KR102221201B1 - 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 화학식 1의 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 폐, 위장관 및 비뇨생식기 질환, 피부와 눈의 염증 질환 및 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 동종이식 거부반응 및 종양 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도{SUBSTITUTED BICYCLIC DIHYDROPYRIMIDINONES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF NEUTROPHIL ELASTASE ACTIVITY}
본 발명은, 화학식 1의 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성의 억제제로서의 이의 용도, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 폐, 위장관 및 비뇨생식기 질환, 피부와 눈의 염증 질환 및 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 동종이식 거부반응 및 종양 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112015086286033-pct00001
ㆍ 하기 참조문헌은 모노사이클릭 디하이드로-피리미디논 코어를 갖는 호중구 엘라스타제 억제제를 기술한다: GB2392910, WO04024700, WO05082864, WO05082863, DE102006031314, US100010024, WO10115548, WO09080199, DE102007061766, WO06136857, WO06082412, WO12002502.
ㆍ 하기 참조문헌은 바이사이클릭 테트라하이드로피롤로피리미딘디온 코어를 갖는 호중구 엘라스타제 억제제를 기술한다: WO07129060, WO08135537, US090093477, WO09013444, WO09060206, WO09060203, WO09060158, US110034433.
ㆍ 하기 참조문헌은 위에 언급된 것 이외에 코어 구조를 갖는 호중구 엘라스타제 억제제를 기술한다: WO04020412, WO04020410, WO03053930, WO10078953, WO09135599, DE102009004197, WO11110858, WO11110859, WO09060158, WO09037413, WO04024701, US130065913, WO13018804, WO12002502.
ㆍ 호중구 엘라스타제의 각종 억제제에 대한 리뷰를 위해, 문헌[참조: P. Sjo (Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660]을 참조한다.
발명의 요약
호중구 엘라스타제(NE)는 29 kDa 세린 프로테아제이다. 이는 골수 전구체 세포에서 발현되고 말초 혈액 과립구의 과립에 고농도로 저장되며 세포 활성화시 방출된다. NE의 기질은 세포외 매트릭스의 주요 성분을 포함한다: 엘라스틴, 피브로넥틴, 라미닌, 콜라겐 및 프로테오글리칸. 호중구 엘라스타제 활성은 ECM 분해를 초래하여 단핵구 및 혈관 평활근 세포의 이동 및 주화성을 증가시키고 응고 및 섬유소분해 경로(PAI-1 및 TFPI)의 구성성분에 직접 영향을 미친다. 호중구 엘라스타제의 증가된 활성은 몇몇 기관의 만성 염증 및 섬유증 질환과 관련된다. 따라서, 호중구 엘라스타제의 억제제는 COPD, 특발성 폐 섬유증 및 기타 섬유증 질환, 암, 급성 폐 손상, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지확장증, 낭성 섬유증, 알파 1-항트립신 결핍증 등과 같은 상이한 질환의 치료에 중요한 역할을 할 것이다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 화합물은, 호중구 엘라스타제의 억제제로서 효과적이며 효소 억제 검정에서 반수 최대 억제 농도(IC50)에 의해 측정된 바와 같이 유리한 억제 효력을 나타낸다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은 추가로, 호중구 세린 프로테아제 프로테이나제 3의 억제제로서 효과적이며 효소 억제 검정에서 반수 최대 억제 농도(IC50)에 의해 측정된 바와 같이 유리한 억제 효력을 나타낸다. 제2 호중구 세린 프로테아제에 대한 이러한 억제 활성은 약리학적 효능에 유익할 수 있다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)]에 기재된 바와 같이 혈장 또는 전혈 검정에서 반수 최대 유효 농도(EC50)에 의해 측정된 바와 같이 유리한 억제 효력을 나타낸다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588) 또는 T. Stevens et al. (J. Pharm . Exp . Ther . 2011, 339, 313-320)]에 기재된 바와 같이마우스, 래트 또는 햄스터에서 사람 호중구 엘라스타제-유래 폐 손상 모델에서, 예를 들면, 반수 최대 유효 용량(ED50)에 의해 측정된 바와 같이 유리한 생체내 효력을 나타낸다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Mitsuhashi et al. (Br. J. Pharmacol . 1999, 126, 1147-1152)]에 기재된 바와 같이 햄스터에서 LPS/FMLP-유래 폐 손상 모델에서, 예를 들면, 반수 최대 유효 용량(ED50)에 의해 측정된 바와 같이 유리한 생체내 효력을 나타낸다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 문헌[참조: E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 29 및 해당 참조문헌]에 기재된 바와 같이 대사 안정성에 대한 시험관내 마이크로솜 검정에서 유리한 대사 안정성을 나타낸다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 문헌[참조: E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 29 및 해당 참조문헌]에 기재된 바와 같이 대사 안정성에 대한 시험관내 간세포 검정에서 유리한 대사 안정성을 나타낸다.
시험관내 시험 시스템에서 개선된 대사 안정성은 간에서의 대사 전환이 감소되기 때문에 감소된 생체내 청소율(CL)로 전환되는 것으로 예상된다. 약동학적 식 CL/Foral = Dose / AUC (Foral: 경구 생체이용률, AUC: 곡선 아래 면적)을 근거로 하여, 감소된 생체내 청소율은 약물의 더 높은 용량-정규화된 전신 노출(AUC)을 초래할 것으로 예상된다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 문헌[참조: E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 26 및 해당 참조문헌]에 기재된 바와 같이 투과성에 대한 시험관내 Caco-2 세포 층 방법에서 유리한 투과성을 나타낸다. 경구 약물의 경우, 개선된 투과성은 장관 내에 흡수된 더 높은 분획의 약물로 전환되는 것으로 예상되며, 따라서 더 높은 용량-정규화된 전신 노출(AUC)을 초래할 것이다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 문헌[참조: E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 26 및 27 및 해당 참조문헌]에 기재된 바와 같이 시험관내 Caco-2 또는 MDCK 세포 층 방법에서 유리한, 즉 낮은 유출 비(efflux ratio)(유입 방향에서의 투과율로 나눈 유출 방향에서의 투과율)를 나타낸다. 경구 약물의 경우, 개선된, 즉 감소된 유출 비는 장관 내에 흡수된 더 높은 분획의 약물로 전환되는 것으로 예상되며, 따라서 더 높은 용량-정규화된 전신 노출(AUC)을 초래할 것이다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 문헌[참조: E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, 15 structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 25 및 해당 참조문헌]에 기재된 바와 같이 동력학적 또는 열역학적 용해도 방법에서 유리한 수용해도를 나타낸다. 경구 약물의 경우, 개선된 수용해도는 장관 내에 흡수된 더 높은 분획의 약물로 전환되는 것으로 예상되며, 따라서 더 높은 용량-정규화된 전신 노출(AUC)을 초래할 것이다.
비교적 더 높은 용량-정규화된 전신 노출(AUC)은 몇몇 방식에서 유리할 수 있다: (1) 특정 전신 노출(AUC)이 효능을 달성하는데 필요한 경우, 약물은 소량으로 투여될 수 있다. 더 낮은 용량은 환자에 대해 더 낮은 약물 부하량(모 약물 및 이의 대사물)의 이점을 가져서 잠재적으로 더 적은 부작용, 및 약품(drug product)에 대한 더 낮은 제조 비용을 초래한다. (2) 비교적 더 높은 용량-정규화된 전신 노출(AUC)은 동일한 용량을 적용하는 경우 효능을 증가시키거나 약물의 작용 기간을 연장시킬 수 있다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 유리한 대사 안정성, 유리한 투과성, 유리한 유출 비 및 유리한 수용해도를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 몇몇 화합물은 경구 투여 후, 특히 유리한 전신 노출(곡선 아래 면적, AUC) 후 유리한 약동학적(PK) 성질들을 나타내는 것으로 예상되며, 따라서 생체내에 유리한 효능을 초래할 것이다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은 유리한 약동학적(PK) 성질들을 나타낸다. PK 성질들은 임상전 동물 종들, 예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 개, 기니아피그, 미니피그, 사이노몰거스 원숭이, 붉은털 원숭이에서 측정할 수 있다. 화합물의 PK 성질들은, 예를 들면, 하기 파라미터로 기술될 수 있다: 평균 체류 시간(MRT), 제거 반감기(t1/2), 분포 용적(volume-of-distribution)(VD), 곡선 아래 면적(AUC), 청소율(CL) 및 경구 투여 후 생체이용률(Foral).
본 발명의 화합물 및 이의 대사물은, 문헌[참조: Benigni et al. (Chem. Rev. 2011, 11, 2507-2536)]에 기재되어 있는 바와 같이 돌연변이 유발성 및 발암성에 대한 구조적 경계(alert)를 초래하는 하이드라진의 하위구조가 없다. 따라서, 본 발명의 화합물은 감소된 유전독성 잠재력의 이점을 가질 수 있다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 문헌[참조: E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 32 및 해당 참조문헌]에 기재된 바와 같이 CYP 이소자임 억제에 대한 상응하는 시험관내 검정에서 시토크롬 P450(CYP) 이소자임의 유리한 억제를 나타낸다. CYP 이소자임의 감소된 억제는, 동시-투여된 약물의 정상 대사 또는 약동학적 거동을 갖는 하나의 약물의 방해인 바람직하지 않은 약물-약물 상호작용에 대한 감소된 위험으로 전환될 것으로 예상된다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물은, 문헌[참조: E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008) chapter 34 및 해당 참조문헌]에 기재된 바와 같이 패치 클램프 검정에서 유리한, 즉 낮은 hERG 채널의 억제를 나타낸다.
발명의 상세한 기술
화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
화학식 1
Figure 112015086286033-pct00002
상기 화학식 1에서,
R1은 페닐이거나, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서, 1개, 2개 또는 3개의 구성원소(element)는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 구성원소에 대해 대체되고; 바람직하게는 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환은 할로겐, O2N-, NC-, H2N-, HO-, R1 .1, R1 .1O-, R1 .2, R1 .3S-, R1 .3(O)S- 및 R1.3(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R1.1은 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1.2는 HO-C1-6-알킬- 또는 R1.1-O-C1-6-알킬-이고;
R1 .3은 H, HO-, R1 .1 및 R1 .2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R1.1이고;
R2는 페닐이거나, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서, 1개 또는 2개의 구성원소는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 구성원소에 의해 대체되고, 바람직하게는 페닐 및 피리디닐이고; 각각의 환은 할로겐, C1-4-알킬-, C1 -4-할로알킬- 및 C1 -4-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3은
ㆍ R3.1-;
ㆍ R3.2(O)C-;
ㆍ R3.2O(O)C-;
ㆍ R3.2O(O)C-A-; 바람직하게는 R3.2O(O)C-CH2-;
ㆍ R3.2S-; R3.2(O)S-; R3.2(O)2S-; 바람직하게는 R3.2(O)2S-;
ㆍ (R3.2)2N(O)C 및
ㆍ (R3.2)2N(O)C-A-; 바람직하게는 (R3.2)2N(O)C-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 잔기이고;
R3.1은 H, R3.3, R3.4, C1-6-알킬-C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R3.1.1-로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3 .1.1은 HO-, 할로겐, NC-, R3 .3O-, R3 .5, R3 .6 및 R3 .7로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
R3.1.1은 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개의 구성원소를 함유하는 4원의 헤테로사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되는 환을 나타내거나, 또는
R3.1.1은 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 나타내고;
상기 환들 각각은 HO-, O=, 할로겐, NC-, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이고;
R3.2는 R3.1, 페닐, 또는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 환은 HO-, O=, NC-, 할로겐, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이거나; 또는
2개의 R3.2는 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소를 임의로 함유하고, HO-, F, O=, NC-, R3.3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .6, R3 .7, 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3 .8이고;
R3.3은 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.4는 HO-C1-6-알킬- 또는 R3.3-O-C1-6-알킬-이고;
R3.5는 H2N-, R3.3-HN-, (R3.3)2N-, R3.3-(O)C-HN- 및 R3.3-(O)C-(R3.3)N-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.6은 R3.3-(O)S-, R3.3-(O)2S-, R3.3(HN)S-, R3.3(HN)(O)S-, R3.3(R3.3N)S-, R3.3(R3.3N)(O)S-, R3.3(R3.4N)S-, R3.3(R3.4N)(O)S-; R3.3(NC-N)S- 및 R3.3(NC-N)(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 .7은 HO(O)C-, H2N(O)C-, R3 .3-O-(O)C-, R3 .3-NH-(O)C- 및 (R3 .3)2N-(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.8은 C1-6-알킬렌 및 C1-6-할로알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의로 1개 또는 2개의 CH2-그룹은 -HN-, -(R3.3)N-, -(R3.4)N-, -(R3.3(O)C-)N-, -(R3.4(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
A는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고; 바람직하게는 -CH2-이고, 각각은 할로겐, R3 .3, R3 .3O- 및 R3 .4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3 .8이고;
R4는 할로겐, C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R4는 함께, C1-6-알킬렌 또는 C1-6-할로알킬렌이고;
m은 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는 0이다.
사용되는 용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어들은, 개시내용 및 맥락을 고려하여 당업자에 의해 제공되는 의미들로 제공되어야 한다. 그러나, 당해 명세서에 사용되는 바와 같이, 반대로 언급되지 않는 한, 하기 용어들은 나타낸 의미를 가지며 다음의 규칙들이 첨부된다.
아래에 정의된 그룹들, 라디칼들, 또는 모이어티(moiety)들에서, 탄소 원자의 수는 종종, 그룹 앞에 명시되며, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다.
일반적으로, HO, H2N, S(O), S(O)2, NC(시아노), HOOC, F3C 등과 같은 단일 그룹에서, 숙련가는 그룹 자체의 유리 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착 지점(들)을 알 수 있다. 2개 이상의 서브그룹들을 포함하는 조합 그룹들의 경우, 맨 마지막에 명명된 서브그룹은 라디칼 부착 지점이며, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1-3-알킬-그룹에 결합되는 아릴 그룹을 의미하고, 마지막은 치환체가 부착되는 코어에 결합되거나 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물을 화학명의 형태로 그리고 화학식으로서 나타내는 경우에 임의의 불일치가 발생하는 경우 화학식이 우세할 것이다. 별표를 서브-화학식에 사용하여, 정의된 코어 분자(core molecule)에 연결되는 결합을 나타낼 수 있다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다.
Figure 112015086286033-pct00003
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 제3 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 하기 그룹을 나타낸다.
Figure 112015086286033-pct00004
별표를 서브-화학식에 사용하여, 정의된 코어 분자에 연결되는 결합을 나타낼 수 있다.
다수의 하기 용어들이 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 상기 제시된 의미들 중 하나를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소들을 상기 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체하는 것을 의미하며, 단, 상기 지정된 원자들의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환으로 인해 안정한 화합물이 된다.
본원에 사용된 표현 "예방(prevention)", "예방(prophylaxis)", "예방적 치료(prophylactic treatment)" 또는 "예방적 치료(preventive treatment)"는, 특히 상기 상태들 또는 상응하는 병력에 대한 상승된 위험, 예를 들면, 당뇨병 또는 비만과 같은 대사 장애 또는 본원에서 언급된 또 다른 장애 발병의 상승된 위험을 갖는 환자에 있어서, 상기 언급된 상태의 발병 위험이 감소된다는 점에서, 동의어로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 사용된 표현 "질환의 예방"은, 질환의 임상적 개시 이전에 질환의 발병 위험에서 개체를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 예방의 목적은 질환, 병태 또는 장애의 발병을 퇴치하는 것이며, 증상 또는 합병증의 개시를 예방 또는 지연시키기 위해 그리고 관련 질환, 병태 또는 장애의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 활성 화합물을 투여함을 포함한다. 상기 예방적 치료의 성공은, 예방적 치료를 받지 않은 동등한 환자 집단과 비교하여, 상기 병태에 대한 위험 환자 집단 내에서 상기 병태의 감소된 이환율에 의해 통계적으로 반영된다.
표현 "치료(treatment)" 또는 "치료요법(therapy)"은 이것이 가능하기만 하다면 병태 및 이의 중증도에 따라, 특이적 징후의 증상을 경감시키기 위한 증후성 치료(symptomatic treatment), 또는 병태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 상기 징후의 진행을 지연시키기 위한 원인 치료를 포함하여, 명백한, 급성 또는 만성 형태의 상기 병태들 중 하나 이상이 이미 발병된 환자의 치료적 치료(therapeutic treatment)를 의미한다. 따라서, 본 명세서에 사용된 표현 "질환의 치료"는 발명된 질환, 병태 또는 장애를 갖는 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 치료의 목적은 질환, 병태, 또는 장애를 퇴치하는 것이다. 치료는, 질환, 병태 또는 장애의 제거 또는 제어를 위한, 그리고 질환, 병태 또는 장애와 관련된 증상 또는 합병증 완화를 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 당해 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐, 제공된 화학식 또는 화학명은 토토머 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세미체 뿐만 아니라 개별 에난티오머들의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 상기 형태들 중 어느 하나의 혼합물 뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염 및 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는, 예를 들면, 수화물과 같은 이의 용매화물을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물의 모든 이성체 형태(특히 모든 입체이성체 형태, 예를 들면, 모든 키랄, 에난티오머성, 부분입체성 및 라세미 형태, 모든 토토머 및 모든 기하 이성체 형태)는, 특정 이성체를 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 발명으로 의도된다. 명백히, 약리학적으로 보다 강력하고/하거나 보다 효능있는 이성체가 바람직하다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하고, 따라서 순수한 에난티오머로서 또는 에난티오머 둘 다의 라세미 또는 비-라세미 혼합물로서 단리될 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 몇몇 화합물은 하나 이상의 입체 중심, 즉 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 황 원자를 함유하고, 따라서 순수한 부분입체이성체로서, 또는 광학 활성 또는 라세미 형태 둘 다의 부분입체이성체 혼합물로서 단리될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은, 예를 들면, 라세미 형태 및 이의 염을 포함하여 실질적으로 순수한 형태로, 풍부한 형태(예를 들면, 기타 바람직하지 않은 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 중 어느 하나 또는 모두를 실질적으로 함유하지 않음)로 및/또는 라세미 형태를 포함하는 임의의 혼합 비로 본원에 언급된 모든 가능한 입체이성체, 특히 부분입체이성체 및 에난티오머 및 이의 염을 고려한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성체는, 예를 들면, 상응하는 혼합물의 분리에 의해, 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용함에 의해 및/또는 입체선택적 합성에 의해 당업자에게 공지된 합성 원리에 따라 수득할 수 있다. 예를 들면, 라세미 형태의 분할에 의해 또는 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터 출발하여 합성함에 의해 및/또는 키랄 시약을 사용함에 의해 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 에난티오머적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭 합성을 통해, 예를 들면, 공지된 방법(예를 들면, 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해)에 의해 및/또는 키랄 시약, 예를 들면, 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용함에 의해 분리될 수 있는 적절한 부분입체이성체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속적인 분리에 의해 제조될 수 있다.
