TW200934493A - An arylindenopyrimidine compound and use as an adenosine A2a receptor antagonist - Google Patents

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200934493 六、發明說明： 案之夺叉I照 本申請案係主張2〇〇7年1〇月24曰申請之美國臨時申 *月案序號60/982,247的優先權。前文提及之相關美國專利 5 10 15 ❹ 申請·案的全部揭示内容係併入本文中作為參考而用於所有 的目的上。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之芳基茚并嘧啶及其治療及預防上 的用途。所治療及/或預防之疾病包括可藉由拮抗腺苷A2a 受體而改善之神經退化及運動障礙。 【先前技術】 腺苷A2a受體腺苷係由體内所有代謝性活性細胞所產 生的嘌呤核苷酸。腺苷係經由四種屬於經G蛋白質偶合之 爻體超族之細胞表面受體的亞型（A卜A2a，A2b及A3)來發 揮其效應（史代爾，G.L.生物化學期刊，1992，267，6451)。 A1及AS偶合會抑制G蛋白質，然而A2a及A2b偶合可刺 激G蛋白質。A2a受體主要係在腦之神經元及神經膠質細 胞一者中發現(於紋狀體及伏隔核(nucleus accumbens)中含 1最高，於嗅覺結節，下視丘，及海馬等區域為中至高含 畺）（羅辛，D. L.;洛貝華，A.;伍達德，r· l.;古耶奈特，p. G. ; #登，J.，比較神經學期刊，1998，401，163)。 於末梢組織中’ A2a受體係在血小板，嗜中性白血球， 血管平滑肌及内皮中發現（葛西，S.;凡拉尼，κ ;梅里吉， S·，翁吉尼，Ε. ’波雷斯，Ρ. Α.英國藥理學期刊，2〇〇〇，129， 20 200934493 2)。紋狀體為用來調節運動活性之主要大腦區域，特別經 由其來自起源於本質黑質而與多巴胺相關之神經元的神經 分佈。於罹患帕金森氏症(PD)之患者中，紋狀體為與多巴 胺相關神經元變性的主要目標。於紋狀體内，A2a受體係 與多巴胺D2受體共_定位(c〇_i〇caiize(j)，而主張係腦中整合 腺苷及多巴胺信號之重要位置（芬克，j s ;威弗，D Ri ;里 夫奇斯，S. A.;彼得費恩德，R a.;波拉克，A. E.;阿德勒，E. Μ.;雷波特，S. Μ.，腦研究分子腦研究，1992，14，186)。 神經化學之研究已顯示出A2a受體之活化會降低D2❹ 激動劑對其等之受體的結合親和性。該D2R及A2aR受體-受體之相互作用業已於大鼠之紋狀體膜製備物中（弗雷， S·;康歐勒，G·;強納森，B.;費多姆，B. b.;富塞司，K.， 美國國家科學院公報I，1991，88，7238)以及於經A2aR及 D2R cDNAs轉染後之纖維母細胞系中證實（沙里姆，η.;弗 雷，S.;達賴，A.;彼得芳德，r· a.;富塞司，K.;文生，J. D.; 雷多，P. M.，神經化學期刊，2000，74，432)。於活體内， 使用A2a拮抗劑之A2a受體的藥理阻斷，於包括小鼠，大Ο 鼠及猴子之各種物種中，會導致於多巴胺能神經毒素MPTP (1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶)-所誘發的pc中有利的效 應（池田，K.;黑田，M.;青谷名，S.;桑名，Y.，神經化學期 刊，2002，80，262)。 再者，已發現當將具有A2a功能基因阻斷之A2a剔除 的小鼠曝露於神經毒素MPTP時，其等對運動損傷及神經 化學改變較不敏感（陳氏，j. F.;蘇氏，K.;艾比滋，J. P.;史 200934493 提爾，R.;蘇氏，Υ.Η.;貝爾斯坦，μ.;桑沙拉p κ ;卡斯 塔諾里，K.;小卡斯塔諾里，史瓦沙奇德，M. A.·，’神經 科學期刊，20(U，1 21，RC 1 43)。 於人類中，已發現腺苷受體拮抗劑茶鹼於pD患者中產 生有利的效應（馬利，J. ’史東，T. W.，神經科學期刊，1995， 132，129)。與此一致地，近代流行病學研究已顯示出高咖 啡鹼消耗使人較不會發展PD (阿斯雪利歐，A.;詹氏，s. ，兔門，Μ. A.,河内，I.，柯第滋，g. a.;史培塞，ρ e ; 威里特，W. C.，神經學年報’ 2001，50，56)。總之，腺苷A2a 受體阻斷劑可提供新類型之抗帕金森氏症劑（印巴納提洛， F·,巴斯提亞，E. ’翁吉尼，E.;摩洛寶利，A.，出現的治療 標的，2000，4，635)。 八2 A受體拮抗劑於處理上癌時為潛在有用之治療法。 主要之濫用藥物(鸦片，古柯鹼，乙醇等）不論直接或間接調 整神經元中之多巴胺信號’特別是那些於伏隔核中所發現 者’其具有高含量之Aw腺苷受體。依賴業已顯示係藉由 腺苷信號途徑而增進，且其已經顯示的是給藥以A2A受體 拮抗劑降低上癮物質之慾癖（”腺苷A1A受體及GipY次單位 於酒精中毒及上癮中之臨床角色：從細胞生物學到行為,，， 由艾凡戴亞蒙及里納堯編著’（上瘾之細胞生物學，2006， 第291-316頁）及”腺苷信號於藥物依賴中之適應：治療關係 ”，由史提夫P.哈克及麥當勞J.克里斯提編著，神經生物學 之臨床回顧，第15卷，235-274 (2003))。亦參見酒精中毒： 臨床及實驗研究(；2007)，31(8)，1302-1307。 200934493

