JP2007521243A - アリールインデノピリジンおよびアリールインデノピリミジンならびにアデノシンA2a受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
アデノシンは体内のすべての代謝活性のある細胞によって生産されるプリンヌクレオチドである。アデノシンは、Gタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞表面受容体の4種のサブタイプ(A1、A2a、A2bおよびA3)を介してその影響を発揮する(非特許文献1)。A1およびA3は、抑制性Gタンパク質に共役するが、一方A2aおよびA2bは促進性Gタンパク質に共役する。A2a受容体は、主に、脳において、両ニューロンおよびグリア細胞(線条体および側座核において最高レベル、嗅結節、視床下部および海馬などの領域において中等ないし高レベル)において見いだされる(非特許文献2)。
Stiles,G.L.Journal of Biological Chemistry,1992,267,6451 Rosin,D.L.;Robeva,A.;Woodard,R.L.;Guyenet,P.G.;Linden,J.Journal of Comparative Neurology,1998,401,163 Gessi,S.;Varani,K.;Merighi,S.;Ongini,E.;Borea,P.A.Britissh Journal of Pharmacology,2000,129,2 Fink,J.S.;Weaver,D.R.;Rivkees,S.A.;Peterfreund,R.A.;Pollach,A.E.;Adler,E.M.;Reppert,S.M.;Brain。Research Molecular Brain Research、1992,14,186 Ferres,S;von Euler,G.;Johansson,B;Fredholm,B.B.;Fuxe,K.Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America,1991,88,7238 Salim,H.;Ferres,S;Datal,A.;Peterfreund,R.A.;Fuxe,K.;Vincent,J.D.;Lledo,P.M.Journal of Neurochemistry,2000,74,432 Ikeda,K.;Kurokawa,M.;Aoyama,S.;Kuwana,Y.Journal of Neurochemistry,2002,80,262 Chen,J.F.;Xu,K.;Petzer,J.P.;Staal,R.;Xu,Y.H.;Beilstein,M.;Sonsalla,P.K.;Castagnoli,K.;Castagnoli,N.,Jr.;Schwartzchild,M.A.Journal of Neuroscience,2001,21,RC143 Mally,J.;Stone,T.W.Journal of Neurological Sciences,1995,132,129 Ascherio,A.;Zhang,S.M.;Hernan,M.A.;Kawachi,I.;Colditz,G.A.;Speizer,F.E.;Willett,W.C.Annals of Neurology,2001,50,56 Impagnatiello,F.;Bastia,E.;Ongini,E.;Monopoli,A.Emerging Therapeutic Targets,2000,4,636
(a)R1は
(i)−COR5[式中、R5はH、場合によっては置換されるC1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるアリールアルキルであり;ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基における置換基は、C1−8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR7R8(式中、R7およびR8は水素、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3−7シクロアルキル、ベンジル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはNR7R8は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する)から選ばれる];
(ii)COOR5[式中、R5は先に定義されたとおりである];
(iii)シアノ;
(iv)−CONR9R10[式中、R9およびR10はH、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3−7シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれ;ここでアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはR9およびR10はそれらが結合されている窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成する];
(v)場合によっては置換されるC1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル[ここで、アルキル基における置換基は、C1−8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルホニル、チオール、アルキルチオ、またはNR7R8(式中、R7およびR8は先に定義されたとおりである)から選ばれる]からなる群から選ばれ;
(b)R2は、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリール、場合によっては置換されるヘテロシクリルおよび場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、C1−8アルコキシ、アリールオキシ、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールチオ、C1−8アルキルチオ、あるいは−NR24R25[式中、R24およびR25は、H、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはR24およびR25は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する]
からなる群から選ばれ;
(c)R3は
水素、ハロ、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、C1−8アルコキシ、シアノ、C1−4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1−8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1−8カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、−NR11R12[式中、R11およびR12は、H、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはR10およびR11は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する]、
