JP2011500819A - アリルインデノピリミジン及びアデノシンＡ２ａ受容体拮抗物質としてのそれらの使用 - Google Patents

アリルインデノピリミジン及びアデノシンＡ２ａ受容体拮抗物質としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

この発明は、新規アリルインデノピリミジン、Ａ、並びにアデノシンＡ２ａ受容体の拮抗物質としてのその治療的及び予防的使用に関する。治療される及び／又は予防される疾患としては、パーキンソン病が挙げられる。
【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年１０月２４日に出願された、米国仮出願第６０／９８２，２４７号の出願の利益の優先権を主張する。前述の関連米国特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、新規アリルインデノピリミジン並びにその治療的及び予防的使用に関する。治療される及び／又は予防される疾患としては、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する神経変性及び運動性疾患が挙げられる。
アデノシンＡ２ａ受容体のアデノシンは、体内の全ての代謝的に活性な細胞により産生されるプリンヌクレオチドである。アデノシンは、４種のサブタイプの細胞表面受容体（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、及びＡ３）を介してその作用を発揮し、これらの受容体はＧタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する（スタイルズ（Stiles），Ｇ．Ｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２年、２６７巻、６４５１頁）。Ａ１及びＡＳは抑制性Ｇタンパク質に結合し、一方Ａ２ａ及びＡ２ｂは刺激性Ｇタンパク質に結合する。Ａ２ａ受容体は、主に脳の、ニューロン及びグリア細胞の両方で見られる（線条体及び側坐核で最も高濃度であり、嗅結節、視床下部、及び海馬等の領域で中〜高濃度である）（ロジン（Rosin），Ｄ．Ｌ．；ロビバ（Robeva），Ａ．；ウッダード（Woodard），Ｒ．Ｌ．；ガイエネット（Guyenet），Ｐ．Ｇ．；リンデン（Linden），Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８年、４０１巻、１６３頁）。
末梢組織では、Ａ２ａ受容体は、血小板、好中球、血管平滑筋、及び内種皮に見られる（ゲッシ（Gessi），Ｓ．；バラーニ（Varani），Ｋ．；メリーギ（Merighi），Ｓ．；オンギーニ（Ongini），Ｅ．；ボアーズ（Bores），Ｐ．Ａ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、１２９巻、２頁）。線条体は、特に黒質（substantial nigra）で生じるドーパミン作動性ニューロンからの神経支配を通じて、運動活性を制御するための主な脳領域である。線条体は、パーキンソン病（ＰＤ）患者におけるドーパミン作動性ニューロン変性の主な標的である。線条体内では、Ａ２ａ受容体はドーパミンＤ２受容体と共存し、これは脳内のアデノシン及びドーパミンシグナル伝達の統合に重要な部位であることを示唆する（フィンク（Fink），Ｊ．Ｓ．；ウィーバー（Weaver），Ｄ．Ｒｉ；リブキーズ（Rivkees），Ｓ．Ａ．；ピーターフロイント（Peterfreund），Ｒ．Ａ．；ポラック（Pollack），Ａ．Ｅ．；アドラー（Adler），Ｅ．Ｍ．；レパート（Reppert），Ｓ．、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２年、１４巻、１８６頁）。
神経化学的研究により、Ａ２ａ受容体の活性化はその受容体に対するＤ２作用物質の結合親和性を低下させることが示されている。このＤ２Ｒ及びＡ２ａＲ受容体−受容体相互作用は、ラットの線条体内（instriatal）膜標本（フェレ（Ferre），Ｓ．；コン・オイラー（con Euler），Ｇ．；ヨハンソン（Johansson），Ｂ．；フレドホルム（Fredholm），Ｂ．Ｂ．；フクセ（Fuxe），Ｋ．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、１９９１年、８８巻、７２３８頁）並びにＡ２ａＲ及びＤ２ＲのｃＤＮＡをトランスフェクトした後の線維芽細胞において（サリム（Salim），Ｈ．；フェレ（Ferre），Ｓ．；ダラール（Dalal），Ａ．；ピーターフロイント（Peterfreund），Ｒ．Ａ．；フクセ（Fuxe），Ｋ．；ヴィンセント（Vincent），Ｊ．Ｄ．；レード（Lledo），Ｐ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、７４巻、４３２頁）示されている。インビボ（In viva）では、Ａ２ａ拮抗物質を用いたＡ２ａ受容体の薬理学的遮断は、マウス、ラット、及びサルを含む種々の種で、ドーパミン作動性神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）誘導性ＰＣ）に対して有益な効果を導く（イケダ（Ikeda），Ｋ．；クロカワ（Kurokawa），Ｍ．；アオヤマ（Aoyana），Ｓ．；クワナ（Kuwana），Ｙ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、８０巻、２６２頁）。
更に、Ａ２ａの機能を遺伝的に遮断したＡ２ａノックアウトマウスは、神経毒ＭＰＴＰに曝露したとき運動不全及び神経化学的変化に対して感受性が低いことが見出されている（チェン（Chen），Ｊ．Ｆ．；スー（Xu），Ｋ．；Ｉペッツァー（I Petzer），Ｊ．Ｐ．；スティール（Steal），Ｒ．；スー（Xu），Ｙ．Ｈ．；バイルシュタイン（Beilstein），Ｍ．；ソンサーラ（Sonsalla），Ｐ．Ｋ．；キャスタグノーリ（Castagnoli），Ｋ．；キャスタグノーリ（Castagnoli），Ｎ．，Ｊｒ．；シュウォルシルド（Schwarsschild），Ｍ．Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、１ ２１巻、ＲＣ１ ４３）。