또한, 예를 들면, 키랄 정지상에서의 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 또는 적절한 분할 시약을 사용한 라세미 혼합물의 분할에 의해, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 라세미 화합물의 부분입체이성체 염 형성, 상기 염의 후속적인 분할 및 상기 염으로부터의 원하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조 시약을 사용한 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속적인 부분입체이성체 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해; 또는 라세미체의 키네틱 분할에 의해(예를 들면, 효소 분할에 의해); 적합한 조건하의 좌우반면상(enantiomorphous) 결정의 덩어리(conglomerate)로부터의 에난티오선택적 결정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조의 존재하에 적합한 용매로부터의 (분별) 결정화에 의해, 상응하는 라세미 혼합물로부터 에난티오머적으로 순수한 화합물을 어떻게 제조하는지는 당업자에게 알려져 있다.
용어 할로겐은 일반적으로, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은, (i) 이를 사용가능한 또는 활성 형태로 전환시키는 신체 내에서의 대사 과정 후에 이의 효과를 발휘하는 약물의 비활성 형태, 또는 (ii) 그 자체가 활성이 아닐지라도(즉, 비활성 전구체) 약리학적으로 활성인 대사물을 초래하는 물질을 나타낸다.
용어 "프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"는 이의 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 몇몇 생체내 변화(biotransformation)를 겪는 모(parent) 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유-결합된 유도체, 담체 또는 전구체를 의미한다. 이러한 프로드럭 중 어느 하나는 대사적으로 절단가능하거나 달리 전환가능한 그룹을 가지며, 예를 들면, 혈액에서의 가수분해에 의해 또는 티오에테르 그룹의 경우에서와 같이 산화를 통한 활성화에 의해, 신속하게 생체내에서 전환되어 모 화합물을 수득한다. 가장 통상적인 프로드럭은 모 화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 상기 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용 및 순응도, 개선된 생체이용률, 연장된 작용 지속 기간, 개선된 장기 선택성, 개선된 제형화(예를 들면, 증가된 수용해도(hydrosolubility)) 및/또는 감소된 부작용(예를 들면, 독성)의 목적에 맞게 제형화된다. 일반적으로, 프로드럭 자체는 약한 생물학적 활성을 갖거나 생물학적 활성을 갖지 않으며, 통상의 조건하에 안정하다. 프로드럭은, 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Produrgs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, 상기 문헌 각각은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다]에 기재되어 있는 것과 같이 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하며, 이들의 의도하는 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라 가능한 경우 쯔비터이온 형태를 의미한다.
본원에서 사용된 구 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 나타낸다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서, 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함에 의해 개질된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산 등과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 이러한 염은 암모니아, L-아르기닌, 베타민, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민(2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스-(에탄올)), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데칸산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄-설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터의 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속 유래의 양이온에 의해 형성될 수 있다(또한, 문헌[Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19]을 참조한다).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 물 중에서 또는 유기 희석제, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서, 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한, 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염) 또한, 본 발명의 일부를 구성한다.
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식의 포화된 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1 -n-알킬렌"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 비환식의 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1 -4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 3 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭의 포화 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3 -7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
"알킬", "알킬렌" 또는 "사이클로알킬" 그룹(포화 또는 불포화)에 부가된 용어 "할로"란, 1개 이상의 수소 원자가, 불소, 염소 또는 브롬 중에서 선택된 할로겐 원자로 대체되고, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소로 대체된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다. 예로는 H2FC-, HF2C-, F3C-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2 5원 또는 6원의 카보사이클릭 그룹으로 추가로 융합될 수 있는 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 14개의 환 원자로 이루어진 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택된 1개 이상의 구성원소를 함유하는 방향족 환 시스템을 포함하는 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 어느 것도 방향족 환의 일부가 아니다. 용어 "헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도되며; 따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은, 적절한 원자가가 유지되기만 한다면 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에, 라디칼로서 나타내지 않은 하기 예시 구조를 포함한다.
Figure 112015086286033-pct00005
Figure 112015086286033-pct00006
Figure 112015086286033-pct00007
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 환 원자로 이루어진 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택된 1개 이상의 구성원소를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하며, 여기서 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도되며; 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 적절한 원자가가 유지되기만 한다면 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에, 라디칼로서 나타내지 않은 하기 예시 구조를 포함한다.
Figure 112015086286033-pct00008
바람직한 양태
R1이 R1 .a이고, R1 .a가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각의 환이 할로겐, O2N-, NC-, H2N-, HO-, R1 .1, R1 .1O-, R1 .2, R1 .3S-, R1 .3(O)S- 및 R1 .3(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1.b이고, R1.b가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각의 환이 할로겐, NC-, R1.1, R1 .3(O)S- 및 R1 .3(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1.c이고, R1.c가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각의 환이 F, Cl, Br-, NC-, R1.1, R1.3(O)S- 및 R1.3(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
R1 .1이 C1 -6-알킬-, C3 -6-사이클로알킬-, C1 -6-할로알킬- 및 C3 -6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 .2가 HO-C1 -6-알킬- 또는 R1 .1-O-C1 -6-알킬-이고;
R1 .3이 H, HO-, R1 .1 및 R1 .2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1 .d이고, R1 .d가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각의 환이 F, Cl, Br-, NC-, Me, Et, i-Pr, t-Bu, 사이클로프로필, Me(O)S-, Me(O)2S-, Et(O)2S-, i-Pr(O)2S-, t-Bu(O)2S- 및 사이클로프로필(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1.d이고, R1.d가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각의 환이 F, Cl, Br-, NC-, Me, Me(O)S-, Me(O)2S- 및 Et(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 R1.e이고, R1.e가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각의 환이 NC-, Me(O)S-, Me(O)2S 및 Et(O)2S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1 .f이고, R1 .f가
Figure 112015086286033-pct00009
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1 .g이고, R1 .g가
Figure 112015086286033-pct00010
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1 .h이고, R1 .h가
Figure 112015086286033-pct00011
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1 .i이고, R1 .i가
Figure 112015086286033-pct00012
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1 .j이고, R1 .j가
Figure 112015086286033-pct00013
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2.a이고, R2.a가 페닐 또는 6원의 헤테로아릴이며; 여기서, 1개 또는 2개의 구성원소가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 구성원소에 의해 대체되고; 각각의 환이 할로겐, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬- 및 C1-4-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2.b이고, R2.b가 페닐 또는 6원의 헤테로아릴이며; 여기서, 1개 또는 2개의 구성원소가 N에 의해 대체되고; 각각의 환이 할로겐, C1-4-알킬- 및 C1-4-할로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2.c이고, R2.c가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각은 할로겐, C1-4-알킬- 및 C1-4-할로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2.d이고, R2.d가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각은 F3C-, F2HC- 및 FH2C- 중에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2.d이고, R2.d가 페닐 또는 피리디닐이며; 각각은 F3C- 및 F2HC- 중에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 R2 .e이고, R2 .e가 F3C- 및 F2HC-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는 페닐인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2 .f이고, R2 .f가 F3C- 및 F2HC-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는 피리디닐인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R2는, R2를 화학식 1의 화합물과 연결시키기 위해 메타-위치에서 상기 언급된 치환체를 갖는 상기 언급된 환들 중 하나이다.
R2가 R2 .g이고, R2 .g가
Figure 112015086286033-pct00014
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2 .h이고, R2 .h가
Figure 112015086286033-pct00015
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2가 R2 .i이고, R2 .i가
Figure 112015086286033-pct00016
인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3이 R3.a이고, R3.a가
ㆍ R3.1-;
ㆍ R3.2O(O)C-;
ㆍ R3.2O(O)C-CH2-;
ㆍ R3.2(O)2S-;
ㆍ (R3.2)2N(O)C- 및
ㆍ (R3.2)2N(O)C-CH2-
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3이 R3.b이고, R3.b가
ㆍ R3.1-;
ㆍ R3.2O(O)C-;
ㆍ R3.2O(O)C-CH2-;
ㆍ R3.2(O)2S-;
ㆍ (R3.2)2N(O)C- 및
ㆍ (R3 .2)2N(O)C-CH2-
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3이 HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, 모르폴리닐-(O)C-H2C-, 아제티디닐-(O)C-H2C-, 피롤리디닐-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- 및 Me(O)2S- 중에서 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3이 HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, 모르폴리닐-(O)C-H2C-, 아제티디닐-(O)C-H2C- 및 피롤리디닐-(O)C-H2C- 중에서 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3이 MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C- 및 Me(O)2S(CH2)2HN(O)C- 중에서 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3이 R3, R3 .2, R3 .3, R3 .4, R3 .5, R3 .6, R3 .7, R3 .8(존재하는 경우)에 대한 표 1(R3 - 본 발명의 양태)의 실시예(E#) 1 내지 59 중에서 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
[표 1] R3　-　본 발명의 양태
Figure 112015086286033-pct00017
Figure 112015086286033-pct00018
R3.1이 R3.1.a이고, R3.1.a가 H, R3.3, R3.4, C1-6-알킬-C3-6-사이클로알킬-, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬-이고, 각각은 R3.1.1-로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고; R3.1.1이 HO-, 할로겐, NC-, R3.3O-, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.1이 R3.1.b이고, R3.1.b이 H, R3.3, R3.4, C1-6-알킬-C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬- 중에서 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3 .1이 R3 .1.c이고, R3 .1.c가 H, R3 .4 및 C1 -6-알킬- 중에서 선택되고, 각각은 R3.1.1-로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며; R3 .1.1이 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개의 구성원소를 함유하는 4원의 헤테로사이클릭 환 중에서 독립적으로 선택되는 환이거나; R3 .1.1 이 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 나타내며; 상기 환들 각각은 HO-, O=, 할로겐, NC-, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3 .1이 R3 .1.d이고, R3 .1.d가 H, R3 .4 및 C1 -6-알킬- 중에서 독립적으로 선택되고, 각각은 R3 .1.1- 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며; R3 .1.1이 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 중에서 독립적으로 선택된 환이며; 상기 환들 각각은 HO-, O=, 할로겐, NC-, R3.3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .6 및 R3 .7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.2가 R3.2.a이고, R3.2.a가 R3.1a인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.2가 R3.2.b이고, R3.2.b가 R3.1b인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.2가 R3.2.c이고, R3.2.c가 페닐인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.2가 R3.2.d이고, R3.2.d가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이며; 각각의 환이 HO-, O=, NC-, 할로겐, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체가 함께 R3.8인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.2가 R3.2.e이고, 2개의 R3.2.e가 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소를 임의로 함유하고, HO-, F, O=, NC-, R3 .3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .7 및 R3 .6 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3 .8인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3 .2가 R3 .2.f이고, 2개의 R3 .2.f가 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소를 임의로 함유하고, HO-, F, O=, NC-, R3 .3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .7 및 R3 . 6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3 .8인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.2가 R3.2.g이고, 2개의 R3.2.g가 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소를 임의로 함유하고, HO-, F, O=, NC-, R3 .3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .7 및 R3 . 6로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.2가 R3.2.h이고, R3.2.h가 H, Me, Et, n-Pr, i-Pr 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.3이 R3.3.a이고, R3.3.a가 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, t-Bu, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, F3C-, F2HC-, F3C-CH2-, F2HC-CH2- 및 FH2C-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.4가 R3.4.a이고, R3.4.a가 HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, R3.3.aO-CH2-, R3.3.aO-CH2-CH2- 및 R3.3.aO-CH2- CH2-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.4가 R3.4.b이고, R3.4.b가 HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, MeO-CH2-, MeO-CH2-CH2-, MeO-CH2-CH2-CH2-, EtO-CH2-EtO-CH2-CH2- 및 EtO-CH2-CH2-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3 .5가 R3 .5.a이고, R3 .5.a가 H2N-, R3 .3. aHN-, (R3 .3.a)2N-, R3 .3.a(O)C-HN- 및 R3 .3.a-(O)C-(R3.3.a)N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.5가 R3.5.b이고, R3.5.b가 H2N-, MeHN-, (Me)2N-, EtHN-, (Et)2N-, i-PrHN-, (i-Pr)(Me)N-, t-BuHN-, (t-Bu)(Me)N-, Me(O)C-HN-, Et(O)C-HN-, n-Pr(O)C-HN-, i-Pr(O)C-HN- 및 t-Bu(O)C-HN-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.6이 R3.6.a이고, R3.6.a가 R3.3.a(O)S-, R3.3.a(O)2S-, R3.3.a(HN)S-, R3.3.a(HN)(O)S-, R3.3.a(R3.3.aN)S-, R3.3.a(R3.3.aN)(O)S-, R3.3.a(R3.4.aN)S-, R3.3.a(R3.4.aN)(O)S-, R3 .3.a(NC-N)S- 및 R3 .3.a(NC-N)(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.6이 R3.6.b이고, R3.6.b가 Me(O)S-, Et(O)S-, i-Pr(O)S-, Me(O)2S-, Et(O)2S-, i-Pr(O)2S-, Me(HN)S-, Et(HN)S-, i-Pr(HN)S-, Me(HN)(O)S-, Et(HN)(O)S-, i-Pr(HN)(O)S-, Me(MeN)S-, Et(MeN)S-, i-Pr(MeN)S-, Me(MeN)(O)S-, Et(MeN)(O)S-, i-Pr(MeN)(O)S-, Me(HOCH2CH2N)S-, Et(HOCH2CH2N)S-, i-Pr(HOCH2CH2N)S-, Me(HOCH2CH2N)(O)S-, Et(HOCH2CH2N)(O)S-, i-Pr(HOCH2CH2N)(O)S-, Me(MeOCH2CH2N)S-, Et(MeOCH2CH2N)S-, i-Pr(MeOCH2CH2N)S-, Me(MeOCH2CH2N)(O)S-, Et(MeOCH2CH2N)(O)S- 및 i-Pr(MeOCH2CH2N)(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.7이 R3.7.a이고, R3.7.a가 HO(O)C-, H2N(O)C-, R3.3.aO(O)C-, R3.3.aNH(O)C- 및 (R3.3.a)2N(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.7이 R3.7.b이고, R3.7.b가 HO(O)C-, H2N(O)C-, MeO(O)C-, EtO(O)C-, i-PrO(O)C-, t-BuO(O)C-, MeNH(O)C-, EtNH(O)C-, i-PrNH(O)C-, t-BuNH(O)C-, (Me)2N(O)C-, (Et)2N(O)C-, (i-Pr)(Me)N(O)C-, (t-Bu)(Me)N(O)C-, Et(Me)N(O)C-, i-Pr(Me)N(O)C- 및 t-Bu(Me)N(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.8이 R3.8.a이고, R3.8.a가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 임의로 1개 또는 2개의 CH2-그룹은 -HN-, -MeN-, -EtN-, -(Me(O)C-)N-, -(Et(O)C-)N-, -(MeO(O)C-)N-, -(EtO(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2- 중에서 선택되는 그룹에 의해 독립적으로 대체되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3.8이 R3.8.b이고, R3.8.b가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 임의로 1개 또는 2개의 CH2- 그룹은 -HN-, -MeN-, -EtN-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2- 중에서 선택되는 그룹에 의해 독립적으로 대체되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
A가 Aa이고, Aa가 할로겐, R3 .3, R3 .3O- 및 R3 .4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 -CH2-이거나, 2개의 치환체가 함께 -CH2CH2-인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
A가 Ab이고, Ab가 F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, HOCH2O- 및 MeOCH2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 -CH2-인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
A가 Ac이고, Ac가 -CH2- 또는 -CHMe-인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
A가 Ad이고, Ad가 -CH2-인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R4가 R4.a이고, R4.a가 할로겐, C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R4가 R4.b이고, R4.b가 F, Me인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R4가 R4.c이고, R4.c가 C1-6-알킬-인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R4가 R4.c이고, R4.c가 Me인, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
m이 0인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1이 R1.b이고, R1.b가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환이 할로겐, NC-, R1.1, R1.3(O)S- 및 R1.3(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;
R2가 R2.b이고, R2.b가 페닐 또는 6원의 헤테로아릴이고; 여기서, 1개 또는 2개의 구성원소가 N에 의해 대체되고; 각각의 환이 할로겐, C1-4-알킬- 및 C1-4-할로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3이
ㆍ R3.1-;
ㆍ R3.2O(O)C- 또는 R3.2O(O)C-CH2-;
ㆍ R3.2(O)2S-;
ㆍ (R3 .2)2N(O)C- 및
ㆍ (R3.2)2N(O)C-CH2-
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 잔기이고;
R3.1이 H, R3.3, R3.4, C1-6-알킬-C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각이 R3 .1.1-로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며;
R3.1.1이 HO-, 할로겐, NC-, R3.3O-, R3.5, R3.6 및 R3.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R3 .1.1이 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개의 구성원소를 함유하는 4원의 헤테로사이클릭 환 중에서 독립적으로 선택되는 환을 나타내거나, 또는
R3.1.1이 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 나타내고;
R3 .1.1에 대해 정의된 상기 환들 각각은 HO-, O=, 할로겐, R3 .3, R3.3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .6 및 R3 .7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체가 함께 R3.8이고;
R3.2가 R3.1, 페닐, 또는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 환이 HO-, O=, NC-, 할로겐, R3 .3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .6 및 R3 .7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체가 함께 R3.8이거나;
2개의 R3.2가 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소를 임의로 함유하고, HO-, F, O=, R3.3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .7 및 R3 .6 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이거나, 또는 2개의 치환체가 함께 R3.8이고;
R3.3이 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.4가 HO-C1-6-알킬- 또는 R3.3-O-C1-6-알킬-이고;
R3.5가 H2N-, R3.3-HN-, (R3.3)2N- 및 R3.3-(O)C-HN-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.6이 R3.3-(O)S-, R3.3-(O)2S-, R3.3(HN)S-, R3.3(HN)(O)S-R3.3(R3.3N)S-, R3.3(R3.3N)(O)S-, R3.3(R3.4N)S- 및 R3.3(R3.4N)(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.7이 HO(O)C-, H2N(O)C-, R3.3-O-(O)C-, R3.3-NH-(O)C- 및 (R3.3)2N-(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.8이 C1-6-알킬렌 또는 C1-6-할로알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의로 1개 또는 2개의 CH2-그룹이 -HN-, -(R3 .3)N-, -(R3.4)N-, -(R3 .3(O)C-)N-, -(R3 .4(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2- 중에서 선택되는 그룹에 의해 대체되고;
R4가 할로겐 및 C1-6-알킬- 중에서 독립적으로 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는 0인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1이 R1.d이고, R1.d가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환이 F, Cl, Br-, NC-, Me, Me(O)2S-, Et(O)2S- 및 Me(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고;
R2가 R2.c이고, R2.c가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각이 할로겐, C1-4-알킬- 및 C1-4-할로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3이 표 1(R3 - 본 발명의 양태)의 실시예 (E#) 1 내지 59 중에서 선택되거나;
R3이 HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, 모르폴리닐-(O)C-H2C-, 아제티디닐-(O)C-H2C-, 피롤리디닐-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C- 및 HO(CMe2)(CH2)HN(O)C- 중에서 독립적으로 선택되고;
R4가 C1-6-알킬이고;
m이 0, 1 또는 2인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1이 R1 .e이고, R1 .e가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환이 NC-, Me(O)S-, Me(O)2S 및 Et(O)2S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;
R2가 R2.d이고, R2.d가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각이 F3C- 및 F2HC-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3이 표 1(R3 - 본 발명의 양태)의 실시예 (E#) 1 내지 59 중에서 선택되거나;
R3이 HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, 모르폴리닐-(O)C-H2C-, 아제티디닐-(O)C-H2C-, 피롤리디닐-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- 및 Me(O)2S- 중에서 독립적으로 선택되고;
m이 0인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1이 R1.e이고, R1.e가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환이 NC-, Me(O)S-, Me(O)2S 및 Et(O)2S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;
R2가 R2 .d이고, R2 .d가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각이 F3C- 및 F2HC- 중에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3이 표 1(R3 - 본 발명의 양태)의 실시예들 중에서 선택되는 실시예 (E#) 2, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 43 및 48 중 하나이거나;
R3이 HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, 모르폴리닐-(O)C-H2C-, 아제티디닐-(O)C-H2C-, 피롤리디닐-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- 및 Me(O)2S- 중에서 독립적으로 선택되고;
m이 0인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1이 R1.e이고, R1.e가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환이 NC-, Me(O)S-, Me(O)2S 및 Et(O)2S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;
R2가 R2.d이고, R2.d가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각이 F3C- 또는 F2HC-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3이 표 1(R3 - 본 발명의 양태)의 실시예들 중에서 선택되는 실시예 (E#) 2, 5, 6, 11, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 33, 37, 43 및 48 중 하나이거나;
R3이 HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, 모르폴리닐-(O)C-H2C-, 아제티디닐-(O)C-H2C-, 피롤리디닐-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- 및 Me(O)2S- 중에서 독립적으로 선택되고;
m이 0인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R3이
ㆍ R3.1-;
ㆍ R3.2O(O)C- 또는 R3.2O(O)C-CH2-;
ㆍ R3 .2(O)2S- 및
ㆍ (R3 .2)2N(O)C- 또는 (R3 .2)2N(O)C-CH2-
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 잔기이고,
R3.1이 H, R3.3, R3.4, C1-6-알킬-C3-6-사이클로알킬-, C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각이 R3 .1.1-로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3 .1.1이 HO-, 할로겐, NC-, R3 .3O-, R3 .5, R3 .6 및 R3 .7로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R3.1.1이 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1개의 구성원소를 함유하는 4원의 헤테로사이클릭 환 중에서 독립적으로 선택되는 환을 나타내거나; 또는
R3.1.1이 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 나타내고; 상기 환들 각각이 HO-, O=, 할로겐, R3 .3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3.5, R3 .6 및 R3 .7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체가 함께 R3.8이고;
R3 .2가 R3 .1, 페닐, 또는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 환이 HO-, O=, NC-, 할로겐, R3.3, R3 .3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .6 및 R3 .7로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체가 함께 R3.8이거나;
2개의 R3.2가 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소를 임의로 함유하고, HO-, F, O=, R3 .3, R3.3O-, R3 .3-(O)C-, R3 .4, R3 .5, R3 .7 및 R3 .6 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이거나, 또는 2개의 치환체가 함께 R3 .8이고;
R3.3이 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.4가 HO-C1-6-알킬- 또는 R3.3-O-C1-6-알킬-이고;
R3.5가 H2N-, R3.3-HN-, (R3.3)2N- 및 R3.3-(O)C-HN-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 .6이 R3 .3-(O)S-, R3 .3-(O)2S-, R3 .3(HN)S-, R3 .3(HN)(O)S-R3 .3(R3 .3N)S-, R3.3(R3.3N)(O)S-, R3 .3(R3 .4N)S- 및 R3 .3(R3 .4N)(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.7이 HO(O)C-, H2N(O)C-, R3.3-O-(O)C-, R3.3-NH-(O)C- 및 (R3.3)2N-(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3.8이 C1-6-알킬렌 또는 C1-6-할로알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의로 1개 또는 2개의 CH2-그룹이 -HN-, -(R3.3)N-, -(R3.4)N-, -(R3.3(O)C-)N-, -(R3.4(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-에 의해 대체되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1이 화학식 (a) 내지 (d)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
Figure 112015086286033-pct00019
R2가 페닐-CF3, 페닐-CHF2- 및 피리디닐-CF3-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 화학식 (e) 내지 (g)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Figure 112015086286033-pct00020
R3이 수소이거나, Me, NC-CH2-, Me(O)2S-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, 사이클로-PrHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C- 및 HO(CH2)3HN(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 상기 언급된 양태 전부 중 바람직한 것은, 화학식 1의 입체배치가 화학식 1'에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이다.
