JP4725963B2 - アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4725963B2
JP4725963B2 JP2005510193A JP2005510193A JP4725963B2 JP 4725963 B2 JP4725963 B2 JP 4725963B2 JP 2005510193 A JP2005510193 A JP 2005510193A JP 2005510193 A JP2005510193 A JP 2005510193A JP 4725963 B2 JP4725963 B2 JP 4725963B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
aryl
amino
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2005510193A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007521243A (ja
Inventor
ハインツゼルマン，ジヨフリー・アール
バリントン，ジエイムズ・エル
ルパート，ケネス・シー
Original Assignee
オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド filed Critical オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Publication of JP2007521243A publication Critical patent/JP2007521243A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4725963B2 publication Critical patent/JP4725963B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

関連出願に対するクロス・レファレンス
本出願は、２００２年９月２７日出願の同時係属出願第１０／２５９，１３９号の一部係属出願であり、これは２００２年４月１６日出願の同時係属出願第１０／１２３，３８９号の一部係属出願であり、これら両者は引用によって本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規のアリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにそれらの治療および予防用途に関する。これらの化合物を用いて処置および／または予防される障害は、アデノシンＡ２ａ受容体を中和（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ）することによって軽減される神経変性および運動障害を含む。
アデノシンＡ２ａ受容体
アデノシンは体内のすべての代謝活性のある細胞によって生産されるプリンヌクレオチドである。アデノシンは、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞表面受容体の４種のサブタイプ（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３）を介してその影響を発揮する（非特許文献１）。Ａ１およびＡ３は、抑制性Ｇタンパク質に共役するが、一方Ａ２ａおよびＡ２ｂは促進性Ｇタンパク質に共役する。Ａ２ａ受容体は、主に、脳において、両ニューロンおよびグリア細胞（線条体および側座核において最高レベル、嗅結節、視床下部および海馬などの領域において中等ないし高レベル）において見いだされる（非特許文献２）。
末梢組織では、Ａ２ａ受容体は血小板、好中球、血管平滑筋および内皮において見いだされる（非特許文献３）。線条体は、特に黒質に始まるドーパミン作動性ニューロンからのその神経支配をとおして、運動活性の調整のための主たる脳領域である。線条体はパーキンソン病（ＰＤ）をもつ患者におけるドーパミン作動性ニューロン変性の主要標的である。線条体内で、Ａ２ａ受容体はドーパミンＤ２受容体と共存しており、このことは脳におけるアデノシンおよびドーパミンシグナル伝達の統合のための重要部位を示唆している（非特許文献４）。
神経化学的研究は、Ａ２ａ受容体の活性化はそれらの受容体へのＤ２アゴニストの結合親和力を低下させることを示した。このＤ２ＲおよびＡ２ａＲ受容体−受容体相互作用はラットの線条体膜調製物（非特許文献５）ならびにＡ２ａＲおよびＤ２ＲｃＤＮＡによるトランスフェクション後の繊維芽細胞系（非特許文献６）において例証された。イン・ビボでは、Ａ２ａアンタゴニストを用いるＡ２ａ受容体の薬物学的封鎖が、マウス、ラットおよびサルを含む種々の種におけるドーパミン作動性神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）−誘導のＰＤにおいて有益な効果をもたらす（非特許文献７）。さらにまた、Ａ２ａ機能の遺伝的封鎖を有するＡ２ａノックアウトマウスは、それらが神経毒ＭＰＴＰに曝露された場合、運動損傷と神経化学的変化に対して比較的に鈍感になることが分かった（非特許文献８）。
ヒトでは、アデノシン受容体アンタゴニスト・テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）はＰＤ患者に有益な効果を生じることが分かった（非特許文献９）。首尾一貫して、近年の疫学的研究は、高いカフェイン消費が人々のＰＤ発生を抑えているようであることを示した（非特許文献１０）。総括すれば、Ａ２ａ受容体ブロッカーは新しい種類の抗パーキンソン症薬を提供するかもしれない（非特許文献１１）。
Ｓｔｉｌｅｓ，Ｇ．Ｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２６７，６４５１ Ｒｏｓｉｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｏｂｅｖａ，Ａ．；Ｗｏｏｄａｒｄ，Ｒ．Ｌ．；Ｇｕｙｅｎｅｔ，Ｐ．Ｇ．；Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，４０１，１６３ Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｍｅｒｉｇｈｉ，Ｓ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．Ｂｒｉｔｉｓｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２ Ｆｉｎｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｒｉｖｋｅｅｓ，Ｓ．Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｐｏｌｌａｃｈ，Ａ．Ｅ．；Ａｄｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｒｅｐｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．；Ｂｒａｉｎ。Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２，１４，１８６ Ｆｅｒｒｅｓ，Ｓ；ｖｏｎ Ｅｕｌｅｒ，Ｇ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｂ；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，１９９１，８８，７２３８ Ｓａｌｉｍ，Ｈ．；Ｆｅｒｒｅｓ，Ｓ；Ｄａｔａｌ，Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｌｌｅｄｏ，Ｐ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，７４，４３２ Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｍ．；Ａｏｙａｍａ，Ｓ．；Ｋｕｗａｎａ，Ｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８０，２６２ Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｘｕ，Ｋ．；Ｐｅｔｚｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｔａａｌ，Ｒ．；Ｘｕ，Ｙ．Ｈ．；Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．；Ｓｏｎｓａｌｌａ，Ｐ．Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｎ．，Ｊｒ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚｃｈｉｌｄ，Ｍ．Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２１，ＲＣ１４３ Ｍａｌｌｙ，Ｊ．；Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１３２，１２９ Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｋａｗａｃｈｉ，Ｉ．；Ｃｏｌｄｉｔｚ，Ｇ．Ａ．；Ｓｐｅｉｚｅｒ，Ｆ．Ｅ．；Ｗｉｌｌｅｔｔ，Ｗ．Ｃ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５０，５６ Ｉｍｐａｇｎａｔｉｅｌｌｏ，Ｆ．；Ｂａｓｔｉａ，Ｅ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｍｏｎｏｐｏｌｉ，Ａ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０００，４，６３６
本発明は、下記式ＩまたはＩＩの構造を有する化合物またはその製薬学的に許容されうる塩を提供する。
Figure 0004725963
上式中、
（ａ）Ｒ１は
（ｉ）−ＣＯＲ５［式中、Ｒ５はＨ、場合によっては置換されるＣ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるアリールアルキルであり；ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基における置換基は、Ｃ１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ベンジル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはＮＲ７Ｒ８は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する）から選ばれる］；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ５［式中、Ｒ５は先に定義されたとおりである］；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０［式中、Ｒ９およびＲ１０はＨ、Ｃ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれ；ここでアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合されている窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成する］；
（ｖ）場合によっては置換されるＣ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル［ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ１−８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルホニル、チオール、アルキルチオ、またはＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は先に定義されたとおりである）から選ばれる］からなる群から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリール、場合によっては置換されるヘテロシクリルおよび場合によっては置換されるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールチオ、Ｃ１−８アルキルチオ、あるいは−ＮＲ２４Ｒ２５［式中、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、Ｃ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはＲ２４およびＲ２５は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する］