−NR13COR14[式中、R13は水素またはアルキルから選ばれ、そしてR14は水素、アルキル、置換アルキル、C1−3アルコキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、R15R16N(CH2)p−またはR15R16NCO(CH2)p−(式中、R15およびR16はH、OH、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれ。そしてpは1〜6からの整数である)から選ばれ、ここで、アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはR13およびR14はカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含有するカルボニルを形成する]
からなる群から独立して選ばれる1〜4個の基であり;
(d)R4は、水素、C1−6直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル(ここで、アルキルおよびベンジル基は、C3−7シクロアルキル、C1−8アルコキシ、シアノ、C1−4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1−8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1−8カルボキシレート、アミノ、NR17R18、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる1個以上の基により場合によっては置換されている)、−OR17および−NR17N18[式中、R17およびN18は、水素および場合によっては置換されるC1−6アルキルまたはアリールから独立して選ばれる]
からなる群から選ばれ;
(e)Xは、C=S、C=O;CH2、CHOH、CHOR19またはCHNR20R21[式中、R19、R20およびR21は場合によっては置換されるC1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル(ここで、アルキル基における置換基は、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノから選ばれる)から選ばれる]、またはNR22R23[式中、R22およびR23は、水素、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3−7シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはNR22R23は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する]
から選ばれ;
ただし、ここでR1がシアノである式IIの化合物の場合。R2はフェニルではない。
ノシンA2a受容体に拮抗することによって軽減される障害を予防する方法を提供する。
より好ましくは、化合物は次に示す化合物から選ばれる:
請求項1の化合物、R4がアミノである式I。
オン
本発明はさらに、本製薬学的組成物の治療的に有効な用量を被験者に投与することを含む、アデノシンA2a受容体に拮抗することによって軽減される症状を有する被験者を処置する方法を提供する。
行を停止、逆転または低下させるのに十分な量である。製薬学的組成物の「予防的に有効な用量」は、障害を防ぐ、すなわち、障害の開始を除去、緩和および/または遅延させるのに十分な量である。本製薬学的組成物に関して治療的および予防的に有効な用量を決定する方法は当該技術分野において周知である。ヒトに対して製薬学的組成物を投与するための有効な用量は、例えば、動物研究の結果から数学的に決定することができる。
別に指示されない限り、この開示を通して使用される標準的命名法の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、そして結合点に向かって隣接する官能基が続いて記述される。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し;「PH」または「Ph」はフェニルを意味し;「Ac」はアシルを意味し;「Bn」はベンジルを意味する。
ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される2〜6個の炭素原子(分枝鎖もしくは直鎖)をもつ有機基を意味する。本明細書で使用される用語「Ac」は、単独でも置換基の一部として使用されても、アセチルを意味する。
トグラフィーを用いて分割されてもよい。
1.一般的合成スキーム
本発明の代表的化合物は以下に記述され、そして次の一般的スキームにおいて具体的に説明される一般的合成方法にしたがって合成することができる。若干のスキームの生成物は1種以上の本化合物を生成するための中間体として使用できる。本発明の続く化合物を生成するために使用される中間体の選択は、十分当業者の能力内にある判断の問題である。
R3a、R3b、R3cおよびR3dが独立していずれかのR3基であり、かつR1、R2、R3およびR4が前記のとおりである、スキーム1〜7に記述される手順は、本発明の化合物を製造するために使用することができる。
本発明を代表する特定の化合物は次の実施例にしたがって製造することができる。これらの反応において得られる収量を最適化する試みはなされなかった。しかしながら、次の記述に基づいて、当業者は、反応時間、温度、溶媒および/または試薬における日常的変化をとおして収量を増加する方法を知っているであろう。
(R 2 =2−フリル、R 3a =F、R 3b ,R 3c ,R 3d =H)
エタノール75mlおよび濃塩化水素3ml中、3(3.0g,11.69mmol)および2−フラルデヒド(1.17g,12.17mmol)の混合液を16時間還流下で撹拌させた。次いで反応液を室温まで冷却し、得られる沈殿物を濾別し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして風乾して生成物1.27g(45%)を得た。
(R 2 =2−フリル、R 3a =F、R 3b ,R 3c ,R 3d =H)
4(0.5g,2.06mmol)、グアニジン炭酸塩(0.93g,5.16mmol)、およびメタノール中0.5Mナトリウムメトキシド20.6mlの混合液を16時間還流下で撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。得られる沈殿物を回収し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。次いで粗物質をシリカゲルで精製して生成物0.024g(4%)を得た。MSm/z 282.0(M+H).
