CN105611923B - 用于治疗疼痛和糖尿病的钠通道调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了调节钠通道的化合物，特别是调节NaV1.7的式(I)的化合物或式(I’)的化合物。具体地，本发明提供了制备这样的化合物的方法、在制备这样的化合物中使用的中间产物、包含这样的化合物的药物组合物以及包括施用这样的化合物的治疗方法。尤其是，本发明提供了用于治疗疼痛和糖尿病的化合物。

Description

用于治疗疼痛和糖尿病的钠通道调节剂
本申请要求于2013年9月10日提交的美国临时申请第61/876,046号的权益，该美国临时申请的内容通过引用的方式全部并入本文中。
1技术领域
本文提供了钠通道调节化合物，特别是NaV1.7调节化合物。具体地，本文提供了制备所述化合物的方法、在制备所述化合物中使用的中间产物、包含所述化合物的药物组合物以及包括施用所述化合物的治疗方法。具体地，本文提供了用于治疗或预防疼痛的化合物。另外，本文提供了用于治疗或预防糖尿病的化合物。
2背景技术
电压门控离子通道在神经元和肌肉细胞的电活动中发挥着关键作用。已经鉴别出许多家族的电压门控离子通道(例如，钠通道)。由于这些离子通道在各种病理学条件下的潜在作用，因此它们已经是重要药理学研究的对象。
疼痛
生物物理学和药理学研究已经确定钠通道亚型NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9在疼痛，尤其是神经性疼痛的病理生理学中尤为重要。最近，SCN9A(编码NaV1.7的基因)中的功能获得突变与两种人类遗传性疼痛综合症、遗传性红斑性肢痛症和阵发性剧痛症有关联，而SCN9A中的功能失去突变与对疼痛完全不敏感有关联(Dib-Hajj等人，Pain Medicine(疼痛医学)10(7)：1260-1269(2009)(摘要))。疼痛病症影响将近1亿美国成年人，每年直接医疗费用和损失的生产力为5600-6350亿美元(Relieving Pain in America(缓解美国人的疼痛)，National Academies Press(国家科学出版社)，Washington(华盛顿)，DC(2011)，第2页)。遗憾的是，当前的治疗选择典型地仅提供部分疼痛缓解，并且受限于不便给药和副作用，如嗜睡、运动失调、水肿、肠胃不适和呼吸抑制。因此，需要新型化合物来解决目前可用的治疗选择的缺点。
前驱糖尿病和糖尿病
前驱糖尿病和糖尿病描述了在较长时间段内具有高血糖水平的一组代谢性疾病。糖尿病可以由肽激素胰岛素产生不足造成。在其他情形中，糖尿病可以由胰岛素抵抗，即，细胞无法适当地响应于胰岛素，所造成。如果血糖水平比正常水平更高，但是没有高到诊断为糖尿病，那么受试者为前驱糖尿病。有三种主要类型的糖尿病：第一，1型是由身体无法产生足够水平的胰岛素所造成的。第二，2型是由胰岛素抵抗所造成的。第三，当无糖尿病病史的孕妇显现出高血糖水平时发生妊娠糖尿病。另一种类型的糖尿病是成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)。LADA是描述患有与胰岛细胞抗体结合的2型糖尿病表型和缓慢进展性细胞衰竭的患者的最常用的术语。
例如，2型糖尿病，是严重且流行的疾病。仅美国就有大约2580万人患有糖尿病，由此2型糖尿病占所有诊断的糖尿病病例的约90％至95％。美国专利申请公开号2014/0228353A1，[0002]段。从1980年到2008年，患有糖尿病的美国人的数量已经增至三倍。在世界的其他地区，例如，在某些亚洲国家，糖尿病也越来越流行(同上)。同样，例如，在印度和中国，快节奏的生活方式和经济变化已经在整个人群中导致久坐的生活方式和不良的饮食，导致糖尿病成为主要健康问题(同上)。一直都需要解决该日益增长的健康问题的新型且改进的治疗方法。
3发明内容
本文提供了式(I)的化合物，或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式，
其中：
Z是-O-或-S-；
Y是-X-C(＝O)NR4R5、-(CH2)3-NR9R10、或4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-(2-基或3-基)；
X是(C6-C10)芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；
R1是部分未饱的或芳香族的5元杂环或6元杂环；
R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；
R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；
R4和R5各自独立地为H、(C1-C9)烷基、(C4-C12)环烷基，或R4和R5一起形成5元至7元杂环烷基环；条件是：
R4和R5两者都不是H；并且
R4和R5中的至少一个独立地被或R4和R5一起形成的所述杂环烷基环被选自由-CO2H、-CO2R6、-CN、-OH、-CONR7R8和-NR7R8组成的组中的1或2个取代基取代；其中：
R6是(C1-C12)烷基；
R7和R8各自独立地为H、(C1-C12)烷基，或R7和R8一起形成4元至7元杂环烷基环；
R9是(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、吡唑基或吡啶基；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOR11、-CONR11R12、-SO2R11、-SO2NR11R12、-OH、-CN、-OR11和-NR11R12组成的组中的1或2个取代基取代；其中，R11和R12可以形成6元杂环烷基环；
R10是R11、-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；
R11和R12独立地为H或任选地被4至8元杂环烷基环取代的(C1-C6)烷基；并且
m和n各自独立地是1、2、3或4。
在某些实施方式中，式(I')的化合物
是这些化合物，其中
R10是R11、(C3-C6)炔基、(C3-C6)链烯基、-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；或者R9和R10一起形成未取代的4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环与5元杂芳基稠合；并且
其中所有其他的取代基如以上[0009]段所定义的。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为-(CH2)3-NR9R10的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子的芳香族5元杂环或6元杂环的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子的芳香族5元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻二唑-4-基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9为(C1-C6)烷基的化合物；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOMe、-CONH2和NH2组成的组中的1或2个取代基取代。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9是甲基或乙基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9进一步被-COOH取代的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为H并且R9为(C1-C6)烷基的化合物；其中R9被-CONR11R12进一步取代，并且其中R11和R12独立地为H或(C1-C6)烷基。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9进一步被-CONH2取代的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9为甲基并且R9进一步被-CONH2取代的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为-H、-COMe、-COOEt的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为-H或-COMe的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为-H的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9和R10一起形成4元至8元杂环烷基环的化合物，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、-CH2-COOH和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9和R10一起形成4元至8元杂环烷基环的化合物，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、-CH2-COOH和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9和R10一起形成被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、-CH2-COOH、-CH2-COOMe、-CH2-COOEt和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9和R10一起形成被选自由-COOH、-CH2-COOH和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为-X-C(＝O)NR4R5的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为具有独立地选自由N、O和S组成的组中的1-3个杂原子的芳香族5元杂环或6元杂环的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子的芳香族5元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中X为5元杂芳基或6元杂芳基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中X为吡啶基或嘧啶基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中X为吡啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R4为H和R5为(C1-C9)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R5为被选自由-CO2H、-CO2R6和-CONR7R8组成的组中的1或2个取代基取代的甲基或乙基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R6为(C1-C6)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R5是被-CO2H取代的甲基或乙基的化合物。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-(2-基或3-基)的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为具有独立地选自由N、O和S组成的组中的1-3个杂原子的芳香族5元杂环或6元杂环的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子的芳香族5元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1的化合物。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是以下化合物：
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)乙酸、
5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)戊酸、
4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丁酸、
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)乙酸、
(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氰基苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)-4-甲酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
4-氨基-1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)-4-甲酸、
2-氨基-4-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丁酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)-3-甲酸、
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氰基-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸甲酯、
3-((3-(2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)-5-氟苯基)丙基)氨基)丙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酰胺、
2-(N-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)乙酰氨基)乙酸、
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)哌啶-4-基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)哌啶-4-甲酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(乙酯基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸乙酯、或
4-(2-(3-((1H-吡唑-4-基)氨基)丙基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在某些实施方式中，式(I)或式(I')的化合物是以下化合物：
3-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
4-(2-(3-((1H-吡唑-3-基)氨基)丙基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-(6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸异戊酯、
乙酸2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸异丙基酯、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸甲酯、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)((戊氧基)羰基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
5-氯-2-氟-4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
2-((3-(2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-(丁-2-炔-1-基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯、或
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是以下化合物：
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)乙酸、
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、或
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)氨基)丙酸；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中，式(I)或式(I')的化合物是以下化合物：
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)((戊氧基)羰基)氨基)乙酸、或
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中，式(I)或式(I')的化合物是以下化合物：
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、或
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
本文提供了用于治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)或式(I’)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文提供了用于治疗疼痛的方法，所述方法包括使用式(I)或式(I’)的化合物作为电压门控钠通道抑制剂。在具体实施方式中，这些方法是其中疼痛为神经性疼痛、伤害性疼痛或炎性疼痛的方法。在具体实施方式中，这些方法是其中电压门控钠通道为NaV1.7的方法。
本文提供了药物组合物，该药物组合物包含式(I)或式(I’)的化合物和可药用的载体。在具体实施方式中，药物组合物是其中所述组合物适用于局部给药、口服给药、皮下给药或静脉给药的药物组合物。
本文提供了用于预防或治疗受试者的疼痛的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)或式(I’)的化合物给药于需要这样的预防或治疗的受试者。在具体实施方式中，所述方法是其中治疗有效量对减轻受试者的疼痛有效的方法，其中式(I)或式(I’)的化合物以0.1mg/kg至1,000mg/kg的剂量、以0.5mg/kg至100mg/kg的剂量、以1mg/kg至50mg/kg的剂量或以5mg/kg的剂量在福尔马林测定(在1期或2期，或两者)(参见5.1.2小节)中表现出疼痛反应减小。在某些实施方式中，相对于溶媒对照，本文提供的式(I)或式(I’)的化合物在福尔马林测定(在1期或2期，或两者)中表现出疼痛反应减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或100％，或减少在列举的百分比任意范围之间(例如，10-20％、10-30％、10-40％、20-30％、或20-40％)的范围内。在具体实施方式中，所述方法是其中疼痛为以下各项的方法：伤害性疼痛，如由物理创伤(例如，皮肤的切口或挫伤，包括外科手术或牙齿疼痛；或化学烧伤或热烧伤)导致的疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎或肌腱炎；肌筋膜性疼痛；神经性疼痛，如与中风、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、纤维肌痛、或由药物医源性地诱导的疼痛性神经病相关的神经性疼痛；或混合型疼痛(例如，具有伤害性成分和神经性成分两者的疼痛)；内脏疼痛；头痛(例如，偏头痛)；复杂区域疼痛综合征(“CRPS”)；CRPS I型；CRPS II型；反射交感性营养不良(“RSD”)；反射性神经血管营养不良；反射性营养不良；交感神经维持性疼痛综合征；灼痛；祖德克骨萎缩；痛觉神经营养不良；肩手综合征；创伤后营养不良；自主机能障碍；自身免疫相关的疼痛；炎症相关的疼痛；癌症相关的疼痛；幻肢痛；慢性疲劳综合征；手术后的疼痛；脊髓损伤性疼痛；中枢性卒中后疼痛；神经根病；对皮肤的温度、轻触或颜色变化的敏感性(异常性疼痛)；源于高热病症或低体温病症的疼痛；和其它疼痛性病症(例如，糖尿病性神经病、梅毒性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛)；慢性疼痛；急性疼痛；神经瘤疼痛、与通道病相关的疼痛或痒，如小纤维神经痛、遗传性红斑性肢痛症(“IEM”)或雷诺氏征；或者来自各种来源(如过敏性发痒)的痒。
本文提供了调节电压门控钠通道的活性的方法，其中所述方法包括使表达电压门控钠通道的细胞与式(I)或式(I’)的化合物接触。在具体实施方式中，所述方法是其中电压门控钠通道为NaV1.7的方法。在具体实施方式中，所述方法是其中导致抑制电压门控钠通道的方法。
本文提供了用于治疗或预防前驱糖尿病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)或式(I’)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文提供了用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)或式(I’)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文还提供了用于降低有需要的受试者的血液或血浆葡萄糖的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)或式(I’)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文另外提供了用于降低有需要的受试者的血液或血浆糖化血红蛋白的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)或式(I’)的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
在一种实施方式中，所述受试者患有前驱糖尿病。
在另一种实施方式中，所述受试者患有糖尿病。在某些实施方式中，糖尿病是妊娠糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、或成人隐匿性自身免疫性糖尿病。
4具体实施方式
4.1定义
如本文所用“化合物(compound)”或“多种化合物(compounds)”包含式(I)的化合物、式(I’)的化合物、式(Ia)的化合物、式(I’a)的化合物、式(Ib)的化合物、式(Ic)的化合物、式(Id)的化合物、列于表1的化合物、列于表2的化合物、或列于表3的化合物。
“可药用的盐(一种或多种)”是指从包括无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱的可药用的无毒的酸或碱制备的盐。化合物的合适的可药用的碱加成盐包括，但不限于：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐；或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒的酸包括，但不限于：无机酸和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。本领域熟知的其他无毒的酸参见例如，雷明顿制药科学，第18版，Mack出版社出版，宾夕法尼亚州伊斯顿(1990年)(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990))或者雷明顿：药学的科学与实践，第19版，Mack出版社出版，宾夕法尼亚州伊斯顿(1995年)(Remington：The Science and Practice of Pharmacy,19th eds.,MackPublishing,Easton PA(1995))。
“立体异构体”或“立体异构形式”是指化合物的一种立体异构体，其基本上不含有该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含有该化合物的反向对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含有该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体并且小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体并且小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体并且小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，或大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体并且小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。化合物可以有手性中心并且可以以外消旋体、单个对映异构体或非对映异构体、以及它们的混合物出现。所有这些异构形式(包括它们的混合物)包括在本文所公开的实施方式中。使用这样的化合物的立体异构体纯形式以及使用这些形式的混合物都包括在本文所公开的实施方式中。例如，本文所公开的方法和组合物中可以使用包含具体的化合物的等量的或非等量的对映异构体的混合物。可以使用标准技术，如手性柱或手性拆分剂不对称地合成或拆分这些异构体。参见，例如，Jacques,J.等，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)Wiley Interscience,New York,1981；Wilen,S.H.等，四面体，(Tetrahedron)33:2725(1977)；Eliel,E.L.,碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，(McGraw Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,拆分剂和光分辨率的列表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物所在的环境并且可以根据例如该化合物是固体还是有机溶液或水溶液而不同。例如，在水溶液中，吡唑可以出现以下异构形式，其被称为彼此的互变异构体：
本领域的技术人员容易理解的是，多种多样的官能团和其他结构可以出现互变异构并且本文提供的化合物的所有互变异构体都在本文所公开的范围内。
“芳基”基团是具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6-14个碳原子的芳香族碳环基团。在一些实施方式中，芳基基团在该基团的环部分中包含6-14个碳原子，而在其他实施方式中芳基基团在该基团的环部分中包含6-12个或甚至6-10个碳原子。具体的芳基包括，但不限于苯基、萘基等。
“杂芳基”基团是在杂芳香环体系中具有1-4个杂原子作为环原子的芳基环体系，其中，剩余的原子是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基基团在该基团的环部分中包含5-6个碳原子，而在其他实施方式中杂芳基基团在该基团的环部分中包含6-9个或甚至6-10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳环体系是单环或双环。实例包括，但不限于诸如如下的基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基)、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(例如，吡咯并吡啶或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异恶唑吡啶基、硫杂萘乙烯基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹恶啉基和喹唑啉基。
“部分未饱的或芳香族的杂环”是在杂芳香环体系中具有1-4个杂原子作为环原子的部分未饱和的或芳香族的环体系，其中，剩余的原子是碳原子。如果“部分未饱和的或芳香族的杂环”是芳香杂环，则芳香杂环是如上定义的“杂芳基”。在一种实施方式中，部分未饱和的或芳香族的杂环是部分未饱和的或芳香族的5元杂环或6元杂环。部分未饱和的杂环的实例包括，但不限于诸如如下的基团：2,5-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢恶唑基、4,5-二氢噻唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑基，1,2,5,6-四氢吡啶基和1,4,5,6-四氢嘧啶基。
“杂环烷基”基团是非芳香族环烷基，其中1-4个环碳原子独立地被由O、S和N组成的组中的杂原子取代。杂环烷基基团的实例包括，但不限于吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、(1,4)-二氧杂环己烷基((1,4)-dioxanyl)和(1,3)-二氧戊环基。杂环烷基也可以结合在任意的环原子上(即，在杂环的任意的碳原子或杂原子上)。在一种实施方式中，杂环烷基是5元或6元杂环烷基或4元至8元杂环烷基。
“烷基”基团是饱和的直链或支链非环状烃，其具有例如1-12个碳原子、1-9个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或2-6个碳原子。代表性的烷基基团包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。
“链烯基”基团是具有例如3-6个碳原子、3-4个碳原子或3个碳原子的部分未饱和的直连或支链非环状烃。代表性的链烯基基团包括烯丙基、丙烯基等。
“炔基”基团是具有例如3-6个碳原子、4-6个碳原子或3个碳原子的部分未饱和的直连或支链非环状烃。代表性的炔基基团包括丙炔基、丁基等。
“环烷基”基团是具有单个环或多个稠合环或桥环的3-12个碳原子的饱和环状烷基基团。在一些实施方式中，环烷基基团具有4-12个环成员，而在其他实施方式中，环碳原子的数量为例如3至5、3至6或3至7。这些环烷基基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等的单环结构，或如金刚烷基等的多环或桥环结构。
“有需要的受试者”指的是需要用本文提供的任何方法治疗的哺乳动物(例如，人、狗、马或猫)。在一种实施方式中，所述受试者是患者。
“成人”指的是年龄超过30的人。
4.2附图说明
图1示出了链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中测量的食物摄入的变化。示出了糖尿病载体组、糖尿病测试化合物治疗组和假手术组的食物摄入的变化。糖尿病测试化合物治疗组在9天内接受60mg/kg/天剂量的化合物49。治疗时间段的开始和结束通过虚线标记。
图2示出了链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中测量的血糖水平的变化。示出了糖尿病载体组、糖尿病测试化合物治疗组和假手术组的血糖水平的变化。糖尿病测试化合物治疗组在9天内接受60mg/kg/天剂量的化合物49。治疗时间段的开始和结束通过虚线标记。
图3示出了链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中测量的水摄入的变化。示出了糖尿病载体组、糖尿病测试化合物治疗组和假手术组的水摄入的变化。糖尿病测试化合物治疗组在9天内接受60mg/kg/天剂量的化合物49。治疗时间段的开始和结束通过虚线标记。
4.3化合物
本文提供了式(I)的化合物，
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式，其中：
Z是-O-或-S-；
Y是-X-C(＝O)NR4R5、-(CH2)3-NR9R10、或4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-(2-基或3-基)；
X是(C6-C10)芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；
R1是部分未饱和的或芳香族的5元杂环或6元杂环；
R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；
R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；
R4和R5各自独立地为H、(C1-C9)烷基、(C4-C12)环烷基或R4和R5一起形成5元杂环烷基环至7元杂环烷基环；条件是：
R4和R5两者都不是H；并且
R4和R5中的至少一个独立地被或由R4和R5一起形成的所述杂环烷基环被选自由-CO2H、-CO2R6、-CN、-OH、-CONR7R8和-NR7R8组成的组中的1或2个取代基取代；其中：
R6是(C1-C12)烷基；
R7和R8各自独立地是H、(C1-C12)烷基，或R7和R8一起形成4元杂环烷基环至7元杂环烷基环；
R9是(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、吡唑基或吡啶基；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOR11、-CONR11R12、-SO2R11、-SO2NR11R12、-OH、-CN、-OR11和-NR11R12组成的组中的1或2个取代基取代；其中，R11和R12可以形成6元杂环烷基环；