からなる群から選ばれ；
（ｃ）Ｒ３は
水素、ハロ、Ｃ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、−ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する］、
−ＮＲ１３ＣＯＲ１４［式中、Ｒ１３は水素またはアルキルから選ばれ、そしてＲ１４は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ（ＣＨ２）ｐ−またはＲ１５Ｒ１６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ−（式中、Ｒ１５およびＲ１６はＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれ。そしてｐは１〜６からの整数である）から選ばれ、ここで、アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはＲ１３およびＲ１４はカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含有するカルボニルを形成する］
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の基であり；
（ｄ）Ｒ４は、水素、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル（ここで、アルキルおよびベンジル基は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、Ｃ１−４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−８カルボキシレート、アミノ、ＮＲ１７Ｒ１８、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる１個以上の基により場合によっては置換されている）、−ＯＲ１７および−ＮＲ１７Ｎ１８［式中、Ｒ１７およびＮ１８は、水素および場合によっては置換されるＣ１−６アルキルまたはアリールから独立して選ばれる］
からなる群から選ばれ；
（ｅ）Ｘは、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ；ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ１９またはＣＨＮＲ２０Ｒ２１［式中、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は場合によっては置換されるＣ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル（ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノから選ばれる）から選ばれる］、またはＮＲ２２Ｒ２３［式中、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、Ｃ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはＮＲ２２Ｒ２３は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する］
から選ばれ；
ただし、ここでＲ１がシアノである式ＩＩの化合物の場合。Ｒ２はフェニルではない。
本発明はまた、本化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
さらに本発明は、本製薬学的組成物の治療的に有効な用量を被験者に投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される症状を有する被験者を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、被験者においてアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を惹起することが予期される事象にいずれか先行または継続して、請求項１の化合物の予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、被験者においてアデ
ノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を予防する方法を提供する。
式Ｉの化合物はアデノシンＡ２ａ受容体の強力な低分子アンタゴニストであり、これはアデノシンＡ２ａ、Ａ１およびＡ３受容体の拮抗作用についての潜在力を例証した。
Ｒ１の好適な態様は、Ｒ５が場合によっては置換されるＣ１−８直鎖もしくは分枝鎖状アルキルであるＣＯＯＲ５である。好ましくは、アルキル鎖はジアルキルアミノ基によって置換される。
Ｒ２の好適な態様は場合によっては置換されるヘテロアリールおよび場合によっては置換されるアリールである。好ましくは、Ｒ２は場合によっては置換されるフランである。
Ｒ３の好適な置換基は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル鎖およびアミノアルキル鎖を含む。
Ｒ４の好適な置換基はＮＨ２およびアルキルアミノを含む。
好適な実施態様では、化合物は以下の表１および２に示される化合物の群から選ばれる。
より好ましくは、化合物は次に示す化合物から選ばれる：
請求項１の化合物、Ｒ４がアミノである式Ｉ。
Figure 0004725963
２−アミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン
Figure 0004725963
２−アミノ−４−フェニル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン
Figure 0004725963
２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン
Figure 0004725963
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン
Figure 0004725963
２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−
オン
Figure 0004725963
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−
Figure 0004725963
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，２−ジメチルアミノ−エチルエステル
Figure 0004725963
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フェニル−９−オキソ−，２−ジメチルアミノ−エチルエステル
Figure 0004725963
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 0004725963
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド
Figure 0004725963
９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−，１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
本化合物は遊離塩基として単離され、そして使用されてもよい。それらはまた製薬学的に許容されうる塩として単離され、そして使用されてもよい。
そのような塩の例は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸およびサッカリン酸との塩を含む。
また本発明は、本化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
製薬学的に許容されうる担体は当業者には周知であり、限定されるものではないが、約０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸バッファーまたは０．８％生理食塩水を含む。そのような製薬学的に許容されうる担体は水性または非水性溶液、懸濁液および乳濁液であってもよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機酸エステル、例えばオレイン酸エチルである、水性担体は、生理食塩水およびバッファー媒質を含む、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリセロール、乳濁液または懸濁液を含む。経口担体はエリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであってもよい。典型的な固形担体は不活性物質、例えば、乳糖、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどである。非経口担体は塩化ナトリウム溶液、リンゲル液デキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液および不揮発油を含む。静脈内担体は液体および栄養補充物、電解質補充物、例えばリンゲル液デキストロースに基づくもの、等々を含む。例えば抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性気体などのような補充物および他の添加物がまた存在してもよい。すべての担体は、必要に応じて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤などとともに当該技術分野において既知の慣用の技術を使用して混合されてもよい。
本発明はさらに、本製薬学的組成物の治療的に有効な用量を被験者に投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される症状を有する被験者を処置する方法を提供する。
１つの実施態様では、障害は神経変性または運動障害である。本製薬学的組成物によって処置できる障害の例は、限定されるものではないが、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ）変性、アルツハイマー病および老人性痴呆を含む。
１つの好適な態様では、障害はパーキンソン病である。
本明細書で使用されるように、用語「被験者」は、限定されるものではないが、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することによって軽減される障害を有するすべての動物または人為的に改変された動物を含む。好適な態様では、被験者はヒトである。
本製薬学的組成物の投与は、当業者には既知の種々の方法のいずれを用いても実施または遂行することができる。本化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、経口的および皮下に投与することができる。好適な態様では、本製薬学的組成物は経口的に投与される。さらに、投与は適当な期間にわたって複数の用量を被験者に与えることを含んでもよい。そのような投与管理法は日常的方法にしたがって決定できる。
本明細書で使用されるように、製薬学的組成物の「治療的に有効な用量」は、障害の進
行を停止、逆転または低下させるのに十分な量である。製薬学的組成物の「予防的に有効な用量」は、障害を防ぐ、すなわち、障害の開始を除去、緩和および／または遅延させるのに十分な量である。本製薬学的組成物に関して治療的および予防的に有効な用量を決定する方法は当該技術分野において周知である。ヒトに対して製薬学的組成物を投与するための有効な用量は、例えば、動物研究の結果から数学的に決定することができる。