ヒトでは、アデノシン受容体拮抗物質テオフィリンは、ＰＤ患者において有益な効果を生じさせることが見出されている（マリー（Mally），Ｊ．；ストーン（Stone），Ｔ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９５年、１３２巻、１２９頁）。一貫して、最近の疫学研究は、カフェインを大量に消費することにより、ヒトがＰＤを発現する可能性が低くなることを示している（アスチェリオ（Ascherio），Ａ．；チャン（Zhang），Ｓ．Ｍ．；ヘルマン（Hernan），Ｍ．Ａ．；カワチ（Kawachi），Ｉ．；コルディッツ（Colditz），Ｇ．Ａ．；スピーザー（Speizer），Ｆ．Ｅ．；ウィレット（Willett），Ｗ．Ｃ．、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００１年、５０巻、５６頁）。要約すると、アデノシンＡ２ａ受容体遮断剤は、新しい部類の抗パーキンソン病薬を提供できる（インパナティエロ（Impagnatiello），Ｆ．；バスティア（Bastia），Ｅ．；オンギーニ（Ongini），Ｅ．；モノポリ（Monopoli），Ａ．、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ、２０００年、４巻、６３５頁）。
Ａ2A受容体の拮抗物質は、潜在的に嗜癖の治療に有用な療法である。主な依存性薬物（アヘン、コカイン、エタノール等）は、直接的に又は間接的に、特に側坐核に見られるニューロンのドーパミンシグナル伝達を調節し、側坐核は高濃度のＡ2Aアデノシン受容体を含有する。依存症は、アデノシンシグナル伝達経路により増強されることが示されており、またＡ2A受容体拮抗物質の投与により常習性薬物に対する欲求が低下することが示されている（「アルコール依存症及び嗜癖におけるアデノシンＡ2A受容体及びＧｉ βγサブユニットの重要な役割：細胞生物学から挙動まで（The Critical Role of Adenosine A2A Receptors and Gi βγ Subunits in Alcoholism and Addiction: From Cell Biology to Behavior）」、イワン・ダイヤモンド（Ivan Diamond）及びリナ・ヤオ（Lina Yao）、（Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ、２００６年、２９１〜３１６頁）、並びに「薬物依存におけるアデノシンシグナル伝達の適応：治療との関連（Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence: Therapeutic Implications）」、ステファン（Stephen）Ｐ．ハック（Hack）及びマクドナルド（Macdonald）Ｊ．クリスティ（Christie）、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１５巻、２３５〜２７４頁（２００３年））。また、アルコール依存症（Alcoholism）：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７年）、３１（８）、１３０２〜１３０７頁も参照のこと。
Ａ2A受容体拮抗物質を用いて、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することができ、これはカフェイン（非選択的アデノシン拮抗物質）はＡＤＨＤの治療に有用であり得、ドーパミンとアデノシンニューロンとの間には多くの相互作用が存在するためである。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）、５８（１）、３１〜４０頁、及び本明細書中の参考文献。
Ａ2A受容体の拮抗物質は、潜在的に鬱病の治療に有用な療法である。Ａ2A拮抗物質は、強制水泳及び尾懸垂試験を含む種々の鬱病モデルにおいて活動を誘発することが知られている。陽性応答は、ドーパミン作動性伝達により媒介され、運動刺激剤作用ではなく、逃避指向行動（escape-directed behavior）の延長により引き起こされる。Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００３年）、６１巻（ｓｕｐｐｌ ６）、Ｓ８２〜Ｓ８７。
Ａ2A受容体の拮抗物質は、潜在的に不安症の治療に有用な療法である。Ａ2A拮抗物質は、インビボで情動／不安反応を予防することが示されている。Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ（２００７年）、２８（２）、１９７〜２０５頁。
化合物Ａは、強力なアデノシンＡ２ａ受容体の小分子拮抗物質である。
Figure 2011500819
本発明は化合物Ａ、
Figure 2011500819
 並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容できる塩類（slat）を提供する。
この発明は、更に、被験体に治療的に有効な用量の即時型（instant）医薬組成物を投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する症状を有する被験体を治療する方法を提供する。
この発明は、更に、被験体においてアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を引き起こすことが予期される事象の前又は後に、被験体に予防的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、被験体におけるアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を予防する方法を提供する。