MeOH(150ml)中、5(Austin,M.;Groth,C.;Kristen,H.;Peseke,K.;Wiechmann,C.J.Prakt.Chem.1979,321,205)(1.97g,8.10mmol)の懸濁液にH2O(100ml)中オキソン(14.94g,24.3mmol)の溶液を添加した。混合液を室温で一夜撹拌し、次いで冷H2O(500ml)で希釈し、K2CO3で塩基性にして濾過した。生成物を水およびエーテルで洗浄してスルホン6の0.88g(40%)を得た。MSm/z 297.9(M+Na).
(R 2 =NHPh、R 3 =H)
N−メチルピロリジノン(3.5ml)中スルホン6(0.20g,0.73mmol)およびアニリン(0.20g,2.19mmol)の混合液を90分間100℃に加熱した。室温まで冷却後、混合液をEtOAc(100ml)で希釈し、ブライン(2x75ml)および水(2x75ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過および真空濃縮後、残渣をヘキサン中0〜50%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物7の0.0883g(42%)を得た。MSm/z 289.0(M+H).
酸エステル8の合成
n−BuLiの1.37Mヘキサン溶液(53.6ml,73.4mmol)をフラン(5.3ml,73.4mmol)の冷却、−78℃、THF溶液(100ml)に添加し、次いで反応液を0℃に加温した。0℃で1.25時間後に生の臭化アルキル(7.9ml,91.8mmol)を少量ずつ添加した。0℃で1時間後、飽和NH4Cl水溶液を添加し、そして相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、2−アリルフラン4.6g(58%)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。
テトラヒドロフラン(60ml)を0℃において生のTiCl4(16.5ml,150.8mmol)に滴下した。LiAlH4の1.0MTHF溶液(60.3ml,60.3mmol)を滴下すると、懸濁液の色彩は黄色から暗緑色または黒色の懸濁液に変化した。トリエチルアミン(2.9ml,20.9mmol)を添加し、混合液を75〜80℃で還流させた。45分後、溶液をrtまで冷却し、オキサビシクル(5.8g,23.2mmol)のTHF溶液(23ml)を暗色溶液に添加した。rtで2.5時間後、溶液を20%K2CO3水溶液(200ml)中に注入し、そして得られる懸濁液を濾過した。沈殿物をCH2Cl2で数回洗浄し、濾液層を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中25%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色オイルとしてのフタル酸エステル8の3.5g(64%)を得た。MSm/z 235(M+H).
鉱油中水素化ナトリウムの60%分散液(641mg,16.0mmol)をフタル酸エステル8(2.5g,10.7mmol)のEtOAc溶液(3.5ml)に添加し、得られるスラリーを還流した。1時間後、溶液が粘稠になり、そこでさらなるEtOAcの7.5mlを添加した。還流下で4時間後、懸濁液を室温まで冷却し、濾過して黄色固
形物を得た。この固形物を80℃におけるHCl溶液(25mlの水および5mlの濃HCl)に少量づつ添加した。懸濁液を80℃でさらに30分間加熱し、室温まで冷却し、そして濾過して、黄色固体としてのインダンジオン9の1.2g(60%)を得た。MSm/z 187(M+H).
固体フッ化カリウム(7.5g,129.1mmol)をDMF(10ml)中インダンジオン9(1.2g,6.5mmol)およびCS2(0.47ml,7.8mmol)の0℃溶液に添加した。冷浴を除去し、そして30分後、生のインドメタン(1.00ml,16.3mmol)を添加した。室温で5時間後、懸濁液をEtOAcで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中20%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのジメチルケテンジチオアセタール10の1.4g(75%)を得た。MSm/z 291(M+H).
