ES2326075T3 - Arilidenopiridinas y arilidenopirimidinas y su uso como antagonistas del receptor de adenosina a2a. - Google Patents

Arilidenopiridinas y arilidenopirimidinas y su uso como antagonistas del receptor de adenosina a2a. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde (b) R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; (c) R 3 es de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C 1-8 de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C 3-7, alcoxi C 1-8, ciano, carboalcoxi C 1-4, trifluorometilo, alquilsulfonilo C 1-8, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, carboxilato C1-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -NR11R12, donde R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C3-7, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno forman un grupo heteroarilo o heterociclilo, -NR13COR14, donde R13 se selecciona entre hidrógeno o alquilo y R14 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo C1-3, carboxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, R15R16N(CH2)-, o R15R16NCO(CH2)-, donde R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo y alcoxi, y p es un número entero de 1-6, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con carboxilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, hidroxi, tiol, alcoxi o arilalquilo, o R 13 y R 14 tomados junto con el carbonilo forman un carbonilo que contiene un grupo heterociclilo; (d) R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-8 de cadena lineal o ramificada o bencilo donde los grupos alquilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, ciano, carboalcoxi C1-4, trifluorometilo, alquilsulfonilo C1-8, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, C1-8 carboxilato, amino, NR17R18, arilo y heteroarilo, -OR 17 y - NR 17R 18, donde R 17 y R 18 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, y alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido o arilo; y (e) X se selecciona entre C=S, C=O; CH2, CHOH, CHOR19 o CHNR20R21 donde R19 R20 y R21 se seleccionan entre alquilo C 1-8 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan entre alcoxi C 1-8, hidroxi, halógeno, amino, ciano o NR 22R 23 donde R 22 y R 23 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-7, bencilo, arilo, heteroarilo, o NR22R23 tomados juntos forman un heterociclo o heteroarilo; donde, a menos que se indique otra cosa, "alquilo" significa alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica, que contiene 1-20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos tales como halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C 1-C 8, alcoxilo C 1-C 8, alquiltio C 1-C 8, alquil C 1-C 8-amino, di(alquil C 1-C 8)amino, (mono-, di-, tri- y per-) halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C1-C8-CO-O-, alquil C1-C8-CO-NH-, carboxamida, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, tiol, arilo, arilo alquilo (C1-C8), heterociclilo y heteroarilo; "arilo" o "Ar" si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, es un radical aromático, carbocíclico, que puede estar sustituido con reemplazo independientemente de 1 a 5 de los átomos de hidrógeno del mismo por halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, alquiltio C1-C8, alquil C1-C8-amino, di(alquil C1-C8)amino, (mono-, di-,tri- y per-) halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C 1-C 8-CO-O-, alquil C 1-C 8-CO-NH-, o carboxamida; y "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico, total o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido, que es, por ejemplo, un sistema de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en el anillo que contiene al menos un átomo de carbono y donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; con la condición de que dicho compuesto no sea: donde Ar es fenilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-bromofenilo, m-bromofenilo, p-clorofenilo, o-clorofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo o 2-furanilo; o donde Ar es p-clorofenilo, 1-naftilo o 2-tienilo.

Description

Arilidenopiridinas y arilidenopirimidinas y su uso como antagonistas del receptor de adenosina A2a.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevas arilindenopiridinas y arilindenopirimidinas, particularmente para usos terapéuticos y profilácticos. Los trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse usando estos compuestos incluyen trastornos neurodegenerativos y del movimiento que mejoran por medio del antagonismo de los receptores de adenosina A2a.
Antecedentes de la invención Receptores de Adenosina A2a
La adenosina es un nucleótido de purina producido por todas las células metabólicamente activas dentro del cuerpo. La adenosina ejerce sus efectos a través de cuatro subtipos de receptores de la superficie celular (A1, A2a, A2b y A3), que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (Stiles, G.L Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451). A1 y A3 se acoplan a proteínas G inhibidoras, mientras que A2a y A2b se acoplan a proteínas G estimuladoras. Los receptores A2a se encuentran principalmente en el cerebro, tanto en neuronas como en células gliales (encontrándose el nivel máximo en el estriado y en el núcleo accumbens y un nivel de moderado a elevado en las regiones del tubérculo olfatorio, hipotálamo e hipocampo, etc.) (Rosin, D. L; Robeva, A.; Woodard, R. L; Guyenet, P. G.; Linden, J. Journal of Comparative Neurology,1998, 401, 163).
En tejidos periféricos, se encuentran receptores A2a en plaquetas, neutrófilos, músculo liso vascular y endotelio (Gessi, S.; Varani, K.; Merighi, S.; Ongini, E.; Borea, P. A. British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 2). El estriado es la región cerebral principal para la regulación de la actividad motora, particularmente por medio de su inervación desde neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia negra. El estriado es la principal diana de degeneración de neuronas dopaminérgicas en pacientes con la enfermedad de Parkinson (PD). Dentro del estriado, los receptores A2a se localizan junto con los receptores de dopamina D2, lo que sugiere un sitio importante para la integración de la señalización de adenosina y dopamina en el cerebro (Fink, J. S.; Weaver, D. R.; Rivkees, S. A.; Peterfreund, R. A.; Pollack, A. E.; Adler, E. M.; Reppert, S. M. Brain Research Molecular Brain Research, 1992, 14, 186).
Ciertos estudios neuroquímicos han demostrado que la activación de los receptores A2a reduce la afinidad de unión del agonista de D2 a sus receptores. Esta interacción receptor-receptor de D2R y A2aR se ha demostrado en preparaciones de membrana del estriado de ratas (Ferre, S.; von Euler, G.; Johansson, B.; Fredholm, B. B.; Fuxe, K. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1991, 88, 7238) así como en líneas celulares de fibroblastos después de transfectarse con ADNc de A2aR y D2R (Salim, H.; Ferre, S.; Dalal, A.; Peterfreund, R. A.; Fuxe, K.; Vincent, J. D.; Lledo, P. M. Journal of Neurochemistry, 2000, 74, 432). In vivo, el bloqueo farmacológico de los receptores A2a usando antagonista de A2a produce efectos beneficiosos en la PD inducida por la neurotoxina dopaminérgica MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) en diversas especies, incluyendo ratones, ratas y monos (Ikeda, K.; Kurokawa, M.; Aoyama, S.; Kuwana, Y. Journal of Neurochemistry, 2002, 80, 262). Además, se ha descubierto que los ratones knockout para A2a con bloqueo genético de la función de A2a son menos sensibles al deterioro motor y a los cambios neuroquímicos cuando se exponen a la neurotoxina MPTP (Chen, J. F.; Xu, K.; Petzer, J. P.; Staal, R.; Xu, Y. H.; Beilstein, M.; Sonsalla, P. K.; Castagnoli, K.; Castagnoli, N., Jr.; Schwarzschild, M. A. Journal of Neuroscience, 2001, 21, RC143).
En seres humanos, se ha descubierto que el antagonista del receptor de adenosina teofilina produce efectos beneficiosos en pacientes con PD (Mally, J.; Stone, T. W. Journal of the Neurological Sciences, 1995, 132, 129). De manera coherente, un estudio epidemiológico reciente ha demostrado que un elevado consumo de cafeína hace que las personas tengan menos probabilidad de desarrollar PD (Ascherio, A.; Zhang, S. M.; Hernan, M. A.; Kawachi, I.; Colditz, G. A.; Speizer, F. E.; Willett, W. C. Annals of Neurology, 2001, 50, 56). En resumen, los bloqueantes del receptor de adenosina A2a pueden proporcionar una nueva clase de agentes contra el parkinson (Impagnatiello, F.; Bastia, E.; Ongini, E.; Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4, 635).