１つの実施態様では、治療的および／または予防的に有効な用量は、本製薬学的組成物の約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇを送達するのに十分な用量である。その他の実施態様では、治療的および／または予防的に有効な用量は、約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇを送達するのに十分な用量である。より具体的には、１つの実施態様では、経口用量は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。その他の実施態様では、経口用量は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる実施態様では、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。なおその他の実施態様では、注入用量は、約数分〜約数日の範囲の期間にわたって、製薬学的担体と混合されたインヒビターの１日当たり約１．０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎの範囲である。さらなる実施態様では、局所投与の場合、本化合物は約０．００１〜約０．１の薬物／担体比において製薬学的担体と組み合わされてもよい。
定義および命名法
別に指示されない限り、この開示を通して使用される標準的命名法の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、そして結合点に向かって隣接する官能基が続いて記述される。
本明細書で使用されるように、次の化学用語は、次の節において記述されるような意味を有する：化学置換基に関する場合、「独立して」は、１個以上の置換基が存在する場合、置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
「アルキル」は直鎖、環式および分枝鎖状アルキルを意味する。別に記述しなければ、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含有する。別に記述しなければ、アルキル基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのような１個以上の基により場合によっては置換されていてもよい。
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味し、そして別に記述しなければ、それは１〜８個の炭素原子を有する。
用語「ビオイソステレ（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、「広く類似の生物学的性質を生じる化学的および物理的性質を有する基または分子」として定義される。（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ，ｅｄ．Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，１９９５，Ｐｇ．７８５）．
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；「ＰＨ」または「Ｐｈ」はフェニルを意味し；「Ａｃ」はアシルを意味し；「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
本明細書で使用される用語「アシル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、
ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される２〜６個の炭素原子（分枝鎖もしくは直鎖）をもつ有機基を意味する。本明細書で使用される用語「Ａｃ」は、単独でも置換基の一部として使用されても、アセチルを意味する。
「アリール」もしくは「Ａｒ」は、単独でも置換基の一部として使用されても、限定されるものではないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどを含む、炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドにより、そこの水素原子１〜５個の独立の置換によって置換されていてもよい。実例のアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを含む。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」はフェニルを指す。
単独でも置換基の一部として使用されても、「ヘテロアリール」は、１個の環原子がＳ，ＯおよびＮから選ばれる５〜１０個の環原子をもつ環式の完全に不飽和な基を指し；０〜２個の環原子はＳ，ＯおよびＮから独立して選ばれるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの環原子は炭素である。この基は、環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。代表的なヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、２−オキシアゼピニル、アゼピニル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルもしくはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルおよびフリルを含む。ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドにより、そこの１〜５個の水素原子の独立の置換によって置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソにより置換されて、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンを生成してもよい。
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」および「ヘテロシクロ」は、例えば、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式環系である、場合によっては置換されている、完全に飽和または部分的に飽和の環式基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１，２もしくは３個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた場合によっては酸化されていてもよい。窒素原子は場合によっては第４級化されてもよい。複素環式基は、いずれのヘテロ原子もしくは炭素原子に結合されていてもよい。
代表的な単環式複素環式基は、ピロリジニル；オキセタニル；ピラゾリニル；イミダゾリニル；イミダゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリニル；チアゾリジニル；イソチアゾリジニル；テトラヒドロフリル；ピペリジニル；ピペラジニル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピロリジニル；４−ピペリドニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチオピラニルスルホン；モルホリニル；チオモルホリニル；チオモルホリニルスルホキシド；チオモルホリニルスルホン；１，３−ジオキソラン；ジオキサニル；チエンタニル；チイラニルなどを含む。代表的な二環式複素環式基は、キヌクリジニル；テトラヒドロイソキノリニル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）；ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンゾチエニル；ジヒドロベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン；ジヒドロベンゾピラニル；インドリニル；イソクロマニル；イソインドリニル；ピペロニル；テトラヒドロキノリニルなどを含む。
置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環は、また第２の置換アリール、第２の置換ヘテロアリールもしくは第２の渡韓複素環により置換されて、例えば４−ピラゾル−１−イル−フェニルもしくは４−ピリジン−２−イル−フェニルを生成してもよい。
指示される炭素原子の数（例えば、Ｃ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分における炭素原子数、またはアルキルがその前置語根（ｐｒｅｆｉｘ ｒｏｏｔ）として現れるより大きい置換基のアルキル部分を指すであろう。
別に特定されない限り、分子中の特定の場所におけるいかなる置換基または可変物の定義も、その分子における他の場所での定義とは独立していることが意図される。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、そして当該技術分野において既知の技術ならびに本明細書に記述される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択することができる。
本発明による化合物が少なくとも１つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を有している場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上の立体形成中心を保持している場合、それらはそれに応じてジアステレオマーとして存在してもよい。さらにまた、本化合物の結晶型のあるものは多形として存在してもよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図する。さらに、若干の化合物は水と溶媒和物（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そしてそのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることをまた意図する。
本発明の化合物のあるものは、トランスおよびシス異性体を有してもよい。さらに、本発明による化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、慣用技術、例えば調製用クロマトグラフィーによって分離されてもよい。本化合物は、単一の立体異性体として、または若干の可能な立体異性体の混合物のようなラセミ型において調製されてもよい。非ラセミ型は合成または分割いずれによっても得ることができる。化合物は、例えば、標準技術、例えば塩形成によるジアステレオマー対の形成によってそれらの構成成分鏡像異性体に分割されてもよい。また、化合物は、キラル補助剤への共有結合と、それに続くクロマトグラフィー分離および／または結晶学的分離、そしてキラル補助剤の除去によって分割されてもよい。あるいはまた、化合物はキラルクロマ
トグラフィーを用いて分割されてもよい。
本発明は以下に示す実験の詳細を参照して、より良子に理解できるが、これらがこれ以降に示される請求項においてより完全に記述されるように、単に本発明の具体的な説明であることを当業者は容易に評価できる。さらに、本明細書を通して種々の出版物が引用される。これらの出版物の開示は、本発明が属する当該技術分野の状態をより完全に記述するために本明細書中に引用によって組み入れられている。
実験の詳細
１．一般的合成スキーム
本発明の代表的化合物は以下に記述され、そして次の一般的スキームにおいて具体的に説明される一般的合成方法にしたがって合成することができる。若干のスキームの生成物は１種以上の本化合物を生成するための中間体として使用できる。本発明の続く化合物を生成するために使用される中間体の選択は、十分当業者の能力内にある判断の問題である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが独立していずれかのＲ３基であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記のとおりである、スキーム１〜７に記述される手順は、本発明の化合物を製造するために使用することができる。
