CN106892845B - 一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种2,4‑二氨基丁酸衍生物及其制备方法，涉及药物合成领域，以天冬氨酸衍生物作为起始物，经过简单的还原、取代反应即可得到2,4‑二氨基丁酸衍生物。区别于现有技术，该方法采用的试剂毒性小，反应条件温和、对设备要求不高、合成步骤简单、能以较高的总收率得到2,4‑二氨基丁酸衍生物，便于实现大规模的工业化生产，能很好的应用于药物合成之中。

Description

一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法。
背景技术
2,4-二氨基丁酸，是一种次生非蛋白质氨基酸，属于碱性氨基酸。其广泛地存在于动植物以及微生物体内，具有独特的生理功能。2,4-二氨基丁酸本身具有一定的药用价值，其L构型的异构体，也即L-2,4-二氨基丁酸能引起高渗透压，对人体恶性神经胶质瘤细胞有溶解作用，能用于脑肿瘤的防治。同时，2,4-二氨基丁酸具有两个氨基和一个羧基，作为一个四碳化合物，拥有如此密集的官能团分布，让其具备丰富的衍生潜力，在药物开发和合成中，有着广阔的应用前景。
目前合成2,4-二氨基丁酸多采用霍夫曼降解反应，以谷氨酰胺作为起始物与溴素、次氯酸类的化合物或是醋酸碘苯进行反应，这些反应由于产物纯化比较困难，其总收率大致为30～40％。并且，这些反应物具备很强的毒性，会对实验人员的身体带来伤害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其采用更加温和的试剂，路线合理，步骤简单，能以较高的产率得到2,4-二氨基丁酸衍生物。
本发明的另一目的在于提供一种2,4-二氨基丁酸衍生物，其由上述2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法制备得到。其具有丰富的官能团，可以进一步应用于药物的合成中。
本发明的实施例是这样实现的：
一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，包括：
以天冬氨酸衍生物为起始物，将天冬氨酸衍生物的羧基还原为羟基，得到第一中间体；
将第一中间体的羟基与磺基化试剂反应，得到第二中间体；
将第二中间体的磺酰氧基与二甲酰亚胺盐发生取代反应，得到第三中间体；
将第三中间体进行还原，得到2,4-二氨基丁酸衍生物；
其中，天冬氨酸衍生物的结构式为第一中间体的结构式为第二中间体的结构式为第三中间体的结构式包括2,4-二氨基丁酸衍生物的结构式为R1为氨基保护基团，R2为羧基保护基团，R3为磺酰基，OR3为磺酰氧基。
一种2,4-二氨基丁酸衍生物，其由上述2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法制备得到。
本发明实施例的有益效果是：本发明所提供的一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，以天冬氨酸衍生物作为起始物，经过简单的还原、取代反应即可得到2,4-二氨基丁酸衍生物。区别于现有技术，该方法采用的试剂毒性小，反应条件温和、对设备要求不高、合成步骤简单、能以较高的总收率得到2,4-二氨基丁酸衍生物，便于实现大规模的工业化生产，能很好的应用于药物合成之中。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法进行具体说明。
一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，包括：
以天冬氨酸衍生物为起始物，将天冬氨酸衍生物的羧基还原为羟基，得到第一中间体。
其中，天冬氨酸衍生物的结构式为第一中间体的结构式为R1为氨基保护基团，R2为羧基保护基团。
该天冬氨酸衍生物是将天冬氨酸的氨基以及其中一个羧基进行保护后得到的。对氨基进行保护可以防止在反应过程中，氨基与其它基团发生副反应影响整体产率，例如与天冬氨酸分子的羧基发生酰胺化反应，或是在后续与磺基化试剂发生磺化反应等。其中，氨基保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基和笏甲氧羰基中的任一种，优选为叔丁氧羰基。上述氨基保护基团均为有机反应中常用的保护基团，反应耐受性良好，这些基团无论是引入还是脱除都有较为成熟的方法，使用极为方便。进一步地，在得到目标产物2,4-二氨基丁酸衍生物后，这些基团并不需要脱去，其可以留在后续进一步衍生或是药物合成中，以对2,4-二氨基丁酸的两个氨基起区分作用，便于在两个氨基上分别引入不同的基团。
进一步地，对羧基进行保护，可以将天冬氨酸中的两个羧基区分开来，达到选择性还原其中一个羧基的目的。羧基保护基团包括C1～C5烷基、苄基和二苯甲基中的任一种，由羧基与各类醇试剂反应得到。上述羧基保护基团均为有机反应中常用的保护基团，反应耐受性良好，这些基团无论是引入还是脱除都有较为成熟的方法，使用极为方便。优选地，采用羧基与苄醇进行反应来对羧基进行保护。苄基的脱除及其方便，在Pd/C催化下，用氢气还原即可十分方便的脱除，反应干净，收率高。
