、（３，４−ジフルオロメチレンジオキシ）ブロモベンゼン（５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールとしても知られる）は、商品として又はＢｅｎｅｆｉｅｌ ＲＬ及びＫｒｕｍｋａｌｎｓ ＥＶ、イーライリリーへの米国特許第 ４，１１０，０９９号によって記載されたように調製される品目として入手することができる。金属−ハロゲンの変換、それに続く、たとえば；、ジメチルホルムアミドのようなホルミル化試薬との反応によって式ＩＩＩの化合物を得る。式ＩＩＩの重い原子の同位体もまた、有機合成の技術で既知の手段によって利用可能である。たとえば、前述の有機金属試薬の市販された重水素を導入した又は^１３Ｃホルミル置換したジメチルホルムアミドとの反応によってホルミル基で重い原子を持つ同位体を得る。当該技術で既知の手段（たとえば、Ｃａｂｅｄｏ Ｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１ ４４： １７９４； Ｐａｎｓｅｒｉ Ｐら、ボレガード・イタリアへの米国特許第５，９３６，１０３号）による３，４−ジヒドロキシブロモベンゼンの^１３Ｃ標識された塩化メチレンとの反応、得られた（３，４−メチレン−^１３Ｃジオキシ）ブロモベンゼンのそのジフルオロメチレン類縁体（たとえば、米国特許第４，１１０，０９９号）へのその後の変換、及びホルミル化によって、式ＩＩＩの化合物のメチレン炭素に^１３Ｃを導入する。１，２−ジブロモ−４，５−メチレンジオキシ−ベンゼンとしてたとえば、ドイツ、レゲンスタウフのケモス社から入手可能な市販の５，６−ジブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの類似のメチレンフッ素化、その後の、たとえば、ｎ−ブチルリチウムのような金属化剤の同等物の１つとの反応、及びそれに続く重水素クエンチによって、５−ブロモ−６−デューテロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得る。それに続く金属化及びホルミル化によって、次いでＹ^４が重水素である式ＩＩＩの化合物が得られる。酸素原子に対してオルソ位の２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの強い酸性の性質によって、特に、置換パターンはすべて、ハロゲン化及びリチオ化、又は当該技術で既知の手段（たとえば、Ｙａｄａｖ ＪＳ ｅｔ． ａｌ．， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２００４ ３４６： ７７； Ｋｉｒｅｆｕ Ｔ， ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｌａｂｅｌ． Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２００１ ４４： ３２９を参照のこと）による重水素ガスのもとでのハロゲンの触媒的還元、及び必要に応じて取り外し可能な保護を介して到達可能である。Ｇｏｒｅｃｋａ Ｊ ｅｔ． ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００４： ６４ ；及びＳｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｍ ｅｔ． ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００３： ４５２を参照のこと。相当するカテコールのチオカーボネート、たとえば、チオホスゲンへの変換、その後のフッ素化試薬、たとえば、ｎ−Ｂｕ_４ＮＨ_２Ｆ_３及び好適な酸化剤、たとえば、Ｎ−ハロ−スクシンイミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインとの反応を含む別のアプローチによっても２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールは入手可能である（Ｋｕｒｏｂｏｓｈｉ Ｍ ａｎｄ Ｈｉｙａｍａ Ｔ， Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４ ２５１； Ｃｏｕｓｓｅａｕ Ｊ ａｎｄ Ａｌｂｅｒｔ Ｐ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｉｍ． Ｓｏｃ． Ｆｒ． １９８６ ９１０）。

２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサルデヒド及びその重い原子の同位体は、式ＩＩＩの化合物を生成する化合物１の合成で知られる反応スキームのいずれにおいても非フッ素化の軽い原子の類縁体（すなわち、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサルデヒド）の代わりに使用されてもよい。カルボキサルデヒド置換基の電子求引性の性質のために、この１，３−ベンゾジオキソール誘導体は、酸性条件に対して合理的に安定であるが、そのようなアプローチを用いて化合物２を生成するのであれば、適当な対処、たとえば、ピクテ・スペングラー反応におけるもののような反応生成物の分解を回避する酸性条件及び反応の後処理が役に立つかもしれない。

酸環化触媒は、強いプロトン性の酸（たとえば、Ｗｈａｌｅｙ ＷＭ ａｎｄ Ｇｏｖｉｎｄａｃｈａｒｉ ＴＲ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９５１ ６： ７４を参照）又はルイス酸又はブレンステッド酸補助のルイス酸（たとえば、Ｙａｍａｄａ Ｈ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８ ６３： ６３４８）であることができる。一般にピクテ・スペングラー反応と呼ばれるこの環化反応における多数の変異は、生成物中で過剰のエナンチオマー又はジアステレオマーを生じるものを含めて知られている。たとえば、Ｒｏｚｗａｄｏｗｓｋｉ ＭＤ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓｌ９９４ ３９： ９０３； Ｃａｍｐｉｇｌｉａ Ｐ ｅｔ． ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｄｉｖｅｒｓ． ２００４ ８： ４２７， Ｈｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｙ ｅｔ． ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ２００３ ５１： １３６８， ａｎｄ Ｎａｋａｍｕｒａ Ｓ ｅｔ． ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００３ ５： ２０８７を参照のこと。反応が、ルイス酸と共に非プロトン性溶媒で行われる、或いは、酸性プロトンが、たとえば、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｄを用いて重水素で置換されているプロトン条件下で行われるならば、そのときは、得られる式ＸＩＶの化合物はＹ^７で重水素を持つであろう。

式ＩＶの重水素を導入した化合物は、たとえば、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドの好適な重水素導入メチレン化試薬との反応によって合成することができる。そのような試薬の例には、たとえば、ジクロロメタン、ジブロモメタン、ブロモクロロメタン又はジヨードメタンなどのようなジハロメタンのモノ又はジ−重水素化形態が挙げられる。カテコール（ｏ−ジヒドロキシフェニル）前駆体からのベンゾジオキソールの合成は、当該技術で周知であり、たとえば、Ｃａｂｅｄｏ Ｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１ ４４： １７９４； ＷａＩｚ ＡＪ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ ＲＪ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００ ６５： ８００１； Ｏｒｕｓ Ｌ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２４５： ４１２８；Ｃｈａｎｇ Ｊら、 ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２００３ ８６： ２２３９； Ｍｏｒｅａｕ Ａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４ ６０： ６１６９； 並びにＰａｎｓｅｒｉ Ｐら、ボレガードイタリアへの米国特許第５，９３６，１０３号に記載されており、そのそれぞれを参照によって本明細書に組み入れる。後者の参考文献は、容易に利用可能なジクロロジデューテロメタンに適応できる大規模製造のための特に効率的な方法を提供する。

スキームＩＩでは、テトラヒドロ−β−カルボリンシス−トランス異性体の分離、たとえば、塩化クロロアセチルによるアシル化、及び好ましくはメチルアミンによる閉環は、次いで、上記で引用された参考文献におけるように、当該技術で化合物１の合成のために記載されるものに類似する様式で実行される。

重水素を導入した、^１３Ｃを標識したメチルアミンは市販されており、ジオキソピペラジン環に結合したＮ−メチル基の同位元素による置換を可能にしている。

上述のような、及び有機合成の当業者に明らかであるようなそのほかの手段によって、それぞれ重水素及び^１３Ｃによる本発明の化合物における水素及び炭素の置換が容易に達成されてもよい。

反応条件を最適化し、必要に応じて副産物による競合をできるだけ抑える方法は、当該技術で既知である。反応の最適化及び規模拡大には、高速平行合成装置及びコンピュータ制御の微小反応器が有利に利用されてもよい（たとえば、有機合成における設計及び最適化、第２版、Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ編、 ２００５年； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊａｈｎｉｓｃｈ， Ｋ ら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４ ４３： ４０６；及びその中における参考文献）。市販の構造−検索可能なデータベースソフトウエア、たとえば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（全米化学学会のＣＡＳ部門）、及びＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（エルゼビアＭＤＬ）の使用によって、又はインターネットの検索エンジン、たとえば、グーグル（登録商標）を用いた適当なキーワード検索、又は、たとえば、米国特許商標局のテキストデータベースのようなキーワード検索によって、技量のある熟練者によって追加の反応スキーム及びプロトコールが決定されてもよい。

本明細書に記載される合成方法は、本明細書に記載される式の化合物の合成を最終的に可能にするために、好適な保護基を付加する又は取り外すのに、本明細書で具体的に記載される工程の前又は後のいずれかで工程を追加的に包含してもよい。

別の実施態様によれば、本発明は、少なくとも１つの水素又は炭素の原子が、それぞれ重水素又は^１３Ｃで置換されている上述の中間体化合物ＸＩＶ又はＸＶのいずれかを提供する。本発明はまた、Ｘ^１の１つが重水素であり、Ｘ^２が水素又は重水素から選択される中間体化合物ＸＩＩＩも提供する。

本発明によって想定される置換基及び可変体の組み合わせは、結果として安定な化合物の形成を生じるもののみである。本明細書で使用されるとき、用語「安定な」は、製造できるのに十分な安定性を持ち、且つ、本明細書で詳説される目的（たとえば、治療用製品、治療用化合物で使用するための中間体、単離可能な又は保存可能な中間体化合物の形成、ＰＤＥ５の活性の低下に対応する疾患又は症状を治療すること）に有用であるべき十分な期間、化合物の整合性を維持する化合物を言う。

用語「同位体」は、その分子又はイオンの同位元素組成でのみ本発明の特定の化合物と異なる種を言う。用語「さらに軽い同位体」及び「さらに軽い原子同位体」は、本明細書で使用されるとき、本発明で重水素又は^１３Ｃによって占められる位置にて１以上の軽い同位元素原子、^１Ｈ又は^１２Ｃを含むという点で、本発明の化合物と異なる種を言う。本発明の目的で、^１１Ｃは炭素の軽い同位元素とは呼ばない。

本発明の特定の化合物を「重い同位元素化合物」と呼んで、同位元素の混合物を議論する際、さらに軽い同位体とそれを区別してもよい。これは、特定の化合物並びに重水素及び^１３Ｃを欠如する化合物２を含むそのさらに軽い同位体はすべて、式ＩＩの化合物であるからである。

化学物質の命名用語は複雑であり、異なった化学名が当然、同一の構造に適用されることが多い。混乱を避けるために、「化合物１」は、ＮＤＡ＃０２１３６８にて米国ＦＤＡによって認可された活性のあるＰＤＥ５阻害剤の遊離の塩基形態を言う。