El-Taweel et al (2001) Bollettino Chimico Farmaceutico, 140(5): 306-310 describe rutas de síntesis para obtener fluorenona, indenopiridina, 4h-nafto[2,1-b]piranos y derivados de piridina.
Goerlitzer et al (1997) Veb Verlag Volk Und Gesundheit, 52(9): 670-672 describe la síntesis de indeno[1,2-d]pirimidin-4-il-aminas.
Burger et al (1984) Liebigs Annalen Der Chemie, 5:991-1002 describe la síntesis de pirimidinas trifluorometil-sustituidas a partir de enaminas y trifluoroacetonitrilo.
Demerac et al (1972) Australian Journal Of Chemistry, 25:2651-2657 describe la síntesis de 5H-indeno[1,2-d]pirimidin-5-onas.
Augustin (1979) Journal Fuer Praktische Chemie, 321(2):205-214 describe la síntesis y reacciones de 2-[Bis-(alquiltio)-metiliden]-indan-1,3-dionas.
El-Rayyes (1987) J. Chem. Eng. Data, 32:481-483 describe la síntesis de 5H Indenopirimidinas.
Kappe et al (1989) Journal Of Heterocyclic Chemistry, 1:55-64 describe la síntesis y reacciones de compuestos de "Biginelli" (derivados del ácido 2-oxo(o tioxo)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico.
El documento JP2001139556 describe la producción de compuestos de indenopiridina e indenopirimidina útiles en medicina y métodos para producirlos.
El documento WO 93/08167 describe compuestos representados por la fórmula general (A), una sal de los mismos, un proceso para su producción y un bactericida agrohortícola que los contiene.
1
Rosowsky J Heterociclci Chemistry, 36:723-728 describe la síntesis en una etapa de antifolatos de 2,4 diaminopirimidina.
Kandeel et al (1986) Pakistan Journal Of Scientific And Industrial Research, 29(6):424 426, describe la síntesis de derivados de 1,2-dihidro-4-amino-2-tioxo-5h-indeno-1,2-d pirimidin-5-ona.
El documento WO 02/085894 describe arilindenopiridinas, y composiciones farmacéuticas que las contienen que, según se dice, son útiles para tratar trastornos que mejoran por medio de la reducción de la actividad PDE en células apropiadas. Se describen métodos terapéuticos y profilácticos que usan las composiciones farmacéuticas.
El documento WO 03/088963 describe arilindenopiridinas y composiciones farmacéuticas que las contienen que, según se dice, son útiles para tratar trastornos que mejoran por el antagonismo de los receptores de adenosina A2a o reduciendo la actividad PDE en células apropiadas. Se describen métodos terapéuticos y profilácticos que usan las composiciones farmacéuticas.
El documento WO 01/62233 describe compuestos heteroaromáticos cíclicos que contienen al menos un átomo de nitrógeno, y su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con moduladores del receptor de adenosina tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, insuficiencia respiratoria, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataques, abuso de sustancias y sedación y pueden ser activos como relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes y agentes cardioprotectores.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I o II
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde en la Fórmula I:
(b)
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
(c)
R_{3} es de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, ciano, carboalcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, alquilsulfonilo C_{1-8}, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, carboxilato C_{1-8}, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -NR_{11}R_{12},
\quad
donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o R_{10} y R_{11} tomados junto con el nitrógeno forman un grupo heteroarilo o heterociclilo,
-NR_{13}COR_{14},
\quad
donde R_{13} se selecciona entre hidrógeno o alquilo y R_{14} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo C_{1-3}, carboxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, R_{15}R_{16}N(CH_{2})_{p}- o R_{15}R_{16}NCO(CH_{2})_{p}-, donde R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo y alcoxi, y p es un número entero de 1-6, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con carboxilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, hidroxi, tiol, alcoxi o arilalquilo, o R_{13} y R_{14} tomados junto con el carbonilo forman un carbonilo que contiene un grupo heterociclilo;
(d)
R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, bencilo
\quad
donde los grupos alquilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, ciano, carboalcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, alquilsulfonilo C_{1-8}, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, carboxilato C_{1-3}, amino, NR_{17}R_{18}, arilo y heteroarilo,
-OR_{17} \hskip0,5cm y \hskip0,5cm -NR_{17}R_{18},
\quad
donde R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o arilo; y
(e)
X se selecciona entre C=S, C=O; CH_{2}, CHOH, CHOR_{19}; o CHNR_{20}R_{21} donde R_{19}, R_{20} y R_{21} se seleccionan entre alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, hidroxi, halógeno, amino, ciano, o NR_{22}R_{23} donde R_{22} y R_{23} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, bencilo, arilo, heteroarilo o NR_{22}R_{23} tomados juntos forman un heterociclo o heteroarilo;
con la condición de que dicho compuesto no sea:
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3 
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donde Ar es fenilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo,
p-bromofenilo, m-bromofenilo, p-clorofenilo, o-clorofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo o 2-furanilo; o
4
donde Ar es p-clorofenilo, 1-naftilo o 2-tienilo;
y en la Fórmula II:
(a)
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en
(i)
-COR_{5}, donde R_{5} se selecciona entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y arilalquilo opcionalmente sustituido;
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\quad
donde los sustituyentes en el grupo alquilo, arilo y arilalquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, fenilacetiloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, ciano, carboalcoxi o NR_{7}R_{8} donde R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, bencilo, arilo, o heteroarilo o NR_{7}R_{8} tomados juntos forman un heterociclo o heteroarilo;
(ii)
COOR_{5}, donde R_{5} es como se ha definido anteriormente;
(iii)
ciano;
(iv)
-CONR_{9}R_{10} donde R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, acilo, alquilcarbonilo, carboxilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
\quad
donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, acilo, alquilcarbonilo, carboxilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con carboxilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, hidroxi, tiol, amino, alcoxi o arilalquilo, o R_{9} y R_{10} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclo o heteroarilo;
(v)
alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido;
\quad
donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, fenilacetiloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, ciano, carboalcoxi, carboxilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, sulfonilo, tiol, alquiltio, o NR_{7}R_{8} donde R_{7} y R_{8} son como se han definido anteriormente;
(b)
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-8}, ariloxi, alquilsulfonilo C_{1-8}, arilsulfonilo, ariltio, alquiltio C_{1-8} o -NR_{24}R_{25}
\quad
donde R_{24} y R_{25} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o R_{24} y R_{25} tomados junto con el nitrógeno forman un grupo heteroarilo o heterociclilo,
(c)
R_{3} es de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, ciano, carboalcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, alquilsulfonilo C_{1-8}, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, carboxilato C_{1-8}, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -NR_{11}R_{12},
\quad
donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o R_{10} y R_{11} tomados junto con el nitrógeno forman un grupo heteroarilo o heterociclilo, -NR_{13}COR_{14},
\quad
donde R_{13} se selecciona entre hidrógeno o alquilo y R_{14} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo C_{1-3}, carboxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, R_{15}R_{16}N (CH_{2})- o R_{15}R_{16}NCO(CH_{2}) -, donde R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo y alcoxi, y p es un número entero de 1-6, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con carboxilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
\quad
ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, hidroxi, tiol, alcoxi o arilalquilo, o R_{13} y R_{14} tomados junto con el carbonilo forman un carbonilo que contiene un grupo heterociclilo;
(e)
X se selecciona entre C=S, C=O; CH_{2}, CHOH, CHOR_{19}; o CHNR_{20}R_{21} donde R_{19}, R_{20} y R_{21} se seleccionan entre alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, hidroxi, halógeno, amino, ciano, o NR_{22}R_{23} donde R_{22} y R_{23} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, bencilo, arilo, heteroarilo, o NR_{22}R_{23} tomados juntos forman un heterociclo o heteroarilo;
con la condición de que cuando R_{1} es un ciano, entonces R_{2} no sea fenilo.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta realización, no se aplica la condición referente a los compuestos de Fórmula I.