进一步地，采用碱金属硼氢化物或硼烷作为将天冬氨酸衍生物的羧基还原为羟基的还原剂，还原剂优选为碱金属硼氢化物，更优选为硼氢化钠。优选地，在适量碱的催化下中，将羧基与氯甲酸酯进行反应，生成混合酸酐，再在还原剂的存在下进行还原，混合酸酐的还原反应活性明显优于羧酸，能够获得更好的收率以及选择性，其中，氯甲酸酯优选为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸异丁酯，碱优选为有机碱，更优选为三乙胺。进一步地，在0～20℃，优选为5～10℃的温度下，将天冬氨酸衍生物、氯甲酸乙酯与三乙胺混合，搅拌反应1～5h，优选为2～3h，再加入硼氢化钠继续反应5～10h，优选为6～8h。值得注意的是，硼氢化钠采用少量多次缓慢加入的方式，以防止反应过快、温度升高造成副反应增多或者冲料。
本发明所提供的一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，还包括：将第一中间体的羟基与磺基化试剂反应，得到第二中间体。其中，第二中间体的结构式为R3为磺酰基。
进一步地，磺基化试剂为磺酰氯或磺酸酐，优选为磺酰氯，更优选为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。第一中间体中的羟基与磺基化试剂反应后，在第一中间体中引入磺酰基，也即R3，得到第二中间体。第二中间体中新生成的磺酰氧基，也即OR3，则是非常好的离去基团。磺酰氧基对其相邻的碳原子具有很强的拉电子作用，使得该碳原子极易被亲核试剂进攻发生亲核取代反应，反应效果高，收率高。
优选地，在碱的存在下，将第一中间体与磺酰氯进行反应引入磺酰基。碱为有机碱，优选为三乙胺，磺酰氯优选为对甲苯磺酰氯。在0～20℃，优选为5～10℃的温度下，将第一中间体与三乙胺混合，再缓慢加入对甲苯磺酰氯，以防止反应过快、温度升高造成副反应增多或者冲料，加料完毕后继续反应5～10h，优选6～8h。优选地，第一中间体与磺基化试剂的物质的量之比为1:1～1.2。
本发明所提供的一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，还包括：将第二中间体的磺酰氧基与二甲酰亚胺盐发生取代反应，得到第三中间体。其中，第三中间体的结构式为
进一步地，二甲酰亚胺盐包括邻苯二甲酰亚胺盐，优选为邻苯二甲酰亚胺碱金属盐，更优选为邻苯二甲酰亚胺钾盐或邻苯二甲酰亚胺钠盐，更优选为邻苯二甲酰亚胺钾盐。邻苯二甲酰亚胺盐与第二中间体发生亲核取代反应，邻苯二甲酰亚胺盐的氮原子进攻第二中间体中与磺酰氧基相邻的碳原子，同时，磺酰氧基的离去，在第三中间体中形成酰亚胺结构。
进一步地，在80～120℃，优选为90～100℃的温度下，将第二中间体与邻苯二甲酰亚胺钾盐搅拌反应得到第三中间体。优选地，第二中间体与邻苯二甲酰亚胺钾盐的物质的量之比为1:1.1～1.5。
本发明所提供的一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，还包括：将第三中间体进行还原，得到2,4-二氨基丁酸衍生物。
其中，2,4-二氨基丁酸衍生物的结构式为
第三中间体中的酰亚胺结构经还原反应生成氨基，得到最终产物2,4-二氨基丁酸衍生物。进一步地，该还原反应采用催化氢化反应，以Pd/C为催化剂，在氢气中进行还原。值得注意的是，当羧基保护基团为苄基时，可以在该还原条件下一并脱除，而不需要额外的去保护步骤。优选地，该还原反应的温度为10～30℃，优选为20～25℃，压力为4～8MPa，优选为4～5MPa。在该反应条件下，能高效地将酰亚胺进行还原，得到2,4-二氨基丁酸衍生物。
进一步地，天冬氨酸衍生物可以是L-天冬氨酸的衍生物也可以是D-天冬氨酸的衍生物。以L-天冬氨酸衍生物为例，其结构式为经过还原、取代反应之后，最终得到L-2,4-二氨基丁酸衍生物，其结构式为在反应过程中，手性中心不会发生翻转改变，手性结构得到很好的保持，对于合成含有手性中心的药物具有重要的意义。
本发明还提供一种2,4-二氨基丁酸衍生物，其由上述2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法制备得到。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种第一中间体的制备方法，其以L-天冬氨酸衍生物作为起始物，还原得到第一中间体其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入100mL四氢呋喃，称取化合物I-a(10g，1.0eq)加入反应瓶中，降温至5～10℃，体系呈溶清状态，在搅拌状态下，缓慢加入氯甲酸乙酯(3.4g，1.05eq)和三乙胺(3.18g，1.05eq)，体系pH在8-9之间，在5～10℃下搅拌2～3h。缓慢加入NaBH4(2.26g，2.0eq)，继续反应6～8h，TLC监控，待反应完全后，加入纯化水300mL，浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取杂质。水相用6N盐酸调节pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，加入石油醚结晶得到化合物II-a(5.8g，收率61.0％)。