生物系で共通して存在する多数の原子は、同位元素の混合物として天然に存在することが認識されるであろう。従って、式Ｉの化合物はいずれも本質的に、少量の重水素及び／又は^１３Ｃを含有する同位体を含む。本発明は、本発明で使用されるとき、用語「化合物」が優勢に特定の同位体であるものの組成を言うという範囲から、少量のそのような同位体を有するそのような形態を区別する。実施態様にて本明細書で定義されるとき、化合物は、１０％未満の、好ましくは６％未満の、さらに好ましくは３％未満の、そのほかの同位体すべてを含有する。本発明の化合物は好ましくは、天然の同位元素の存在度にてそれぞれ重水素及び^１３Ｃとして具体的に指定されない水素原子及び炭素原子を含む。１０％を超える組み合わせられたそのほかの特定の同位体すべてを含有してもよいものの組成は、本明細書では、混合物と呼び、以下で述べられるパラメータを満たさねばならない。同位元素組成のこれらの制限及び本明細書での同位元素組成への参照のすべては、単に、式ＩＩの化合物の活性のある形態に言及し、プロドラッグ又はプロドラッグの塩の対イオンの加水分解可能な部分の同位元素組成を含まず、その特定なもの、たとえば、塩化物及び臭化物は、実質的な比率の複数の同位元素を含む混合物として天然に存在する。

用語「重い原子」は天然に優勢で存在する同位元素より高い原子量のの同位元素を言う。

用語「安定な重い原子」は、非放射性の重い原子を言う。

「^２Ｈ」及び「Ｄ」は双方共、重水素を言う。

「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの双方を言う。

「ＰＤＥ」は、環状グアノシン一リン酸特異的ホスホジエステラーゼを言う。

「ｃＧＭＰ」は、環状グアノシン一リン酸を言う。

「５’−ＧＭＰ」は、グアノシン−５’−モノホスフェートを言う。

「ｃＡＭＰ」は、アデノシン−５’−モノホスフェートを言う。

「５’−ＡＭＰ」は、アデノシン−５’−モノホスフェートを言う。

「ＡＩＢＮ」は、２，２’−アゾ−ビス（イソブチロニトリル）を言う。

「ＴＥＤＦ」は、テトラヒドロピランを言う。

「ＤＭＦ］は、ジメチルホルムアミドを言う。

「ｎ−ＢｕＬｉ」は、１−ブチルリチウムを言う。

「ａｑ」は、水性を言う。

「ｈ」は、時間を言う。

「ｍｉｎ」は、分を言う。

「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液を言う。

「ＵＳ」は、アメリカ合衆国を言う。

「ＦＤＡ」は、米国食品医薬品局を言う。

「ＮＤＡ」は、新薬承認申請を言う。

「ＡＵＣ」は、血漿−時間濃度曲線下面積を言う。

ＣＹＰ３Ａ４は、チトクロームＰ４５０オキシダーゼのアイソフォーム３Ａ４を言う。

ＣＹＰ２Ｄ６は、チトクロームＰ４５０オキシダーゼのアイソフォーム２Ｄ６を言う。

「ＭＣ−４Ｒ」は、ヒトのメラノコルチン−４受容体を言う。

「５−ＨＴ」は、５−ヒドロキシトリプタミン又はセロトニンを言う。

「ＮＥＰ」は、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）を言う。

「ＨＭＧ−ＣｏＡ」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡを言う。

「ＥＴＡ」は、エンドセリンサブタイプＡ受容体を言う。

「ＥＴＢ」は、エンドセリンサブタイプＢ受容体を言う。

「ＰＰＡＲ」は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を言う。

本発明は、さらに、本発明の化合物及びそのさらに軽い同位体の混合物を含む（から本質的に成る、から成る組成物を提供する。これらの混合物は、たとえば、所定の位置での同位元素の取り込みの非効率性、重水素のためのプロトンの故意の若しくは不慮の変換、たとえば、ヘテロ原子に結合した重水素のための大量溶媒の変換、又は純粋な化合物の故意の混合の結果、単純に生じてもよい。

実施態様の１つでは、そのような混合物は、少なくとも約５０％の重い原子の同位元素化合物（すなわち、約５０％未満のさらに軽い同位体）を含む。さらに好ましいのは、少なくとも８０％の重い原子の同位元素化合物を含む混合物である。最も好ましいのは、９０％の重い原子の同位元素化合物である。

代替の実施態様では、混合物における少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、一層さらに好ましくは少なくとも９５％及び最も好ましくは少なくとも９８％の化合物が重い原子の同位元素化合物にて安定な重い原子の同位元素を含有する各位置で重い原子の同位元素を含むような相対比率で、前記混合物は、式Ｉの化合物とそのさらに軽い同位体を含む。以下はこの定義を例示する。本発明の仮定の化合物は、位置Ｙ^９ａ、Ｙ^９ｂ及びＹ^９ｃにて重水素を含有する。この化合物を含む混合物及び可能性のあるさらに軽い同位体すべて及びそれぞれの相対比率は、以下の表に述べられる。

表１から、化合物にさらに軽い同位体１、２及び４を加えたものは、位置Ｙ^９ａにて同位元素重水素を含むことを知ることができる。これらの化合物は、４０％、１５％、１４％及び６％の相対量にて混合物に存在する。従って、混合物の７５％は、化合物に存在するＹ^９ａにて同位元素を含む。化合物にさらに軽い同位体１、３及び５を加えたものは、位置Ｙ^９ｂにて同位元素重水素を含む。これらの化合物は、４０％、１５％、１３％及び５％の相対量にて混合物に存在する。従って、混合物の７３％は、化合物に存在するＹ^９ｂにて同位元素を含む。化合物にさらに軽い同位体２、３及び６を加えたものは、位置Ｙ^９ｃにて同位元素重水素を含む。これらの化合物は、４０％、１４％、１３％及び４％の相対量にて混合物に存在する。従って、混合物の７１％は、化合物に存在するＹ^９ｃにて同位元素を含む。従って、この混合物は、完全な同位元素化合物中で安定な重い原子の同位元素を含有する各位置にて、前記混合物における化合物の７１％が同位元素を含むような相対比率で化合物とそのさらに軽い同位体を含む。

本発明は、有効量の式ＩＩの化合物、又はそのプロドラッグ又はプロドラッグの塩、又は前述の溶媒和物、水和物又はその多形体、及び許容できるキャリアを含む組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物は医薬用途のために製剤化され（「医薬組成物）、その際、キャリアは薬学上許容可能なキャリアである。キャリアは、処方のほかの成分と相溶性であるという意味で「許容可能」でなければならず、薬学上許容可能なキャリアの場合、薬物で通常使用される量でその受入者に有害であってはならない。

本発明の医薬組成物で使用されてもよい薬学上許容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、経口投与、直腸投与、鼻内投与、局所投与（頬内及び舌下を含む）、膣内投与又は非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）に好適なものが挙げられる。Ｄｏｈｅｒｔｙ ＰＣ Ｊｒら、ビブス社に譲渡された米国特許第６，５４８，４９０号；Ｐｌａｃｅ ＶＡ、ビブス社に譲渡された米国特許第６，４６９，０１６号を参照のこと。特定の実施態様では、本明細書の式の化合物は経皮的に投与される（たとえば、経皮貼付剤又はイオン導入法を用いて）。単位投与量形態、たとえば、錠剤及び徐放性カプセル、並びにリポソームにてそのほかの処方が、好都合に提示されてもよく、製薬学の技術で周知の方法によって調製されてもよい。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬学科学」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ （１７ｔｈ ｅｄ．１９８５）を参照のこと。

そのような調製的方法には、たとえば、１以上の補助的成分を構成するキャリアのような投与される成分であるべき分子と会合させる工程が含まれる。一般に、組成物は、有効成分を液体キャリア、リポソーム又は微細に分割した固形キャリア又はその両方と均一に且つ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

特定の好ましい実施態様では、化合物は経口で投与される。経口投与に好適な本発明の組成物は、個々の単位、たとえば、それぞれ所定の量の有効成分を含有するカプセル、サシェ、又は錠剤として、粉剤又は顆粒として、水溶液又は非水性溶液中の溶液又は懸濁液として、或いは、水中油液エマルション又は油中水液エマルション、又はリポソーム中の詰め物として、及びボーラスなどとして提示されてもよい。軟質ゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を含有するのに有用であることができ、化合物吸収の速度を有益に高めてもよい。たとえば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＮＲ及びＧｕｌｌａｐａｌｌｉ ＲＰ、リリーイコスに譲渡された米国特許第６，８４１，１６７号を参照のこと。

錠剤は、任意選択で、１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形によって作製されてもよい。圧縮された錠剤は、任意で結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒のような流動形態で有効成分を、好適な機械にて圧縮することによって調製されてもよい。成形された錠剤は、好適な機械にて、不活性の液体希釈剤によって水分を与えられた粉末化化合物を成形することによって作製されてもよい。その中の有効成分の緩慢な又は制御された放出を提供するように、錠剤を任意で、被覆してもよく、又は採点してもよく、処方してもよい。医薬的有効成分、たとえば、本明細書でのもの及び当該技術で既知のそのほかの化合物のそのような徐放性又は制御放出性の組成物を製剤化する方法は、当該技術で既知であり、幾つかの発行された米国特許に記載されており、そのうちの一部には、米国特許第４，３６９，１７２号、同第４，８４２，８６６号；及びその中に引用される参考文献が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の腸への送達にコーティングを用いることができる（たとえば、米国特許第６，６３８，５３４号、同第５，２１７，７２０号、及び同第６，５６９，４５７号、同第６，４６１，６３１号、同第６，５２８，０８０号、同第６，８００，６６３号を参照のこと）。そのようなコーティングは、式ＩＩの化合物の送達において、さらに具体的には化合物２の送達のために特に価値が高い。

経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアにはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口で投与する場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味剤及び／又は風味剤及び／又は着色剤を添加してもよい。ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤は、溶解及び吸収を高めるのに有用であってもよい。

局所投与に好適な組成物には、風味基剤、普通、スクロース及びアカシア又はトラガカントにおいて成分を含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリンのような不活性の基剤、又はスクロース及びアカシアに有効成分を含む香剤が挙げられる。

非経口投与に好適な組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を意図された受入者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌注射溶液、並びに懸濁剤及び濃厚剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量の容器又は複数回用量の容器、たとえば、密封されたアンプル及びバイアルで提示されてもよく、使用直前に無菌の液体キャリア、たとえば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥された）された条件で保存されてもよい。無菌の粉末、顆粒及び錠剤から即席の注射用の溶液及び懸濁液を調製してもよい。

そのような注射用溶液は、たとえば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。好適な分散剤又は湿潤剤（たとえば、ツイーン８０）及び懸濁剤を用いて、当該技術で既知の技法に従って、この懸濁液を製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口−許容可能な希釈剤又は溶媒にて、たとえば、１，３−ブタノールの溶液としての、無菌の注射用の溶液又は懸濁液であってもよい。採用されてもよい許容可能なビヒクル及び溶媒の間で、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁用媒体として従来採用されている。この目的で、合成のモノ−又はジーグリセリドを含む、いずれの銘柄の不揮発性油を採用してもよい。オレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、たとえば、オリーブ油又はひまし油、特にそのポリオキシエチル化型のような天然の薬学上許容可能な油のように、注射用剤の調製に有用である。これらの油状の溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又はＰｈ． ＨｅＩｖのような分散剤又は類似のアルコールも含有してもよい。