置換ピリミジン１はスキーム１に示されるように製造することができる。インダノンもしくはインダンジオン２またはインデンエステル３は、アルデヒドと縮合されて置換ベンジリデン４を生成できる（Ｂｕｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｏｄｄ，Ｊ．Ｈ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．；Ｈｅｎｒｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ−Ｇｅｎｓｅｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｒｕｐｅｒｔ，Ｋ．Ｃ．；Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，２４８９；Ｐｅｔｏｗ，Ｖ．；Ｓａｐｅｒ，Ｊ．；Ｓｔｕｒｇｅｏｎ，Ｂ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，２１３４）。これは次にグアニジン炭酸塩と縮合されてインデノピリミジン１を生成する。
Figure 0004725963
あるいはまた、ピリミジン化合物はスキーム２に示されるように製造することができる。スルホン６がチオールエーテル５の酸化によって製造でき、そして所望のアミン７は芳香族アミンによるスルホンの処理によって得ることができる。
Figure 0004725963
縮合芳香族環に置換基をもつピリミジンはまた、次に示す手順（スキーム３）によって合成することができる。合成は臭化アリルによるフランのアルキル化で始まり２−アリルフランを生成する。２−アリルフランとジカルボン酸ジメチルアセチレンとのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、続く脱酸素化（Ｘｉｎｇ，Ｙ．Ｄ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．Ｚ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１４０）により、フタル酸エステル８が生成する。次いで、フタル酸エステルは酢酸エチルによるＣｌａｉｓｅｎ縮合を受けて、酸性処理後にスチリルインダンジオン９を得る（Ｂｕｃｋｌｅ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｏｒｇａｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｗ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．；Ｓｐｉｃｅｒ，Ｂ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，１３３４）。インダンジオン９は次いでＫＦの存在下、二硫化炭素を用いてジメチルケテンジチオアセタール１０に転化される。ジチオアセタール１０に対するグリニャール試薬の添加と、続くグアニジンとの反応が、異性体混合物としてのピリミジン１１を生成する。
Figure 0004725963
ジヒドロキシル化および酸化が芳香族アルデヒド１３を生成し、これが還元的にアミノ化されてアミン１４を生成する。他の異性体は類似の方式で処理できる。
Figure 0004725963
３−ジシアノビニルインダン−１−オン（１５）（スキーム５）は公表された手順を用いて得られた（Ｂｅｌｌｏ，Ｋ．Ａ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｌ．；Ｇｒｉｆｉｔｈｓ，Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ １９８７，８１５）。水酸化アンモニウムの存在下で３−ジシアノビニルインダン−１−オンとアルデヒドとの反応はジヒドロピリジン１６を生成する（ＥＬ−Ｔａｗｅｅｌ，Ｆ．Ｍ．Ａ．；Ｓｏｆａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｅ−Ｍａａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ａ．；Ｅｌａｇａｍｅｙ，Ａ．Ａ．Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍａｃ．２００１，１４０，３０６）。これらの化合物は次に還流酢酸中三酸化クロームを用いて対応するピリジン１７に酸化された。
Figure 0004725963
ピリジン１７のケトンは還元されてベンジルアルコール１８を生成できる。あるいはまた、ニトリルが水酸化ナトリウムにより加水分解されてカルボン酸１９を得ることができる（スキーム６）。
Figure 0004725963
次いで、酸が種々の方法を用いてカルボン酸エステル２０またはアミド２１に転化できる。一般に、エステル２０は炭酸銀に続く塩化アルカリによる処理か、またはシアン化ジエチルホスホリル（ＤＥＰＣ）と適当なアルコールによるカップリングによって得ることができる（Ｏｋａｗａ，Ｔ．；Ｔｏｄａ，Ｍ．；Ｅｇｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｋａｋｅｈｉ，Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ。１９９８，１４６７）。アミド２１はＤＥＰＣまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）の存在下カルボン酸を適当なアミンとカップリングさせることによって得られる。またエステル２０は、最初にカルボン酸１９をジブロモアルカンと反応させ、続いて末端ブロミドをアミンにより置換させることによって得ることができる（スキーム７）。
Figure 0004725963
ＩＩ．特定の化合物の合成
本発明を代表する特定の化合物は次の実施例にしたがって製造することができる。これらの反応において得られる収量を最適化する試みはなされなかった。しかしながら、次の記述に基づいて、当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における日常的変化をとおして収量を増加する方法を知っているであろう。
ある種の合成の生成物は１種以上の本化合物を製造するための中間体として使用されてもよい。それらの場合、本発明の化合物を製造するために使用される中間体の選択は、十分当業者の能力内にある判断の問題である。
ベンジリデン４の合成
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ａ ＝Ｆ、Ｒ ３ｂ ，Ｒ ３ｃ ，Ｒ ３ｄ ＝Ｈ）
エタノール７５ｍｌおよび濃塩化水素３ｍｌ中、３（３．０ｇ，１１．６９ｍｍｏｌ）および２−フラルデヒド（１．１７ｇ，１２．１７ｍｍｏｌ）の混合液を１６時間還流下で撹拌させた。次いで反応液を室温まで冷却し、得られる沈殿物を濾別し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして風乾して生成物１．２７ｇ（４５％）を得た。
インデノピリミジン１の合成
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ａ ＝Ｆ、Ｒ ３ｂ ，Ｒ ３ｃ ，Ｒ ３ｄ ＝Ｈ）
４（０．５ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、グアニジン炭酸塩（０．９３ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）、およびメタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド２０．６ｍｌの混合液を１６時間還流下で撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。得られる沈殿物を回収し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。次いで粗物質をシリカゲルで精製して生成物０．０２４ｇ（４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）．
２−アミノ−４−メタンスルホニル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オンの合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中、５（Ａｕｓｔｉｎ，Ｍ．；Ｇｒｏｔｈ，Ｃ．；Ｋｒｉｓｔｅｎ，Ｈ．；Ｐｅｓｅｋｅ，Ｋ．；Ｗｉｅｃｈｍａｎｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９７９，３２１，２０５）（１．９７ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中オキソン（１４．９４ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にして濾過した。生成物を水およびエーテルで洗浄してスルホン６の０．８８ｇ（４０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２９７．９（Ｍ＋Ｎａ）．
アミノピリミジン７の合成
（Ｒ ２ ＝ＮＨＰｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ）
Ｎ−メチルピロリジノン（３．５ｍｌ）中スルホン６（０．２０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．２０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の混合液を９０分間１００℃に加熱した。室温まで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２ｘ７５ｍｌ）および水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および真空濃縮後、残渣をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物７の０．０８８３ｇ（４２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）．
フタル
酸エステル８の合成
ｎ−ＢｕＬｉの１．３７Ｍヘキサン溶液（５３．６ｍｌ，７３．４ｍｍｏｌ）をフラン（５．３ｍｌ，７３．４ｍｍｏｌ）の冷却、−７８℃、ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に添加し、次いで反応液を０℃に加温した。０℃で１．２５時間後に生の臭化アルキル（７．９ｍｌ，９１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。０℃で１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−アリルフラン４．６ｇ（５８％）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
粗アリルフラン（４．６ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジメチルアセチレン（５．２ｍｌ，４２．６ｍｍｏｌ）を溶媒なしの密封チューブ中で９０℃に加熱した。９０℃で６時間後、この材料を冷却し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色オイルとしてのオキサビシクル（ｏｘａｂｉｃｙｃｌｅ）５．８ｇ（５４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）．
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を０℃において生のＴｉＣｌ４（１６．５ｍｌ，１５０．８ｍｍｏｌ）に滴下した。ＬｉＡｌＨ４の１．０ＭＴＨＦ溶液（６０．３ｍｌ，６０．３ｍｍｏｌ）を滴下すると、懸濁液の色彩は黄色から暗緑色または黒色の懸濁液に変化した。トリエチルアミン（２．９ｍｌ，２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を７５〜８０℃で還流させた。４５分後、溶液をｒｔまで冷却し、オキサビシクル（５．８ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２３ｍｌ）を暗色溶液に添加した。ｒｔで２．５時間後、溶液を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）中に注入し、そして得られる懸濁液を濾過した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、濾液層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色オイルとしてのフタル酸エステル８の３．５ｇ（６４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）．