(R 2 =Ph、R 3a =CHCHCH 3 、R 3d =H)
THF中PhMgClの2.0M溶液(13ml,25.7mmol)をTHF200ml中ジメチルケテンジチオアセタール10(5.7g,19.8mmol)の−78℃溶液に添加した。−78℃で3時間後、飽和NH4Cl水溶液を添加し、そして層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中20%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのチオエノールエーテル4.9g(77%)を得た。MSm/z 321(M+H).
固体グアニジン塩酸塩(1.5g,15.3mmol)をDMF30ml中チオエノールエーテル(4.9g,15.3mmol)およびK2CO3(2.6g,19.1mmol)の溶液に添加し、溶液を80℃に加熱した。80℃で6時間後、溶液をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてヘキサン中40%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのピリミジンレジオ異性体11の4.6g(96%)を得た。MSm/z 314(M+H).
(R 2 =Ph)
固体MeSO2NH2(277mg,2.9mmol)をAD−mix−α(4.0g)のt−BuOH:H2O(1:1)溶液(30ml)に添加した。得られる黄色溶液をピリミジン(910mg,2.9mmol)のEtOAc溶液(15ml)に添加した。3日後、固体亜硫酸ナトリウム(4.4g,34.9mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、不均質な溶液をEtOAcで希釈し、そして層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そして100%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体ジオール12の710mg(70%)を得た。MSm/z 348(M+H).
固体HIO4−2H2O(933mg,4.1mmol)をTHF中ジオール12(710mg,2.1mmol)の0℃溶液に添加した。0℃で1.5時間後、溶液をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して黄色固体としてのアルデヒド13の603m(98%)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。MSm/z 302(M+H).
(R 3a =N(−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 −)
固体NaBH(OAc)3(53mg,0.25mmol)をTHFの1ml中アルデヒド13(50mg,0.17mmol)、モルホリン(0.034ml,0.34mmol)およびAcOH(0.014ml,0.25mmol)溶液に添加した。3日後、溶液を濾過し、濃縮した。得られる物質をCH2Cl2に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてCH2Cl2中0〜10%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体としてのアミン14の38mg(60%)を得た。MSm/z 373(M+H).生成物を最少量のCH2Cl2に溶解し、そしてエーテル中1.0MHClと処理して塩酸塩を得た。
(R 2 =2−フリル、R 3 =H)
エタノール200ml中3−ジシアノビニルインダン−1−オン(4.06g,20.9mmol)の溶解に、2−フラルデヒド(3.01g,31.4mmol)および濃NH4OH25mlを添加した。溶液を2時間加熱還流し、一夜室温まで放冷した。混合液を真空濃縮してエタノールを除去した。残渣を濾過し、水で洗浄した。得られた赤紫色固体を乾燥して5.92g(89%)を得た。MSm/z 290(M++1).
(R 2 =2−フリル、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =CN、X=O)
酢酸(100ml)中ジヒドロピリジン16(5.92g,20.4mmol)の還流溶液に、水12ml中酸化クローム(VI)(2.05g,20.4mmol)溶液を添加した。還流下で10分後、反応液を沈殿が形成し始めるまで水で希釈した。混合液を室温まで冷却し、濾過した。残渣を水で洗浄して褐色固体4.64g(79%)を得た。
MSm/z 288(M++1).
(R 2 =2−フリル、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =CN、X=H,OH)
THFの12ml中ケトン17(0.115g,0.40mmol)の0℃溶液に、THF中1.0MLiAlH4溶液(0.40ml,0.40mmol)を添加した。反応液を1時間0℃で撹拌した。反応を酢酸エチル(1.5ml)、水(1.5ml)、10%NaOH水溶液(1.5ml)および飽和NH4Cl水溶液(3.0ml)の添加によって停止させた。混合液を酢酸エチル(3x35ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残りの溶液を濃縮して黄色固体0.083g(72%)を得た。MSm/z 290(M++1).