本発明の医薬組成物は、直腸投与又は膣投与のために座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、式Ｉの化合物を、室温では固形であるが、直腸温では液体であるので、直腸で融解して有効成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所投与によって容易に接近可能な領域又は臓器を含む場合、特に有用である。皮膚に局所的に投与するには、キャリアに懸濁された又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏によって医薬組成物を製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱物油、鉱油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、キャリアに懸濁された又は溶解された有効成分を含有する好適なローション又はクリームによって医薬組成物を製剤化することができる。好適なキャリアには鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸座薬製剤によって又は好適な浣腸製剤において下部腸管に局所的に適用してもよい。局所の経皮貼付剤及びイオン導入投与も本発明に包含される。

鼻内噴霧又は吸入によって本発明の医薬組成物を投与してもよい。そのような組成物は医薬製剤の当該技術で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はそのほかの好適な保存剤、生体利用率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当該技術で既知の溶解剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。そのような投与は、勃起不全薬で有効であることが知られている：Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ ＪＤ及びＺａｆｆａｒｏｎｉ ＡＣ， アレクザ・モレキュラー・デリバリー・コーポレーションに譲渡された米国特許第６，８０３，０３１号。

対象療法の適用は、当該部位で投与されるように局所的であってもよい。当該部位で対象の医薬組成物を提供するために、たとえば、注射、カテーテルの使用、套管針、発射体、プルロニックゲル、ステント、徐放性薬剤ポリマー又は内部アクセスを提供するそのほかの装置のような種々の技法を使用することができる。

そこで、別の実施態様よれば、埋め込み可能な医療用具、たとえば、人工器官、人工弁、血管移植片、ステント又はカテーテルを被覆するための医薬組成物に本発明の化合物を組み入れてもよい。好適な被覆物及び被覆された埋め込み可能な用具の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号； 同第５，８８６，０２６号；及び同第５，３０４，１２１号に記載されている。被覆物は通常、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物のような生体適合性のポリマー材料である被覆物はさらに、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの好適な上塗りによって覆われて、組成物に制御放出の特徴を付与してもよい。侵襲性の用具のための被覆物は、それらの用語が本明細書で使用されるとして、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルの定義の範囲内に包含されるべきである。

別の実施態様によれば、本発明は、前記用具を上述した被覆組成物と接触させる工程を含む、埋め込み可能な医療用具を被覆する方法を提供する。用具の被覆物は、哺乳類への埋め込みに先立って生じることは当業者に明らかであろう。

別の実施態様によれば、薬剤放出用具を本発明の式Ｉの化合物又は医薬組成物に接触させる工程を含む、埋め込み型の薬剤放出用具に浸漬させる又は充填させる方法を提供する。埋め込み可能な薬剤放出用具には、生分解性ポリマーのカプセル又はブレット、非分解性の拡散性ポリマーカプセル及び生分解性のウエハーが挙げられるが、これらに限定されない。埋め込み可能な機械的用具も知られている；たとえば、Ｇｅｒｂｅｒ ＭＴ、メドトロニック社に譲渡された米国特許出願第２００５００１０２５９号、 同第２００５００３３３７２号、同第２００５００７０９６９号を参照のこと。

別の実施態様によれば、本発明は、前記化合物が治療上活性を持つように化合物又は本発明の化合物を含む組成物で被覆された埋め込み可能な医療用用具を提供する。

別の実施態様によれば、本発明は、前記化合物が前記用具から放出され、治療上の活性を持つように、化合物又は本発明の化合物を含む組成物で浸漬される又はそれを含有する埋め込み可能な薬剤放出用具を提供する。

患者から取り出したので臓器又は組織にアクセスが可能である場合、そのような臓器又は組織を本発明の医薬組成物を含有する培地に漬けてもよいし、本発明の医薬組成物を臓器に塗ってもよいし、本発明の医薬組成物をそのほかの好都合な方法で塗布してもよい。

本発明はさらに、ヒト及び非ヒト動物の体における安定狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性硬化症、血管の開放性が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動性障害、経皮経管冠動脈又は頚動脈血管形成後、バイパス手術後の移植狭窄、骨粗鬆症、早産陣痛、良性の前立腺肥大、又は刺激性腸症候群から選択される症状を治療する又は予防するのに有用な、再発した症状を含む女性の性的興奮障害を含むヒトにおける性的不完全状態の治療に有用な、並びに、癲癇、頭蓋咽頭腫、性腺機能低下症を有する患者、又は子宮摘出卵巣摘出、子宮摘出若しくは卵巣摘出を有する患者、並びに高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄、内皮機能不全、うつ病、癲癇、脱力発作、運動低下症、頭部障害、神経変性疾患、うつ病、不安症、パニック、疼痛、刺激性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、関節リウマチ、神経病理障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤の痛み、膀胱炎、膵炎、循環的脳浮腫、メンケス病、アルドステロン症（一次及び二次）、高カルシウム尿症及び膀胱の過剰反応及び／又は良性の前立腺肥大に関連する尿失禁以外の下部尿道の症状の治療に有用な、或いは非ヒト動物で交配を誘導するのに有用な、有効量の第２の治療剤との併用で有効量の１以上を本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物と併用して有用なそのような第２の治療剤には、血管拡張剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン遮断薬、混合α、β遮断剤、α_２−アドレナリン遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢性に作用するドーパミン作用性の剤、血管に作用する腸管ペプチド、カルシウムチャンネル遮断剤、チアジド利尿剤、（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン、（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン及び薬学上許容可能なその塩、５ＨＴ_２受容体リガンド、特に５ＨＴ_２ａ及び５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンド、アセチルコリンエステラーゼ拮抗剤、バゾプレッシン受容体ファミリー拮抗剤、又は薬学上許容可能なその誘導体、１−デプレニル又はプロパルギル化合物、ヒトのメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬、ガンマ−ブチロベタイン、α−２−デルタリガンド、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、プロスタグランジンＥ_２受容体サブタイプＥＰ_１拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、抗糖尿病剤、ＨＭＧ−Ｃｏ−還元酵素阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、又は薬学上許容可能なそれらの塩、並びに上述の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

血管拡張剤の例には、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビド−５−モノニトレート、硝酸プロパチル、トロルニトレート、ニクロアンジル、マンニトールヘキサニトレート、イノシトールヘキサニトレート、Ｎ−［３−ニトラトピバロイル］−６−システインエチルエーテル、硝酸イソアミル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン、１，２，５−オキサジアゾール−２−オキシド、フラザン−Ｎ−オキシド、モルシドミン、メソカルブ、鉄ニトロシル化合物、ナトリウムニトロプルシド、一酸化窒素及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

α−アドレナリン遮断剤の例には、フェントラミン及びプラゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。

α、β遮断剤の例には、カルベジロールが挙げられるが、これらに限定されない。

α_２−アドレナリン遮断剤の例には、ヨヒンビンが挙げられるが、これらに限定されない。

ＡＣＥ阻害剤の例には、キナプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、エナラプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、インドラプリル、リシノプリル、アラセプリル、トランドラプリル、ベンザプリル、リベンザプリル、デラプリル、シラザプリル及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

ＮＥＰ阻害剤の例には、Ｈｅｐｗｏｒｔｈ Ｄ、ファイザー（出願者）への米国特許出願第２００４０１８０９４１号及びＤａｃｋ ＫＮ、ワーナー・ランバート（出願者）への米国特許出願第２００４０１３８２７４号で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

中枢作用性のドーパミン作用性の剤の例には、アポモルフィンが挙げられるが、これらに限定されない。

カルシウムチャンネル遮断剤の例には、アムロジピン、ジリチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン及びベラパミルが挙げられるが、これらに限定されない。

チアジド類の例には、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、トリクロメチアジド、ポリチアジド又はベンズチアジドが挙げられるが、これらに限定されない。

５−ＨＴ_２ａ及び５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドの例には、Ｃｈｉａｎｇ Ｐら、米国特許出願第２００５００５４６５６号、同第２００５００２０６０４号及び同第２００５００３２８０９号（ファイザー、出願者）によって開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

アセチルコリンエステラーゼ拮抗剤の例には、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグメ、タクリン、フィソスチギメ、ネオスチグミン、エドロフォニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ピリドスチグミン、ホスフォリン、メトリフォネート、ゼナペジル及びアンベノニウムが挙げられるが、これらに限定されない。

バゾプレッシン受容体ファミリー拮抗剤の例には、レルコバプタン、アトシバン、コニバプタン、ＯＰＣ２１２６８、又は８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレン又は薬学上許容可能なその塩若しくは溶媒和物、及びＷａｙｍａｎ ＣＰ及びＲｕｓｓｅｌｌ ＲＪ、米国特許出願第２００５００１４８４８号（ファイザー、出願者）によって開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

プロパルギルアミン化合物の例には、Ｙｕ ＰＨ、米国特許第５，５０８，３１１号及びその中で引用された参考文献によって開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

ＭＣ−４Ｒ作動薬の例には、米国特許出願第２００３０２２５０６０号、同第２００４００９７５４６号、同第２００４０２０４３９８号、及び同第２００４０２６６８２１号（出願者、メルク）によって開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

アルファ−２−デルタリガンドの例には、ガバペンチン及びプレガバリンが挙げられるが、これらに限定されない。

アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の例には、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サララシン、テルミサルタン及びバサルタン及び薬学上許容可能なこれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。

プロスタグランジンＥ_２受容体サブタイプＥＰ_１拮抗剤の例には、４−［２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルホニル）アミノ］−５トリフルオロメチルフェノキシメチル］安息香酸；４−［２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルホニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸；３−メチル−４−［２−［Ｎ−イソブチル −Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルホニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸；４−［６−［Ｎ−イソブチル −Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルホニル）アミノ］インダン−５イルオキシメチル］桂皮酸；３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルホニル）アミノ］インダン−５イルオキシメチル］桂皮酸；４−［４，５−ジメチル−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェノキシメチル］安息香酸；４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルホニル）アミノ］インダン−５イルオキシメチル］安息香酸；その非毒性の塩又はそのエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。

エンドセリン拮抗剤の例には、ボセタンのような非ペプチド性のエンドセリン拮抗剤、たとえば、ＰＤ１４５０６５のようなＥＴＡ／ＥＴＢ受容体拮抗剤及びホスホラミドンのようなエンドセリン変換酵素が挙げられるが、これらに限定されない。

抗糖尿病剤の例には、インスリン分泌増強剤、インスリン感受性増強剤、インスリンシグナル経路モジュレータ、たとえば、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤、抗糖尿病非小分子模倣化合物及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミノトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、肝臓のグルコース産生の調節不全に影響を及ぼす化合物、たとえば、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐアーゼ）の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰアーゼ）の阻害剤、グリコーゲンホスフォリラーゼ（ＧＰ）の阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）の阻害剤、胃内容排出の阻害剤、インスリン、ＧＳＫ−３の阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）作動薬、β−３ＡＰの作動薬、非カップリングタンパク（ＵＣＰ）の作動薬、非グリタゾン型ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲα二重作動薬、抗糖尿病バナジウム含有の化合物、インクレチンホルモン、たとえば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びＧＬＰ−１作動薬、β細胞イミダゾリン受容体拮抗剤、ミグリトール並びにα２−アドレナリン拮抗剤が挙げられるが、これらに限定されない。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フィウバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、メバスタチン、並びに薬学上許容可能なその塩、エステル類、ラクトン類及び異性体形態が挙げられるが、これらに限定されない。