インダンジオン９の合成
鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散液（６４１ｍｇ，１６．０ｍｍｏｌ）をフタル酸エステル８（２．５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３．５ｍｌ）に添加し、得られるスラリーを還流した。１時間後、溶液が粘稠になり、そこでさらなるＥｔＯＡｃの７．５ｍｌを添加した。還流下で４時間後、懸濁液を室温まで冷却し、濾過して黄色固
形物を得た。この固形物を８０℃におけるＨＣｌ溶液（２５ｍｌの水および５ｍｌの濃ＨＣｌ）に少量づつ添加した。懸濁液を８０℃でさらに３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして濾過して、黄色固体としてのインダンジオン９の１．２ｇ（６０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ １８７（Ｍ＋Ｈ）．
ジメチルケテンジチオアセタール１０の合成
固体フッ化カリウム（７．５ｇ，１２９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中インダンジオン９（１．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（０．４７ｍｌ，７．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。冷浴を除去し、そして３０分後、生のインドメタン（１．００ｍｌ，１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間後、懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのジメチルケテンジチオアセタール１０の１．４ｇ（７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）．
ピリミジン１１の合成
（Ｒ ２ ＝Ｐｈ、Ｒ ３ａ ＝ＣＨＣＨＣＨ ３ 、Ｒ ３ｄ ＝Ｈ）
ＴＨＦ中ＰｈＭｇＣｌの２．０Ｍ溶液（１３ｍｌ，２５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍｌ中ジメチルケテンジチオアセタール１０（５．７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加した。−７８℃で３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そして層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのチオエノールエーテル４．９ｇ（７７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）．
固体グアニジン塩酸塩（１．５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ中チオエノールエーテル（４．９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を８０℃に加熱した。８０℃で６時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのピリミジンレジオ異性体１１の４．６ｇ（９６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）．
アルデヒド１３の合成
（Ｒ ２ ＝Ｐｈ）
固体ＭｅＳＯ２ＮＨ２（２７７ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（４．０ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）溶液（３０ｍｌ）に添加した。得られる黄色溶液をピリミジン（９１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１５ｍｌ）に添加した。３日後、固体亜硫酸ナトリウム（４．４ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌後、不均質な溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体ジオール１２の７１０ｍｇ（７０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）．
固体ＨＩＯ４−２Ｈ２Ｏ（９３３ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中ジオール１２（７１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。０℃で１．５時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色固体としてのアルデヒド１３の６０３ｍ（９８％）を得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）．
還元的アミノ化によるアミン１４の合成
（Ｒ ３ａ ＝Ｎ（−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ −）
固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦの１ｍｌ中アルデヒド１３（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０１４ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。３日後、溶液を濾過し、濃縮した。得られる物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのアミン１４の３８ｍｇ（６０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）．生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてエーテル中１．０ＭＨＣｌと処理して塩酸塩を得た。
ジヒドロピリジン１６を形成するための環化
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ）
エタノール２００ｍｌ中３−ジシアノビニルインダン−１−オン（４．０６ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の溶解に、２−フラルデヒド（３．０１ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ４ＯＨ２５ｍｌを添加した。溶液を２時間加熱還流し、一夜室温まで放冷した。混合液を真空濃縮してエタノールを除去した。残渣を濾過し、水で洗浄した。得られた赤紫色固体を乾燥して５．９２ｇ（８９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋＋１）．
ジヒドロピリジン１６のピリジン１７への酸化
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＮ、Ｘ＝Ｏ）
酢酸（１００ｍｌ）中ジヒドロピリジン１６（５．９２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）の還流溶液に、水１２ｍｌ中酸化クローム（ＶＩ）（２．０５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。還流下で１０分後、反応液を沈殿が形成し始めるまで水で希釈した。混合液を室温まで冷却し、濾過した。残渣を水で洗浄して褐色固体４．６４ｇ（７９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋＋１）．
ケトン１７のアルコール１８への還元
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＮ、Ｘ＝Ｈ，ＯＨ）
ＴＨＦの１２ｍｌ中ケトン１７（０．１１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭＬｉＡｌＨ４溶液（０．４０ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間０℃で撹拌した。反応を酢酸エチル（１．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３．０ｍｌ）の添加によって停止させた。混合液を酢酸エチル（３ｘ３５ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残りの溶液を濃縮して黄色固体０．０８３ｇ（７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋＋１）．
ニトリル１７のカルボン酸１９への加水分解
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＯＯＨ、Ｘ＝Ｏ）
ニトリル１７（０．６９５ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合液に３５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを添加した。得られる混合液を一夜加熱還流した。室温まで冷却後、溶液を水に注入し、そして１ＮＨＣｌで酸性にした。得られる沈殿を濾過によって分離し、水で洗浄して褐色固体０．６２３ｇ（８４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋＋２３）．
炭酸銀によるカルボン酸エステル２０の合成
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＯ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ８０ｍｌ中、カルボン酸１９（５．０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、炭酸銀（５．８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃に加熱した。１時間後、混合液を室温まで冷却し、そして２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（２．４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１００℃に加熱した。７時間後、反応液を熱い間に濾過し、濃縮し、そして０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体０．１６０ｇ（３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋＋１）．生成物を最少量のクロロメタンに溶解し、そしてエーテル中１．０ＭＨＣｌと処理して塩酸塩を得た。
ＤＥＰＣによるカルボン酸エステル２０の合成
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＯ ２ ＣＨ ２ ＣＨ（−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ （Ｍｅ）Ｎ−）、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、カルボン酸１９（０．４０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．５０ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）の混合液に、シアン化ジエチルホスホリルの０．２０ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間０℃で撹拌し、次いで一夜に約７０℃まで加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、次いでジクロロメタン中２％ＭｅＯＨで溶出する調製用ＴＬＣによって精製して黄色固体１．９ｍｇ（０．４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋＋１）．