(R 2 =2−フリル、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =COOH、X=O)
ニトリル17(0.695g,2.42mmol)およびエタノール(30ml)の混合液に35%水酸化ナトリウム水溶液5mlを添加した。得られる混合液を一夜加熱還流した。室温まで冷却後、溶液を水に注入し、そして1NHClで酸性にした。得られる沈殿を濾過によって分離し、水で洗浄して褐色固体0.623g(84%)を得た。
MSm/z 329(M++23).
(R 2 =2−フリル、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =CO 2 CH 2 CH 2 NMe 2 、X=O)
DMF80ml中、カルボン酸19(5.0g,16.3mmol)、炭酸銀(5.8g,21.2mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.5g,4.1mmol)の懸濁液を90℃に加熱した。1時間後、混合液を室温まで冷却し、そして2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(2.4g,16.3mmol)を添加し、混合液を100℃に加熱した。7時間後、反応液を熱い間に濾過し、濃縮し、そして0〜10%MeOH/CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体0.160g(3%)を得た。MSm/z 378(M++1).生成物を最少量のクロロメタンに溶解し、そしてエーテル中1.0MHClと処理して塩酸塩を得た。
(R 2 =2−フリル、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =CO 2 CH 2 CH(−CH 2 CH 2 CH 2 (Me)N−)、X=O)
DMF(30ml)中、カルボン酸19(0.40g,1.3mmol)および(S)−1−メチル−2−ピロリジンメタノール(0.50ml,3.9mmol)の混合液に、シアン化ジエチルホスホリルの0.20ml(1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.20ml,1.3mmol)を添加した。反応液を1時間0℃で撹拌し、次いで一夜に約70℃まで加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機混合液を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。残渣をヘキサン中10〜100%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、次いでジクロロメタン中2%MeOHで溶出する調製用TLCによって精製して黄色固体1.9mg(0.4%)を得た。
MSm/z 404(M++1).
(R 2 =2−フリル、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =CO 2 CH 2 CH(−CH 2 CH 2 CH 2 (Me)N−)、X=O)
DMF(20ml)中、カルボン酸19(0.25g,0.82mmol)およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(0.14ml,1.08mmol)の混合液に、シアン化ジエチルホスホリルの0.12ml(0.82mmol)およびトリエチルアミン(0.11ml,0.82mmol)を添加した。反応液を1時間0℃で撹拌し、次いで一夜に約60℃まで加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機混合液を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって、次いでジクロロメタン中1%MeOHで溶出する調製用TLCによって精製して黄色固体3.3mg(10%)を得た。MSm/z 391(M++1).生成物を最少量のジエチルエーテルに溶解し、そしてエーテル中1.0MHClで処理して塩酸塩を得た。
(R 2 =2−フリル、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =CON(−CH 2 CH 2 NMeCH 2 CH 2 −)、X=O)
DMF(8ml)中、カルボン酸19(0.300g,0.979mmol)、N−メチルピペラジン(0.295ml,2.94mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)ー3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.563g,2.94mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.397g,2.94mmol)、トリエチルアミン(0.298g,2.94mmol)の混合液を一夜室温で撹拌した。次いで混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機混合液をブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して固体0.092g(2%)を得た。MSm/z 389(M++1).生成物をエーテル中1.0MHClで処理して塩酸塩を得た。
(R 2 =Ph、R 3 =H、R 4 =NH 2 、R 5 =CO 2 CH 2 CH 2 CH 2 NMe 2 、X=O)
DMF(1.5ml)中カルボン酸19(0.100g,0.32mmol)溶液に、鉱油中60%NaH分散液(0.013g,0.32mmol)を添加した。室温で10分後、1,3−ジブロモプロパン(0.035ml,0.35mmol)を添加し、この溶液を室温で17時間撹拌した。濃縮後、残渣をヘキサン中40%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体0.014g(9%)を得た。MSm/z 437(M++1).