セロトニン取り込み阻害剤の例には、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ジメルジン、シタロプラム、エスシタロプラム、フェンフルラミン、ベンラファキシン、ドゥロキセチン及びＭａｒｅｋ ＧＪら、米国特許出願第２００５００１４８４８号（出願者、ファイザー）により開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施態様では、本発明は、互いに関連付けられる本発明の化合物及び第２の治療剤の別個の投与形態を提供する。用語「互いに関連付けられる」は、本明細書で使用するとき、別々の投与形態が同一の容器に包装されること（たとえば、互いに付着した別々のブリスター包装、区画化された容器中での別々の区画、同一の箱に含有される別々の容器など）、又はさもなければ、別々の投与形態が一緒に販売され、投与される（２４時間以内に連続して又は同時に）ことが意図されるように互いに付着させることを意味する。

本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用するとき、用語「有効量」は、適切な投与計画で投与された場合、重症度、持続時間又は進行を抑える又は改善するのに、又はたとえば、動脈壁若しくは海綿体平滑筋における高いＰＤＥ５活性若しくはｃＧＭＰの低い細胞内濃度に関連する障害によって危うくされた機能を高めて、血管若しくは平滑筋のｃＧＭＰの低い細胞内濃度に関連した障害の進行を防ぎ、血管若しくは平滑筋のｃＧＭＰの低い細胞内濃度に関連した障害の退行を生じ、又はそのほかの療法の予防効果若しくは治療効果を高める若しくは改善するのに有効な量を言う。

特定の好ましい実施態様では、本発明に係る治療は、少なくとも約１０％、さらに好ましくは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％の生体内又は試験管内での阻害で測定されるように、ＰＤＥ５活性に連関している障害の少なくとも１つの症状又は兆候の軽減又は予防を提供する。ＰＤＥ５の活性の阻害に関連して、用語「有効量」は、ＰＤＥ５をｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰ若しくはそれらの^３２Ｐ標識の同位体に変換する、それぞれ５’−ＡＭＰ若しくは５’−ＧＭＰ若しくはそれらの^３２Ｐ標識の同位体に変換する能力における検出可能な低下、又は患者若しくは生体試料における特に、動脈及び海綿体の平滑筋での細胞内ｃＧＭＰの量若しくは濃度の上昇、又は挙動、欠陥、症状、症候群若しくは疾患の是正又は緩和、又は単独で、若しくは別の作用剤（単数）若しくは作用剤（複数）との併用で、低い細胞内ｃＧＭＰレベルに関連する危うくされた機能の向上、又は正常化された若しくは高められた細胞内ｃＧＭＰレベルに関連する挙動、活動性若しくは応答の誘導を結果として生じる量を意味する。

動物及びヒトに関する投与量の相互関係（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づいた）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ ５０： ２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重から概算して決定してもよい。たとえば、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ａｒｄｌｅｙ， Ｎ． Ｙ．， １９７０， ５３７の科学的な表を参照のこと。本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、一層されに好ましくは約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。当業者に認識されるように、有効な用量は、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢及び一般的な健康状態、賦形剤の利用、そのほかの作用剤の使用のようなほかの療法の治療の同時利用の可能性、並びに治療する内科医の判断によっても変化する。

第２の治療剤を含む医薬組成物については、その第２の治療剤の有効量は、その追加の作用剤だけを使用する単一療法で通常使用される投与量の約２０％〜１００％の間である。好ましくは、有効量は、通常の単一療法の用量の約７０％〜１００％の間である。本発明で有用な第２の治療剤の通常の単一療法の投与量は当該技術で周知である。たとえば、Ｗｅｌｌｓら編、薬物療法ハンドブック、第２版、 Ａｐｐｌｅｔｏｎ及びＬａｎｇｅ， Ｓｔａｍｆｏｒｄ， Ｃｏｎｎ．（２０００）； ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００， Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ， Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照のこと。その参考文献のそれぞれを参照によって本明細書にその全体が組み入れられる。

上記で列記された第２の治療剤の一部が本発明の化合物と相乗的に作用することが期待される。これが生じる場合、第２の治療剤及び／又は本発明の化合物の有効投与量を単一療法で必要とされるものから低減することができる。これには、第２の治療剤又は本発明の化合物のいずれかの副作用をできるだけ抑える、有効性における相乗的な改善がある、投与又は使用の容易さが改善される、及び／又は化合物の調製又は製剤化の全体的な費用が軽減されるという有利な点がある。

（処置方法）
実施態様の１つでは、本発明は、有効量の式ＩＩの化合物を、好ましくは、薬学上許容可能なキャリアを組成物中で組み合わせて対象に投与することを含む、前記対象における特に、動脈及び海綿体の平滑筋でのＰＤＥ５を阻害する又は細胞内ｃＧＭＰレベルを高める方法を提供する。

好ましくは、方法を採用して、ヒト及び動物における勃起不全、安定、不安定及び異型の狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性硬化症、血管の開放性が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動性障害、経皮経管冠動脈又は頚動脈血管形成後、バイパス手術後の移植狭窄、骨粗鬆症、早産陣痛、良性の前立腺肥大、及び刺激性腸症候群、男性のヒト及び動物における勃起不全、並びに女性における女性性的興奮障害から選択される１以上の疾患又は障害に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する。この方法を採用して、卵子が上手く受精するのを妨げる精子数の減少、インスリン耐性の低下、虚血／再潅流傷害の予防、線維症に関与する症状の予防又は治療、並びに脊髄損傷を負っている患者における疼痛及び痙縮を緩和することから選択される以上の疾患又は障害に罹っている又はそれに感受性である対象を治療することができる。そのほかの実施態様は、対象が指示される治療を必要とするとして確認される本明細書のいずれの方法も包含する。

好ましくは、方法を使用して、性的障害又は循環器の障害を治療する。さらに好ましくは、性的障害は、勃起不全又は女性の性的興奮障害から選択される。最も好ましくは、治療される症状は、勃起不全である。

本発明の別の側面は、細胞内ｃＧＭＰレベルを高める又はＰＤＥ５を阻害するのに使用するために式ＩＩの化合物である。好ましくは、その使用は、上述の疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防においてである。

本発明の別の側面は、細胞内ｃＧＭＰレベルを高める又はＰＤＥ５を阻害するための薬物の製造における式ＩＩの化合物の使用である。好ましくは、薬物は上述の疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防のために使用される。

別の実施態様では、上述の疾患、障害又は症状の１つを治療する方法は、さらに、単独で又は化合物１との併用で、癲癇、頭蓋咽頭腫、性腺機能低下症のヒト、又は子宮摘出卵巣摘出、子宮摘出若しくは卵巣摘出のあるヒトを含むヒトにおける性的不完全状態の治療に、又は非ヒト動物における交配の誘導に有効である第２の治療剤を前記患者に投与する処置を含む。

さらに別の実施態様では、治療方法は、単独で、又は式Ｉの化合物との併用で、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、肥満、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄、内皮機能不全、うつ病、癲癇、脱力発作、運動低下症、頭部障害、神経変性疾患、うつ病、不安症、パニック、疼痛、刺激性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、関節リウマチ、神経病理障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤の痛み、膀胱炎、膵炎、循環的脳浮腫、メンケス病、アルドステロン症（一次及び二次）、高カルシウム尿症及び膀胱の過剰反応及び／又は良性の前立腺肥大の１以上を治療をするのに有効である、第２の治療剤を前記患者に投与するさらなる工程を含む。

第２の治療剤は、単一投与形態の一部として又は複数の投与形態として式ＩＩの化合物と一緒に投与してもよい。或いは、本発明の化合物の投与に先立って、それと同時に、又はそれの後に、第２の治療剤を投与してもよい。そのような併用療法の治療では、本発明の化合物及び第２の治療剤の双方が従来の方法によって投与される。第２の治療剤の投与が、本発明の化合物の前、それと同時、及び／又は後に生じてもよい。第２の治療剤の投与が本発明の化合物と同時に生じる場合、２つ（又はそれ以上）の作用剤が、単一投与形態（たとえば、本発明の化合物、上述の第２の治療剤及び薬学上許容可能なキャリアを含む組成物）にて、又は別々の投与形態にて投与されてもよい。本発明の化合物及び追加の治療剤を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療の経過中、別の時間での前記第２の治療剤又は本発明のいずれかの化合物の前記対象への別々の投与を除外しない。

本発明の方法で有用な第２の治療剤の有効量は、当業者に周知であり、投薬のための指針は、本明細書で参照される特許に見い出されてもよい。しかしながら、そのほかの治療剤の最適な有効量の範囲を決定するのは技量ある熟練者の権限の十分範囲内である。第２の治療剤が動物に投与される本発明の実施態様の１つでは、本発明の化合物の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施態様では、第２の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このように、いずれかの作用剤の高用量に関連する望ましくない副作用をできるだけ抑えてもよい。そのほかに可能性のある利点（限定なく、改善された投与計画及び／又は軽減された薬剤コストを含めて）は当業者に明らかになるであろう。

本発明の治療方法で有用な第２の治療剤は、併用組成物の一部として上述したものと同様である。

別の側面によれば、本発明は、上述された疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防に使用するために、単一組成にて、又は別々の投与形態としてのいずれかで、式ＩＩの化合物及び１以上の上述の第２の治療剤を提供する。

さらに別の側面によれば、本発明は、上述された疾患、障害又は症状の対象における治療又は予防のために、単一組成として又は別々の投与形態としてのいずれかで、薬物を製造することにおいて式ＩＩの化合物及び１以上の上述の第２の治療剤の使用を提供する。

本発明の化合物は、既知の方法によって試験管内で容易にアッセイされてもよい。たとえば、ヒトのＰＤＥ５の阻害アッセイ、及び関連するホスホジエステラーゼＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ６はＭＤＳファーマサービスから市販されている。セレップ（フランス、パリ）は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６のための市販のアッセイを提供している。そのようなアッセイの方法論もまた、周知であり、たとえば、Ｋｏｍａｓ Ｎ ｅｔ． ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１ １０４： ４９５； Ｗｅｌｌｓ ＪＮ， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １９７５ １９： ４３０； ａｎｄ Ｒｏｔｅｌｌａ ＤＰ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００ ４３： １２５７を参照のこと。適当な組織におけるｃＧＭＰの細胞内レベルの上昇も容易に決定される。たとえば、Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ及びＧｅｌｌｉｂｅｒｔ Ｆ、ＩＣＯＳへの米国特許第６，１４３，７４６号を参照のこと。従って、細胞の有効性と同様に、本発明の化合物の酵素活性及び特異性の双方は容易に決定される。