화학식 1'
Figure 112015086286033-pct00021
제조
본 발명에 따르는 화합물 및 이의 중간체는, 당업자에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기재되어 있는 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은, 특히 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 이후 보다 충분히 설명되는 제조 방법과 유사한 방식으로 수득된다. 몇몇 경우, 반응 단계를 수행하는 순서는 다양할 수 있다. 당업자에 공지되어 있지만 본원에 상세히 기술되어 있지 않은 각종 반응 방법이 사용될 수도 있다. 본 발명에 따르는 화합물을 제조하기 위한 일반적인 공정은 하기 반응식을 연구하는 당업자에게 명백할 것이다. 출발 물질은 시판중이거나, 문헌 또는 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 비슷하거나 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체에서의 임의의 관능 그룹은 전형적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호 그룹은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적합한 스테이지에서 다시 절단될 수 있다.
본 발명의 화학식 VI의 화합물은 반응식 1에 도시된 합성 경로를 사용하여 접근가능하다; RI, RE.1 및 RE.2는 이전 및 이후에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 1
Figure 112015086286033-pct00022
중간체 II(단계 A, 중간체 I → 중간체 II)는, 문헌[참조: Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) 또는 PL2004/369318]에 기재된 바와 같이, 지방족 또는 방향족 알데하이드 I을, 강한 브뢴스테드 또는 루이스산, 예를 들면 황산, 염화수소, p-톨루엔설폰산, 암벌리스트(Amberlyst) 15, 테트라플루오로붕산, 트리플루오로아세트산 또는 삼불화붕소의 존재하에, 용융물로서 용매 없이 또는 적합한 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 클로로포름, 아세트산 무수물 또는 이들의 혼합물 중에서, 카바메이트, 예를 들면, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트(우레탄) 또는 벤질 카바메이트와 함께 가열함으로써 제조할 수 있다. 반응은 1 내지 24시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 각각 실온 내지 160 ℃, 또는 용매의 비점이다. 바람직하게는, 반응은 140 내지 160 ℃의 온도에서 어떠한 추가 용매 없이 반응물로서 용융 에틸 카바메이트 및 촉매량의 진한 황산을 사용하여 수행된다.
염소화(단계 B, 중간체 II → 중간체 III)는, 문헌[참조: Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) and Sinitsa et al. (J. Org . Chem . USSR 1978, 14, 1107)]에 기재된 바와 같이, 중간체 II를, 유기 용매, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔 중에서, 염소화제, 예를 들면, 오염화인, 염화포스포릴 또는 염화설푸릴과 함께 가열함으로써 수행될 수 있다. 반응은 1 내지 24시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃이다.
대안적으로, 중간체 III은, 문헌[참조: Jochims et al. (Chem. Ber. 1982, 115, 860-870)]에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 브롬화제, 예를 들면, N-브로모석신이미드를 사용하여 지방족 이소시아네이트, 예를 들면, 벤질 이소시아네이트의 α-할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 이소시아네이트는, 문헌[참조: US6207665 및 Charalambides et al.(Synth . Commun .2007, 37, 1037-1044)]에 기재된 바와 같이, 아민 전구체를 포스겐과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
중간체 V(단계 C, 중간체 IV → 중간체 V)는, 문헌[참조: Chen et al. (Synth. Commun . 2010, 40, 2506-2510) 및 Tietcheu et al. (J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973)]에 기재된 바와 같이, 사이클로펜탄-1,3-디온(IV)을, 촉매, 예를 들면, 이테르븀 트리플레이트[Yb(OTf)3] 또는 산, 예를 들면, 염화수소 또는 p-톨루엔설폰산의 존재하에, 임의로 용매, 예를 들면, 물, 아세트산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔의 존재하에, 지방족 또는 방향족 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 24시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 120 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
대안적으로, 중간체 V는, 문헌[참조: Scott et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955)]에 기재된 바와 같이, 1,3-디카보닐 화합물을, 물을 공비 제거(azeotropic removal)하면서 적합한 용매, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔 중에서 환류하에 아민과 직접 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 중간체 V는, 문헌[참조: Mariano et al. (J. Org . Chem . 1984, 49, 220-228)]에 기재된 바와 같이, 아민을 사이클로펜탄-1,3-디온으로부터 제조될 수 있는 3-클로로-2-사이클로펜트엔-1-온과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물(단계 D, 중간체 III → 본 발명의 화합물 VI)은, 문헌[참조: Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378), Vovk et al. (Russ. J. Org . Chem. 2010, 46, 709-715) 및 Kushnir et al. (Russ. J. Org . Chem . 2011, 47, 1727-1732)]에 기재된 바와 같이, 중간체 III을, 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 또는 톨루엔 중에서 중간체 V와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 24시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
본 발명에 따르는 화합물 VII, VIII, IX, X 및 XI는 반응식 2에 나타낸 합성 경로를 통해 입수할 수 있다; RII, RIII, RIV, RV, RE.1, RE.2 및 RE.3은 이전 및 이후에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 2
Figure 112015086286033-pct00023
본 발명의 화합물 VII(단계 E, 본 발명의 화합물 VI → 본 발명의 화합물 VII, RE.3 = 알킬 또는 치환된 알킬)는, WO04024700에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 VI를, 적합한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 유기리튬 시약, 예를 들면, 3급-부틸리튬 또는 그리냐드 시약(Grignard reagent), 예를 들면, 이소프로필마그네슘클로라이드의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 알킬화제, 예를 들면, 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸 설페이트, 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 요오드화메틸 또는 알킬 설포닐레이트, 예를 들면, 벤질 토실레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 수행된다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
본 발명의 화합물 VIII(단계 F, 본 발명의 화합물 VI → 본 발명의 화합물 VIII)는, 알킬화제로서 적절한 알킬 할로아세테이트, 예를 들면, 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 본 발명의 화합물 VII(단계 E, 본 발명의 화합물 VI → 본 발명의 화합물 VII)와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 IX(단계 G, 본 발명의 화합물 VIII → 본 발명의 화합물 IX)는, WO04024700에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 VIII을, 적합한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 중에서, 물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
아미드 커플링(단계 H, 본 발명의 화합물 IX → 본 발명의 화합물 X)은, 카복실산 중간체 IX를, 아미드 커플링제, 예를 들면, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조-트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)의 존재하에 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합물 중에서, 아민 RIIINH2 또는 RIIIRIVNH와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
본 발명의 화합물 XI(단계 J, 본 발명의 화합물 VI → 본 발명의 화합물 XI, RV = 알킬 또는 아릴)는, WO07137874에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 VI를, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 유기리튬 시약, 예를 들면, 3급-부틸리튬 또는 그리냐드 시약, 예를 들면, 이소-프로필마그네슘클로라이드의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 또는 디클로로메탄 중에서 설포닐화제, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 또는 파라-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온이다.
본 발명에 따른 화합물 XIII 및 XIV는, 반응식 3에 나타낸 합성 경로를 통해 입수할 수 있다; RIII, RIV, RVI, RE.1 및 RE.2는 이전 및 이후에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 3
Figure 112015086286033-pct00024
중간체 XII(단계 K, 본 발명의 화합물 VI → 중간체 XII)는, WO09080199에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 VI를, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에, 임의로 촉매, 예를 들면, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 24시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
본 발명의 화합물 XIII(단계 L, 중간체 XII → 본 발명의 화합물 XIII)는, WO09080199에 기재된 바와 같이, 중간체 XII를, 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 아민 RIIINH2 또는 RIIIRIVNH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
본 발명의 화합물 XIV(단계 M, 본 발명의 화합물 VI → 본 발명의 화합물 XIV)는, WO07046513 또는 JP2000273087에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 VI를, 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 유기리튬 시약, 예를 들면, 3급-부틸리튬 또는 그리냐드 시약, 예를 들면, 이소프로필마그네슘클로라이드의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 적합한 클로로포르메이트 ClCO2RVI, 예를 들면, 메틸 클로로포르메이트 또는 벤질 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
대안적으로, 본 발명의 화합물 XIV(단계 N, 중간체 XII → 본 발명의 화합물 XIV)는, WO03101917 또는 WO11085211에 기재된 바와 같이, 중간체 XII를, 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 헥사메틸디실라지드의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 디메틸설폭사이드 중에서 적합한 알콜, 예를 들면, 메탄올, 이소-프로판올, 2-메톡시에탄올 또는 벤질 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
반응식 1에 나타낸 합성 경로에 추가로, 본 발명의 화합물 VI은 또한 반응식 4에 나타낸 합성 경로를 사용하여 입수할 수 있고, RE.1 및 RE.2는 이전 및 이후에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 4
Figure 112015086286033-pct00025
중간체 XV(단계 O, 중간체 I → 중간체 XV)는, 문헌[참조: Best et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196) 또는 Yang et al. (Org. Synth. 2009, 86, 11-17)]에 기재된 바와 같이, 방향족 알데하이드 I를, 적합한 산, 예를 들면, 포름산의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 메탄올 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 물 중에서, 적합한 설피네이트, 예를 들면, 나트륨 벤젠설핀산, 및 적합한 카바메이트, 예를 들면, 메틸 카바메이트 또는 3급-부틸 카바메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 문헌[참조: Reingruber et al. (Adv . Synth . Catal . 2009, 351, 1019-1024) 또는 WO06136305]에 기재된 바와 같이, 적합한 루이스산, 예를 들면, 트리메틸실릴 클로라이드가 산으로서 사용될 수 있으며, 아세토니트릴 또는 톨루엔이 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 1 내지 6일 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
중간체 XVI(단계 P, 중간체 XV → 중간체 XVI)는, 본 발명의 화합물 VI(반응식 1, 단계 D, 중간체 III → 본 발명의 화합물 VI)을 제조하기 위해 기재된 방법과 유사하게, 중간체 XV를, 적합한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재하에, 적합한 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란 중에서, 중간체 V와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 24시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
중간체 XVII(단계 Q, 중간체 XVI → 중간체 XVII)는, 중간체 XVI를, 적합한 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 중에서 적합한 산, 예를 들면, 염화수소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 사이에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온, 가장 바람직하게는 실온이다.
본 발명의 화합물 VI(단계 R, 중간체 XVII → 본 발명의 화합물 VI)는, 문헌[참조: Csutortoki et al. (Tetrahedron Lett. 2011, 67, 8564-8571) 또는 WO11042145]에 기재된 바와 같이, 중간체 XVII를, 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 적합한 시약, 예를 들면, 포스겐, 트리포스겐 또는 카보닐 디이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 1 내지 72시간 내에 발생한다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온이다.
서문
용어 실온은 약 20 ℃의 온도를 나타낸다. 일반적으로, 1H NMR 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물로부터 수득하였다. 입체중심에서 특정 입체배열(configuration)로 제시된 화합물은 순수한 이성체로서 단리된다.
제시된 체류 시간은 하기 조건하에 측정한다(TFA: 트리플루오로아세트산, DEA: 디에틸아민, scCO2: 초임계 이산화탄소):
Figure 112015086286033-pct00026
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Figure 112015086286033-pct00028
Figure 112015086286033-pct00029
Figure 112015086286033-pct00030
Figure 112015086286033-pct00031
Figure 112015086286033-pct00032
Figure 112015086286033-pct00033
Figure 112015086286033-pct00034
절대 입체배열의 부여
실시예 1A의 절대 입체배열은 (R)이 될 X-선 구조 분석에 의해 모호하지 않게 부여되었다. 이러한 (R)-에난티오머(실시예 1A)는, 각각 11.5 nM(실시예 1A) 및 8040 nM(실시예 1B)의 측정된 IC50 값으로부터 알 수 있는 바와 같이, (S)-에난티오머(실시예 1B)보다 호중구 엘라스타제의 억제에 대해 상당히 더 강력하다. 기재된 모든 기타 순수한 에난티오머의 절대 입체배열은 실시예 1A와 유사하게 부여되는데, 즉, 호중구 엘라스타제의 억제에 대해 보다 강력한 에난티오머(유토머(eutomer)), 즉, 더 낮은 IC50 값을 갖는 에난티오머는 실시예 1A와 동일한 절대 입체배열을 갖도록 부여되었다.
출발 물질의 합성
하기 출발 물질은 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조된다:
3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논: Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876; 1-브로모-4-(클로로(이소시아네이토)메틸)벤젠: Synlett 2006, 3, 375-378; 3급-부틸 (4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트: J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1248-1250.
하기 출발 물질의 합성은 인용된 문헌에 이미 기재되어 있다:
3급-부틸 (4-브로모페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트: J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8892-8895; 3-(벤질옥시)사이클로펜트-2-에논: Chin. Chem . Lett . 2008, 19, 767-770.
중간체 1
Figure 112015086286033-pct00035
디에틸 (4-시아노페닐)메틸렌디카바메이트
염화칼슘을 채운 건조 튜브 및 질소용 유입구를 갖춘 3구 환저 플라스크에, 4-포르밀벤조니트릴(25.0　g, 191　mmol) 및 에틸 카바메이트(37.4　g, 419　mmol)를 145℃에서 가열한다. 상기 플라스크를 질소 유량으로 퍼징하고, 진한 황산(대략 200 ㎕, 대략 3 mmol)을 서서히 적가한다. 7시간 후에, 고화된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 파쇄하고, 물과 철저히 혼합하고, 건조시킨다. 수율: 53.0　g; ESI 질량 스펙트럼: [M+Na]+ = 314; 체류 시간 HPLC: 0.88분 (V011_S01).
중간체 2
Figure 112015086286033-pct00036
4-(클로로(이소시아네이토)메틸)벤조니트릴
오염화인(83.3　g, 400　mmol)을 벤젠(200　mL) 중의 디에틸 (4-시아노페닐)메틸렌디카바메이트(중간체 1, 53.0　g, 182　mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 상기 벤젠을 증발시킨 다음, 상기 혼합물을 감압하에 증류에 의해 정제한다. 제1 분획(대략 40　℃, 대략 0.01 mbar)을 버린다. 제2 분획(대략 110　℃, 대략 0.6 mbar)을 수집한다. 수율: 28.4　g; ESI 질량 스펙트럼: [M+MeOH-HCl+H]+ = 189; 체류 시간 HPLC: 0.65분(Z003_004).
중간체 3
Figure 112015086286033-pct00037
4-(4-브로모페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
디클로로메탄(100 mL) 중의 1-브로모-4-(클로로(이소시아네이토)메틸)벤젠(14.7　g, 47.6　mmol)의 용액을 디클로로메탄(100　mL) 중의 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(11.0　g, 45.6　mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시킨다. 물을 첨가하고, 상(phase)을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제한다. 수율: 7.5　g; ESI 질량 스펙트럼: ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+ H]+ = 451, [(81Br)-M+H]+ = 453; 체류 시간 HPLC: 1.15분(V012_S01).
중간체 3A 및 3B: 중간체 3의 에난티오머
라세미체 4-(4-브로모페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온(중간체 3, 2.10g, 4.66 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IB, 10 × 250 mm, 5 ㎛, 초임계 CO2 중의 20 % MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40 ℃, 150 bar 배압(back pressure))에 의해 분리한다.
중간체 3A:
Figure 112015086286033-pct00038
(R)-4-(4-브로모페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
수율: 1.05 g; ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+ H]+ = 451, [(81Br)-M+ H]+ = 453; 체류 시간: 3.76분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IB_20_MeOH_DEA).
중간체 3B:
Figure 112015086286033-pct00039
(S)-4-(4-브로모페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
수율: 0.94 g; ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+ H]+ = 451, [(81Br)-M+ H]+ = 453; 체류 시간: 3.08분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_20_MeOH_DEA).
중간체 4
Figure 112015086286033-pct00040
4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트
4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.11 g, 5.52 mmol)를 디클로로메탄(24 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 1.33 g, 3.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.28 mL, 13.4 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(409 mg, 3.35 mmol)의 용액에 첨가한다. 1시간 후에, 혼합물을 물로 세척하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/에틸 아세테이트 3:7)로 정제한다. 수율: 623 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 563; 체류 시간 HPLC: 0.99분(Z018_S04).
중간체 5
Figure 112015086286033-pct00041
3-(3-(디플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논
사이클로펜탄-1,3-디온(2.00　g, 20.4 mmol), 3-(디플루오로메틸)아닐린(2.92　g, 20.4　mmol) 및 이테르븀(III) 트리플루오르메탄설포네이트(63　mg, 0.10 mmol, 0.5　mol%)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올과 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시킨다. 수율: 2.75　g; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 224; 체류 시간 HPLC: 0.82분(V012_S01).
중간체 6
Figure 112015086286033-pct00042
4-(4-브로모페닐)-1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
디클로로메탄(2 mL) 중의 1-브로모-4-(클로로(이소시아네이토)메틸)벤젠(240　mg, 0.974 mmol)의 용액을 디클로로메탄(2 mL) 중의 3-(3-(디플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(중간체 5, 217 mg, 0.974 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 물을 첨가하고, 상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제한다. 수율: 159 mg; ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+ H]+ = 433, [(81Br)-M+ H]+ = 435; 체류 시간 HPLC: 0.56분(X012_S01).
중간체 7
Figure 112015086286033-pct00043
디에틸 (4-브로모-2-메틸설포닐)페닐)메틸렌디카바메이트
4-포르밀벤조니트릴을 4-브로모-2-(메틸설포닐)벤즈알데하이드(4.50　g, 17.1　mmol)로 대체하고, 조악한 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 디에틸 (4-시아노페닐)메틸렌디카바메이트(중간체 1)와 유사하게 제조한다. 수율: 5.05　g; ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+H]+ = 423, [(81Br)-M+H]+ = 425; 체류 시간 HPLC: 0.77분(Z011_S03).
중간체 8
Figure 112015086286033-pct00044
4-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
단계 1:
4-브로모-1-(클로로(이소시아네이토)메틸)-2-(메틸설포닐)벤젠
오염화인(5.47　g, 26.2　mmol)을 톨루엔(30　mL) 중의 디에틸 (4-브로모-2-메틸설포닐)페닐)메틸렌디카바메이트(중간체 7, 5.05　g, 11.9　mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 상기 톨루엔을 증발시킨 다음, 상기 혼합물을 감압하에 증류시킴으로써 정제한다(대략 160　℃, 0.1 mbar). 수율: 945　mg.
단계 2:
4-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(234　mg, 0.97　mmol)을 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-브로모-1-(클로로(이소시아네이토)메틸)-2-(메틸설포닐)벤젠(단계 1, 945　mg, 2.91 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 밤새 가열 환류시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 역상 HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18, 수, 0.1 % 포름산 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 110　mg; ESI 질량 스펙트럼: ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+ H]+ = 529, [(81Br)-M+ H]+ = 531; 체류 시간 HPLC: 1.21분(Z017_S04).
중간체 9
Figure 112015086286033-pct00045
디에틸 (6-브로모피리딘-3-일)메틸렌디카바메이트
4-포르밀벤조니트릴을 6-브로모니코틴알데하이드(7.00　g, 37.6　mmol)로 대체하고, 반응 시간을 7시간에서 1시간으로 감소시켜, 표제 화합물을 디에틸 (4-시아노페닐)메틸렌디카바메이트(중간체 1)와 유사하게 제조한다. 수율: 7.82　g; ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+H]+ = 346, [(81Br)-M+H]+ = 348; 체류 시간 HPLC: 0.87분(V011_S01).
중간체 10
Figure 112015086286033-pct00046
2-클로로-5-(클로로(이소시아네이토)메틸)피리딘
디에틸 (4-시아노페닐)메틸렌디카바메이트(중간체 1)를 디에틸 (6-브로모피리딘-3-일)메틸렌디카바메이트(중간체 9, 7.82　g, 22.6　mmol)로 대체하고, 적절한 분획(대략 85-90　℃, 대략 0.3　mbar)을 수집하여, 표제 화합물을 4-(클로로(이소시아네이토)메틸)벤조니트릴(중간체 2)과 유사하게 제조한다. 수율: 1.07　g. ESI 질량 스펙트럼: [M-HCl+2MeOH+H]+ = 231; 체류 시간 HPLC: 0.73분(V011_S01).
중간체 11
Figure 112015086286033-pct00047
4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
디클로로메탄(8　mL) 중의 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(900　mg, 3.73　mmol)의 용액을 디클로로메탄(7　mL) 중의 2-클로로-5-(클로로(이소시아네이토)메틸)피리딘(중간체 10, 757 mg, 3.73　mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 160 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 408; 체류 시간 HPLC: 0.98분 (V011_S01).
중간체 12
Figure 112015086286033-pct00048
3급-부틸 (4-시아노페닐)(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 1.06 g, 26.5 mmol)을 실온에서 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(4.31 g, 17.9　mmol)과 2-메틸테트라하이드로푸란과의 혼합물에 나누어 첨가한다. 20분 후에, 3급-부틸 (4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트(10.0 g, 24.2 mmol, 90 % 순도 기준)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화시킨다. 수율: 6.92　g. ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 472; 체류 시간 HPLC: 0.76분(X012_S01).
중간체 13
Figure 112015086286033-pct00049
4-(아미노(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 중의 염화수소 용액(4 M, 29.3 mL, 117 mmol)을 1,4-디옥산(30　mL) 중의 3급-부틸 (4-시아노페닐)(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트(중간체 12, 6.92 g, 14.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르(50 mL)로 처리한다. 침전물을 여과하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 6.10　g. ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 372; 체류 시간 HPLC: 0.62분(X011_S02).
중간체 14
Figure 112015086286033-pct00050
3급-부틸 (2-브로모-4-시아노페닐)(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트
단계 1:
3급-부틸 (2-브로모-4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트
포름산(3.9 mL, 104 mmol)을 테트라하이드로푸란(7.0 mL)과 물(60 mL)과의 혼합물 중의 3급-부틸 카바메이트(1.90 g, 16.2　mmol), 2-브로모-4-시아노벤즈알데하이드(3.41 g, 16.2 mmol)및 나트륨 벤젠설피네이트(2.67 g, 16.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반한다. 물(180 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 상기 침전물을 3급-부틸 메틸 에테르(30 mL)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 상기 침전물을 여과하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 3.35　g. ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+H]+ = 451, [(81Br)-M+H]+ = 453; 체류 시간 HPLC: 0.66분(X012_S01).
단계 2:
3급-부틸 (2-브로모-4-시아노페닐)(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 360 mg, 9.00 mmol)을 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(2.16 g, 8.96 mmol)과 2-메틸테트라하이드로푸란(30 mL)과의 혼합물에 나누어 첨가한다. 30분 후에, 3급-부틸 (2-브로모-4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트(단계 1, 3.35 g, 7.43 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르로 처리하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 3.18　g. ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+H]+ = 550, [(81Br)-M+H]+ = 552; 체류 시간 HPLC: 0.73분(X012_S01).
중간체 14.1 - 14.6
2-브로모-4-시아노벤즈알데하이드 3급-부틸 (2-브로모-4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트를 표 2에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질로 대체하여, 하기 중간체를 3급-부틸 (2-브로모-4-시아노페닐)-(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트(중간체 14)와 유사하게 제조한다.
[표 2]
Figure 112015086286033-pct00051
Figure 112015086286033-pct00052
중간체 15
Figure 112015086286033-pct00053
3급-부틸 (4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트
포름산(6.2 mL, 164 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL)과 물(25 mL)과의 혼합물 중의 3급-부틸 카바메이트(3.05 g, 26.0　mmol), 4-포르밀-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(5.44 g, 26.0 mmol) 및 나트륨 벤젠설피네이트(4.27 g, 26.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 물(30 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물과 아세토니트릴로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 5.10　g. ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 451; 체류 시간 HPLC: 0.59분(X012_S01).
중간체 16
Figure 112015086286033-pct00054
3급-부틸 (4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)(2-(3-(디플루오로메틸)페닐아미노)-5-옥소사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 106 mg, 2.67 mmol)을 3-(3-(디플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(중간체 5, 595 mg, 2.66　mmol)과 2-메틸테트라하이드로푸란(20 mL)과의 혼합물에 나누어 첨가한다. 2시간 후에, 3급-부틸 (4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트(중간체 15, 1.00　g, 2.20　mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % 포름산 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 665　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 532; 체류 시간 HPLC: 1.13분(Z018_S04).
중간체 17
Figure 112015086286033-pct00055
3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)사이클로펜트-2-에논
사이클로펜탄-1,3-디온(1.51 g, 15.4 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(2.50 g, 15.4 mmol) 및 아세트산(7.5 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고, 물과 메탄올로 희석하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % 포름산 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 2.26　g; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 243; 체류 시간 HPLC: 0.77분(Z018_S04).
중간체 18
Figure 112015086286033-pct00056
3급-부틸 (4-시아노페닐)(5-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 895 mg, 22.4 mmol)을 3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)사이클로펜트-2-에논(중간체 17, 4.52 g, 18.7 mmol)과 2-메틸테트라하이드로푸란(30 mL)과의 혼합물에 나누어 첨가한다. 30분 후에, 3급-부틸 (4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트(6.90　g, 18.5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수율: 9.20　g; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 473; 체류 시간 HPLC: 1.09분(Z018_S04).
중간체 19
Figure 112015086286033-pct00057
3급-부틸 (4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)(5-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 515 mg, 12.9 mmol)을 3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)사이클로펜트-2-에논(중간체 17, 2.60　g, 10.7 mmol)과 2-메틸테트라하이드로푸란(40 mL)과의 혼합물에 나누어 첨가한다. 10분 후에, 3급-부틸 (4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트(중간체 15, 4.83 g, 10.7　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리한다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 수율: 6.20　g; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 551; 체류 시간 HPLC: 1.12분(Z018_S04).
중간체 20
Figure 112015086286033-pct00058
4-(아미노(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)-3-브로모벤조니트릴 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(4 M, 15.2 mL, 61 mmol)을 1,4-디옥산(30　mL) 중의 3급-부틸 (2-브로모-4-시아노페닐)(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸카바메이트(중간체 14, 6.71 g, 12.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙욕에서 냉각시킨다. 침전물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 5.90g. ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+H]+ = 450, [(81Br)-M+H]+ = 452; 체류 시간 HPLC: 1.17분(V011_S01).
중간체 20.1 - 20.9
표 3에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 중간체는 4-(아미노(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)-3-브로모벤조니트릴 하이드로클로라이드(중간체 20)와 유사하게 제조된다.
[표 3]
Figure 112015086286033-pct00059
Figure 112015086286033-pct00060
Figure 112015086286033-pct00061
중간체 21
Figure 112015086286033-pct00062
3-(벤질옥시)사이클로펜트-2-에논
톨루엔(10.0 mL) 중의 사이클로펜탄-1,3-디온(2.00 g, 20.4 mmol), 벤질 알콜(2.11 mL, 20.4 mmoL) 및 파라-톨루엔설폰산(35 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 내지 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:4)로 정제한다. 수율: 1.66　g; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 189; 체류 시간 HPLC: 0.51분(X012_S01).
중간체 22
Figure 112015086286033-pct00063
3-(벤질옥시)-5-메틸사이클로펜트-2-에논
무수 테트라하이드로푸란(4.0 mL) 중의 3-(벤질옥시)사이클로펜트-2-에논(중간체 21, 300 mg, 1.59 mmol)의 용액을 아세톤/드라이 아이스 욕을 사용하여 -50 ℃에서 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 890 mL, 1.78 mmol)로 처리한다. 15분 후에, 요오드화메틸(100 ㎕, 1.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 승온시킨다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 210 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 203; 체류 시간 HPLC: 0.57분(X012_S01).
중간체 23
Figure 112015086286033-pct00064
5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논
톨루엔(3.0 mL) 중의 3-(벤질옥시)-5-메틸사이클로펜트-2-에논(중간체 22, 210 mg, 1.04　mmol)과 Pd/C(10 %, 127 mg)와의 혼합물을 수소(3.4 bar)로 9시간 동안 처리한다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 3-(트리플루오르메틸)아닐린(130 ㎕, 1.04　mmol) 및 이테르븀(III) 트리플루오르메탄설포네이트(3　mg, 5 μmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 추가 양의 3-(트리플루오르메틸)아닐린(65 ㎕, 0.52　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기 상을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 136 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 256; 체류 시간 HPLC: 0.55분(X012_S01).
중간체 24
Figure 112015086286033-pct00065
4-(아미노(4-메틸-5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 6 mg, 150 μmol)을 5-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(중간체 23, 38 mg, 150　μmol)과 2-메틸테트라하이드로푸란(2 mL)과의 혼합물에 첨가한다. 20분 후에, 3급-부틸 (4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트(60　mg, 150 μmol, 90 % 순도 기준)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 추가 양의 수소화나트륨(광유 중의 60 %, 6 mg, 150 μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반한다. 추가 양의 3급-부틸 (4-시아노페닐)(페닐설포닐)메틸카바메이트(60　mg, 150 μmol, 90 % 순도 기준)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산과 염화수소(1,4-디옥산 중의 4 M, 290 ㎕, 1.1 mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가 양의 염화수소(1,4-디옥산 중의 4 M, 290 ㎕, 1.1 mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 처리한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 감압하에 추출한다. 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 24 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 386; 체류 시간 HPLC: 0.49분(X012_S01).
중간체 25
Figure 112015086286033-pct00066
4-(4-브로모-2-(메틸티오)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온
트리에틸아민(250 μL, 1.81 mmol)을 아세토니트릴(54 mL) 중의 2-(아미노(4-브로모-2-(메틸티오)페닐)메틸)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논 하이드로클로라이드(중간체 20.5, 4.08 g, 7.23 mmol, 90 % 순도 기준)와 1,1'-카보닐디이미다졸(1.46 g, 9.04 mmol)과의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리한다. 침전물을 여과하고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제한다. 수율: 3.04 g; ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+ H]+ = 497, [(81Br)-M+ H]+ = 499; 체류 시간 HPLC: 0.65분(X011_S03).
중간체 26
Figure 112015086286033-pct00067
디에틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)메틸렌디카바메이트
염화칼슘을 채운 건조 튜브 및 질소용 유입구를 갖춘 3구 환저 플라스크에, 3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴(5.00 g, 33.5 mmol) 및 에틸 카바메이트(6.57　g, 73.7　mmol)를 150 ℃에서 가열한다. 상기 플라스크를 질소 유량으로 퍼징하고, 진한 황산(200 ㎕)을 10분 내에 적가한다. 혼합물을 150 ℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 분쇄하고, 물(400 mL)로 처리한 다음, 3시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 건조시킨다. 수율: 6.50　g; ESI 질량 스펙트럼: [M+Na]+ = 332; 체류 시간 HPLC: 0.58분(Z011_S03).
중간체 27
Figure 112015086286033-pct00068
메틸 2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)프로파노에이트
탄산세슘(737 mg, 2.26 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 300 mg, 0.76 mmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트(252 mg, 1.51 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 160　mg; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 484; 체류 시간 HPLC: 0.85분(Z018_S04).
중간체 28
Figure 112015086286033-pct00069
2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)프로판산
1,4-디옥산(3 mL) 중의 메틸 2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)프로파노에이트(중간체 27, 125　mg, 0.26 mmol)의 용액을 수성 수산화리튬(2.0 M, 390　㎕, 0.78 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 상을 1M 수성 염화수소로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수율: 91　mg; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 470; 체류 시간 HPLC: 0.85분(Z018_S04).
중간체 29
Figure 112015086286033-pct00070
에틸 2-(4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(25.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 10, 1.78 g, 3.74　mmol)과 탄산세슘(1.83 g, 5.62 mmol)과의 혼합물을 에틸 브로모아세테이트(0.50 mL, 4.50 mml)로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(30ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시킨다. 수율: 1.80 g; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 562; 체류 시간 HPLC: 1.05분(Z018_S04).
중간체 30.1 - 30.3
표 4에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하고, 용매로서 디클로로메탄을 아세토니트릴로 대체하여, 하기 중간체를 4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 4)와 유사하게 제조한다.
[표 4]
Figure 112015086286033-pct00071
합성 실시예
실시예 1
Figure 112015086286033-pct00072
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
방법 A:
디클로로메탄(10　mL) 중의 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(1.00　g, 4.15　mmol)의 용액을 30　℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 디클로로메탄(15　mL) 중의 4-(클로로(이소시아네이토)메틸)벤조니트릴(중간체 2, 1.04　g, 5.39　mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 472　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 398; 체류 시간 HPLC: 1.00분(V011_S01).
방법 B:
아르곤 대기하에, N,N-디메틸포름아미드(5　mL) 중의 4-(4-브로모페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온(중간체 3, 500　mg, 1.11　mmol), 시안화아연(200　mg, 1.70　mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(130　mg, 112　μmol)의 혼합물 110 ℃에서 밤새 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 99:1)로 정제한다. 수율: 190 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 398; 체류 시간 HPLC: 1.00분(V011_S01).
방법 C:
아세토니트릴(100 mL) 중의 4-(아미노(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드(중간체 13, 11.8 g, 26.1 mmol, 90 % 순도 기준)와 1,1'-카보닐디이미다졸(5.28 g, 32.6 mmol)과의 혼합물을 트리에틸아민(0.9 mL, 6.5 mmol)으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 처리한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 잔류물을 뜨거운 톨루엔(130 mL)으로부터 재결정화에 의해 정제한다. 수율: 8.6　g; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 398; 체류 시간 HPLC: 1.06분(V011_S01). LH4BRM00213
실시예 1A 및 1B: 실시예 1의 에난티오머
라세미체 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 190 mg, 1.11 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IC, 10 × 250 mm, 5 ㎛, 초임계 CO2 중의 30 % MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 100 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 1A
Figure 112015086286033-pct00073
(R)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수율 67 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 398; 체류 시간: 9.28분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IC_30_MeOH_DEA).
실시예 1B
Figure 112015086286033-pct00074
(S)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수율 74 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 398; 체류 시간: 2.86분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IC_30_MeOH_DEA).
대안으로, 실시예 1A는 다음과 같이 제조될 수 있다:
아르곤 대기하에, N,N-디메틸포름아미드(10　mL) 중의 (R)-4-(4-브로모페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온(중간체 3A, 1.00　g, 2.22　mmol), 시안화아연(442　mg, 3.76　mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(256　mg, 222　μmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 제조용 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 메탄올의 구배)로 정제한다. 수율: 247　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 398; 체류 시간 HPLC: 0.53분(X012_S01).
실시예 2
Figure 112015086286033-pct00075
4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
아르곤 대기하에, 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 200 mg, 0.50 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 중의 수소화나트륨(광유 중의 60 %, 24 mg, 0.60 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 20분 후에, 요오드화메틸(41 ㎕, 0.66 mmol)을 첨가한다. 20분 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제한다. 수율: 49 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 412; 체류 시간 HPLC: 0.59분(X012_S01).
실시예 2A
Figure 112015086286033-pct00076
(R)-4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
출발 물질로서 (R)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1A, 40 mg, 0.10 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 2)과 유사하게 제조한다. 수율: 20 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 412; 체류 시간 HPLC: 0.59분(X012_S01).
실시예 3
Figure 112015086286033-pct00077
메틸 2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세테이트
무수 아세토니트릴(45　mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 3.00 g, 7.55 mmol)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 2 M, 7.55 mL, 15.1 mmol)로 적가 처리한다. 메틸 2-브로모-아세테이트(2.31 g, 15.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 물(0.5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 2.64 g; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 470; 체류 시간 HPLC: 1.65분(W018_S01).
실시예 4
Figure 112015086286033-pct00078
2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세트산
수산화나트륨 수용액(1 M, 15.0 mL, 15.0 mmol)을 테트라하이드로푸란(40　mL) 중의 메틸 2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세테이트(실시예 3, 2.64 g, 5.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 수성층을 염화수소로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 이들 유기층을 합하고, 농축시킨다. 수율: 1.84 g; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 456; 체류 시간 HPLC: 0.84분(Z018_S04).
실시예 5
Figure 112015086286033-pct00079
2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세트아미드
N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(43 mg, 0.13　mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중의 2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디-하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세트산(실시예 4, 60 mg, 0.13　mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(50 ㎕, 0.29 mmol)의 용액에 첨가한다. 20분 후에, 수성 암모니아(32 %, 8 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 36 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 455; 체류 시간 HPLC: 0.50분(X012_S01).
실시예 6
Figure 112015086286033-pct00080
4-(2,5-디옥소-3-(2-옥소-2-티오모르폴리노에틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드(1.25 mL) 중의 2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세트산(실시예 4, 30 mg, 66 μmol) 및 트리에틸아민(30　㎕, 0.22 mmol)의 용액을 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(21 mg, 66　μmol)로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 이후, 이 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(0.25 mL) 중의 티오모르폴린(13 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 72시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중의 메탄올의 구배)로 정제한다. 수율: 20 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 541; 체류 시간 HPLC: 1.17분(001_CA03).
실시예 6.1 - 6.46
표 5의 하기 실시예들은, 출발 물질로서 티오모르폴린을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 6과 유사하게 제조한다.
[표 5]
Figure 112015086286033-pct00081
Figure 112015086286033-pct00082
Figure 112015086286033-pct00083
Figure 112015086286033-pct00084
Figure 112015086286033-pct00085
Figure 112015086286033-pct00086
실시예 7
Figure 112015086286033-pct00087
4-(4-시아노페닐)-N,N-디메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
아세토니트릴(1.5 mL) 중의 4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 4, 60 mg, 0.11　mmol)의 용액을 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 270 ㎕, 0.53 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물과 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 상기 혼합물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율 28 mg, ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 469; 체류 시간 HPLC: 0.87분(Z018_S04).
실시예 7.1 - 7.11
표 6의 하기 실시예들은, 시약으로서 디메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 7과 유사하게 제조한다.
[표 6]
Figure 112015086286033-pct00088
Figure 112015086286033-pct00089
Figure 112015086286033-pct00090
실시예 7.1A 및 7.1B: 실시예 7.1의 에난티오머
라세미체 4-(4-시아노페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 7.1, 124 mg, 0.27 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak AD-H, 20 × 250 mm, 5 ㎛, 초임계 CO2 중의 20 % 이소-PrOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 150 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 7.1A
Figure 112015086286033-pct00091
(R)-4-(4-시아노페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 48 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 455; 체류 시간: 1.26분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_30_MeOH_DEA).
실시예 7.1B
Figure 112015086286033-pct00092
(S)-4-(4-시아노페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 40 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 455; 체류 시간: 5.24분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IB_30_MeOH_DEA).
실시예 7.2A 및 7.2B: 실시예 7.2의 에난티오머
라세미체 4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 7.2, 223 mg, 0.46 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IB, 20 × 250 mm, 5 ㎛, 초임계 CO2 중의 30 % MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 120 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 7.2A
Figure 112015086286033-pct00093
(R)-4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 78 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 485; 체류 시간: 1.36분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_30_MeOH_DEA).
실시예 7.2B
Figure 112015086286033-pct00094
(S)-4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 99 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 485; 체류 시간: 3.38분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_30_MeOH_DEA).
실시예 8
Figure 112015086286033-pct00095
메틸 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 30 mg, 0.076 mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란 중의 수소화나트륨(광유 중의 60 %, 4 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 20분 후에, 메틸 클로로포르메이트(6 ㎕, 0.078 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 2 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 456; 체류 시간 HPLC: 1.10분(V011_S01).
실시예 9
Figure 112015086286033-pct00096
4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 255 mg, 0.64 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60 %, 72 mg, 1.8 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 메탄설포닐 클로라이드(104 ㎕, 1.35 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50　℃에서 2시간 동안 교반한다. 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다, 수율: 230 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 476; 체류 시간 HPLC: 0.91분(Z018_S04).
실시예 9A 및 9B: 실시예 9의 에난티오머
라세미체 4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 9, 230 mg, 0.48 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IB, 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 15% MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 150 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 9A
Figure 112015086286033-pct00097
(R)-4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수율 65 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 476; 체류 시간: 2.25분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_15_MeOH_DEA).
실시예 9B
Figure 112015086286033-pct00098
(S)-4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수율 71 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 476; 체류 시간: 3.04분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IB_15_MeOH_DEA).
실시예 10
Figure 112015086286033-pct00099
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
아르곤 대기하에, N,N-디메틸포름아미드(2　mL) 중의 4-(4-브로모-2-(메틸설포닐)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온(중간체 8, 110 mg, 0.21 mmol), 시안화아연(32　mg, 0.27 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24　mg, 21　μmol)의 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과한다. 침전물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 8:2 내지 3:7)로 정제한다. 수율: 40　mg; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 476; 체류 시간 HPLC: 0.94분(Z017_S04).
실시예 10A 및 10B: 실시예 10의 에난티오머
라세미체 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 10, 1.82　g, 3.83 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IB, 20 × 250 mm, 5 ㎛, 초임계 CO2 중의 15% MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 120 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 10A
Figure 112015086286033-pct00100
(S)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
수율 620 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 476; 체류 시간: 2.52분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_20_MeOH_DEA).
실시예 10B
Figure 112015086286033-pct00101
(R)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
수율 554 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 476; 체류 시간: 2.78분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IB_20_MeOH_DEA).
실시예 11
Figure 112015086286033-pct00102
4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
아르곤 대기하에, N,N-디메틸포름아미드(2　mL) 중의 4-(4-브로모페닐)-1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온(중간체 6, 159 mg, 367 μmol), 시안화아연(73　mg, 620　μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(42　mg, 37　μmol)의 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3 내지 에틸 아세테이트)로 정제한다. 수율: 82　mg; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 380; 체류 시간 HPLC: 0.49분(X012_S01).
실시예 12
Figure 112015086286033-pct00103
5-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피콜리노니트릴
아르곤 대기하에, N,N-디메틸포름아미드(2　mL) 중의 4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온(중간체 11, 120mg, 294　μmol), 시안화아연(59　mg, 0.50　mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(34　mg, 29　μmol)의 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물 실온으로 냉각시킨 다음, 제조용 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 10　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 399; 체류 시간 HPLC: 0.50분(V012_S01).
실시예 13
Figure 112015086286033-pct00104
3-브로모-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
트리에틸아민(0.43 mL, 3.0 mmol)을 아세토니트릴(60 mL) 중의 4-(아미노(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)-3-브로모벤조니트릴 하이드로클로라이드(중간체 20, 5.90 g, 12.1 mmol)와 1,1'-카보닐디이미다졸(2.46 g, 15.2　mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(700 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 5.45g. ESI 질량 스펙트럼: [(79Br)-M+H]+ = 476, [(81Br)-M+H]+ = 478; 체류 시간 HPLC: 1.10분(X011_S01).
실시예 14
Figure 112015086286033-pct00105
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(에틸설포닐)벤조니트릴
트리에틸아민(125 ㎕, 0.89 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중의 4-(아미노(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)-3-(에틸설포닐)벤조니트릴 하이드로클로라이드(중간체 20.2, 1.78 g, 3.56 mmol)와 1,1'-카보닐디이미다졸(720 mg, 4.45 mmol)과의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(20 mL)로 처리한다. 침전물을 여과하고, 건조시킨다. 수율: 1.61 g. ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 490; 체류 시간 HPLC: 0.56분(X012_S01).
실시예 14A 및 14B: 실시예 14의 에난티오머
라세미체 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(에틸설포닐)벤조니트릴(실시예 14, 48　mg, 98 μmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IB, 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 20 % MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 150 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 14A
Figure 112015086286033-pct00106
(S)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(에틸설포닐)벤조니트릴
수율: 16 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 490; 체류 시간: 2.28분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_20_MeOH_DEA).
실시예 14B
Figure 112015086286033-pct00107
(R)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(에틸설포닐)벤조니트릴
수율: 16 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 490; 체류 시간: 2.82분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IB_20_MeOH_DEA).
실시예 15
Figure 112015086286033-pct00108
3-클로로-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
트리에틸아민(0.38 mL, 2.70 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중의 4-(아미노(5-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-1-에닐)메틸)-3-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드(중간체 20.1, 660 mg, 1.34 mmol, 90 % 순도 기준)과 1,1'-카보닐디이미다졸(270 mg, 1.68 mmol)과의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 290 mg. ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 432; 체류 시간 HPLC: 0.61분(X012_S01).
실시예 15.1 - 15.7
표 7의 하기 실시예들은, 표에 나타낸 적절한 출발 물질 및 정제 방법(방법 A: Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배; 방법 B: Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배; 방법 C: Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % 포름산 중 아세토니트릴의 구배)을 사용하여, 3-클로로-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 15)과 유사하게 제조한다.
[표 7]
Figure 112015086286033-pct00109
Figure 112015086286033-pct00110
Figure 112015086286033-pct00111
실시예 15.3A 및 15.3B: 실시예 15.3의 에난티오머
라세미체 6-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)니코티노니트릴(실시예 15.3, 650 mg, 1.63　mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IB, 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 25% MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 150 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 15.3A
Figure 112015086286033-pct00112
(S)-6-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)니코티노니트릴
수율: 140 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 399; 체류 시간: 3.24분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IB_25_MeOH_NH3).
실시예 15.3B
Figure 112015086286033-pct00113
(R)-6-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)니코티노니트릴
수율: 130 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 399; 체류 시간: 2.66분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_25_MeOH_NH3).
실시예 15.4A 및 15.4B: 실시예 15.4의 에난티오머
라세미체 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 15.4, 27 mg, 59 μmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IA, 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 30 % MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 120 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 15.4A
Figure 112015086286033-pct00114
(S)-4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
수율: 10 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 458; 체류 시간: 2.37분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IA_30_MeOH_NH3).
실시예 15.4B
Figure 112015086286033-pct00115
(R)-4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
수율: 10 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 458; 체류 시간: 3.00분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IA_30_MeOH_NH3).
실시예 16
Figure 112015086286033-pct00116
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸티오)벤조니트릴
아르곤 대기하에, N,N-디메틸포름아미드(12　mL) 중의 4-(4-브로모-2-(메틸티오)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,5-디온(중간체 25, 1.74 g, 2.8 mmol, 80 % 순도 기준), 시안화아연(430　mg, 3.64 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(323　mg, 0.28　mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 1.09 g. ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 444; 체류 시간 HPLC: 0.58분(X011_S03).
실시예 17
Figure 112015086286033-pct00117
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설피닐)벤조니트릴
메타-클로로퍼옥시벤조산(77%, 390 mg, 1.74 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸티오)벤조니트릴(실시예 16, 776 mg, 1.75　mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제한다. 수율: 527　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 460; 체류 시간 HPLC: 0.48분(초기에 용출되는 부분입체이성체), 0.49분(늦게 용출되는 부분입체이성체)(X012_S01).
실시예 17A 및 17B: 실시예 17의 부분입체이성체
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설피닐)벤조니트릴(실시예 17, 35　mg)의 부분입체이성체를 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 분리한다.
실시예 17A:
수율: 11　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 460; 체류 시간 HPLC: 0.48분(초기에 용출되는 부분입체이성체)(X012_S01).
실시예 17B:
수율: 7　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 460; 체류 시간 HPLC: 0.50분(늦게 용출되는 부분입체이성체)(X012_S01).
실시예 18
Figure 112015086286033-pct00118
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-플루오로벤조니트릴
단계 1:
4-(클로로(이소시아네이토)메틸)-3-플루오로벤조니트릴
오염화인(9.63　g, 46.2　mmol)을 톨루엔(25.0　mL) 중의 디에틸 (4-시아노-2-플루오로페닐)메틸렌디카바메이트(중간체 26, 6.50 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 상기 톨루엔을 증발시킨 다음, 상기 혼합물을 감압하에 증류에 의해 정제한다. 제1 분획(대략 35℃, 대략 0.2 mbar)을 버린다. 제2 분획(대략 112℃, 대략 0.1 mbar)을 수집한다. 수율: 1.90　g.
단계 2:
4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-플루오로벤조니트릴
디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(클로로(이소시아네이토)메틸)-3-플루오로벤조니트릴(단계 1, 3.05 g, 14.5　mmol)의 용액을 디클로로메탄(10 mL) 중의 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)사이클로펜트-2-에논(3.50 g, 14.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18, 수, 0.1 % 포름산 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 474　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 416; 체류 시간 HPLC: 0.94분(Z017_S04). LB5FAI00917
실시예 19
Figure 112015086286033-pct00119
2-(4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세트산
수산화나트륨 수용액(1.0 M, 10.0 mL, 10.0 mmol)을 테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 에틸 2-(4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세테이트(중간체 29, 1.80 g, 3.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 추가 양의 수산화나트륨 수용액(4.0 M, 2.0　mL, 8.0 mmol) 및 메탄올(5.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 수성 염화수소(1.0 M, 10 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 229　mg; ESI 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 534; 체류 시간 HPLC: 0.96분(Z018_S04).
실시예 20
Figure 112015086286033-pct00120
2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)-N-(2-하이드록시에틸)프로판아미드
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중의 2-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)프로판산(중간체 28, 40 mg, 85　μmol) 및 트리에틸아민(45 ㎕, 0.32mmol)의 용액을 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(27 mg, 85　μmol)로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 에탄올아민(12 ㎕, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 37 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 513; 체류 시간 HPLC: 0.81분(Z018_S04).
실시예 21
Figure 112015086286033-pct00121
2-(4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드(1.0　mL) 중의 2-(4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)아세트산(실시예 19, 23 mg, 43 μmol) 및 트리에틸아민(18 ㎕, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(13 mg, 43　μmol)로 처리한다. 5분 후에, 2-(메틸아미노)에탄올(10 ㎕, 0.13 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 15 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 591; 체류 시간 HPLC: 0.89분(Z011_S03).
실시예 22.1 - 22.9
표 8의 하기 실시예들은, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 2-(4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아세트아미드(실시예 21)와 유사하게 제조된다.
[표 8]
Figure 112015086286033-pct00122
Figure 112015086286033-pct00123
실시예 22
Figure 112015086286033-pct00124
4-(3-(시아노메틸)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 11 mg, 0.29 mmol)을 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 40 mg, 96 μmol)의 용액에 첨가한다. 20분 후에, 2-요오도아세토니트릴(7 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 11　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 437; 체류 시간 HPLC: 0.63분(X012_S01).
실시예 23
Figure 112015086286033-pct00125
(S)-4-(3-(시아노메틸)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 12 mg, 0.30 mmol)을 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 (S)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 10A, 50 mg, 105 μmol)의 용액에 첨가한다. 20분 후에, 2-요오도아세토니트릴(8 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가한다. 2시간 후에, 2-요오도아세토니트릴(8　㎕, 0.11 mmol)의 제2의 양을 첨가한다. 2시간 후에, 2-요오도아세토니트릴(8　㎕, 0.11　mmol)의 제3의 양을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 아세토니트릴로 처리하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 8　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 515; 체류 시간 HPLC: 1.01분(Z018_S04).
실시예 24
Figure 112015086286033-pct00126
4-(3-에틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
브로모에탄(20 ㎕, 0.27 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 10, 60 mg, 0.11 mmol, 90 % 순도 기준) 및 탄산세슘(74 mg, 0.23　mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 23　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 504; 체류 시간 HPLC: 0.86분(005_CA01).
실시예 24.1 - 24.6
표 9의 하기 실시예들은, 브로모에탄을 적절한 알킬화제로 대체하고, 표에 나타낸 정제 방법(방법 A: Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배; 방법 B: Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배; 방법 C: Waters XbridgeTM-페닐, 수, 0.1 % TFA 중 메탄올의 구배)을 사용하여, 4-(3-에틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 24)과 유사하게 제조한다.
[표 9]
Figure 112015086286033-pct00127
Figure 112015086286033-pct00128
실시예 25
Figure 112015086286033-pct00129
(S)-4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중의 (S)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 10A, 50 mg, 0.11　mmol)의 용액을 리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중의 1.8 M, 63 ㎕, 0.12 mmol) 및 요오드화메틸(9　㎕, 0.14 mmol)로 처리한다. 20분 후에, 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 역상 HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18, 수, 0.1 % 포름산 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 15　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 490; 체류 시간 HPLC: 1.00분(Z017_S04).
실시예 26
Figure 112015086286033-pct00130
4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 13 mg, 0.32 mmol)을 테트라하이드로푸란 중의 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 11, 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가한다. 20분 후에, 요오드화메틸(22 ㎕, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 55　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 394; 체류 시간 HPLC: 0.74분(005_CA01).
실시예 26A 및 26B: 실시예 26의 에난티오머
라세미체 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 26, 50　mg, 0.13 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IA, 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 20 % MeOH + 20 mM NH3, 40　℃, 150 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 26A
Figure 112015086286033-pct00131
(R)-4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수율 23 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 394; 체류 시간: 2.03분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IA_20_MeOH_NH3).
실시예 26B
Figure 112015086286033-pct00132
(S)-4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수율 23 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 394; 체류 시간: 2.62분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IA_20_MeOH_NH3).
실시예 26.1 - 26.4
표 10의 하기 실시예들은, 표에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하고, 용매로서 테트라하이드로푸란을 아세토니트릴로 대체하여, 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 26)과 유사하게 제조한다.
[표 10]
Figure 112015086286033-pct00133
Figure 112015086286033-pct00134
실시예 27
Figure 112015086286033-pct00135
4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
요오드화메틸(15 ㎕, 0.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중의 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 15.4, 69 mg, 0.15 mmol) 및 탄산세슘(98 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 19　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 472; 체류 시간 HPLC: 0.97분(Z018_S04).
실시예 27.1 - 27.3
표 11의 하기 실시예들은, 표에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여, 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 27)과 유사하게 제조한다.
[표 11]
Figure 112015086286033-pct00136
Figure 112015086286033-pct00137
실시예 28
Figure 112015086286033-pct00138
4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
탄산세슘(82 mg, 0.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 15.5, 50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가한다. 요오드화메틸(28 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 43　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 413; 체류 시간 HPLC: 0.78분(005_CA01).
실시예 29
Figure 112015086286033-pct00139
4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴
요오드화메틸(3급-부틸 메틸 에테르 중의 2 M, 63 ㎕, 0.13 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 15.6, 50 mg, 0.11 mmol) 및 탄산세슘(68 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 39　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 491; 체류 시간 HPLC: 0.97분(Z018_S04).
실시예 30A 및 30B: 실시예 30의 부분입체이성체
Figure 112015086286033-pct00140
4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설피닐)벤조니트릴
디클로로메탄(3.0 mL) 중의 4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸티오)벤조니트릴(실시예 27.1, 20　mg, 0.04　mmol)의 용액을 메타-클로로퍼옥시벤조산(77%, 10 mg, 0.04 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제하고, 그 결과 4-(3-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설피닐)벤조니트릴의 2개의 부분입체이성체가 분리된다.
실시예 30A:
수율: 9 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 474; 체류 시간 HPLC: 0.94분(초기에 용출되는 부분입체이성체)(Z018_S04).
실시예 30B:
수율: 8 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 474; 체류 시간 HPLC: 0.96분(늦게 용출되는 부분입체이성체)(Z018_S04).
실시예 31
Figure 112015086286033-pct00141
에틸 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트
디클로로메탄(1.0　mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 40 mg, 0.10 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(70 ㎕, 0.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(13 mg, 0.11 mmol)으로 처리한다. 에틸 클로로포르메이트(11 ㎕, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 모든 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 46　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 470; 체류 시간 HPLC: 0.90분(Z011_S03).
실시예 31.1 - 31.3
표 12의 하기 화합물들은, 에틸 클로로포르메이트를 적절한 클로로포르메이트로 대체하여, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(실시예 31)와 유사하게 제조된다.
[표 12]
Figure 112015086286033-pct00142
Figure 112015086286033-pct00143
실시예 32.1 - 32.4
표 13의 하기 화합물들은, 시약으로 메틸 클로로포르메이트를 적절한 클로로포르메이트로 대체하여, 메틸 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(실시예 8)와 유사하게 제조된다.
[표 13]
Figure 112015086286033-pct00144
Figure 112015086286033-pct00145
실시예 33
Figure 112015086286033-pct00146
(S)-메틸 4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트
표제 화합물은, 출발 물질로서 (S)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 10A)을 사용하고, 에틸 클로로포르메이트를 메틸 클로로포르메이트로 대체하여, 에틸 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(실시예 31, 110 mg, 0.23 mmol)와 유사하게 제조된다. 수율: 76　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 534; 체류 시간 HPLC: 1.01분(Z018_S04).
실시예 34
Figure 112015086286033-pct00147
메틸 4-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일설포닐)부타노에이트
테트라하이드로푸란(1.5 mL)과 N,N-디메틸포름아미드(150 ㎕)와의 혼합물 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 70 mg, 0.18 mmol)의 용액을 수소화나트륨(광유 중의 60 %, 28 mg, 0.7 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반한다. 메틸 4-(클로로설포닐)부타노에이트(106 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50　℃에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 물과 N,N-디메틸포름아미드로 희석하고, 역상 HPLC(Wate7rs SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 48　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 562; 체류 시간 HPLC: 0.95분(Z018_S04).
실시예 35
Figure 112015086286033-pct00148
4-(3-(에틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 4-(클로로설포닐)부타노에이트를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여, 메틸 4-(4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H,4H,5H)-일설포닐)부타노에이트(실시예 34)와 유사하게 제조된다. 수율: 11　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 490; 체류 시간 HPLC: 0.94분(Z018_S04).
실시예 36
Figure 112015086286033-pct00149
4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 11, 100 mg, 0.26 mmol)을 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60 %, 30 mg, 0.74 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 10분 후에, 메탄설포닐 클로라이드(42 ㎕, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열한다. 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물(0.5　mL)로 희석하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 74 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 458; 체류 시간 HPLC: 0.76분(005_CA01).
실시예 37
Figure 112015086286033-pct00150
3-(메틸설포닐)-4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
수소화나트륨(광유 중의 60 %, 20 mg, 0.50 mmol)을 테트라하이드로푸란(4.0 mL) 중의 (S)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 10A, 100 mg, 0.18 mmol, 85% 순도 기준)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 메탄설포닐 클로라이드(29 ㎕, 0.38 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 상을 분리하고, 유기층을 감압하에 추출한다. 잔류물을 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 76 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 554; 체류 시간 HPLC: 0.57분(X012_S01).
실시예 37.1 - 37.4
표 14의 하기 화합물들은, 표에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여, 3-(메틸설포닐)-4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 37)과 유사하게 제조한다.
[표 14]
Figure 112015086286033-pct00151
Figure 112015086286033-pct00152
실시예 38.1 - 38.2
표 15의 하기 실시예들은, 표에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하고, 용매로서 테트라하이드로푸란을 아세토니트릴로 대체하여, 3-(메틸설포닐)-4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 37)과 유사하게 제조한다.
[표 15]
Figure 112015086286033-pct00153
Figure 112015086286033-pct00154
실시예 39
Figure 112015086286033-pct00155
3-(메틸설포닐)-4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
4-(2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 15.6, 150 mg, 0.32 mmol)을 테트라하이드로푸란(8.0 mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60 %, 35 mg, 0.88 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 10분 후에, 메탄설포닐 클로라이드(49 ㎕, 0.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물(1 mL)로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 역상 HPLC(제1 정제: Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배; 제2 정제: Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 20 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 555; 체류 시간 HPLC: 0.90분(Z011_S03).
실시예 40
Figure 112015086286033-pct00156
4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
아세토니트릴(1.0 mL) 중의 4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 4, 25 mg, 45　μmol)의 용액을 탄산암모늄(9 mg, 90 μmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 3 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 441; 체류 시간 HPLC: 0.65분(X018_S01).
실시예 41
Figure 112015086286033-pct00157
4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
아세토니트릴(5.0 mL) 중의 4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 4, 250 mg, 0.44　mmol)의 용액을 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(80 mg, 0.90 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters XbridgeTM-C18, 수, 0.1 % NH3 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 179 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 513; 체류 시간 HPLC: 0.86분(Z011_S03).
실시예 41A 및 41B: 실시예 41의 에난티오머
라세미체 4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 41, 179 mg, 0.35 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IA, 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 20 % MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 150 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 41A
Figure 112015086286033-pct00158
(R)-4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 50 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 513; 체류 시간: 2.3분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IA_20_MeOH_DEA).
실시예 41B
Figure 112015086286033-pct00159
(S)-4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 47 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 513; 체류 시간: 4.1분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IA_20_MeOH_DEA).
실시예 41.1 - 41.31
표 16의 하기 실시예들은, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 41)와 유사하게 제조된다.
[표 16]
Figure 112015086286033-pct00160
Figure 112015086286033-pct00161
Figure 112015086286033-pct00162
Figure 112015086286033-pct00163
Figure 112015086286033-pct00164
실시예 42
Figure 112015086286033-pct00165
4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(170 ㎕, 1.00 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(34 mg, 0.28　mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(56 mg, 0.28 mmol)를 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-아민 하이드로클로라이드(59 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 73　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 545; 체류 시간 HPLC: 0.81분(005_CA01).
실시예 42.1 - 42.8
표 17의 하기 실시예들은, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 42)와 유사하게 제조된다.
[표 17]
Figure 112015086286033-pct00166
Figure 112015086286033-pct00167
Figure 112015086286033-pct00168
실시예 43
Figure 112015086286033-pct00169
4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(1-옥소-헥사하이드로-1λ4-티오피란-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
에탄올(1.0 mL) 중의 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 42.7, 94 mg, 0.18 mmol)의 용액을 아세톤/드라이 아이스 욕을 사용하여 -78℃에서 냉각시킨다. 수성 과산화수소(36%, 87 ㎕, 1.0　mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한다. 메틸트리옥소레늄(VII)(1 mg, 4 μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한다. 추가 양의 메틸트리옥소레늄(VII)(1 mg, 4 μmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 황산수소칼륨 수용액(10 %, 0.5 mL)과 물(10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과한다. 침전물을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 40　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 557; 체류 시간 HPLC: 0.96분(Z018_S04).
실시예 44
Figure 112015086286033-pct00170
4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(1-이미노-1-옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(1-옥소-헥사하이드로-1λ4-티오피란-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 43, 40 mg, 72 μmol)를 디클로로메탄(1.0 mL) 중의 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민(66 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 9　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 572; 체류 시간 HPLC: 0.90분(Z018_S04).
실시예 45.1 - 45.6
표 18의 하기 실시예들은, 출발 물질로서 (R)-4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 30.1)를 사용하고, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 41)와 유사하게 제조된다.
[표 18]
Figure 112015086286033-pct00171
Figure 112015086286033-pct00172
실시예 46
Figure 112015086286033-pct00173
(R)-4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(137 ㎕, 0.81 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(27 mg, 0.22　mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(45 mg, 0.22 mmol)를 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 (R)-4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 1A, 80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1,1-디옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민(74 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 72　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 573; 체류 시간 HPLC: 1.01분(Z018_S04).
실시예 47.1 - 47.21
표 19의 하기 실시예들은, 출발 물질로서 (S)-4-니트로페닐 4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 20.2)를 사용하고, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 41.0)와 유사하게 제조된다.
[표 19]
Figure 112015086286033-pct00174
Figure 112015086286033-pct00175
Figure 112015086286033-pct00176
Figure 112015086286033-pct00177
실시예 48.1 - 48.4
표 20의 하기 실시예들은, 출발 물질로서 (S)-4-니트로페닐 4-(4-시아노-2-(메틸설포닐)페닐)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 30.2)를 사용하고, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-N-(1,1-디옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 42)와 유사하게 제조된다.
[표 20]
Figure 112015086286033-pct00178
Figure 112015086286033-pct00179
실시예 49
Figure 112015086286033-pct00180
4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
4-니트로페닐 클로로포르메이트(23 mg, 0.11 mmol)를 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 4-(2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-플루오로벤조니트릴(실시예 18, 43 mg, 0.10 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(70 ㎕, 0.41 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(14 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 추가 양의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(50 mg, 0.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 메틸아민(테트라하이드로푸란 중의 2.0 M, 155　㎕, 0.31 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 역상 HPLC(Waters SunFireTM-C18, 수, 0.1 % TFA 중 아세토니트릴의 구배)로 정제한다. 수율: 27　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 473; 체류 시간 HPLC: 0.59 min (001_CA07).
실시예 49A 및 49B: 실시예 49의 에난티오머
라세미체 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49, 24 mg, 0.05 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IA, 2 × 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 15% MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 120 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 49A
Figure 112015086286033-pct00181
(S)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 10 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 473; 체류 시간: 2.85분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IA_15_MeOH_DEA).
실시예 49B
Figure 112015086286033-pct00182
(R)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 10 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 473; 체류 시간: 3.72분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IA_15_MeOH_DEA).
실시예 49.1 - 49.3
표 21의 하기 실시예들은, 시약으로서 메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여, 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49)와 유사하게 제조된다.
[표 21]
Figure 112015086286033-pct00183
Figure 112015086286033-pct00184
실시예 50.1 - 50.7
표 22의 하기 실시예들은, 표에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하여, 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49)와 유사하게 제조된다.
[표 22]
Figure 112015086286033-pct00185
Figure 112015086286033-pct00186
실시예 51.1 - 51.4
표 23의 하기 실시예들은, 표에 나타낸 바와 같은 적절한 출발 물질을 사용하고 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49)와 유사하게 제조된다.
[표 23]
Figure 112015086286033-pct00187
Figure 112015086286033-pct00188
실시예 52
Figure 112015086286033-pct00189
4-(4-시아노페닐)-1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-2,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
표제 화합물은, 출발 물질로서 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 11, 100 mg, 0.26 mmol)을 사용하고, 메틸아민을 3-아미노프로판올로 대체하여, 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49)와 유사하게 제조된다. 수율: 70　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 481; 체류 시간 HPLC: 0.71분(005_CA01).
실시예 52A 및 52B: 실시예 52의 에난티오머
라세미체 4-(4-시아노페닐)-1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-2,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 52, 67 mg, 0.14 mmol)의 에난티오머를 키랄 상에서 제조용 초임계 유체 크로마토그래피(Daicel Chiralpak IB, 20 × 250 mm, 5　㎛, 초임계 CO2 중의 50 % MeOH + 0.2 % 디에틸아민, 40　℃, 120 bar 배압)에 의해 분리한다.
실시예 52A
Figure 112015086286033-pct00190
(R)-4-(4-시아노페닐)-1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-2,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 29 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 481; 체류 시간: 1.28분(초기에 용출되는 에난티오머)(I_IB_40_MeOH_DEA).
실시예 52B
Figure 112015086286033-pct00191
(S)-4-(4-시아노페닐)-1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-2,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
수율: 28 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 481; 체류 시간: 4.31분(늦게 용출되는 에난티오머)(I_IB_40_MeOH_DEA).
실시예 52.1 - 52.5
표 24의 하기 실시예들은, 시약으로서 3-아미노프로판올을 적절한 아민으로 대체하여, 4-(4-시아노페닐)-1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-2,5-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 52)와 유사하게 제조된다.
[표 24]
Figure 112015086286033-pct00192
Figure 112015086286033-pct00193
실시예 53.1 - 53.5
표 25의 하기 실시예들은, 출발 물질로서 4-(1-(3-(디플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 15.4)을 사용하고, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49)와 유사하게 제조된다.
[표 25]
Figure 112015086286033-pct00194
Figure 112015086286033-pct00195
실시예 54.1 - 54.4
표 26의 하기 실시예들은, 출발 물질로서 4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 30.3)를 사용하고, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 41)와 유사하게 제조된다.
[표 26]
Figure 112015086286033-pct00196
Figure 112015086286033-pct00197
실시예 55
Figure 112015086286033-pct00198
4-(4-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드
표제 화합물은, 출발 물질로서 4-니트로페닐 4-(4-시아노페닐)-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복실레이트(중간체 30.3, 100 mg, 0.25 mmol)를 사용하고, 시약으로서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여, 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49)와 유사하게 제조된다. 수율: 60　mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 514; 체류 시간 HPLC: 0.97분(Z018_S04).
실시예 56.1 - 56.2
표 27의 하기 실시예들은, 출발 물질로서 4-(2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)벤조니트릴(실시예 15.6)을 사용하고, 시약으로서 적절한 아민을 사용하여, 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-N-메틸-2,5-디옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-3(2H)-카복스아미드(실시예 49)와 유사하게 제조된다.
[표 27]
Figure 112015086286033-pct00199
Figure 112015086286033-pct00200
실시예 57
Figure 112015086286033-pct00201
4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
표제 화합물은, 출발 물질로서 4-(2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 15.5, 60 mg, 0.15 mmol)을 사용하여, 3-(메틸설포닐)-4-(3-(메틸설포닐)-2,5-디옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)벤조니트릴(실시예 39)과 유사하게 제조된다. 수율: 30 mg; ESI 질량 스펙트럼 [M+H]+ = 477; 체류 시간 HPLC: 0.99분(Z018_S04).
실시예
본 발명의 다른 특성 및 이점은 본 발명의 원리를 예로서 설명하는 하기의 보다 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
사람 호중구 엘라스타제 검정
재료: 사람 호중구 엘라스타제는 Calbiochem(Cat.No.: 324681)에서 구입하였고, 엘라스타제 기질 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC는 Bachem(Cat.No.: I-1270)에서 구입하였다. 모든 다른 재료는 최고 등급 시판품이었다.
하기 완충액이 사용되었다: 화합물 완충액: 100 mM 트리스, 500 mM NaCl, pH 7.5로 조절됨; 검정 완충액: 100 mM 트리스, 500 mM NaCl, pH 7.5로 조절되고, 0.01 % BSA를 함유함.
검정 조건: 시험 화합물을 DMSO에 이어 화합물 완충액(5% DMSO 최종)에서 먼저 희석시켰다. 5 ㎕의 이들 화합물 희석액을 블랙 384 웰 OptiPlate(Perkin Elmer, Cat No.: 6007270)에서 10　㎕의 호중구 엘라스타제(검정 완충액 중의 9 ng/ml)와 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 이후, 검정 완충액 중의 10　㎕의 기질 용액을 첨가하고(250 μM 최종 농도), 플레이트를 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 효소의 불활성화 후에, 형광 강도는 380 nm 여기 및 460 nm 발광 파장에서 측정하였다.
각 플레이트는 높은 값의 대조군(DMSO + 효소 +기질)을 갖는 웰 및 낮은 값의 대조군(DMSO + 비활성화된 효소 + 기질)을 갖는 웰을 함유한다. IC50 값은 다양한 기울기를 갖는 s자형 농도 응답 곡선을 사용하여 추정되었다. 낮은 값의 평균을 0 %로 간주하였고, 높은 값의 평균을 100%로 간주하였다. 호중구 엘라스타제 검정에서 선택된 화합물의 IC50 값은 표 28에 기재되어 있다.
[표 28]
Figure 112015086286033-pct00202
Figure 112015086286033-pct00203
Figure 112015086286033-pct00204
Figure 112015086286033-pct00205
Figure 112015086286033-pct00206
사람 혈장에서 호중구 엘라스타제 억제 활성을 측정하기 위한 검정
건강한 사람 공여자의 구연산염첨가 혈액을 자이모산(zymosan) 현탁액과 혼합하고 실온에서 항온처리한다. 이것은 호중구를 자극하고 호중구 엘라스타제를 혈장 내로 방출시키도록 한다. 상기 자극된 혈액을 원심분리시켜 호중구 엘라스타제 풍부 혈장을 생성시킨다.
자이모산 작업 용액의 제조:
자이모산(100 mg)을 염수(0.9%, 10 mL)와 혼합하고, 4℃에서 1주 이하 동안 저장한다(주의: 자이모산은 염수에 용해되지 않으며 현탁액으로서 사용된다).
전혈 자극:
ㆍ 단일 45 ml 혈액 샘플을 구연삼염(3.13%, 5　mL)을 함유하는 50 ml 튜브에 넣고, 튜브를 살며시 4회 뒤집는다.
ㆍ 혈액 샘플링 직후에, 자이모산 작업 용액(5 mL)을 첨가한다.
ㆍ 자이모산 작업 용액을 첨가한 후에, 상기 튜브를 캡핑하고, 살며시 혼합하고, 22℃에서 15분 동안 진탕기에서 20 rpm에서 항온처리한다.
ㆍ 항온처리 후에 10 ml 분취액을 만든다.
ㆍ Jouan 원심분리기에서 4℃에서 15분 동안 800g에서 15 ml 튜브를 원심분리한다.
ㆍ 혈장을 수거하고 1 내지 5 ml의 분취액을 만든다.
ㆍ 혈장을 -80 ℃에서 저장한다.
호중구 엘라스타제 억제제의 각종 농도를 혈장으로 항온처리한다. 이후, 효소 활성은, 사람 호중구 검정에 대해 기재된 유사한 방식으로 형광발생 기질 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Bachem Cat. No. I-1270, 기질 농도: 250 μM, pH 7.5, 25 mM 트리스 완충액, 250 mM NaCl)을 사용하여 측정한다. 용량 응답 곡선은 억제제의 EC50를 산출하여 만든다. 데이타 분석은, 배경 형광을 뺀 후의 비히클 대조군의 형광과 비교한 시험 화합물의 존재시의 형광의 백분율을 산출함에 의해 수행한다: 호중구 엘라스타제 효소의 억제제가 100 % 대조군(억제 없음) 및 0 % 대조군 (완전한 억제) 사이의 값을 제공할 것이다. 선택된 화합물의 사람 혈장 쉬프트(shift)는 다음 식을 사용하여 산출될 수 있다:
사람 혈장 쉬프트 = (사람 혈장 검정에서 EC50)/(사람 호중구 엘라스타제 검정에서 IC50)
상기 기재된 사람 혈장 검정에서 선택된 화합물의 EC50 값이 표 29에 기재되어 있다.
[표 29]
Figure 112015086286033-pct00207
Figure 112015087633175-pct00225
비환식 메틸 케톤 유도체(WO　2005/082863에 개시된 실시예 8A)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 1A는 상기 기재된 사람 혈장 검정에서 상당히 낮은 EC50 값, 즉 상당히 개선된 효력을 나타낸다. 추가로, 실시예 1A는 2 미만의 사람 혈장 쉬프트를 나타내는데, 이는 WO 2005/082863의 실시예 8A에 대한 사람 혈장 쉬프트보다 상당히 낮으며 아마 사람 혈장 단백질로의 감소된 결합에 기인한다. 실시예 1A가 단지 단일 탄소-탄소 결합만 WO 2005/082863의 실시예 8A와 다르기 때문에, 이러한 관찰은 놀라운 것이다.
사람 간 마이크로솜을 사용한 대사 안정성을 측정하기 위한 검정
시험 화합물의 대사 분해는 혼주된 사람 간 마이크로솜을 사용하여 37 ℃에서 검정한다. 시간 지점(time point)당 100 ㎕의 최종 항온처리 용적은 트리스 완충액 pH 7.6(0.1 M), 염화마그네슘(5 mM), 마이크로솜 단백질(1 mg/ml) 및 1 μM의 최종 농도에서의 시험 화합물을 함유한다. 37 ℃에서의 짧은 사전항온처리 기간 이후에, 반응은 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원된 형태(NADPH, 1 mM)의 첨가에 의해 개시되고, 상이한 시간 지점 후에 분취액을 아세토니트릴로 이동시킴에 의해 종결된다. 추가로, NADPH-비의존적 분해는, 마지막 시간 지점에서 종결되는 NADPH 없이 항온처리시 모니터링된다. NADPH 비의존적 항온처리 후에 잔류 시험 화합물[%]은 파라미터 c(대조군)(대사 안정성)에 의해 반영된다. 켄칭된 항온처리물을 원심분리(10'000 g, 5분)하여 펠릿화한다. 상청액의 분취액을 모(parent) 화합물의 양에 대해 LC-MS/MS로 검정한다.
반감기(t1 /2 시험관내)는 농도-시간 프로파일의 반로그 플롯(semilogarithmic plot)의 기울기에 의해 측정된다. 고유 청소율(clearance)(CL_INTRINSIC)은 항온처리시 단백질의 양을 고려하여 산출된다:
CL_INTRINSIC [㎕/min/mg 단백질] = (ln 2 / (반감기 [min] * 단백질 함량 [mg/ml])) *1'000.
상기 기재된 대사 안정성 검정에서 선택된 화합물의 반감기(t1 /2 시험관내) 값이 표 30에 기재되어 있다.
[표 30]
Figure 112015086286033-pct00209
Figure 112015087633175-pct00226
비환식 메틸 케톤 유도체(WO　2005/082863에 개시된 실시예 8A)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 1A는 상기 기재된 대사 안정성 검정에서 개선된 반감기, 즉 개선된 안정성을 나타낸다. 실시예 1A가 단지 단일 탄소-탄소 결합만 WO 2005/082863의 실시예 8A와 다르기 때문에, 이러한 관찰은 놀라운 것이다.
사람 간세포를 사용한 대사 안정성을 측정하기 위한 검정
시험 화합물의 대사 분해는 사람 간세포 현탁액에서 검정한다. 사람 간세포(통상적으로 저온보존됨)를 5% 종 혈청을 함유하는 적절한 완충액 시스템(예를 들면, 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글 배지 + 3.5　㎍ 글루카곤/500　mL, 2.5　mg 인슐린/500　mL 및 3.75　mg/500　mL 하이드로코르티손)에서 항온처리한다. 항온배양기(37 ℃, 10 % CO2)에서 (통상적으로) 30분의 예비항온처리 이후, 5　㎕의 시험 화합물 용액(80 μM; 배지를 사용하여 1:25로 희석된 DMSO 중의 2 mM 스톡 용액으로부터)을 395 ㎕의 간세포 현탁액(0.25-5*106 세포/mL, 전형적으로 1*106 세포/mL 범위의 세포 밀도; 최종 시험 화합물 농도 1 μM, 최종 DMSO 농도 0.05%)에 첨가한다. 세포를 6시간 동안 항온처리하고(항온배양기, 오비탈 진탕기(orbital shaker)), 샘플(25 ㎕)을 0, 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간째에 취한다. 샘플을 아세토니트릴로 옮기고, 원심분리(5분)하여 펠릿화한다. 상청액을 새로운 96-딥웰 플레이트로 옮기고, 질소하에 증발시키고, 재현탁시킨다. 모 화합물의 감소는 LC-MS/MS로 분석한다.
고유 청소율 CL_INTRINSIC는 다음과 같이 산출된다:
CL_INTRINSIC = 용량 / AUC = (C0/CD) / (AUD + clast/k) * 1'000/60
(C0: 항온처리시 초기 농도[μM], CD: 살아있는(vital) 세포의 세포 밀도 [106　세포/mL], AUD: 데이타 아래 면적[μM * h], clast: 마지막 데이타 지점의 농도[μM], k: 모 화합물의 감소에 대한 회귀 직선의 기울기[h-1])
산출된 시험관내 간 고유 청소율은 생체내 간 고유 청소율까지 확대될 수 있고, 간 모델(잘 교반된 모델)의 사용에 의해 간의 생체내 혈액 청소율(CL)을 예상하는데 사용될 수 있다:
CL_INTRINSIC_생체내 [ml/min/kg] = (CL_INTRINSIC [㎕/min/106 세포] * 간세포질 [106 세포/g 간] * 간 인자 [g/kg 체중]) / 1'000
CL [ml/min/kg] = CL_INTRINSIC_생체내 [ml/min/kg] * 간의 혈류량 [ml/min/kg] / (CL_INTRINSIC_생체내 [ml/min/kg] + 간의 혈류량 [ml/min/kg])
Qh [%] = CL [ml/min/kg] / 간의 혈류량 [ml/min/kg])
(간세포질, 사람: 120*106 세포/g 간; 간 인자, 사람: 25.7 g/kg 체중; 혈류량, 사람: 21 ml/(min * kg))
상기 기재된 대사 안정성 검정에서 선택된 화합물의 예상되는 사람 간의 생체내 혈액 청소율(CL)이 표 31에 기재되어 있다.
[표 31]
Figure 112015087633175-pct00227
비환식 메틸 케톤 유도체(WO　2005/082863에 개시된 실시예 8A)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 1A는 상기 기재된 대사 안정성 검정에서 감소된 청소율, 즉 개선된 안정성을 나타낸다. 실시예 1A가 단지 단일 탄소-탄소 결합만 WO 2005/082863의 실시예 8A와 다르기 때문에, 이러한 관찰은 놀라운 것이다.
사람 CACO-2 세포를 통과하는 약물 수송을 측정하기 위한 검정
상기 검정은, 세포막을 통과하는 화합물의 잠재력에 대한 정보, 경구 흡수 정도에 대한 것 뿐만 아니라 화합물이 흡수 및/또는 유출 수송체(effeux transporter)에 의해 활발하게 수송되는 지에 대한 정보를 제공한다. 편향된 컨플루언트 사람 암을 통과하는 투과성의 측정을 위해, 투과성 필터 지지체 상에 성장한 결장 암종 세포 2(Caco-2) 세포 단층을 시험관내 흡수 모델로서 사용한다.
Caco-2 단층을 통과하는 화합물의 겉보기 투과성 계수(PE)는 정점 기저(apical-to-basal)(AB)(흡수성) 및 기저-점정(basal-to-apical)(BA)(분비성) 수송 방향에서 측정된다(pH 7.2, 37 ℃). AB 투과성(PEAB)은 장으로부터 혈액으로의 약물 흡수를 나타내고, BA 투과성(PEBA)은 혈액으로부터 역으로 장으로의 약물 분비를 나타내는데, 이들 둘 다는 수동적 투과성 뿐만 아니라 Caco-2 세포 상에서 발현되는 유출 및 흡수 수송체에 의해 매개된 활성 수송 기전 둘 다를 통한다. 화합물에는, AB 투과성을 사람에서 공지된 시험관내 투과성 및 경구 흡수율을 갖는 참조 화합물의 AB 투과성과 비교하여 투과성/흡수 등급이 부여된다. 수송 방향 둘 다에서의 동일하거나 유사한 투과성은 수동적 투과, 추가의 활성 수송 기전에 대한 지향성(vectorial) 투과성 지점을 나타낸다. PEAB보다 더 높은 PEBA는 정점 유출 수송체(예를 들면, P-gp) 및/또는 기저외측 흡수 수송체의 관여를 시사하고; PEBA 투과성보다 더 높은 PEAB는 정점 흡수 수송체(예를 들면, PepT1) 및/또는 기저외측 유출 수송체(예를 들면, MRP3)의 관여를 시사한다. 활성 수송은 농도-의존적 포화가 가능하다.
Caco-2 세포(1-2 * 105 세포/cm2 면적)를 필터 삽입물(코스타르 트랜스웰(Costar transwell) 폴리카보네이트 또는 PET 필터, 0.4 ㎛ 기공 크기)에 분주(seeding)시키고, 10 내지 25일 동안 배양(DMEM)하였다. 화합물을 적절한 용매(예를 들면, DMSO, 1-20 mM 스톡 용액) 중에 용해시킨다. 스톡 용액을 HTP-4 완충액(128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4×7H2O, 0.41 mM NaH2PO4×H2O, 15 mM HEPES, 20 mM 글루코스, pH 7.2)으로 희석시켜 수송 용액(통상적으로 10 μM 화합물, 최종 DMSO <= 0.5 %)을 제조한다. 상기 수송 용액(TL)을, A-B 또는 B-A 투과성(3 필터 반복)을 각각 측정하기 위해 정점 또는 기저외측 공여자 측(donor side)에 적용한다. 수여자 측은 2 % BSA로 보충된 HTP-4 완충액을 함유한다. LC-MS/MS 또는 섬광 계측에 의한 농도 측정을 위해 공여자로부터 실험의 개시 및 말미에서 그리고 수여자 측으로부터 또한 2시간 이하 동안 다양한 시간 간격에서 샘플을 수집한다. 샘플링된 수여자 용적을 신선한 수여자 용액으로 대체한다.
상기 기재된 Caco-2 약물 수송 검정에서 선택된 화합물의 겉보기 투과성 계수(PEAB 및 PEBA) 및 유출 비(PEBA/PEAB)가 표 32에 기재되어 있다.
[표 32]
Figure 112015086286033-pct00212
Figure 112015086286033-pct00213
Figure 112015086286033-pct00214
사이클릭 아미드 유도체(WO 2007/129060에 개시된 실시예 4)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 1A는 개선된 AB 투과성 및 감소된 유출 비를 나타낸다. 실시예 1A의 AB 투과성 및 유출 비는 경구 투여된 약물에 대해 유리한 범위 내이다.
사이클릭 아미드 유도체(US 2011/0034433에 개시된 실시예 44)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 10A는 개선된 AB 투과성을 나타낸다.
디하이드로피리미디논 질소에서 카바모일 (R-NH-C(=O)-) 치환체를 갖는 US 2011/0034433에 개시된 사이클릭 아미드 유도체 실시예 38에 비해, 디하이드로피리미디논 질소에서 카바모일 (R-NH-C(=O)-) 치환체를 갖는 본 발명의 다수의 실시예들은 개선된 AB 투과성 및/또는 감소된 유출 비를 나타낸다.
수용해도를 측정하기 위한 검정
화합물의 수용해도는 수성 완충액(2.5 % DMSO 함유) 중에 용해된 양을 아세토니트릴/물(1/1) 용액 중에 용해된 양과 비교하여 측정한다. 10 mM DMSO 스톡 용액으로부터 출발하여, 분취량을 아세토니트릴/물(1/1) 및 McIlvaine 완충액 pH 6.8로 각각 희석시킨다. 24h의 진탕 후에, 용액 또는 현탁액을 여과하고, LC-UV로 분석한다. 완충액 중에 용해된 양을 아세토니트릴/물(1/1) 용액 중에 용해된 양과 비교한다. 용해도는 2.5 %의 DMSO 농도에서 0.001 내지 0.125 mg/ml로부터 측정된다. 화합물의 90 % 이상이 완충액 중에 용해된다면, 값은 ">"로 표시된다.
상기 기재된 용해도 검정에서 선택된 화합물의 수용해도가 표 33에 기재되어 있다.
[표 33]
Figure 112015086286033-pct00215
Figure 112015086286033-pct00216
시토크롬 P450 2C9 억제율을 측정하기 위한 검정
시험 화합물에 의한 디클로페낙의 시토크롬 P450 2C9-동위효소 촉매화된 하이드록실화의 억제는 37 ℃에서 사람 간 마이크로솜을 사용하여 검정한다. 모든 검정은 96 웰 플레이트에서 로봇 시스템으로 수행한다. 최종 항온처리 용적은 이중(예를 들면, 후속하는 일련의 1:4 희석으로 최고 농도 10-50 μM)으로 트리스 완충액(0.1 M), MgCl2(5 mM), 사람 간 마이크로솜(0.1 mg/ml), 디클로페낙(10　μM) 및 5개의 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하거나 화합물(높은 대조군)을 함유하지 않는다. 짧은 예비항온처리 기간 후에, 반응은 보조인자(NADPH, 1 mM)를 사용하여 개시하고, 항온처리를 8 ℃로 냉각시키고, 이후 1 용적의 아세토니트릴을 첨가하여 정지시킨다. 내부 표준 용액 - 통상적으로, 형성된 대사물의 안정한 동위원소 - 을 항온처리의 켄칭 후에 첨가한다. 피크 면적 분석물(= 형성된 대사물) 및 내부 표준을 LC-MS/MS로 측정한다. 이러한 항온처리에서 내부 표준에 대한 생성된 피크 면적 비 분석물을, 시험 화합물을 함유하지 않는 대조군 활성과 비교한다. 각각의 검정 수행 내에, 양의 대조군 억제제(설파페나졸)의 IC50을 측정한다. 실험 IC50 값은 하기 식에 따라 최소자승 회귀분석법으로 산출한다:
% 대조군 활성 = (100 % 대조군 활성/(1+(I/IC50)*S))-B
(I= 억제제 농도, S = 기울기 인자, B = 배경 활성)
반응의 억제율이 시험 화합물의 최소 농도에서 이미 > 50 %라면, IC50은 " < 시험된 최저 농도" (통상적으로 < 0.4 μM)로 부여된다. 반응의 억제율이 시험 화합물의 최고 농도에서 여전히 < 50 %라면, IC50은 " > 시험된 최고 농도" (통상적으로 > 50 μM)로 부여된다.
상기 기재된 CYP2C9 억제 검정에서 선택된 화합물의 IC50 값이 표 34에 기재되어 있다.
[표 34]
Figure 112015087633175-pct00228
비환식 메틸 케톤 유도체(WO　2005/082863에 개시된 실시예 8A)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 1A는 상기 기재된 검정에서 감소된 CYP2C9 억제율을 나타낸다. 실시예 1A가 단지 단일 탄소-탄소 결합만 WO 2005/082863의 실시예 8A와 다르기 때문에, 이러한 관찰은 놀라운 것이다.
