CN109180416A - 萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种萘系含氟中间体1‑氟萘的合成方法，该制备方法包括如下步骤：1)重氮化反应：将甲萘胺与盐酸溶液混合，再加入亚硝酸钠进行重氮化反应，得到重氮盐溶液；2)取代反应：向重氮盐溶液中加入氟硼酸进行取代反应，反应后将固相产物依次进行过滤、烘干处理，得到甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；3)热风分解：将甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐经过热风分解，得到1‑氟萘溶液；4)纯化处理：将1‑氟萘溶液纯化处理，即得到萘系含氟中间体1‑氟萘。本发明采用热风作为热源，芳香族重氮盐氟硼酸盐在吸收热风能量后进行分解反应，分解反应在热风气流中平稳进行，反应过程容易控制，反应过程危险有害因素少，安全程度高，消除了易燃易爆的危险源。
Description
技术领域
本发明涉及萘系含氟中间体的制备方法的技术领域，具体地指萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法。
背景技术
近年来，随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用，含氟中间体正逐渐显示出巨大的增长潜力。特别是在制药领域，各种医药化合物在合成过程中都需要利用含氟中间体，因此，含氟中间体变得越来越重要，研发活动也日益活跃。
含氟中间体主要用于制药行业的原料药生产中。据统计，含氟中间体越来越多的应用到高疗效低副作用的医药合成中，特别是在高端医药产品中含氟中间体所占比例越来越高。有机氟化合物具有较强的稳定性、生理活性、脂溶性和硫水性，可以调节电子、亲脂性等参数，所以很多含氟药物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，对药物的药效学和药动学性质产生重大的影响。由于含氟药物的性能表现优越，因此，对含氟药物的研发推动了含氟中间体国内外市场的放大。
对于芳香族含氟化合物而言，几乎没有天然物存在，只能通过人工的化学方法来合成。通常芳香族含氟化合物的合成方法主要有：重氮化反应取代氨基法、氟取代其它卤素的卤素交换法、直接氟化法、特殊氟化剂氟化法。这些方法中重氮化反应取代氨基法分解反应需要在易燃易爆溶剂中进行，危险性大。氟取代其它卤素的卤素交换法和特殊氟化剂氟化法都需要在高温下进行，安全隐患大。直接氟化法具有原料危险性高，过程难以控制，设备腐蚀严重，副产物多，提纯困难等缺点。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，该制备方法中利用热风分解合成1-氟萘，不仅合成的1-氟萘纯度高，而且避免使用大量易燃易爆溶剂，提高了安全稳定性。
为实现上述目的，本发明提供的一种萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，包括如下步骤：
1)重氮化反应：将甲萘胺与盐酸溶液混合，升温至70～80℃充分搅拌溶解，然后降温至1～5℃，再加入亚硝酸钠进行重氮化反应，得到重氮盐溶液；
2)取代反应：向步骤1)所得的重氮盐溶液中加入氟硼酸进行取代反应，反应后将固相产物依次进行过滤、烘干处理，得到甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；
3)热风分解：将步骤2)所得的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐经过热风分解，得到1-氟萘溶液；
4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先经过洗涤、中和处理，再进行过滤处理分出油层，最后经过精馏处理，即得到萘系含氟中间体1-氟萘。
合成路线如下所示：
上述技术方案中，所述步骤1)中，所述甲萘胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.01～1.05)。
上述技术方案中，所述步骤1)中，所述盐酸溶液与甲萘胺的质量比为(5～10):1。
上述技术方案中，所述步骤1)中，所述盐酸溶液的质量浓度为15～25％。
上述技术方案中，所述步骤1)中，所述重氮化反应的反应时间为0.2～0.5h。
上述技术方案中，所述步骤2)中，所述氟硼酸与甲萘胺的质量比为(1.2～1.5):1。
上述技术方案中，所述步骤2)中，所述氟硼酸的质量浓度为40～50％。
上述技术方案中，所述步骤2)中，所述取代反应的反应时间为0.25～0.5h。
上述技术方案中，所述步骤3)中，所述热风分解中采用的热风温度为85～90℃。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