Esta invención también proporciona el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que tiene una afección mejorada por la antagonización de los receptores de adenosina A2a. En esta realización, no se aplica la condición referente a los compuestos de Fórmula I.
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Esta invención también proporciona el compuesto de la presente invención o una composición farmacéuticas para prevenir un trastorno mejorado por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en un sujeto. En esta realización, no se aplica la condición referente a los compuestos de Fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de Fórmula I son potentes antagonistas de moléculas pequeñas de los receptores de adenosina A2a que han demostrado potencia para el antagonismo de los receptores de adenosina A2a, A1 y A3.
Son realizaciones preferidas para R_{1} COOR_{5} donde R_{5} es un alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido. Preferiblemente, la cadena alquilo está sustituida con un grupo dialquilamino.
Son realizaciones preferidas para R_{2} en la Fórmula II heteroarilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, en la Fórmula I y en la Fórmula II, R_{2} es un furano opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes preferidos para R_{3} incluyen cadenas hidrógeno, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi, hidroxialquilo y cadenas aminoalquilo.
Los sustituyentes preferidos para R_{4} incluyen NH_{2} y alquilamino.
En una realización preferida, el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos mostrados en lo sucesivo en este documento en las Tablas 1 y 2.
Más preferiblemente, el compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos:
El compuesto de la reivindicación 1, fórmula I, en la que R_{4} es amino.
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Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse en forma de las bases libres. También pueden aislarse y usarse como sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen bromhídrica, yodhídrica, clorhídrica, perclórica, sulfúrica, maleica, fumárica, málica, tartárica, cítrica, benzoica, mandélica, metanosulfónica, hidroetanosulfónica, bencenosulfónica, oxálica, palmoica, 2-naftalenosulfónica, p-toluenosulfónica, ciclohexanosulfámica y sacárica.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta realización, no se aplica la condición referente a los compuestos de Fórmula I.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen, pero sin limitación, tampón fosfato de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 M y preferiblemente 0,05 M o solución salina la 0,8%. Dichos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Son ejemplos de disolventes no acuosos propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios tamponados. Los vehículos orales pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y similares. El vehículo sólido típico es una sustancia inerte tal como lactosa, almidón, glucosa, metil-celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro sódico, Ringer lactada y aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen rellenadores fluidos y nutrientes, rellenadores de electrolitos tales como los basados en dextrosa de Ringer y similares. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares. Todos los vehículos pueden mezclarse según sea necesario con disgregantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y similares, usando técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Esta invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta realización, la condición respecto a los compuestos de Formula I no se aplica.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables los conocen bien los especialistas en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 M y preferiblemente tampón fosfato 0,05 M o solución salina al 0,8%. Dichos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Los ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceites de oliva y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios tamponados. Los vehículos orales pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y similares. El vehículo sólido típico es una sustancia tal como lactosa, almidón, glucosa, metil-celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro sódico, aceites de Ringer y fijos lactados. Los vehículos intravenosos incluyen fluidos y reemplazos de nutrientes, reemplazos electrolíticos tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer y similares. Pueden estar presentes conservantes y otros aditivos tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares. Todos los vehículos pueden mezclarse según se necesite con disgregantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y similares usando técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Esta invención proporciona adicionalmente los compuestos y composiciones de la presente invención para tratar a un sujeto cuyo estado mejore antagonizando los receptores de adenosina A2a. En esta realización, la condición respecto a los compuestos de Formula I no se aplica.
En una realización, el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o del movimiento. Los ejemplos de trastornos tratables mediante la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, sin limitación, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
En una realización preferida, el trastorno es la enfermedad de Parkinson.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal modificado artificialmente que tenga un trastorno que mejora antagonizando los receptores de adenosina A2a. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Administrar la composición farmacéutica de la presente invención puede efectuarse o realizarse usando cualquiera de los diversos métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Los presentes compuestos pueden administrarse, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, oral y subcutánea. En la realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía oral. Adicionalmente, la administración puede comprender dar al sujeto una pluralidad de dosificaciones durante un periodo de tiempo adecuado. Dichos regímenes de administración pueden determinarse de acuerdo con métodos rutinarios.
Como se usa en ese documento, una "dosis terapéuticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para detener, invertir o reducir el progreso de un trastorno. Una "dosis profilácticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para prevenir un trastorno, es decir, eliminar, mejorar y/o retrasar el comienzo del trastorno. Se conocen métodos en la técnica para determinar dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la composición farmacéutica de la presente invención. La dosis eficaz para administrar la composición farmacéutica a un ser humano, por ejemplo, puede determinarse matemáticamente a partir de los resultados de estudios con animales.
En una realización, la dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de la composición farmacéutica de la presente invención. En otra realización, la dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Más específicamente, en una realización, las dosis orales varían de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg diario. En otra realización, las dosis orales varían de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg diario y, en una realización más, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg diario. En otra realización más, las dosis de infusión varían de aproximadamente 0,1 \mug/kg/min a aproximadamente 10 mg/kg/min de inhibidor, mezcladas con un vehículo farmacéutico durante un periodo que varia de aproximadamente varios minutos a aproximadamente varios días. En otra realización, para administración tópica, el compuesto de la presente invención puede combinarse con un vehículo farmacéutico a una proporción fármaco/vehículo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1.
Definiciones y Nomenclatura
A menos que se indique de otra manera, con la nomenclatura convencional usada a lo largo de esta descripción la parte terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión.
Como se usa en este documento, los siguientes términos químicos tendrán los significados indicados en los siguientes párrafos: "independientemente", cuando hace referencia a sustituyentes químicos, significará que cuando existe más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;
"Alquilo" se refiere a una cadena de alquilo lineal, cíclica y ramificada. A menos que se indique otra cosa, el grupo alquilo contendrá 1-20 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos tales como halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} tio, alquil-amino C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, (mono-, di-, tri- y per-)halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{8}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{8}-CO-NH, carboxamida, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, tiol, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{8}), heterociclilo y heteroarilo.
"Alcoxi" se refiere a -O-alquilo y a menos que se indique de otra manera tendrá 1-8 átomos de carbono.
El término "bioisóstero" se define como "grupos o moléculas que tienen propiedades químicas y físicas que producen propiedades biológicas muy similares". (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff, Quinta Edicion, Vol. 1,1995, Pág. 785).
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo; "PH" o "Ph" se refiere a fenilo; "Ac" se refiere a acilo; "Bn" se refiere a bencilo.
El término "acilo" como se usa en este documento, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (de cadena lineal o ramificada) derivados de un ácido orgánico por retirada del grupo hidroxilo. El término "Ac" como se usa en este documento, se use solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a acetilo.
"Arilo" o "Ar", se use solo o como parte de un grupo sustituyente, es un radical aromático carbocíclico que incluye, aunque sin limitación, fenilo, 1-o 2-naftilo y similares. El radical aromático carbocíclico puede sustituirse mediante una sustitución independiente de 1 a 5 de los átomos de hidrógeno del mismo con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} tio, alquil C_{1}-C_{8}-amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, (mono-, di-, tri- y per-)halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{8}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{8}-CO-NH-, o carboxamida. Los radicales alilo ilustrativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetil-fenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo y similares. "Ph" o "PH" denota
fenilo.