降圧活性を測定する動物モデルも利用可能であり、阻害剤の効能及び作用の長さと同様に動脈の平滑筋のｃＧＭＰレベルの上昇によって、血管拡張を達成するＰＤＥ５阻害剤の能力の生体内での予測的な測定を提供する。たとえば、Ｄａｕｇａｎ ＡＣ−Ｍ及びＧｅｌｌｉｂｅｒｔ Ｆ、ＩＣＯＳへの米国特許第６，１４３，７４６号； Ｄａｕｇａｎ Ａ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３ ４６： ４５３３を参照のこと。本発明の各化合物が、そのような手段によって調べられてもよい。本発明の化合物はまた、試験管内のアッセイで調べて、その活性、細胞若しくは組織への暴露による肝代謝への耐性を定量してもよく、又はＣＹＰ３Ａ４のような単離された代謝酵素によって、又は生体内の薬物動態測定（たとえば、カリフォルニア州、メンロパークのＳＲＩバイオサイエンシズ、ニュージャージー州、プリンストンのコバンス、マサチューセッツ州、ウィルミントンのチャールズリバーラボラトリーズ、ワシントン州シアトルのセレップなどから市販されている）によって調べて、化合物１と比較してもよい。

（診断法及びキット）

別の実施態様によれば、本発明は、生体試料における化合物１の濃度を測定する方法を提供し、前記方法は、ａ）前記生体試料に既知の濃度の第２の化合物を加える工程を含み、式を有する前記第２の化合物：

式ＩＩ
式中、Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１が重水素であり、Ｘ^２は水素又は重水素から選択され、各Ｙは、独立して水素又は重水素から選択され、インドールの窒素に結合する水素は、任意で重水素によって置換され、各炭素は、独立して且つ任意で^１３Ｃによって置換され、その際、少なくとも水素が重水素で置換され、少なくとも炭素が^１３Ｃで置換され、ｂ）前記第２の化合物から化合物１を識別する測定装置に生体試料を供する工程、ｃ）前記生体試料に加えた前記第２の化合物の既知の濃度に化合物１の量を相関させる前記測定装置を較正する工程；及びｄ）化合物１の検出された量を前記第２の化合物の検出された量及び既知の濃度と比較することによって、前記生体試料中で前記化合物の濃度を決定する、各工程を含む。

好ましい実施態様の１つでは、前記第２の化合物が式を有し、

（ＩＶ）
式中、Ｙは、水素又は重水素であり、且つ、各水素原子は、任意で重水素によって置換され、各炭素原子は任意で^１３Ｃによって置換される。

前記第２の化合物から化合物１を識別できる測定装置には、一方が他方に対して１以上の重い原子の同位元素を含有することを除いて同一構造を取る２つの化合物間で識別できる測定装置が挙げられる。好ましくは、そのような測定装置は質量分光光度計である。

好ましい実施態様では、少なくとも３つの組み合わせられた水素原子及び炭素は、前記第２の化合物で重水素及び^１３Ｃで置換される；すなわち、（Ｄの合計数）＋（^１３Ｃの合計数）は３以上である。

別の好ましい実施態様では、方法は、工程ｂ）に先立って、有機相抽出又は固相抽出によって前記生体試料から化合物１と前記第２の化合物の双方を有機的に抽出する追加の工程を含む。

化合物１及び第２の化合物は、類似の溶解度、抽出特性及びクロマトグラフィ特性を有するが、有意に異なる分子量を有する。従って、第２の化合物は、その抽出の有効性を測定し、化合物１の真の濃度の正確な測定を保証する有機相抽出又は固相抽出の工程を含む方法における内部標準として有用である（Ｔｕｃｈｍａｎ Ｍ ａｎｄ ＭｃＣａｎｎ ＭＴ， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．１９９９ ４５： ５７１； Ｌｅｉｓ ＨＪ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００１ ３６： ９２３； Ｔａｙｌｏｒ ＲＬ ｅｔ．ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．２００２ ４８： １５１１を参照のこと）。

本発明の化合物（第２の化合物）は、それらが放射活性ではなく、該化合物の作業者の取り扱いに危険をもたらさないので、本方法で特に有用である。従って、これらの方法は、臨床試料の分析で通常適用されるものを越えた予防措置を必要としない。

さらに、安定に標識された同位元素は長く使用されて、チトクロームＰ４５０酵素の酵素機構への研究を助ける（たとえば、Ｋｏｒｚｅｋｗａ ＫＲ ｅｔ．ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｖ．１９９５ ２７： ４５及びその中の参考文献； Ｋｒａｕｓ ＪＡ ａｎｄ Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ ＦＰ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０： １９４９６； Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＫＨ ｅｔ．ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ２００３ １０９： ３７８４）。

別の実施態様では、本発明は、ａ）式ＩＩを有する化合物：

（ＩＩ）
式中、Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素若しくは重水素から選択され；各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され；インドールの窒素に結合する水素は任意で重水素によって置換され、各炭素は、独立して任意で^１３Ｃによって置き換えられ、少なくとも水素が重水素で置換され、少なくとも炭素が^１３Ｃで置換され、ｂ）前記化合物を用いて生体試料中の試験化合物の濃度を決定するための指示書を含む診断キットを提供する。

好ましい実施態様では、前記化合物は式を有し、

（ＩＶ）
式中、Ｙは、水素又は重水素であり、且つ、各水素原子は、任意で重水素によって置換され、各炭素原子は任意で^１３Ｃによって置換される。

別の実施態様では、本発明は、式ＩＩの化合物又はその酸付加塩をある時間、代謝酵素源と接触させる工程、及び前記時間の後、前記化合物の量と前記化合物の代謝産物を比較する工程を含む、式ＩＩの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。

好ましい実施態様の１つでは、該方法は、前記時間の間に間隔を置いて、前記化合物の量と前記化合物の前期代謝産物を比較する追加の工程を含む。本方法によって前記化合物の代謝速度を決定することができる。

別の好ましい実施態様では、方法は、式ＩＩの化合物を前記代謝酵素源と接触させる、前記時間の後、前記化合物の量と前記化合物の代謝産物を比較する、式ＩＩの前記化合物の代謝速度を決定する、及び化合物１と式ＩＩの前記化合物の代謝安定性を比較する追加の工程を含む。本方法は、式ＩＩの化合物のどの部位で追加の重水素又は^１３Ｃの置換が代謝安定性の上昇を生じたかどうかを決定するのに有用である。それはまた、式ＩＩの化合物の代謝安定性を化合物１の代謝安定性と比較するのにも有用である。

代謝酵素源は、精製された、単離された又は部分的に精製された代謝タンパク質、たとえば、チトクロームＰ４５０、肝ミクロソーム分画のような生体分画、又は肝細胞若しくは肝臓切片のような代謝臓器の一片であってもよい。

化合物の量及びその代謝産物の測定は当該技術で周知である。それは、反応混合物からその一部を取り出し、化合物とその代謝産物を区別できる分析、たとえば、ＵＶ吸収付きの逆相ＨＰＬＣ又は質量分光検出にそれを供することによって通常達成される。代謝酵素及び化合物の濃度を変えて、たとえば、当該技術で既知であるような適当な非線形回帰のソフトウエアを用いて、動態パラメータを測定してもよい。式ＩＩの化合物及び化合物１双方の動態パラメータを比較することによって、みかけの定常状態の重水素同位元素の効果（^Ｄ（Ｖ／Ｋ）は、水素対重水素の反応で形成される生成物の比として決定することができる。

化合物１の代謝速度を測定する反応とは別の反応で、式Ｉの化合物の代謝速度の測定が達成されてもよい。或いは、競合試験で化合物１を式Ｉの化合物と混合し、それらの質量の差異に基づいた２つの化合物を区別できる分析機器を用いて、２つの化合物の消失速度を測定してもよい。

さらに別の実施態様では、たとえば、Ｖ_０のような定常状態前の動態を、たとえば、クエンチ−フロー装置を用いて、化合物又は同位体を代謝酵素源と混合した後様々な時間で、クエンチング反応を監視することによって、当該技術で既知の手段によって測定してもよい。

関連する実施態様では、本発明は、別々の容器にてａ）化合物１及びｂ）代謝酵素源を含むキットを提供する。該キットは、式ＩＩの化合物の様々な位置での重水素及び^１３Ｃの置換の効果を評価するのと同様に式ＩＩの化合物の代謝安定性を化合物１と比較するのに有用である。好ましい実施態様では、キットはさらに、化合物１及び前記代謝酵素源を用いて式Ｉの化合物の代謝安定性を評価するための指示書を含む。

本発明がさらに完全に理解されるように、以下の実施例を述べる。それらは、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、さらなる実施例は当業者に明らかであろう。本明細書で述べる各実施例では、特に特定されない限り、炭素は当然^１２Ｃであり水素は当然^１Ｈにより、それぞれ天然の存在度で組み込まれる。

実施例１：２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドＣＯ_２／アセトン槽にてアルゴンのもと、２００ｍＬのＴＨＦ中５−ブロモ−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール１２７ミリモル溶液を冷却し、ＴＨＦ中１．０５当量のｎ−ＢｕＬｉで処理する。混合物を冷却して約１０分間撹拌し、次いで１．２当量のＤＭＦで処理する。混合物を冷却して３０分間撹拌し、冷却槽を取り外し、反応物を常温にて１．５時間撹拌し、１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を止める。有機層を分離し、水性層をエーテルで２回洗浄する。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって標題の化合物を得る。

実施例２：５−ブロモ−６−デューテロ−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール４０ｍＬのＴＨＦ中、５，６−ジブロモ−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（ドイツ、レゲンスタウフのケモス社）の２４ミリモル溶液をＣＯ_２／アセトン槽にてアルゴンのもとで冷却し、ＴＨＦ中０．９８当量のｎ−ＢｕＬｉで処理する。混合物を冷却して約１０分間撹拌し、次いで１ｍＬのＤ_２Ｏで処理する。混合物を冷却して１５分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外し、撹拌を１．５時間継続し、次いで４０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を止める。有機層を分離し、水性層をエーテルで２回洗浄する。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ（エーテル／ヘキサンの溶出液）によって標題の化合物を得る。

実施例３：６−デューテロ−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド実施例２の１３．２ミリモル部分を、実施例１に記載されたような一般的手順を用いてホルミル化し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液によるシリカゲルクロマトグラフィの後、標題の化合物を得る。

実施例４：２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−デューテロカルボアルデヒドホルミル化試薬としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−１−ｄを用いたことを除いて、実施例１に記載されたような一般的手順を用いて、５−ブロモ−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールをホルミル化し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液によるシリカゲルクロマトグラフィの後、標題の化合物を得る。

実施例５：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル−１−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｅがメチルで各Ｙ基が水素である式ＩＶ）２２０ｍＬの塩化メチレン中、３７．４ミリモルのＤ−トリプトファンメチルエステルと４１．１ミリモルの実施例１の生成物の溶液を−５℃の槽でアルゴンのもと冷却し、５．４ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外し、撹拌を室温にて１７時間継続する。反応物を冷却槽で再び冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を少しずつ加えることによってやや塩基性（ｐＨ約８．５〜９）にする。さらに４５分間撹拌した後、反応物を１ＮのＮａＨＣＯ_３で洗浄し、水性層を追加の塩化メチレンで２回抽出する。集めた有機層を５０％飽和のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得る。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶出液）によって、遅い分画が（１Ｓ，３Ｒ）立体異性体を含む一方で速く移動する生成物成分として標題の生成物を得る。