ＤＥＰＣによるカルボン酸アミド２１の合成
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＯ ２ ＣＨ ２ ＣＨ（−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ （Ｍｅ）Ｎ−）、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、カルボン酸１９（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．１４ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）の混合液に、シアン化ジエチルホスホリルの０．１２ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間０℃で撹拌し、次いで一夜に約６０℃まで加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、次いでジクロロメタン中１％ＭｅＯＨで溶出する調製用ＴＬＣによって精製して黄色固体３．３ｍｇ（１０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋＋１）．生成物を最少量のジエチルエーテルに溶解し、そしてエーテル中１．０ＭＨＣｌで処理して塩酸塩を得た。
ＥＤＣｌによるカルボン酸アミド２１の合成
（Ｒ ２ ＝２−フリル、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＯＮ（−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅＣＨ ２ ＣＨ ２ −）、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、カルボン酸１９（０．３００ｇ，０．９７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．２９５ｍｌ，２．９４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）ー３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５６３ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３９７ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９８ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の混合液を一夜室温で撹拌した。次いで混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機混合液をブラインで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して固体０．０９２ｇ（２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋＋１）．生成物をエーテル中１．０ＭＨＣｌで処理して塩酸塩を得た。
ジブロモアルカンによるカルボン酸エステル２０の合成
（Ｒ ２ ＝Ｐｈ、Ｒ ３ ＝Ｈ、Ｒ ４ ＝ＮＨ ２ 、Ｒ ５ ＝ＣＯ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、Ｘ＝Ｏ）
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中カルボン酸１９（０．１００ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ分散液（０．０１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、１，３−ジブロモプロパン（０．０３５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１７時間撹拌した。濃縮後、残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体０．０１４ｇ（９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋＋１）．
密封チューブ中黄色固体（０．０１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミンの４０％水溶液（０．５ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを濃縮前に２時間７５℃に加熱した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体０．００９ｇ（７０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋＋１）．生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてエーテル中１ＮＨＣｌで処理して塩酸塩を得た。
前記および実施例１〜１９において略記された一般的合成手順にしたがって、以下の表１の化合物が製造された。
Figure 0004725963
Figure 0004725963
Figure 0004725963
Figure 0004725963
Figure 0004725963
Figure 0004725963
ＩＩＩ．生物学的アッセイおよび活性
アデノシンＡ２ａ受容体に対するリガンド結合アッセイ
アデノシンＡ２ａ受容体のリガンド結合アッセイは、ヒトＡ２ａアデノシン受容体を含有するＨＥＫ２９３細胞の原形質膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＲＢ−ＨＡ２ａ）および放射性リガンド［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＮＥＴ１０２１）を使用して実施された。アッセイは、２００μｌの総容量の９６穴ポリプロピレンプレートにおいて、２０μｌの１：２０希釈された膜、［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０を含有する１３０μｌのアッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＤＴＡ）、アッセイバッファー中５０μｌの希釈された化合物（４ｘ）または媒質対照を連続して添加することによって組み立てられた。非特異的な結合は８０ｍＭＮＥＣＡによって決定された。反応は室温で２時間実施され、その後０．３％ポリエチレンイミンを含有する５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ，ｐＨ７．４中に予め浸された９６穴ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して濾過された。次いで、プレートを冷５０ｍＭＴｒｉｓ・ＨＣｌ，ｐＨ７．４により５回洗浄し、乾燥し、そして底部を密閉した。ミクロシンチレーション液３０μｌが各ウェルに添加され、そして上部が密閉された。プレートはＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔにおいて［３Ｈ］についてカウントされた。データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムにおいて解析された（Ｖａｒａｎｉ，Ｋ；Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｄａｌｐｉａｚ，Ａ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１１７，１６９３）。
アデノシンＡ２ａ受容体機能アッセイ
ヒト・アデノシンＡ２ａ受容体を過発現し、かつｃＡＭＰ−誘導性β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有するＣＨＯ−Ｋ１細胞が、９６穴組織培養プレート中に４０−５０Ｋ／ウェルにおいて接種され、そして２日間培養された。アッセイ当日、細胞は２００μｌのアッセイ媒質（Ｆ−１２栄養混合液／０．１％ＢＳＡ）で１回洗浄された。アゴニストアッセイでは、続いてアゴニストＡ２ａ受容体アゴニストＮＥＣＡが添加され、そして細胞は３７℃、５％ＣＯ２において５時間インキュベートされ、その後反応を停止した。アンタゴニストの場合は、細胞は室温で５分間アンタゴニストとともにインキュベートされ、続いて５０ｎＭＮＥＣＡを添加された。次いで、細胞は３７℃、５％ＣＯ２において５時間インキュベートされ、その後細胞をＰＢＳで２回洗浄することによって実験を停止した。５０μｌの１Ｘ溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ，５Ｘ保存溶液、使用前に１Ｘに希釈される必要がある）が各ウェルに添加され、そしてプレートは−２０℃において凍結された。β−ガラクトシダーゼ酵素比色アッセイでは、プレートが室温で融解され、そして５０μｌの２Ｘアッセイバッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）が各ウェルに添加された。３７℃で１時間または適度なシグナルが現れるまで発色が進められた。次いで、反応は１５０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムによって停止された。プレートはＶｍａｘ Ｍａｃｈｉｎｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において４０５ｎｍでカウントされた。データはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムにおいて解析された。（Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｂ．；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｔ．Ｓ．；Ｃｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２２６，３４９；Ｓｔｉｌｅｓ，Ｇ．Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２６７，６４５１）
Ｃ５７ｂｌ／６マウスにおけるハロペリドール−誘導カタレプシーの研究
成熟オスＣ５７ｂｌ／６マウス（９〜１２週齢、ＡＣＥより）は齧歯類室において１ケージ当たり２頭が収容された。室温は６４〜７９度に、そして湿度は３０〜７０％および部屋の照明は１２時間明／１２時間暗の周期に維持された。研究当日、マウスは研究室に移された。マウスはハロペリドール（Ｓｉｇｍａ Ｈ１５１２，０．３％酒石酸中１．０ｍｇ／ｍｌに作成され、次いで生理食塩水で０．２ｍｇ／ｍｌに希釈された）または媒質を１．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇにおいて皮下に注射された。次いで、マウスは水と食餌を摂取できる彼らのホームケージに入れられた。３０分後、マウスは媒質（生理食塩水中０．３％Ｔｗｅｅｎ８０）または１０ｍｇ／ｋｇにおける化合物、１０ｍｌ／ｋｇ（生理食塩水中０．３％Ｔｗｅｅｎ８０において作成され、均一な懸濁液を得るために音波処理された化合物、１ｍｇ／ｋｇ）を経口投与された。次いで、マウスは水と食餌を摂取できる彼らのホームケージに入れられた。経口投与後１時間に、カタレプシー試験が実施された。垂直の金属ワイヤー格子（１．０ｃｍ平方）が試験に使用された。マウスは格子上に置かれ、そして落ち着くまで数秒が与えられ、マウスが彼らの後ろ足を動かすまでの不動時間が記録された。マウスは格子から静かに除去され、そして格子上に戻され、彼らの不動時間が再びカウントされた。測定は３回繰り返された。３回の測定値の平均がデータ解析のために使用された。
１０ｍｇ／ｋｇにおいて経口投与された場合、化合物７０はハロペリドール誘導カタレプシーの８７％の抑制を示し、化合物３は９０％抑制を示した。
Figure 0004725963
Figure 0004725963
Figure 0004725963
Figure 0004725963