Cuando se usa solo o como parte de un grupo sustituyente "heteroarilo" se refiere a un radical cíclico, totalmente insaturado, que tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se selecciona entre S, O y N; 0-2 átomos del anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entra S, O y N; y los átomos restantes del anillo son carbono. El radical puede unirse al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos del anillo. Los grupos heteroalilo ejemplares incluyen, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isotiazolilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, N-oxo-piridilo, 1-dioxotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinil-N-óxido, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, indazolilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, o furo[2,3-b]piridinilo), imidazopiridinilo (tal como imidazo[4,5-b]piridinilo o imidazo[4,5-c]piridinilo), naftiridinilo, ftalazinilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y furilo. El grupo heteroarilo puede estar sustituido por sustitución independiente de 1 a 5 de los átomos de hidrógeno del mismo con halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} tio, alquil C_{1}-C_{8}-amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, (mono-, di-, tri-, y per-)halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{8}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{8}-CO-NH- o carboxamida. El heteroarilo puede estar sustituido con un mono-oxo para dar por ejemplo una 4-oxo-1H-quinolina.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, total o parcialmente saturado, que es por ejemplo un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse también opcionalmente. Los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. El grupo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo; oxetanilo; pirazolinilo; imidazolinilo; imidazolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolinilo; tiazolidinilo; isotiazolidinilo; tetrahidrofurilo; piperidinilo; piperazinilo; 2-oxopiperazinilo; 2-oxopiperidinilo; 2-oxopirrolidinilo; 4-piperidonilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidrotiopiranil sulfona; morfolinilo; tiomorfolinilo; tiomorfolinil sulfóxido; tiomorfolinil sulfona; 1,3-dioxolano; dioxanilo; tietanilo; tiiranilo; y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo; tetrahidroisoquinolinilo; dihidroisoindolilo; dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo); dihidrobenzofurilo; dihidrobenzotienilo; dihidrobenzotiopiranilo; dihidrobenzotiopiranil sulfona; dihidrobenzopiranilo; indolinilo; isocromanilo; isoindolinilo; piperonilo; tetrahidroquinolinilo; y similares.
Arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclo sustituido puede estar sustituido también con un segundo arilo sustituido, un segundo heteroarilo sustituido o un segundo heterociclo sustituido para dar, por ejemplo, un 4-pirazol-1-il-fenilo u 4-piridin-2-il-fenilo.
Los números designados de los átomos de carbono (por ejemplo, C_{1}-C_{8}) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o cicloalquilo o a la parte alquilo de un sustituyente mayor, en el que el alquilo aparece como la raíz de su prefijo.
A menos que se especifique otra cosa, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otra parte de esa molécula. Se entiende que un especialista en la técnica puede seleccionar los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como por aquellos métodos indicados en este documento.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro estereogénico pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formas solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y se pretende incluir dichos solvatos también dentro del alcance de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis. Además, cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse como un solo esteroisómero o en una forma racémica como una mezcla de algunos estereoisómeros posibles. Las formas no racémicas pueden obtenerse por síntesis o resolución. Los ejemplos, por ejemplo, pueden resolverse en sus componentes enantioméricos por técnicas convencionales tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal. Los compuestos pueden resolverse también por unión covalente a un auxiliar quiral, seguido de separación cromatográfica y/o separación cristalográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando cromatografía quiral.
Esta invención se entenderá mejor por referencia a los Detalles Experimentales que siguen, aunque los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente que éstos son solo ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen posteriormente. Adicionalmente, a lo largo de esta solicitud, pueden citarse diversas publicaciones. Estas publicaciones describen más completamente el estado de la técnica al que pertenece esta invención.
Detalles Experimentales I. Esquemas Sintéticos Generales
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación e ilustrados en los siguientes esquemas generales. Los productos de algunos esquemas pueden usarse como intermedios para producir más de uno de los compuestos de la presente invención. La elección de intermedios a usar para producir los compuestos posteriores de la presente invención es una cuestión de criterio que está dentro de las capacidades de los especialistas en la técnica.
Los procedimientos descritos en los escritos en los Esquemas 1 a 7, en los que R_{3a}, R_{3b}, R_{3c} y R_{3d} son independientemente cualquier grupo R_{3}, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han descrito anteriormente, pueden usarse para preparar compuestos de la invención.
La pirimidinas sustituidas 1 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1. La indanona o indandiona 2 o el éster de indeno 3 pueden condensarse con un aldehído para producir los bencilidenos sustituidos 4 (Bullington, J.L; Cameron, J.C.; Davis, J.E.; Dodd, J.H.; Harris, C.A.; Henry, J.R.; Pellegrino-Gensey, J.L.; Rupert, K.C.; Siekierka, J.J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2489; Petrow, V.; Saper, J.; Sturgeon, B. J. Chem. Soc. 1949, 2134). Éstos se condensan después con carbonato de guanidina para formar la indenopirimidina 1.
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Esquema 1
16 
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Como alternativa, los compuestos de pirimidina pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2. La sulfona 6 puede prepararse por oxidación del éter de tiol 5 y las aminas 7 deseadas pueden obtenerse por tratamiento de la sulfona con aminas aromáticas.
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Esquema 2
17
Las pirimidinas con sustituyentes en el anillo aromático condensado pueden sintetizarse también mediante el siguiente procedimiento (Esquema 3). La síntesis empieza con la alquilación de furano con bromuro de alilo para proporcionar 2-alilfurano. La reacción de Diels-Alder de 2-alilfurano con dicarboxilato de dimetilacetileno seguido de desoxigenación (Xing, Y.D.; Huang, N.Z. J. Org. Chem. 1982, 47, 140) proporcionó el éster de ftalato 8. El éster de ftalato 8 experimenta entonces una condensación de Claisen con acetato de etilo para dar la estiril indanodiona 9 después de tratamiento ácido (Buckle, D.R; Morgan, N.J.; Ross, J.W.; Smith, H.; Spicer, B.A. J. Med. Chem. 1973, 16, 1334). La indanodiona 9 se convierte después en el dimetilceteno ditioacetal 10 usando disulfuro de carbono en presencia KF. La adición de reactivos de Grignard al ditioacetal 10 y la reacción posterior con guanidina proporciona las pirimidinas 11 como una mezcla de isómeros.
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Esquema 3
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18 
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La dihidroxilación y oxidación dan los aldehídos aromáticos 13 que pueden aminarse reductoramente para proporcionar las aminas 14. El otro isómero puede tratarse de una manera similar.
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Esquema 4
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19 
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Se obtuvo 3-dicianovinilindan-1-ona (15) (Esquema 5) usando el procedimiento publicado (Bello, K.A.; Cheng, L.; Griffiths, J. J. Chem. Soc., Pekin Trans. II 1987, 815). La reacción de 3-dicianovinilindan-1-ona con un aldehído en presencia de hidróxido amónico produjo dihidropiridinas 16 (El-Taweel, F.M.A.; Softan, M.A.; E.-Maati, T.M.A.; Elagamey, A.A. Boll. Chim. Farmac. 2001, 140, 306). Estos compuestos se oxidaron después a las piridinas correspondientes 17 usando trióxido de cromo en ácido acético a reflujo.
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Esquema 5
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La cetona de las piridinas 17 puede reducirse para proporcionar los alcoholes bencílicos 18. Como alternativa, los nitrilos pueden hidrolizarse con hidróxido sódico para dar los ácidos carboxílicos 19 (Esquema 6).
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Esquema 6
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Los ácidos pueden convertirse entonces en ésteres carboxílicos 20 o amidas 21 usando diversos métodos. En general, los ésteres 20 se obtienen por tratamiento con carbonato de plata seguido de un cloruro de alquilo o por acoplamiento con cianuro de dietilfosforilo (DEPC) y el alcohol apropiado (Okawa, T.; Toda, M.; Eguchi, S; Kakehi, A. Synthesis 1998, 1467). La amidas 21 se obtienen por acoplamiento del ácido carboxílico con la amina apropiada en presencia de DEPC o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl). Los ésteres 20 pueden obtenerse también haciendo reaccionar en primer lugar los ácidos carboxílicos 19 con un dibromoalcano seguido de desplazamiento del bromuro terminal con una amina (Esquema 7).