Aw受體拮抗劑可用於處理注意力不集中過度反應症 (ADHD)因為咖轉驗（非選擇性腺菩拮抗劑）可用來處理 ADHD’且於多巴胺與腺苷神經元之間有許多相互作用。臨 床遺傳學(2000)，58(1)，3卜40及其中之參考。 5 Α；2Α受體拮抗劑於治療抑鬱時為潛在有用之治療法。 AZA拮抗劑已知可於包括強迫性搖晃及尾部懸吊試驗之各 種抑營模式中誘發活性。正性反應係藉由與多巴胺相關之 傳遞所媒介且係因直接逃避行為之延長所弓丨起而非藉由運 動刺激效應。神經病理學(2003)，61(附錄6) S82-S87。 1〇 Am受體拮抗劑於治療焦慮時為潛在有用之治療法。

Aw拮抗劑業已於生體内顯示避免情緒/焦慮性反應。疾病 之神經生物學(2007)，28(2) 197-205。 【發明内容】 化合物A為有效小分子之腺苷A2a受體拮抗劑。

本發明之詳細說明

本發明係提供化合物A

6 200934493 及合劑σ物’水合物，互變異構物，及醫藥上可接受 類。 ι 本發明又提供治療具有H著拮抗腺苷AM受體而改盖 5 ❹ 10 15 Ο 20 象的方法’其包括給藥至該對象一治療上有： 劑1之本發明醫藥組合物。 另双 以預又提供藉由拮抗對象中之腺苷A2a受體而改盖 預防障礙的方法，其包括於預期藉著拮抗該對象之： X體岐善之疾病事件料之前紐後，投與 象-預防上有效劑量之如中請專利範圍第Μ之化又、物4 本發明化合物可被單離且用作為游 σ° 皁離且用作為醫藥上可接受的鹽類。 亦可被 此等鹽類之實例包括氫溴酸鹽、氫碘 h 過氣酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、延胡现I虱酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、己二酸鹽、* w:、:酸鹽、 曱續酸鹽、氫乙續酸鹽、苯確酸鹽、草古杏仁酸鹽、 萘續酸鹽、對.甲苯销鹽、環己基胺基-、帕莫酸鹽、 本發明亦提供包括本發明化合物 二及糖二酸鹽。 劑的醫藥組合物。 醫樂上可接受之載 醫藥上可接受之栽劑為熟f本項 (但不限於），從㈣.01至約（U Μ且較:者所熟知且包括 緩衝液(buyer)或〇.8%食鹽水。此等醫藥地〇.〇5 Μ磷酸鹽 為水性或非水性溶液，懸浮液及乳濁液、可接觉之載劑可 例為丙二醇、聚乙二醇，植物油例如概播‘水性溶劑之實 有機酯類例如油酸乙酯。水性載劑包括^由，及可注射之 、乙醇、酒精性/ 200934493 水溶液、甘油、乳濁劑或縣 口服栽加净劑，包括食鹽水及緩衝媒劑。 服载劑可為酿劑、糖叛、瓶 的靜膠囊、錠劑及其類似物。典型 的固體载劑為惰性物質例如乳 土 維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、 τ 土纖 括氣化鈉溶液、林格氏葡_ ° ==經固定的油。經靜脈之載劑包括流體及營: :充物’電㈣補錄㈣料《林格氏㈣糖等為 〇 防腐劑及其他添加劑亦可少 10 15 抗氧化劑、s合劑、惰性氣例如，抗微生物劑、 需要可與崩解劑、稀釋劑'=巧物。