R10是R11、-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4元杂环烷基环至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；
R11和R12独立地是H或任选地被4元杂环烷基环至8元杂环烷基环取代(C1-C6)烷基；并且
m和n各自独立地为1、2、3或4。
在某些实施方式中，式(I')的化合物
是这些化合物，其中
R10是R11、(C3-C6)炔基、(C3-C6)链烯基、-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；或者R9和R10一起形成未取代的4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环与5元杂芳基稠合；并且
其中所有其他的取代基如以上[0082]段所定义。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为-(CH2)3-NR9R10的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环或6元杂环的化合物，其具有独立地选自由N、O和S组成的组中的1-3个杂原子。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环的化合物，其具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻二唑-4-基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为1、2或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9为(C1-C6)烷基的化合物；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOMe、-CONH2、和NH2组成的组中的1或2个取代基取代。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9是甲基或乙基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9进一步被-COOH取代的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为H并且R9为(C1-C6)烷基的化合物；其中R9进一步被-CONR11R12取代，并且其中R11和R12独立地为H或(C1-C6)烷基。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9进一步被-CONH2取代的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9为甲基并且其中R9进一步被-CONH2取代的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为-H、-COMe、-COOEt的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为-H或-COMe的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R10为-H的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9和R10一起形成4元至8元杂环烷基环，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、-CH2-COOH、和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。在具体实施方式中，式(I)的化合物是其中R9和R10一起形成4元至8元杂环烷基环的化合物，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、-CH2-COOH、和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9和R10一起形成被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、-CH2-COOH、-CH2-COOMe、-CH2-COOEt和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R9和R10一起形成被选自由-COOH、-CH2-COOH、和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为-X-C(＝O)NR4R5的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环或6元杂环的化合物，其具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环的化合物，其具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中X为5元杂芳基或6元杂芳基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中X为吡啶基或嘧啶基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中X为吡啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R4为H和R5为(C1-C9)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R5是被选自由-CO2H、-CO2R6、和-CONR7R8组成的组中的1或2个取代基取代的甲基或乙基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R6为(C1-C6)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R5是被-CO2H取代的甲基或乙基的化合物。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-(2-基或3-基)的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Y为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环或6元杂环的化合物，其具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子的芳香族5元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是其中m为1的化合物。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是选自由表1中的化合物或其可药用的盐、或立体异构或互变异构形式组成的组中的化合物。
表1
*化学名由ChemDraw Ultra，12.0版本自动生成。
在某些实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是选自由表2中的化合物或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式组成的组中的化合物。
表2
*化学名由ChemDraw Ultra，12.0版本自动生成。
在某些实施方式中，式(I)或式(I')的化合物是选自由表3中的化合物或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式组成的组中的化合物。
表3
*化学名由ChemDraw Ultra，12.0版本自动生成。
为了本公开的目的，表1、表2和表3用于定义与具体名称相关的具体结构。每当在本公开中或权利要求书中叙述具体名称时，与具体名称相关的化学结构应当是表1、表2或表3中确定的结构。
在具体实施方式中，式(I)或式(I’)的化合物是以下化合物：
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)乙酸、
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、或
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)氨基)丙酸；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中，式(I)或式(I')的化合物是以下化合物：
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)((戊氧基)羰基)氨基)乙酸、或
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中,式(I)或式(I')的化合物是以下化合物：
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、或
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；
或其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式。
本文进一步提供了式(Ia)的化合物，
或其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式，其中：
Z是-O-或-S-；
R1是部分未饱和的或芳香族5元杂环或6元杂环；
R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；
R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；
R9是(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、吡唑基或吡啶基；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOR11、-CONR11R12、-SO2R11、-SO2NR11R12、-OH、-CN、-OR11、和-NR11R12组成的组中的1或2个取代基取代；其中，R11和R12可以形成6元杂环烷基环；
R10是R11、-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN、和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；
R11和R12独立地是H或任选地被4元至8元杂环烷基环取代的(C1-C6)烷基；并且
m和n各自独立地为1、2、3或4。
在某些实施方式中，式(I'a)的化合物
是这些化合物，其中
R10是R11、(C3-C6)炔基、(C3-C6)链烯基，-COR11、-COOR11、-SO2R11、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基、-COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2；或R9和R10一起形成哌嗪酮或4至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOR11、-CH2-COOR11、-OH、-NH2、-CN、和(C1-C8)烷氧基组成的组中的1或2个取代基取代；或者R9和R10共同形成未取代的4元至8元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环与5元杂芳基稠合；并且
其中所有其他的取代基如以上[00131]段所定义。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环或6元杂环的化合物，其具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R1是具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子的芳香族5元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R1为噻二唑-4-基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中n为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9为(C1-C6)烷基的化合物；其中，R9任选地进一步被选自由-COOH、-COOMe、-CONH2、和NH2组成的组中的1或2个取代基取代。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9是甲基或乙基的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9进一步被-COOH取代的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R10为H并且R9为(C1-C6)烷基的化合物；其中R9进一步被-CONR11R12取代，并且其中R11和R12独立地为H或(C1-C6)烷基。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9进一步被-CONH2取代的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9为甲基并且R9进一步被-CONH2取代的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R10为-H、-COMe、-COOEt的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R10为-H或-COMe的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R10为-H的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9和R10一起形成4元至8元杂环烷基环的化合物，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、-CH2-COOH、和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。在具体实施方式中，式(Ia)的化合物是其中R9和R10一起形成4元至8元杂环烷基环的化合物，其中，所述杂环烷基环被选自由-COOH、-CH2-COOH、和-NH2组成的组中的1或2个基团取代。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9和R10一起形成被选自由-COOH、-COOMe、-COOEt、-CH2-COOH、-CH2-COOMe、-CH2-COOEt和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物是其中R9和R10一起形成被选自由-COOH、-CH2-COOH、和-NH2组成的组中的1或2个基团取代的哌啶的化合物。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物选自由以下各项组成的组：
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)-4-甲酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
4-氨基-1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)-4-甲酸、
2-氨基-4-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丁酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)-3-甲酸、
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氰基-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸甲酯、
3-((3-(2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)-5-氟苯基)丙基)氨基)丙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酰胺、
2-(N-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)乙酰氨基)乙酸、
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)哌啶-4-基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)哌啶-4-甲酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(乙酯基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸乙酯、和
4-(2-(3-((1H-吡唑-4-基)氨基)丙基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I’a)的化合物选自包括以下各项的组：
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)((1-(异丁酰氧基)乙氧基)羰基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)乙酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、和
5-氯-4-(4-氯-2-(3-((3-吗啉代-3-氧代丙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；
或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中，式(Ia)或式(I'a)的化合物选自包括以下各项的组：
3-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
4-(2-(3-((1H-吡唑-3-基)氨基)丙基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-(6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸异戊酯、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸异丙酯、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸甲酯、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)((戊氧基)羰基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
5-氯-4-(4-氯-2-(3-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
5-氯-2-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
2-((3-(2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺、
2-(丁-2-炔-1-基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸、
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯、和
2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；
或其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式。
本文提供了式(Ib)的化合物，
或其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式，其中：
Z是-O-或-S-；
X是(C6-C10)芳基或5元杂芳基或6元杂芳基；
R1是部分未饱和的或芳香族的5元杂环或6元杂环；
R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；
R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；
R4和R5各自独立地为H、(C1-C9)烷基、(C4-C12)环烷基或R4和R5一起形成5元至7元杂环烷基环；条件是：
R4和R5两者都不是H；并且
R4和R5中的至少一个独立地被或由R4和R5一起形成的所述杂环烷基环被选自由-CO2H、-CO2R6、-CN、-OH、-CONR7R8和-NR7R8组成的组中的1或2个取代基取代；其中：
R6是(C1-C12)烷基；
R7和R8各自独立地是H、(C1-C12)烷基，或R7和R8一起形成4元至7元杂环烷基环；并且
m和n各自独立地为1、2、3或4。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环或6元杂环的化合物，其具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R1是具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子的芳香族5元杂环的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中n为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中X为5元杂芳基或6元杂芳基的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中X为吡啶基或嘧啶基的化合物。在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中X为吡啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R4为H且R5为(C1-C9)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R5为被选自由-CO2H、-CO2R6、和-CONR7R8组成的组中的1或2个取代基取代的甲基或乙基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R6为(C1-C6)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ib)的化合物是其中R5是被-CO2H取代的甲基或乙基的化合物。
本文提供了式(Ic)的化合物，
或其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式，其中：
Z是-O-或-S-；
R1是部分未饱和的或芳香族的5元杂环或6元杂环；
R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；
R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；
R4和R5各自独立地为H、(C1-C9)烷基、(C4-C12)环烷基或R4和R5一起形成5元至7元杂环烷基环；条件是：
R4和R5两者都不是H；并且
R4和R5中的至少一个独立地被或由R4和R5一起形成的所述杂环烷基环被选自由-CO2H、-CO2R6、-CN、-OH、-CONR7R8和-NR7R8组成的组中的1或2个取代基取代；其中：
R6是(C1-C12)烷基；
R7和R8各自独立地是H、(C1-C12)烷基，或R7和R8一起形成4元至7元杂环烷基环；并且
m和n各自独立地为1、2、3或4。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R1为芳香族5元杂环或6元杂环的化合物，其具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R1是芳香族5元杂环的化合物，其具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中n为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(I)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物其中是m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中X为5元杂芳基或6元杂芳基的化合物。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中X为吡啶基或嘧啶基的化合物。在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中X为吡啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R4为H且R5为(C1-C9)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R5为被选自由-CO2H、-CO2R6、和-CONR7R8组成的组中的1或2个取代基取代的甲基或乙基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R6为(C1-C6)烷基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物是其中R5为被-CO2H取代的甲基或乙基的化合物。
在具体实施方式中，式(Ic)的化合物选自由以下各项组成的组：
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)乙酸、
5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)戊酸、
4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丁酸、
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氰基苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、和
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸、或
其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式。
本文提供了式(Id)的化合物，
或其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式，其中：
Y是4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-(2-基或3-基)；
Z是-O-或-S-；
R1是部分未饱和的或芳香族5元杂环或6元杂环；
R2在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-CH3或-CN；
R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-CN、(C1-C12)烷基、或(C1-C12)烷氧基；和
m和n各自独立地为1、2、3或4。
在某些实施方式中，式(Id)的化合物是其中Y为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-(2-基或3-基)的化合物。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中Y为4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R1为芳香族5元杂环或6元杂环的化合物，其具有独立地选自由N、O、和S组成的组中的1-3个杂原子。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R1为吡啶基或嘧啶基的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R1为芳香族5元杂环的化合物，其具有1或2个氮原子和任选地1或2个硫原子。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R1为噻唑基、异噻唑基、或噻二唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R1为噻唑基的化合物。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R1为1,2,4-噻二唑-5-基的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R2在每次出现时独立地为-F或-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中n为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中n为2的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中Z为-O-的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R3在每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、或-Br的化合物。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R3为-H或-Cl的化合物。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中R3为-Cl的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中m为1、2、或3的化合物。在具体实施方式中，式(Id)的化合物是其中m为1的化合物。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物为5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；或其可药用的盐、或立体异构形式或互变异构形式。
在具体实施方式中，式(Id)的化合物是：
5-氯-2-氟-4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、或
5-氯-2-氟-4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
或其可药用的盐，或立体异构形式或互变异构形式。
还应当注意到，本文提供的化合物可以在一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素，如例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)、或碳-14(14C)进行放射性标记，或可以同位素富集如氘(2H)、碳13(13C)、或氮15(15N)。如本文所用，“同位素异数体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”指的是具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”也可以指含有具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的至少一个原子的化合物。术语“同位素组成”指的是代表给定原子的每种同位素的量。放射性标记的和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如，癌症和炎症的治疗剂；研究试剂，例如，结合测定试剂；和诊断剂，例如，体内成像剂。本文描述的化合物的所有同位素变型，无论是否为放射性，旨在包含在本文提供的实施方式的范围内。在一些实施方式中，提供了化合物的同位素异数体，例如，同位素异数体为富含氘、碳-13、或氮-15的化合物。
在某些实施方式中，本文提供的化合物调节钠离子通道的活性，如电压门控钠离子通道。在更具体的实施方式中，这样的电压门控钠离子通道是NaV1.7(其α亚基由人基因SCN9A编码)。
在某些实施方式中，本文提供的化合物相对于不存在该化合物的激活通道，使穿过NaV1.7的钠离子通量减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或100％，或减少在任意的列举的百分比之间(例如，10-20％、10-30％、10-40％、20-30％、或20-40％)的范围内。
在某些实施方式中，本文提供的化合物使NaV1.7对膜电位改变的响应不敏感，使得通道相对于不存在该混合物的通道需要高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％或在任意的列举的百分比之间(例如，10-20％、10-30％、10-40％、20-30％、或20-40％)的范围内的待激活膜电位改变。
在某些实施方式中，本文提供的化合物在以下状态中的一种或多种中影响电压门控钠离子通道(例如，NaV1.7)：静息(关闭)、激活(开启)或失活(关闭)。在某些实施方式中，本文提供的化合物影响电压门控钠离子通道(例如，NaV1.7)的激活、失活或去激活。
在某些实施方式中，本文提供的化合物特别地调控NaV1.7，即，该化合物调控NaV1.7的程度比另一种电压门控钠离子通道(例如，NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.8和/或NaV1.9)高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、250％、500％、750％或1000％，或者比另一种电压门控钠通道高任意的列举的百分比之间(例如，10-20％、10-30％、10-40％、20-30％、或20-40％)的程度。