实施例2
本实施例提供一种第一中间体的制备方法，其以D-天冬氨酸衍生物作为起始物，还原得到第一中间体其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入100mL四氢呋喃，称取化合物I-a’(10g，1.0eq)加入反应瓶中，降温至5～10℃，体系呈溶清状态，在搅拌状态下，缓慢加入氯甲酸异丁酯(3.4g，1.05eq)和三乙胺(3.18g，1.05eq)，体系pH在8-9之间，在5～10℃下搅拌2～3h。缓慢加入NaBH4(2.26g，2.0eq)，继续反应6～8h，TLC监控，待反应完全后，加入纯化水300mL，浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取杂质。水相用6N盐酸调节pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，加入石油醚结晶得到化合物II-a’(5.5g，收率58.0％)。
实施例3
本实施例提供一种第一中间体的制备方法，其以L-天冬氨酸衍生物作为起始物，还原得到第一中间体其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入100mL四氢呋喃，称取化合物I-b(10g，1.0eq)加入反应瓶中，降温至0～5℃，体系呈溶清状态，在搅拌状态下，缓慢加入氯甲酸异丁酯(3.7g，1.05eq)和三乙胺(3.48g，1.05eq)，体系pH在8-9之间，在0～5℃下搅拌反应3～4h。缓慢加入NaBH4(2.47g，2.0eq)，继续反应8～9h，TLC监控，待反应完全后，加入纯化水300mL，浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取杂质。水相用6N盐酸调节pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，加入石油醚结晶得到化合物II-b(6.9g，收率72.4％)。
实施例4
本实施例提供一种第二中间体的制备方法，其以第一中间体作为起始物，磺基化得到第二中间体其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入100mL四氢呋喃，称取化合物II-a(5.8g，1.0eq)加入反应瓶中，降温至5～10℃，体系呈溶清状态，缓慢加入甲基磺酰氯(2.19g，1.05eq)和三乙胺(1.94g，1.05eq)，体系pH在8～9之间，在5～10℃下搅拌反应6～8h，TLC监控，待反应完全后，加入纯化水300mL。浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取。水相用6N盐酸调节pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，加入石油醚结晶得到化合物III-a(6.02g，收率85.0％)。
实施例5
本实施例提供一种第二中间体的制备方法，其以第一中间体作为起始物，磺基化得到第二中间体其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入100mL四氢呋喃，称取化合物II-a(5.8g，1.0eq)加入反应瓶中，降温至5～10℃，体系呈溶清状态，缓慢加入对甲苯磺酰氯(3.92g，1.05eq)和三乙胺(1.94g，1.05eq)，体系pH在8～9之间，在10～20℃下搅拌反应5～7h，TLC监控，待反应完全后，加入纯化水300mL。浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯100mL×4萃取。水相用6N盐酸调节pH至2～3，并用甲基叔丁基醚200mL×3萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，加入石油醚结晶得到化合物III-b(7.54g，收率89.0％)。
实施例6
本实施例提供一种第三中间体的制备方法，其以第二中间体作为起始物，经取代反应得到第三中间体其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入100mL二甲基甲酰胺，称取化合物III-a(6.02g，1.0eq)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(3.74g，1.3eq)，加入反应瓶中，升温至90～100℃搅拌反应，TLC监控，待反应完全后，将反应液加入300mL冰水中，用乙酸乙酯100mL×4萃取。合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到化合物IV-a(5.40g，收率80％)。
实施例7