所有的載劑若 類似物使財項技射已㈣、接著劑及其 ,^DQ 义、用技術混合。 體而改=一步二、提供治療具有可藉著拮抗腺苷A2a受 錄之對㈣方法，其包括投料對象—治療: 有效劑1之本發明醫藥組合物。 、 在實施例中，該疾病為神經退化或運動障礙。可用 本發明醫藥組合物處理之病症的實例包括（但不限於）帕金❹ 森氏症、亨丁頓氏症、多發性系統萎縮症、皮質基底核退 化症、阿茲海默症及老年癡呆。 在一個較佳之實施例中，該疾病為帕金森氏症。 本文中所用之術語「對象」包括（但不限於），任何且 有销由拮抗腺苷A2a受體錢善之疾病的動物或經人^ 改造的動物。在一較佳的實施例中，該對象為人類。 20 5 ❹ 10 15 ❹ 20 200934493 已知物之給藥可使用任何熟習本項技術者 進行。本發明化合物可例如經靜 脈肌肉内，0服及皮下給藥。在一較佳 發明之醫藥起合物係以口服給藥。此外，給^1 ’ 數個劑量於適當期間内給予該對象。此等认藥、^將夕 慣用的方法來决定。 、Q樂療法可根據 如本文中所用，醫藥組合物之「治療 足以使疾病之進展停止，反轉或降低的量。= 巧」為 「預防上有效劑量」為足以預防疾病，亦即：二5物之 及/或延遲疾病發作的量。驗蚊本發日^=除’改善 療上及預防上有效劑量的方 樂、、且合物之治 合物給藥至人盤 ’、”、、本項技術所知。醫藥細 中精確地決定有效劑量，例如，可從動物研究之結果 送本發明β療上及/或預防上有料1：為足以傳 古/八“合物從約0.001毫克/公斤體傳 劑量為足以傳上及/或預 也克A斤體重的劑量。更 A斤體重至約5〇 量範圍為每日從約⑽毫克/^施例中，口服劑 另-個實施例中， f約100毫克/公斤。在 至約5〇毫克/公斤= 圍為母日從約〇.〇5亳克^ 毫克"以至約20毫克：;他中’為每曰從約005 液劑量範圍為從約10微克/、=有另-個實施例中，輪 鐘之_劑，於從約數分駐約公斤‘ J間乾園内與醫藥 200934493 載劑混合。在其他實施例中，用於局部給藥時，本發明化 合物可與醫藥載劑以從約0.001至約0.1之藥物/載劑比例 組合。 本發明亦提供治療哺乳動物成瘾之方法，係包括投予 5 一治療上有效劑量之式A化合物。 本發明亦提供治療哺乳動物ADHD之方法，係包括投 予一治療上有效劑量之式A化合物。 本發明亦提供治療哺乳動物抑鬱之方法，係包括投予 一治療上有效劑量之式A化合物。 10 本發明亦提供治療哺乳動物焦慮之方法，係包括投予 一治療上有效劑量之式A化合物。 【實施方式】 實例： 化合物A可藉由熟習本項技術者已知的方法來製備。 15 下列之反應流程僅係代表本發明之實例而非在任何方面限 制本發明。 〇 流程1 200934493

4Am, CH^N

化合物A可藉由熟習本項技術者已知的方法來製備。 下列之反織程健代表本發明之實例㈣在任何方面限 制本發明。 圖式1係闡明產生化合物A之合成途經。胺基(NH2)

