CN101835759A - 芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型芳基茚并嘧啶A及其用作腺苷A2a受体拮抗剂的治疗和预防用途。可治疗的和/或预防的障碍包括帕金森氏病。

Description

芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2007年10月24日提交的美国临时专利申请序列No.60/982,247的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于各种目的。
技术领域
本发明涉及新型芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。可治疗和/或预防的障碍包括通过拮抗腺苷A2a受体来改善的神经变性障碍和运动障碍。
背景技术
腺苷A2a受体腺苷是一种由机体所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷通过四种细胞表面受体亚型(A1、A2a、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族(Stiles，G.L.Journal of BiologicalChemistry，1992，267，6451)。A1和AS偶联成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶联成激动型G蛋白。A2a受体主要存在于脑中，在神经元和神经胶质细胞两者中均有发现(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中水平中等至高水平)(Rosin，D.L.；Robeva，A.；Woodard，R.L.；Guyenet，P.G.；Linden，J.Journal of ComparativeNeurology，1998，401，163)。
在外周组织中，A2a受体见于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中(Gessi，S.；Varani，K.；Merighi，S.；Ongini，E.；Bores，P.A.British Journal of Pharmacology，2000，129，2)。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体中，A2a受体与多巴胺D2受体共区域化，提示这是脑中腺苷整合和多巴胺信号传导的主要部位(Fink，J.S.；Weaver，D.Ri；Rivkees，S.A.；Peterfreund，R.A.；Pollack，A.E.；Adler，E.M.；Reppert，S.M.Brain Research Molecular Brain Research，1992，14，186)。
神经化学研究已表明，A2a受体的活化可降低D2激动剂对其受体的结合亲和性。在大鼠纹状体膜制备物(Ferre，S.；con Euler，G.；Johansson，B.；Fredholm，B.B.；Fuxe，K.Proceedings of the National Academyof Sciences I of the United States of America，1991，88，7238)以及在用A2aR和D2R cDNA转染后的成纤维细胞系(Salim，H.；Ferre，S.；Dalal，A.；Peterfreund，R.A.；Fuxe，K.；Vincent，J.D.；Lledo，P.M.Journal of Neurochemistry，2000，74，432)中已证明了这种D2R和A2aR的受体-受体相互作用。在体内，用A2a拮抗剂药理上阻断A2a受体可在包括小鼠、大鼠和猴的多种物种中导致多巴胺能神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的PC中产生有益作用(Ikeda，K.；Kurokawa，M.；Aoyana，S.；Kuwana，Y.Journal of Neurochemistry，2002，80，262)。
此外，已经发现，A2a功能被基因阻断的A2a敲除小鼠在其暴露于神经毒素MPTP时对运动损伤和神经化学变化敏感性较低(Chen，J.F.；Xu，K.；I Petzer，J.P.；Steal，R.；Xu，Y.H.；Beilstein，M.；Sonsalla，P.K.；Castagnoli，K.；Castagnoli，N.，Jr.；Schwarsschild，M.A.Journal of Neuroscience，2001，121，RC1 43)。
在人中，已发现腺苷受体拮抗剂茶碱在PD患者中产生有益作用(Mally，J.；Stone，T.W.Journal of the Neurological Sciences，1995，132，129)。与此相一致，最近的流行病学研究表明，高咖啡因消耗使人不太可能患PD(Ascherio，A.；Zhang，S.M.；Hernan，M.A.；Kawachi，I.；Colditz，G.A.；Speizer，F.E.；Willett，W.C.Annals of Neurology，2001，50，56)。概括地说，腺苷A2a受体阻滞剂可提供一类新的抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。
