CN102557865A - 1-氟萘的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了1-氟萘的制备方法。具体步骤为：（1）以1-萘胺为原料，在酸性条件下与重氮化试剂反应得到重氮盐；（2）将步骤（1）中的重氮盐与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐反应得到重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品；（3）重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品先用醇置换脱水，再用选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯、环己烷、正己烷的其中一种或一种以上组合而成的溶剂置换醇，然后直接裂解得到1-氟萘。本发明解决了传统工艺中重氮盐在烘干脱水时易分解的技术难题，提高了产品收率和安全性，工艺简单易于实现工业化，并且产品纯度高，性质稳定，完全符合作为医药中间体的使用要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备方法的技术领域，更涉及一种抗抑郁症药物度洛西汀的关键中间体1-氟萘的制备方法领域。
背景技术
在工业发达国家里，抑郁症是一种最普通的精神疾病，其中终身抑郁症的发病率在6％-8％之间，美国就有1500万成年人患有抑郁症。随着人口社会的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20％-50％。据预测到2010年，这些国家的抑郁症发病率会提高到8％-10％左右。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。
1-氟萘是度洛西汀的关键中间体，度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。
芳环上的氟化方法主要有：一是直接用常用氟化试剂来进行氟化或在催化条件下氟化，二是利用一些特殊的氟化试剂来进行氟化，如专利CN1454195A、US4394527。这两类反应条件苛刻、不易控制、成本高、安全性差，工业化生产很难实现。三是用氟取代其他卤素来氟化，这类反应工业上有采用，但是其应用范围是有限的，影响因素也特别多，很难控制，成本也偏高。还有一种重氮化反应取代氨基的方法，如专利CN1887833。有关这方面的研究也很多，但也有其局限性，尤其在第3步重氮盐裂解部分，与传统方法一样采用烘干后再进行裂解，该重氮盐在50℃左右就开始裂解，因此采用传统方法进行干燥是不可取的，易造 成收率大幅度降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单，条件温和，环境友好，原子经济性高，适于工业生产的1-氟萘的制备方法，尤其是改变传统干燥方法，利用溶剂置换脱水，其原理是利用水与醇较好的互溶性脱水，再利用甲苯等溶剂与醇较好的互溶性脱醇，减少副反应的产生，提高收率，降低成本。
为此，本发明采用以下技术方案：1-氟萘的制备方法，通过以下反应实现：
具体步骤为：
步骤(1)、以1-萘胺为原料，在酸性条件下与重氮化试剂反应得到重氮盐，所述酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；
步骤(2)将步骤(1)中的重氮盐与氟硼酸、氟磷酸、氟硼酸盐或氟磷酸盐反应得到重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品；
步骤(3)、重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品先用醇置换脱水，再用选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯、环己烷、正己烷中的一种或一种以上组合溶剂进行置换醇，滤干后得重氮氟硼酸盐或重氮氟磷酸盐；
步骤(4)、将步骤(3)所得的重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐直接裂解得到1-氟萘。
作为本发明一个实施方案，步骤(1)的重氮化试剂为亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸酯与酸的混合物。
作为本发明一个优选实施方案，步骤(1)的重氮化试剂为亚硝酸盐与酸的混合物；更优选为亚硝酸钠与盐酸的混合物。
作为本发明一个实施方案，步骤(1)中1-萘胺与亚硝酸盐、酸的摩尔比为1∶(1.0-1.5)∶(2.0-5.0)。
作为本发明一个优选实施方案，步骤(1)中1-萘胺与亚硝酸盐、酸的摩尔比优选1∶(1.1-1.3)∶(3.0-4.0)。
作为本发明一个实施方案，步骤(1)重氮化反应温度控制为-20～10℃范围内。
作为本发明一个优选实施方案，步骤(1)重氮化反应温度优选控制在-5～0℃范围内。
作为本发明一个实施方案，步骤(2)中1-萘胺与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐的摩尔比为1∶(1.0-2.0)；反应温度为-20～15℃。
作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中1-萘胺与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐的摩尔比为1∶(1.4-1.7)；反应温度优选-15～0℃。
作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)中所述氟硼酸为HBF4，所述氟磷酸为HPF6。
作为本发明的一个实施方案，步骤(3)中重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐裂解温度在50-200℃范围内。