実施例６：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル２−（２−クロロアセチル）−１−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｅがメチルで各Ｙ基が水素である式Ｖ）８０ｍＬの塩化メチレン中、実施例５の生成物の１２．７部分を１５．２ミリモルの重炭酸ナトリウムで処理し、アルゴン雰囲気下、氷水槽で冷却する。混合物を激しく撹拌し、３０．７ミリモルの塩化クロロアセチル一滴ずつで処理する。１０分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、室温にて撹拌を１．５時間継続する。各１５０ｍＬのエーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３の間で混合物を区分し、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた生成物をさらに精製することなく、次の反応に使用する。

実施例７：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−トリデューテロメチル−１，４−ジオン（Ｙ^９ａ、Ｙ^９ｂ及びＹ^９ｃが重水素でほかのＹ基がすべて水素である式ＩＩＩ）３０ｍＬのメタノール中、実施例６の生成物の８．２ミリモル溶液を１８％のメタノール溶液としての４１ミリモルのメチルアミン−ｄ_５（イソテック）で処理する。アルゴンのもと、５０℃で混合物を１７時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶解し、水（２ｘ）、及び５０％飽和のブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィによって標題の生成物を得る。

実施例８：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル−１−（６−デューテロ−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｅがメチルで、Ｙ^４が重水素でほかのＹ基がすべて水素である式ＩＩＩ）実施例５で記載された一般的手順を用いて、実施例３の生成物の試料（６．６ミリモル）を３８．５ミリモルのＤ−トリプトファンメチルエステルと反応させて、シス−トランスの混合生成物を得る。実施例８の生成物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶出液）によって、速く移動する生成物成分として標題の生成物を得る。

実施例９：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（６−デューテロ−２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン（Ｙ^４が重水素でほかのＹ基がすべて水素である式ＩＩＩ）実施例６で記載された一般的手順を用いて、実施例８の生成物の一部（８．７ミリモル）をメチルアミン（エタノール中３３（重量）％の溶液として）と反応させ、溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィの後、標題の生成物を得る。

実施例１０：（１Ｓ，３Ｒ）−メチル１−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−デューテロ−２−プロピオニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｅがメチルで、Ｙ^７が重水素でほかのＹ基がすべて水素である式ＩＶ）実施例５で記載された一般的手順を用いて、実施例４の生成物の１８．７ミリモル試料を、２０．６ミリモルのＤ−トリプトファンメチルエステル及び２．７ｍＬのＣＦ_３ＣＯ_２Ｄと共に、ピクテ・スペングラーの環化に供し、溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィの後、速く移動する生成物成分として標題の生成物を得る。

実施例１１：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル２−（２−クロロアセチル）−１−デューテロ−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｅがメチルで、Ｙ^７が重水素でほかのＹ基がすべて水素である式Ｖ）実施例６で記載された一般的手順に従って、実施例１０の生成物の５．７ミリモル部分をクロロアセチル化する。得られた生成物をさらに精製することなく、次の反応に使用する。

実施例１２：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−デューテロ−６−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン（Ｙ^７が重水素でほかのＹ基がすべて水素である式Ｖ）実施例９で記載された一般的手順を用いて、実施例１１の生成物の３．９ミリモル溶液をメチルアミンと反応させて、溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィの後、標題の生成物を得る。

実施例１３：（１Ｒ，３Ｒ）メチル２−（２−ジデューテロクロロアセチル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｅがメチルで、Ｙ^８ａ及びＹ^８ｂが重水素でほかのＹ基がすべて水素である式Ｖ）１８ｍＬの塩化メチレン中、６．８ミリモルのクロロ酢酸−ｄ_３（Ｃ／Ｄ／Ｎ−アイソトープズ）及び７．２ミリモルのジイソプロピルエチルアミンをアルゴンのもと、氷／メタノールの槽で冷却し、６．８ミリモルの塩化ピバロイルで処理する。溶液を２０分間撹拌し、次いで、２ｍＬの塩化メチレン中、実施例５の生成物４．５ミリモルとジイソプロピルエチルアミン４．５ミリモルの溶液で処理する。０℃にて溶液を１６時間撹拌し、次いで、各１５ｍＬのエーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３の間で区分し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物をさらに精製することなく、次の反応に使用する。

実施例１４：（６Ｒ，１２ａＲ）−３，３−ジデューテロ−６−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン（Ｙ^８ａ及びＹ^８ｂが重水素でほかのＹ基がすべて水素である式ＩＩＩ）実施例９で記載された一般的手順を用いて、２ｍｇの残留部分を残して、実施例１３の生成物の全生成物をメチルアミンと反応させ、溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィの後、標題の生成物を得る。

実施例１５：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−デューテロ−６−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−^１３Ｃ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，Ａ−ジオン（Ｙ^７が重水素でほかのＹ基がすべて水素であり、Ｎ−メチル基が^１３Ｃで置換される式ＩＩＩ）１２ｍＬのメタノール中の実施例１１の生成物の２．６ミリモル部分を肉厚の耐圧バイアルに充填する。溶液を、５．２ミリモルのメチル−^１３Ｃ−アミン塩酸塩（イソテック）及び５．２ミリモルのジイソプロピルエチルアミンで処理する。バイアルを密閉し、５０℃で１６時間加熱し、次いで反応物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレンと水の間で区分し、有機層を５０％飽和のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィによって、標題の生成物を得る。

実施例１６：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル２−（２−クロロアセチル−２−^１３Ｃ）−１−デューテロ−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｅがメチルで、Ｙ^７が重水素で、ほかのＹ基がすべて水素であり、クロロアセチルメチレン基が^１３Ｃで置換される式ＩＩＩ）クロロ酢酸−ｄ_３の代わりにクロロ酢酸−２−^１３Ｃを置き換えることを除いて、実施例１３で記載された一般的手順を用いて、実施例１０の生成物の１．８ミリモル部分をクロロアセチル化する。後処理に続いて、その後精製することなく生成物を使用する。

実施例１７：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−デューテロ−６−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン（Ｙ^７が重水素で、ほかのＹ基がすべて水素であり、ジオキソピペラジン環の非置換のメチレンが^１３Ｃで置換される式ＩＩＩ）実施例９で記載された一般的手順を用いて、２ｍｇの残留部分を残して、実施例１６の生成物の全生成物をメチルアミンと反応させ、溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィの後、標題の生成物を得る。

実施例１８：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（２．２−ジフルオロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン（化合物２）１００ｍＬのメタノール中、実施例６の生成物の３１．７ミリモル溶液を３３％のエタノール溶液としての１６０ミリモルのメチルアミンで処理する。アルゴンのもと、混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶解し、水（２ｘ）及び５０％飽和ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。溶出液としての塩化メチレン／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィによって、標題の生成物を得る。

デューテロジブロモメタン重水１４０ｍＬ中の水酸化ナトリウム（重水素）１．１モル溶液を、アルゴンのもと、亜ヒ酸酸化物１１６ミリモルで処理して亜ヒ酸ナトリウムの溶液を形成する。ブロモホルム（１９０ミリモル）を、アルゴンのもと、６．５ｍＬのエタノール−ｄ（ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＤ）及び１ｍＬの亜ヒ酸ナトリウム溶液で処理し、手短に温めて（熱銃）反応を開始する。滴下漏斗によって緩やかな還流を維持する速度で残りの亜ヒ酸ナトリウム溶液を加える。次いで混合物を１００℃の油槽でさらに４．５時間加熱する。混合物を共沸で蒸留し、次いで蒸留物を分離し、水性層を１５ｍＬのペンタンで抽出する。有機層を集めてＣａＣｌ_２上で乾燥させ、蒸留して標題の化合物を得る。

実施例２０：２−デューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（Ｘ１がＤ、Ｘ２がＨである式ＸＩＩ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬ中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ミリモル）の溶液をアルゴンのもと、６０ミリモルの実施例１の生成物及び７０ミリモルのＣｓＦで処理する。激しく撹拌しながら、混合物を１４０℃の油槽で３時間加熱する。次いで、混合物をろ過し、減圧下濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（エーテル／ヘキサンの溶出液）によって残留物を精製し、標題の生成物を得る。

実施例２１：２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（Ｘ^１がＤ、Ｘ^２がＨである式ＸＩＩ）１１０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５０ミリモル）の溶液をアルゴンのもと、６００ミリモルのジデューテロジクロロメタン（アルドリッチケミカルズ）及び７２０ミリモルのＣｓＦで処理する。激しく撹拌しながら、混合物を還流下で３時間加熱する。次いで、混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（エーテル／ヘキサンの溶出液）によって精製し、標題の生成物を得る。

実施例２２：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル−１−（２−フルオロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｘ１がＤで、Ｘ２がＨで、Ｅがメチルである式ＸＩＩＩ）８０ｍＬの塩化メチレン中の１２．７ミリモルのＤ−トリプトファンメチルエステルと実施例２１の生成物１３．９ミリモルの溶液を−５℃の槽にてアルゴンのもとで冷却し、１．９ｍＬのデューテロトリフルオロ酢酸（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｄ）で処理する。混合物を３０分間撹拌し、冷却槽を取り外し、撹拌を室温にて２１時間継続する。反応物を冷却槽で再び冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を少しずつ加えることによってやや塩基性（ｐＨ約８．５〜９）にする。さらに４５分間撹拌した後、反応物を１ＮのＮａＨＣＯ_３で洗浄し、水性層を追加の塩化メチレンで２回抽出する。集めた有機層を５０％飽和のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得る。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶出液）によって、遅い分画が（１Ｓ，３Ｒ）立体異性体を含む一方で速く移動する生成物成分として標題の生成物を得る。

実施例２３：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル−２−（２−クロロアセチル）−１−（２−デューテロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｘ１がＤで、Ｘ２がＨで、Ｅがメチルである式ＸＩＶ）３０ｍＬの塩化メチレン中の実施例２２の生成物の４．１ミリモル部分を５．０ミリモルの重炭酸ナトリウムで処理し、アルゴン雰囲気下で氷／水槽にて冷却する。混合物を激しく撹拌し、９．９ミリモルの塩化クロロアセチル一滴ずつで処理する。１０分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、室温にて撹拌を１．５時間継続する。混合物を各６０ｍＬのエーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３の間で区分し、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。エーテル／ヘキサンからの結晶化によって標題の生成物を得る。

実施例２４：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（２−デューテロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン（ＹがＨである式ＩＶ）３０ｍＬのメタノール中の実施例２３の生成物１．８モリモル溶液を９ミリモルのメチルアミン（３３％（重量）のメタノール溶液として）で処理する。混合物をアルゴンのもと、５０℃にて１７時間加熱し、次いで減圧下濃縮する。残留物を塩化メチレンに溶解し、水（２ｘ）及び５０％飽和ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。２−プロパノールからの再結晶化によって標題の化合物を得る。