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Esquema 7
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II. Síntesis de Compuestos Específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención pueden prepararse como para los siguientes ejemplos. No se ha intentado optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones. Basándose en lo siguiente, sin embargo, un especialista en la técnica podría saber cómo aumentar los rendimientos por variaciones rutinarias en los tiempos, temperaturas, disolventes y/o reactivos de reacción.
Los productos de ciertas síntesis pueden usarse como intermedios para producir más de uno de los compuestos de la presente invención. En estos casos, la elección de intermedios a usar para producir compuestos de la presente invención es una cuestión de criterio que esta dentro de las capacidades de los especialistas en la técnica.
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Ejemplo 1
Síntesis del Bencilideno 4 (R_{2} = 2-furilo, R_{3a} = F, R_{3b}, R_{3c}, R_{3d} = H)
Una mezcla de 3 (3,0 g, 11,69 mmol) y 2-furaldehído (1,17 g, 12,17 mmol) en 75 ml de etanol y 3 ml de cloruro de hidrógeno concentrado se dejó en agitación la temperatura de reflujo durante 16 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con etanol y éter dietílico y se secó al aire para producir 1,27 g (45%) de producto.
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Ejemplo 2
Síntesis de la Indenopirimidina 1 (R_{2} = 2-furilo, R_{3a} = F, R_{3b}, R_{3c}, R_{3d} = H)
Una mezcla de 4 (0,5 g, 2,06 mmol), carbonato de guanidina (0,93 g, 5,16 mmol) y 20,6 ml de metóxido sódico 0,5 M en metanol se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua, etanol y éter dietílico y después se secó. Después, el material en bruto se purificó sobre gel de sílice para producir 0,024 g (4%) de producto. MS m/z 282,0 (M+H).
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Ejemplo 3
Síntesis de 2-Amino-4-metanosulfonil-indeno[1,2-d]pirimidin-5-ona
A una suspensión de 5 (Augustin, M.; Groth, C; Kristen, H.; Peseke, K.; Wiechmann, C. J. Prakt. Chem. 1979, 321, 205) (1,97 g, 8,10 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió una solución de oxone (14,94 g, 24,3 mmol) en H_{2}O (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con H_{2}O fría (500 ml), se hizo básica con K_{2}CO_{3} y se filtró. El producto se lavó con agua y éter para dar 0,88 g (40%) de la sulfona 6. MS m/z 297,9 (M+Na).
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Ejemplo 4
Síntesis de la Aminopirimidina 7 (R_{2} = NHPh, R_{3} = H)
Una mezcla de la sulfona 6 (0,20 g, 0,73 mmol) y anilina (0,20 g, 2,19 mmol) en N-metilpirrolidinona (3,5 ml) se calentó a 100ºC durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (2 x 75 ml) y agua (2 x 75 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y la concentración al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 0-50% en hexano para producir 0,0883 g (42%) del producto 7. MS m/z 289,0 (M+H).
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Ejemplo 5
Síntesis del Éster Ftalato 8
Una solución 1,37 M en hexanos de n-BuLi (53,6 ml, 73,4 mmol) se añadió a una solución fría, a -78ºC, en THF (100 ml) de furano (5,3 ml, 73,4 mmol) y después la reacción se calentó a 0ºC. Después de 1,25 h a 0ºC, se añadió en una porción bromuro de alilo puro (7,9 ml, 91,8 mmol). Después de 1 h a 0ºC, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar 4,6 g (58%) de 2-alilfurano que se usó sin purificación adicional.
El alil furano en bruto (4,6 g, 42,6 mmol) y dicarboxilato de dimetilacetileno (5,2 ml, 42,6 mmol) se calentaron a 90ºC en un tubo cerrado herméticamente sin disolvente. Después de 6 h a 90ºC, el material se enfrió y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos para dar 5,8 g (54%) del oxabiciclo en forma de un aceite de color amarillo. MS m/z 251 (M+H).
Se añadió gota a gota tetrahidrofurano (60 ml) a TiCl_{4} puro (16,5 ml, 150,8 mmol) a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M en THF de LiAlH_{4} (60,3 ml, 60,3 mmol), cambiando el color de la suspensión de amarillo a una suspensión de verde oscuro o negro. Se añadió trietilamina (2,9 ml, 20,9 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo a 75-80ºC. Después de 45 min, la solución se enfrió a ta y a la solución oscura se le añadió una solución en THF (23 ml) del oxabiciclo (5,8 g, 23,2 mmol). Después de 2,5 h a ta, la solución se vertió en una solución ac. al 20% de K_{2}CO_{3} (200 ml) y la suspensión resultante se filtró. El precipitado se lavó varias veces con CH_{2}Cl_{2} y las capas filtradas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos para dar 3,5 g (64%) del éster ftalato 8 en forma de un aceite de color amarillo. MS m/z 235 (M+H).
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Ejemplo 6
Síntesis de la Indanodiona 9
Una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (641 mg, 16,0 mmol) se añadió a una solución en EtOAc (3,5 ml) del éster ftalato 8 (2,5 g, 10,7 mmol) y la suspensión resultante se calentó a reflujo. Después de 1 h, la solución se volvió viscosa, así que se añadieron 7,5 ml más de EtOAc. Después de 4 h a la temperatura de reflujo la suspensión se enfrió a ta y se filtró para dar un sólido de color amarillo. Este sólido se añadió en porciones a una solución de HCl (25 ml de agua y 5 ml de HCl conc.) a 80ºC. La suspensión se calentó durante 30 min más a 80ºC, se enfrió a ta y se filtró para dar 1,2 g (60%) de la indanodiona 9 en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z 187 (M+H).
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Ejemplo 7
Síntesis del Dimetilceteno Ditioacetal 10
Se añadió fluoruro potásico sólido (7,5 g, 129,1 mmol) a una solución a 0ºC de la indanodiona 9 (1,2 g, 6,5 mmol) y CS_{2} (0,47 ml, 7,8 mmol) en DMF (10 ml). El baño frío se retiró y, después de 30 min, se añadió yodometano puro (1,00 ml, 16,3 mmol). Después de 5 h a ta, la suspensión se diluyó con EtOAc y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para dar 1,4 g (75%) del dimetilceteno ditioacetal 10 en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z 291 (M+H).
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Ejemplo 8
Síntesis de la Pirimidina 11 (R_{2} = Ph, R_{3a} = CHCHCH_{3}, R_{3d} = H)
Una solución 2,0 M de PhMgCl en THF (13 ml, 25,7 mmol) se añadió a una solución a -78ºC del dimetilceteno ditioacetal 10 (5,7 g, 19,8 mmol) en 200 ml de THF. Después de 3 h a -78ºC, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para dar 4,9 g (77%) del tioenol éter en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z 321 (M+H).
Se añadió clorhidrato de guanidina sólido (1,5 g, 15,3 mmol) a una solución del tioenol éter (4,9 g, 15,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,6 g, 19,1 mmol) en 30 ml de DMF y la solución se calentó a 80ºC. Después de 6 h a 80ºC, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 40% en hexanos para dar 4,6 g (96%) de los regioisómeros de pirimidina 11 en forma de sólidos de color amarillo. MS m/z 314 (M+H).