在某些实施方式中，本文提供的化合物与NaV1.7结合的亲和力比其与NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.8和NaV1.9中的任一种或全部结合的亲和力高至少5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在某些实施方式中，本文提供的化合物与失活(关闭)状态的NaV1.7结合的亲和力比其与任何其他状态的NaV1.7(即，去活化(关闭)和激活(开启)状态)结合的亲和力高至少5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
技术人员已知的任何测定可以用于测试本文提供的化合物对电压门控钠离子通道的效果。在某些实施方式中，使用细胞培养测定，其中电压门控钠离子通道在培养的细胞中重组表达。在某些更具体的实施方式中，电压门控钠离子通道的α亚基表达，但是辅助蛋白在同一细胞中不重组表达。在具体实施方式中，SCN9A和SCN9B1以及SCN9B2在同一细胞中共同表达。在其他实施方式中，电压门控钠离子通道的α亚基表达，并且至少一种辅助蛋白(例如，β亚基)在同一细胞中共同表达。
在某些实施方式中，FDSS膜电位测定可以用于测试电压门控钠离子通道的活性(参见下文标题为“FDSS膜电位体外测定”小节)。在其他实施方式中，使用膜片钳方法(patch clamp method)直接测试通过电压门控钠离子通道的电流(参见下文标题为“Patchliner电生理体外测定”小节)。
4.4制备化合物的方法
根据合成方案1合成式(Ia)的化合物或(I’a)的化合物。使R3取代的2-羟基苯甲醛或2-巯基苯甲醛在霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(“HWE”)条件下与甲酰基亚甲基-三苯基膦反应得到中间产物A，即：α,-β-不饱和醛。使用例如硼氢化钠，使中间产物A在还原胺化条件下与HNR9R10反应以得到中间产物B。然后，在金属催化剂(如钯碳)的存在下使用例如氢气还原中间产物B以得到中间产物C。使中间产物C在存在碱(如碳酸钾)的情况下与氟取代的苯基磺酰胺反应，以得到中间产物D，其中磺酰胺氮任选地被基团(“PG”)，如叔丁氧基羰基(“BOC”)或2,4-二甲氧基苄基保护。中间产物D的磺酰胺基团通过使用例如盐酸去保护以得到式(Ia)的化合物或(I’a)的化合物。
方案1
可以根据合成方案2制备式(Ib)的化合物。在R3取代的2-羟基硼酸或2-巯基硼酸和X的衍生物之间的铃木偶联反应提供中间产物E，其中，X是例如(C6-C10)芳基或5元杂芳基或6元杂芳基，如4-卤代氰基吡啶或4-卤代吡啶甲酯(例如，吡啶-2-甲酸甲酯)，其中卤素取代基是例如氯或溴取代基。使中间产物E与碱(如氢氧化钾)反应以得到中间产物F。使用例如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(“EDC”)和1-羟基-1H-苯并三唑(“HOBt”)使中间产物F与NHR4R5反应以形成酰胺中间产物G。中间产物G在存在碱(如碳酸钾)的情况下与氟取代的苯基磺酰胺反应，以得到中间产物H，其中磺酰胺氮任选地由基团，例如BOC或2,4-二甲氧基苄基保护。中间产物H的磺酰胺基团通过使用例如盐酸去保护以得到式(Ib)的化合物。
方案2
可以根据合成方案3制备式(Ic)的化合物。在R3取代的2-羟基硼酸或2-巯基硼酸和吡啶的衍生物(如4-卤代-氰基吡啶或4-卤代-吡啶甲酯(例如，吡啶-2-甲酸甲酯))之间的铃木偶联反应提供中间产物I，其中卤素取代基是例如氯或溴取代基。使中间产物I与碱(如氢氧化钾)反应以得到中间产物J。中间产物J通过使用例如EDC和HOBt与NHR4R5反应以形成酰胺中间产物K。中间产物K在存在碱(如碳酸钾)的情况下与氟取代的苯基磺酰胺反应，以得到中间产物L，其中磺酰胺氮任选地由基团，例如BOC或2,4-二甲氧基苄基保护。中间产物L的磺酰胺基团通过使用例如盐酸去保护以得到式(Ic)的化合物。
方案3
可以根据合成方案4制备式(Id)的化合物。具有受保护的羟基或硫醇基团(例如甲基保护的羟基，即-OMe基团)的苯乙腈的衍生物M通过使用例如Na/甲酸乙酯或NaOEt/甲酸乙酯进行甲酰化以得到中间产物N。使中间产物N与肼反应以提供中间产物O。中间产物O在碱性条件下，例如，在存在NaH或Cs2CO3条件下，与二卤代烷烃，例如，1,3-二溴丙烷，反应以得到中间产物P。在苯酚或硫醇的去保护之后，例如通过使甲基受保护的羟基基团与BBr3反应，中间产物P可以进行如方案1、方案2或方案3所描述的合成顺序以得到化合物S，即式(Id)的化合物。此外，去保护并且经历本段中描述且提及的过程以得到式(Id)的化合物的中间产物W可以按照如下方式获得：中间产物T在存在碱和钯催化剂的铃木条件(Suzukicondition)下与中间产物U或U’反应得到中间产物V，其中，中间产物U或U’的R是硝基基团或适当保护的氨基基团。中间产物V经过以下条件以得到中间产物W，所述条件使硝基基团还原成氨基基团或使氮去保护以释放氨基基团，如乙酸中的锌或氢和阮内镍(Raney-Nickel)。
方案4
4.5使用方法
4.5.1疼痛
本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的疼痛的方法，其中该方法包括将本文中提供的化合物(即，式(I)的化合物、式(I’)的化合物、式(Ia)的化合物、式(I’a)的化合物、式(Ib)的化合物、式(Ic)的化合物、式(Id)的化合物、列于表1、表2、表3中的化合物)，或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于对这样的治疗或预防有需要的受试者。
本文提供了用于延缓有需要的受试者的疼痛发作的方法，其中所述方法包括将本文提供的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于对这样的治疗或预防有需要的受试者。
在一种实施方式中，疼痛发作延缓10分钟、30分钟、60分钟、2小时、5小时、10小时、24小时、2天、5天、10天、20天、1个月、3个月、5个月、6个月、1年或整个治疗期及更长。在一种实施方式中，本文中提供的化合物没有在延缓期间给药于受试者。
本文提供了用于管理疼痛或减少反复疼痛的频率的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文提供了用于治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文提供了用于治疗疼痛的方法，所述方法包括使用化合物作为电压门控钠通道抑制剂。在具体实施方式中，所述方法是其中疼痛为神经性疼痛、伤害性疼痛或炎性疼痛的方法。在具体实施方式中，这些方法是其中电压门控钠通道为NaV1.7的方法。
本文提供了用于治疗或预防NaV1.7功能障碍有关的紊乱的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文提供了用于预防或治疗受试者的疼痛的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于需要这样的预防或治疗的受试者。在具体实施方式中，所述方法是其中治疗有效量的化合物或其可药用的的盐、溶剂化物或互变异构形式对减轻受试者的疼痛有效的方法，其中所述化合物以0.1mg/kg至1,000mg/kg的剂量、以0.5mg/kg至100mg/kg的剂量、以1mg/kg至50mg/kg的剂量或以5mg/kg的剂量在福尔马林测定(在1期或2期，或两者)(参见5.1.2小节)中表现出减小疼痛反应。在某些实施方式中，相对于载体对照，本文提供的化合物在福尔马林测定(在1期或2期，或两者)中显示疼痛反应减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或100％，或在任意的列举的百分比之间(例如，10-20％、10-30％、10-40％、20-30％、或20-40％)的范围内。在具体实施方式中，所述方法是其中疼痛为以下各项的方法：伤害性疼痛，如由物理创伤导致的疼痛(例如，皮肤的切口或挫伤，包括外科手术或牙齿疼痛；或化学烧伤或热烧伤)、骨关节炎、类风湿性关节炎或肌腱炎；肌筋膜疼痛；神经性疼痛，如与中风、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、纤维肌痛、或由药物医源性地诱导的疼痛性神经病相关的神经性疼痛；或混合型疼痛(即，具有伤害性和神经性成分两者的疼痛)；内脏疼痛；头痛(例如，偏头痛)；CRPS；CRPS I型；CRPS II型；RSD；反射性神经血管营养不良；反射性营养不良；交感神经维持性疼痛综合征；灼痛；祖德克骨萎缩；痛觉神经营养不良；肩手综合征；创伤后营养不良；自主机能障碍；自身免疫相关的疼痛；炎症相关的疼痛；癌症相关的疼痛；幻肢痛；慢性疲劳综合征；手术后的疼痛；脊髓损伤性疼痛；中枢性卒中后疼痛；神经根病；对皮肤的温度、轻触或颜色变化的敏感性(异常性疼痛)；源于高热或低体温病症的疼痛；和其它疼痛性病症(例如，糖尿病性神经病、梅毒性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛)；慢性疼痛；急性疼痛、神经瘤疼痛、与通道病相关的疼痛或痒(如小纤维神经痛、IEM或雷诺氏征)；或者来自各种来源(如过敏性发痒)的痒。
在具体实施方式中，所述方法是治疗、改善、减轻和/或治愈与钠门控通道功能障碍有关或潜在地有关的综合征和疾病以及相关的感觉和/或自主神经系统紊乱的方法，例如，遗传性红斑性肢痛症、小纤维神经痛、雷诺氏现象、CRPS；CRPS I型；CRPS II型；RSD；反射性神经血管营养不良；反射性营养不良、灼痛、偏头痛；肩手综合征、皮肤对温度、轻触或颜色变化敏感，高热或低体温症状、多汗症、体位性低血压、血管迷走神经综合症和其他植物神经紊乱。
本文提供了调控电压门控钠通道的活性的方法，其中所述方法包括使表达电压门控钠通道的细胞与化合物或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式接触。在具体实施方式中，所述方法是其中电压门控钠通道为NaV1.7的方法。在具体实施方式中，所述方法是导致抑制电压门控钠通道的方法。
在某些实施方式中，本文提供的化合物给药于在编码电压门控钠离子通道(例如，NaV1.7)的α亚基的基因中具有获得功能突变的患者人群。
在某些实施方式中，本文提供的化合物给药于被诊断为红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、阵发性极度疼痛障碍(PEPD)或NaV1.7相关的纤维肌痛的患者人群。
在某些实施方式中，本文提供了一种用于治疗或预防患者的疼痛的方法，其中所述方法包括将药学有效量的本文提供的化合物给药于患者，其中给药步骤导致痛觉的减少或预防，并且其中给药步骤导致非伤害性触觉机械刺激的感觉减少至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、至多50％或没有非伤害性触觉机械刺激的感觉。在某些具体实施方式中，通过使用VonFrey测定测量非伤害性触觉机械刺激的感觉程度。
在某些实施方式中，本文提供了一种用于治疗或预防患者的疼痛的方法，其中所述方法包括将药学有效量的本文提供的化合物给药于患者，其中给药步骤导致痛觉的减少或预防，并且其中给药步骤导致运动功能减少至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、至多50％或没有运动功能。在某些具体实施方式中，通过使用错步测试(Foot Fault test)测量运动功能的程度。
在某些实施方式中，本文提供了一种用于治疗或预防患者的触摸痛的方法，其中所述方法包括将药学有效量的本文提供的化合物给药于患者，其中给药步骤导致痛觉的减少或预防，并且其中给药步骤导致运动功能减少至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、至多50％或没有运动功能。在某些具体实施方式中，灼伤或其他组织损伤引起触摸痛。
在某些实施方式中，本文提供了一种用于治疗或预防由阻止损伤引起的患者的疼痛的方法，其中所述方法包括将药学有效量的本文提供的化合物给药于患者，其中给药步骤导致在组织损伤的部位富集患者的剩余部分中集中的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％，60％、70％、80％、90％、或100％的给药的化合物。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在福尔马林测试(参见5.1.2小节)的1期中显示疼痛反应减少/抑制至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在福尔马林测试(参见5.1.2小节)的2期中显示疼痛反应减少/抑制至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在使用合适的动物模型，例如部分坐骨神经结扎(“Partial Sciatic NerveLigation，PSNL”)模型或链脲霉素(“STZ”)诱导的糖尿病性神经病模型的足底测试(参见5.1.2小节)中恢复至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在使用合适的动物模型，例如部分坐骨神经结扎(“PSNL”)模型或链脲霉素(“STZ”)诱导的糖尿病性神经病模型的爪压力测试(参见5.1.2小节)中恢复至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在使用合适的动物模型，例如部分坐骨神经结扎(“PSNL”)模型或链脲霉素(“STZ”)诱导的糖尿病性神经病模型的Von Frey测试(触觉异常痛敏(Tactile Allodynia))(参见5.1.2小节)中恢复至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在使用合适的动物模型，例如部分坐骨神经结扎(“PSNL”)模型或链脲霉素(“STZ”)诱导的糖尿病性神经病模型的负重测试(参见5.1.2小节)中恢复至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在扭体模型(炎性腹痛)(参见5.1.2小节)中表现出使疼痛减少至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：在痒/瘙痒模型(Itching/Puritis Model)(参见5.1.2小节)中显示痒或抓挠减少至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％。
在某些实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的本文提供的化合物是以下的化合物：与非糖尿病假手术组(sham group)的动物相比，在糖尿病动物中显示食物摄入、葡萄糖水平和水摄入中的一种或多种减少至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约10％至约20％以及至少约15％至约80％，其中所述糖尿病动物通过本领域中已知的合适的方法产生，例如，链脲霉素(“STZ”)注射(参见5.1.2小节)。
4.5.2糖尿病、降低血液或血浆葡萄糖以及降低血液或血浆糖化血红蛋白
本文提供了用于治疗或预防前驱糖尿病的方法，所述方法包括将本文提供的治疗有效量的化合物(即，式(I)的化合物、式(I')的化合物、式(Ia)的化合物、式(I'a)的化合物、式(Ib)的化合物、式(Ic)的化合物、式(Id)的化合物、表1、表2或表3中所列举的化合物)或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文提供了用于维持或降低有需要的受试者的血液或血浆葡萄糖的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
本文还提供了用于维持或降低有需要的受试者的血液或血浆糖化血红蛋白的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物，或其可药用的盐、溶剂化物或互变异构形式给药于有需要的受试者。
在一种实施方式中，所述受试者患有前驱糖尿病。
在另一种实施方式中，所述受试者患有糖尿病。在某些实施方式中，糖尿病是妊娠糖尿病，1型糖尿病，2型糖尿病，或成人隐匿性自身免疫性糖尿病。在一种实施方式中，糖尿病是妊娠糖尿病。在一种实施方式中，糖尿病是1型糖尿病。在一种实施方式中，糖尿病是2型糖尿病。在一种实施方式中，2型糖尿病是高胰岛素血症性2型糖尿病。在一种实施方式中，其中糖尿病是成人隐匿性自身免疫性糖尿病。
通过本领域中已知的任何方法可以确定血液或血浆葡萄糖，例如，可商购获得的血糖仪、具有三棱针的刺血针装置或可商购获得的测试条。
血液或血浆糖化血红蛋白可以通过本领域中已知的任何方法来确定，例如，使用由NGSP(“美国国家糖化血红蛋白标准化计划”)提供的方法进行的A1C测试。详见于http://www.ngsp.org/index.asp(于2014年8月27日最后访问)。
在一种实施方式中，治疗前驱糖尿病或治疗糖尿病或降低血液或血浆葡萄糖的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的血液或血浆葡萄糖，使有需要的受试者的血液或血浆葡萄糖降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在一种实施方式中，在所述化合物已经停止给药之后，血液或血浆葡萄糖相比于在本文提供的化合物给药之前的血液或血浆葡萄糖持续降低或保持在降低的水平。在具体实施方式中，在至少约1天、5天、10天、15天、20天、1个月、3个月、6个月或1年的给药时间之后，血液或血浆糖化血红蛋白在至少约5天、10天、15天、20天、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或5年内继续下降或者保持在降低的水平。
在一种实施方式中，治疗前驱糖尿病或治疗糖尿病或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的血液或血浆糖化血红蛋白，使有需要的受试者的血液或血浆糖化血红蛋白降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在一种实施方式中，在所述化合物已经停止给药之后，血液或血浆糖化血红蛋白相比于在本文提供的化合物的给药之前的血液或血浆糖化血红蛋白持续降低或保持在降低的水平。在具体实施方式中，在至少约1天、5天、10天、15天、20天、1个月、3个月、6个月或1年的给药时间之后，血液或血浆糖化血红蛋白在至少约5天、10天、15天、20天、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或5年内继续下降或者保持在降低的水平。
糖尿病的诊断和分类由美国糖尿病协会在糖尿病护理37(American DiabetesAssociation in Diabetes Care 37,Supplement 1,S67-S90(2014)(“ADA 2014”))中描述。“糖尿病的诊断和分类”(“Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus”，Diabetes Care 37,Supplement 1:S81-S90(2014)的勘误表发表于Diabetes Care 37,887(2014))。
4.5.2.1糖尿病的诊断
在一种实施方式中，受试者需要：治疗糖尿病；或维持或降低血液或血浆葡萄糖；或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白，如果受试者表现出：
*在无明确的高血糖症的情况下，标准1-3应通过重复测试来确认。
A1C(也称为，除其他外，血红蛋白A1c、HbA1c、糖血红蛋白(glycohemoglobin)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin)或糖基化血红蛋白(glycosylated hemoglobin))广泛地用作慢性高血糖的标记物，反映2-3个月时间段内的平均血液葡萄糖水平。该测试在管理糖尿病受试者方面起到关键作用，因为其与微血管和，在较小程度上说，大血管并发症两者有相关，并且广泛地用作血糖管理适当的生物标志物。在S87ADA2014，左栏。
FPG测试检测的是受试者的空腹血糖水平。空腹意味着在测试前至少8小时不吃或不喝(除水外)。在一种实施方式中，FPG测试在上午，在受试者吃早饭前进行。
OGTT是最常进行的葡萄糖耐受测试形式，在OGTT中，将标准剂量的葡萄糖口服给药于受试者并且之后(约2小时后)取血样以确定血液多快将葡萄糖处理。随机血浆葡萄糖测试是测量受试者的血液循环中有多少葡萄糖。“随机”意味着受试者在任何时候被抽取血液。无论受试者已经空腹或刚进过餐都不会影响测试。
另外，结合上述第[00239]段项目(4)，高血糖症或高血糖危险的症状包括，但不限于：尿频、口渴、视力模糊、疲劳、头痛、水果味呼吸、恶心呕吐、呼吸急促、口干、乏力、意识模糊、昏迷和腹痛。
在一种实施方式中，治疗糖尿病、或维持或降低血液或血浆葡萄糖、或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的A1C水平，维持有需要的受试者的A1C水平或使有需要的受试者的A1C水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在具体实施方式中，治疗糖尿病，或降低血液或血浆葡萄糖，或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使A1C水平降低至至少约14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6.5％、6.2％、6.0％、5.7％、5.5％、5.2％、5.0％、4.7％、4.5％、4.2％、4.0％、3.7％、3.5％、3.2％、或3.0％或降低至由上述百分比中的任意两个所形成的至少一个范围，例如，降低至至少约4.5％至约6％或至少约5.7％至6.4％的范围。
在一种实施方式中，治疗糖尿病、或维持或降低血液或血浆葡萄糖、或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的FPG水平，维持有需要的受试者中的FPG水平或使有需要的受试者的FPG水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在具体实施方式中，治疗糖尿病、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使FPG水平降低至至少约150mg/dL、145mg/dL、140mg/dL、135mg/dL、130mg/dL、126mg/dL、125mg/dL、120mg/dL、115mg/dL、110mg/dL、105mg/dL、100mg/dL、99mg/dL、95mg/dL、90mg/dL、85mg/dL、80mg/dL、75mg/dL、70mg/dL、或60mg/dL或降低至至少一个由上述百分比中的任意两个所形成的范围，例如，降低至至少约70mg/dL至约99mg/dL或降低至至少约100mg/dL至约125mg/dL的范围。
在一种实施方式中，治疗糖尿病、或维持或降低血液或血浆葡萄糖、或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平，维持有需要的受试者的OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平或使有需要的受试者的OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在具体实施方式中，治疗糖尿病、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使用例如溶于水的75g无水葡萄糖的葡萄糖负载使OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平降低至至少约300mg/dL、270mg/dL、250mg/dL、220mg/dL、200mg/dL、199mg/dL、190mg/dL、180mg/dL、170mg/dL、160mg/dL、150mg/dL、140mg/dL、139mg/dL、130mg/dL、120mg/dL、110mg/dL、或100mg/dL或降低至至少一个由上述百分比中的任意两个所形成的范围，例如，降低至至少约199mg/dL至约140mg/dL的范围。
在一种实施方式中，治疗糖尿病、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使有需要的受试者的A1C水平或FPG水平或A1C或其任意组合降低至使得受试者就此小节中讨论的标准而言不再被诊断为糖尿病。
前驱糖尿病的诊断
在一种实施方式中，受试者需要：治疗前驱糖尿病；或维持或降低血液或血浆葡萄糖；或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白，如果受试者表现出：
对于所有三个测试，风险是持续的，延伸到范围下限的下面并且在该范围的较高端不成比例地变大。
FPG测试检测的是受试者的空腹血糖水平。空腹意味着在测试前至少8小时不吃或不喝(除水外)。OGTT是最常进行的葡萄糖耐受测试形式，在OGTT中，将标准剂量的葡萄糖口服给药于受试者并且之后(约2小时后)取血样以确定血液多快将葡萄糖处理。A1C(也称为，除其他外，血红蛋白A1c、HbA1c、糖血红蛋白、糖化血红蛋白或糖基化血红蛋白)广泛地用作慢性高血糖的标记物，反映2-3个月时间段内的平均血液葡萄糖水平。在S87ADA 2014，左栏。
在一种实施方式中，治疗前驱糖尿病、或维持或降低血液或血浆葡萄糖、或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的FPG水平，维持有需要的受试者中的FPG水平或使有需要的受试者的FPG水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在具体实施方式中，治疗前驱糖尿病、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使FPG水平降低至至少约125mg/dL、120mg/dL、115mg/dL、110mg/dL、105mg/dL、100mg/dL、99mg/dL、95mg/dL、90mg/dL、85mg/dL、80mg/dL、75mg/dL、70mg/dL、或60mg/dL或降低至至少一个由上述百分比中的任意两个所形成的范围，例如，降低至至少约99mg/dL至约70mg/dL的范围。
在一种实施方式中，治疗前驱糖尿病、或维持或降低血液或血浆葡萄糖、或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平，维持有需要的受试者的OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平或使有需要的受试者的OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在具体实施方式中，治疗前驱糖尿病、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使用例如溶于水的75g无水葡萄糖的葡萄糖负载使OGTT期间的两小时血浆葡萄糖水平降低至至少约199mg/dL、190mg/dL、180mg/dL、170mg/dL、160mg/dL、150mg/dL、140mg/dL、139mg/dL、130mg/dL、120mg/dL、110mg/dL、或100mg/dL或降低至至少一个由上述百分比中的任意两个所形成的范围，例如，降低至至少约139mg/dL至约100mg/dL的范围。
在一种实施方式中，治疗前驱糖尿病、或维持或降低血液或血浆葡萄糖、或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法相比于在本文提供的化合物的给药之前的A1C水平，维持有需要的受试者的A1C水平或使有需要的受试者的A1C水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％，或上述百分比中的任何两个的组合所得的任何范围，例如，至少约5％至约10％或至少约15％至约50％。在具体实施方式中，治疗前驱糖尿病、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使A1C水平降低至至少约5.7％、5.6％、5.5％、5.2％、5.0％、4.7％、4.5％、4.2％、4.0％、3.7％、3.5％、3.2％、或3.0％或降低至由上述百分比中的任意两个所形成的至少一个范围，例如，降低至至少约5.6％至约3.0％的范围。
在一种实施方式中，治疗前驱糖尿病、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使有需要的受试者的FPG水平或血浆葡萄糖水平或A1C或其任意组合降低至使得受试者就此小节中讨论的标准而言不再被诊断为前驱糖尿病。
妊娠期糖尿病的诊断
在一种实施方式中，受试者需要：治疗糖尿病，其中糖尿病是妊娠糖尿病；或维持或降低血液或血浆葡萄糖；或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白，如果受试者表现出：
一步法(IADPSG(“糖尿病与妊娠研究组国际协会”一致同意)：
对妊娠约24-28周、以前未诊断患有显性糖尿病的妇女进行75g OGTT，测定空腹和服糖后约1小时和约2小时的血浆葡萄糖。OGTT应当在早晨，在前一晚空腹至少约8小时之后进行，任何一项血浆葡萄糖值达到以下标准即诊断为妊娠糖尿病：
(1)空腹：大于或等于约92mg/dL(5.1mmol/L)；
(2)1h：大于或等于约180mg/dL(10.0mmol/L)；以及
(3)2h：大于或等于约153mg/dL(8.5mmol/L)。
两步法(NIH(“美国国立卫生院)一致同意)：
对妊娠24-28周、以前未诊断患有显性糖尿病的妇女进行约50g的GLT(“葡萄糖负荷测试”，非空腹)，测定服糖后约1小时的血浆葡萄糖。如果糖负荷后约1小时测定的血浆葡萄糖水平等于或大于140mg/dL(7.8mmol/L)，进行约100g OGTT(步骤2)。美国妇产科医师学会(“ACOG”)建议妊娠糖尿病的高流行的高危种族人群中的低阈值为约135mg/dL(7.5mmol/L)，并且一些专家也建议低阈值为约130mg/dL(7.2mmol/L)。约100g的OGTT应当在患者空腹时进行。
在以下四个血浆葡萄糖水平(测定空腹、OGTT后约1h、约2h、约3h)中的至少两个血浆葡萄糖水平达到或超过时，则可诊断为妊娠糖尿病：
*Carpenter和Coustan,“妊娠糖尿病筛查试验标准(Criteria for screeningtests for gestational diabetes),”Am.J.Obstet.Gynecol.44:768–773(1982)。
#美国糖尿病数据研究组,“糖尿病的分类和诊断以及葡萄糖耐受的其他类别(Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories ofglucose intolerance)。”Diabetes 28:1039–1057(1979)。
在一种实施方式中，治疗糖尿病(其中糖尿病为妊娠期糖尿病)、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法将血浆葡萄糖水平降低至，使得使用一步测试或两步测试或两者，受试者不再被诊断为患有妊娠期糖尿病。
成人隐匿性自身免疫性糖尿病的诊断
在一种实施方式中，受试者需要：治疗糖尿病，其中糖尿病是成人隐匿性自身免疫性糖尿病；或维持或降低血液或血浆葡萄糖；或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白，如果受试者表现出以下特征中的至少两项：
·在糖尿病诊断时的年龄不到50岁
·正常体重(体质指数小于25)
·在诊断患有糖尿病时的急性症状(例如，极度口渴、尿频或无意的体重下降)
·另一种自身免疫疾病，例如，自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎和乳糜泻的个人史
·1型糖尿病或其他自身免疫性疾病的家族史
在另一种实施方式中，受试者需要：治疗糖尿病，其中糖尿病是成人隐匿性自身免疫性糖尿病；或维持或降低血液或血浆葡萄糖；或维持或降低血液或血浆糖化血红蛋白，如果受试者表现出高水平的胰腺自身抗体并且最近已经诊断为患有糖尿病，但是不需要胰岛素。在具体实施方式中，使用GAD(“谷氨酸脱羧酶”)抗体测试来测量抗体的存在。GAD抗体测试是血液测试，其测量受试者的身体是否产生破坏其自身的GAD细胞的一种类型的抗体。
在一种实施方式中，治疗糖尿病(其中糖尿病为成人隐匿性自身免疫糖尿病)、或降低血液或血浆葡萄糖、或降低血液或血浆糖化血红蛋白的方法使血浆葡萄糖水平降低至，使得受试者不再被诊断为患有隐匿性自身免疫性糖尿病。
患者人群
在一种实施方式中，前驱糖尿病或糖尿病由肥胖症引起或伴随肥胖症。在某些实施方式中，肥胖受试者具有至少约30kg/m2的体质指数(“BMI”)。肥胖症的诊断与管理(Diagnosis and Management of Obesity),美国家庭医师学会,2013,可在http://www.aafp.org/dam/AAFP/documents/patient_care/fitness/obesity-diagnosis-management.pdf获得(于2014年8月28日最后访问)。BMI按照以下方式计算：