Claims (12)

  1. 式Ｉの構造式で表される化合物またはその製薬学的に許容されうる塩：
    Figure 0004725963
    上式中、
    （ｂ）Ｒ2は、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるヘテロアリールからなる群から選ばれ、
    （ｃ）Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、シアノ、Ｃ1-4カルボニルアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-8カルボキシレート、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲ11Ｒ12および−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から独立して選ばれる１〜４個の基であり、かつ、
    Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、またはＲ11およびＲ12はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成し、
    Ｒ13は水素およびアルキルから選ばれ、そしてＲ14は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ15Ｒ16Ｎ（ＣＨ2）p−およびＲ15Ｒ16ＮＣＯ（ＣＨ2）p−（ここで、Ｒ15およびＲ16はＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれ、そしてｐは１〜６からの整数である）から選ばれ、ここで、アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、またはＲ13およびＲ14はカルボニルと一緒になってカルボニルを含有するヘテロシクリル基を形成し、
    （ｄ）Ｒ4は、水素、Ｃ1-6直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル、−ＯＲ17および−ＮＲ17Ｎ18からなる群より選ばれ、かつ、
    該アルキルおよびベンジル基は、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、シアノ、Ｃ1-4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-8カルボキシレート、アミノ、ＮＲ17Ｒ18、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる１個以上の基により場合によっては置換されており、かつ、
    Ｒ17およびＲ18は、水素、場合によっては置換されるＣ1-6アルキルおよびアリールから独立して選ばれ、
    （ｅ）Ｘは、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ19 およびＣＨＮＲ20Ｒ21［式中、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は場合によっては置換されるＣ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル（ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノまたはＮＲ22Ｒ23から選ばれる）]から選ばれ、かつ、
    Ｒ22およびＲ23は、水素、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、またはＮＲ22Ｒ23は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成し、さらに
    上記定義において、他に規定されていないかぎり、
    アルキルは、炭素原子１〜２０個を含有し、場合によっては、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（モノ、ジ、トリ、もしくはペル）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選ばれる１個以上の置換基により置換されており、
    単独もしくは置換基の一部として用いられるアリールは、炭素環式芳香族基であって、かつ、その水素原子の１〜５個がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（モノ、ジ、トリ、もしくはペル）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドにより独立して置換されていてもよく、
    ヘテロシクリルは、場合によって置換された、完全に、もしくは部分に飽和の環式基を意味し、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式もしくは１０〜１５員の三環式環系であり、かつ、少なくとも一つの炭素含有環中に少なくとも一つのヘテロ原子を有しており、そして、ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１，２もしくは３個有してもよく、さらに、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、また、窒素原子は場合によって四級化されていてもよい、
    ただし、下記式で表される化合物ではないことを条件とする：
    式
    Figure 0004725963
    式中、Ａｒは、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−チエニルまたは２−フラニルであるか、または
    式
    Figure 0004725963
    式中、Ａｒは、ｐ−クロロフェニル、１−ナフチルまたは２−チエニルである。
  2. 式の構造式で表される化合物またはその製薬学的に許容されうる塩：
    Figure 0004725963
    上式中、
    （ａ）Ｒ1は
    （ｉ）−ＣＯＲ5［ここで、Ｒ5はＨ、場合によっては置換されるＣ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、場合によっては置換されるアリールまたは場合によっては置換されるアリールアルキルであり；かつ、上記アルキル、アリールおよびアリールアルキル基における置換基は、Ｃ1-8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシおよびＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は水素、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはＮＲ7Ｒ8は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する）から選ばれる］；
    （ｉｉ）ＣＯＯＲ5［ここで、Ｒ5は先に定義されたとおりである］；
    （ｉｉｉ）シアノ；
    （ｉｖ）−ＣＯＮＲ9Ｒ10［ここで、Ｒ9およびＲ10はＨ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれ；かつ上記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル．ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはＲ9およびＲ10はそれらが結合している窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成する］；および
    （ｖ）場合によっては置換されるＣ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル［ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ1-8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルホニル、チオール、アルキルチオおよびＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は先に定義されたとおりである）から選ばれる］
    からなる群から選ばれ；
    （ｂ）Ｒ2は、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリール、場合によっては置換されるヘテロシクリル、場合によっては置換されるＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールチオ、Ｃ1-8アルキルチオおよび−ＮＲ24Ｒ25［ここで、Ｒ24およびＲ25は、Ｈ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはＲ24およびＲ25はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する］
    からなる群から選ばれ；
    （ｃ）Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、シアノ、Ｃ1-4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-8カルボキシレート、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲ11 Ｒ 12 および−ＮＲ13ＣＯＲ14からなる群から独立して選ばれる１〜４個の基であり、かつ、
    Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、またはＲ11およびＲ12はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成し、
    Ｒ13は水素およびアルキルから選ばれ、そしてＲ14は水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｒ15Ｒ16Ｎ（ＣＨ2）p−およびＲ15Ｒ16ＮＣＯ（ＣＨ2）p−（ここで、Ｒ15およびＲ16はＨ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれ。そしてｐは１〜６からの整数である）から選ばれ、ここで、アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、またはＲ13およびＲ14はカルボニルと一緒になってカルボニルを含有するヘテロシクリル基を形成し、
    （ｅ）Ｘは、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＲ19 およびＣＨＮＲ20Ｒ21［式中、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は場合によっては置換されるＣ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル（ここで、アルキル基における置換基は、Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノおよびＮＲ22Ｒ23から選ばれる）]から選ばれ、かつ、
    Ｒ22およびＲ23は、水素、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ベンジル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、またはＮＲ22Ｒ23は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成し、さらに
    上記定義において、他に規定されていないかぎり、
    アルキルは、炭素原子１〜２０個を含有し、場合によっては、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（モノ、ジ、トリ、もしくはペル）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選ばれる１個以上の置換基により置換されており、
    単独もしくは置換基の一部として用いられるアリールは、炭素環式芳香族基であって、かつ、その水素原子の１〜５個がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミノ、（モノ、ジ、トリ、もしくはペル）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1-8アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドにより独立して置換されていてもよく、
    ヘテロシクリルは、場合によって置換された、完全に、もしくは部分に飽和の環式基を意味し、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式もしくは１０〜１５員の三環式環系であり、かつ、少なくとも一つの炭素含有環中に少なくとも一つのヘテロ原子を有しており、そして、ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１，２もしくは３個有してもよく、さらに、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、また、窒素原子は場合によって四級化されていてもよい、
    ただし、Ｒ1がシアノであるとき、Ｒ2はフェニルではない。
  3. 請求項２記載の化合物であって、式中のＲ2が場合によって置換されたヘテロアリールまたは場合によって置換されたアリールである、上記の化合物。
  4. 請求項１または３記載の化合物であって、式中のＲ2が場合によって置換されたフリルルである、上記の化合物。
  5. 請求項２または３記載の化合物であって、Ｒ1がＣＯＯＲ5であり、かつ、Ｒ5が場合によっては置換されたＣ1-8直鎖もしくは分枝鎖状アルキルから選ばれる、上記の化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、ＸがＣ＝Ｏである、上記化合物。
  7. 請求項１および４−６のいずれかに記載の化合物であって、化合物が式Ｉで表され、かつ、Ｒ4がアミノである、上記化合物。
  8. ２−アミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン、
    ２−アミノ−４−フェニル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン、
    ２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン、
    ２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン、
    ２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン、
    ３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル、
    ３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 ２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
    ３−アミノ−１−フェニル−９−オキソ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 ２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
    ３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド、
    ３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、または
    ３−アミノ−１−フラン−２−イル−９−オキソ−９Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸 １−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
    である、請求項１または２記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる、製薬学的組成物。
  10. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んでなる、被験者における適当な細胞中のアデノシンＡ２ａ受容体を中和することによって軽減される障害の予防、または治療用医薬製剤。
  11. 請求項１０記載の医薬製剤であって、該障害が神経変性障害または運動障害である、上記製剤。
  12. 請求項１０記載の医薬製剤であって、該傷害がパーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ）変性、アルツハイマー病および老人性痴呆からなる群から選ばれる、上記製剤。
JP2005510193A 2003-10-03 2003-10-03 アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Expired - Fee Related JP4725963B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2003/031471 WO2005042500A1 (en) 2003-10-03 2003-10-03 Arylindenopyridines and arylindenopyridines and their use as adenosine a2a receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007521243A JP2007521243A (ja) 2007-08-02
JP4725963B2 true JP4725963B2 (ja) 2011-07-13