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Ejemplo 9
Síntesis del Aldehído 13 (R_{2} = Ph)
Se añadió MeSO_{2}NH_{2} sólido (277 mg, 2,9 mmol) a una solución en t-BuOH:H_{2}O (1:1) (30 ml) de AD-mix-\alpha (4,0 g). La solución de color amarillo resultante se añadió a una solución en EtOAc (15 ml) de la pirimidina (910 mg, 2,9 mmol). Después de 3 días, se añadió sulfito sódico sólido (4,4 g, 34,9 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, la solución heterogénea se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 100% para dar 710 mg (70%) del diol intermedio 12. MS m/z 348 (M+H).
Se añadió HIO_{4}-2H_{2}O sólido (933 mg, 4,1 mmol) a una solución a 0ºC del diol 12 (710 mg, 2,1 mmol) en THF. Después de 1,5 h a 0ºC, la solución se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 603 mg (98%) del aldehído 13 en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación adicional. MS m/z 302 (M+H).
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Ejemplo 10
Síntesis de la Amina 14 a través de Aminación Reductora (R_{3a} = N(-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-)
Se añadió NaBH(OAc)_{3} sólido (53 mg, 0,25 mmol) a una solución del aldehído 13 (50 mg, 0,17 mmol), morfolina (0,034 ml, 0,34 mmol) y AcOH (0,014 ml, 0,25 mmol) en 1 ml de THF. Después de 3 d, la solución se filtró y se concentró. El material resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} para dar 38 mg (60%) de la amina 14 en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z 373 (M+H). El producto se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se trató con HCl 1,0 M en éter para obtener la sal clorhidrato.
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Ejemplo 11
Ciclación para Formar la Dihidropiridina 16 (R_{2} = 2-furilo, R_{3} = H)
A una solución de 3-dicianovinilindan-1-ona (4,06 g, 20,9 mmol) en 200 ml de etanol se le añadieron 2-furaldehído (3,01 g, 31,4 mmol) y 25 ml de NH_{4}OH conc.. La solución se calentó a reflujo durante 2 h y se dejó enfriar a ta durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para retirar el etanol. El residuo se filtró y se lavó con agua. El sólido de color púrpura obtenido se secó para producir 5,92 g (89%). MS m/z 290 (M^{+}+1).
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Ejemplo 12
Oxidación de la Dihidropiridina 16 para dar la Piridina 17 (R_{2} = 2-furilo, R_{3} = H, R_{4} = NH_{2}, R_{5} = CN, X = O)
A una solución a la temperatura de reflujo de la dihidropiridina 16 (5,92 g, 20,4 mmol) en ácido acético (100 ml) se le añadió una solución de óxido de cromio (VI) (2,05 g, 20,4 mmol) en 12 ml de agua. Después de 10 minutos a la temperatura de reflujo, la reacción se diluyó con agua hasta que comenzó a formarse un precipitado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con agua para dar 4,64 g (79%) de un sólido de color pardo. MS m/z 288 (M^{+}+1).
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Ejemplo 13
Reducción de la Cetona 17 para dar el Alcohol 18 (R_{2} = 2-furilo, R_{3} = H, R_{4} = NH_{2}, R_{5} = CN, X= H, OH)
A una solución a 0ºC de la cetona 17 (0,115 g, 0,40 mmol) en 12 ml de THF se le añadió una solución 1,0 M de LiAIH_{4} en THF (0,40 ml, 0,40 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de acetato de etilo (1,5 ml), agua (1,5 ml), NaOH ac. al 10% (1,5 ml) y NH_{4}Cl ac. saturado (3,0 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La solución restante se concentró para producir 0,083 g (72%) de un sólido de color amarillo. MS m/z 290 (M^{+}+1).
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Ejemplo 14
Hidrólisis del Nitrilo 17 para dar el Ácido Carboxílico 19 (R_{2} = 2-furilo, R_{3} = H, R_{4} = NH_{2}, R_{5} = COOH, X = O)
A una mezcla del nitrilo 17 (0,695 g, 2,42 mmol) y etanol (30 ml) se le añadieron 5 ml de hidróxido sódico acuoso al 35%. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a ta, la solución se vertió en agua y se acidificó con HCl 1 N. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua para producir 0,623 g (84%) de un sólido de color pardo. MS m/z 329 (M++23).
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Ejemplo 15
Síntesis del Éster Carboxílico 20 con Carbonato de Plata (R_{2} = 2-furilo, R_{3} = H, R_{4} = NH_{2}, R_{5} = CO_{2}CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, X = O)
Una suspensión del ácido carboxílico 19 (5,0 g, 16,3 mmol), carbonato de plata (5,8 g, 21,2 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1,5 g, 4,1 mmol) en 80 ml de DMF se calentó a 90ºC. Después de 1 h, la mezcla se enfrió a ta, se añadió clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (2,4 g, 16,3 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC. Después de 7 h, la reacción se filtró mientras permanecía caliente, se concentró y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para producir 0,160 g (3%) de un sólido de color amarillo. MS m/z 378 (M++1). El producto se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se trató con HCl 1,0 M en éter para obtener la sal clorhidrato.
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Ejemplo 16
Síntesis del Éster Carboxílico 20 con DEPC (R_{2} = 2-furilo, R_{3} = H, R_{4} = NH_{2}, R_{5} = CO_{2}CH_{2}CH(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}(Me)N-), X = O)
A una mezcla del ácido carboxílico 19 (0,40 g, 1,3 mmol) y (S)-1-metil-2-pirrolidinametanol (0,50 ml, 3,9 mmol) en DMF (30 ml) se le añadieron 0,20 ml (1,3 mmol) de cianuro de dietilfosforilo y trietilamina (0,20 ml, 1,3 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante una hora y después se calentó a aproximadamente 70ºC durante una noche. Después, la reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar con sulfato sódico, la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexano y después TLC preparativa eluyendo con MeOH al 2% en diclorometano para producir 1,9 mg (0,4%) de un sólido de color amarillo. MS m/z 404
(M^{+}+1).
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Ejemplo 17
Síntesis de la Amida Carboxílica 21 con DEPC (R_{2} = 2-furilo, R_{3} = H, R_{4} = NH_{2}, R_{5} = CO_{2}CH_{2}CH(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}(Me)N-), X = O)
A una mezcla del ácido carboxílico 19 (0,25 g, 0,82 mmol) y N,N,N'-trimetiletilendiamina (0,14 ml, 1,08 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron 0,12 ml (0,82 mmol) de cianuro de dietilfosforilo y trietilamina (0,11 ml, 0,82 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante una hora y después se calentó a aproximadamente 60ºC durante una noche. Después, la reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano y después TLC preparativa eluyendo con MeOH al 1% en diclorometano para producir 3,3 mg (10%) de un sólido de color amarillo. MS m/z 391 (M^{+}+1). El producto se disolvió en una cantidad mínima de éter dietílico y se trató con HCl 1,0 M en éter para obtener la sal clorhidrato.
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Ejemplo 18
Síntesis de la Amida Carboxílica 21 con EDCl (R_{9} = 2-furilo, R_{3} = H, R_{4} =NH_{2}, R_{5} = CON(-CH_{2}CH_{2}NMeCH_{2}CH_{2}-), X = O)
Una mezcla del ácido carboxílico 19 (0,300 g, 0,979 mmol), N-metilpiperazina (0,295 g, 2,94 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,563 g, 2,94 mmol) 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,397 g, 2,94 mmol) y trietilamina (0,298 g, 2,94 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a ta durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera y después se secaron sobre sulfato sódico. La solución se concentró y después se purificó por cromatografía en columna para producir 0,092 g (2%) de sólido. MS m/z 389 (M++1). El producto se trató con HCl 1,0 M en éter para obtener la sal clorhidrato.