10 ::二可1用一第三· 丁基碳酸氫酯((B〇C)2〇)於四氫 夫南（）中’在一甲基胺基吨唆(DMAP)存在之下，自胺 基^1起始且按崎賴指示之途徑完成。所產生之經 保:修可使用二填办二甲基海因(腦_ 芙醯(BP)於苯中，在回流下進行經基團引發的苄 臭化作用而得騎應之+基漠m。然後可使用於4- U嗎褐喷N-氧化物_〇)及4 A分子筛㈣於乙腈 (CH3CN)中，將辛基漠m氧化成對應的搭代。所產生祕 W可使用過錢酸卸(KMn〇4)’於丙綱/水混合物中在55〇c 11 200934493 進一步氧化成對應之羧酸V。然後可使用含1-甲基哌畊， 0-(7-氮雜苯并三唑小基)_N，N，N，，N，_四曱基鑕六氟磷酸化物 (HATU) ’及二異丙基乙胺(mPEA)於THF中，於40oC將 幾·酸V轉化成對應的醯胺VI。最後，可使用三氟醋酸(TFA) 將醯胺VI去保護而得到化合物a。 實例A··步驟a (II) :將純二甲基胺基吡啶(85〇毫克，7 〇毫莫耳)加至含I (20.0 克 ’ 69.7 毫莫耳)及(Boc)2〇 (38.〇 克，174.2 毫莫耳） 之THF溶液(3〇〇毫升）中。2小時後’將混合物用醋酸乙酯Ο (EtOAc)稀釋且然後用水及鹽水清洗，乾燥（ν&2§〇4)並濃 縮。將所產生的固體懸浮於EtOAc (250毫升）中及過濾。將 該固體用EtOAc (2 X 100毫升）清洗’然後於真空中乾燥而 得到25.6克II。 實例A :步驟b (III) .將II (25.6克，52.6毫莫耳)藉由溫熱而完全溶解於 苯（200毫升）中，然後依次加入二溴二甲基海因（8 3克， 28.9宅莫耳)及過氧化苯醯（1〇克，4 2毫莫耳）。將混合物❹ 加熱回流16小時。然後將溶液冷卻至室溫，用Et〇Ac稀釋 且然後用飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水清洗。將該溶液 乾燥(Na2S〇4)，濃縮並經由管柱層析純化(5-20% EtOAc/庚 烷）。第一次層析獲得6克含〜1〇〇/0 II之in而第二次層析得 到另外12克含ι〇〇/0 η之IH。 實例A :步驟c 12 200934493 * (IV):將固態N-曱基嗎啉N-氧化物(2.5克，21.2毫莫耳) 加至含III (6.0克，1〇.6毫莫耳)及4 A ms (1〇 5克）之Ch3CN (300亳升）中。於室溫18小時後，將混合物過濾出來且將 遽液以EtOAc稀釋並用水及鹽水清洗，乾燥(νμ〇以）及 5 層析，得到3.6克IV。 實例A:步驟d (V) :將固態ΚΜη04添加至含IV (3.6克，7.2毫莫耳)之丙 酮/水溶液（1〇〇毫升/25毫升）中且將所產生的混合物加熱至 55°C。14小時後，將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液以 1〇 Et〇Ac稀釋並用水及鹽水清洗，乾燥（Na2S04)，濃縮及藉由 層析純化，得到2.1克V。 實例A:步驟e (VI) :將純哌畊（0.4毫升，3.6毫莫耳）添加至含酸性v (17 克，3.3毫莫耳）、二異丙基乙胺（1.7毫升，9.9毫莫耳)及 15 HATU (1.3克，3.3毫莫耳)之THF溶液(60毫升）中。將所 產生的混合物加熱至40°C。18小時後，將混合物濃縮並藉 ❷ 由層析純化，得到1.8克醯胺VI。 實例A :步驟f 2-胺基-8-(4-曱基-哌畊-1-羰基)-4-苯基-茚并[i，2-d]鳴咬 20 酮

13 200934493 (A):然後將醯胺VI於25毫升CH2C12/TFA(4:1)中攪拌。3 . 小時後’將混合物濃縮，以飽和NaHC03水溶液中和並過 濾得到1克粗A。將固體經由管柱層析純化而得到893毫 克之游離鹼，將其溶解於THF中並加至1〇毫升溶於乙醚 5 之1NHC卜濃縮，並於真空中乾燥而得到⑷之二_HC1鹽。 !H NMR (400 MHz’ 氯仿-d) δ ppm 2.34 (s，3 H)，2.39 (br. s.， 2 H) ’ 2.52 (d，J=2.20 Hz，2 H)，3.46 (br. s” 2 H)，3.84 (br. s.，2 H)，5.86 (br. s” 2 H)，7.46 _ 7.64 (m，4 H)，7.78 (d， J=7.58 Hz, 1 H) ’ 7.85 (s，1 H)，8.07 (dd，J=7.83，1.71 Hz,❹ ίο 2 H) ; MS m/e 400 (M+H)。 腺菩A2a受體之生物分析及活性配體結合分析 腺苷A2a受體之配體結合分析係使用含有人類A2a腺 苷受體（波金艾馬公司（PerkinElmer)，RB-HA2a)及放射性配 體[3H] CGS21680 (波金艾馬公司，NET1〇2i)之 HEK293 細 15 胞的企漿膜來進行。分析係在總體積為200微升之96-孔聚 丙稀盤上’依序添加20 pL 1:20經稀釋的膜，含有[3H] CGS21680，50微升經稀釋之化合物(4X)或載劑控制於分析❹