BMI＝(体重kg)/(受试者的身高m)2。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者此前没有接收针对前驱糖尿病或糖尿病的治疗。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者表现出对胰岛素药物如HUMALOG(R)的超敏反应和过敏反应，包括但不限于过敏性反应。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者有低钾血症的风险。所有的胰岛素产品，例如，HUMALOG(R)，引起钾从胞外空间向胞内空间转移，可能造成低钾血症。未接受治疗的低钾血症可能引起，例如，呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。有低钾血症风险的受试者是，例如，使用降低钾的药物的受试者、服用对血清钾浓度敏感的药物的受试者以及接收静脉注射给药的胰岛素的受试者。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者是女性。在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者是孕妇。在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者是男性。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者至少约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、或90岁。在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者低于约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、或90岁。在具体实施方式中，本段中所述的受试者的年龄在约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、或85、90岁(“第一列表”)至约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、或90岁(“第二列表”)，例如，10-45岁、30-90岁或由第一列表的数字与第二列表的数字的组合所得的任何年龄范围，其中第二列表的数字大于第一列表的数字。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者是哺乳期受试者(nursingsubject)。磺酰脲类药物模拟胰腺的β细胞以释放胰岛素。已知一些磺酰脲类药物排泄到人奶中。因为乳儿可能存在低血糖的可能性，应当避免哺乳期受试者使用磺酰脲类。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者是患有纽约心脏病协会(“NYHA”)III级或IV级心力衰竭的受试者。医生通常根据受试者的症状的严重度对心力衰竭进行分类。以下表格描述了最常用的分类系统，NYHA功能分类。此系统根据患者在身体活动期间的受限程度将患者分为四类中的一至类。本段所述的受试者禁用一些糖尿病药物，例如，罗格列酮(AVANDIA(R))。
http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/Classes-of-Heart-Failure_UCM_306328_Article.jsp(于2014年8月28日最后访问)。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者是对二肽基肽酶4(“DPP-4”)抑制剂，例如，西他列汀(JANUVIA(R))有超敏反应的受试者。这些反应包括，但是不限于，过敏反应、血管性水肿和剥脱皮肤状况，如Stevens-Johnson综合征。
在一种实施方式中，需要治疗前驱糖尿病或糖尿病、或者需要维持或降低血液或血浆葡萄糖、或者需要维持或降低糖化血红蛋白的受试者是具有正常肾功能(肾小球滤过率(“GFR”)在约90mL/min/1.73m2以上，并且没有蛋白尿)、患有慢性肾病(1期)(GFR在约90mL/min/1.73m2以上，有肾损伤的迹象)、患有慢性肾病(2期)(轻度，GFR为约60至约89mL/min/1.73m2，有肾损伤的迹象)、患有慢性肾病(3期)(中度，GFR为约30至59mL/min/1.73m2)、患有慢性肾病(4期)(重度，GFR为约15至约29mL/min/1.73m2)或患有慢性肾病(5期)(肾衰竭，GFR小于约15mL/min/1.73m2，其中受试者可能需要或不需要透析)的受试者。
药物组合物和给药途径
本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物和可药用的载体。在具体实施方式中，药物组合物是其中所述组合物适用于局部给药、口服给药、皮下给药或静脉给药的药物组合物。
本文提供了包含有效量的化合物的组合物，以及包含有效量的化合物和可药用的载体或溶媒的组合物。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物适用于口服给药、非肠胃给药、粘膜给药、透皮给药或局部给药。
所述化合物可以以常规剂型，例如，胶囊剂、微胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、糖锭、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂，经口或非胃肠道给药于患者。合适的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂通过通常采用的方法来制备，所述添加剂例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)，粘结剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)，崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，轻质无水硅酸，滑石粉或月桂基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或桔粉)，防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(例如，柠檬酸，柠檬酸钠或乙酸)，悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)，分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)，稀释剂(例如，水)，和底蜡(例如，椰子油、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中化合物的有效量可以是实现所期望效果的水平，例如，对于口服和非胃肠道给药，以单位剂量计为约0.1mg/kg患者体重至约1000mg/kg患者体重或约0.5mg/kg患者体重至约100mg/kg患者体重。
待给药于患者的化合物的剂量可相当宽泛地变化，并且可以由卫生保健从业者来判断。一般而言，所述化合物可以以约0.1mg/kg患者体重至约1000mg/kg患者体重的剂量每天1-4次给药于患者，但是上述剂量可以根据患者的年龄、体重和医学病症以及给药类型适当地变化。在一种实施方式中，所述剂量是约0.05mg/kg患者体重至约500mg/kg患者体重、0.05mg/kg患者体重至约100mg/kg患者体重、约0.5mg/kg患者体重至约100mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重约至约50mg/kg患者体重、或者约0.1mg/kg患者体重至约25mg/kg患者体重。在一种实施方式中，每天给予一份剂量。在另一种实施方式中，每天给予两份剂量。在任何给定情况下，给药的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、使用的剂型和给药途径等这样的因素。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗疼痛、前驱糖尿病和糖尿病的方法；以及维持或降低血液或血浆葡萄糖，和维持或降低糖化血红蛋白的方法；所述方法包括将约7.5mg/天至约75g/天、约3.75mg/天至约37.5g/天、约3.75mg/天至约7.5g/天、约37.5mg/天至约7.5g/天、约7.5mg/天至约3.75g/天、约3.75mg/天至约1.875g/天、约3.75mg/天至约1,000mg/天、约3.75mg/天至约800mg/天、约3.75mg/天至约500mg/天、约3.75mg/天至约300mg/天、或约3.75mg/天至约150mg/天的化合物给药于有需要的患者。在具体实施方式中，本文公开的方法包括将1mg/天、5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1,000mg/天、1,500mg/天、2,000mg/天、2,500mg/天、5,000mg/天、或7,500mg/天的化合物给药于有需要的患者。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，所述单位剂量剂型包含约7.5mg至约75g、约3.75mg至约37.5g、约3.75mg至约7.5g、约37.5mg至约7.5g、约7.5mg至约3.75g、约3.75mg至约1.875g、约3.75mg至约1,000mg、约3.75mg至约800mg、约3.75mg至约500mg、约3.75mg至约300mg、或约3.75mg至约150mg的化合物。
在具体实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，所述单位剂量剂型包含约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg、800mg、1,000mg、1,500mg、2,000mg、2,500mg、5,000mg、或7,500mg的化合物。
在另一种实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，所述单位剂量剂型包含在患者或动物模型中达到化合物的目标血浆浓度的化合物剂量。在具体实施方式中，本文提供了单位剂量剂型，所述单位剂量剂型在患者或动物模型中达到大约0.001μg/mL至大约100mg/mL、大约0.01μg/mL至大约100mg/mL、大约0.01μg/mL至大约10mg/mL、大约0.1μg/mL至大约10mg/mL、大约0.1μg/mL至大约500μg/mL、大约0.1μg/mL至大约500μg/mL、大约0.1μg/mL至大约100μg/mL或大约0.5μg/mL至大约10μg/mL的化合物的血浆浓度。为了达到这样的血浆浓度，化合物或其药物组合物可以根据给药途径以从0.001μg至100,000mg变化的剂量给药。在某些实施方式中，后续的化合物的剂量可以根据用给药于受试者的初始剂量的化合物或其药物组合物实现的化合物的血浆浓度相应地进行调节。
化合物可以每天给药一次、两次、三次、四次或更多次。
出于方便的原因，化合物可以口服给药。在一种实施方式中，当口服给药时，化合物与膳食和水一起给药。在另一种实施方式中，所述化合物分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)中并且作为混悬剂口服给药。在另一种实施方式中，当口服给药时，化合物在禁食状态下给药。
所述化合物也可以经皮内给药；肌内给药；腹膜内给药；经皮给药(percutaneously)；静脉内给药；皮下给药；鼻内给药；硬膜外给药；舌下给药；脑内给药；阴道内给药；透皮给药(transdermally)；直肠给药；粘膜给药；吸入给药；或局部给药于耳、鼻、眼或皮肤。给药方式由卫生保健从业者自由裁量，并且可以部分地取决于医学病症的部位。
在一种实施方式中，本文提供了包含化合物而没有额外的载体、赋形剂或溶媒的胶囊。
在另一种实施方式中，本文提供了包含有效量的化合物和可药用的载体或溶媒的组合物，其中可药用的载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合。在一种实施方式中，所述组合物是药物组合物。
所述组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊剂、溶液剂、非胃肠溶液剂、糖锭、栓剂和混悬剂等。组合物可以配制成包含以剂量单位计的每日剂量，或者每日剂量的方便的等份，其可以是单个片剂或胶囊或液体的方便体积。在一种实施方式中，所述溶液从水溶性盐制备。一般而言，根据药物化学中熟知的方法来制备所有组合物。通过使化合物与合适的载体或稀释剂混合并且将正确量的混合物填充在胶囊中可以制备胶囊。常用的载体和稀释剂包括，但不限于惰性粉末物质如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素；糖如果糖、甘露糖醇和蔗糖；谷物面粉和类似的可食粉末。
可以通过直接压制、湿法造粒或干法造粒来制备片剂。它们的制剂通常掺入稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙；无机盐，例如，氯化钠；和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一种实施方式中，所述药物组合物不含乳糖。典型的片剂粘结剂是例如淀粉；明胶；和糖如乳糖、果糖、葡萄糖等物质。天然树胶和合成树胶也是适当的，包括阿拉伯树胶、海藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡类也可以用作粘结剂。
在片剂制剂中可能需要润滑剂以防止片剂和小袋(pouch)粘在冲模(die)上。润滑剂可以选自这样的光滑固体，例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿时溶胀以破碎片剂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体地讲，可以使用例如玉米淀粉和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素，以及月桂基硫酸钠。片剂可以涂覆糖作为风味剂和密封剂，或者涂覆成膜保护剂以改变片剂的溶解性能。例如，通过在制剂中使用例如甘露糖醇的物质，所述组合物也可以配制成咀嚼片。
当希望将化合物作为栓剂给药时，可以使用常用的基料。椰子油是传统的栓剂基料，其可以通过添加蜡类以稍微提高其熔点来改性。广泛使用水混溶性栓剂基料，特别是包括各种分子量的聚乙二醇。
所述化合物的效果可以通过适当的制剂来延迟或延长。例如，所述化合物的可缓溶粒料可以制备并掺入片剂或胶囊中，或者作为缓释的可植入的装置。这些技术还包括制备几种不同溶解速率的粒料并且用粒料的混合物填充胶囊。片剂、胶囊或粒料可以涂有在可预期的时间段内防止溶解的膜(涂层可以包含，例如，聚甲基丙烯酸酯或乙基纤维素)。通过使所述化合物溶解或悬浮在允许化合物缓慢分散到血清中的油性或乳状溶媒中，甚至可以使非胃肠制剂变得长效。
5实施例
5.1生物实施例
5.1.1体外测定
重组NaV细胞系
以重组细胞系进行体外测定，该重组细胞系从编码α亚基(hNav1.7,SCN9A)、β亚基(SCNB1)和β亚基(SCNB2)的引入的核酸开始稳定地表达感兴趣的异源三聚体蛋白。该细胞系使用人类胚胎肾293细胞作为宿主背景进行改造。在体外测定中也可以使用单独地或与各种β亚基结合的稳定地表达重组Nav1.7或Nav1.5α亚基的附加的细胞系。
为了生成本文提供的细胞和细胞系，可以使用例如美国专利6,692,965和WO/2005/079462中描述的技术。这两篇文献通过引用整体并入本文中。此技术提供了实时评估数百万个细胞，使得可以选择表达所期望的基因的任意所期望数量的克隆(从数百个至数千个克隆)。使用细胞分选技术，例如流式细胞仪细胞分选(例如，使用FACS机器)或磁性细胞分选(例如，使用MACS机器)，在培养容器(例如，96孔培养板)中以高统计置信度自动沉积每个孔一个细胞。此技术的速度和自动化允许容易分离多基因重组细胞系。
FDSS膜电位体外测定
稳定表达hNaV1.7α、β1和β2亚基的细胞在补加10％胎牛血清、谷氨酰胺和HEPES的Dulbecco改良的Eagles培养基中维持在标准细胞培养条件下。在测定的前一天，使用细胞分离剂，例如胰蛋白酶、CDB(GIBCO)或细胞剥离剂(Mediatech)，从储备培养板收获细胞，并且在生长培养基中在384孔培养板上以每孔10000-25000个细胞铺板。测定培养板在5％CO2的条件下在37℃的细胞培养箱中维持22-48小时。然后从测定培养板去除培养基，并且添加用上样缓冲液(137mM NaCl、5mM KCl、1.25mM CaCl2、25mM HEPES、10mM葡萄糖)稀释的膜电位荧光染料。
膜电位染料：使蓝色膜电位染料(Molecular Devices Inc.)，或膜电位敏感染料，HLB021-152(AnaSpec)与荧光淬灭剂，例如，二苦胺(DPA)、酸性紫17(AV 17)、二嗪黑(DB)、HLB30818、FD和C黑影(Black Shade)、台盼蓝(Trypan Blue)、溴酚蓝、HLB30701、HLB30702、HLB30703、硝嗪黄、硝基红、DABCYL(分子探针)、FD和C红NO.40、QSY(分子探针)、金属离子淬灭剂(例如，Co2+、Ni2+、Cu2+)和碘离子结合。
细胞与膜电位染料一起在37℃下温育45-60分钟。然后将负载染料的测定板放置在高通量荧光板读数器(Hamamatsu FDSS)中。动能读数开始于每秒对测定板成像。在10秒后，测定缓冲液单独地、或者用测定缓冲液稀释的测试化合物添加到细胞(第一添加步骤)中，并且动能读数继续，每2秒一次，总共2分钟，此后用以测定缓冲液稀释的藜芦碱和蝎毒刺激细胞(第二添加步骤)以评估测试化合物的效果。
藜芦碱和蝎毒蛋白通过机制重组调节电压门控钠通道的活性，包括失活动力学的改变。在所得的稳定的NaV1.7表达细胞中的钠通道的激活改变细胞膜电位并且荧光信号由于去极化而增大。
由仅具有缓冲液的藜芦碱和蝎毒(未添加测试化合物)引发的对照响应作为最大响应。测定结果以相对荧光单位(RFU)表示并且可以通过在第二添加/刺激步骤期间使用最大信号或者通过在第二添加/刺激步骤期间计算最大和最小信号的差来确定。针对每个测试化合物浓度以一式三份评估信号抑制。使用GraphPad Prism软件来分析数据以确定测试化合物的IC50值。
可以从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)购买来自以色列金蝎(Leiurusquinquestriatus)的藜芦碱和蝎毒。储备液用DMSO制备成10mM(藜芦碱)并且用软化水制备成1mg/ml(蝎毒)。钠通道激动剂用测定缓冲剂稀释成4倍浓度，藜芦碱的最终浓度为2-25μM以及蝎毒的最终浓度为2-20μg/ml。
测试化合物用DMSO制备成2-10mM储备液。储备液用DMSO以连续稀释步骤进一步稀释，然后转移到测定缓冲剂作为4倍的最终测定浓度。在动能读取的第一添加(预刺激)步骤期间添加测试化合物。所有的测试化合物浓度以一式三份进行评估。
化合物1、2、3、12、13、16、26和32显示NaV1.7IC50值小于0.13μM；化合物4、5、6、7、8、9、10、15、18、20和28显示NaV1.7IC50值为0.13至1.0μM；化合物14、17、19、21、22和23显示NaV1.7IC50值大于1.0μM并且小于20.0μM。
化合物54显示NaV1.7IC50值小于0.1μM。化合物35、43、46、49、55、57和59显示NaV1.7IC50值为0.1μM至0.5μM。化合物34、48、49、50、51、56和68显示NaV1.7IC50值大于0.5μM并且等于或小于1.0μM。化合物42、45、47、52和58显示NaV1.7IC50值大于1.0μM并且小于20.0μM。
Patchliner电生理学体外测定
在设备(Nanion Technologies)上记录来自表达NaV1.7或NaV1.5的稳定的HEK293细胞系的钠电流。是全自动台式膜片钳平台并且可以用GΩ密封同时记录高达8个单独的细胞。
对于膜片钳实验，细胞在补加10％胎牛血清、谷氨酰胺和HEPES的Dulbecco改良的Eagles培养基中在标准培养条件下生长。收获细胞，并且将细胞保持在悬浮液中高达4小时，膜片的质量或能力没有明显变化。根据针对的Nanion的标准程序进行全细胞膜片钳记录。实验在室温下进行。
设计电压方案以建立针对8个单独细胞中的每一个的：1)峰值电流幅值(Imax)，2)测试电位(Vmax)和3)半失活电位(V1/2)。为了确定V1/2，使用一系列15个500ms去极化预脉冲，以10mV的增量(在-130mV开始)，紧接着是10ms测试脉冲至Vmax进行标准稳态失活方案。为了评估测试化合物对钠通道的失活状态的亲和力(Ki)，每个细胞的保持电位自动设置成从稳态失活数据计算的V1/2。电流用以下电压方案激活：在V1/2下保持2-5s，返回到-120mV持续5-10ms以缓解快速失活，阶跃到测试电位(Vmax)持续10-20ms。此电压方案每10s重复一次，以通过添加2-3次缓冲液随后添加测试化合物来建立基线。通过使用Nanion数据分析包来分析剂量依赖性抑制。
化合物1、2、5、6、8、11、12、13、15、16、20、24、26、28、29和32显示NaV1.7IC50值小于0.1μM；化合物14、17、18、19、21、22、23、25和33显示NaV1.7IC50值为0.1至1.0μM。
化合物44、49、53、54、60、61、62、63、64、65、66、67和69显示NaV1.7IC50值小于0.1μM。化合物34和52显示NaV1.7IC50值大于0.1μM并且等于或小于0.5μM。化合物47和58显示NaV1.7IC50值大于1.0μM并且小于10.0μM。化合物44、49、56和58显示NaV1.7IC50值大于10.0μM(按照[00305]段开始的本小节中所描述的Patchliner电生理测定测量的IC50)。
体外细胞色素P450(CYP450)抑制测定
我们使用高通量兼容的基于荧光的CYP450筛选测定(CYP450，Invitrogen)，根据制造商指导评估了药物候选项与细胞色素P450酶的相互作用，该酶经由氧化代谢是药物清除的主要决定因素。
简而言之，四种不同浓度(μM-6.0、2.0、0.7、0.2)的测试化合物、阳性对照(酮康唑)和溶剂对照在具有CYP3A4酶复合物的96孔微量滴定板的唯一孔中在室温下温育20分钟。在温育开始时使用Tecan Safire2酶标仪-单色仪测量预读荧光(Ex-485nm/Em-530nm)以确定背景荧光。在温育时间结束时，添加酶底物和辅酶，并且通过测量每分钟的荧光来动能监测反应1小时。测试化合物对提供的底物的CYP3A4代谢抑制的作用通过计算存在测试化合物的有效反应速率与不存在抑制剂的有效反应速率的比值来确定。
化合物9、11、13、14、15、17、18、19、21和22显示在6μM测试浓度下0-25％的CYP3A4抑制；化合物5、6、8、10和16显示在6μM测试浓度下25-50％的CYP3A4抑制；化合物1、2、3、4、12、20和32显示在6μM测试浓度下50-100％的CYP3A4抑制。
5.1.2体内测定
福尔马林测试
福尔马林测试(疼痛行为)产生两期反应，1期(福尔马林注射后0至10分钟)涉及直接损伤感觉神经末梢的伤害感受器并且模仿术后疼痛和伤口疼痛，而2期(福尔马林注射后11至40分钟)涉及模仿炎症性关节炎(关节疼痛)的神经发炎疼痛。
每只动物在测试之前适应新环境2-3天。在适应新环境之后，测试化合物、阳性对照(例如众所周知抑制疼痛的美西律或利多卡因)或溶媒对照(例如，生理盐水)在施用福尔马林之前15-20分钟通过腹腔内注射或口服管饲法施用。记录施用测试化合物的时间。PBS中的福尔马林溶液(1.25％)在时间(T)＝0分钟时以50μL的体积皮下注射(s.c)到每只大鼠的后爪背部。然后将每只动物放置在透明的观察室中。在注射后T＝1分钟开始观察并持续至注射后60分钟。通过自动伤害感受分析仪记录每只动物每分钟的畏缩(舔、咬或颤动)次数(Yaksh等人，“用于福尔马林疼痛生物测定的自动畏缩检测系统(An automated flinchdetecting system for use in the formalin nociceptive bioassay),”J.Appl.Physiol.2001；90:2386–2402)。这通过测量在施用测试化合物之前15-30分钟放置在注射的爪部附近的踝关节上的小金属带(0.5g)的运动来实现。将福尔马林注射到具有金属带的爪部，然后将动物不受约束地放置在电磁检测器系统上方的观察室内侧。爪畏缩由系统检测并且使用计算机自动计数。在测试结束时，写出包含每只动物的识别信息以及随时间变化的每分钟的畏缩次数的文件。在给药后75分钟进行错步测试。在整个研究期间，记录运动变化，例如，不动和突然发作的其他观察。研究结束时，动物执行安乐死。
对于所测试的每种化合物，通过计算福尔马林测试的累积的退缩次数来获得各个得分。然后针对每种化合物所获得的疼痛反应的减少表示为相对于溶媒(对照)的抑制的百分比(抑制％)，根据下式计算：
抑制％＝[(测试化合物得分-溶媒得分)/(溶媒得分)]×100％。
化合物1、2、6、8和12显示，以3-30mg/kg的剂量经由腹膜内注射途径，相对于溶媒对照，疼痛反应减少24-78％(福尔马林测定，1期)和29-73％(福尔马林测定，2期)。
化合物1显示，以75mg/kg的剂量经由口服途径，相对于溶媒对照，疼痛反应减少14％(福尔马林测定，1期)和17％(福尔马林测定，2期)。
化合物12显示，以150μL的1％或2％w/v溶液的剂量经由局部给药途径，相对于溶媒对照，疼痛反应减少13-24％(福尔马林测定，1期)和29-43％(福尔马林测定，2期)。
部分坐骨神经结扎(PSNL)和链脲霉素(STZ)-诱导的糖尿病模型
部分坐骨神经结扎模型与神经性疼痛(例如，椎间盘凸出)相关。糖尿病模型与作为糖尿病患者的重度并发症之一的糖尿病性神经损伤有关。
部分坐骨神经结扎(PSNL)的方法
来自适当的动物资源的250-350g雄性SD大鼠(Sprague-Dawley rats)用2.5％异氟烷麻醉。后肢剃毛，皮肤用0.5％碘和75％酒精消毒。所有的手术器械在手术之前并且在动物之间消毒。在与肌肉和坐骨神经分布平行的大腿中间处切出切口(1cm)。使肌肉裸露，并且在浅色(白色)筋膜线指示的两块肌肉(股二头肌)的连接处切开。坐骨神经刚好在肌肉下方，然后使用18-20G的喂食针(弯曲90度)钩出坐骨神经；将坐骨神经平放在喂食针上并且用7-0缝合丝线紧紧地结扎神经的大约一半直径。受伤的腿抽搐的反应表明结扎成功。在检查止血之后，给予切口区域0.1-0.2ml(0.125％)布比卡因，用5-0吸收性缝合线封闭肌肉和相邻的筋膜。皮肤用可吸收缝合线和组织胶缝合。使用假手术的对照组动物(约8-10只动物)经历相同的手术过程，但是没有神经结扎。动物在从麻醉状态恢复之后返回到它们的居住笼中。
链脲霉素(STZ)-诱导的糖尿病性神经病模型
使用来自适当的动物来源的250g至350g的雄性SD大鼠。通过单次注射(腹膜内注射、静脉内注射或肌内注射)新鲜溶解在柠檬酸钠(0.01M，pH 4.5)中的50-100mg/kg的链脲霉素(STZ，Sigma Chemicals，St.Louis，MO或VWR)来诱导I型糖尿病。假手术组的动物注射生理盐水或同种溶媒。在约2天的等待时间之后，通过测量来自禁食6小时后的尾静脉的血液中的血浆葡萄糖浓度来确认STZ注射的大鼠中的糖尿病的诱导。通过使用微型血糖监测仪(AlphaTRAK 2计的成套装置，可得自Abbott Laboratories)来测定葡萄糖水平。完成STZ注射的动物中的高血糖症的筛选，使得仅选择最终血液葡萄糖水平≥300mg/dl的动物用于研究。假手术组的动物的葡萄糖水平保持正常。在用测试化合物治疗之前并且在治疗停止之后监测其他参数(水摄入、食物摄入和体重)。
测试化合物的止痛效果表示为相对于假手术对照组基线的百分比恢复率(percent recovery)(恢复率％)，并且根据下式计算：
恢复率％＝100％-{[(假手术组平均值-检测化合物平均值)/(假手术组平均值-溶媒平均值)]×100％}
其中“假手术组平均值”指的是假手术组中的平均得分；“测试化合物平均值”指的是用测试化合物治疗的PSNL组(部分坐骨神经结扎的动物)或糖尿病组(用STZ处理过的动物)的平均得分；“溶媒平均值”指的是仅用溶媒治疗的PSNL组或糖尿病组的平均得分。上式用于获得以下体内行为测试的数据。
以下行为测试(即，足底测试、爪压力测试和von Frey测试)在手术后或使用糖尿病诱导剂之后第3天开始进行，并且此后每周一次。在PSNL模型中在第1周开始并且在糖尿病性神经病模型中在第5周开始检测测试化合物以评价对建立的神经性慢性疼痛的治疗效果。
神经性疼痛发病的预防或延缓
在PSNL手术之前和/或紧接着PSNL手术之后用本文提供的化合物开始治疗，从而检测本文提供的化合物，并且继续按照每日口服给药方案进行数天以在建立疼痛之前或在给药停止之后评价对神经性疼痛的发病的预防和/或延迟。为了测试化合物能否预防或延迟TPNL模型中的神经性疼痛的发病，在第1天开始用化合物治疗(在PSNL手术之后3-4小时)，持续两周直至第15天。在手术之前并且在手术后每三天(例如，在手术后的第2天、第5天、第8天、第11天和第14天)通过使用行为测试，例如，von Frey测定、足底测定或爪压力测试(均在下文中描述)来评价疼痛反应，并且与假手术组、溶媒组以及在PSNL手术之后第7天开始用化合物治疗并且继续直到第15天的化合物组进行比较。在给药停止之后每三天(例如，在手术后第18天、第21天、第24天和第27天)进行行为测试。
糖尿病性神经病和长期给药后的抗糖尿病效果
通过长期给予化合物至少7天，在糖尿病的大鼠STZ模型中测试本文提供的化合物以评价化合物的镇痛和抗糖尿病效果。通过使用行为测试(例如，下文所述的von Frey测试、足底测试或爪压力测试)可以评价化合物的镇痛效果。与未治疗的溶媒组和正常的、非糖尿病假手术对照组相比，基于化合物治疗组中的葡萄糖水平、食物摄入、水摄入的提高可以评价化合物的抗糖尿病效果。
热痛觉过敏(足底测试)：
脚底测试定量地评估后爪的热阈值。
大鼠放置在热测试设备(型号336，IITC/Life Science Instruments,WoodlandHills,CA)的玻璃表面上，并且允许在室温下在玻璃表面上测试之前适应新环境10分钟。将动物放置在观察室中，玻璃表面的温度保持在30-32℃下恒定。位于玻璃下方的活动辐射热源聚焦在每只大鼠的后爪上。设备设置在55％(加热速率～3℃/s)加热强度，在10秒截止(cut-off)。通过数字定时器记录爪缩回潜伏时间。热阈值确定为两只后爪的两次至三次连续试验的平均缩回潜伏时间。10秒截止用于防止潜在的组织损伤。
机械痛觉过敏(爪压力测试)
爪压力测试评估伤害感受性机械阈值(以克计)，并且用Ugo BasilAnalgesimeter(Varese,Italy)测量。
该测试通过在后肢上施加有害(疼痛的)压力来进行。通过压下启动马达的踏板，力以线性比例增大(32g/s)。当动物通过缩回爪或发出声音表现疼痛时，立即释放踏板并且在刻度上读取伤害感受性疼痛阈值(150g的截止用于避免组织损伤)(Courteix等，大鼠糖尿病诱导的疼痛模型对一系列镇痛剂的敏感性的研究(Study of the sensitivity ofthe diabetes-induced pain model in rats to a range of analgesics).Pain 1994,5月；57(2):153-160.1994)。两只后爪都用于评估机械痛觉过敏。每只大鼠进行至少两次试验，间隔10分钟，并且使用平均值。特定大鼠的测试过程在5分钟适应之后开始，或者在大鼠一旦停止探索并表现出适应测试环境就开始。
触觉异常性疼痛(VonFrey测定)
Von Frey测试定量后爪的机械敏感性。该测试利用非有害刺激，并且因此被认为是触觉异常性疼痛的测量。
动物放置在金属丝网地面上方的透明塑料盒下，这允许完全与爪接近。允许至少5分钟行为适应。机械缩爪阈值(PWT)用上下测试范例进行测量。在神经性疼痛(例如，PSNL或糖尿病)动物的中跖爪上施加以对数增加的力(2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、15.0、26、60g或大小为4.31、4.56、4.74、4.93、5.07、5.18、5.46、5.88)的Von Frey细丝，持续2-3s。施加在跖面的中心区域，避免脚垫。首先施加4.0g刺激。每当对给定探针产生退缩响应时，施加下一个更小的Von Frey探针。每当产生负响应时，施加下一个更高的Von Frey探针。测试持续直到(1)在获得第一次反应变化之后对多于4次刺激的响应(总共3-5次试验)，或(2)达到VonFrey纤毛的上/下端(弯曲)。如果动物对任何Von Frey纤毛没有响应，则将与下一个以对数增加的潜在的Von Frey细丝对应的26g的值指定为阈值。该测试持续直到确定诱导快速弹爪的具有最低的力的纤毛，或者当达到大约26g截止的力时。使用该截止的力，因为它代表动物体重的大约10％并且用于防止由于使用更硬的纤毛而抬起整个后肢，这会改变刺激的本质。通过测量纤毛在放置在电子天平上时施加的以克计的大小来每周一次确认每根纤毛的值。仅当大鼠静止并且全部四个爪站立时施加纤毛。仅当后爪从平台完全移开时认为退缩响应有效。尽管少见，但是如果大鼠在施加纤毛之后立即走动而不是仅仅抬起爪，那么重新施加纤毛。在偶然情况下，后爪仅在单次施加之后畏缩，因为未从平台提起后爪，这不被认为是退缩响应。试验由以5秒间隔在后爪上施加Von Frey纤毛5次，或者一旦后爪适当地放置在平台上就施加Von Frey纤毛组成。如果在5次施加特定纤毛期间没有发生退缩，则以类似方式施加这个系列中下一个较大的纤毛。当后爪在5次施加中的4次或5次中从特定的纤毛退缩时，以克计的纤毛的值被认为是退缩阈值。一旦确定了左后爪的阈值，在5分钟之后对右后爪重复相同的测试过程。
承重(自发性疼痛)
以本文所述的部分坐骨神经结扎模型进行承重测试。在承重测试中，使用Incapacitance测试仪(Linton Instruments,Norfolk,UK)测试大鼠的超敏反应和自发性疼痛。大鼠放置在设备的塑料盒中。在此期间(1-2s)，针对右腿和左腿单独显示一体式爪压力。右腿和左腿的压力的比率被计算为左/右后腿重量分布比率。承重测定在5分钟内重复3次。计算3次测定的平均分布比。
在PSNL模型中，化合物1和2显示，以30mg/kg的剂量经由腹膜内注射途径，相对于溶媒对照，恢复率为49-62％(爪压力测试)、59-73％(跖测试)和50-66％(承重)。化合物1和2在给药后30-60分钟测量的触觉异常测试中没有显著效果。
在PSNL模型中，化合物49和54显示，以10mg/kg的剂量通过口服途径，相对于溶媒对照，恢复率为28-32％(爪压力测试)、54-63％(足底测试)和40-65％(承重)，并且，以30mg/kg的剂量通过口服途径，相对于溶媒对照，恢复率为64-85％(爪压力测试)、81-90％(足底测试)和64-75％(承重)。相比于在给药后30分钟测量的溶媒对照，在触觉异常测试中没有显著效果。在给药后2小时，相对于溶媒对照，通常预计触觉异常逆转高达90％。