本实施例提供一种2,4-二氨基丁酸衍生物制备方法，其以第三中间体作为起始物，还原得到L-2,4-二氨基丁酸衍生物其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入50mL无水乙醇，称取化合物IV-a(5.40g，1.0eq)加入反应瓶中，体系呈溶清状态，加入Pd/C 0.5g，控制反应温度在20～25℃，反应压力在4～5Mpa，反应6～8h，TLC监控。待反应完全后，过滤除去Pd/C，浓缩除去无水乙醇，加入石油醚结晶得到化合物V-a(2.55g，收率95.0％)。
实施例8
本实施例提供一种2,4-二氨基丁酸衍生物制备方法，其以第三中间体作为起始物，还原得到D-2,4-二氨基丁酸衍生物其具体步骤如下。
于250mL三口瓶中，加入50mL无水乙醇，称取化合物IV-a’(5.15g，1.0eq)加入反应瓶中，体系呈溶清状态，加入Pd/C 0.5g，控制反应温度在20～25℃，反应压力在4～5Mpa，反应6～8h，TLC监控。待反应完全后，过滤除去Pd/C，浓缩除去无水乙醇，加入石油醚结晶得到化合物V-a’(2.48g，收率97.0％)。
综上所述，本发明所提供的一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，以天冬氨酸衍生物作为起始物，经过简单的还原、取代反应即可得到2,4-二氨基丁酸衍生物。区别于现有技术，该方法采用的试剂毒性小，反应条件温和、对设备要求不高、合成步骤简单、能以较高的总收率得到2,4-二氨基丁酸衍生物，便于实现大规模的工业化生产，能很好的应用于药物合成之中。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
以天冬氨酸衍生物为起始物，将所述天冬氨酸衍生物的羧基还原为羟基，得到第一中间体；
将所述第一中间体的所述羟基与磺基化试剂反应，得到第二中间体；
将所述第二中间体的磺酰氧基与二甲酰亚胺盐发生取代反应，得到第三中间体；
将所述第三中间体进行还原，得到所述2,4-二氨基丁酸衍生物；
其中，所述天冬氨酸衍生物的结构式为所述第一中间体的结构式为所述第二中间体的结构式为所述第三中间体的结构式包括所述2,4-二氨基丁酸衍生物的结构式为R1为氨基保护基团，R2为羧基保护基团，R3为磺酰基，OR3为所述磺酰氧基。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述天冬氨酸衍生物为L-天冬氨酸的衍生物，其结构式为得到的所述2,4-二氨基丁酸衍生物为L-2,4-二氨基丁酸衍生物，其结构式为
3.根据权利要求1或2所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述磺基化试剂为磺酰氯或磺酸酐。
4.根据权利要求3所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述磺基化试剂为磺酰氯。
5.根据权利要求3所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述磺基化试剂为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，所述磺酰基为对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
6.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基、苄氧羰基和笏甲氧羰基中的任一种。
7.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述羧基保护基团为C1～C5烷基、苄基和二苯甲基中的任一种。
8.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述二甲酰亚胺盐包括邻苯二甲酰亚胺盐。
9.根据权利要求8所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述二甲酰亚胺盐为邻苯二甲酰亚胺碱金属盐。
10.根据权利要求9所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述二甲酰亚胺盐为邻苯二甲酰亚胺钾盐。
11.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，采用碱金属硼氢化物或硼烷作为将所述天冬氨酸衍生物的羧基还原为羟基的还原剂。
12.根据权利要求11所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述还原剂为碱金属硼氢化物。
13.根据权利要求12所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠。
14.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述第三中间体在Pd/C与氢气存在下进行还原，得到所述2,4-二氨基丁酸衍生物。
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