密封チューブ中黄色固体(0.014mg,0.03mmol)の溶液に、ジメチルアミンの40%水溶液(0.5ml,3.0mmol)を添加した。チューブを濃縮前に2時間75℃に加熱した。残渣をジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体0.009g(70%)を得た。MSm/z 402(M++1).生成物を最少量のCH2Cl2に溶解し、そしてエーテル中1NHClで処理して塩酸塩を得た。
アデノシンA2a受容体に対するリガンド結合アッセイ
アデノシンA2a受容体のリガンド結合アッセイは、ヒトA2aアデノシン受容体を含有するHEK293細胞の原形質膜(Perkin Elmer,RB−HA2a)および放射性リガンド[3H]CGS21680(Perkin Elmer,NET1021)を使用して実施された。アッセイは、200μlの総容量の96穴ポリプロピレンプレートにおいて、20μlの1:20希釈された膜、[3H]CGS21680を含有する130μlのアッセイバッファー(50mMTris・HCl,pH7.4、10mMMgCl2、1mMEDTA)、アッセイバッファー中50μlの希釈された化合物(4x)または媒質対照を連続して添加することによって組み立てられた。非特異的な結合は80mMNECAによって決定された。反応は室温で2時間実施され、その後0.3%ポリエチレンイミンを含有する50mMTris・HCl,pH7.4中に予め浸された96穴GF/Cフィルタープレートを通して濾過された。次いで、プレートを冷50mMTris・HCl,pH7.4により5回洗浄し、乾燥し、そして底部を密閉した。ミクロシンチレーション液30μlが各ウェルに添加され、そして上部が密閉された。プレートはPackard Topcountにおいて[3H]についてカウントされた。データはMicrosoft ExcelおよびGraphPad Prismプログラムにおいて解析された(Varani,K;Gessi,S.;Dalpiaz,A.;Borea,P.A.British Journal of Pharmacology,1996,117,1693)。
ヒト・アデノシンA2a受容体を過発現し、かつcAMP−誘導性β−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有するCHO−K1細胞が、96穴組織培養プレート中に40−50K/ウェルにおいて接種され、そして2日間培養された。アッセイ当日、細胞は200μlのアッセイ媒質(F−12栄養混合液/0.1%BSA)で1回洗浄された。アゴニストアッセイでは、続いてアゴニストA2a受容体アゴニストNECAが添加され、そして細胞は37℃、5%CO2において5時間インキュベートされ、その後反応を停止した。アンタゴニストの場合は、細胞は室温で5分間アンタゴニストとともにインキュベートされ、続いて50nMNECAを添加された。次いで、細胞は37℃、5%CO2において5時間インキュベートされ、その後細胞をPBSで2回洗浄することによって実験を停止した。50μlの1X溶解バッファー(Promega,5X保存溶液、使用前に1Xに希釈される必要がある)が各ウェルに添加され、そしてプレートは−20℃において凍結された。β−ガラクトシダーゼ酵素比色アッセイでは、プレートが室温で融解され、そして50μlの2Xアッセイバッファー(Promega)が各ウェルに添加された。37℃で1時間または適度なシグナルが現れるまで発色が進められた。次いで、反応は150μlの1M炭酸ナトリウムによって停止された。プレートはVmax Machine(Molecular Devices)において405nmでカウントされた。データはMicrosoft ExcelおよびGraphPad Prismプログラムにおいて解析された。(Chen,W.B.;Shields,T.S.;Cone,R.D.Analytical Biochemistry,1995,226,349;Stiles,G.Jounal of Biological Chemistry,1992,267,6451)
成熟オスC57bl/6マウス(9〜12週齢、ACEより)は齧歯類室において1ケージ当たり2頭が収容された。室温は64〜79度に、そして湿度は30〜70%および部屋の照明は12時間明/12時間暗の周期に維持された。研究当日、マウスは研究室に移された。マウスはハロペリドール(Sigma H1512,0.3%酒石酸中1.0mg/mlに作成され、次いで生理食塩水で0.2mg/mlに希釈された)または媒質を1.5mg/kg、7.5mg/kgにおいて皮下に注射された。次いで、マウスは水と食餌を摂取できる彼らのホームケージに入れられた。30分後、マウスは媒質(生理食塩水中0.3%Tween80)または10mg/kgにおける化合物、10ml/kg(生理食塩水中0.3%Tween80において作成され、均一な懸濁液を得るために音波処理された化合物、1mg/kg)を経口投与された。次いで、マウスは水と食餌を摂取できる彼らのホームケージに入れられた。経口投与後1時間に、カタレプシー試験が実施された。垂直の金属ワイヤー格子(1.0cm平方)が試験に使用された。マウスは格子上に置かれ、そして落ち着くまで数秒が与えられ、マウスが彼らの後ろ足を動かすまでの不動時間が記録された。マウスは格子から静かに除去され、そして格子上に戻され、彼らの不動時間が再びカウントされた。測定は3回繰り返された。3回の測定値の平均がデータ解析のために使用された。
Claims (26)
- 式IまたはIIの構造を有する化合物またはその製薬学的に許容されうる塩:
(a)R1は