在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病模型中，化合物15和49显示，以30mg/kg的剂量通过腹膜内途径或口服途径，相对于溶媒对照，恢复率为66-68％(爪压力测试)、93-100％(足底测试)，而在给药后30分钟测量时，相对于溶媒对照，在触觉异常测试中没有显著效果。在重复给药9天后，预计相对于溶媒对照，触觉异常逆转高达90％。
扭体反应模型(炎性腹痛)
乙酸扭体反应模型与内脏痛(腹痛，例如胃痛，以及由例如胆管拥塞和肾结石引起的疼痛)相关。扭体反应测试评估急性腹腔内脏痛。
在适应2-3天之后，测试化合物、阳性对照或溶媒对照在施用乙酸之前15-30分钟通过腹膜内注射(i.p.)或口服管饲法施用。记录施用测试化合物的施用时间。对于小鼠：方法A：腹膜内注射10ml/kg体积的0.6％乙酸的盐水溶液。方法B：腹膜内注射5ml/kg体积的1.2％乙酸的盐水溶液。对于大鼠：在时间T-0分钟腹膜内注射2ml/kg体积的4％乙酸的盐水溶液。每只动物放置在透明的塑料笼中。在T＝5分钟，在45分钟时间段内对扭体反应运动的次数计数。可替代地，扭体反应运动在5分钟内进行计数并且每5分钟进行重复，在45分钟时间段内在T＝5分钟时开始。
对于所测试的每种化合物，通过计算所研究的时间段内累积的扭体反应运动来获得各个得分。然后针对每种化合物所获得的疼痛的减少表示为相对于溶媒(对照)的抑制的百分比(抑制％)，根据下式计算：
抑制％＝[(检测化合物得分-溶媒得分)/(溶媒得分)]×100％。
其中“测试化合物得分”指的是用测试化合物或物质治疗的组；“溶媒得分”指的是仅用溶媒治疗的组。
用大鼠测试的化合物2显示，相对于溶媒对照，以10-30mg/kg的剂量经由腹膜内途径，疼痛减少48-58％。
化合物49、53和54(方法B)显示，以10mg/kg的剂量通过口服途径疼痛减少25-35％(C57小鼠)。化合物2、15、49、53和54显示，以30mg/kg的剂量通过口服途径疼痛减少37-47％，并且通过腹膜内途径疼痛减少54-75％(C57小鼠)。
痒/瘙痒症模型
所研究的动物的痒或抓挠行为可以用作瘙痒症的度量。
通过从通过直接视觉观察的视频记录或者直播计数抓挠次数，或者通过使用自动分析仪(购自University of California,San Diego,CA)来分析抓挠。使用自动分析仪，通过测量在注射瘙痒剂之前放置在动物后爪附近的脚踝上的小金属带(0.5g)的移动来测量痒。瘙痒剂，例如，组胺盐酸盐(5mg/ml盐水、20μl/小鼠或50μl/大鼠)或5-羟基色胺盐酸盐(5mg/ml盐水、20μl/小鼠、50-μl/大鼠)注射到动物的剃毛的肩胛区域以引起局部皮肤瘙痒。
注射位点被选定为使得仅戴着金属带的后爪可触及，并且当动物使用此后爪抓挠发痒的区域时，记录有节奏的抓挠动作(不同于前肢进行的梳理)。
在经皮内(i.d.)或皮下(s.c.)注射瘙痒剂之后，使动物放置在电磁检测系统上方的观察室(通常22×22×24cm)内而无拘无束。在45分钟至60分钟的时间段内，通过系统检测并且通过使用计算机自动计数注射的肩胛区域的抓挠次数。在测试时间期间，还记录观察，例如，手动计数随时间变化的抓挠次数，并且将其与通过自动分析仪所记录的次数进行比较。
为了测量测试化合物作为痒的抑制剂的功效，将本文提供的化合物溶解在适当的溶媒中，例如，溶解在PEG、Tween和水的混合物(通常30％PEG/20％Tween/50％水)中，浓度为约1-20％w/v，并且在注射瘙痒剂之前约15分钟至30分钟，在剃毛的圆形区域(大约20mm的直径)上施用约100μl。对于口服给药的化合物，将10-30mg/kg的测试化合物溶解在溶媒中，例如，溶解在水或PEG/水(通常PEG/水中的每一种为50％)中，并且在注射瘙痒剂之前30分钟至45分钟通过口服强饲法给药。与化合物相反，阳性对照，例如，20％苯佐卡因，以及阴性对照，例如盐水或溶媒，也分开给药并且记录结果。
对于上述体内模型，使用学生t测试的双尾分布来分析获得的数据。所有数据表示为平均值±标准差。ANOVA(组之间的方差分析)用作分析所测试的化合物的剂量响应的整体效果的方法。对于给出测试时的显著性F值的化合物，随后应用Bonferonni测试。
糖尿病体内模型的抗糖尿病效果的评价
如上述[00327]段所述，在大鼠中诱导糖尿病。
被选择用于研究的动物表现出糖尿病病症的稳定病征，例如，高血糖、增加的水和食物摄入，而体重不增加或体重减少。仅最终(从上午8点至下午2点禁食6小时)血液葡萄糖水平≥300mg/dl的动物用于研究，并且没有表现出高血糖(血液葡萄糖水平<300mg/dl)的动物从研究中排除。针对每只动物每周一次持续28周，并且额外的28-30周每2-4周一次测量基线葡萄糖水平、每日食品和水摄入以及行为测试(von Frey、爪子压力和足底测试)。在用于化合物测试的选定的周(从第6周开始)，糖尿病大鼠分成两个测试组：溶媒对照组和测试化合物治疗组(n＝10每组)。添加假手术组(仅使用无STZ的盐水，腹膜内注射，n＝10)作为正常的非糖尿病对照组。为了使与每日重复处理相关的动物应激最小化，用化合物治疗的糖尿病组动物在其包含2％PEG600和1％糖原质(glycofurol)的饮用水中以60mg/kg的每日剂量接受测试化合物(饮用水中的测试化合物的浓度取决于在所确定的预给药时间段个体动物的平均每日耗水量，平均值为0.1-0.11mg/ml)。溶媒对照组接受包含2％PEG600和1％糖原质而不含测试化合物的饮用水。治疗持续9天。在第10天，在所有组中，具有测试化合物或溶媒(2％PEG600和1％糖原质)的饮用水替换成普通饮用水。葡萄糖水平、食物和水摄入以及行为测试的监测持续额外的28-30周。用饮用水中60mg/kg/天的剂量的化合物进行长期治疗导致机械性疼痛(爪压力测试)和热疼痛(足底测试)的迅速且持续的提高，而没有快速抗药反应。在治疗9天之后实现了高达90％的机械性异常疼痛(von Frey测试)的逐渐的显著逆转。爪压力测试和足底测试阈值返回到预处理基线(在第11天，在取消化合物之后第2天，进行测量)，而触摸痛阈值(von Frey测试)继续以在取消化合物之后至多5天内测量明显在预处理水平基线以上的水平。
图1至图3分别示出了溶媒对照组、测试化合物治疗组(化合物49，60mg/kg/天)和假手术组的食物摄入、葡萄糖水平和水摄入。在用第9天(在图1至图3中的每一个中均用虚线标记的治疗时间段)停止的化合物49治疗之后，测试化合物治疗组表现出一般外貌和/或健康的改善。具体地，图1、图2和图3示出了食物摄入、葡萄糖水平和水摄入(所有这些在动物模型中都是糖尿病的临床表现)比溶媒对照组显著降低。化合物治疗组的食物摄入、葡萄糖水平和水摄入比溶媒对照组显著降低持续至第52周。假手术组在实验过程中没有表现出食物摄入、葡萄糖水平或水摄入的显著变化。由于假手术组中的标准偏差小于5％，所以没有示出误差条。
5.2NaV调节剂的实施例
5.2.1一般方法
5.2.1.1LCMS方法
方法A
LC-MS在Acquity H-Class UPLC、PDA和SQ检测器上进行。使用的柱是BEH C18 50×2.1mm×1.7微米，并且柱流速是0.55ml/分钟。使用流动相(A)0.1％甲酸+5mM乙酸铵的水溶液以及(B)0.1％甲酸的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录，并且使用ESI计数记录质谱。以下梯度用于监测反应进程并且分析最终产物。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 95 05
0.40 95 05
0.80 65 35
1.20 45 55
2.50 00 100
3.30 00 100
3.31 95 05
4.00 95 05
方法B
LC-MS在Waters LC alliance 2995、PDA 2996和SQ检测器上进行。使用的柱是X-BRIDGE C18 150×4.6mm×5微米，并且柱流速是1.0ml/分钟。使用流动相(A)0.1％氨的水溶液以及(B)0.1％氨的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录，并且使用ESI计数记录质谱。以下梯度用于监测反应进程并且分析最终产物。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 90 10
5.00 10 90
7.00 00 100
11.00 00 100
11.01 90 10
12.00 90 10
方法C
LC-MS在Waters LC alliance 2995、PDA 2996和SQ检测器上进行。使用的柱是X-BRIDGE C18 150×4.6mm×5微米，并且柱流速是1.0ml/分钟。使用流动相(A)0.1％氨的水溶液以及(B)0.1％氨的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录，并且使用ESI计数记录质谱。以下梯度用于监测反应进程并且分析最终产物。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 100 00
7.00 50 50
9.00 00 100
11.00 00 100
11.01 100 00
12.00 100 00
方法D
LC-MS在Waters LC alliance 2995、PDA 2996和SQ检测器上进行。使用的柱是X-BRIDGE C18 150×4.6mm×5微米，并且柱流速是1.0ml/分钟。使用流动相(A)20mM乙酸铵的水溶液以及(B)100％甲醇。紫外线光谱在其λ最大值处记录，并且使用ESI计数记录质谱。以下梯度用于监测反应进程并且分析最终产物。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 90 10
5.00 10 90
7.00 00 100
11.00 00 100
11.01 90 10
12.00 90 10
5.2.1.2HPLC方法
方法A
HPLC在Waters e2695、PDA检测器上进行。使用的柱是Phenomenex Gemini，C18150×4.6mm×5微米，并且柱流速是1.00ml/分钟。使用流动相(A)0.1％甲酸的水溶液以及(B)0.1％甲酸的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录。使用以下梯度。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 90 10
7.00 10 90
9.00 00 100
13.00 00 100
13.01 90 10
17.00 90 10
方法B
HPLC在Waters e2695、PDA检测器上进行。使用的柱是Phenomenex Gemini，C18150×4.6mm×5微米，并且柱流速是1.00ml/分钟。使用流动相(A)0.1％甲酸的水溶液以及(B)0.1％甲酸的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录。使用以下梯度。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 100 00
7.00 50 50
9.00 00 100
13.00 00 100
13.01 100 00
17.00 100 00
方法C
HPLC在Waters e2695、PDA检测器上进行。使用的柱是X-BRIDGE，C18150×4.6mm×5微米，并且柱流速是1.00ml/分钟。使用流动相(A)0.1％氨的水溶液以及(B)0.1％氨的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录。使用以下梯度。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 90 10
7.00 10 90
9.00 00 100
13.00 00 100
13.01 90 10
17.00 90 10
方法D
HPLC在Waters e2695、PDA检测器上进行。使用的柱是X-BRIDGE，C18150×4.6mm×5微米，并且柱流速是1.00ml/分钟。使用流动相(A)0.1％氨的水溶液以及(B)0.1％氨的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录。使用以下梯度。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 100 00
7.00 50 50
9.00 00 100
13.00 00 100
13.01 100 00
17.00 100 00
5.2.1.3PREP HPLC方法
方法A
PREP HPLC在Shimadzu UFLC、LC-20AP和UV检测器上进行。使用的柱是SunfireOBD，C18 250×19mm×5微米，并且柱流速是18.00ml/分钟。使用流动相(A)0.1％HCL的水溶液以及(B)100％乙腈。紫外线光谱在其λ最大值处记录。使用以下梯度。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 90 10
7.00 10 90
9.00 00 100
13.00 00 100
13.01 90 10
17.00 90 10
方法B
PREP HPLC在Shimadzu UFLC、LC-20AP和UV检测器上进行。使用的柱是SunfireOBD，C18 250×19mm×5微米，并且柱流速是18.00ml/分钟。使用流动相(A)0.1％甲酸的水溶液以及(B)0.1％甲酸的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录。使用以下梯度。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 90 10
7.00 10 90
9.00 00 100
13.00 00 100
13.01 90 10
17.00 90 10
方法C
PREP HPLC在Shimadzu UFLC、LC-20AP和UV检测器上进行。使用的柱是X-BRIDGE，C18 250×19mm×5微米，并且柱流速是18.00ml/分钟。使用流动相(A)0.1％氨的水溶液以及(B)0.1％氨的乙腈溶液。紫外线光谱在其λ最大值处记录。使用以下梯度。
时间(分钟) ％A ％B
0.01 90 10
7.00 10 90
9.00 00 100
13.00 00 100
13.01 90 10
17.00 90 10
5.2.1.4缩写列表
Ac＝乙酰基
EtOAc＝乙酸乙酯
Bn＝苄基
Boc＝叔丁氧羰基
Bzl＝苄基
DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC＝1,3-二环己基碳二亚胺
DCM＝二氯甲烷
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIPEA＝二异丙基乙胺
D.M.water＝软化水
DME＝1,2-二甲氧基乙烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Et2O＝乙醚
HOBt＝1-羟基苯并三唑
IPA＝异丙醇
KHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基钾
LAH＝氢化铝锂
LDA＝二异丙基氨基锂
LHMDS＝双(三甲硅烷基)氨基锂
MOM＝甲氧基甲基
NaHMDS＝双(三甲硅烷基)氨基钠
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
Ph＝苯基
PMB＝对甲氧基苄基
Py＝吡啶
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Tol＝对-甲苯酰基
5.2.2实施例
实施例1：3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸的合成
方案5
步骤1：(5-氯-2-羟苯基)硼酸的制备。
将5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(10.0g，53.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液冷却至5-10℃的温度。使用均压滴液漏斗在30分钟的时间段内向上述混合物中逐滴添加100ml 1M三溴化硼的DCM溶液。然后所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。在完成反应之后，将该混合物逐滴倒入冰冷的饱和的碳酸氢钠溶液(600ml)中。允许在室温下搅拌所得混合物1小时。分离出DCM层，并且将由此收集的水层冷却至10-15℃的温度。然后将1N稀盐酸溶液添加到上述冷却的水层，并且这导致沉淀物形成。固体在真空下滤出并干燥以提供9g(收率97％)产物。LC-MS：m/z＝170.9(M+H)。
步骤2：4-(5-氯-2-羟基苯基)氰基吡啶的制备
在室温下将(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(1.49g，8.65mmol)和碳酸钾(3.99g，21.64mmol)依次添加到4-氯氰基吡啶(1.0g，7.2mmol)的IPA：甲苯(7ml：7ml)溶液中。所得的反应混合物通过用氮气吹扫15分钟来脱气。此后计算量的Tetrakis(0.416g，0.36mmol)添加到反应混合物中，氮气吹扫进一步持续另外的20分钟。所得的反应混合物然后在100℃下回流20小时。在完成反应之后，在真空下浓缩混合物。向所得的粗块状物中加水(50ml)，然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)清洗，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析纯化粗产物。所期望的产物在大约20-30％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.8g(收率48％)固体，即所期望的产物。LC-MS：m/z＝231.1(M+H)。
步骤3：4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶甲酸)的制备
在4-(5-氯-2-羟苯基)氰基吡啶(0.5g，2.17mmol)的THF(20ml)溶液中添加氢氧化钾(4.276g，14mmol)的水(10ml)溶液。所得反应混合物然后在100℃下回流5小时。在完成反应之后，在真空下浓缩该混合物。将冰冷的水添加到反应混合物中，然后用1N HCl酸化所得的混合物至pH 3-6。过滤并干燥所得的固体沉淀物以提供0.5g(收率93％)的固体产物。LC-MS：m/z＝249.8(M+H)。
步骤4：3-(4-(5-氯-2-羟基苯基)-吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯)的制备
在0℃下，向4-(5-氯-2-羟苯基)吡啶甲酸(0.6g，2.40mmol)的THF溶液(20ml)中依次添加EDC(0.69g，3.61mmol)和HOBT(0.49g，3.61mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃下，添加β-丙氨酸甲酯(0.40g，2.88mol)。然后允许反应混合物的温度升高到室温，并且搅拌20小时。在完成反应之后，将水(50ml)添加到反应混合物中。然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约0-5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.72g(收率89％)所期望的产物。LC-MS：m/z＝335.6(M+H)。
步骤5：3-(4-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)氨磺酰基)-5氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯)的合成
在氮气气氛且在室温下，向3-(4-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯)(0.72g，2.15mmol)的DMF(10ml)溶液中添加一份K2CO3(0.59g，4.3mol)。然后允许所得反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后向上述反应混合物中添加计算量的5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(1.0g，2.15mol)。进一步允许所得反应混合物在室温下搅拌3小时。在完成反应之后，添加水(10ml)，然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物通过使用正相硅胶的柱层析法来纯化。所期望的产物在大约20-25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到1.0g(收率：60％)所期望的产物。LC-MS：m/z＝776.3(M+H)。
步骤6：3-(4-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸)的制备
向3-(4-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸甲酯)(1.0g，1.28mmol)的THF(10mL)溶液中添加一水合氢氧化锂(0.27g，6.43mmol)的水(5ml)溶液。允许所得反应混合物在室温下搅拌3小时。在完成反应之后，将冰冷的水添加到反应混合物中，用1N HCl酸化所得的混合物至pH 4-6。所得的酸性水溶液用乙酸乙酯(3x 25ml)萃取。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。粗产物通过使用正相硅胶的柱层析法来纯化。所期望的产物在大约0-5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到1g(收率99％)所期望的产物。LC-MS：m/z＝762.8(M+H)。
步骤7：3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯 苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸的制备
在室温下，向3-(4-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸)(1.0g，1.3mmol)的DCM(10ml)溶液中逐滴加入4N盐酸的乙酸乙酯(0.5ml)溶液。所得反应混合物进一步在室温下搅拌2小时。在完成反应之后，戊烷(20ml)添加到反应混合物中，得到固体沉淀物。因此获得的固体用戊烷(15ml)洗涤两次，并且在真空条件下干燥。使用0.1％HCl的水溶液：乙腈流动相通过制备HPLC进一步纯化所得的粗物质。纯的制备馏分蒸发得到0.29g(收率34％)所期望的产物，即HCl的盐。LC-MS：m/z＝612.9(M+H)。1H NMR(DMSO-d6),δ9.03(br,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.80(br,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝10.8Hz,1H),4.01(br,2H)。
根据实施例1描述的合成方案合成以下9种化合物。
方案6
实施例2：2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)乙酸
通过在步骤4中用甘氨酸甲酯盐酸盐替代β-丙氨酸甲酯，根据针对实施例1的合成所述的程序来合成化合物2。LC-MS：m/z＝598.5(M+H)。1H NMR(DMSO-d6),δ9.03(t,J＝6.0Hz,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.78-7.81(m,2H),7.60(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝10.8Hz,1H),4.00(br,2H)。
实施例3：5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)戊酸。
通过在步骤4中用5-氨基戊酸甲酯替换β-丙氨酸甲酯，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物3。LC-MS：m/z＝640.2(M+H)。
实施例4：4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丁酸
通过在步骤4中用4-氨基丁酸甲酯替代β-丙氨酸甲酯，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物4。LC-MS：m/z＝626.6(M+H)。1H NMR(MeOH-d4),δ8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.78(d,J＝10.8Hz,1H),3.75(br,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),1.97(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例5：(R)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
通过在步骤4中用DL-丙氨酸甲酯盐酸盐替代β-丙氨酸甲酯，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物5。LC-MS：m/z＝613.8(M+H)。1H NMR(MeOH-d4),δ8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝10.8Hz,1H),4.63(q,J＝7.2Hz,1H),1.56(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例6：(R)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
通过在步骤4中用DL-丙氨酸甲酯盐酸盐替代β-丙氨酸甲酯，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物6。LC-MS：m/z＝613.8(M+H)。1H NMR(MeOH-d4),δ8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(dd,J＝2.0,5.2Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝10.8Hz,1H),4.63(q,J＝7.2Hz,1H),1.56(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例7：2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)乙酸
通过在步骤2中用6-氯氰基吡啶替代4-氯氰基吡啶，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物7。LC-MS：m/z＝597.7(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.19(s,1H),8.00-8.07(m,4H),7.9s(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝10.4Hz,1H),4.09(s,2H)。
实施例8：(S)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-噻二唑-5-基氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
通过在步骤4中用L-丙氨酸甲酯盐酸盐替代β-丙氨酸甲酯，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物8。LC-MS：m/z＝612.6(M+H)。1H NMR(DMSO-d6),δ8.85(d,J＝7.6Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.78-7.80(m,2H),7.60(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝10.8Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例9：3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氰基苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
通过在步骤5中用3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺替代5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物9。LC-MS：m/z＝584.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.63(d,J＝4.8 1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.74-7.76(m,2H),7.63(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.97(d,J＝10.0Hz,1H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例10：3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)吡啶甲酰胺基)丙酸
通过在步骤5中用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺替代5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，根据针对化合物1的合成所述的程序来合成化合物10。LC-MS：m/z＝595.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.66(d,J＝4.8 1H),8.28(s,1H),8.26(s,1H),7.69-7.77(m,3H),7.56(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.94(dd,J＝6.4,10.0Hz,1H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例11：2-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-噻唑-4-基氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基氨基)乙酸的制备
方案7
步骤1：3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛的制备
在室温下，向5-氯-2-羟基苯甲醛(20g，127mmol)的THF(300ml)溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(43g，140mmol)。所得的反应混合物在100℃下回流20小时。将该反应混合物冷却至室温，并且用水(200ml)和乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并的有机相用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约20-30％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到20g(收率87％)黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝183.4(M+H)。
步骤2：2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)乙酸甲酯的制备
在室温下，向3-(5-氯-2-羟苯基)丙烯醛(5g,27mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(4.1g,32mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加硫酸镁(6g,50mmol)和三乙胺(12ml,82mmol)。上述反应混合物在室温下搅拌18小时。所得的反应混合物然后在真空下浓缩。因此获得的浓缩块状物溶解在甲醇(50ml)中，并且冷却至5-10℃的温度。在20分钟的时间段内向上述混合物中，添加小部分的硼氢化钠(3.0g,82mmol)；在添加期间反应混合物的温度维持在10-20℃，。在室温下搅拌该反应混合物2小时并且在真空下浓缩。将水(100ml)添加到上述粗块状物中并且所得的混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约1-5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到4g(收率，58％)黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝256.43(M+H)。
步骤3：2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基)乙酸甲酯的制备