其一，本发明的制备方法利用热风分解合成1-氟萘的，采用热风作为热源，芳香族重氮盐氟硼酸盐在吸收热风能量后进行分解反应，分解反应在热风气流中平稳进行，反应过程容易控制，反应过程危险有害因素少，安全程度高，消除了易燃易爆的危险源，生成相应的氟化物并放出氮气及三氟化硼气体，三氟化硼气体通过水吸收塔吸收后进一步加工成氟硼酸循环使用，提高了资源的利用率。
其二，本发明的制备方法中不用有机溶剂，分解反应在该重氮盐氟硼酸复盐被热风吹起时即可进行，取消了原方法使用的大量易燃易爆溶剂，提高了反应的安全性，产品质量和收率也有所提高，而且消除溶剂回收蒸馏环节及精馏过程的溶剂回收环节，使产品中杂质数量明显减少，提高了产品的质量和收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
本发明萘系含氟中间体1-氟萘的制备方法：
1)重氮化反应：在1000mL三口烧瓶中加入550g的盐酸溶液(质量浓度为20％)、100g甲萘胺，搅拌升温至75℃溶解，降温至5℃以下，并于此温度下慢慢加入50g亚硝酸钠，加完后低温搅拌0.2小时，得到重氮盐溶液；
2)取代反应：向步骤1)所得的生成液中加入150g氟硼酸溶液(质量浓度为40％)，搅拌0.25h，过滤，滤饼在温度为65℃的条件下干燥0.2h烘干，得到干燥的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；
3)热风分解：将干燥后的重氮盐氟硼酸复盐缓慢加入有热风(热风温度为85～90℃)通过的反应器中，干燥的粉末状甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐被热风吹起分散并吸收热量进行热分解，得到含少量固体杂质的1-氟萘溶液；
4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先采用纯水对该溶液洗涤3～6次，再用纯碱中和至pH为6.8～7.2，最后过滤分出油层，取滤液精馏处理，即得到69g萘系含氟中间体1-氟萘，含量为99.6％。
实施例2：
本发明萘系含氟中间体1-氟萘的制备方法：
1)重氮化反应：在3000mL三口烧瓶中加入1500g盐酸(质量浓度为25％)、300g甲萘胺，搅拌升温至75℃溶解，降温至5℃以下，并于此温度下慢慢加入148g亚硝酸钠，加完后低温搅拌0.3小时，得到重氮盐溶液；
2)取代反应：向步骤1)所得的生成液中加入360g氟硼酸溶液(质量浓度为45％)，搅拌0.25h，过滤，滤饼在温度为50℃的条件下干燥0.2h烘干，得到干燥的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；
3)热风分解：将干燥后的重氮盐氟硼酸复盐缓慢加入有热风(热风温度为85～90℃)通过的反应器中，干燥的粉末状甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐被热风吹起分散并吸收热量进行热分解，得到含少量固体杂质的1-氟萘溶液；
4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先采用纯水对该溶液洗涤3～6次，再用纯碱中和至pH为6.8～7.2，最后过滤分出油层，取滤液精馏处理，即得到210g萘系含氟中间体1-氟萘，含量为99.8％。
实施例3：
本发明萘系含氟中间体1-氟萘的制备方法：
1)重氮化反应：在1000mL三口烧瓶中加入800g的盐酸溶液(质量浓度为25％)、100g甲萘胺，搅拌升温至75℃溶解，降温至2℃以下，并于此温度下慢慢加入51g亚硝酸钠，加完后低温搅拌0.4小时，得到重氮盐溶液；
2)取代反应：向步骤1)所得的生成液中加入130g氟硼酸溶液(质量浓度为40％)，搅拌0.25h，过滤，滤饼在温度为60℃的条件下干燥0.2h烘干，得到干燥的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；
3)热风分解：将干燥后的重氮盐氟硼酸复盐缓慢加入有热风(热风温度为85～90℃)通过的反应器中，干燥的粉末状甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐被热风吹起分散并吸收热量进行热分解，得到含少量固体杂质的1-氟萘溶液；
4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先采用纯水对该溶液洗涤3～6次，再用纯碱中和至pH为6.8～7.2，最后过滤分出油层，取滤液精馏处理，即得到70g萘系含氟中间体1-氟萘，含量为99.8％。
实施例4：
本发明萘系含氟中间体1-氟萘的制备方法：
1)重氮化反应：在1000mL三口烧瓶中加入600g的盐酸溶液(质量浓度为20％)、100g甲萘胺，搅拌升温至70℃溶解，降温至1℃，并于此温度下慢慢加入49g亚硝酸钠，加完后低温搅拌0.5小时，得到重氮盐溶液；