即時型化合物は、単離し、遊離塩基として用いることができる。それらはまた、単離し、製薬上許容できる塩類として用いることもできる。
このような塩類の例としては、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoic）、２ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、及び糖酸塩が挙げられる。
この発明はまた、即時型化合物と、製薬上許容できる担体と、を含む医薬組成物を提供する。
製薬上許容できる担体は当業者に周知であり、約０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸塩バイヤー（buyer）又は０．８％の生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。このような製薬上許容できる担体は、水性、又は非水性溶液、懸濁液、及びエマルションであってもよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリセロール、エマルション、又は生理食塩水及び緩衝媒質を含む懸濁液が挙げられる。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル、錠剤等であってもよい。典型的な固体担体は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等のような不活性物質である。非経口担体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル及び固定油が挙げられる。静脈内担体としては、流体及び栄養素補充液、リンゲルデキストロースに基づくもののような電解質補充液等が挙げられる。
防腐剤、及び例えば抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス等のような他の添加剤もまた存在してもよい。全ての担体は、必要に応じて、当該技術分野において既知である従来の技術を用いて、崩壊剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤等と混合してもよい。
この発明は、更に、被験体に治療的に有効な用量の即時型（instant）医薬組成物を投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する症状を有する被験体を治療する方法を提供する。
１つの実施形態では、疾患は神経変性又は運動性疾患である。即時型医薬組成物により治療可能な疾患の例としては、制限するわけではないが、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症が挙げられる。
１つの好ましい実施形態では、疾患はパーキンソン病である。
本明細書で使用するとき、用語「被験体」としては、制限するわけではないが、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を有する任意の動物又は人工的に改変された動物が挙げられる。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
即時型医薬組成物の投与は、当業者に既知の種々の方法のいずれかを用いて効果を及ぼす又は行うことができる。即時型化合物は、例えば、静脈内に、筋肉内に、経口で、及び皮下に投与することができる。好ましい実施形態では、即時型医薬組成物は経口で投与される。更に、投与は、好適な期間にわたって、被験体に複数回投与することを含んでもよい。このような投与計画は、日常的な方法に従って決定することができる。
本明細書で使用するとき、医薬組成物の「治療的に有効な用量」は、疾患の進行を止める、逆行させる、又は低減するのに十分な量である。医薬組成物の「予防的に有効な用量」は、疾患を予防する、すなわち、疾患の発症をなくす、改善する、及び／又は遅らせるのに十分な量である。即時型医薬組成物の治療的に及び予防的に有効な用量を決定するための方法は当該技術分野において既知である。ヒトに対して医薬組成物を投与するための有効な用量は、例えば、動物実験の結果から数学的に決定することができる。
１つの実施形態では、治療的に及び／又は予防的に有効な用量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇの即時型医薬組成物を送達するのに十分な用量である。別の実施形態では、治療的に及び／又は予防的に有効な用量は、約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇを送達するのに十分な用量である。より具体的には、１つの実施形態では、経口用量は、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態では、経口用量は、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、更なる実施形態では、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。更に別の実施形態では、注入用量は、約数分間〜約数日間の範囲の期間にわたって医薬担体と混合された、阻害物質約１．０μｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。更なる実施形態では、局所投与の場合、即時型化合物は、約０．００１〜約０．１の薬物／担体比で、医薬担体と組み合わせてもよい。
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の嗜癖を治療する方法を提供する。
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類のＡＤＨＤを治療する方法を提供する。