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Ejemplo 19
Síntesis del Éster Carboxílico 20 a través de un dibromoalcano (R_{2} = Ph, R_{3} = H, R_{4} = NH_{2}, R_{5} = CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}N Me_{2}, X = O)
A una solución del ácido carboxílico 19 (0,100 g, 0,32 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (0,013 g, 0,32 mmol). Después de 10 min a ta, se añadió 1,3-dibromopropano (0,035 ml, 0,35 mmol) y la solución se agitó a ta durante 17 h. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos para producir 0,014 g (9%) de un sólido de color amarillo. MS m/z 437 (M^{+}+1).
A una solución del sólido de color amarillo (0,014 mg, 0,03 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió una solución acuosa al 40% de dimetilamina (0,5 ml, 3,0 mmol). El tubo se calentó a 75ºC durante 2 h antes de la concentración. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano para producir 0,009 g (70%) de un sólido de color amarillo. MS m/z 402 (M++1). El producto se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se trató con HCl 1 N en éter para obtener la sal clorhidrato.
Siguiendo los procedimientos sintéticos generales resumidos anteriormente y en los Ejemplos 1 -19, se prepararon los compuestos de la Tabla 1 mostrada a continuación.
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III. Ensayos Biológicos y Actividad Ensayo de Unión de Ligando para el Receptor de Adenosina A2a
Se realizó un ensayo de unión de ligando del receptor de adenosina A2a usando membrana plasmática de células HEK293 que contienen el receptor de adenosina A2a humano (PerkinElmer, RB-HA2a) y radioligando [^{3}H]CGS21680 (PerkinElmer, NET1021). El ensayo se preparó en placas de polipropileno de 96 pocillos en un volumen total de 200 \mul añadiendo secuencialmente 20 \mul de membrana plasmática diluida 1:20, 130 \mul de tampón de ensayo (Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM) que contenía [^{3}H] CGS21680, 50 \mul de compuesto diluido (4X) o control de vehículo en tampón de ensayo. La unión no específica se determinó por NECA 80 mM. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de filtrar a través de una placa de filtro GF/C de 96 pocillos prehumedecida en Tris\cdotHCI 50 mM, pH 7,4, que contenía un 0,3% de polietilenimina. Las placas después se lavaron 5 veces con Tris\cdotHCI 50 mM, pH 7,4, se secaron y se cerraron herméticamente por la parte inferior. Se añadieron 30 \mul de fluido de microcentelleo a cada pocillo y se cerró herméticamente la parte superior. Las placas se sometieron a recuento en un Packard Topcount para [^{3}H]. Los datos se analizaron en los programas Microsoft Excel y GraphPad Prism. (Varani, K.; Gessi, S.; Dalpiaz, A.; Borea, P.A. British Journal of Pharmacology, 1996, 117,
1693).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo Funcional del Receptor de Adenosina A2a
Se sembraron células CHO-K1 que expresaban en exceso receptores de adenosina A2a humanos y que contenían el gen indicador de la beta-galactosidasa inducible por AMPc a 40-50K/pocillo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se cultivaron durante dos días. El día del ensayo, las células se lavaron una vez con 200 \mul de medio de ensayo (mezcla nutriente F-12/BSA al 0,1%). Para el ensayo de agonista, posteriormente se añadió el agonista del receptor de adenosina A2a NECA y las células se incubaron a 37ºC, con 5% de CO_{2} durante 5 h antes de detener la reacción. En el caso del ensayo de antagonista, las células se incubaron con antagonistas durante 5 minutos a T.A. seguido de la adición de NECA 50 nM. Después, las células se incubaron a 37ºC, con 5% de CO_{2} durante 5 h antes de interrumpir los experimentos lavando las células con PBS dos veces. Se añadieron 50 \mul de tampón de lisis 1X (Promega, solución madre 5X, es necesario diluirla 1X antes del uso) a cada pocillo y las placas se congelaron a -20ºC. Para el ensayo colorimétrico de la enzima \beta-galactosidasa, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se añadieron 50 \mul de tampón de ensayo 2X (Promega) a cada pocillo. Se dejó que apareciera color a 37ºC durante 1 h o hasta que apareció una señal razonable. Después, la reacción se interrumpió con 150 \mul de carbonato sódico 1 M. Las placas se sometieron a recuento a 405 nm en Vmax Machine (Molecular Devices). Los datos se analizaron en los programas Microsoft Excel y GraphPad Prism (Chen, W.B.; Shields, T.S.; Cone, R. D. Analytical Biochemistry, 1995,226,349; Stiles, G. Journal of Biological Chemistry, 1992, 267,
6451).
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de catalepsia inducida por haloperidol en ratones C57bl/6
Se encerraron ratones C57bl/6 macho maduros (9-12 semanas de edad de ACE), dos por jaula, en una sala de roedores. La temperatura ambiente se mantuvo a 64-79 grados y la humedad a 30-70% y la sala se iluminó con un ciclo de 12 h de luz/12 h de oscuridad. El día de estudio, los ratones se transfirieron a la sala de estudio. En los ratones se inyectaron por vía subcutánea haloperidol (Sigma H1512, 1,0 mg/ml preparado en ácido tartárico al 0,3%, y después diluido a 0,2 mg/ml con solución salina) o vehículo a 1,5 mg/kg, 7,5 ml/kg. Los ratones después se pusieron en sus jaulas con acceso a agua y a alimento. Treinta minutos después, a los ratones se les administró por vía oral vehículo (Tween 80 al 0,3% en solución salina) o compuestos a 10 mg/kg, 10 ml/kg (compuestos, 1 mg/ml, preparados en Tween 80 al 0,3% en solución salina, sonicados para obtener una suspensión uniforme). Los ratones después se pusieron en sus jaulas con acceso al agua y al alimento. Una hora después de la dosificación oral, se realizó el ensayo de catalepsia. Para el ensayo se usó una rejilla de alambre vertical (cuadrados de 1,0 cm). Los ratones se pusieron sobre la rejilla y se les dieron unos pocos segundos para que se sujetaran y se registró su tiempo de inmovilidad hasta que los ratones movieron sus patas traseras. Los ratones se retiraron con cuidado de la rejilla y se pusieron de nuevo sobre ella y se contó otra vez el tiempo de inmovilidad. La medición se repitió tres veces. Para el análisis de los datos se usó la media de tres mediciones.
El compuesto 70 mostró un 87% de inhibición y el compuesto 3 mostró un 90% de inhibición de la catalepsia inducida por haloperidol cuando se dosificaron por vía oral a 10 mg/kg.