2)取代反应：向步骤1)所得的生成液中加入120g氟硼酸溶液(质量浓度为50％)，搅拌0.5h，过滤，滤饼在温度为80℃的条件下干燥0.5h烘干，得到干燥的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；
3)热风分解：将干燥后的重氮盐氟硼酸复盐缓慢加入有热风(热风温度为85～90℃)通过的反应器中，干燥的粉末状甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐被热风吹起分散并吸收热量进行热分解，得到含少量固体杂质的1-氟萘溶液；
4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先采用纯水对该溶液洗涤3～6次，再用纯碱中和至pH为6.8～7.2，最后过滤分出油层，取滤液精馏处理，即得到70g萘系含氟中间体1-氟萘，含量为99.7％。
实施例5：
本发明萘系含氟中间体1-氟萘的制备方法：
1)重氮化反应：在1000mL三口烧瓶中加入500g的盐酸溶液(质量浓度为15％)、100g甲萘胺，搅拌升温至80℃溶解，降温至2℃，并于此温度下慢慢加入52g亚硝酸钠，加完后低温搅拌0.5小时，得到重氮盐溶液；
2)取代反应：向步骤1)所得的生成液中加入150g氟硼酸溶液(质量浓度为50％)，搅拌0.4h，过滤，滤饼在温度为50℃的条件下干燥0.1h烘干，得到干燥的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；
3)热风分解：将干燥后的重氮盐氟硼酸复盐缓慢加入有热风(热风温度为85～90℃)通过的反应器中，干燥的粉末状甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐被热风吹起分散并吸收热量进行热分解，得到含少量固体杂质的1-氟萘溶液；
4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先采用纯水对该溶液洗涤6次，再用纯碱中和至pH为6.8～7.2，最后过滤分出油层，取滤液精馏处理，即得到70g萘系含氟中间体1-氟萘，含量为99.6％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，应当指出，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)重氮化反应：将甲萘胺与盐酸溶液混合，升温至70～80℃充分搅拌溶解，然后降温至1～5℃，再加入亚硝酸钠进行重氮化反应，得到重氮盐溶液；
2)取代反应：向步骤1)所得的重氮盐溶液中加入氟硼酸进行取代反应，反应后将固相产物依次进行过滤、烘干处理，得到甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐；
3)热风分解：将步骤2)所得的甲萘胺重氮盐氟硼酸复盐经过热风分解，得到1-氟萘溶液；
4)纯化处理：将步骤3)所得的1-氟萘溶液先经过洗涤、中和处理，再进行过滤处理分出油层，最后经过精馏处理，即得到萘系含氟中间体1-氟萘。
2.根据权利要求1所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述甲萘胺与亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.01～1.05)。
3.根据权利要求1所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述盐酸溶液与甲萘胺的质量比为(5～10):1。
4.根据权利要求3所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述盐酸溶液的质量浓度为15～25％。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述重氮化反应的反应时间为0.2～0.5h。
6.根据权利要求1或2或3或4所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述氟硼酸与甲萘胺的质量比为(1.2～1.5):1。
7.根据权利要求6所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述氟硼酸的质量浓度为40～50％。
8.根据权利要求1或2或3或4所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述取代反应的反应时间为0.25～0.5h。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的萘系含氟中间体1-氟萘的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述热风分解中采用的热风温度为85～90℃。
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