(i)−COR5[ここで、R5はH、場合によっては置換されるC1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、場合によっては置換されるアリールおよび場合によっては置換されるアリールアルキルであり;かつ、上記アルキル、アリールおよびアリールアルキル基における置換基は、C1−8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR7R8(ここで、R7およびR8は水素、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3−7シクロアルキル、ベンジル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはNR7R8は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する)から選ばれる];
(ii)COOR5[ここで、R5は先に定義されたとおりである];
(iii)シアノ;
(iv)−CONR9R10[ここで、R9およびR10はH、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3−7シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれ;かつ上記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはR9およびR10はそれらが結合されている窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成する];
(v)場合によっては置換されるC1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル[ここで、アルキル基における置換基は、C1−8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルホニル、チオール、アルキルチオ、またはNR7R8(ここで、R7およびR8は先に定義されたとおりである)から選ばれる]からなる群から選ばれ;
(b)R2は、場合によっては置換されるアルキル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリール、場合によっては置換されるヘテロシクリルおよび場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、C1−8アルコキシ、アリールオキシ、C1−8アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールチオ、C1−8アルキルチオ、あるいは−NR24R25[式中、R24およびR25は、H、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはR24およびR25は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル
基を形成する]
からなる群から選ばれ;
(c)R3は
水素、ハロ、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、C1−8アルコキシ、シアノ、C1−4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1−8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1−8カルボキシレート、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、−NR11R12[式中、R11およびR12は、H、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、あるいはR10およびR11は窒素と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成する]、
−NR13COR14[ここで、R13は水素またはアルキルから選ばれ、そしてR14は水素、アルキル、置換アルキル、C1−3アルコキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、R15R16N(CH2)p−またはR15R16NCO(CH2)p−(ここで、R15およびR16はH、OH、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれ。そしてpは1〜6からの整数である)から選ばれ、ここで、アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキザム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシまたはアリールアルキルによって置換されていてもよく、あるいはR13およびR14はカルボニルと一緒になってヘテロシクリル基を含有するカルボニルを形成する]
からなる群から独立して選ばれる1〜4個の基であり;
(d)R4は、水素、C1−6直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、ベンジル(ここで、アルキルおよびベンジル基は、C3−7シクロアルキル、C1−8アルコキシ、シアノ、C1−4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1−8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1−8カルボキシレート、アミノ、NR17R18、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる1個以上の基により場合によっては置換されている)、−OR17および−NR17N18[ここで、R17およびN18は、水素および場合によっては置換されるC1−6アルキルまたはアリールから独立して選ばれる]