向2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)乙酸甲酯(3.5g,13.6mmol)的甲醇(80ml)溶液中小心地添加具有50％水分(0.145g,1.3mmol)的10％钯碳。然后在室温下将氢气在30分钟的时间内鼓泡到反应混合物中。在完成反应之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。用一定量的甲醇小心地洗涤硅藻土床。因此获得的滤液在真空下浓缩以提供3g(收率85％)无色液体的化合物，并且在下一步中直接使用。LC-MS：m/z＝258.5(M+H)。
步骤4：2-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯 氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)乙酸甲酯的制备
在氮气气氛且在室温下，在向2-(3-(5-氯-2-羟苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(0.7g,2.7mmol)的DMF(8ml)溶液中添加一份K2CO3(1.2g,8.1mmol)。然后在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。在室温下，向上述化合物中添加5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.22g,2.9mmol)，在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，添加水(10ml)，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约20-25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.6g(收率36％)固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝648.4(M+H)。
步骤5：2-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯 氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)乙酸的制备
在室温下，向2-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(0.6g,0.9mmol)的THF(10mL)溶液中添加一水合氢氧化锂(0.0529,4.6mmol)的水(6ml)溶液。所得的反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将冰冷的水(15ml)添加到反应混合物中，然后用含水的1N盐酸酸化所得的混合物至pH 4-6。所得的酸性水溶液用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.5g(收率85％)白色固体的化合物。在下一步中直接使用此物质。
步骤6：2-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-噻唑-4-基氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基 氨基)乙酸的制备
在室温下，向2-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)乙酸(0.5g,0.78mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中逐滴添加4N盐酸的乙酸乙酯(0.5ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物2小时。在反应完成之后，将戊烷(20ml)添加到反应混合物中，得到固体沉淀物。滗出溶剂层，用戊烷(15ml)洗涤由此获得的固体两次，并且在真空条件下干燥。使用0.1％盐酸的水溶液：乙腈流动相，通过制备HPLC进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分蒸发提供所期望的产物(0.16g，38％收率)的盐酸盐。LC-MS：m/z＝533.9(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝10.8Hz,1H),3.8(s,2H),3.09-3.05(m,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.04-2.01(m,2H)。
根据实施例11描述的合成方案合成化合物12-32。
方案8
方案9
实施例12：3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)氨基)丙酸
通过在步骤2中用β-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，并且在步骤4中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物12。LC-MS：m/z＝549.6(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.27(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝6.4Hz,1H),3.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),2.68-2.75(m,4H),2.01-2.06(m,2H)。
实施例13：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸
通过在步骤4中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物13。LC-MS：m/z＝533.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.8,1H),7.35-7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.33(d,J＝4.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.91-6.94(m,2H),3.60(s,2H),2.80(m,2H),2.56(m,2H),1.99(m,2H)。
实施例14：1-(3-(5-氯-2-(2氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)4-甲酸
通过在步骤2中用哌啶-4-甲酸甲酯替代甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物14。LC-MS：m/z＝589.8(M+H)。
实施例15：3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸
通过在步骤2中用β-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物15。LC-MS：m/z＝547.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝10.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),7.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝10.4Hz,1H),3.26(br,2H),3.07(br,2H),2.67-2.76(m,4H),2.02(br,2H)。
实施例16：4-氨基-1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶-4-甲酸
通过在步骤2中用4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-4-甲酸甲酯替代甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物16。LC-MS：m/z＝602.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.36-7.38(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.25-3.70(m,6H)2.67-2.71(m,2H),2.50(br,2H),2.27(br,2H),2.12(br,2H)。
实施例17：2-氨基-4-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丁酸
方案10
步骤1：(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸的制备
向(S)-5-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代戊酸(2g,8.1mmol)的DMF：水(1:1,v/v,18ml)的溶液中添加吡啶(1.3ml,16.2mmol)。然后在室温下搅拌所得反应混合物5-10分钟。添加二乙酸碘苯(3.92g,12.1mmol)并且进一步搅拌4小时。在反应完成之后，添加软化水(100ml)，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用软化水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。通过与二乙醚一起研磨(triturating)来纯化粗产物。产物馏分蒸发得到1.1g(收率62％)棕色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝219.1(M+H)。
步骤2：(E)-3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛的制备
在室温下，向5-氯-2-羟基苯甲醛(20g，127mmol)的THF(300ml)溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(43g,140mmol)。然后在100℃下回流所得的反应混合物20小时。在反应完成之后，允许反应混合物冷却到室温。添加软化水(200ml)，然后用乙酸乙酯(3×250ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用软化水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约20-30％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到20g(收率87％)的黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝183.4(M+H)。
步骤3：(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)丁 酸
在室温下，向3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛(0.5g,3.2mmol)和(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(0.769g,3.52mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加硫酸镁(0.77g,6.4mmol)和三乙胺(1.34ml,9.615mmol)。在室温下搅拌上述反应混合物12小时。然后在真空下浓缩所得的反应混合物。如此获得的浓缩的块状物溶解在甲醇(20ml)中，并且冷却至5-10℃的温度。在10分钟的时间段内，向上述混合物中添加少部分的硼氢化钠(0.36g,9.61mmol)，在添加过程中使反应混合物的温度保持在10-20℃。在添加完成之后，在室温下搅拌所得反应混合物2小时。在反应完成之后，在真空下浓缩反应混合物。将软化水(40ml)添加到上述粗块状物中并且用乙酸乙酯(3×60ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用软化水(50ml),、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约1-5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.4g(收率32.5％)棕色液体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝385.2(M+H)。
步骤4：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基)丁酸
向(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)丁酸(0.4g，13.6mmol)的甲醇(10ml)溶液中小心地添加具有50％水分(0.120g,1.3mmol)的10％钯碳。然后在室温下将氢气在15-20分钟的时间内鼓泡到反应混合物中。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土(celite hyflow)过滤。用一定量的甲醇小心地洗涤硅藻土床。如此获得的滤液在真空下浓缩以提供0.35g(收率87.06％)无色液体，即所期望化合物。LC-MS：m/z＝387.4(M+H)。
注意：对于这个特定的步骤，我们还观察到发生脱氯作用，其比例保持变化。因此谨慎地监测此步骤并且在完成时迅速进行后处理。
步骤5：(S)-4-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5- 氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸
在氮气气氛且在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基)丁酸(0.350g,2.7mmol)的DMF(0.7ml)溶液中添加一份K2CO3(0.375g,2.7mmol)。然后在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁-酯(0.408g,0.99mmol)，并且在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，添加软化水(20ml)，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用冰冷的水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。在大约1-2％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱所期望的产物。产物馏分蒸发得到0.4g(收率56.8％)棕色液体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝777.6(M+H).
步骤6：(S)-2-氨基-4-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-噻唑-4-基氨磺酰基)苯氧 基)苯基)丙基氨基)丁酸的制备
在室温下，向(S)-4-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(0.4g,0.78mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯(2ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物2小时。在反应完成之后，将戊烷(20ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(15ml)洗涤由此获得的固体两次，并且在真空条件下干燥。使用0.1％甲酸的水溶液：乙腈流动相通过制备HPLC进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分蒸发提供所期望的产物，即盐酸盐(0.0253g，8.6％收率)。LC-MS：m/z＝576.8(M+H)。
实施例18：2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸
通过在步骤4中用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物18。LC-MS：m/z＝517.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ7.81-7.85(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.4,1H),7.31-7.34(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-6.90(dd,J＝6.4,10.0Hz,1H),6.81(d,J＝4.8Hz,1H),3.92(s,2H),3.08-3.12(m,2H),2.75(t,J＝8.0Hz,2H),2.03-2.08(m,2H)。
实施例19：1-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)哌啶)3-甲酸
通过在步骤2中用哌啶-3-甲酸甲酯替代甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述程序来合成化合物19。LC-MS：m/z＝589.8(M+H)。
实施例20：2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸
通过在步骤1中用2-羟基苯甲醛替代5-氯-2-羟基苯甲醛，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物20。LC-MS：m/z＝500.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.90(s,2H),8.51(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.44(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),7.07(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.81(d,J＝10.8Hz,1H),3.89(s,2H),2.93(br,2H),2.57-2.61(m,2H),1.92(br,2H)。
实施例21：2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸
通过在步骤4中用2,4,5-三氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物21。LC-MS：m/z＝517.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.83(dd,J＝6.4,10.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.35(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.89(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.09-3.16(m,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),1.99-2.07(m,2H)。
实施例22：3-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸
通过在步骤2中用β-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯并且在步骤4中用2,4,5-三氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物22。LC-MS：m/z＝531.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.83(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.35(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.90(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(t,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.78(m,4H),1.97-2.05(m,2H)。
实施例23：3-((3-(5-氯-2-(2-氰基-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸
通过在步骤2中用β-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯并且用(3-氰基-4-氟苯基)磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物23。LC-MS：m/z＝520.9(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.69(t,J＝8.0Hz,2H),1.99-2.07(m,2H)。
实施例24：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸甲酯
在甲酯没有水解(步骤5)的情况下，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物24。LC-MS：m/z＝548.4(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(s,2H),3.85(s,3H),3.08-3.12(m,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-2.08(m,2H)。
实施例25：3-((3-(2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)-5-氟苯基)丙基)氨基)丙酸
通过在步骤1中用5-氟-2-羟基苯甲醛替代5-氯-2-羟基苯甲醛并且在步骤2中用β-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物25。LC-MS：m/z＝531.9(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.11-7.13(m,3H),6.65(d,J＝10.8Hz,1H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.99-2.03(m,2H)。
实施例26：3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酰胺
方案11
步骤1：3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛的制备
在室温下，向5-氯-2-羟基苯甲醛(20g，127mmol)的THF(300ml)溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(43g,140mmol)。然后在100℃下回流所得的反应混合物20小时。在反应完成之后，使该反应混合物冷却到室温。添加软化水(200ml)，然后用乙酸乙酯(3×250ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。在大约20-30％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱所期望的产物。产物馏分蒸发得到20g(收率87％)的黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝181.34(M-H)。
步骤2：3-[3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基]丙酸甲酯)的制备
在室温下，向3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛(1.0g,5.47mmol)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.917g,6.57mmol)的DCM(20ml)溶液中添加硫酸镁(1.317g,1.09mmol)和TEA(2.3ml,16.41mmol)，并且在室温下搅拌所得的反应混合物12小时。然后在真空下浓缩反应混合物。如此获得的浓缩的块状物溶解在甲醇(20ml)中，并且冷却至5-10℃。然后在10-20分钟的时间内向该冷却的反应混合物中添加小部分硼氢化钠(0.620g,16.41mmol)，在添加过程中温度保持在10-20℃。在完成添加之后，在室温下搅拌所得反应混合物2小时。在反应完成之后，在真空下浓缩该混合物。在所得的粗物质中加水(50ml)，然后用EtOAc(3×25ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约1-5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.9g(收率61％)白色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝270.6(M+H)。
步骤3：3-[3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基]丙酸甲酯)的制备
向3-[3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基]丙酸酯)(0.35g,1.3mmol)的甲醇(20ml)溶液中小心地添加具有50％水分(0.104g,0.065mmol)的10％钯碳。然后在室温下在30分钟的时间内将氢气鼓泡到反应混合物中。使用乙酸乙酯作为流动相在TLC上监测反应混合物。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物。用一定量的甲醇小心地洗涤硅藻土床。在真空下浓缩如此获得的滤液以提供0.3g(收率85％)无色液体，即所期望的化合物。m/z＝272.6(M+H)。
步骤4：3-[3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基]丙酰胺)的制备
3-[3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基]丙酸甲酯)(0.3g,1.08mmol)的甲醇氨(10mL)溶液在密封管(35ml)中在100℃下加热12小时。在反应完成之后，在真空下蒸发甲醇。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。在大约30-40％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱所期望的产物。产物馏分蒸发得到0.16g(收率33.9％)无色液体，即所期望的化合物。m/z＝257.2(M+H)。
步骤5：3-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯 氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)丙酸甲酯的制备
在氮气气氛下且在室温下，向3-[3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基]丙酸酯(0.09g,0.35mmol)的DMF(2ml)溶液中添加一份K2CO3(0.145,1.05mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.143g,0.35mmol)，并且在室温下搅拌所得的混合物3小时。在反应完成之后，添加水(10ml)，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。在大约20-25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱所期望的产物。产物馏分蒸发得到0.15g(收率66.2％)固体，即所期望化合物。在不经过任何进一步提纯和分析的情况下，该物质用于下一个步骤。该物质直接用于下一个步骤。
步骤6：3-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-噻唑-4-基氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基 氨基)丙酰胺氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸酯的制备
在室温下，向3-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)丙酸酯(0.15g,0.23mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中逐滴加入4N的盐酸的乙酸乙酯(0.5ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物2小时。在反应完成之后，将戊烷(20ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(15ml)洗涤如此获得的固体两次，并且在真空条件下干燥。使用0.1％甲酸的水溶液：乙腈流动相，通过制备HPLC进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分蒸发提供盐酸盐，即所期望的产物(0.009g，7.1％收率)。LC-MS：m/z＝548.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝10.4Hz,1H),3.22(t,J＝6.4Hz,2H),3.02-3.06(m,2H),2.62-2.70(m,4H),1.99-2.03(m,2H)。
实施例27：2-(N-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)乙酰氨基)乙酸
方案12
步骤1：(E)-3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛的制备
在室温下，向5-氯-2-羟基苯甲醛(20g，127mmol)的THF(300ml)溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(43g,140mmol)。然后在100℃下回流所得的反应混合物20小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却到室温。添加软化水(200ml)，然后用乙酸乙酯(3×250ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约20-30％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到20g(收率87％)黄色固体，即所期望化合物。LC-MS：m/z＝183.4(M+H)。
步骤2：(E)-2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)乙酸甲酯的制备
在室温下，向(E)-3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛(1.0g,5.4mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.590g,6.55mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加硫酸镁(1.5g,10.9mmol)和三乙胺(2.28ml,16.38mmol)。在室温下搅拌上述反应混合物12小时。然后在真空下浓缩所得的反应混合物。将由此获得的浓缩块状物溶解在甲醇(20ml)中，并且冷却至5-10℃的温度。在10分钟的时间内向上述混合物中添加小部分的硼氢化钠(0.606g,16.38mmol)，在添加过程中使反应混合物的温度保持在10-20℃。在完成添加之后，使所得反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，在真空下浓缩反应混合物。将水(40ml)添加到上述粗块状物中并且用乙酸乙酯(3x60ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。在大约2-3％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱所期望的产物。产物馏分蒸发得到0.8g(收率57.4％)棕色液体，即所期望化合物。LC-MS：m/z＝256.07(M+H)。
步骤3：2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基)乙酸甲酯的制备
向(E)-2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)乙酸甲酯(0.8g,3.13mmol)的甲醇(50ml)溶液中小心地添加氢氧化钯(0.199g,0.09mmol)。然后在室温下将氢气在30分钟的时间内鼓泡到反应混合物中。在反应完成之后，通过硅藻土过滤反应混合物。用一定量的甲醇小心地洗涤硅藻土床。如此获得的滤液在真空下浓缩以提供0.7g(收率86.81％)无色液体的化合物。LC-MS：m/z＝258.07(M+H).