A2A受体拮抗剂是用于治疗成瘾的特别有用的疗法。滥用(阿片制剂、可卡因、乙醇等)的主要用药可直接或间接调节神经元(特别是伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信号传导，伏隔核中含有高水平的A2A腺苷受体。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示施用A2A受体拮抗剂可减少对成瘾性物质的嗜欲(Ivan Diamond和Lina Yao的“The CriticalRole of Adenosine A2A Receptors and Gi βγSubunits in Alcoholismand Addiction：From Cell Biology to Behavior”(The Cell Biologyof Addiction，2006，第291-316页)和Stephen P.Hack and MacdonaldJ.Christie的“Adaptations in Adenosine Signaling in DrugDependence：Therapeutic Implications”，Critical Review inNeurobiology，第15卷，235-274(2003))。还可参见Alcoholism：Clinical and Experimental Research(2007)，31(8)，1302-1307。
A2A受体拮抗剂可用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。Clinical Genetics(2000)，58(1)，31-40以及其中的参考文献。
A2A受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的特别有用的疗法。A2A拮抗剂已知可在多种抑郁症模型(包括强迫游泳试验和大鼠悬尾实验)中诱导活跃性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导的行为引起而不是由运动刺激效果引起。Neurology(2003)，61(增刊6)S82-S87。
A2A受体拮抗剂是用于治疗焦虑症的特别有用的疗法。A2A拮抗剂已显示可抑制体内情绪/焦虑反应。Neurobiology of Disease(2007)，28(2)197-205。
发明内容
化合物A是有效的腺苷A2a受体的小分子拮抗剂。
Figure GPA00001113533100031
具体实施方式
本发明提供了化合物A
Figure GPA00001113533100041
和它们的溶剂化物、水合物、互变异构体及可药用盐。
本发明还提供了治疗患有通过拮抗腺苷A2a受体来改善的病症的受试者的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效剂量的本发明的药物组合物。
本发明还提供了预防受试者中通过拮抗腺苷A2a受体来改善的障碍的方法，包括在预计会引起通过拮抗该受试者中的腺苷A2a受体来改善的障碍的事件之前或之后，给该受试者施用预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
本发明的化合物可作为游离碱分离和使用。它们也可作为可药用盐分离和使用。
这样的盐的例子包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoic)，2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷基氨磺酸盐和葡糖二酸盐。
本发明还提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
可药用载体是本领域技术人员所熟知的，包括但不限于约0.01至约0.1M，优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％的盐水。这样的可药用载体可以是水性的或非水性的溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂的例子为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油之类的植物油和诸如油酸乙酯之类的注射用有机酯。水性载体包括水、乙醇、醇/水溶液、甘油、包括盐水和缓冲介质的乳液或悬浮液。口服载体可以是酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。典型的固体载体是惰性物质，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。胃肠外用载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸盐林格氏溶液和不挥发油。静脉内用载体包括流体和营养补充物、电解质补充物，例如基于林格氏葡萄糖的那些等等。
还可存在防腐剂和其它添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螫合剂、惰性气体等。可以采用本领域已知的常规技术，根据需要将所有载体与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。
本发明还提供了治疗患有通过拮抗腺苷A2a受体来改善的病症的受试者的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效剂量的本发明的药物组合物。
在一个实施例中，所述障碍为神经变性障碍或运动障碍。可用本发明药物组合物治疗的障碍的例子包括但不限于帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