TABLA 5
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32
33

Claims (11)

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I
35
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
(b)
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
(c)
R_{3} es de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, ciano, carboalcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, alquilsulfonilo C_{1-8}, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, carboxilato C_{1-8}, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -NR_{11}R_{12},
\quad
donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o R_{10} y R_{11} tomados junto con el nitrógeno forman un grupo heteroarilo o heterociclilo,
-NR_{13}COR_{14},
\quad
donde R_{13} se selecciona entre hidrógeno o alquilo y R_{14} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo C_{1-3}, carboxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, R_{15}R_{16}N(CH_{2})-, o R_{15}R_{16}NCO(CH_{2})-, donde R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo y alcoxi,
\quad
y p es un número entero de 1-6,
\quad
donde el grupo alquilo puede estar sustituido con carboxilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, hidroxi, tiol, alcoxi o arilalquilo, o R_{13} y R_{14} tomados junto con el carbonilo forman un carbonilo que contiene un grupo heterociclilo;
(d)
R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o bencilo donde los grupos alquilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, ciano, carboalcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, alquilsulfonilo C_{1-8}, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, C_{1-8} carboxilato, amino, NR_{17}R_{18}, arilo y heteroarilo,
-OR_{17} \hskip0,5cm y \hskip0,5cm -NR_{17}R_{18},
\quad
donde R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o arilo; y
(e)
X se selecciona entre C=S, C=O; CH_{2}, CHOH, CHOR_{19} o CHNR_{20}R_{21} donde R_{19} R_{20} y R_{21} se seleccionan entre alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, hidroxi, halógeno, amino, ciano o NR_{22}R_{23} donde R_{22} y R_{23} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, bencilo, arilo, heteroarilo, o NR_{22}R_{23} tomados juntos forman un heterociclo o heteroarilo;
donde, a menos que se indique otra cosa,
"alquilo" significa alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica, que contiene 1-20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos tales como halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8}-amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, (mono-, di-, tri- y per-) halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{8}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{8}-CO-NH-, carboxamida, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, tiol, arilo, arilo alquilo (C_{1}-C_{8}), heterociclilo y heteroarilo;
"arilo" o "Ar," si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, es un radical aromático, carbocíclico, que puede estar sustituido con reemplazo independientemente de 1 a 5 de los átomos de hidrógeno del mismo por halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8}-amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, (mono-, di-,tri- y per-) halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{8}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{8}-CO-NH-, o carboxamida; y
"heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico, total o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido, que es, por ejemplo, un sistema de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en el anillo que contiene al menos un átomo de carbono y donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados;
con la condición de que dicho compuesto no sea:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
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donde Ar es fenilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-bromofenilo, m-bromofenilo, p-clorofenilo, o-clorofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tienilo o 2-furanilo; o
37
donde Ar es p-clorofenilo, 1-naftilo o 2-tienilo.
2. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
(a)
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en
(i)
-COR_{5}, donde R_{5} se selecciona entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y arilalquilo opcionalmente sustituido;
\quad
donde los sustituyentes en el grupo alquilo, arilo y arilalquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, fenilacetiloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, ciano, carboalcoxi o NR_{7}R_{8} donde R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, bencilo, arilo, o heteroarilo o NR_{7}R_{8} tomados juntos forman un heterociclo o heteroarilo;
(ii)
COOR_{5}, donde R_{5} es como se ha definido anteriormente;
(iii)
ciano;
(iv)
-CONR_{9}R_{10} donde R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, acilo, alquilcarbonilo, carboxilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
\quad
donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, acilo, alquilcarbonilo, carboxilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con carboxilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, hidroxi, tiol, amino, alcoxi o arilalquilo, o R_{9} y R_{10} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclo o heteroarilo;
(v)
alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido;
\quad
donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, fenilacetiloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, ciano, carboalcoxi, carboxilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, sulfonilo, tiol, alquiltio, o NR_{7}R_{8} donde R_{7} y R_{8} son como se han definido anteriormente;
(b)
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-8}, ariloxi, alquilsulfonilo C_{1-8}, arilsulfonilo, ariltio, alquiltio C_{1-8} o -NR_{24}R_{25}
\quad
donde R_{24} y R_{25} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o R_{24} y R_{25} tomados junto con el nitrógeno forman un grupo heteroarilo o heterociclilo,
(c)
R_{3} es de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, ciano, carboalcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, alquilsulfonilo C_{1-8}, halógeno, nitro, hidroxi, trifluorometoxi, carboxilato C_{1-8}, arilo, heteroarilo y heterociclilo, -NR_{11}R_{12},
\quad
donde R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, arilalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, carboxialquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o R_{10} y R_{11} tomados junto con el nitrógeno forman un grupo heteroarilo o heterociclilo, -NR_{13}COR_{14},
\quad
donde R_{13} se selecciona entre hidrógeno o alquilo y R_{14} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo C_{1-3}, carboxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, R_{15}R_{16}N (CH_{2})- o R_{15}R_{16}NCO(CH_{2}) -, donde R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre H, OH, alquilo y alcoxi, y p es un número entero de 1-6, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con carboxilo, alquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
\quad
ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, hidroxi, tiol, alcoxi o arilalquilo, o R_{13} y R_{14} tomados junto con el carbonilo forman un carbonilo que contiene un grupo heterociclilo;
(e)
X se selecciona entre C=S, C=O; CH_{2}, CHOH, CHOR_{19}; o CHNR_{20}R_{21} donde R_{19}, R_{20} y R_{21} se seleccionan entre alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en el grupo alquilo se seleccionan entre alcoxi C_{1-8}, hidroxi, halógeno, amino, ciano, o NR_{22}R_{23} donde R_{22} y R_{23} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7}, bencilo, arilo, heteroarilo, o NR_{22}R_{23} tomados juntos forman un heterociclo o heteroarilo;
donde, a menos que se indique otra cosa,
"alquilo" significa alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica, que contiene 1-20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más grupos tales como halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8}-amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, (mono-, di-, tri- y per-) halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{8}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{8}-CO-NH-, carboxamida, ácido hidroxámico, sulfonamida, sulfonilo, tiol, arilo, arilo alquilo (C_{1}-C_{8}), heterociclilo y heteroarilo;
"arilo" o "Ar," si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, es un radical aromático, carbocíclico, que puede estar sustituido con reemplazo independientemente de 1 a 5 de los átomos de hidrógeno del mismo por halógeno, OH, CN, mercapto, nitro, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8}-amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, (mono-, di-,tri- y per-) halo-alquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{8}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{8}-CO-NH-, o carboxamida; y
"heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico, total o parcialmente saturado, opcionalmente sustituido, que es, por ejemplo, un sistema de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en el anillo que contiene al menos un átomo de carbono y donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados;
con la condición de que cuando R_{1} es un ciano, entonces R_{2} no sea fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que R_{2} es un furano opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es COOR_{5} y R_{5} es un alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es C=O.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-6, en el que el compuesto es de Fórmula I y R_{4} es amino.
8. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, que es:
\quad
2-amino-4-furan-2-il-indeno[1,2-d]pirimidin-5-ona;
\quad
2-amino-4-fenil-indeno[1,2-d]pirimidin-5-ona;
\quad
2-amino-4-tiofen-2-il-indeno[1,2-d]pirimidin-5-ona;
\quad
2-amino-4-(5-metil-furan-2-il)-indeno[1,2-d]pirimidin-5-ona;
\quad
2,6-diamino-4-furan-2-il-indeno[1,2-d]pirimidin-5-ona;
\quad
9H-indeno[2,1 -c]piridina-4-carbonitrilo, 3-amino-1-furan-2-il-9-oxo-:
\quad
ácido 9H-indeno[2,1-c]piridina-4-carboxílico, 3-amino-1-furan-2-il-9-oxo-, 2-dimetilamino-etil éster;
\quad
ácido 9H-indeno[2,1-c]piridina-4-carboxílico, 3-amino-1-fenil-9-oxo-, 2-dimetilamino-etil éster;
\quad
ácido 9H-indeno[2,1-c]piridina-4-carboxílico, 3-amino-1-furan-2-il-9-oxo-, (2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida;
\quad
ácido 9H-indeno[2,1-c]piridina-4-carboxílico, 3-amino-1-furan-2-il-9-oxo-, (2-dimetilamino-etil)-metil-amida;
\quad
o
\quad
ácido 9H-indeno[2,1-c]piridina-4-carboxílico, 3-amino-1-furan-2-il-9-oxo-, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetil éster.
9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde no se aplica la condición de la reivindicación 1.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en medicina, donde no se aplica la condición de la reivindicación 1.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene, o para la prevención en un sujeto, un trastorno mejorado por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en células apropiadas, tal como un trastorno neurodegenerativo o un trastorno del movimiento, por ejemplo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil, donde no se aplica la condición de la reivindicación 1.
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