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の鬱病を治療する方法を提供する。
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の不安症を治療する方法を提供する。
化合物Ａは、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明を限定することは全く意味しない。
Figure 2011500819
化合物Ａは、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
スキーム１は、化合物Ａを導く合成経路を示す。アミノピリミジンＩで出発し、矢印で示される経路の後に、アミノ（ＮＨ2）の保護を、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（（Ｂｏｃ）2Ｏ）を用いて達成できる。得られたジ−Ｂｏｃで保護されたＩＩを、還流させながらベンゼン中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）及び過酸化ベンゾイル（ＢＰ）を用いて、ラジカル開始ベンジル臭素化して、対応する臭化ベンジルＩＩＩを得ることができる。次いで、臭化ベンジルＩＩＩを、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）中で、４−メチルホルホリノＮ−オキシド（ＮＭＯ）及び４Åの分子篩（ｍｓ）を用いて、対応するアルデヒドＩＶに酸化することができる。得られたアルデヒドＩＶを、５５℃にて、アセトン／水混合物中の過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ4）を用いて、対応するカルボン酸Ｖに酸化することができる。次いで、カルボン酸Ｖを、４０℃にて、ＴＨＦ中の１−メチルピペラジン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて、対応するアミドＶＩに変換できる。最終的に、アミドＶＩを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて脱保護して、化合物Ａを得ることができる。
実施例Ａ：工程ａ
（ＩＩ）：未希釈のジメチルアミノピリジン（８５０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、Ｉ（２０．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）2Ｏ（３８．０ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に添加した。２時間後、混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、次いで水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、２５．６ｇのＩＩを得た。
実施例Ａ：工程ｂ
（ＩＩＩ）：ＩＩ（２５．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を、加温によりベンゼン（２００ｍＬ）に完全に溶解させ、次いでジブロモジメチルヒダントイン（８．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を還流させながら１６時間加熱した。次いで溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、カラムクロマトグラフィーを介して精製した（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。最初のクロマトグラフィーにより〜１０％のＩＩを含有する６ｇのＩＩＩが得られ、２番目のクロマトグラフィーにより更に１０％のＩＩを含有する１２ｇのＩＩＩが得られた。
実施例Ａ：工程ｃ
（ＩＶ）：固体Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（３００ｍＬ）のＩＩＩ（６．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び４Åｍｓ（１０．５ｇ）に添加した。１８時間後、室温で、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、クロマトグラフィーを行って、３．６ｇのＩＶを得た。
実施例Ａ：工程ｄ
（Ｖ）：固体ＫＭｎＯ4を、ＩＶ（３．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトン／水溶液（１００ｍＬ／２５ｍＬ）に添加し、得られた混合物を５５℃に加熱した。１４時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．１ｇのＶを得た。
実施例Ａ：工程ｅ
（ＶＩ）：未希釈のピペラジン（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、酸Ｖ（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を４０℃に加熱した。１８時間後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、１．８ｇのアミドＶＩを得た。
実施例Ａ：工程ｆ
２−アミノ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−オン
Figure 2011500819