Family

ID=34548801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005510193A Expired - Fee Related JP4725963B2 (ja) 2003-10-03 2003-10-03 アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1673354B1 (ja)
JP (1) JP4725963B2 (ja)
CN (1) CN1878761A (ja)
AT (1) ATE429421T1 (ja)
AU (1) AU2003275430A1 (ja)
BR (1) BR0318521A (ja)
CA (1) CA2540686A1 (ja)
CY (1) CY1109808T1 (ja)
DE (1) DE60327375D1 (ja)
DK (1) DK1673354T3 (ja)
EA (1) EA200600688A1 (ja)
EC (1) ECSP066474A (ja)
ES (1) ES2326075T3 (ja)
HK (1) HK1091200A1 (ja)
HR (1) HRP20060127A2 (ja)
IL (1) IL174678A0 (ja)
IS (1) IS8377A (ja)
NO (1) NO20061981L (ja)
PT (1) PT1673354E (ja)
RS (1) RS20060237A (ja)
SI (1) SI1673354T1 (ja)
WO (1) WO2005042500A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
EA015344B1 (ru) 2006-07-11 2011-06-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
US7985745B2 (en) 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
CN101835759A (zh) 2007-10-24 2010-09-15 詹森药业有限公司 芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途
PA8801401A1 (es) * 2007-10-25 2009-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Arilindenopirimidinas y su uso como adenosina a2a
US20100093763A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Barbay J Kent PHENYL SUBSTITUTED THIENO[2,3-d]PYRIMIDINES AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20110105541A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F ALKYL SUBSTITUTED ARYLINDENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20110105492A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F ARYL SUBSTITUTED ARYLINDENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20110105494A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F Heteroaryl substituted arylindenopyrimidines and their use as highly selective adenosine a2a receptor antagonists
US20110105493A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F HETEROCYCLYL SUBSTITUTED ARYLINDENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
US20110105540A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Jackson Paul F 2-AMINO-9-[4-(4-METHOXY-PHENOXY)-PIPERIDIN-1-YL]-4-PHENYL-INDENO[1,2-D]PYRIMIDIN-5-ONE AND ITS USE AS A HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST
EP3245186A1 (en) 2015-01-16 2017-11-22 Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO Method to prepare phenolics from biomass

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008167A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-29 Nippon Soda Co., Ltd. Novel heterocyclic derivative and agrohorticultural bactericide containing same
JP2001139556A (ja) * 1999-03-18 2001-05-22 Nippon Soda Co Ltd インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法
WO2003088963A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 5-oxo and 5-thio derivatives of 5h-indeno'1,2-bipyridine with adenosine a2a receptor binding and phosphodiesterase inhibiting activity for the treatment of neurodegenerative disorders and inflammation related diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2168739A1 (en) * 1993-09-15 1995-03-23 William Barnaby Davey Fused tricyclic heteroaromatic derivatives
BR0108611A (pt) * 2000-02-25 2003-05-06 Hoffmann La Roche Moduladores de receptor de adenosina
EP1385843A1 (en) * 2001-04-18 2004-02-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylindenopyridines with pde inhibiting activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008167A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-29 Nippon Soda Co., Ltd. Novel heterocyclic derivative and agrohorticultural bactericide containing same
JP2001139556A (ja) * 1999-03-18 2001-05-22 Nippon Soda Co Ltd インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法
WO2003088963A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 5-oxo and 5-thio derivatives of 5h-indeno'1,2-bipyridine with adenosine a2a receptor binding and phosphodiesterase inhibiting activity for the treatment of neurodegenerative disorders and inflammation related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
NO20061981L (no) 2006-07-03
RS20060237A (en) 2008-11-28
DK1673354T3 (da) 2009-07-27
SI1673354T1 (sl) 2009-10-31
ATE429421T1 (de) 2009-05-15
ES2326075T3 (es) 2009-09-30
EP1673354A1 (en) 2006-06-28
CN1878761A (zh) 2006-12-13
EP1673354B1 (en) 2009-04-22
PT1673354E (pt) 2009-07-14
CA2540686A1 (en) 2005-05-12
IL174678A0 (en) 2006-08-20
DE60327375D1 (de) 2009-06-04
ECSP066474A (es) 2006-10-10
HRP20060127A2 (en) 2006-07-31
IS8377A (is) 2006-03-27
WO2005042500A1 (en) 2005-05-12
JP2007521243A (ja) 2007-08-02
EA200600688A1 (ru) 2006-10-27
AU2003275430A1 (en) 2005-05-19
BR0318521A (pt) 2006-09-12
CY1109808T1 (el) 2014-09-10
HK1091200A1 (en) 2007-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7759356B2 (en) Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
US7345052B2 (en) Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
EP2935217B1 (en) Histone demethylase inhibitors
JP5820921B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
JP4725963B2 (ja) アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
TWI531571B (zh) 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜芳基羰基衍生物
JP2016519660A (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのオキサゾロ［５，４−ｃ］キノリン−２−オン化合物
WO2007114213A1 (ja) 置換二環式環状誘導体及びその用途
US20060154949A1 (en) Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
KR20130098269A (ko) 테트라히드로카르볼린 유도체
JP5723600B2 (ja) 疼痛症候群および他の障害の治療法
JP5487100B2 (ja) アデノシンａ３受容体リガンドとしてのトリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
AU2023282201A1 (en) Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
JP2004532228A (ja) Ｐｄｅ阻害作用をもつアリールインデノピリジン
MX2011003963A (es) Amidas de tieno[2,3-d]pirimidina y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a.
KR101082227B1 (ko) 피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그제조 방법
JP2011500833A (ja) アリルインデノピリミジン及びアデノシンＡ２ａ受容体拮抗物質としてのそれらの使用
MXPA06003737A (en) Arylindenopyridines and arylindenopyridines and their use as adenosine a2a receptor antagonist
KR20060108652A (ko) 아릴린데노피리딘과 아릴린데노피리딘 및 Ａ2ａ 수용체길항제로서 이들의 용도
NZ585152A (en) Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and their use as adenosine A2A receptor antogonist
EP2512238B1 (en) Fused tricyclic compounds for the treatment of inflammatory disorders
US20050239782A1 (en) Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
TWI402264B (zh) 芳基甲基苯并喹唑啉酮ｍ１受體之正向異位性調節劑
MX2011003967A (es) Tieno[2,3-d]pirimidina sustituida con heterociclilo y cicloalquilo y su uso como antagonistas del receptor de adenosina a2a.

Legal Events

Date Code Title Description
RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080427

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090909

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090929

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091229

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100329

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110222

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110329

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110405

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140422

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees