JP2001139556A - インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法 - Google Patents
インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬として有用な、インデノピリジンおよび
インデノピリミジン化合物並びにそれらの有利な製造法
を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基などを表
し、ｍは、０，１−４の整数を表し、Ｘは、ＣＨ2 また
はＣ（＝Ｏ）を、Ｙは、ＮまたはＣＨを表し、Ｒ 2 ，Ｒ
3 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基などを表し、Ｒ
4 は、置換されてもよいフェニル基，ヘテロ環基などを
表し、Ｒ5 は、カルボキシ基，Ｃ1-6 アルキルカルボニ
ル基，置換されてもよいカルバモイル基，ヘテロ環基な
どを表す。］で表されるインデノピリジンおよびインデ
ノピリミジン化合物並びにそれらの製造法である。
インデノピリミジン化合物並びにそれらの有利な製造法
を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基などを表
し、ｍは、０，１−４の整数を表し、Ｘは、ＣＨ2 また
はＣ（＝Ｏ）を、Ｙは、ＮまたはＣＨを表し、Ｒ 2 ，Ｒ
3 は、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基などを表し、Ｒ
4 は、置換されてもよいフェニル基，ヘテロ環基などを
表し、Ｒ5 は、カルボキシ基，Ｃ1-6 アルキルカルボニ
ル基，置換されてもよいカルバモイル基，ヘテロ環基な
どを表す。］で表されるインデノピリジンおよびインデ
ノピリミジン化合物並びにそれらの製造法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、インデノピリジン
およびインデノピリミジン化合物に関する。本発明化合
物は、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）
阻害剤として有用である。
およびインデノピリミジン化合物に関する。本発明化合
物は、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）
阻害剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】ｃＧＭＰは、生体内の情報伝達経路にお
けるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を担う物
質であり、その分解酵素であるｃＧＭＰ特異的ホスホジ
エステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、細胞内のｃＧＭＰ濃
度を上昇させ、例えば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭
心症，動脈硬化，ＰＴＣＡ後再狭窄，心臓浮腫，肺高血
圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴
呆，免疫不全，緑内症またはインポテンツなどの予防お
よび／または治療に有用である。一方、ＷＯ９３／０８
１６７号に、５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジンお
よび５Ｈ−インデノ［１，２─ｄ］ピリミジン誘導体
が、農園芸用殺菌剤として有用なことが記載されている
が、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用については記載され
ていない。従来、知られているＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭ
Ｐ特異的ＰＤＥだけでなく、ｃＡＭＰ ＰＤＥなども阻
害するため、副作用などの面で問題があり、また、阻害
強度などにおいても満足できるものでなく、より活性が
強くかつ選択性の高い化合物が望まれている。
けるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を担う物
質であり、その分解酵素であるｃＧＭＰ特異的ホスホジ
エステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、細胞内のｃＧＭＰ濃
度を上昇させ、例えば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭
心症，動脈硬化，ＰＴＣＡ後再狭窄，心臓浮腫，肺高血
圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴
呆，免疫不全，緑内症またはインポテンツなどの予防お
よび／または治療に有用である。一方、ＷＯ９３／０８
１６７号に、５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジンお
よび５Ｈ−インデノ［１，２─ｄ］ピリミジン誘導体
が、農園芸用殺菌剤として有用なことが記載されている
が、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用については記載され
ていない。従来、知られているＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭ
Ｐ特異的ＰＤＥだけでなく、ｃＡＭＰ ＰＤＥなども阻
害するため、副作用などの面で問題があり、また、阻害
強度などにおいても満足できるものでなく、より活性が
強くかつ選択性の高い化合物が望まれている。
【０００３】
【発明の解決しようとする課題】本発明は、医薬として
有用な、インデノピリジンおよびインデノピリミジン化
合物を提供することである。
有用な、インデノピリジンおよびインデノピリミジン化
合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【０００５】
【化５】
【０００６】［式中、Ｒ1 は、ニトロ基，ハロゲン原
子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，Ｃ1-6 ハ
ロアルキル基，Ｃ1-6 ハロアルコキシ基，Ｃ1-6 アルキ
ルチオ基，Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基，またはＣ
1-6 アルキル基でモノもしくはジ置換されてもよいカル
バモイル基を表す。Ｘは、ＣＨ2 またはＣ（＝Ｏ）を表
す。Ｙは、ＮまたはＣＨを表す。ｍは、０または１−４
の整数を表す。Ｒ2 ，Ｒ3 は、同一または相異なって，
水素原子，ヒドロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ1-6 アルキ
ル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基また
は置換されてもよいフェニル基を表す。Ｒ4 は、水素原
子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換
されてもよいフェニル基，置換されてもよいナフチル
基，置換されてもよいベンジル基，Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ1 ，
Ｃ（＝Ｏ）ｒ2 （ここで、ｒ1 ，ｒ2 は、水素原子，Ｃ
1- 6 アルキル基，Ｃ2-6 アルケニル基，置換されてもよ
いフェニル基，置換されてもよいベンジル基または置換
されてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和
または不飽和のヘテロ環基を表す。）または置換されて
もよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和または
不飽和のヘテロ環基を表す。Ｒ5 は、水素原子，シアノ
基，フェニルチオ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基，Ｃ1- 6 ア
ルキルチオ基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，カルボキシ基
もしくはＣ1-6 アルコキシカルボニル基で置換されても
よいＣ1-6 アルキル基，置換されてもよいフェニル基，
置換されてもよいベンジル基，Ｏｒ3 ，Ｎｒ4 ｒ5，Ｃ
（＝Ｏ）Ｏｒ6，Ｃ（＝Ｏ）Ｎｒ7 ｒ8 （ここで、ｒ
3 ，ｒ4 ，ｒ5 ，ｒ6 ，ｒ7 ，ｒ8 は、水素原子，Ｃ
3-8 シクロアルキル基，カルボキシ基もしくはＣ1-6 ア
ルコキシカルボニル基で置換されてもよいＣ1-6 アルキ
ル基，置換されてもよいフェニル基，置換されてもよい
ベンジル基または置換されてもよいＮ，ＯもしくはＳ原
子を１〜４個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表
す。）または置換されてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を
１〜４個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。
（ただし、ｍ＝０，Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ），Ｙ＝ＣＨ，Ｒ2 ＝
Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ4 ＝４−ｔ−ブチルフェニル，Ｒ5 ＝４−
ピリジルである化合物を除く。）］で表されるインデノ
ピリジンおよびインデノピリミジン化合物及びその製造
法である。
子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，Ｃ1-6 ハ
ロアルキル基，Ｃ1-6 ハロアルコキシ基，Ｃ1-6 アルキ
ルチオ基，Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基，またはＣ
1-6 アルキル基でモノもしくはジ置換されてもよいカル
バモイル基を表す。Ｘは、ＣＨ2 またはＣ（＝Ｏ）を表
す。Ｙは、ＮまたはＣＨを表す。ｍは、０または１−４
の整数を表す。Ｒ2 ，Ｒ3 は、同一または相異なって，
水素原子，ヒドロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ1-6 アルキ
ル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基また
は置換されてもよいフェニル基を表す。Ｒ4 は、水素原
子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換
されてもよいフェニル基，置換されてもよいナフチル
基，置換されてもよいベンジル基，Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ1 ，
Ｃ（＝Ｏ）ｒ2 （ここで、ｒ1 ，ｒ2 は、水素原子，Ｃ
1- 6 アルキル基，Ｃ2-6 アルケニル基，置換されてもよ
いフェニル基，置換されてもよいベンジル基または置換
されてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和
または不飽和のヘテロ環基を表す。）または置換されて
もよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和または
不飽和のヘテロ環基を表す。Ｒ5 は、水素原子，シアノ
基，フェニルチオ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基，Ｃ1- 6 ア
ルキルチオ基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，カルボキシ基
もしくはＣ1-6 アルコキシカルボニル基で置換されても
よいＣ1-6 アルキル基，置換されてもよいフェニル基，
置換されてもよいベンジル基，Ｏｒ3 ，Ｎｒ4 ｒ5，Ｃ
（＝Ｏ）Ｏｒ6，Ｃ（＝Ｏ）Ｎｒ7 ｒ8 （ここで、ｒ
3 ，ｒ4 ，ｒ5 ，ｒ6 ，ｒ7 ，ｒ8 は、水素原子，Ｃ
3-8 シクロアルキル基，カルボキシ基もしくはＣ1-6 ア
ルコキシカルボニル基で置換されてもよいＣ1-6 アルキ
ル基，置換されてもよいフェニル基，置換されてもよい
ベンジル基または置換されてもよいＮ，ＯもしくはＳ原
子を１〜４個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表
す。）または置換されてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を
１〜４個含む飽和または不飽和のヘテロ環基を表す。
（ただし、ｍ＝０，Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ），Ｙ＝ＣＨ，Ｒ2 ＝
Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ4 ＝４−ｔ−ブチルフェニル，Ｒ5 ＝４−
ピリジルである化合物を除く。）］で表されるインデノ
ピリジンおよびインデノピリミジン化合物及びその製造
法である。
【０００７】本発明において、Ｒ1 は、ニトロ基、フッ
素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブ
チル，ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ｔ
−ブトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基、クロロメチル，
ジクロロメチル，トリクロロメチル，フルオロメチル，
ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，１−フルオロ
エチル，１，１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエ
チルなどＣ1-6 ハロアルキル基、フルオロメトキシ，ジ
フルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，クロロメト
キシなどのＣ1-6 ハロアルコキシ基、メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチ
オ，ｔ−ブチルチオなどのＣ1-6 アルキルチオ基、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニ
ル，ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ1-6 アルコキシカ
ルボニル基、またはカルバモイル，メチルカルバモイ
ル，ジメチルカルバモイル，エチルカルバモイル，ジエ
チルカルバモイル，プロピルカルバモイル，イソプロピ
ルカルバモイル，ブチルカルバモイルなどのＣ1-6 アル
キル基でモノもしくはジ置換されてもよいカルバモイル
基を表す。
素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブ
チル，ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ｔ
−ブトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基、クロロメチル，
ジクロロメチル，トリクロロメチル，フルオロメチル，
ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，１−フルオロ
エチル，１，１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエ
チルなどＣ1-6 ハロアルキル基、フルオロメトキシ，ジ
フルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，クロロメト
キシなどのＣ1-6 ハロアルコキシ基、メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチ
オ，ｔ−ブチルチオなどのＣ1-6 アルキルチオ基、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカル
ボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニ
ル，ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ1-6 アルコキシカ
ルボニル基、またはカルバモイル，メチルカルバモイ
ル，ジメチルカルバモイル，エチルカルバモイル，ジエ
チルカルバモイル，プロピルカルバモイル，イソプロピ
ルカルバモイル，ブチルカルバモイルなどのＣ1-6 アル
キル基でモノもしくはジ置換されてもよいカルバモイル
基を表す。
【０００８】Ｒ2 ，Ｒ3 は、同一または相異なって，水
素原子、ヒドロキシ基、フッ素，塩素，臭素などのハロ
ゲン原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチルなどのＣ
1-6 アルキル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシなどのＣ1-6ア
ルコキシ基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロ
ロメチル，フルオロメチル，ジフルオロメチル，トリフ
ルオロメチル，１−フルオロエチル，１，１−ジフルオ
ロエチル，ペンタフルオロエチルなどＣ1-6 ハロアルキ
ル基または（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などの
ハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基
またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で
置換されてもよい）フェニル基を表す。
素原子、ヒドロキシ基、フッ素，塩素，臭素などのハロ
ゲン原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチルなどのＣ
1-6 アルキル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシなどのＣ1-6ア
ルコキシ基、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロ
ロメチル，フルオロメチル，ジフルオロメチル，トリフ
ルオロメチル，１−フルオロエチル，１，１−ジフルオ
ロエチル，ペンタフルオロエチルなどＣ1-6 ハロアルキ
ル基または（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などの
ハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基
またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で
置換されてもよい）フェニル基を表す。
【０００９】Ｒ4 は、水素原子，メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチ
ル，ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、シクロプロピ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル
などのＣ3-8 シクロアルキル基、（任意の位置に、フッ
素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルな
どのＣ1-6 アルキル基、メトキシ，エトキシなどのＣ
1-6 アルコキシ基またはメチレンジオキシ、エチレンジ
オキシなどのＣ1-3 アルキレンジオキシ基で置換されて
もよい）フェニル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，
臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6
アルキル基またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アル
コキシ基で置換されてもよい）ナフチル基、（任意の位
置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチ
ル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基またはメトキシ，エ
トキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換されてもよい）
ベンジル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ1 、Ｃ（＝Ｏ）ｒ2 ［ここ
で、ｒ1 ，ｒ2 は、水素原子、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、エテニル，１−プ
ロペニル，２−プロペニルなどのＣ2-6 アルケニル基、
（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原
子、メチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基またはメト
キシ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換されて
もよい）フェニル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，
臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6
アルキル基またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アル
コキシ基で置換されてもよい）ベンジル基または（任意
の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子また
はメチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基で置換されて
もよい）ピリジル，キノリル，イソキノリルなどのＮ，
ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和または不飽和のヘ
テロ環基（以下、単にヘテロ環基と書く。）を表す。］
または（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロ
ゲン原子またはメチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基
で置換されてもよい）ピリジル，キノリル，イソキノリ
ルなどのヘテロ環基を表す。
ピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチ
ル，ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、シクロプロピ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル
などのＣ3-8 シクロアルキル基、（任意の位置に、フッ
素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルな
どのＣ1-6 アルキル基、メトキシ，エトキシなどのＣ
1-6 アルコキシ基またはメチレンジオキシ、エチレンジ
オキシなどのＣ1-3 アルキレンジオキシ基で置換されて
もよい）フェニル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，
臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6
アルキル基またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アル
コキシ基で置換されてもよい）ナフチル基、（任意の位
置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチ
ル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基またはメトキシ，エ
トキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換されてもよい）
ベンジル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ1 、Ｃ（＝Ｏ）ｒ2 ［ここ
で、ｒ1 ，ｒ2 は、水素原子、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、エテニル，１−プ
ロペニル，２−プロペニルなどのＣ2-6 アルケニル基、
（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原
子、メチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基またはメト
キシ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換されて
もよい）フェニル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，
臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6
アルキル基またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アル
コキシ基で置換されてもよい）ベンジル基または（任意
の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子また
はメチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基で置換されて
もよい）ピリジル，キノリル，イソキノリルなどのＮ，
ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和または不飽和のヘ
テロ環基（以下、単にヘテロ環基と書く。）を表す。］
または（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロ
ゲン原子またはメチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基
で置換されてもよい）ピリジル，キノリル，イソキノリ
ルなどのヘテロ環基を表す。
【００１０】Ｒ5 は、水素原子、シアノ基、フェノキシ
基、フェニルチオ基、クロロメチル，ジクロロメチル，
トリクロロメチル，フルオロメチル，ジフルオロメチ
ル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチル，１，１
−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチルなどＣ1-6
ハロアルキル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシなどのＣ1-6 ア
ルコキシ基、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，
イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔ−ブチルチオなどの
Ｃ1-6 アルキルチオ基、シクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなどのＣ3-8 シク
ロアルキル基、（任意の位置に、カルボキシ基またはメ
トキシカルボニル，エトキシカルボニルなどのＣ1-6 ア
ルコキシカルボニル基で置換されてもよい）メチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
ｓ−ブチル，ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、（任
意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、
メチル，エチルなどのＣ1-6アルキル基またはメトキ
シ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換されても
よい）フェニル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭
素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6 ア
ルキル基またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6アルコ
キシ基で置換されてもよい）ベンジル基、Ｏｒ3 ，Ｎｒ
4ｒ5，Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ6，Ｃ（＝Ｏ）Ｎｒ7ｒ8 （ここ
で、ｒ3 ，ｒ4 ，ｒ5 ，ｒ6 ，ｒ7 ，ｒ8 は、水素原
子、シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチルなどのＣ3-8 シクロアルキル基、
（任意の位置に、カルボキシ基またはメトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニルなどのＣ1-6 アルコキシカルボ
ニル基で置換されてもよい）メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、（任意の位置に、
フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチ
ルなどのＣ1-6 アルキル基またはメトキシ，エトキシな
どのＣ1-6 アルコキシ基で置換されてもよい）フェニル
基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲ
ン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基または
メトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換さ
れてもよい）ベンジル基または（任意の位置に、フッ
素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルな
どのＣ1-6 アルキル基で置換されてもよい）イミダゾリ
ル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラゾリル，ピリジル
などのヘテロ環基を表す。］または（任意の位置に、フ
ッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチル
などのＣ1-6 アルキル基で置換されてもよい）イミダゾ
リル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラゾリル、ピリジ
ルなどのヘテロ環基を表す。
基、フェニルチオ基、クロロメチル，ジクロロメチル，
トリクロロメチル，フルオロメチル，ジフルオロメチ
ル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチル，１，１
−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチルなどＣ1-6
ハロアルキル基、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシなどのＣ1-6 ア
ルコキシ基、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，
イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔ−ブチルチオなどの
Ｃ1-6 アルキルチオ基、シクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなどのＣ3-8 シク
ロアルキル基、（任意の位置に、カルボキシ基またはメ
トキシカルボニル，エトキシカルボニルなどのＣ1-6 ア
ルコキシカルボニル基で置換されてもよい）メチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
ｓ−ブチル，ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、（任
意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、
メチル，エチルなどのＣ1-6アルキル基またはメトキ
シ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換されても
よい）フェニル基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭
素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6 ア
ルキル基またはメトキシ，エトキシなどのＣ1-6アルコ
キシ基で置換されてもよい）ベンジル基、Ｏｒ3 ，Ｎｒ
4ｒ5，Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ6，Ｃ（＝Ｏ）Ｎｒ7ｒ8 （ここ
で、ｒ3 ，ｒ4 ，ｒ5 ，ｒ6 ，ｒ7 ，ｒ8 は、水素原
子、シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチルなどのＣ3-8 シクロアルキル基、
（任意の位置に、カルボキシ基またはメトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニルなどのＣ1-6 アルコキシカルボ
ニル基で置換されてもよい）メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，
ｔ−ブチルなどのＣ1-6 アルキル基、（任意の位置に、
フッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチ
ルなどのＣ1-6 アルキル基またはメトキシ，エトキシな
どのＣ1-6 アルコキシ基で置換されてもよい）フェニル
基、（任意の位置に、フッ素，塩素，臭素などのハロゲ
ン原子、メチル，エチルなどのＣ1-6 アルキル基または
メトキシ，エトキシなどのＣ1-6 アルコキシ基で置換さ
れてもよい）ベンジル基または（任意の位置に、フッ
素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチルな
どのＣ1-6 アルキル基で置換されてもよい）イミダゾリ
ル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラゾリル，ピリジル
などのヘテロ環基を表す。］または（任意の位置に、フ
ッ素，塩素，臭素などのハロゲン原子、メチル，エチル
などのＣ1-6 アルキル基で置換されてもよい）イミダゾ
リル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラゾリル、ピリジ
ルなどのヘテロ環基を表す。
【００１１】
【発明の実施の態様】本発明化合物の製造法を以下に説
明する。
明する。
【００１２】製造法１
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ1 ，ｍ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ
5 ，ＸおよびＹは、前記と同じ意味を表し、Ｚは、メチ
ルチオ基，メチルスルホニル基またはハロゲン原子を表
す。）
5 ，ＸおよびＹは、前記と同じ意味を表し、Ｚは、メチ
ルチオ基，メチルスルホニル基またはハロゲン原子を表
す。）
【００１５】目的化合物（１ａ）は、溶媒中で、化合物
（２）と化合物（３）とを、反応温度１０〜１５０℃で
反応させることにより得られる。溶媒としては、メタノ
ール，エタノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール
類、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン
などの芳香族炭化水素類，ピリジン，ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）
などが挙げられる。
（２）と化合物（３）とを、反応温度１０〜１５０℃で
反応させることにより得られる。溶媒としては、メタノ
ール，エタノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール
類、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン
などの芳香族炭化水素類，ピリジン，ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）
などが挙げられる。
【００１６】原料化合物（２）は、公知の方法（ＷＯ９
３／０８１６７）または、常法により製造できる。
３／０８１６７）または、常法により製造できる。
【００１７】製造法２：Ｒ5 が、Ｏｒ3 またはＮｒ4 ｒ
5 である化合物は下記の方法によって製造することもで
きる。
5 である化合物は下記の方法によって製造することもで
きる。
【００１８】
【化７】
【００１９】
【化８】
【００２０】（式中、Ｒ1 ，ｍ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，ｒ
3 ，ｒ4 およびｒ5 は、前記と同じ意味を表す。）
3 ，ｒ4 およびｒ5 は、前記と同じ意味を表す。）
【００２１】化合物（６）は、化合物（４）と化合物
（５）とを、溶媒中、塩基の存在下、反応温度１０〜１
００℃で反応させることにより得られる。溶媒として
は、水、エタノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール
類、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン
などの芳香族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ
などが挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキシ
ド，カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシド、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセン−７（ＤＢＵ）などの有機塩基類、水素化ナ
トリウムなどの金属水素化物，炭酸カリウム，水酸化ナ
トリウムなどの無機塩基が挙げられる。
（５）とを、溶媒中、塩基の存在下、反応温度１０〜１
００℃で反応させることにより得られる。溶媒として
は、水、エタノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール
類、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン
などの芳香族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ
などが挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキシ
ド，カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシド、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセン−７（ＤＢＵ）などの有機塩基類、水素化ナ
トリウムなどの金属水素化物，炭酸カリウム，水酸化ナ
トリウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００２２】化合物（７）は、トリフルオロ酢酸などの
溶媒中、化合物（６）を、反応温度１０〜１００℃で反
応させることにより得られる。
溶媒中、化合物（６）を、反応温度１０〜１００℃で反
応させることにより得られる。
【００２３】化合物（８）は、メタノール，エタノール
などの溶媒中、化合物（７）にヒドロキシルアミン塩酸
塩を、反応温度１０〜１００℃で反応させることにより
得られる。
などの溶媒中、化合物（７）にヒドロキシルアミン塩酸
塩を、反応温度１０〜１００℃で反応させることにより
得られる。
【００２４】化合物（９）は、化合物（８）を無水酢酸
などの溶媒中で、反応温度１０〜１００℃で反応させる
ことにより得られる。
などの溶媒中で、反応温度１０〜１００℃で反応させる
ことにより得られる。
【００２５】化合物（１１）は、化合物（９）と化合物
（１０）とをジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，
トルエンなどの芳香族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，
ＤＭＳＯなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの無機塩
基の存在下、反応温度１０〜１００℃で反応させること
により得られる。
（１０）とをジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，
トルエンなどの芳香族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，
ＤＭＳＯなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの無機塩
基の存在下、反応温度１０〜１００℃で反応させること
により得られる。
【００２６】化合物（１２）は、化合物（１１）を、溶
媒中、酸の存在下−５〜４０℃で次亜塩素酸ナトリウム
を加えることにより得られる。溶媒としては、水、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。酸
としては、塩酸，硫酸などの無機酸などが挙げられる。
媒中、酸の存在下−５〜４０℃で次亜塩素酸ナトリウム
を加えることにより得られる。溶媒としては、水、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。酸
としては、塩酸，硫酸などの無機酸などが挙げられる。
【００２７】目的化合物（１ｂ）は、化合物（１２）と
化合物（３）とを溶媒中、反応温度１０〜１５０℃で反
応させることにより得られる。溶媒としては、メタノー
ル，エタノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール類、
ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエンなど
の芳香族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯなど
が挙げられる。
化合物（３）とを溶媒中、反応温度１０〜１５０℃で反
応させることにより得られる。溶媒としては、メタノー
ル，エタノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール類、
ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエンなど
の芳香族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯなど
が挙げられる。
【００２８】化合物（１ｃ）は、化合物（１ｂ）を、
水，メタノール，エタノールなどの溶媒中、水酸化ナト
リウムなどの無機塩基の存在下、反応温度１０〜１００
℃で反応させることにより得られる。
水，メタノール，エタノールなどの溶媒中、水酸化ナト
リウムなどの無機塩基の存在下、反応温度１０〜１００
℃で反応させることにより得られる。
【００２９】目的化合物（１ｄ）は、溶媒中または無溶
媒で、化合物（１ｂ）と化合物（１３）とを反応温度１
０〜１５０℃で反応させることにより得られる。溶媒と
しては、メタノール，エタノール，ｎ−ブタノールなど
のアルコール類、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼ
ン，トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、ＤＭＦ，ＤＭＳＯなどが挙げられ
る。また、四塩化チタンなどのルイス酸を触媒として用
いると反応が速やかに進行する場合もある。
媒で、化合物（１ｂ）と化合物（１３）とを反応温度１
０〜１５０℃で反応させることにより得られる。溶媒と
しては、メタノール，エタノール，ｎ−ブタノールなど
のアルコール類、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼ
ン，トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、ＤＭＦ，ＤＭＳＯなどが挙げられ
る。また、四塩化チタンなどのルイス酸を触媒として用
いると反応が速やかに進行する場合もある。
【００３０】製造法３：Ｒ5 が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ6 また
は Ｃ（＝Ｏ）Ｎｒ7 ｒ8 である化合物は下記の方法に
よって製造することもできる。
は Ｃ（＝Ｏ）Ｎｒ7 ｒ8 である化合物は下記の方法に
よって製造することもできる。
【００３１】
【化９】
【００３２】化合物（１ｅ）は、化合物（６）と化合物
（３）とを溶媒中、反応温度１０〜１５０℃で反応させ
ることにより得られる。溶媒としては、メタノール，エ
タノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール類、ジオキ
サンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエンなどの芳香
族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯなどが挙げ
られる。
（３）とを溶媒中、反応温度１０〜１５０℃で反応させ
ることにより得られる。溶媒としては、メタノール，エ
タノール，ｎ−ブタノールなどのアルコール類、ジオキ
サンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエンなどの芳香
族炭化水素類、ピリジン，ＤＭＦ，ＤＭＳＯなどが挙げ
られる。
【００３３】化合物（１ｆ）は、トリフルオロ酢酸など
の溶媒中化合物（１ｅ）を反応温度１０〜１００℃で反
応させることにより得られる。化合物（１ｇ）は、化合
物（１ｆ）を溶媒中２−メチル−２−ブテン、亜塩素
酸、リン酸二水素ナトリウム二水和物と反応温度１０〜
１００℃で反応させることにより得られる。
の溶媒中化合物（１ｅ）を反応温度１０〜１００℃で反
応させることにより得られる。化合物（１ｇ）は、化合
物（１ｆ）を溶媒中２−メチル−２−ブテン、亜塩素
酸、リン酸二水素ナトリウム二水和物と反応温度１０〜
１００℃で反応させることにより得られる。
【００３４】目的化合物（１ｈ）は、溶媒中、化合物
（１ｇ）と化合物（１４）とを常法により脱水縮合させ
ることにより得ることもできる。この脱水縮合反応は、
適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、
縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩，２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙
げることができる。またこの反応において、反応系に、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール，３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４
−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させる
ことにより、反応をより速やかに進行させることができ
る。反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特
に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ），１，４−ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ），ピリジン等を挙げることができる。反
応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０
℃で行われる。化合物（１ｉ）は化合物（１ｇ）を、化
合物（１５）を溶媒として用いて、酸の存在下、反応温
度１０〜１５０℃で反応させることにより得られる。酸
としては、塩酸、硫酸などの無機酸が用いられる。
（１ｇ）と化合物（１４）とを常法により脱水縮合させ
ることにより得ることもできる。この脱水縮合反応は、
適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、
縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩，２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙
げることができる。またこの反応において、反応系に、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール，３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４
−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させる
ことにより、反応をより速やかに進行させることができ
る。反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特
に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ），１，４−ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ），ピリジン等を挙げることができる。反
応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０
℃で行われる。化合物（１ｉ）は化合物（１ｇ）を、化
合物（１５）を溶媒として用いて、酸の存在下、反応温
度１０〜１５０℃で反応させることにより得られる。酸
としては、塩酸、硫酸などの無機酸が用いられる。
【００３５】製造法４：R5 が置換されても良いピラゾ
ールである化合物は、下記の方法によって製造すること
もできる。
ールである化合物は、下記の方法によって製造すること
もできる。
【００３６】
【化１０】
【００３７】化合物(1j)は、アルゴンや窒素などの不活
性気流下、化合物(1f)を溶媒中、メチルマグネシウムブ
ロマイドを反応温度−100〜50℃で反応させることによ
り得られる。溶媒としては、エーテル、THF、ジオキサ
ンなどのエーテル類が挙げられる。化合物(1k)は、溶媒
中、化合物(1j)を常法により酸化させることにより得る
ことができる。酸化方法としては、クロム、マンガン、
銀などの金属塩や金属酸化物、あるいはジメチルスルホ
キシド(DMSO)に代表される有機酸化剤によって容易に行
うことができる。反応溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に制限はないが、たとえば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素を挙げることができる。化合物(1l)は、化合物
(1k)をN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
等の溶媒中、反応温度10〜150℃で反応させることによ
り得ることができる。
性気流下、化合物(1f)を溶媒中、メチルマグネシウムブ
ロマイドを反応温度−100〜50℃で反応させることによ
り得られる。溶媒としては、エーテル、THF、ジオキサ
ンなどのエーテル類が挙げられる。化合物(1k)は、溶媒
中、化合物(1j)を常法により酸化させることにより得る
ことができる。酸化方法としては、クロム、マンガン、
銀などの金属塩や金属酸化物、あるいはジメチルスルホ
キシド(DMSO)に代表される有機酸化剤によって容易に行
うことができる。反応溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に制限はないが、たとえば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素を挙げることができる。化合物(1l)は、化合物
(1k)をN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
等の溶媒中、反応温度10〜150℃で反応させることによ
り得ることができる。
【００３８】目的化合物(1m)は、溶媒中、塩基の存在
下、化合物(1l)をヒドラジン類と反応温度10〜100℃で
反応させることにより得ることができる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、n-ブタノールなどのアル
コール類が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基類、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。ヒドラジン類と
しては、ヒドラジン・一水和物やメチルヒドラジンなど
が挙げられる。
下、化合物(1l)をヒドラジン類と反応温度10〜100℃で
反応させることにより得ることができる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、n-ブタノールなどのアル
コール類が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基類、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。ヒドラジン類と
しては、ヒドラジン・一水和物やメチルヒドラジンなど
が挙げられる。
【００３９】本発明において、反応終了後は、通常の後
処理を行うことにより目的物を得ることができる。本発
明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳなどから決
定した。
処理を行うことにより目的物を得ることができる。本発
明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳなどから決
定した。
【００４０】本発明化合物（１）およびその合成中間体
などには、光学異性体が存在する場合があるが、それら
の異性体は本発明の範囲に含まれる。
などには、光学異性体が存在する場合があるが、それら
の異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
【実施例】次に、実施例、参考例を挙げて、本発明をさ
らに具体的に説明する。
らに具体的に説明する。
【００４２】実施例１ ２−（４−ピリジル）−４−ベンジルアミノ−５Ｈ−イ
ンデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物番号
Ｉ−１）の製造
ンデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物番号
Ｉ−１）の製造
【００４３】
【化１１】
【００４４】２−（４−ピリジル）−４−メチルスルホ
ニル−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オ
ン0.２ｇ、ベンジルアミン0.１ｇ、ＤＭＦ１０ｍｌとを
１００℃で１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、目
的物0.１１ｇを得た。ｍ．ｐ．２０５−２０７℃
ニル−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オ
ン0.２ｇ、ベンジルアミン0.１ｇ、ＤＭＦ１０ｍｌとを
１００℃で１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、目
的物0.１１ｇを得た。ｍ．ｐ．２０５−２０７℃
【００４５】実施例２ ２−（４−ピリジル）−４−ベンジルアミノ−５Ｈ−イ
ンデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物番
号ＩＩ−１）の製造
ンデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物番
号ＩＩ−１）の製造
【００４６】
【化１２】
【００４７】２−（４−ピリジル）−４−メチルチオ−
５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン１
ｇ、ベンジルアミン0.９６ｇ、ＤＭＦ１５ｍｌとを１０
０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出し
た結晶を乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、目
的物0.０６ｇを得た。ｍ．ｐ．２００−２０２℃
５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン１
ｇ、ベンジルアミン0.９６ｇ、ＤＭＦ１５ｍｌとを１０
０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出し
た結晶を乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、目
的物0.０６ｇを得た。ｍ．ｐ．２００−２０２℃
【００４８】実施例３ ２−フェニル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン
−５−オン（化合物番号II−１６）の製造
ルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン
−５−オン（化合物番号II−１６）の製造
【００４９】
【化１３】
【００５０】２−フェニル−４−クロロ−５Ｈ−インデ
ノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン0.１９ｇ、３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミン0.１７ｇ、ＤＭＦ
１０ｍｌとを１００℃で１時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製を行い、目的物0.１ｇを
得た。ｍ．ｐ．１８４℃
ノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン0.１９ｇ、３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミン0.１７ｇ、ＤＭＦ
１０ｍｌとを１００℃で１時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製を行い、目的物0.１ｇを
得た。ｍ．ｐ．１８４℃
【００５１】参考例１ ２−ジエトキシメチル−４−メチルチオ−５Ｈ−インデ
ノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
ノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
【００５２】
【化１４】
【００５３】２−ビス（メチルチオ）メチレン−インダ
ン−１，３−ジオン9.３５ｇ、ジエ０キシメチルカルボ
キシアミジン塩酸塩6.８３ｇ、炭酸カリウム5.１６ｇ、
ＤＭＦ９５０ｍｌとを７０℃で２時間攪拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。水、次いで
ヘキサンで洗浄し、乾燥して、目的物9.４１ｇを得た。
ン−１，３−ジオン9.３５ｇ、ジエ０キシメチルカルボ
キシアミジン塩酸塩6.８３ｇ、炭酸カリウム5.１６ｇ、
ＤＭＦ９５０ｍｌとを７０℃で２時間攪拌した。反応液
を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取した。水、次いで
ヘキサンで洗浄し、乾燥して、目的物9.４１ｇを得た。
【００５４】参考例２ ２−ホルミル−４−メチルチオ−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
【００５５】
【化１５】
【００５６】２−ジエトキシメチル−４−メチルチオ−
５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン4.
０ｇとトリフルオロ酢酸４０ｍｌを４時間還流した。ト
リフルオロ酢酸を減圧留去し、ベンゼンを２０ｍｌ加え
た。ベンゼンを減圧留去し、目的物3.０２ｇを得た。
５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン4.
０ｇとトリフルオロ酢酸４０ｍｌを４時間還流した。ト
リフルオロ酢酸を減圧留去し、ベンゼンを２０ｍｌ加え
た。ベンゼンを減圧留去し、目的物3.０２ｇを得た。
【００５７】参考例３ ２−ヒドロキシイミノメチル−４−メチルチオ−５Ｈ−
インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
【００５８】
【化１６】
【００５９】２−ホルミル−４−メチルチオ−５Ｈ−イ
ンデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン3.０２ｇ、
ヒドロキシルアミン塩酸塩0.９２ｇ、エタノール４０ｍ
ｌとを１時間還流した。反応液を氷水中に注ぎ、析出し
た結晶を濾取し、水とヘキサンで洗浄し、乾燥して、目
的物3.０９ｇを得た。
ンデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン3.０２ｇ、
ヒドロキシルアミン塩酸塩0.９２ｇ、エタノール４０ｍ
ｌとを１時間還流した。反応液を氷水中に注ぎ、析出し
た結晶を濾取し、水とヘキサンで洗浄し、乾燥して、目
的物3.０９ｇを得た。
【００６０】参考例４ ２−シアノ−４−メチルチオ−５Ｈ−インデノ［１，２
−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
【００６１】
【化１７】
【００６２】２−ヒドロキシイミノメチル−４−メチル
チオ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−
オン3.０９ｇと無水酢酸１０ｍｌとを１時間還流した。
無水酢酸を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロフルム：メタノール
＝１０００：３）で精製して、目的物1.４６ｇを得た。
チオ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−
オン3.０９ｇと無水酢酸１０ｍｌとを１時間還流した。
無水酢酸を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロフルム：メタノール
＝１０００：３）で精製して、目的物1.４６ｇを得た。
【００６３】参考例５ ２−メトキシ−４−メチルチオ−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
２−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
【００６４】
【化１８】
【００６５】２−シアノ−４−メチルチオ−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン1.０ｇをメタ
ノール１０ｍｌに溶解し、０℃とした後、１Ｎ−水酸化
ナトリウム0.２ｇを加え、７０℃で２時間攪拌した。反
応液を０℃とした後、濃塩酸を1.２ｍｌ加え、室温で３
０分攪拌した。メタノールを減圧留去して得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）で精製して、目的物1.０８ｇを得た。
デノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン1.０ｇをメタ
ノール１０ｍｌに溶解し、０℃とした後、１Ｎ−水酸化
ナトリウム0.２ｇを加え、７０℃で２時間攪拌した。反
応液を０℃とした後、濃塩酸を1.２ｍｌ加え、室温で３
０分攪拌した。メタノールを減圧留去して得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）で精製して、目的物1.０８ｇを得た。
【００６６】参考例６ ２−メトキシ−４−クロロ−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
【００６７】
【化１９】
【００６８】２−メトキシ−４−メチルチオ−５Ｈ−イ
ンデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン0.３６ｇ、
クロロホルム５ｍｌ、水５ｍｌ、濃塩酸0.７６ｍｌとを
０℃で攪拌した。反応液に次亜塩素酸ナトリウム溶液4.
７３ｇを加え、０℃で２時間攪拌した。クロロホルム１
０ｍｌで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物0.
３４ｇを得た。
ンデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン0.３６ｇ、
クロロホルム５ｍｌ、水５ｍｌ、濃塩酸0.７６ｍｌとを
０℃で攪拌した。反応液に次亜塩素酸ナトリウム溶液4.
７３ｇを加え、０℃で２時間攪拌した。クロロホルム１
０ｍｌで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物0.
３４ｇを得た。
【００６９】実施例４ ２−メトキシ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン
−５−オン（化合物番号II−４７）の製造
ルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン
−５−オン（化合物番号II−４７）の製造
【００７０】
【化２０】
【００７１】２−メトキシ−４−クロロ−５Ｈ−インデ
ノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン0.３４ｇ、３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミン0.３２ｇ、ＤＭＦ
１０ｍｌとを１００℃で２時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、目的物0.０７ｇを得た。
ｍ．ｐ．１９８℃
ノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン0.３４ｇ、３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミン0.３２ｇ、ＤＭＦ
１０ｍｌとを１００℃で２時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、目的物0.０７ｇを得た。
ｍ．ｐ．１９８℃
【００７２】実施例５ ２−ヒドロキシ−４−（３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン（化合物番号II−４８）の製造
ジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン（化合物番号II−４８）の製造
【００７３】
【化２１】
【００７４】２−メトキシ−４−（３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン0.０５ｇ、１Ｎ−水酸化ナト
リウム１ｍｌ、メタノール２０ｍｌとを３時間還流し
た。メタノールを減圧留去し、水５ｍｌを加え、１Ｎ−
塩酸でｐＨを６〜７にした。析出した結晶を濾取し、水
で洗浄し、乾燥して、目的物0.０４ｇを得た。ｍ．ｐ．
３００℃以上
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン0.０５ｇ、１Ｎ−水酸化ナト
リウム１ｍｌ、メタノール２０ｍｌとを３時間還流し
た。メタノールを減圧留去し、水５ｍｌを加え、１Ｎ−
塩酸でｐＨを６〜７にした。析出した結晶を濾取し、水
で洗浄し、乾燥して、目的物0.０４ｇを得た。ｍ．ｐ．
３００℃以上
【００７５】実施例６ ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物番号II−４９）
の製造
４−メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物番号II−４９）
の製造
【００７６】
【化２２】
【００７７】２−メトキシ−４−（３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン0.０５ｇ、４０％ジメチルア
ミン１ｍｌ、メタノール３ｍｌとを４時間還流した。溶
媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物0.０
１ｇを得た。ｍ．ｐ．３００℃以上
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン0.０５ｇ、４０％ジメチルア
ミン１ｍｌ、メタノール３ｍｌとを４時間還流した。溶
媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物0.０
１ｇを得た。ｍ．ｐ．３００℃以上
【００７８】実施例７ ２−ジエトキシメチル−４−（３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピ
リミジン−５−オン（化合物番号II−５１）の製造
シベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピ
リミジン−５−オン（化合物番号II−５１）の製造
【００７９】
【化２３】
【００８０】２−ジエトキシメチル−４−メチルチオ−
−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン８．０ｇ、
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン６．２４ｇ、
ＤＭＳＯ８０ｍｌを１００℃で８時間攪拌した。反応液
を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水で３回、飽和食塩
水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル＝５／１）
で精製し、目的物３．９ｇを得た。ｍ．ｐ．１６２−１
６４℃
−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン８．０ｇ、
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン６．２４ｇ、
ＤＭＳＯ８０ｍｌを１００℃で８時間攪拌した。反応液
を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水で３回、飽和食塩
水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル＝５／１）
で精製し、目的物３．９ｇを得た。ｍ．ｐ．１６２−１
６４℃
【００８１】参考例７ ２−ホルミル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン
−５−オンの製造
ルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン
−５−オンの製造
【００８２】
【化２４】
【００８３】２−ジエトキシメチル−４−（３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ
［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン2.９３ｇ、トリフ
ルオロ酢酸３０ｍｌとを３時間還流した。トリフルオロ
酢酸を減圧留去し、ベンゼン１０ｍｌを加えたのちベン
ゼンを減圧留去して、目的物2.４８ｇを得た。
−４−メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ
［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン2.９３ｇ、トリフ
ルオロ酢酸３０ｍｌとを３時間還流した。トリフルオロ