시토크롬 P450 2C19 억제율을 측정하기 위한 검정
시험 화합물에 의한 메페니토인의 시토크롬 P450 2C19-동위효소 촉매화된 하이드록실화의 억제는 37 ℃에서 사람 간 마이크로솜을 사용하여 검정한다. 모든 검정은 96 웰 플레이트에서 로봇 시스템으로 수행한다. 최종 항온처리 용적은 이중(예를 들면, 후속하는 일련의 1:4 희석으로 최고 농도 10-50 μM)으로 트리스 완충액(0.1 M), MgCl2(5 mM), 사람 간 마이크로솜(0.5 mg/ml), (S)-메페니토인(70 μM) 및 5개의 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하거나 화합물(높은 대조군)을 함유하지 않는다. 짧은 예비항온처리 기간 후에, 반응은 보조인자(NADPH, 1 mM)를 사용하여 개시하고, 항온처리를 8 ℃ 로 냉각시키고, 이후 1 용적의 아세토니트릴을 첨가하여 정지시킨다. 내부 표준 용액 - 통상적으로, 형성된 대사물의 안정한 동위원소 - 을 항온처리의 켄칭 후에 첨가한다. 피크 면적 분석물(= 형성된 대사물) 및 내부 표준을 LC-MS/MS로 측정한다. 이러한 항온처리에서 내부 표준에 대한 생성된 피크 면적 비 분석물을, 시험 화합물을 함유하지 않는 대조군 활성과 비교한다. 각각의 검정 수행 내에, 양의 대조군 억제제(트래닐사이프로민)의 IC50을 측정한다. 실험 IC50 값은 하기 식에 따라 최소자승 회귀분석법으로 산출한다:
% 대조군 활성 = (100 % 대조군 활성/(1+(I/IC50)*S))-B
(I= 억제제 농도, S = 기울기 인자, B = 배경 활성)
반응의 억제율이 시험 화합물의 최소 농도에서 이미 > 50 %라면, IC50은 " < 시험된 최저 농도" (통상적으로 < 0.4 μM)로 부여된다. 반응의 억제율이 시험 화합물의 최고 농도에서 여전히 < 50 %라면, IC50은 " > 시험된 최고 농도" (통상적으로 > 50 μM)로 부여된다.
상기 기재된 CYP2C19 억제 검정에서 선택된 화합물의 IC50 값이 표 35에 기재되어 있다.
[표 35]
Figure 112015087633175-pct00229
비환식 메틸 케톤 유도체(WO　2005/082863의 실시예 8A)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 1A는 상기 기재된 검정에서 감소된 CYP2C19 억제율을 나타낸다. 실시예 1A가 단지 단일 탄소-탄소 결합만 WO 2005/082863의 실시예 8A와 다르기 때문에, 이러한 관찰은 놀라운 것이다.
시토크롬 P450 2C8 억제율을 측정하기 위한 검정
시험 화합물에 의한 아모디아퀸의 시토크롬 P450 2C8-동위효소 촉매화된 탈에틸화의 억제는 37 ℃에서 사람 간 마이크로솜을 사용하여 검정한다. 모든 검정은 96 웰 플레이트에서 로봇 시스템으로 수행한다. 최종 항온처리 용적은 이중(예를 들면, 후속하는 일련의 1:4 희석으로 최고 농도 10-50 μM)으로 트리스 완충액(0.1 M), MgCl2(5 mM), 사람 간 마이크로솜(0.5 mg/ml), 아모디아퀸(1 μM) 및 5개의 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하거나 화합물(높은 대조군)을 함유하지 않는다. 짧은 예비항온처리 기간 후에, 반응은 보조인자(NADPH, 1 mM)를 사용하여 개시하고, 항온처리를 8 ℃ 로 냉각시키고, 이후 1 용적의 아세토니트릴을 첨가하여 정지시킨다. 내부 표준 용액 - 통상적으로, 형성된 대사물의 안정한 동위원소 - 을 항온처리의 켄칭 후에 첨가한다. 피크 면적을 분석하고(= 형성된 대사물) 내부 표준을 LC-MS/MS로 측정한다. 이러한 항온처리에서 내부 표준에 대한 생성된 피크 면적 비 분석물을, 시험 화합물을 함유하지 않는 대조군 활성과 비교한다. 각각의 검정 수행 내에, 양의 대조군 억제제(몬테루카스트)의 IC50을 측정한다. 실험 IC50 값은 하기 식에 따라 최소자승 회귀분석법으로 산출한다:
% 대조군 활성 = (100 % 대조군 활성/(1+(I/IC50)*S))-B
(I = 억제제 농도, S = 기울기 인자, B = 배경 활성)
반응의 억제율이 시험 화합물의 최소 농도에서 이미 > 50 %라면, IC50은 " < 시험된 최저 농도" (통상적으로 < 0.4 μM)로 부여된다. 반응의 억제율이 시험 화합물의 최고 농도에서 여전히 < 50 %라면, IC50은 " > 시험된 최고 농도" (통상적으로 > 50 μM)로 부여된다.
상기 기재된 CYP2C8 억제 검정에서 선택된 화합물의 IC50 값이 표 36에 기재되어 있다.
[표 36]
Figure 112015087633175-pct00230
비환식 메틸 케톤 유도체(WO　2005/082863에 개시된 실시예 8A)에 비해, 사이클릭 케톤 실시예 1A는 상기 기재된 검정에서 감소된 CYP2C8 억제율을 나타낸다. 실시예 1A가 단지 단일 탄소-탄소 결합만 WO 2005/082863의 실시예 8A와 다르기 때문에, 이러한 관찰은 놀라운 것이다.
병용물
화학식 1의 화합물은 그 자체로 사용되거나 또는 본 발명에 따르는 화학식 1의 다른 활성 물질과 병용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 기타 약리학적 활성 물질과 임의로 병용될 수 있다. 이들은, β2-아드레날린수용체-작용제(단기간 및 장기간 작용), 항-콜린제(단기간 및 장기간 작용), 스테로이드 소염제(경구 및 국소 코르티코스테로이드), 크로모글리케이트, 메틸크산틴, 해리된-글루코코르티코이드모사체, PDE3 억제제, PDE4-억제제, PDE7-억제제, LTD4 길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, PAF 길항제, 리폭신 A4 유도체, FPRL1 조절제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 이중 히스타민 H1/H3-수용체 길항제, PI3-키나제 억제제, 비-수용체 티로신 키나제, 예를 들면, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK의 억제제, MAP 키나제, 예를 들면, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP의 억제제, NF-κB 신호 경로의 억제제, 예를 들면, IKK2 키나제 억제제, iNOS 억제제, MRP4 억제제, 류코트리엔 생합성 억제제, 예를 들면, 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제, MMP9-억제제, MMP12-억제제, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 카텝신 C (또는 DPPI/디펩티딜아미노펩티다제 I) 억제제, CRTH2 길항제, DP1-수용체 조절제, 트롬복산 수용체 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR1 길항제, CCR5 길항제, CCR6 길항제, CCR7 길항제, CCR8 길항제, CCR9 길항제, CCR30 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, CXCR2 길항제, CXCR1 길항제, CXCR5 길항제, CXCR6 길항제, CX3CR3 길항제, 뉴로키닌 (NK1, NK2) 길항제, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제, 스핑고신 1 포스페이트 리아제 억제제, 아데노신 수용체 조절제, 예를 들면, A2a-작용제, 푸린수용체의 조절제, 예를 들면, P2X7 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성화제, 브라디키닌(BK1, BK2) 길항제, TACE 억제제, PPAR 감마 조절제, Rho-키나제 억제제, 인터류킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제, 톨형(Toll-Like) 수용체(TLR) 조절제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, VLA-4 길항제, ICAM-1 억제제, SHIP 작용제, GABAa 수용체 길항제, ENaC-억제제, 프로스타신-억제제, 멜라노코르틴 수용체(MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) 조절제, CGRP 길항제, 엔도텔린 길항제, TNFα 길항제, 항-TNF 항체, 항-GM-CSF 항체, 항-CD46 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-2 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 항체, 항-TSLP 항체, 항-OX40 항체, 점액조절제, 면역 치료제, 기도의 팽창(swelling)에 대한 화합물, 기침에 대한 화합물, VEGF 억제제, 또한 2개 또는 3개의 활성 물질의 배합물을 포함한다.
베타모사체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 카텝신 C 억제제, CRTH2 억제제, 5-LO-억제제, 히스타민 수용체 길항제 및 SYK-억제제, 특히 카텝신 C 억제제 뿐만 아니라 2개 또는 3개의 활성 물질의 배합물, 즉:
ㆍ 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 베타모사체,
ㆍ베타모사체, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 항콜린제,
ㆍ PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 코르티코스테로이드,
ㆍ CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 PDE4-억제제,
ㆍ LTD4-길항제와 함께 CRTH2-억제제
가 바람직하다.
징후
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제로서, 특히 호중구 엘라스타제의 억제제로서 활성을 가지며, 따라서 하기의 치료에 사용될 수 있다:
1. 기도: 둘 다 간헐적이고 지속적이며 모두 격렬하며 기도 과민반응성의 다른 원인의, 기관지, 알레르기, 내재적, 외부의, 운동-유발된, 약물-유발(아스피린 및 NSAID-유발 포함) 천식 및 먼지-유발 천식을 포함하는, 폐쇄성 기도 질환; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 알파 1-항트립신 결핍증; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 유육종증; 농부폐(farmer's lung) 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 복합 항종양 치료요법 및 만성 감염(결핵 및 아스페르길루스증(aspergillosis) 포함) 및 기타 진균 감염을 포함하는 폐 섬유증; 폐 이식 합병증; 폐 혈관의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비 상태와 관련된 만성 기침 및 의원성 기침의 치료를 포함하는 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 포함한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염(고초열)을 포함하는 통년성(perennial) 및 계절성 알레르기성 비염; 코 폴립증; 감기를 포함하는 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스(SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염; 급성 폐 손상; 급성 호흡곤란 증후군;
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민 반응; 식물(phyto)- 및 광피부염(photodermatitis); 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화성 태선 위축증(lichen sclerosus et atrophica), 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루프스, 천포창, 유사 천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관 부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군(Weber-Christian syndrome), 다형 홍반; 감염성이고 비감염성인 봉와직염; 지방층 염; 피부 림프종, 비흑색종 피부암 및 기타 이형성 병변; 고정 약물 발진을 포함하는 약물 유발 장애;
3. 눈: 안검염; 통년생 및 봄철 알레르기성 결막염을 포함하는 결막염; 홍채염; 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가 면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안염을 포함한 안염; 유육종증; 바이러스, 진균 및 세균을 포함하는 감염;
4. 비뇨 생식기: 간질 및 사구체 신염을 포함하는 신장염; 신 증후군; 급성 및 만성 (간질) 방광염을 포함하는 방광염 및 휴너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페이로니 병(Peyronie's disease); 발기 부전(남성 및 여성 모두);
5. 동종이식 거부반응: 예를 들면, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후 또는 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 류마티스 관절염, 과민성 대장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 세자리(Sazary) 증후군을 포함하는 기타 자가 면역 및 알레르기성 장애;
7. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 창자 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 포함하는 통상의 암 및 골수(백혈병 포함) 및 림프증식성 시스템에 영향을 미치는 악성 종양, 예를 들면, 호지킨 및 비호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부종양 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
8. 감염성 질환: 바이러스 질환, 예를 들면, 생식기 사마귀, 일반 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 헤르페스 바이러스, 전염성 연속종, 천연두, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 거대세포 바이러스(CMV), 수두 대상 포진 바이러스(VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 세균성 질환, 예를 들면, 결핵 및 마이코박테리움 아비움(mycobacterium avium), 나병; 기타 감염성 질환, 예를 들면, 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스 뇌수막염, 폐포자충 카리니, 크립토스포리디오시스증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 파동편모충(trypanosome) 감염 및 리슈마니어증(leishmaniasis),
상기 기재된 질환 및 병태의 치료를 위한, 치료학적 유효 용량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 투약당 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg; 바람직하게는 투약당 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg 범위 내일 것이다. 예를 들면, 70 kg 사람에게 투여하기 위해, 용량 범위는 본 발명의 화합물의 투약당 약 0.7 mg 내지 약 7000 mg, 바람직하게는 투약당 약 7.0 mg 내지 약 1400 mg일 것이다. 어느 정도의 통상의 용량 최적화는 최적의 용량 수준 및 패턴을 결정하는데 요구될 수 있다. 활성 성분은 1일 1 내지 6회 투여 될 수 있다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 용량은 환자의 연령 및 체중, 및 투여 경로 및 질환의 중증도와 같은 당업자에게 공지된 인자들에 따라 좌우될 것이다. 임의의 경우에, 활성 성분은 약제학적 유효량이 환자의 고유 상태에 근거하여 제공되도록 하는 방식과 용량으로 투여될 것이다.

Claims (16)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112020091720061-pct00220

    상기 화학식 1에서,
    R1은 페닐이거나, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서, 1개, 2개 또는 3개의 구성원소는 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 구성원소에 의해 대체되고; 각각의 환은 할로겐, O2N-, NC-, H2N-, HO-, R1.1, R1.1O-, R1.2, R1.3S-, R1.3(O)S- 및 R1.3(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R1.1은 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1.2는 HO-C1-6-알킬- 또는 R1.1-O-C1-6-알킬-이고;
    R1.3은 H, HO-, R1.1 및 R1.2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 페닐이거나, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 여기서, 1개 또는 2개의 구성원소는 N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 구성원소에 의해 대체되고; 각각의 환은 할로겐, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬- 및 C1-4-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
    R3은
    ㆍ R3.1-;
    ㆍ R3.2(O)C-;
    ㆍ R3.2O(O)C-;
    ㆍ R3.2O(O)C-A-;
    ㆍ R3.2S-; R3.2(O)S-; R3.2(O)2S-;
    ㆍ (R3.2)2N(O)C 및
    ㆍ (R3.2)2N(O)C-A-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 잔기이고;
    R3.1은 H, R3.3, R3.4, C1-6-알킬-C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R3.1.1-로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3.1.1은 HO-, 할로겐, NC-, R3.3O-, R3.5, R3.6 및 R3.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    R3.1.1은 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개의 구성원소를 함유하는 4원의 헤테로사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되는 환을 나타내거나, 또는
    R3.1.1은 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 나타내고;
    상기 환들 각각은 HO-, O=, 할로겐, NC-, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이고;
    R3.2는 R3.1, 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 환은 HO-, O=, NC-, 할로겐, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이거나; 또는
    2개의 R3.2는 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소를 임의로 함유하고, HO-, F, O=, NC-, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6, R3.7, 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이고;
    R3.3은 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.4는 HO-C1-6-알킬- 또는 R3.3-O-C1-6-알킬-이고;
    R3.5는 H2N-, R3.3-HN-, (R3.3)2N-, R3.3-(O)C-HN- 및 R3.3-(O)C-(R3.3)N-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.6은 R3.3-(O)S-, R3.3-(O)2S-, R3.3(HN)S-, R3.3(HN)(O)S-, R3.3(R3.3N)S-, R3.3(R3.3N)(O)S-, R3.3(R3.4N)S-, R3.3(R3.4N)(O)S-; R3.3(NC-N)S 및 R3.3(NC-N)(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.7은 HO(O)C-, H2N(O)C-, R3.3-O-(O)C-, R3.3-NH-(O)C- 및 (R3.3)2N-(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.8은 C1-6-알킬렌 및 C1-6-할로알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의로 1개 또는 2개의 CH2-그룹은 -HN-, -(R3.3)N-, -(R3.4)N-, -(R3.3(O)C-)N-, -(R3.4(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
    A는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고; 각각은 할로겐, R3.3, R3.3O- 및 R3.4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이고;
    R4는 할로겐, C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 R1.c이고, R1.c이 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환이 F, Cl, Br-, NC-, R1 .1, R1 .3(O)S- 및 R1 .3(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;
    R1.1이 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 .2가 HO-C1 -6-알킬- 또는 R1 .1-O-C1 -6-알킬-이고;
    R1 .3이 H, HO-, R1 .1 및 R1 .2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 R1.e이고, R1.e가 페닐 또는 피리디닐이고; 각각의 환이 NC-, Me(O)S-, Me(O)2S 및 Et(O)2S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 잔기에 의해 임의로 치환되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 R2.b이고, R2.b가 페닐 또는 6원의 헤테로아릴이고; 여기서, 1개 또는 2개의 구성원소가 N에 의해 대체되고; 각각의 환이 할로겐, C1-4-알킬- 및 C1-4-할로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R2가 R2.f이고, R2.f가 F3C- 및 F2HC-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된 피리디닐인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, A가 Ab이고, Ab가 F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, HOCH2O- 및 MeOCH2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 -CH2-인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, R4가 R4.a이고, R4.a가 할로겐, C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, R3이
    ㆍ R3.1-;
    ㆍ R3.2O(O)C- 또는 R3.2O(O)C-CH2-;
    ㆍ R3.2(O)2S- 및
    ㆍ (R3.2)2N(O)C- 또는 (R3.2)2N(O)C-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 잔기이고;
    R3.1이 H, R3.3, R3.4, C1-6-알킬-C3-6-사이클로알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-C1-6-알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R3.1.1-로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3.1.1이 HO-, 할로겐, NC-, R3.3O-, R3.5, R3.6 및 R3.7로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    R3.1.1이 페닐, 및 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 1개의 구성원소를 함유하는 4원의 헤테로사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되는 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    R3.1.1이 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 나타내고; 상기 환 각각은 HO-, O=, 할로겐, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이고;
    R3.2는 R3.1, 페닐, 또는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원소를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 환은 HO-, O=, NC-, 할로겐, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 및 R3.7 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이거나; 또는
    2개의 R3.2는 함께, 질소에 추가하여, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원소들을 임의로 함유하고, HO-, F, O=, R3.3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.7 및 R3.6으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 5원 또는 6원의 모노사이클릭, 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이거나, 또는 2개의 치환체는 함께 R3.8이고;
    R3.3이 C1-6-알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-6-할로알킬- 및 C3-6-할로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.4가 HO-C1-6-알킬- 또는 R3.3-O-C1-6-알킬-이고;
    R3.5가 H2N-, R3.3-HN-, (R3.3)2N- 및 R3.3-(O)C-HN-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.6이 R3.3-(O)S-, R3.3-(O)2S-, R3.3(HN)S-, R3.3(HN)(O)S-R3.3(R3.3N)S-, R3.3(R3.3N)(O)S-, R3.3(R3.4N)S- 및 R3.3(R3.4N)(O)S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.7이 HO(O)C-, H2N(O)C-, R3.3-O-(O)C-, R3.3-NH-(O)C- 및 (R3.3)2N-(O)C-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3.8이 C1-6-알킬렌 또는 C1-6-할로알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의로 1개 또는 2개의 CH2-그룹은 -HN-, -(R3.3)N-, -(R3.4)N-, -(R3.3(O)C-)N-, -(R3.4(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-에 의해 대체되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, R3이 HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, 모르폴리닐-(O)C-H2C-, 아제티디닐-(O)C-H2C-, 피롤리디닐-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- 및 Me(O)2S-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I.a 내지 I.s의 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112015086286033-pct00221

    Figure 112015086286033-pct00222

    Figure 112015086286033-pct00223
  11. 제1항에 있어서, 화학식 1의 입체배열이 화학식 1'인 화합물 또는 이의 염.
    화학식 1'
    Figure 112020091720061-pct00224
  12. 천식, 알레르기성 질환, 위장관 염증 질환, 호산구성 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 병원성 미생물에 의한 감염 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 활성인 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 베타모사체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 카텝신 C 억제제, CRTH2 억제제, 5-LO-억제제, 히스타민 수용체 길항제 및 SYK-억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 활성 화합물, 또는 2개 또는 3개의 상기 활성 화합물들의 조합을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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