步骤4：2-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯 氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)乙酸甲酯的制备
在氮气气氛下且在室温下，向2-(3-(5-氯-2-羟苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(0.7g,2.72mmol)的DMF(7ml)溶液中添加一份K2CO3(1.12g,8.17mmol)。然后在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.22g,2.996mmol)，并且在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，添加水(20ml)，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.54g(收率30.64％)白色固体的化合物。LC-MS：m/z＝646.20(M-H).
步骤5：2-(N-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5- 氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)乙酰氨基)乙酸甲酯的制备。
向2-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(0.35g,0.54mmol)的THF(5mL)溶液中添加三乙胺(0.22ml,1.62mmol)。然后在0℃下搅拌所得反应混合物5-10分钟。在0℃下添加乙酸酐(0.102ml,1.08mmol)。然后在80℃下回流所得的反应混合物12小时。向反应混合物中添加水(30ml)，并且用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。通过与二乙醚一起研磨来纯化粗产物。产物馏分蒸发得到0.35g(收率94.01％)棕色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝690.5(M+H)。
步骤6：2-(N-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5- 氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)乙酰氨基)乙酸的制备
在室温下，向2-(N-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)乙酰氨基)乙酸甲酯(0.35g,0.50mmol)的THF(5ml)溶液中添加一水合氢氧化锂(0.212g,5.07mmol)的水溶液(0.5ml)。在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，将冰冷的水(15ml)添加到反应混合物中，然后用含水的1N盐酸酸化所得的混合物至pH 4-6。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取所得的酸性水溶液。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.3g(收率87.49％)白色固体的化合物。在不经过任何进一步提纯和分析的情况下，该物质直接用于下一个步骤。LC-MS：m/z＝676.41(M+H)。
步骤7：2-(N-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-噻唑-4-基氨磺酰基)苯氧基)苯基) 丙基)乙酰胺基)乙酸的制备
在室温下，向2-(N-(3-(2-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)乙酰氨基)乙酸(0.3g,0.44mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物2小时。在反应完成之后，将戊烷(20ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(15ml)洗涤如此获得的固体两次，并且在真空条件下干燥。使用0.1％盐酸的水溶液：乙腈流动相通过制备HPLC进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分蒸发提供盐酸盐，即所期望的产物(0.060g，23.47％收率)。LC-MS：m/z＝575.92(M+H)。
实施例28：2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)哌啶-4-基)乙酸
通过在步骤2中用2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯替代甘氨酸甲酯，并且在步骤4中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物28。LC-MS：m/z＝601.2(M+H)。
实施例29：3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸
通过在步骤2中用β-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，并且在步骤4中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物29。LC-MS：m/z＝547.9(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝4.4Hz,1H),6.75(d,J＝10.4Hz,1H),3.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.04(t,J＝8.0Hz,2H),2.71(t,J＝8.0Hz,2H),2.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.00–2.03(m,2H)。
实施例30：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺
通过在步骤2中用2-氨基-N-甲基乙酰胺代替甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物30。LC-MS：m/z＝547.1(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝10.4Hz,1H),3.70(s,2H),2.97-3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.65-2.69(m,2H),1.96-2.06(m,2H)。
实施例31：5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
通过在步骤2中用2-(甲基磺酰基)乙胺代替甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物31。LC-MS：m/z＝581.8(M+H)。1H-NMR(MeOD),δ8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝10.4Hz,1H),3.33-3.50(m,4H),3.03(s,3H),2.99-3.01(m,2H),2.65-2.68(m,2H),1.95-2.03(m,2H)。
实施例32：1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-5-氯苯基)丙基)哌啶-4-甲酸
通过在步骤2中用哌啶-4-甲酸甲酯替代甘氨酸甲酯，并且在步骤4中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺替代5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物32。LC-MS：m/z＝589.6(M+H)。
实施例33：5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
方案13
步骤1：5-氯-2-甲氧基苯甲醛的制备
将5-氯-2-羟基苯甲醛(20g,128mmol)的DMF(70mL)溶液冷却至5-10℃的温度。在20分钟的时间内将小部分氢化钠(7.69g,192mmol)添加到上述溶液中。然后将碘甲烷(23.8ml,384mmol)逐滴添加到上述反应混合物中，同时将其其温度维持在低于15℃。在完成添加之后，在室温下搅拌反应混合物2小时。此后，将反应混合物倒入冷饱和的氯化铵溶液(250mL)中以获得白色沉淀物。滤出如此形成的沉淀物并且在真空下干燥。所得的固体与100ml戊烷：二乙醚(4:1)一起研磨以提供18g(收率82.58％)白色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝170.1(M+H)。
步骤2：(5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇的制备
将5-氯-2-甲氧基苯甲醛(18g,105.8mmol)的甲醇(100mL)溶液冷却至5-10℃的温度。在30分钟的时间内，向上述溶液中添加部分硼氢化钠(11.8g,317mmol)。在完成添加之后，使所得反应混合物在室温下搅拌另外的约2小时。使用乙酸乙酯：己烷(1：1)作为流动相在TLC上监测反应。在反应完成之后，在真空下浓缩。向所得的粗块状物中添加冷水(200ml)以获得白色沉淀物。如此形成的沉淀物经过过滤并干燥以提供16g(收率87.8％)白色固体，即所期望的化合物。该物质直接用于下一步。
步骤3：4-氯-2-(氯甲基)-1-甲氧基苯的制备
将5-氯-2-甲氧基苯基)甲醇(16g,94mmol)的DCM(100ml)溶液冷却至5-10℃的温度。在30分钟的时间内，向上述溶液中逐滴添加亚硫酰氯(11ml,140mmol)。在完成添加之后，在室温下搅拌所得反应混合物4小时。在反应完成之后，在真空下浓缩。向所得的粗块状物中添加冷水(150ml)以获得白色沉淀物。如此形成的沉淀物被滤出并且在真空下干燥以提供12g(收率67.9％)白色固体，即所期望的化合物。该物质直接用于下一步。
步骤4：2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙腈的制备
在室温下向4-氯-2-(氯甲基)-1-甲氧基苯(12g,63.15mmol)的DMSO(60mL)溶液中小心地添加氰化钠(4.4g,95.6mmol)。然后将上述反应混合物加热到100℃并保持3小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水(200ml)中以获得沉淀物。滤出如此形成的沉淀物并且在真空下干燥以提供10g(收率87.46％)白色固体，即所期望的化合物。该物质直接用于下一步。
步骤5：2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈的制备
在室温下，向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙腈(10g,47.84mmol)的甲酸乙酯(50mL)溶液中添加金属钠(4.4g,95.6mmol)。将所得的反应混合物加热到100℃并保持3小时。在反应完成之后，将其冷却至室温，将水(100ml)和二氯甲烷(100ml)添加到反应混合物中，并且使溶液在浓盐酸的帮助下调节到pH-3。分离层，并且用二氯甲烷(2×100ml)萃取含水层。用饱和的氯化钠水溶液(150ml)洗涤合并的有机物，通过硫酸钠干燥，在真空下过滤并蒸发。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。在大约0.7-0.9％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱所期望的产物。产物馏分蒸发得到9g(收率77.94％)白色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝208.0(M-H)。
步骤6：4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺的制备
在室温下，向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(9g,43mmol)的乙醇(90mL)溶液中添加水合肼(4.3g,86.12mmol)和冰乙酸(2.7mL,51.6mmol)。然后在回流下加热反应混合物3小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并且用碳酸氢钠水溶液(150ml)淬灭。用二氯甲烷(3×100ml)萃取所得的化合物。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约0.9-1.1％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到7g(收率72.8％)白色固体，即所期望化合物。LC-MS：m/z＝224.1(M+H)。
步骤7：3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(3g,13.45mmol)的干DMF(15mL)溶液冷却至5-10℃的温度。在30分钟的时间内将氢化钠(0.806g,20.17mmol)以小部分添加到上述溶液中。在5-10℃下搅拌所得的反应混合物30分钟，此后向上述混合物中逐滴添加1,3-二溴丙烷(1.78ml,17.48mmol)。将所得的反应混合物在100℃下加热4小时。在反应完成之后，用冷水(100ml)稀释溶液，并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约1.2-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.65g(收率18.36％)半固态的所期望的化合物。LC-MS：m/z＝264.2(M+H)。
步骤8：4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚的制备
将3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.65g,1.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却至5-10℃的温度。在30分钟的时间内，向上述溶液中逐滴添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.7mL,4.75mmol)。在完成添加之后，在室温下搅拌所得反应混合物4小时。在反应完成之后，用冷水(40mL)稀释溶液，并且用乙酸乙酯(3×30ml)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.65g(收率81.24％)白色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝250.2(M+H)。
步骤9：5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟 苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下且在室温下，向4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚(0.5g,2.008mmol)的DMF(8ml)溶液中以小部分添加K2CO3(0.556g,4.016mmol))。然后在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.989g,2.409mmol)，并且在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，添加水(10ml)，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约40-50％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.4g(收率31.18％)黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS：m/z＝640.1(M+H)。
步骤10：5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2- 氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
在室温下，向5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g,0.626mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯(0.8ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物2小时。在反应完成之后，将戊烷(20ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(15ml)洗涤如此获得的固体两次，并且在真空条件下干燥。使用0.1％盐酸的水溶液：乙腈流动相通过制备HPLC进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分蒸发提供盐酸盐，即所期望的产物(0.130g，38.6％收率)。LC-MS：m/z＝539.78(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(d,J＝10.8Hz,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.40(t,J＝5.6Hz,2H),2.14(p,J＝6.0Hz,2H)。
实施例34：2-((3-(5--2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基) 丙基)(乙氧羰基)氨基)乙酸
方案6
步骤1：3-(5-氯-2-羟基苯基)丙烯醛的制备
在室温下，向5-氯-2-羟基苯甲醛(20g，127mmol)的THF(300ml)溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基正膦(43g,140mmol)。所得的反应混合物在100℃下回流20小时。反应混合物冷却至室温，并且用水(200ml)和乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并的有机相用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约20-30％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到20g(收率87％)黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS:m/z＝183.4(M+H)。
步骤2：2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)乙酸甲酯的制备
在室温下，向3-(5-氯-2-羟苯基)丙烯醛(5g,27mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(4.1g,32mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加硫酸镁(6g,50mmol)和三乙胺(12ml,82mmol)。将上述反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空下浓缩所得的反应混合物。如此获得的浓缩的块状物溶解在甲醇(50ml)中，并且冷却至5-10℃的温度。在20分钟的时间内向上述混合物中以小部分添加硼氢化钠(3.0g,82mmol)，在反应添加过程中，反应混合物的温度维持在10-20℃。允许反应混合物在室温下搅拌2小时并且在真空下浓缩。将水(100ml)添加到上述粗块状物中并且用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约1-5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到4g(收率58％)黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS:m/z＝256.43(M+H)。
步骤3：2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基)乙酸甲酯的制备
向2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)烯丙基氨基)乙酸甲酯(3.5g,13.6mmol)的甲醇(80ml)溶液中小心地添加具有50％水分(0.145g,1.3mmol)的10％钯碳。然后在室温下在30分钟的时间内将氢气鼓泡到反应混合物中。在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。用一定量的甲醇小心地洗涤硅藻土床。如此获得的滤液在真空下浓缩以提供3g(收率85％)无色液体化合物，并且在下一步中直接使用。LC-MS:m/z＝258.5(M+H)。
步骤4：(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯的制备
在氮气气氛且在室温下，向2-(3-(5-氯-2-羟苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(1.1g,4.28mmol)的DMF(12ml)溶液中添加一份K2CO3(1.77g,12.8mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.96g,4.28mmol)，并且在室温下搅拌所得的化合物4小时。在反应完成之后，添加软化水(100ml)，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用软化水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，并且在真空下浓缩以提供1.5g(收率50.2％)所期望的化合物。该物质直接用于下一步。LC-MS:m/z＝698.5(M+H)。
步骤5：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(乙氧羰基)甘氨酸甲酯的制备
在室温下向(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯(1.0g，1.43mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加三乙胺(0.596mmol，4.29mmol)。在相同温度下将所得反应混合物搅拌10分钟。在室温下将氯甲酸乙酯(0.407ml,4.29mmol)添加到反应混合物中。然后在80℃下回流所得的反应混合物12小时。在反应完成之后，反应混合物冷却至室温，并且倒入软化水(50ml)中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取所得的化合物。合并的有机萃取物用软化水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。通过与二乙醚一起研磨来纯化粗产物，由此得到0.860g(收率78.09％)棕色固体，即所期望的化合物。该物质直接用于下一步。LC-MS:m/z＝770.2(M+H)。
步骤6：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(乙氧羰基)甘氨酸的制备
在室温下向N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(乙氧羰基)甘氨酸甲酯(0.85g,1.10mmol)的THF(10ml)溶液中添加一水合氢氧化锂(0.135g,5.62mmol)的软化水(10ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，冰冷的水(20ml)添加到反应混合物中，然后用含水的1N盐酸酸化所得的混合物至pH 4-6。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取所得的酸性水溶液。合并的有机萃取物用软化水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.55g(收率66.13％)白色固体化合物。该物质直接用于下一步。
步骤7：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙 基)-N-(乙氧羰基)甘氨酸的制备
向N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(乙氧羰基)甘氨酸(0.5g,0.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯溶液(5ml)。将所得的反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将戊烷(15ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(10ml)洗涤两次如此获得的固体，并且在真空条件下干燥。通过使用0.1％盐酸的水溶液：乙腈流动相的制备HPLC进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分蒸发提供所期望的产物(0.04g，收率10％)。LC-MS:m/z＝606.16(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.00-8.06(m,1H),7.45(s,1H),7.28-7.35(m,1H),7.16(d,J＝4.6Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),6.80(d,J＝4.7Hz,1H),6.61-6.71(m,1H),4.01-4.12(m,1H),3.95(d,J＝10.6Hz,2H),2.52-2.63(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.14-1.25(m,3H)。
实施例35：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸乙酯
方案7
步骤1：(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯的制备
在氮气气氛且在室温下，向2-(3-(5-氯-2-羟苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(1.6g,6.22mmol)(根据针对化合物11所述的程序合成)的DMF(12ml)溶液中添加一份K2CO3(2.5g,18.6mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(3.14g,6.8mmol)，并且在室温下搅拌所得的混合物4小时。在反应完成之后，添加软化水(100ml)，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。合并的有机萃取物用软化水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，并且在真空下浓缩以提供1.0g(收率23.2％)固体，即所期望的化合物。该物质直接用于下一步。
步骤2：(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸的制备
在室温下向(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯(1g,1.43mmol)的THF(15ml)溶液中添加一水合氢氧化锂(0.3g,7.16mmol)的软化水(15ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，将冰冷的水(20ml)添加到反应混合物中，然后用含水的1N盐酸酸化所得的混合物至pH 4-6。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取所得的酸性水溶液。合并的有机萃取物用软化水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.7g(收率71.55％)白色固体化合物。在不经过任何进一步纯化和分析的情况下，该物质直接用于下一个步骤。LC-MS:m/z＝684.15(M+H)。
步骤3：(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸乙酯的制备
在0℃下，向(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸(0.5g,0.73mmol)的乙醇(10ml)溶液中添加亚硫酰氯(0.53ml,7.3mmol)。然后回流所得的反应混合物12小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中蒸发并且将软化水(30ml)添加到所得的残余物中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用去矿物水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。通过与二乙醚一起研磨来纯化粗产物，得到0.4g(收率76.9％)所期望的化合物。该物质直接用于下一步。LC-MS:m/z＝712.4(M+H)。
步骤4：(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙 基)甘氨酸乙酯的制备
在室温下，向(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸乙酯(0.35g,0.49mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯溶液(5ml)。在室温下搅拌所得的反应混合物4小时。在反应完成之后，将戊烷(15ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(10ml)洗涤两次如此获得的固体，并且在真空条件下干燥。通过使用0.1％HCl的水溶液：乙腈流动相的制备HPLC(制备HPLC方法A)进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分蒸发提供所期望的产物(0.045g，收率16.32％)。LC-MS:m/z＝562.04(M+H).1H-NMR(MeOD),d8.03-8.08(m,1H)7.46-7.49(m,1H)7.33-7.38(m,1H)7.15-7.19(m,1H)7.00-7.04(m,1H)6.81-6.85(m,1H)6.75-6.79(m,1H)4.29-4.36(m,2H)3.97(s,2H)3.07-3.13(m,2H)2.67-2.74(m,2H)2.00-2.08(m,2H)1.29-1.37(m,3H)。
实施例42：4-(2-(3-((1H-吡唑-4-基)氨基)丙基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
通过在步骤2中用1H-吡唑-4-胺代替甘氨酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所描述的程序来合成化合物42。LC-MS:m/z＝541.82(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(s,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝10.7Hz,1H),3.36-3.44(m,2H),2.70(t,J＝7.7Hz,2H),2.06(s,2H)。
实施例43：3-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)丙酸
通过在步骤2中用β-丙氨酸甲酯代替甘氨酸甲酯并且在步骤4中用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物43。LC-MS:m/z＝532.14(M+H).1H-NMR(MeOD),d 7.78-7.85(m,1H)7.44-7.51(m,1H)7.27-7.36(m,1H)7.13-7.19(m,1H)6.96-7.03(m,1H)6.83-6.91(m,1H)6.79(s,1H)3.11-3.18(m,2H)3.01-3.08(m,2H)2.71-2.80(m,2H)2.43-2.52(m,2H)1.97-2.08(m,2H)。
实施例44：5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
通过在步骤2中用2-(甲基磺酰基)乙胺替代甘氨酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物44。LC-MS:m/z＝581.83(M+H).1H-NMR(MeOD),d8.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.99-8.07(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.31-7.41(m,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.69-6.77(m,1H),3.46-3.52(m,2H),3.39-3.45(m,2H),3.09(s,3H),2.97-3.04(m,2H),2.63-2.71(m,2H),1.94-2.04(m,2H)。
实施例45：4-(2-(3-((1H-吡唑-3-基)氨基)丙基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
通过在步骤2中用1H-吡唑-3-胺代替甘氨酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物45。LC-MS:m/z＝541.99(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(d,J＝10.8Hz,1H),5.74(d,J＝2.9Hz,1H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),2.62-2.71(m,2H),1.82-1.98(m,2H)。
实施例46：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺
通过在步骤2中用2-氨基-N-甲基乙酰胺代替甘氨酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物46。LC-MS:m/z＝546.88(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.74-8.81(m,1H),7.97-8.07(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.09-7.15(m,1H),6.97-7.06(m,1H),6.68-6.82(m,1H),3.76(s,2H),3.01-3.09(m,2H),2.80(s,3H),2.63-2.72(m,2H),1.97-2.07(m,2H)。
实施例47：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸
通过在步骤2中用肌氨酸甲酯代替甘氨酸甲酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物47。LC-MS:m/z＝548.04(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(d,J＝10.6Hz,1H),3.61(s,2H),3.09-3.19(m,2H),2.84(s,3H),2.67(t,J＝7.7Hz,2H),2.06(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例48：5-氯-4-(4-氯-2-(3-(6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
通过在步骤2中用4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶代替甘氨酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物48。LC-MS:m/z＝581.90(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.76(br.s.,1H),8.02(br.s.,1H),7.67(br.s,1H),7.54(br.s,1H),7.35(br.s.,1H),7.13(br.s,1H),7.03(d,J＝6.7Hz,1H),6.73-6.79(m,1H),4.55-4.57(m,1H),4.19-4.21(m,1H),3.81(br.s,1H),3.66(br.s,1H),3.50(br.s,1H),3.29(s,1H),3.15(br.s,3H),2.68-2.72(m,3H),2.15(br.s,2H)。
实施例49：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺
2-((3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基)氨基)乙酰胺的制备
按照针对化合物11的程序所述合成(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基)甘氨酸甲酯。使用丙酮/干冰浴将(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基)甘氨酸甲酯(6.0g，23.25mmol)的甲醇(200ml)溶液冷却至-78℃。然后在此冷的反应混合物中吹扫氨气1-3小时。然后紧闭反应组件，并且允许反应混合物温热到室温，由此进一步搅拌另外18小时。使用纯的乙酸乙酯作为流动相在TLC上监测反应混合物。在反应完成之后，在真空下混合并蒸发反应混合物以得到粗物质，该粗物质与二乙醚一起进一步共蒸发两次。与二乙醚(2x 50ml)和戊烷(50ml)一起研磨粗产物，所得的固体在真空下被滤出，并且在不进行任何进一步纯化的情况下直接用于下一步。LC-MS:m/z＝243.08(M+H)。
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨 基)乙酰胺(49)的制备
通过在步骤4中用2-((3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基)氨基)乙酰胺代替2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基)乙酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物49。LC-MS:m/z＝533.(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.77(s,1H),8.03(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝10.4Hz,1H),3.80(s,2H),3.06(t,J＝8Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(t,J＝8Hz,2H)。
实施例50：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸异戊酯
通过在步骤3中用3-甲基丁-1-醇代替乙醇，根据针对化合物35的合成所述的程序来合成化合物50。LC-MS:m/z＝604.14(M+H).1H-NMR(DMSO),d 7.91-8.00(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.06-7.14(m,1H),6.90-6.99(m,2H),4.16-4.25(m,2H),3.98-4.04(m,2H),2.90-2.97(m,2H),2.57-2.64(m,2H),1.87-1.96(m,2H),1.61-1.72(m,1H),1.45-1.55(m,2H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例51：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸异丙酯