在一个优选实施例中，所述障碍是帕金森氏病。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于患有通过拮抗腺苷A2a受体来改善的障碍的任何动物或经人工修饰的动物。在一个优选的实施例中，受试者是人。
可使用本领域技术人员已知的多种方法中的任意一种来实现或实施本发明药物组合物的施用。本发明的化合物可例如经静脉内、肌内、口服或皮下施用。在一个优选实施例中，本发明的药物组合物通过口服施用。另外，施用可包括在一段合适的时间周期内将多次剂量给予受试者。这样的给药方案可根据常规方法来确定。
如本文所用，药物组合物的“治疗有效剂量”是足以停止、逆转或减缓障碍进程的量。药物组合物的“预防有效剂量”是足以预防疾病，即消除、改善和/或延缓疾病发作的量。用于确定本发明药物组合物的治疗和预防有效剂量的方法是本领域已知的。例如可根据动物实验的结果用数学方法来确定给人施用药物组合物的有效剂量。
在一个实施例中，治疗和/或预防有效剂量是足以递送约0.001mg/kg体重至约200mg/kg体重的本发明药物组合物的剂量。在另一个实施例中，治疗和/或预防有效剂量是足以递送约0.05mg/kg体重至约50mg/kg体重的剂量。更具体地讲，在一个实施例中，口服剂量在每日约0.05mg/kg至约100mg/kg的范围内。在另一个实施例中，口服剂量在每日约0.05mg/kg至约50mg/kg的范围内，并且在另一个实施例中，在每日约0.05mg/kg至约20mg/kg的范围内。在又一个实施例中，输注剂量的范围为在约数分钟至约数日的周期内约1.0ug/kg/min至约10mg/kg/min的与可药用载体混合的抑制剂。在另一个实施例中，对于局部给药而言，本发明的化合物可与药用载体以约0.001至约0.1的药物/载体比混合。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗成瘾的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗ADHD的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗抑郁症的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗焦虑症的方法，包括施用治疗有效剂量的式A化合物。
实例：
化合物A可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在给出本发明的实例并且绝不意在限制本发明。
方案1
Figure GPA00001113533100071
化合物A可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在给出本发明的实例并且绝不意在限制本发明。
方案1示出了可得到化合物A的合成路线。从氨基嘧啶I开始并按照箭头指示的路线，可在存在二甲基氨基吡啶(DMAP)的情况下在四氢呋喃(THF)中用二叔丁基二碳酸酯((Boc)2O)来实现氨基(NH2)的保护。在苯中使用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)和过氧化苯甲酰(BP)在回流下，所得的二Boc保护的II可发生自由基引发的苄基溴化而得到相应的苄基溴III。然后在乙腈(CH3CN)中使用4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)和4
Figure GPA00001113533100072
分子筛(ms)，苄基溴III可被氧化成相应的醛IV。在55℃下在丙酮/水混合物中使用高锰酸钾(KMnO4)，所得的醛IV可进一步氧化成相应的羧酸V。然后在40℃下在THF中使用1-甲基哌嗪、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和二异丙基乙胺(DIPEA)，羧酸V可转化为相应的酰胺VI。最后，酰胺VI可用三氟乙酸(TFA)去保护而得到化合物A。
实例A：步骤a
(II)：将纯二甲基氨基吡啶(850mg，7.0mmol)加至I(20.0g，69.7mmol)和(Boc)2O(38.0g，174.2mmol)的THF溶液(300mL)中。2小时后，用乙酸乙酯(EtOAc)稀释该混合物，然后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得的固体悬浮于EtOAc(250mL)中并过滤。用EtOAc(2×100mL)洗涤该固体，然后真空干燥而得到25.6g II。
实例A：步骤b
(III)：通过升温将II(25.6g，52.6mmol)完全溶解于苯(200mL)中，然后连续加入二溴二甲基乙内酰脲(8.3g，28.9mmol)和过氧化苯甲酰(1.0g，4.2mmol)。将该混合物加热至回流16小时。然后使溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用饱和的含水NaHCO3、水和盐水洗涤。对溶液进行干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析(5-20％EtOAc/庚烷)进行纯化。第一次层析得到6g含有约10％II的III，第二次层析得到另外12g含有10％II的III。
实例A：步骤c
(IV)：将固体N-甲基吗啉N-氧化物(2.5g，21.2mmol)加入III(6.0g，10.6mmol)和4
Figure GPA00001113533100081
ms(10.5g)的CH3CN(300mL)溶液中。室温下18小时后，过滤该混合物并用EtOAc对滤液进行稀释、用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，并进行层析而得到3.6g的IV。
实例A：步骤d
(V)：将固体KMnO4加入IV(3.6g，7.2mmol)的丙酮/水溶液(100mL/25mL)中，并将所得的混合物加热至55℃。14小时后，将混合物冷却至室温并过滤。将滤液用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并通过柱层析纯化而得到2.1g的V。
实例A：步骤e
(VI)：将纯哌嗪(0.4mL，3.6mmol)加入酸V(1.7g，3.3mmol)、二异丙基乙胺(1.7mL，9.9mmol)和HATU(1.3g，3.3mmol)的THF溶液(60mL)中。将所得的混合物加热至40℃。18小时后，将该混合物浓缩并通过柱层析进行纯化而得到1.8g酰胺VI。
实例A：步骤f
2-氨基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4-苯基-茚并[1，2-d]嘧啶-5-酮
Figure GPA00001113533100091
(A)：然后将酰胺VI在25mL CH2Cl2/TFA(4∶1)中搅拌。3小时后，浓缩混合物，用饱和的含水NaHCO3中和并过滤而得到1g粗的A。通过柱层析纯化固体而得到893mg的该游离碱，将其溶解于THF中并加入10mL乙醚中的1N HCl，浓缩，并真空干燥而得到(A)的二盐酸盐。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.34(s，3H)，2.39(br.s.，2H)，2.52(d，J＝2.20Hz，2H)，3.46(br.s.，2H)，3.84(br.s.，2H)，5.86(br.s.，2H)，7.46-7.64(m，4H)，7.78(d，J＝7.58Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.07(dd，J＝7.83，1.71Hz，2H)；MS m/e 400(M+H)。
生物学测定及活性腺苷A2a受体的配体结合测定
使用含有人A2a腺苷受体(PerkinElmer，RB-HA2a)的HEK293细胞的质膜和放射性配体[3H]CGS21680(PerkinElmer，NET1021)，进行腺苷A2a受体的配体结合测定。在总体积为200μL的96-孔聚丙烯板中，通过顺序加入20pL1∶20稀释膜、含有[3H]CGS21680的测定缓冲液(50mM Tris HCI，pH7.4，10mM MgC12，1mM EDTA)、50μL用试验缓冲液稀释的化合物(4x)或溶媒对照来建立测定。通过80mM的NECA测定非特异性结合。在室温下进行反应2小时，然后通过预先在含有0.3％聚乙烯亚胺的50mM Tris HCl(pH7.4)中浸泡过的96孔GF/C滤板进行过滤。然后用冷的50mM Tris HCl(pH7.4)将板洗涤5次、干燥并在底部密封。每孔加30μL的微闪烁液(Microscintillation fluid)并密封顶部。针对[3H]，用PackardTopcount对所述板进行计数。用Microsoft Excel和GraphPad Prism程序对数据进行分析(Varani，K.；Gessi，S.；Dalpiaz，A.；Borea，P.A.British Journal of Pharmacology，1996，117，1693)。腺苷A2a受体功能测定：将过量表达人腺苷A2a受体且含有cAMP-诱导型β-半乳糖苷酶报道基因的CHO-K1细胞以40-50K/孔接种至96-孔组织培养板中，并培养两天。在测定当天，用200pL测定培养基(F-12营养混合物/0.1％BSA)洗涤细胞一次。对于激动剂测定，随后加入腺苷A2a受体激动剂NECA，并在37℃、5％CO2下将细胞温育5小时，然后终止反应。就拮抗剂测定而言，将细胞在室温下与拮抗剂一起温育5分钟，然后添加50nM NECA。然后将细胞在37℃、5％CO2下温育5小时，之后通过用PBS洗涤细胞两次来终止实验。将50μL 1X溶胞缓冲液(Promega，5X储液，在使用前需要将其稀释至1x)加至每孔，并将板在-20℃下冷冻。对于β-半乳醣苷酶的酶比色测定，将板在室温下解冻，并将50μL 2X测定缓冲液(Promega)加至每孔中。让其在37℃下显色1小时或直到出现适当的信号为止。然后用150AL的1M碳酸钠停止反应。在Vmax Machine(Molecular Devices)上于405nm对板进行计数。用Microsoft Excel和GraphPad Prism程序对数据进行分析。(Chen，W.B.；Shields，T.S.；Cone，R.D.Analytical Biochemistry，1995，226，349；Stiles，G.Journal of Biological Chemistry，1992，267，6451)；氟哌啶醇诱导的C57b1/6小鼠僵住症研究：在啮齿动物房中，每笼装两只雄性成年C57b1/6小鼠(9-12周龄，来自ACE)。使室温保持在64-79度，且湿度在30-70％，并按12小时照明/12小时黑暗周期进行室内照明。在所述研究的那天，将小鼠转移至研究室。以1.5mg/kg、7.5ml/kg，给小鼠皮下注射氟哌啶醇(Sigma H1512，用0.3％酒石酸配制成1.0mg/ml，然后用盐水稀释至0.2mg/ml)或溶媒。然后将小鼠置于其所住笼中，可获得水和食物。30分钟后，将溶媒(盐水中的0.3％的吐温80)或化合物以10mg/kg，10ml/kg(化合物，1mg/ml，用盐水中的0.3％的吐温80配制，用超声处理而获得均一悬浮液)经口对所述小鼠进行给药。然后，将小鼠置于其所住笼中，可获得水和食物。在口服给药后1小时，进行所述僵住症试验。对于该试验，使用一种竖直的金属线栅(1.0cm的方格)。
将小鼠置于所述栅格上并且给几秒钟以安定下来，记录它们的不动时间，直到所述小鼠移动它们的后爪为止。轻轻地将小鼠从所述栅格移出并放回所述栅格上，再次对它们不动的时间计时。重复所述测定三次。将三次测量结果的平均值用于数据分析。
A2a测定数据
AMES测定条件
本研究的目的是体外评估在存在和不存在微粒体活化系统的情况下处理时，本发明化合物在细菌中诱导逆向点突变(reverse-point mutation)的能力。
使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠杆菌(Escherichia coli)菌株WP2uvrA，在细菌/微粒体活化平板掺入测定法中对化合物进行检测。该实验包括在不存在通过
Figure GPA00001113533100112
1254-诱导的大鼠肝脏微粒体制剂(S9mix)实现代谢活化的情况下(使用缓冲液)和在存在
Figure GPA00001113533100113
1254-诱导的大鼠肝脏微粒体制剂(S9mix)实现代谢活化的情况下进行的测试。将化合物在两种代谢条件下在所有菌株中以每个平板5、10、25、50、100、250、500、1000、2500和5000μg的剂量进行检测。通过表型反转为氨基酸原养型来检测突变(对鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌分别是组氨酸或色氨酸)。如果其诱导回复突变体频率剂量依赖性增加为合适的同期溶媒对照中所观察到的增加值的至少2倍(对TA1535和TA1537为3倍)，则检测品将被认为是阳性的(有诱变)。此外，该响应应该是可重复的。通过剂量依赖性的菌落计数降低和/或菌苔减少/不存在来检测毒性。将用溶媒处理过的平板作为用于突变和毒性两者的比较的标准。阳性对照板用于确保该检测体系的功能性。
对所有菌株在不存在和存在S9mix的情况下均获得了可接受的阴性对照和阳性指示物结果。这确保该检测体系有用并且灵敏。
AMES测定结果
针对本发明的三种化合物，下面的结果可证明所需的AMES-阴性性质。不是所有该测定中检测的化合物发现为AMES-阴性。为了进行比较，显示了两种具有不期望的AMES-阳性性质的相似分子。对于该测定，AMES-阴性被认为是所期望的特性。
Figure GPA00001113533100121
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教授了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、改变形式和/或修改形式。
藉此将上面说明书中公开的所有出版物全文以引用的方式并入本文。

Claims (15)

1.化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐，其为：
Figure FPA00001113533000011
2.药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
3.治疗患有通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体来改善的障碍的受试者的方法，其包括给所述受试者施用治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
4.预防通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体来改善的障碍的方法，包括在预计会引起通过拮抗所述受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体来改善的障碍的事件之前或之后，给所述受试者施用预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求3所述的方法，包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物。
6.根据权利要求4所述的方法，包括给所述受试者施用治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为神经变性障碍或运动障碍。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍为神经变性障碍或运动障碍。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病和老年性痴呆。
11.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为帕金森氏病。
12.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为成瘾。
13.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为ADHD。
14.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为抑郁症。
15.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为焦虑症。
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