実施例２５：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル１−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｘ１がＤで、Ｘ２がＨで、Ｅがメチルである式ＸＩＩＩ）実施例２２で記載された一般的手順を用いて、実施例２１の生成物の試料（４２．２ミリモル）を３８．５ミリモルのＤ−トリプトファンメチルエステルと反応させ、シス−トランスの混合生成物を得る。実施例８の生成物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶出液）によって、速く移動する生成物成分として標題の生成物を得る。

実施例２６：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル２−（２−クロロアセチル）−１−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート（Ｘ^１がＤで、Ｘ^２がＨで、Ｅがメチルである式ＸＩＶ）実施例２３で記載された一般的手順を用いて、実施例２５の生成物の１４．１ミリモル部分を塩化クロロアセチルと反応させ、エーテル／ヘキサンからの結晶化の後、標題の生成物を得る。

実施例２７：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン（ＹがＤである式ＩＶ）実施例２３で記載された一般的手順を用いて、実施例２６の生成物の一部（８．７ミリモル）をアルコール性メチルアミンと反応させ、２−プロパノールからの結晶化の後、標題の生成物を得る。

実施例２８：（１Ｒ，３Ｒ）−メチル２−（２−クロロアセチル−２−^１３Ｃ）−１−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート４ミリモルの塩化メチレン中の２．３ミリモルのクロロ酢酸−２−^１３Ｃ（イソテック）及び２．３ミリモルのジイソプロピルエチルアミンの溶液を氷／メタノールの槽で冷却し、２．２ミリモルの塩化ピバロイル一滴ずつで処理する。溶液を２０分間撹拌し、次いで、１ｍＬの塩化メチレン中の実施例２５の生成物２．２ミリモル及び２．２ミリモルのジイソプロピルエチルアミンの溶液で処理する。次いで、各１５ｍＬのエーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３，の間で溶液を区分し、ブラインで有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。エーテル／ヘキサンからの結晶化によって標題の生成物を得る。

実施例２９：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン−３−^１３Ｃ実施例２４で記載された一般的手順を用いて、実施例２８の生成物の０．６ミリモルの溶液をメチルアミンと反応させ、２−プロパノールからの結晶化の後、標題の生成物を得る。

実施例３０：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−２−トリデューテロメチル−１，４−ジオン３当量のアミンを用い、密閉耐圧バイアルで反応を実行することによって改変された、実施例２４で記載された一般的手順を用いて、実施例２６の生成物の１．８ミリモル試料を１８％のメタノール溶液としてのメチルアミン−ｄ_５（イソテック）と反応させる。後処理及び２−プロパノールからの結晶化によって標題の化合物を得る。実施例３１：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−^１３Ｃ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン８ｍＬのメタノール中の実施例２６の生成物の０．９６ミリモル部分を肉厚の耐圧バイアルに充填する。溶液を、１．９ミリモルのメチル−^１３Ｃ−アミン塩酸塩（イソテック）及び１．９ミリモルのジイソプロピルエチルアミンで処理する。バイアルを密閉し、５０℃で１７時間加熱し、次いで反応物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレンと水の間で区分し、有機層を５０％飽和のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。２−プロパノールからの結晶化によって標題の化合物を得る。

実施例３２：（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（２，２−ジデューテロベンゾ［ｄ］−１，３−ジオキソール−５−イル）−２−メチル−^１３Ｃ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ［１’，２’，１，６］ピリド［３，４−ｂ］−インドール−１，４−ジオン−^１３Ｃ実施例３１で記載された一般的手順を用いて、実施例１０の生成物の０．６ミリモル部分をメチル−^１３Ｃ−アミン塩酸塩と反応させて、標題の生成物を得る。

実施例３３：ＰＤＥ５の阻害及びサブタイプ選択性本質的にＨｉｄａｋａ Ｈ ａｎｄ Ａｓａｎｏ Ｔ， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １９７６４２９： ４８５のプロトコールを用いて、ＭＤＳファーマサービスによって、ＰＤＥ５ヒトアイソフォーム阻害における試験化合物の活性が実行される。ＰＤＥ１及びＰＤＥ６を用いたカウンタースクリーニングもＭＤＳファーマサービスによって行われる。これらの試験は、式ＩＩの各試験化合物のナノモル活性を実証する。

実施例２０：ラットの自然発症高血圧モデルにおける降圧効果本質的に、Ｂａｚｉｌ ＭＫ ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９３ ２２： ８９７の手順及び群当たり８匹のラットを用いて、セレップにて自然発症高血圧ラットに経口投与することによって実施例７、９、１２、１８、２７及び３０の生成物の効果を調べる。１０ｍｇ／ｋｇで投与された際、各化合物は、８時間にわたって持続する血圧の有意な低下を実証する。

本明細書で引用された参考文献はすべて、印刷物、電子データ、コンピュータで読み出し可能な保存媒体又はそのほかの形態のいずれであろうと、要約、論文、雑誌、出版物、教科書、全書、技術的なデータシート、インターネットのウエブサイト、データベース、特許、特許出願及び特許公報を含めるが、これらに限定されずに、その全体にて参照によって組み入れられる。

本明細書で可変性の定義における化学基の列記の復唱には、単一の基又は列記された基の組み合わせとしてのその可変性の定義も包含される。本明細書での可変性に関する実施態様の復唱には、単一の実施態様としての、又はそのほかの実施態様若しくはその一部との組み合わせにおけるその実施態様が包含される。

本発明のそのほかの実施態様は、本明細書の検討材料及び本明細書で開示された発明の実践から当業者に明らかになるであろう。本明細書及び実施例は例示のみとしてみなされるべきであり、本発明の真の範囲及び精神は以下のクレームによって示されることが意図される。

Claims (89)

1. 式ＩＩの単離された化合物：
   

   

   ＩＩ
   （式中、Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素若しくは重水素から選択され、各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、インドールの窒素に結合する水素は任意で重水素によって置換され、各炭素は、独立して任意で^１３Ｃによって置き換えられる。）又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
2. 少なくとも一つのＹが重水素である、請求項１に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
3. 少なくとも一つのＹ^４、Ｙ^７、Ｙ^８ａ、Ｙ^８ｂ、Ｙ^９ａ、Ｙ^９ｂ又はＹ^９ｃが重水素である、請求項２に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
4. 前記化合物が以下：
   ａ）Ｙ^４、
   ｂ）Ｙ^７、
   ｃ）同時にＹ^８ａ及びＹ^８ｂ、又は
   ｄ）同時にＹ^９ａ、Ｙ^９ｂ及びＹ^９ｃの１箇所以上が重水素置換されている、請求項３に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
5. Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
6. 以下の式
   

   