酢酸を減圧留去し、ベンゼン１０ｍｌを加えたのちベン
ゼンを減圧留去して、目的物2.４８ｇを得た。
【００８４】実施例８ ２−カルボキシ−４−（３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン（化合物番号II−１８）の製造
ジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン（化合物番号II−１８）の製造
【００８５】
【化２５】
【００８６】２−ホルミル−４−（３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン２．４８ｇ、２−メチル−２
−ブテン２１．６ｇ、ｔ−ブタノール１５０ｍｌを室温
で攪拌した。亜塩素酸ナトリウム５．４３ｇ、リン酸二
水素ナトリウム二水和物７．０４ｇを水６０ｍｌに溶解
して反応液に加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留
去して水を加え、析出晶を濾取し、水洗後風乾して得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝２／１）で精製し、目的
物１．８１ｇを得た。ｍ．ｐ．１６９−１７１℃
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン２．４８ｇ、２−メチル−２
−ブテン２１．６ｇ、ｔ−ブタノール１５０ｍｌを室温
で攪拌した。亜塩素酸ナトリウム５．４３ｇ、リン酸二
水素ナトリウム二水和物７．０４ｇを水６０ｍｌに溶解
して反応液に加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留
去して水を加え、析出晶を濾取し、水洗後風乾して得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝２／１）で精製し、目的
物１．８１ｇを得た。ｍ．ｐ．１６９−１７１℃
【００８７】実施例９ ２−フェニルカルバモイル−４−（３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物番号II−２１）の製
造
トキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン（化合物番号II−２１）の製
造
【００８８】
【化２６】
【００８９】２−カルボキシ−４−（３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン0.２ｇ、アニリン０．０５
ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩０．１１ｇ、１−ヒドロキシベン
ゾトリタゾール０．０８ｇ、トリエチルアミン０．０６
ｇ、ＤＭＦ５ｍｌを５０℃で４時間攪拌した。反応液を
氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。水で３回、飽和食塩
水で１回洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的
物0.１ｇを得た。ｍ．ｐ．２２５−２２７℃
メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン0.２ｇ、アニリン０．０５
ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩０．１１ｇ、１−ヒドロキシベン
ゾトリタゾール０．０８ｇ、トリエチルアミン０．０６
ｇ、ＤＭＦ５ｍｌを５０℃で４時間攪拌した。反応液を
氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。水で３回、飽和食塩
水で１回洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的
物0.１ｇを得た。ｍ．ｐ．２２５−２２７℃
【００９０】実施例１０ ２−メトキシカルボニル−４−（３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］
ピリミジン−５−オン（化合物番号II−１７）の製造
キシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］
ピリミジン−５−オン（化合物番号II−１７）の製造
【００９１】
【化２７】
【００９２】２−カルボキシ−４−（３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン０．２ｇ、メタノール１０ｍ
ｌに硫酸を３滴加え３時間還流した。溶媒を留去し、得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０００／３））で精製
し、目的物0.１４ｇを得た。ｍ．ｐ．１７９−１８１℃
メトキシベンジルアミノ）−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｄ］ピリミジン−５−オン０．２ｇ、メタノール１０ｍ
ｌに硫酸を３滴加え３時間還流した。溶媒を留去し、得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０００／３））で精製
し、目的物0.１４ｇを得た。ｍ．ｐ．１７９−１８１℃
【００９３】実施例１１ 2−（1Ｈ−ピラゾール−5−イル）−4−（3−クロロ−4
−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピ
リミジン−5−オン（II−６４）の製造
−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピ
リミジン−5−オン（II−６４）の製造
【００９４】１． 2−（1−ヒドロキシエチル）−4−
（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−イ
ンデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オンの製造
（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−イ
ンデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オンの製造
【００９５】
【化２８】
【００９６】アルゴン気流下、2−ホルミル−4−（3−
クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ
[1,2-d]ピリミジン−5−オン2.24ｇとＴＨＦ50ｍｌを−
78℃で攪拌した。そこに12%メチルマグネシウムブロマ
イド ＴＨＦ溶液を17.8ｍｌ加え、0℃で4時間攪拌し
た。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物
0.89ｇを得た。
クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ
[1,2-d]ピリミジン−5−オン2.24ｇとＴＨＦ50ｍｌを−
78℃で攪拌した。そこに12%メチルマグネシウムブロマ
イド ＴＨＦ溶液を17.8ｍｌ加え、0℃で4時間攪拌し
た。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物
0.89ｇを得た。
【００９７】２． 2−アセチル−4−（3−クロロ−4−
メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリ
ミジン−5−オンの製造
メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリ
ミジン−5−オンの製造
【００９８】
【化２９】
【００９９】2−（1−ヒドロキシエチル）−4−（3−ク
ロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ
[1,2-d]ピリミジン−5−オン1.11ｇとアセトン10ｍｌを
室温で攪拌した。この反応液に、酸化クロム（VI）（無
水クロム酸）0.38ｇを水0.7ｍｌに溶解させた後に濃硫
酸0.33ｍｌを加えた液を加え、室温で30分攪拌した。反
応液にイソプロパノール10ｍｌを加え、セライト濾過し
た後に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的
物0.34ｇを得た。
ロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ
[1,2-d]ピリミジン−5−オン1.11ｇとアセトン10ｍｌを
室温で攪拌した。この反応液に、酸化クロム（VI）（無
水クロム酸）0.38ｇを水0.7ｍｌに溶解させた後に濃硫
酸0.33ｍｌを加えた液を加え、室温で30分攪拌した。反
応液にイソプロパノール10ｍｌを加え、セライト濾過し
た後に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的
物0.34ｇを得た。
【０１００】３． 2−（３−ジメチルアミノアクリロイ
ル）−4−（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）
−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オンの製造
ル）−4−（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）
−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オンの製造
【０１０１】
【化３０】
【０１０２】2−アセチル−4−（3−クロロ−4−メトキ
シベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン
−5−オン0.34ｇ、N，N−ジメチルホルムアミド ジメチ
ルアセタール10mlを100℃で2時間攪拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製
し、目的物0.15ｇを得た。
シベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン
−5−オン0.34ｇ、N，N−ジメチルホルムアミド ジメチ
ルアセタール10mlを100℃で2時間攪拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製
し、目的物0.15ｇを得た。
【０１０３】３．目的化合物2−（1Ｈ−ピラゾール−5
−イル）−4−（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミ
ノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オンの製
造
−イル）−4−（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミ
ノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オンの製
造
【０１０４】
【化３１】
【０１０５】2−（３−ジメチルアミノアクリロイル）
−4−（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ
−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オン0.15ｇ、ヒドラ
ジン・一水和物0.1ｇ、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.5
ｍｌ、エタノール5ｍｌを室温で4時間攪拌した。溶媒を
減圧留去した後に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精
製し、目的物0.07ｇ（アモルファス）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：7.85(1H,d), 7.