通过在步骤3中用异丙醇代替乙醇，根据针对化合物35的合成所述的程序来合成化合物51。LC-MS:m/z＝575.92(M+H).1H-NMR(MeOD),d 1.31(s,3H)1.32(s,3H)2.01-2.09(m,2H)2.71(t,J＝7.63Hz,2H)3.07-3.15(m,2H)3.95(s,2H)5.11-5.19(m,1H)6.76(d,J＝10.45Hz,1H)6.82(d,J＝4.65Hz,1H)7.01(d,J＝8.70Hz,1H)7.18(d,J＝4.65Hz,1H)7.35(dd,J＝8.70,2.59Hz,1H)7.49(d,J＝2.52Hz,1H)8.05(d,J＝7.10Hz,1H)。
实施例52：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸甲酯
通过在步骤2中用肌氨酸甲酯代替甘氨酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物52。LC-MS:m/z＝562.14(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.29-7.36(m,1H),6.97-7.10(m,2H),6.66(d,J＝10.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.24(s,2H),2.56(s,2H),2.48(d,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.71-1.81(m,2H)。
实施例53：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)((戊氧基)羰基)氨基)乙酸
方案8
步骤1：(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯的制备
在氮气气氛且在室温下，向2-(3-(5-氯-2-羟苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(0.6g,2.3mmol)(根据针对化合物11所述的程序合成)的DMF(10ml)溶液中添加一份K2CO3(0.96g,6.9mmol)。然后在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.17g,2.5mmol)，并且在室温下搅拌所得的混合物4小时。在反应完成之后，添加软化水(100ml)，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得混合物。合并的有机萃取物用软化水(50ml)、盐水(50ml)洗涤。用盐水冲洗合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.6g(收率37.36％)的所期望化合物。该物质直接用于下一步。LC-MS:m/z＝698.1(M+H)。
步骤2：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-((戊氧基)羰基)甘氨酸甲酯的制备
在室温下，向(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯(0.6g,0.85mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加三乙胺(0.36ml,2.57mmol)。然后在相同温度下将所得反应混合物搅拌10分钟。在室温下，将氯甲酸正戊酯(0.38ml,2.57mmol)添加到所得反应混合物中。然后在80℃下将所得的反应混合物回流12小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并且倒入软化水(50ml)中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用软化水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。通过与二乙醚一起研磨来纯化粗产物，得到0.6g(收率86.9％)棕色固体，即所期望的化合物。MS:m/z＝812.21(M+H)。
步骤3：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-((戊氧基)羰基)甘氨酸的制备
在室温下，向N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-((戊氧基)羰基)甘氨酸甲酯(0.6g,0.738mmol)的THF(20ml)溶液中添加一水合氢氧化锂(0.1g,4.43mmol)的软化水(10ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，将冰冷的水(20ml)添加到反应混合物中，然后用含水的1N盐酸酸化所得的混合物至pH 4-6。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取所得的酸性水溶液。合并的有机萃取物用软化水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.5g(收率84.89％)白色固体化合物。该物质直接用于下一步。
步骤4：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙 基)-N-((戊氧基)羰基)甘氨酸的制备
在室温下，向N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-((戊氧基)羰基)甘氨酸(0.5g,0.626mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯溶液(5ml)。将所得的反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将戊烷(10ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(10ml)洗涤两次如此获得的固体，并且在真空条件下干燥。通过使用0.1％盐酸的水溶液：乙腈流动相的制备HPLC(制备HPLC方法A)进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分的蒸发提供所期望的产物(0.05g，收率12.3％)。LC-MS:m/z＝648.14(M+H).1H-NMR(DMSO),d 13.02(br.s,1H),12.63(br.s,1H),7.89-7.96(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.05-7.13(m,1H),6.80-6.94(m,2H),3.83-3.93(m,4H),3.16-3.28(m,2H),1.66-1.81(m,2H),1.39-1.51(m,2H),1.12-1.28(m,4H),0.74-0.88(m,3H)。
实施例54：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸
方案9
步骤1：(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯的制备
在氮气气氛且在室温下，向2-(3-(5-氯-2-羟苯基)丙基氨基)乙酸甲酯(1.1g,4.28mmol)的DMF(12ml)溶液中添加一份K2CO3(1.77g,12.8mmol)。然后在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。向上述混合物中添加5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.96g,4.28mmol)，并且在室温下搅拌所得的混合物4小时。在反应完成之后，添加软化水(100ml)，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用软化水(50ml)、盐水(50ml)洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供1.5g(收率50.2％)固体，即所期望的化合物。该物质直接用于下一步。LC-MS:m/z＝698.5(M+H)。
步骤2：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(丙-2-炔-1-基)甘氨酸甲酯的制备
在室温下，向(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)甘氨酸甲酯(0.9g,1.28mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中添加三乙胺(0.54ml,3.86mmol)。在相同的温度下将所得的反应混合物搅拌10分钟。在室温下将3-溴丙-1-炔(0.346ml,3.86mmol)添加到反应混合物中。然后在80℃下回流所得的反应混合物12小时。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，并且倒入软化水(50ml)中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取所得的混合物。用软化水(50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。通过与二乙醚一起研磨来纯化粗产物，得到0.780g(收率77.8％)棕色固体，即所期望的化合物。LC-MS:m/z＝736.15(M+H)。
步骤3：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰 基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(丙-2-炔-1-基)甘氨酸的制备
在室温下向N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(丙-2-炔-1-基)甘氨酸甲酯(0.7g,0.95mmol)的THF(30ml)溶液中添加一水合氢氧化锂(0.2g,4.75mmol)的软化水(10ml)溶液。在室温下搅拌所得的反应混合物3小时。在反应完成之后，将冰冷的水(20ml)添加到反应混合物中，然后用含水的1N盐酸酸化所得的混合物至pH 4-6。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取所得的酸性水溶液。合并的有机萃取物用软化水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以提供0.43g(收率62.68％)白色固体化合物。该物质直接用于下一步。
步骤4：N-(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙 基)-N-(丙-2-炔-1-基)甘氨酸的制备
在室温下，向N-(3-(5-氯-2-(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯氧基)苯基)丙基)-N-(丙-2-炔-1-基)甘氨酸(0.4g,0.554mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯溶液(5ml)。所得的反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将戊烷(10ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，用戊烷(10ml)洗涤两次如此获得的固体，并且在真空条件下干燥。通过使用0.1％盐酸的水溶液：乙腈流动相的制备HPLC(制备HPLC方法A)进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分的蒸发提供所期望的产物(0.045g，收率14.12％)。LC-MS:m/z＝572.09(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.05(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.30-7.39(m,1H),7.17(d,J＝4.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝4.7Hz,1H),6.75(d,J＝10.5Hz,1H),4.07(d,J＝2.3Hz,2H),3.87(s,2H),3.17-3.25(m,3H),2.64-2.73(m,2H),1.99-2.10(m,2H)。
实施例55：5-氯-4-(4-氯-2-(3-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-7(8H)-基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
通过在步骤2中用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪代替甘氨酸甲酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物55。LC-MS:m/z＝583(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.93-8.03(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.29-7.42(m,1H),7.00-7.10(m,2H),6.95(d,J＝1.4Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),3.94-4.05(m,2H),3.63(s,2H),2.82-2.87(m,2H),2.72-2.77(m,2H),2.53-2.65(m,4H),1.79-1.92(m,2H)。
实施例56：5-氯-2-氟-4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
通过在步骤5中用2-(2-甲氧基苯基)乙腈代替2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙腈并且省略步骤1至4，根据针对化合物33的合成所述的程序来合成化合物56。LC-MS:m/z＝506.33(M+H).1H-NMR(DMSO),d 7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.36(m,4H),7.14-7.19(m,1H),6.85(d,J＝4.3Hz,1H),6.44(d,J＝10.9Hz,1H),6.03(br.s.,1H),3.91(t,J＝5.6Hz,2H),3.16(br.s.,2H),1.93(br.s.,2H)。
实施例57：5-氯-4-(4-氯-2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
通过在步骤9中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物33的合成所述的程序来合成化合物57。LC-MS:m/z＝539.82(M+H).1H-NMR(DMSO),d 7.89(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.32(br.s.,1H),7.22(s,1H),6.88-6.94(m,1H),6.65-6.70(m,1H),3.95(t,J＝5.6Hz,2H),3.18(t,J＝4.8Hz,2H),1.90-2.00(m,2H)。
实施例58：5-氯-2-氟-4-(2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
通过省略步骤1至4、在步骤5中用2-(2-甲氧基苯基)乙腈代替2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙腈并且在步骤9中用((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物33的合成所述的程序来合成化合物58。LC-MS:m/z＝505.87(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.91-7.97(m,2H),7.51-7.62(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.12(s,2H),3.35-3.43(m,2H),2.08-2.20(m,2H),1.32(s,2H)。
实施例59：5-氯-4-(4-氯-2-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)丙基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
通过省略步骤5、在步骤2中用2-(甲基磺酰基)乙胺代替甘氨酸甲酯并且在步骤4中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物59。LC-MS:m/z＝584.44(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.05(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.18(d,J＝4.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.71-6.86(m,2H),3.49-3.61(m,4H),3.09-3.18(m,5H),2.72(t,J＝7.7Hz,2H),2.05(d,J＝1.8Hz,2H)。
实施例60：2-((3-(2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺
方案10
步骤1：3-(2-羟基苯基)丙烯醛的制备
在室温下，向2-羟基苯甲醛(10g,81.8mmol)的THF(150ml)溶液中添加(甲酰基亚甲基)三苯基膦(24.89g,81.8mmol)。在100℃下将所得的反应混合物回流20小时。使反应混合物冷却至室温，并且用水(200ml)和乙酸乙酯(3×150ml)萃取。用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约20-30％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到8.7g(收率71.86％)黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS:m/z＝149.42(M+H)。
步骤2：(3-(2-羟基苯基)烯丙基)甘氨酸甲酯的制备
在室温下，向3-(2-羟基苯基)丙烯醛(8g，56.7mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(7.8g,62.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中添加硫酸镁(10.21g，85.1mmol)和三乙胺(16ml，113.4mmol)。上述反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空下浓缩所得的反应混合物。如此获得的浓缩的块状物溶解在甲醇(50ml)中，并且冷却至5-10℃的温度。在20分钟的时间段内向上述混合物中，添加小部分的硼氢化钠(6.4g,170.2mmol)，在添加过程中，反应混合物的温度维持在10-20℃。允许反应混合物在室温下搅拌2小时并且在真空下浓缩。将水(100ml)添加到上述粗块状物中并且所得的混合物用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。合并的有机萃取物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩以获得所期望的粗产物。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约1-5％甲醇的二氯甲烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到8g(收率64.64％)黄色固体，即所期望的化合物。LC-MS:m/z＝222.33(M+H)。
步骤3：(3-(2-羟基苯基)丙基)甘氨酸甲酯的制备
向(3-(2-羟基苯基)烯丙基)甘氨酸甲酯(7.0g,31.6mmol)的甲醇(70ml)溶液中小心地添加具有50％水分的10％钯碳(0.335g,3.1mmol)。然后使氢气在室温下在30分钟的时间内鼓泡到反应混合物中。在反应完成之后，使反应混合物通过硅藻土过滤。用一定量的甲醇小心地洗涤硅藻土床。如此获得的滤液在真空下浓缩以提供6g(收率85.14％)无色液体化合物，并且在下一步中直接使用。LC-MS:m/z＝224.33(M+H)。
步骤4：2-((3-(2-羟基苯基)丙基)氨基)乙酰胺的制备
使用丙酮/干冰浴使(3-(2-羟基苯基)丙基)甘氨酸甲酯(2g,8.96mmol)的甲醇(60ml)溶液冷却到-78℃。然后在此冷却的反应混合物中吹扫氨气1-2小时。然后紧闭反应组件，并且允许反应混合物温热到室温，由此进一步搅拌另外的18小时。使用纯的乙酸乙酯作为流动相在TLC上监测反应混合物。在反应完成之后，反应混合物在真空下蒸发，并且所获得的粗物质与二乙醚进一步共蒸发两次。在不经过纯化的情况下，此最终粗物质直接用于下一个步骤。上述过程得到1.8g(收率96.58％)所期望的化合物。LC-MS:m/z＝208.83(M+H)。
步骤5：((4-(2-(3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)丙基)苯氧基)-5-氯-2-氟苯基) 磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛且在室温下，向2-((3-(2-羟基苯基)丙基)氨基)乙酰胺(0.1g,0.48mmol)的DMF(3ml)溶液中添加一份K2CO3(0.13g,0.96mmol)。然后在室温下将所得反应混合物搅拌15分钟。在上述反应混合物中添加((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.23g,0.576mmol)，并且所得的反应混合物在室温下搅拌4-8小时。在反应完成之后，添加软化水(20ml)，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取所得的混合物。合并的有机萃取物用软化水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。使用正相硅胶通过柱层析法纯化粗产物。所期望的产物在大约20-25％乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱。产物馏分蒸发得到0.15g(收率52.16％)固体，即所期望的化合物。LC-MS:m/z＝599.69(M+H)。
步骤6：2-((3-(2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基) 氨基)乙酰胺的制备
在室温下，向((4-(2-(3-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)丙基)苯氧基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中逐滴添加4N的盐酸的乙酸乙酯溶液(5ml)。在室温下将所得的反应混合物搅拌4小时。在反应完成之后，将戊烷(15ml)添加到反应混合物中，导致固体沉淀。滗出溶剂层，如此获得的固体用戊烷(15ml)洗涤两次，并且在真空条件下干燥。通过使用0.1％甲酸的水溶液：乙腈流动相的制备HPLC(制备HPLC方法B)进一步纯化所得的粗物质。从制备HPLC获得的纯产物馏分的蒸发提供所期望的产物(0.025g，收率20.04％)。LC-MS:m/z＝499.23(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.71-8.88(m,1H),7.96-8.08(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.25-7.40(m,2H),7.09-7.13(m,1H),7.00-7.07(m,1H),6.48-6.68(m,1H),3.73(s,2H),2.95-3.05(m,2H),2.62-2.72(m,2H),1.93-2.06(m,2H)。
实施例61：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸
通过在步骤1中用5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，根据针对化合物54的合成所述的程序来合成化合物61。LC-MS:m/z＝572.20(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(d,J＝10.8Hz,1H),3.91(br.s.,2H),3.59(br.s.,2H),2.98-3.07(m,3H),2.60-2.67(m,2H),1.92-2.02(m,2H)。
实施例62：2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸
通过在步骤2中用烯丙基溴代替3-溴丙-1-炔，根据针对化合物54的合成所述的程序来合成化合物62。LC-MS:m/z＝573.86(M+H).1H-NMR(DMSO),d 12.66(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(br.s.,1H),7.32(br.s.,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.93(m,2H),5.66-5.78(m,1H),5.04-5.19(m,2H),3.22(br.s.,4H),2.60(br.s.,2H),2.52-2.57(m,2H),1.63-1.75(m,2H)。
实施例63：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺
通过在步骤1中用5-氯-2-羟基苯甲醛代替2-羟基苯甲醛并且在步骤5中用5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物60的合成所述的程序来合成化合物63。LC-MS:m/z＝532.92(M+H).1H-NMR(MeOD),d 7.97-8.10(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.29-7.41(m,1H),7.13-7.22(m,1H),6.98-7.08(m,1H),6.78-6.84(m,1H),6.71-6.77(m,1H),3.73(s,2H),2.95-3.08(m,2H),2.64-2.78(m,2H),1.92-2.10(m,2H)。
实施例64：2-(丁-2-炔-1-基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸
通过在步骤2中用1-溴-2-丁炔代替3-溴丙-1-炔，根据针对化合物54的合成所述的程序来合成化合物64。LC-MS:m/z＝585.95(M+H).1H-NMR(MeOD),d 7.98-8.11(m,1H),7.46-7.54(m,1H),7.32-7.43(m,1H),7.13-7.25(m,1H),6.98-7.05(m,1H),6.72-6.85(m,2H),3.86-4.09(m,2H),3.68-3.80(m,2H),3.17-3.28(m,2H),2.60-2.75(m,2H),1.99-2.12(m,2H),1.87(s,3H)。
实施例65：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸
通过在步骤2中用1-溴丙烷代替3-溴丙-1-炔，根据针对化合物54的合成所述的程序来合成化合物65。LC-MS:m/z＝575.90(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.03-8.08(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.17(d,J＝4.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝4.6Hz,2H),3.65(s,2H),3.16-3.23(m,2H),3.05-3.13(m,2H),2.63-2.71(m,2H),2.01-2.11(m,2H),1.66-1.78(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例66：3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸
通过在步骤1中用3-[3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基]丙酸甲酯代替2-(3-(5-氯-2-羟基苯基)丙基氨基)乙酸甲酯，根据针对化合物54的合成所述的程序来合成化合物66。LC-MS:m/z＝585.88(M+H).1H-NMR(DMSO),d 12.26-12.67(m,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.29-7.36(m,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.85-6.93(m,2H),3.05(s,1H),2.61-2.68(m,2H),2.38-2.44(m,2H),2.27-2.36(m,2H),1.58-1.71(m,2H)。
实施例67：2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)乙酸
通过在步骤1中用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，根据针对化合物54的合成所述的程序来合成化合物67。LC-MS:m/z＝555.93(M+H).1H-NMR(MeOD),d 7.77-7.86(m,1H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.27-7.34(m,1H),7.17(d,J＝4.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.78-6.89(m,2H),3.93(s,2H),3.59(s,2H),2.99-3.10(m,3H),2.66-2.76(m,2H),1.92-2.03(m,2H)。
实施例68：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯
通过在步骤2中用肌氨酸乙酯代替甘氨酸甲酯、在步骤4中用N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯并且省略步骤5，根据针对化合物11的合成所述的程序来合成化合物68。LC-MS:m/z＝575.85(M+H).1H-NMR(MeOD),d 8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.33-7.39(m,1H),7.18(d,J＝4.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝4.7Hz,1H),6.77(d,J＝10.5Hz,1H),4.32(d,J＝7.2Hz,2H),4.07-4.22(m,2H),3.14-3.24(m,2H),2.96(s,3H),2.70(s,2H),2.05-2.15(m,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例69：2-((3-(5-氯-2-(2,5-二氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺
通过在步骤4中用噻唑-4-基((2,4,5-三氟苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯代替5-氯-2,4-二氟苯基磺酰基(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯，根据针对化合物49的合成所述的程序来合成化合物69。LC-MS:m/z＝516.8(M+H).1H-NMR(DMSO-d6),d 8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(br,2H),7.84–7.88(m,2H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.33–7.37(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.09–7.13(m,3H),3.66(s,2H),2.90(br,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),1.88–1.92(m,2H)。
本文所述的实施方式旨在仅是示例性的，并且本领域的技术人员将认识到或者能在使用不超过常规实验的情况下确定本文所述的具体过程的许多等同方式。所有这些等同方式被认为在本发明的范围内并且由以下实施方式涵盖。
本文引用的所有参考文献(包括专利申请、专利和公开)通过引用的方式全部并且为了所有目的并入本文中，并入的程度如同每个单独的公开或专利或专利申请专门且单独地表明为了所有目的通过引用的方式全部并入本文中。

Claims (28)

1.一种化合物，选自由以下组成的组：
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸，化合物结构为
2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸，化合物结构为
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸，化合物结构为和
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰8464基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺，化合物结构为
或其可药用的盐、或互变异构形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸；或其可药用的盐、或互变异构形式。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸；或其可药用的盐、或互变异构形式。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸；或其可药用的盐、或互变异构形式。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；或其可药用的盐、或互变异构形式。
6.一种药物组合物，包含选自由以下组成的组的化合物：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸、
2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸、和
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；
或其可药用的盐、或互变异构形式、以及可药用的载体。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述组合物适用于局部给药、口服给药、皮下给药或静脉给药。
8.选自由以下组成的组的化合物在制备用于预防或治疗受试者的疼痛的药物中的用途：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸、
2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸、
3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸、和
2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；或其可药用的盐、或互变异构形式。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物是2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙基)氨基)乙酸；或其可药用的盐、或互变异构形式。
10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物是2-(烯丙基(3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酸；或其可药用的盐、或互变异构形式。
11.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物是3-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)(丙-2-炔-1-基)氨基)丙酸；或其可药用的盐、或互变异构形式。
12.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物是2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺；或其可药用的盐、或互变异构形式。
13.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物在抑制电压门控钠通道NaV1.7中是有效的。
14.根据权利要求8所述的用途，其中，所述疼痛为神经性疼痛、伤害性疼痛或炎性疼痛。
15.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物以0.1mg/kg至1000mg/kg的剂量在福尔马林测定的1期或2期或两者中显示减小疼痛反应。
16.根据权利要求8所述的用途，其中，所述疼痛是伤害性疼痛；肌筋膜性疼痛；神经性疼痛；或混合型疼痛；内脏疼痛；头痛；交感神经维持性疼痛综合征；灼痛；自身免疫相关的疼痛；炎症相关的疼痛；癌症相关的疼痛；幻肢痛；手术后的疼痛；脊髓损伤性疼痛；中枢性卒中后疼痛；源于高热病症或低体温病症的疼痛；和神经瘤疼痛、与通道病相关的疼痛。
17.根据权利要求8所述的用途，其中，所述疼痛是神经性疼痛。
18.根据权利要求16所述的用途，其中，所述疼痛是由物理创伤导致的伤害性疼痛。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述物理创伤是皮肤的切口或挫伤；或化学烧伤或热烧伤。
20.根据权利要求16所述的用途，其中，所述神经性疼痛是与中风、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、纤维肌痛、或由药物医源性地诱导的疼痛性神经病相关的神经性疼痛。
21.根据权利要求16所述的用途，其中，所述混合型疼痛是具有伤害性成分和神经性成分两者的疼痛。
22.根据权利要求16所述的用途，其中，所述头痛是偏头痛。
23.根据权利要求16所述的用途，其中，所述疼痛是由骨关节炎、类风湿性关节炎或肌腱炎导致的疼痛。
24.根据权利要求16所述的用途，其中，所述疼痛是慢性疼痛或急性疼痛。
25.根据权利要求16所述的用途，其中，所述与通道病相关的疼痛是小纤维神经痛、IEM或雷诺氏征。
26.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物以0.5mg/kg至100mg/kg的剂量在福尔马林测定的1期或2期或两者中显示减小疼痛反应。
27.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物以1mg/kg至50mg/kg的剂量在福尔马林测定的1期或2期或两者中显示减小疼痛反应。
28.以下的化合物在制备用于治疗或预防前驱糖尿病或糖尿病的药物中的用途：2-((3-(5-氯-2-(2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯氧基)苯基)丙基)氨基)乙酰胺，或其可药用的盐、或互变异构形式。
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