緩衝液中之 pLassay 緩衝液(50 mM Tris HCI，pH7.4，10 mM

MgCl2 ’ 1 mM EDTA)而進行。非專一性的結合係藉由8〇 10 NECA來測定。反應係在經由預先浸泡於含有0.3%聚乙烯 亞胺之50 mM Tris HCI，PH7.4之96孔GF/C過濾盤進行 過滤之剷，於室溫下進行達2小時。然後將測定盤用冷的 50MTrisHCl ’ pH7.4清洗5次，乾燥並將底部密封閉。將 微閃爍流體30微升添加至各個孔洞中並將頂部密封。將測 14 200934493 定盤置於Packard T〇pcount上計算_。數據係在微軟 Excel及GraphPad Prism程式中進行分析（凡拉尼，κ ;葛西， S.，達爾皮滋，A.，波雷亞，ρ·Α.英國藥理學期刊，1996， 117，1693)。將過度表現人類腺苷A2a受體及含有可誘發之 cAMP β-半乳糖苷酶報導子基因之腺苷A2a受體功能分析 CHO-K1細胞，以每孔洞4〇_5〇κ接種於％ 中並培育二天。於分析日，將細胞用· pL二;= (F-12營養混合物/0.1 %BSA)清洗一次。於促進劑分析時， 依序加入腺苷A2a受體激動劑NECA且於停止反應之前將 細胞於37。(：，5% C02中培育5小時。於拮抗劑分析之情 況中’將細胞用拮抗劑於室溫培育5分鐘，接著添加5 〇 η m 之NECA。然後將細胞於37。〇，5% c〇2中培育5小時，於 實驗停止前用PBS清洗細胞二次。將5G微升⑴容解緩衝 液（普洛麥格公司（Pr〇mega)，5χ儲備溶液，使用前需要稀 釋至IX )加至各個孔洞中並將測定盤於_2〇。€冷凍。於Β_ 半乳糖苷酶酵素測熱分析時’㈣定健於室溫下融解並 將5〇微升2Χ分析緩衝液(普洛麥格公司）加至各孔洞中。 賴色於37°C下發展丨小時或直到適當的訊號$現。然後 15 ❹ 用150AL1M碳酸納停止反應。將測定盤以德腿於乂臟 機器（分子裝置）上計數。數據係在微軟Excel及Gr叩hpad Prism程式中分析。（陳氏，W B,;史爾滋，T S.;康尼，r. d. 分析生物化學’ 1995 ’ 226，349 ;史代爾，G.生物化學期 刊，1992，_267，6451);於C57M/6小鼠中由南素呢咬醇_ 所誘發的僵直研究。將成熟的雄性C57M/6小鼠（來自於 20 200934493 ACE ’ 9-12週大)以每籠二隻隨機地分豢養於拇籠中 溫度維持在64·79度㈣度在爪·且㈣歧以12 先對12小時暗交替循環。於研究日，將小鼠轉移至研、。 將小鼠以皮下注射㈣㈣醇(席格馬公司犯㈤ 5 10 15 /毫升於〇.3%酒贿製造，然後用食鹽水稀釋至〇.2毫克/ 毫升)或1.5毫克/公斤、7.5毫升/公斤媒劑。然後將小鼠置 於其等之柵射並可得到水及食物。3Q分鐘後，將小鼠口 〇 服給予媒劑（0.3% Tween 80於食鹽水）或化合物1〇毫克/公 斤、1〇毫升/公斤（化合物，i毫克/毫升，由〇3%Tween8〇 於食鹽水巾製得，予以音波分裂而制均㈣懸浮液广然 後將小鼠置於其等之柵籠+且可得到水及食物。卩服給劑i 小時後，進行僵直試驗。將垂直的金屬_線柵條（1〇平方公 分）用於該試驗。 將小乳置於柵條上且給予數秒鐘使其安定下來並將其 等之靜止時間予以記錄直到小鼠移動其後爪。將小鼠輕輕 地從栅籠移出且放回栅籠内並再次計算其等之靜止時間。 該測量重複進行三次。將三次測量的平均值用於數據分析。◎ A2a分析數據 化合物以A&細胞為基準之以Αι細胞為基準之 _生Ki_^能性Ki

8.2 nM 58.4 nM AMES分析條件 20 200934493 此研究之目的係於活體外評估，在微粒體活化系統存 在或不存在下處理時，本發明化合物於細菌中誘發反轉-點 突變之能力。 ~ 化合物係在細菌/微粒體活化盤式合併分析中使用鼠傷 5 寒沙門氏蛰（Salmonella typhimurium)箄殊 名、 TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌菌株WPwvrA進行 s式驗。此研究包括於代謝性活化作用不存在（緩衝劑）及存在 .下，以由Aroclor® 1254-所誘發之大鼠肝臟微粒體製劑（S9 混合物）進行試驗。將化合物以每盤5、10、25、5〇、1〇〇、 ίο 250、500、1〇〇〇、2500及5000微克劑量之代謝條件下，於 所有的菌株中進行試驗。突變作用係藉由對胺基酸質子移 變作用（prototrophy)(組胺酸或色胺酸分別用於鼠傷寒沙門 氏菌或大腸桿菌）之表型反轉來偵測。若於適當進行之媒劑 對照組中觀察到其誘發劑量依賴增加復發頻率達至少2_倍 15 時(於丁八1535且於TA1537時為3-倍），則試驗物應視為正 性（致突變性（mutagenic))。此外，反應應為具再現性 (reproducible)。毒性係藉由於菌落數中劑量依賴減少及域 降低/不存在細菌層來偵測。以媒劑處理的測定盤作為標準 供突變及毒性二者之比較。正性對照盤係用於確定試驗系 20 統之功能性。 獲得用於所有變種含或不含S9混合物之可接受的負性 對照及正性指示的結果。此確定了該試驗系統具功能性及 回應性。 AMES分析結果 17 200934493 下列結果證明本發明之三種化合物具有所欲之AMES-負性之質性。於分析中發現並非所有測試的化合物皆為 AMES-負性。將具有不欲的AMES-正性質性之二種類似分 子作為比較。於此分析中，AMES-負性係視為所欲的質性。 AMES負性 AMES正性

10 在前述說明中以說明為目的提供實例來教導本發明原 理之同時，應了解，本發明之施行包含了所有常見的變化， 調整及/或修正，如同在下列申請專利範圍及其同等内容之 範圍内。 於上述說明中所揭示之所有的出版物其全文係以引用 的方式併入本文中。 18

Claims (1)

1. 200934493 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其為

   5 ❹ Ο 15 =其溶劑合物，水合物’互變異構物和醫藥上可接受鹽 2·: = =，係包含如申請專利範圍第1項之化合 物及醫樂上可接受的載劑。 I體具有可藉由拮抗對象適當細胞中之腺苷A2a受 症之對象的方法，其包括投予該對象-治 4二如申請專利範圍第1項的化合物。 .改善==抗L象適當細胞中之_受體而 之適當細胞中的腺苷Α2 拮抗該對象 項之化合物。 I 文置之如申請專利範圍第1 5.如申請專利範圍第3項之 療上或預防上有效劑量之如予該對象-治 組合物。 T明專利範圍第2項之醫藥 6·如申請專利範ϋ第4項之方法 療上或預防上有效劑量之 糸L括投予該對象一治 組合物。 申請專利範圍第2項之醫藥 20 V 200934493 10 15 7·如申請專利範圍第3項之方法 性病症或運動障礙。 8. 如申請專利範圍第3項之方法 成之群中選出：帕金森氏症、 萎縮症、皮質基底核退化症、 9. 如申請專利範圍第4項之方法 性病症或運動障礙。 10. 如申請專利範圍第4項之方法 成之群中選出：帕金森氏症、 萎縮症、皮質基底核退化症、 11. 如申請專利範圍第3項之方法 症0 12. 如申請專利範圍第3項之方法 Π.如申請專利範圍第3項之方法 14. 如申請專利範圍第3項之方法 15. 如申請專利範圍第3項之方法 ，其中該病症為神經退化 ，其中該病症係由下列組 予丁頓氏症、多發性系統 阿錄海默症及老年癡呆。 ，其中該病症為神經退化 ’其中該病症係由下列組 亨丁頓氏症、多發性系統〇 阿兹海默症及老年療呆。 ’其中該病症為帕金森氏 ’其中該病症為成癮症。 ’其中該病症為ADHD。 ’其中該病症為抑鬱。 ’其中該病症為焦慮。 ❹ 20 200934493 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 Ο 10 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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