からなる群から選ばれ;
(e)Xは、C=S、C=O;CH2、CHOH、CHOR19またはCHNR20R21[式中、R19、R20およびR21は場合によっては置換されるC1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル(ここで、アルキル基における置換基は、C1−8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノから選ばれる)から選ばれる]、またはNR22R23[式中、R22およびR23は、水素、C1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3−7シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれるか、あるいはNR22R23は一緒になって複素環またはヘテロアリールを形成する]
から選ばれるが、
ただし、ここでR1がシアノである式IIの化合物の場合、R2はフェニルではない。 - R4がアミノである、請求項1、式Iの化合物。
- R2がアリールまたはヘテロアリールである、請求項1、式Iの化合物。
- R2がアリールまたはヘテロアリールである、請求項1、式IIの化合物。
- R2がフリルまたは置換フリルである、請求項4の化合物。
- R1がCOOR5[式中、R5は場合によっては置換されるC1−8直鎖もしくは分枝鎖状アルキルから選ばれる]である、請求項4の化合物。
- 2−アミノ−4−フラン−2−イル−インデノ[1,2−d]ピリミジン−5−オンである、請求項1の化合物。
- 2−アミノ−4−フェニル−インデノ[1,2−d]ピリミジン−5−オンである、請求項1の化合物。
- 2−アミノ−4−チオフェン−2−イル−インデノ[1,2−d]ピリミジン−5−オンである、請求項1の化合物。
- 2−アミノ−4−(5−メチル−フラン−2−イル)−インデノ[1,2−d]ピリミジン−5−オンである、請求項1の化合物。
- 2,6−ジアミノ−4−フラン−2−イル−インデノ[1,2−d]ピリミジン−5−オンである、請求項1の化合物。
- 9H−インデノ[2,1−c]ピリジン−4−カルボニトリル,3−アミノ−1−フラン−2−イル−9−オキソ−である、請求項1の化合物。
- 9H−インデノ[2,1−c]ピリジン−4−カルボン酸,3−アミノ−1−フラン−2−イル−9−オキソ−,2−ジメチルアミノ−エチルエステルである、請求項1の化合物。
- 9H−インデノ[2,1−c]ピリジン−4−カルボン酸,3−アミノ−1−フェニル−9−オキソ−,2−ジメチルアミノ−エチルエステルである、請求項1の化合物。
- 9H−インデノ[2,1−c]ピリジン−4−カルボン酸,3−アミノ−1−フラン−2−イル−9−オキソ−,(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル)−アミドである、請求項1の化合物。
- 9H−インデノ[2,1−c]ピリジン−4−カルボン酸,3−アミノ−1−フラン−2−イル−9−オキソ−,(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミドである、請求項1の化合物。
- 9H−インデノ[2,1−c]ピリジン−4−カルボン酸,3−アミノ−1−フラン−2−イル−9−オキソ−,1−メチル−ピロリジン−2−イルメチルエステルである、請求項1の化合物。
- 請求項1の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる、製薬学的組成物。
- 請求項1の化合物の治療的に有効な用量を被験者に投与することを含む、被験者における適当な細胞中のアデノシンA2a受容体に拮抗することによって軽減される障害を有する被験者を処置する方法。
- 被験者における適当な細胞中のアデノシンA2a受容体を中和することによって軽減される障害を惹起することが予期される事象にいずれか先行または継続して、請求項1の化合物の予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、被験者における適当な細胞中のアデノシンA2a受容体に拮抗することによって軽減される障害を予防する方法
。 - 請求項18の製薬学的組成物の治療的または予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、請求項19の方法。
- 請求項18の製薬学的組成物の治療的または予防的に有効な用量を被験者に投与することを含んでなる、請求項20の方法。
- 障害が神経変性障害または運動障害である、請求項19の方法。
- 障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底(corticobasal)変性、アルツハイマー病および老人性痴呆からなる群から選ばれる、請求項19の方法。
- 障害が神経変性障害または運動障害である、請求項20の方法。
- 障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底変性、アルツハイマー病および老人性痴呆からなる群から選ばれる、請求項20の方法。
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