0-7.70(8H,m), 6.9(1H,d) 4.8(2H,d),3.9(3H,s)
−4−（3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ
−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5−オン0.15ｇ、ヒドラ
ジン・一水和物0.1ｇ、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.5
ｍｌ、エタノール5ｍｌを室温で4時間攪拌した。溶媒を
減圧留去した後に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精
製し、目的物0.07ｇ（アモルファス）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：7.85(1H,d), 7.
0-7.70(8H,m), 6.9(1H,d) 4.8(2H,d),3.9(3H,s)
【０１０６】実施例１２ 2−（４−ピリジル）−4−（3−クロロ−4−メトキシベ
ンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5
−オン塩酸塩の製造
ンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピリミジン−5
−オン塩酸塩の製造
【０１０７】
【化３２】
【０１０８】2−（４−ピリジル）−4−（3−クロロ−4
−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピ
リミジン−5−オン0.13ｇ、クロロホルム20ｍｌ、メタ
ノール3ｍｌを0℃で攪拌した。反応液に塩酸ガスを20分
吹き込んだ後、窒素ガスを10分吹き込んだ。溶媒を減圧
留去し目的物を0.13ｇ（ｍ.ｐ.210-212℃）得た。
−メトキシベンジルアミノ）−5Ｈ−インデノ[1,2-d]ピ
リミジン−5−オン0.13ｇ、クロロホルム20ｍｌ、メタ
ノール3ｍｌを0℃で攪拌した。反応液に塩酸ガスを20分
吹き込んだ後、窒素ガスを10分吹き込んだ。溶媒を減圧
留去し目的物を0.13ｇ（ｍ.ｐ.210-212℃）得た。
【０１０９】上記実施例を含め、本発明化合物の代表例
を第１表〜第６表に示す。
を第１表〜第６表に示す。
【０１１０】
【表１０１】
【０１１１】
【表１０2 】
【０１１２】
【表１０3 】
【０１１３】
【表１０４】
【０１１４】
【表２０１】
【０１１５】
【表２０２】
【０１１６】
【表２０3 】
【０１１７】
【表２０４】
【０１１８】
【表２０５】
【０１１９】
【表２０6】
【０１２０】
【表３０１】
【０１２１】
【表３０２】
【０１２２】
【表３０３】
【０１２３】
【表３０４】
【０１２４】
【表４０１】
【０１２５】
【表４０２】
【０１２６】
【表４０３】
【０１２７】
【表４０４】
【０１２８】
【表５０１】
【０１２９】
【表５０２】
【０１３０】
【表５０3 】
【０１３１】
【表５０４】
【０１３２】
【表５０５】
【０１３３】
【表５０6】
【０１３４】
【表６】
【０１３５】
【発明の効果】次に、本発明化合物の生物活性を示す。
【０１３６】薬理試験例１ ホスホジエステラーゼの阻
害作用 ヒト血小板およびイヌ心臓、腎臓からのサイクリックヌ
クレオチドホスホジエステラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ
ら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，１０，６９−９２，１９７９）の方法に準
じ、ＤＥＡＥ−セルロースカラムクロマトグラフィー
（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＤＥ−５２，φ３．２×１３ｃ
ｍ）上、７０〜１０００ｍＭ酢酸ナトリウムの濃度勾配
法で溶出させ、各アイソザイムに分離した。血小板から
はＰＤＥ５（ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＤＥ），
およびＰＤＥ３（ｃＧＭＰ ｉｎｈｉｂｉｔａｂｌｅ
ｃＡＭＰ ＰＤＥ）を、心臓からはＰＤＥ１（Ｃａ−ｃ
ａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ＰＤ
Ｅ）を、腎臓からはＰＤＥ４（ｃＧＭＰ ｎｏｎ−ｉｎ
ｈｉｂｉｔａｂｌｅ ｃＡＭＰ ＰＤＥ）を阻害試験に
供した。ホスホジエステラーゼ活性はＴｈｏｍｐｓｏｎ
らの方法を一部改変して測定した。即ち、１μＭの〔3
Ｈ〕−ｃＡＭＰまたは〔3Ｈ〕−ｃＧＭＰをホスホジエ
ステラーゼで分解し、生成した５’−ＡＭＰまたは５’
−ＧＭＰをヘビ毒（Ｓｉｇｍａ，Ｖ７０００）によって
アデノシンあるいはグアノシンに分解させた。この反応
液を陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、ＡＧ１−Ｘ
８）に添加し、未吸着のアデノシンあるいはグアノシン
を液体シンチレーションカウンターによって計測した。
濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ
５０）を求めた。結果を第７表に示した。
害作用 ヒト血小板およびイヌ心臓、腎臓からのサイクリックヌ
クレオチドホスホジエステラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ
ら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，１０，６９−９２，１９７９）の方法に準
じ、ＤＥＡＥ−セルロースカラムクロマトグラフィー
（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＤＥ−５２，φ３．２×１３ｃ
ｍ）上、７０〜１０００ｍＭ酢酸ナトリウムの濃度勾配
法で溶出させ、各アイソザイムに分離した。血小板から
はＰＤＥ５（ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＤＥ），
およびＰＤＥ３（ｃＧＭＰ ｉｎｈｉｂｉｔａｂｌｅ
ｃＡＭＰ ＰＤＥ）を、心臓からはＰＤＥ１（Ｃａ−ｃ
ａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ＰＤ
Ｅ）を、腎臓からはＰＤＥ４（ｃＧＭＰ ｎｏｎ−ｉｎ
ｈｉｂｉｔａｂｌｅ ｃＡＭＰ ＰＤＥ）を阻害試験に
供した。ホスホジエステラーゼ活性はＴｈｏｍｐｓｏｎ
らの方法を一部改変して測定した。即ち、１μＭの〔3
Ｈ〕−ｃＡＭＰまたは〔3Ｈ〕−ｃＧＭＰをホスホジエ
ステラーゼで分解し、生成した５’−ＡＭＰまたは５’
−ＧＭＰをヘビ毒（Ｓｉｇｍａ，Ｖ７０００）によって
アデノシンあるいはグアノシンに分解させた。この反応
液を陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、ＡＧ１−Ｘ
８）に添加し、未吸着のアデノシンあるいはグアノシン
を液体シンチレーションカウンターによって計測した。
濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ
５０）を求めた。結果を第７表に示した。
【０１３７】
【表７】
【０１３８】薬理試験例２ 血管拡張作用 血管拡張作用は、平田健一と横山光宏の方法（動脈硬化
＋高脂血症研究ストラテジー、秀潤社、２７５−２７７
頁、１９９６年）に記載された方法に準じて以下のよう
に行った。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット
（体重１８０−３６０ｇ）より胸部大動脈を摘出し、余
分な結合組織を取り除いたのち、血管を５ｍｍごとに切
断し、リング標本としてマグヌス法（３７℃）により評
価した。栄養液は５％炭酸ガス、９５％酸素ガスで通気
したクレブス−ヘンゼライト栄養液を用いた。標本は約
６０分間平衡化したのち、１μＭのフェニレフリンを添
加し収縮させた。２回目のフェニレフリン収縮時に１μ
Ｍのアセチルコリンを添加し、内皮細胞依存性の弛緩反
応を確認した。３回目のフェニレフリン収縮時に被験薬
物を累積的に添加し、その弛緩反応を観察した。被験物
質はすべてジメチルスルホキシドに溶解して実験に用い
た。被験薬物の評価は、各濃度に対する血管弛緩率（最
大弛緩は１００μＭのパパベリンを添加して得た）から
得た５０％弛緩率（ＥＣ５０）にて行った。結果を第８
表に示した。
＋高脂血症研究ストラテジー、秀潤社、２７５−２７７
頁、１９９６年）に記載された方法に準じて以下のよう
に行った。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット
（体重１８０−３６０ｇ）より胸部大動脈を摘出し、余
分な結合組織を取り除いたのち、血管を５ｍｍごとに切
断し、リング標本としてマグヌス法（３７℃）により評
価した。栄養液は５％炭酸ガス、９５％酸素ガスで通気
したクレブス−ヘンゼライト栄養液を用いた。標本は約
６０分間平衡化したのち、１μＭのフェニレフリンを添
加し収縮させた。２回目のフェニレフリン収縮時に１μ
Ｍのアセチルコリンを添加し、内皮細胞依存性の弛緩反
応を確認した。３回目のフェニレフリン収縮時に被験薬
物を累積的に添加し、その弛緩反応を観察した。被験物
質はすべてジメチルスルホキシドに溶解して実験に用い
た。被験薬物の評価は、各濃度に対する血管弛緩率（最
大弛緩は１００μＭのパパベリンを添加して得た）から
得た５０％弛緩率（ＥＣ５０）にて行った。結果を第８
表に示した。
【０１３９】
【表８】
【０１４０】上記のように本発明化合物は、阻害強度が
強く、選択性の高いｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用を有
し、たとえば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動
脈硬化，ＰＴＣＡ後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎
不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不
全，緑内症またはインポテンツなどの予防および／また
は治療に有用である。
強く、選択性の高いｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用を有
し、たとえば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動
脈硬化，ＰＴＣＡ後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎
不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不
全，緑内症またはインポテンツなどの予防および／また
は治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/16 Ａ６１Ｐ 11/16 13/12 13/12 15/10 15/10 25/28 25/28 27/06 27/06 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/70 Ｃ０７Ｄ 239/70 401/04 401/04 401/14 401/14 403/04 403/04 // Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/497 31/497 31/517 31/517 (72)発明者 内田 誠一 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 (72)発明者 椎木 康介 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 (72)発明者 堀越 裕美 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 (72)発明者 望月 信夫 神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式 会社小田原研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC17 CC22 CC25 CC31 CC34 CC41 CC51 CC62 CC75 CC81 CC82 CC92 DD10 DD12 DD14 DD17 EE01 4C086 AA03 AA04 BC27 BC45 BC48 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 ZC20
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、ニトロ基，ハロゲン原子，Ｃ1-6 アル
キル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基，
Ｃ1-6 ハロアルコキシ基，Ｃ1-6 アルキルチオ基，Ｃ
1-6 アルコキシカルボニル基，またはＣ1-6 アルキル基
でモノもしくはジ置換されてもよいカルバモイル基を表
す。Ｘは、ＣＨ2 またはＣ（＝Ｏ）を表す。Ｙは、Ｎま