   （式中、インドールの窒素に結合する水素は重水素で置換されず、^１３Ｃで置換される炭素原子はない。）を有する、請求項５に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
7. Ｘ^１が重水素であり、Ｘ^２が水素又は重水素から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
8. Ｘ^１及びＸ^２は同時に重水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
9. 少なくとも３個のＹが重水素である、請求項８に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
10. 一つの炭素原子が^１３Ｃで置換される、請求項８又は９に記載の化合物又はプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物、又は多形体。
11. 重水素で置換されない水素原子すべて及び^１３Ｃで置換されない炭素原子すべては、天然の同位元素の存在度にて存在する、請求項１〜４又は５〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. ａ．少なくとも一つの重水素原子又は少なくとも一つの^１３Ｃ原子を有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、及びｂ．前記化合物のさらに軽い同位体、から本質的に成る混合物であって、前記混合物の少なくとも５０％が前記化合物である混合物。
13. ａ．少なくとも一つの重水素原子又は少なくとも一つの^１３Ｃ原子を有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、及びｂ．前記化合物のさらに軽い同位体、から本質的に成る混合物であって、前記混合物中の前記化合物の少なくとも５０％が前記化合物において同位体により占められる各位置に同位体を有する混合物。
14. 有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はプロドラッグ、又はプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、及び許容可能なキャリアを含む組成物
15. 前記組成物が医薬用途に製剤化され、前記キャリアが薬学上許容可能なキャリアである、請求項１４に記載の組成物。
16. さらに有効量の第２の治療剤を含む、請求項１５に記載の組成物であって、前記第２の治療剤が単独で又は前記式１の化合物と併用で、安定狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性硬化症、血管の開放性が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動性障害、経皮経管冠動脈又は頚動脈血管形成後、バイパス手術後の移植狭窄、骨粗鬆症、早産陣痛、良性の前立腺肥大、又は刺激性腸症候群から選択される症状を治療する又は予防するのに有用な、再発した症状を含む女性の性的興奮障害を含むヒトにおける性的不完全状態の治療に有用な、並びに、癲癇、頭蓋咽頭腫、性腺機能低下症を有する患者、又は子宮摘出卵巣摘出、子宮摘出若しくは卵巣摘出を有する患者、並びに高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄、内皮機能不全、うつ病、癲癇、脱力発作、運動低下症、頭部障害、神経変性疾患、うつ病、不安症、パニック、疼痛、刺激性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、関節リウマチ、神経病理障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤の痛み、膀胱炎、膵炎、循環的脳浮腫、メンケス病、アルドステロン症（一次及び二次）、高カルシウム尿症及び膀胱の過剰反応及び／又は良性の前立腺肥大に関連する尿失禁以外の下部尿道の症状、或いは非ヒト動物での交配能力の低下から選ばれる症状の治療又は予防に有用である組成物。
17. 前記追加の治療剤が、血管拡張剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン遮断薬、混合α、β遮断剤、α_２−アドレナリン遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢性に作用するドーパミン作用性の剤、血管に作用する腸管ペプチド、カルシウムチャンネル遮断剤、チアジド利尿剤、（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン、（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン及び薬学上許容可能なその塩、５ＨＴ_２受容体リガンド、特に５ＨＴ_２ａ及び５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンド、アセチルコリンエステラーゼ拮抗剤、バゾプレッシン受容体ファミリー拮抗剤、又は薬学上許容可能なその誘導体、１−デプレニル又はプロパルギル化合物、ヒトのメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬、ガンマ−ブチロベタイン、α−２−デルタリガンド、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、プロスタグランジンＥ_２受容体サブタイプＥＰ_１拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、抗糖尿病剤、ＨＭＧ−Ｃｏ−還元酵素阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、又は薬学上許容可能なそれらの塩のから１種以上選ばれる、請求項１６に記載の組成物。
18. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はプロドラッグ、又はプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、及び追加の治療剤の別個の投与形態を含んで成る製品であって、両方の投与形態が一つの容器に納められている、製品。
19. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はプロドラッグ、又はプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体の、ＰＤＥ５活性阻害用薬物の製造への使用。
20. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はプロドラッグ、又はプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体の、動脈壁組織又は海綿体平滑筋におけるｃＧＭＰ濃度の上昇用薬物の製造への使用。
21. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はプロドラッグ、又はプロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体の、勃起不全、安定、不安定及び異型の狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性硬化症、血管の開放性が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動性障害、経皮経管冠動脈又は頚動脈血管形成後、バイパス手術後の移植狭窄、骨粗鬆症、早産陣痛、良性の前立腺肥大、及び刺激性腸症候群、男性のヒト及び動物における勃起不全、並びに女性における女性性的興奮障害、卵子との受精を促進するための精子数の減少、インスリン耐性の低下、濾胞の増殖の刺激から選ばれる疾患又は障害に罹っている又はそれに感受性である対象を治療するのに有用な、線維症を含む症状を防ぐ又は治療するのに有用な、及び及び脊髄損傷を負っている患者における疼痛又は痙縮を緩和するのに有用な薬物の製造への使用であって、前記方法が有効量の式ＩＩの化合物、又はプロドラッグ、又は前記プロドラッグの塩、又はその水和物、溶媒和物又は多形体、及び許容可能なキャリアを含んで成る組成物を対象に投与する工程を含む、方法。。
22. 前記薬物が勃起不全の緩和又は予防に有用である、請求項２０に記載の使用。
23. 前記薬物の意図された受入者がヒトの男性である、請求項２２に記載の使用。
24. 前記薬物が女性性的興奮障害の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
25. 前記薬物が鬱血性心不全の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
26. 前記薬物が高血圧症の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
27. 前記薬物が狭心症の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
28. 前記薬物が腎不全の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
29. 前記薬物が血管障害の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
30. 前記薬物が経皮経管冠動脈又は頚動脈血管形成後の緩和に有用である、請求項２１に記載の使用。
31. 前記薬物が良性の前立腺肥大の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
32. 前記薬物が早産陣痛の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
33. 前記薬物が刺激性腸症候群の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
34. 前記薬物がアテローム性硬化症の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
35. 前記薬物が心筋梗塞の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
36. 前記薬物が喘息の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
37. 前記薬物が卒中の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
38. 前記薬物が炎症性疾患の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
39. 前記薬物が血小板血症の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
40. 前記薬物が褐色細胞腫の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
41. 前記薬物が骨粗鬆症の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
42. 前記薬物が動物の交配の促進に有用である、請求項２１に記載の使用。
43. 前記薬物がインスリン耐性の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
44. 前記薬物が線維症を含む症状の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
45. 前記薬物が脊髄損傷に負っている患者における疼痛又は痙縮の緩和又は予防に有用である、請求項２１に記載の使用。
46. 前記薬物が第２の治療剤と共に投与されることが意図されており、前記第２の治療剤が慣用的に用いられるか前記式Ｉの化合物と併用で、安定狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性硬化症、血管の開放性が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動性障害、経皮経管冠動脈又は頚動脈血管形成後、バイパス手術後の移植狭窄、骨粗鬆症、早産陣痛、良性の前立腺肥大、又は刺激性腸症候群から選択される症状を治療する又は予防するのに有用な、再発した症状を含む女性の性的興奮障害を含むヒトにおける性的不完全状態の治療に有用な、並びに、癲癇、頭蓋咽頭腫、性腺機能低下症を有する患者、又は子宮摘出卵巣摘出、子宮摘出若しくは卵巣摘出を有する患者、並びに高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高グリセリド血症、糖尿病、インスリン耐性、損傷されたグルコース代謝、耐糖能が損傷された症状（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコースが損傷された症状、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、症候群Ｘ、冠状心疾患、狭心症、血管再狭窄、内皮機能不全、うつ病、癲癇、脱力発作、運動低下症、頭部障害、神経変性疾患、うつ病、不安症、パニック、疼痛、刺激性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、関節リウマチ、神経病理障害、内臓痛、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連した疼痛、骨盤の痛み、膀胱炎、膵炎、循環的脳浮腫、メンケス病、アルドステロン症（一次及び二次）、高カルシウム尿症及び膀胱の過剰反応及び／又は良性の前立腺肥大に関連する尿失禁以外の下部尿道の症状、或いは非ヒト動物での交配能力の低下から選ばれる症状の治療又は予防に有用であり、前記第２の薬剤が前記患者に対し前記組成物の一部として又は別個の投与形態で投与される、請求項２１に記載の使用。
47. 前記追加の治療剤が、血管拡張剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン遮断薬、混合α、β遮断剤、α_２−アドレナリン遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢性に作用するドーパミン作用性の剤、血管に作用する腸管ペプチド、カルシウムチャンネル遮断剤、チアジド利尿剤、（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン、（５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン及び薬学上許容可能なその塩、５ＨＴ_２受容体リガンド、特に５ＨＴ_２ａ及び５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンド、アセチルコリンエステラーゼ拮抗剤、バゾプレッシン受容体ファミリー拮抗剤、又は薬学上許容可能なその誘導体、１−デプレニル又はプロパルギル化合物、ヒトのメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬、ガンマ−ブチロベタイン、α−２−デルタリガンド、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、プロスタグランジンＥ_２受容体サブタイプＥＰ_１拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、抗糖尿病剤、ＨＭＧ−Ｃｏ−還元酵素阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、又は薬学上許容可能なそれらの塩のから１種以上選ばれる、請求項４６に記載の使用。
48. 式ＸＩＩＩａの化合物
    

    

    ＸＩＩＩａ
    （式中、Ｄは重水素であり、Ｙは水素又は重水素から選ばれ、各炭素原子は任意で^１３Ｃによって置き換えられ、各水素原子は任意に重水素によって置き換えられる。）。
49. Ｙが重水素である、請求項４８に記載の化合物。
50. 水素原子すべて及び炭素原子すべては、天然の同位元素の存在度にて存在する、請求項４９に記載の化合物。
51. 式
    

    

    ＸＩＶの化合物（式中、Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素若しくは重水素から選択され、Ｙは重水素又は水素から選択され、Ｅは環状アミドの形成中での閉環に不安定なエステル基であり、各炭素は任意で^１３Ｃであり、各水素は任意に重水素によって置き換えられる。）。
52. Ｅがメチル、エチル、ベンジル又はアリルである、請求項５１に記載の化合物。
53. 少なくとも一つのＹが重水素である、請求項５１又は５２に記載の化合物。
54. Ｙ^４が重水素である、、請求項５３に記載の化合物。
55. Ｙ^７が重水素である、、請求項５３に記載の化合物。
56. Ｙ^８ａ及びＹ^８ｂの少なくとも一つが独立に重水素である、請求項５３に記載の化合物。
57. Ｙ^８ａ及びＹ^８ｂの両方が独立に重水素である、、請求項５６に記載の化合物。
58. １〜３個の水素原子が重水素により置き換えられる、請求項５３に記載の化合物。
59. １個の炭素原子が^１３Ｃである、請求項５８に記載の化合物。
60. 重水素で置換されない水素原子すべて及び^１３Ｃで置換されない炭素原子すべては、天然の同位元素の存在度にて存在する、請求項５１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
61. Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロである、請求項５１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
62. Ｘ^１が重水素であり、Ｘ^２が水素又は重水素から選択される、請求項５１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
63. Ｘ^２が重水素である、請求項６２に記載の化合物。
64. 式ＸＶ
    

    

    ＸＶ（式中、Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロであり、又はＸ^１は重水素であり、Ｘ^２は水素若しくは重水素から選択され、Ｚは脱離基であり、各Ｙは独立して重水素又は水素から選択され、Ｅは環状アミドの形成中での閉環に不安定なエステル基であり、各窒素に結合する水素は任意に重水素に置換され、各炭素原子は任意に^１３Ｃに置換される。）の化合物。
65. Ｚが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートである、請求項６４に記載の化合物。
66. Ｅがメチル、エチル、ベンジル又はアリルである、請求項６４に記載の化合物。
67. Ｘが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートで、Ｅがメチル、エチル、ベンジル又はアリルである、請求項６４に記載の化合物。
68. 少なくとも一つのＹが重水素である、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
69. Ｙ^４が重水素である、請求項６８に記載の化合物。
70. Ｙ^７が重水素である、請求項６８に記載の化合物。
71. Ｙ^８ａ及びＹ^８ｂの少なくとも一つが独立に重水素である、請求項６８に記載の化合物。
72. Ｙ^８ａ及びＹ^８ｂの両方が独立に重水素である、請求項７１に記載の化合物。
73. １〜３個の水素原子が重水素により置き換えられる、請求項６８に記載の化合物。
74. １個の炭素原子が^１３Ｃである、請求項７３に記載の化合物。
75. 重水素で置換されない水素原子すべて及び^１３Ｃで置換されない炭素原子すべては、天然の同位元素の存在度にて存在する、請求項６４〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
76. Ｘ^１及びＸ^２は同時にフルオロである、請求項６４〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
77. Ｘ^１が重水素であり、Ｘ^２が水素又は重水素から選択される、、請求項６４〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
78. Ｘ^２が重水素である、請求項７７に記載の化合物。
79. 次の各工程：
    ａ）生体試料に既知の濃度の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を加える工程
    ｂ）前記化合物から化合物１を識別する測定装置に生体試料を供する工程、
    ｃ）前記生体試料に加えた前記化合物の既知の濃度に検出された前記化合物の量を相関させる前記測定装置を較正する工程、及び
    ｄ）化合物１の検出された量を前記化合物の検出された量及び既知の濃度と比較することによって、前記生体試料中の化合物１の濃度を決定する工程を含んで成る、生体試料中の化合物１の濃度を決定するための方法。
80. 前記化合物が、独立に重水素又は^１３Ｃから選ばれる少なくとも３個の重い同位元素を含む、請求項７９に記載の方法。
81. 工程ｂの前に化合物１及び前記化合物を有機物による抽出により前記生体試料から分離する追加の工程を更に含む、請求項７９に記載の方法。
82. 密封容器中の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び前記化合物を用いて生体試料中の化合物１の濃度を決定する指示書を含む診断キット。
83. 前記式Ｉの化合物が独立に重水素又は^１３Ｃから選ばれる少なくとも３個の重い同位元素を含む、請求項８２に記載のキット。
84. 次の工程：
    ａ）前記化合物をある時間、代謝酵素源と接触させる工程、及び
    ｂ）前記時間の後、前記化合物の量と前記化合物の代謝産物を比較する工程を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の代謝安定性を評価するための方法。
85. 前記時間の間に間隔を置いて、前記化合物の量と前記化合物の前記代謝産物を比較する追加の工程を含む、請求項８４に記載の方法。
86. さらに、次の工程：
    ｃ）前記化合物の同位体を前記代謝酵素源と接触させる工程、
    ｄ）前記時間の後、前記同位体の量と前記同位体の代謝産物を比較する工程、及び
    ｅ）前記化合物と前記同位体の代謝安定性を比較する工程を含み、工程ｃ）及び工程ｄ）は、工程ａ）及び工程ｂ）の、前に、異なる反応容器中で同時に、同じ反応容器中で同時に、又は後で行われる、請求項８４に記載の方法。
87. 前記同位体は化合物１である、請求項８６に記載の方法。
88. 別の容器中に存在する化合物１と代謝酵素源とを含んで成る、診断キット。
89. 前記キットを用いて１種以上の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の代謝安定性を化合物１の代謝安定性と比較するための指示書を更に含む、請求項８２に記載の診断キット。