（Ａ）：次いでアミドＶＩを２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（４：１）中で攪拌した。３時間後、混合物を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で中和し、濾過して、１ｇの粗Ａを得た。固体をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、遊離塩基として８９３ｍｇを得、これをＴＨＦに溶解させ、エーテル中１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに添加し、濃縮し、真空中で乾燥させて、ジ−ＨＣｌ塩として（Ａ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３ Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２ Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），５．８６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），７．４６−７．６４（ｍ，４ Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８５（ｓ，１ Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋Ｈ）。
アデノシンＡ２ａ受容体に対する生物学的アッセイ及び活性リガンド結合アッセイ
ヒトＡ２ａアデノシン受容体を含むＨＥＫ２９３細胞の細胞膜（パーキンエルマー（PerkinElmer）、ＲＢ−ＨＡ２ａ）及びラジオリガンドｌ３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（パーキンエルマー、ＮＥＴ１０２１）を用いて、Ａ２ａ受容体のリガンド結合アッセイを実施した。アッセイ緩衝液に、順次、２０ｐＬの１：２０に希釈した膜、［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８Ｏを含有するｐＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．４ １０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ）、５０μＬの希釈した化合物（４ｘ）又はビヒクル対照を添加することにより、合計体積２００μＬで、９６ウェルポリプロピレンプレート内にて、アッセイを準備した。非特異的結合は、８０ｍＭのＮＥＣＡにより測定した。反応を室温で２時間実行し、その後０．３％のポリエチレンイミンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．４に予め浸漬した９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタプレートを通して濾過した。次いでプレートを冷５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．４で５回洗浄し、乾燥させ、底部を密閉した。マイクロシンチレーション流体３０μｌを各ウェルに添加し、上部を密閉した。プレートを、［３Ｈ］用のパッカード・トップカウント（Packard Topcount）上でカウントした。マイクロソフト・エクセル（Microsoft Excel）及びグラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）プログラムでデータを解析した（バラーニ（Varani），Ｋ．；ジェッシ（Gessi），Ｓ．；ダルピァッツ（Dalpiaz），Ａ．；ボレア（Borea），Ｐ．Ａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９６年、１１７巻、１６９３頁）。ヒトアデノシンＡ２ａ受容体を高発現しており、ｃＡＭＰ誘導性ベータ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含むアデノシンＡ２ａ受容体機能アッセイＣＨＯ−Ｋ１細胞を、４０〜５０Ｋ／ウェルで、９６ウェル組織培養プレートに播種し、２日間培養した。アッセイ日に、細胞を２００ｐＬのアッセイ培地（Ｆ−１２栄養混合物／０．１％ ＢＳＡ）で１回洗浄した。作用物質アッセイでは、アデノシンＡ２ａ受容体作用物質ＮＥＣＡをその後添加し、３７℃、５％ ＣＯ２で５時間細胞をインキュベートし、その後反応を止めた。拮抗物質アッセイの場合、５分間室温で拮抗物質とともに細胞をインキュベートし、続いて５０ｎＭのＮＥＣＡを添加した。次いで、３７℃、５％ ＣＯ２で５時間細胞をインキュベートし、その後ＰＢＳで２回細胞を洗浄することにより実験を停止させた。５０μＬの１ｘＩｙｓｉｓ緩衝液（プロメガ（Promega）、５ｘ原液、使用前に１ｘに希釈する必要がある）を各ウェルに添加し、プレートを−２０℃で冷凍した。Ｂ−ガラクトシダーゼ酵素熱量アッセイでは、プレートを室温で解凍し、５０μＬの２ｘアッセイ緩衝液（プロメガ）を各ウェルに添加した。３７℃で１時間、又は妥当なシグナルが現れるまで、発色させた。次いで、１５０ＡＬ １Ｍの炭酸ナトリウムで反応を止めた。プレートをＶｍａｘマシーン（モレキュラー・デバイシズ（Molecular Devices））を用いて４０５ｎｍでカウントした。マイクロソフト・エクセル（Microsoft Excel）及びグラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）プログラムでデータを解析した（チェン（Chen），Ｗ．Ｂ．；シールズ（Shields），Ｔ．Ｓ．；コーン（Cone），Ｒ．、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、２２６巻、３４９頁；スタイルズ（Stiles），Ｇ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２年、２６７巻、６４５１頁）；Ｃ５７ｂｌ／６マウスにおけるハロペリドール誘導性カタレプシー研究（Haloperidol-induced catalepsy study in C57bl/6 mice）成体雄Ｃ５７ｂｌ／６マウス（ＡＣＥ製９〜１２週齢）をげっ歯類用の部屋でケージあたり２匹ずつ飼育した。室温を６４〜７９度に維持し、湿度は３０〜７０％、部屋の照明は１２時間明期１２時間暗期サイクルにした。実験日に、マウスを実験室に移した。マウスにハロペリドール（シグマ（Sigma）Ｈ１５１２、０．３％酒石酸中で１．０ｍｇ／ｍＬにし、次いで生理食塩水によって０．２ｍｇ／ｍＬに希釈）又はビヒクルを、１．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍＬ／ｋｇで皮下注射した。次いでマウスを水及び食餌を入手可能なホームケージに入れた。３０分後、マウスに１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇのビヒクル（生理食塩水中０．３％のＴｗｅｅｎ８０）又は化合物（化合物、１ｍｇ／ｍＬ、生理食塩水中０．３％のＴｗｅｅｎ８０にし、超音波処理して均一な懸濁液を得た）を経口投与した。次いでマウスを水及び食餌を入手可能なホームケージに入れた。経口投与の１時間後、カタレプシー試験を実施した。垂直な金属ワイヤの格子（１．０平方ｃｍ）を試験に用いた。
マウスを格子の中に入れ、落ち着くまで数秒間待ち、マウスが後肢を動かすまで不動時間を記録した。マウスをやさしく格子から出し、格子に戻し、再び不動時間を記録した。測定を３回繰り返した。データ解析には３回の測定の平均を用いた。
Figure 2011500819
ＡＭＥＳアッセイ条件
この研究の目的は、インビトロにおける、ミクロソーム活性化系の存在下及び非存在下で処理されたとき、本発明の化合物が細菌の点変異の復帰（reverse-point mutation）を誘導する能力を評価することであった。
ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）株ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７及び大腸菌株ＷＰ2ｕｖｒＡを用いて、細菌／ミクロソーム活性化プレート導入アッセイにおいて化合物を試験した。この研究は、アロクロール（Aroclor）（登録商標）１２５４誘導性ラット肝臓ミクロソーム調製物（Ｓ９ミックス）による、代謝活性化の非存在下（緩衝液）及び存在下における試験を含んでいた。プレートあたり５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００、２５００、及び５０００μｇの用量で、両方の代謝条件下における全ての株について化合物を試験した。アミノ酸原栄養性（それぞれ、ネズミチフス菌又は大腸菌に対してヒスチジン又はトリプトファン）の表現型復帰により突然変異を検出した。適切な同時ビヒクル対照で観察される少なくとも２倍の復帰突然変異体頻度の用量依存的増加を誘導する場合（ＴＡ１５３５及びＴＡ１５３７では３倍）、試験物品は陽性（変異原性）であると考えられる。更に、反応は再現可能であるべきである。コロニー数の用量依存的減少及び／又は菌叢の減少／非存在により毒性を検出した。両方の突然変異及び毒性を比較するためにビヒクル処理プレートが標準して機能した。陽性対照プレートを用いて、試験系の機能性を保証した。
許容できる陰性対照及び陽性標識の結果を、Ｓ９ミックスの非存在下及び存在下で全ての株について得た。これは、試験系が機能し、反応したことを保証した。
ＡＭＥＳアッセイ結果
以下の結果は、本発明の３種の化合物の望ましいＡＭＥＳ陰性特性を示す。アッセイで試験した化合物の全てがＡＭＥＳ陰性であったわけではない。比較のために、望ましくないＡＭＥＳ陽性特性を有する２種の類似分子を示す。このアッセイでは、ＡＭＥＳ陰性は望ましい特性であると考えられる。
Figure 2011500819
上述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
上記明細書で開示した全ての刊行物は、その全文を参照により本明細書に組み込むものとする。

Claims (15)

  1. Figure 2011500819
     の化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容できるそれらの塩類。
  2. 請求項１に記載の化合物と、製薬上許容できる担体と、を含む医薬組成物。
  3. 治療的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含む、被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を有する被験体を治療する方法。
  4. 被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を引き起こすことが予期される事象の前又は後に、被験体に予防的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を予防する方法。
  5. 治療的に又は予防的に有効な用量の請求項２に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、請求項３に記載の方法。
  6. 治療的に又は予防的に有効な用量の請求項２に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、請求項４に記載の方法。
  7. 前記疾患が、神経変性疾患又は運動性疾患である、請求項３に記載の方法。
  8. 前記疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  9. 前記疾患が、神経変性疾患又は運動性疾患である、請求項４に記載の方法。
  10. 前記疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  11. 前記疾患が、パーキンソン病である、請求項３に記載の方法。
  12. 前記疾患が、嗜癖である、請求項３に記載の方法。
  13. 前記疾患が、ＡＤＨＤである、請求項３に記載の方法。
  14. 前記疾患が、鬱病である、請求項３に記載の方法。
  15. 前記疾患が、不安症である、請求項３に記載の方法。
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