たはＣＨを表す。ｍは、０または１−４の整数を表す。
Ｒ2 ，Ｒ3 は、同一または相異なって，水素原子，ヒド
ロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 ア
ルコキシ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基または置換されても
よいフェニル基を表す。Ｒ4 は、水素原子，Ｃ1-6 アル
キル基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，置換されてもよいフ
ェニル基，置換されてもよいナフチル基，置換されても
よいベンジル基，Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ1 ，Ｃ（＝Ｏ）ｒ2
（ここで、ｒ1 ，ｒ2 は、水素原子，Ｃ1- 6 アルキル
基，Ｃ2-6 アルケニル基，置換されてもよいフェニル
基，置換されてもよいベンジル基または置換されてもよ
いＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和または不飽
和のヘテロ環基を表す。）または置換されてもよいＮ，
ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和または不飽和のヘ
テロ環基を表す。Ｒ5 は、水素原子，シアノ基，フェニ
ルチオ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基，Ｃ1- 6 アルキルチオ
基，Ｃ3-8 シクロアルキル基，カルボキシ基もしくはＣ
1-6 アルコキシカルボニル基で置換されてもよいＣ1-6
アルキル基，置換されてもよいフェニル基，置換されて
もよいベンジル基，Ｏｒ3 ，Ｎｒ4ｒ5，Ｃ（＝Ｏ）Ｏｒ
6，Ｃ（＝Ｏ）Ｎｒ7ｒ8 （ここで、ｒ3 ，ｒ4 ，ｒ5 ，
ｒ6 ，ｒ7 ，ｒ8 は、水素原子，Ｃ3-8 シクロアルキル
基，カルボキシ基もしくはＣ1-6 アルコキシカルボニル
基で置換されてもよいＣ1-6 アルキル基，置換されても
よいフェニル基，置換されてもよいベンジル基または置
換されてもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽
和または不飽和のヘテロ環基を表す。）または置換され
てもよいＮ，ＯもしくはＳ原子を１〜４個含む飽和また
は不飽和のヘテロ環基を表す。（ただし、ｍ＝０，Ｘ＝
Ｃ（＝Ｏ），Ｙ＝ＣＨ，Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ4 ＝４−ｔ
−ブチルフェニル，Ｒ5 ＝４−ピリジルである化合物を
除く。）］で表されるインデノピリジンおよびインデノ
ピリミジン化合物。 - 【請求項２】一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 ，ｍ，Ｒ5 ，ＸおよびＹは、請求項１と同
じ意味を表し、Ｚは、メチルチオ基，メチルスルホニル
基またはハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、
一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は、請求項１と同じ意味
を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴
とする一般式（１） 【化４】 （式中、Ｒ1，ｍ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘおよび
Ｙは、請求項１と同じ意味を表す。）で表される化合物
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000072712A JP2001139556A (ja) | 1999-03-18 | 2000-03-15 | インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7364699 | 1999-03-18 | ||
| JP11-247435 | 1999-09-01 | ||
| JP11-73646 | 1999-09-01 | ||
| JP24743599 | 1999-09-01 | ||
| JP2000072712A JP2001139556A (ja) | 1999-03-18 | 2000-03-15 | インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001139556A true JP2001139556A (ja) | 2001-05-22 |
Family
ID=27301272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000072712A Withdrawn JP2001139556A (ja) | 1999-03-18 | 2000-03-15 | インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001139556A (ja) |
Cited By (9)
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|---|---|---|---|---|
| WO2003088963A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-oxo and 5-thio derivatives of 5h-indeno'1,2-bipyridine with adenosine a2a receptor binding and phosphodiesterase inhibiting activity for the treatment of neurodegenerative disorders and inflammation related diseases |
| WO2005042500A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and arylindenopyridines and their use as adenosine a2a receptor antagonist |
| US6903109B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-06-07 | Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US7345052B2 (en) | 2002-04-16 | 2008-03-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US20150232477A1 (en) * | 2007-08-27 | 2015-08-20 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic Compounds Having Antimitotic and/or Antitumor Activity and Methods of Use Thereof |
| KR101560061B1 (ko) * | 2012-11-30 | 2015-10-15 | 주식회사 엘지화학 | 신규한 화합물 및 이를 이용한 유기 전자 소자 |
| JP2016511240A (ja) * | 2013-02-06 | 2016-04-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 |
| WO2017019537A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds |
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-
2000
- 2000-03-15 JP JP2000072712A patent/JP2001139556A/ja not_active Withdrawn
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| US6958328B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-10-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| WO2003088963A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 5-oxo and 5-thio derivatives of 5h-indeno'1,2-bipyridine with adenosine a2a receptor binding and phosphodiesterase inhibiting activity for the treatment of neurodegenerative disorders and inflammation related diseases |
| US7345052B2 (en) | 2002-04-16 | 2008-03-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US7468373B2 (en) | 2002-04-16 | 2008-12-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US7754730B2 (en) | 2002-04-16 | 2010-07-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods |
| WO2005042500A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and arylindenopyridines and their use as adenosine a2a receptor antagonist |
| JP2007521243A (ja) * | 2003-10-03 | 2007-08-02 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
| JP4725963B2 (ja) * | 2003-10-03 | 2011-07-13 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
| US9556198B2 (en) * | 2007-08-27 | 2017-01-31 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| US10464944B2 (en) * | 2007-08-27 | 2019-11-05 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| US10676483B2 (en) | 2007-08-27 | 2020-06-09 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| US20150232477A1 (en) * | 2007-08-27 | 2015-08-20 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic Compounds Having Antimitotic and/or Antitumor Activity and Methods of Use Thereof |
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| US20170246170A1 (en) * | 2007-08-27 | 2017-08-31 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Tricyclic Compounds Having Antimitotic and/or Antitumor Activity and Methods of Use Thereof |
| KR101560061B1 (ko) * | 2012-11-30 | 2015-10-15 | 주식회사 엘지화학 | 신규한 화합물 및 이를 이용한 유기 전자 소자 |
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| US9670166B2 (en) | 2013-02-06 | 2017-06-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity |
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| CN108135906A (zh) * | 2015-07-24 | 2018-06-08 | 路易斯维尔大学研究基金会有限公司 | 治病化合物、组合物、方法、及化合物制备方法 |
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