作为本发明的一个优选实施方案，步骤(3)中重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐裂解温度在80-140℃范围内。
本发明在制得重氮盐后，先用醇置换脱水，再用选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯、环己烷、正己烷的其中一 种或一种以上组合而成的溶剂置换醇，解决了传统工艺中重氮盐在烘干脱水时易分解的技术难题，提高了产品收率和安全性。
附图说明
图1为实施例8所得产物的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
在以下实施例中，所用的核磁共振的仪器型号及分析条件：采用BrukerAvance DMX500型超导核磁共振波谱仪；共振频率：500MHZ；以CDCl3为溶剂，TMS为内标。
在本发明的技术方案和实施例中出现的百分比，除非另有说明，否则均为摩尔数百分比。
实施例1：重氮氟硼酸盐的制备
在1000ml四口瓶中投入30％HCl225g，缓慢加入72g(0.5mol)1-萘胺，再冷却至-10℃，加入冰85g，水144ml，再滴入亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠41.4g+水60ml配制而成)，滴加过程保证温度控制在-5-0℃，加毕，搅拌30min。
再缓慢滴加40％的氟硼酸176g，滴加过程中粘稠度增加，滴加完毕后搅拌15min后过滤，滤干，用冰甲醇100ml淋洗三次，再滤干，固体称重115g。将固体返回干燥的四口瓶，加入150ml甲苯，搅拌30min，抽滤。再用100ml甲苯打浆搅拌抽滤至干，所得的重氮氟硼酸盐称重110g(水份含量0.1％，甲苯含量1.0％)。
实施例2：重氮氟硼酸盐的制备
按实施例1，40％的氟硼酸的量减少到143g，固体粘稠度太大，搅拌困难，抽滤至干后，所得的重氮氟硼酸盐称重95g(水份含量0.25％，甲苯含量1.5％)。
实施例3：重氮氟硼酸盐的制备
按实施例1，以硫酸代替盐酸，反应得到的重氮氟硼酸盐称重102g(水份含量0.2％，甲苯含量1.2％)。
实施例4：重氮氟硼酸盐的制备
按实施例1，以冰乙醇代替冰甲醇进行淋洗，反应得到的重氮氟硼酸盐称重108g(水份含量0.1％，甲苯含量1.0％)。
实施例5：重氮氟硼酸盐的制备
按实施例1，以二氯甲烷代替甲苯进行洗涤，反应得到的重氮氟硼酸盐称重102g(水份含量0.2％，二氯甲烷含量2％)。
实施例6：重氮氟硼酸盐的制备
按文献CN1887833中的制备方法，在1000ml四口瓶中投入30％HCl225g，缓慢加入72g(0.5mol)1-萘胺，再冷却至-10℃，加入冰85g，水144ml，再滴入亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠41.4g+水60ml配制而成)，滴加过程保证温度控制在-5-0℃，加毕，搅拌30min。
再缓慢滴加40％的氟硼酸176g，滴加过程中粘稠度增加，滴加完毕后搅拌15min后过滤，滤干，再进行烘干。
重氮盐粘度较大，需在60℃以上的条件才能完全脱水，而重氮盐在50℃以上就开始分解，因此在烘干过程中产生大量的烟雾，造成收率大幅度降低，最后重氮氟硼酸盐称重60g(水份含量0.5％)。
实施例7：重氮氟磷酸盐的制备
在1000ml四口瓶中投入30％HCl225g，缓慢加入72g(0.5mol)1-萘胺，再冷却至-10℃，加入冰85g，水144ml，再滴入亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠41.4g+水60ml配制而成)，滴加过程保证温度控制在-5-0℃，加毕，搅拌30min。
再缓慢滴加65％的六氟磷酸180g，滴加完毕后搅拌15min后过滤，滤干后用冰甲醇100ml淋洗三次，再滤干，固体称重142g。将固体返回干燥的四口瓶，加入150ml甲苯，搅拌30min，抽滤。再用100ml甲苯打浆搅拌抽滤至干，所得 的重氮氟磷酸盐称重130g(水份含量0.2％，甲苯含量1.3％)。
实施例8：1-氟萘的制备
将实施例1制得的110g重氮氟硼酸盐投入到另一干燥的四口瓶中，进行裂解反应，缓慢加热，在50℃开始冒出白烟后，撤除电热套，等缓和后再次加热，温度在130℃左右反应时间最长，最后加热到200℃直至无油状物蒸出，再改用水蒸汽蒸馏。分出油层，水层用30ml甲苯萃取2次，合并有机层，减压蒸馏直至无溶剂蒸出，瓶内有机物称重共59.6g，经气相色谱面积归一法测得1-氟萘的质量百分含量为99.6％，收率达80.5％。产品1-氟萘经核磁共振检测得到的图谱如附图所示。
实施例9：1-氟萘的制备
将实施例7制得的130g重氮氟磷酸盐投入到另一干燥的四口瓶中，进行裂解反应，缓慢加热，在60℃开始冒出白烟后，撤除电热套，等缓和后再次加热，温度在135℃左右反应时间最长，最后加热到200℃直至无油状物蒸出，再改用水蒸汽蒸馏。分出油层，水层用30ml甲苯萃取2次，合并有机层，减压蒸馏直至无溶剂蒸出，瓶内有机物称重共59.0g，经气相色谱面积归一法测得1-氟萘的质量百分含量为99.7％，收率达79.7％。
Claims (8)
1.一种1-氟萘的制备方法，是通过以下反应实现的：
具体步骤为：
步骤(1)、以1-萘胺为原料，与重氮化试剂反应得到重氮盐，重氮化试剂中的酸为盐酸、硫酸或氢溴酸；
步骤(2)、将步骤(1)中的重氮盐与氟硼酸、氟磷酸、氟硼酸盐或氟磷酸盐反应得到重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品；
其特征在于：所述方法还包括以下步骤：
步骤(3)、重氮氟硼酸盐粗品或者重氮氟磷酸盐粗品先用醇置换脱水，再用选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯、环己烷、正己烷中的一种或一种以上组合溶剂进行置换醇，滤干后得重氮氟硼酸盐或重氮氟磷酸盐；
步骤(4)、将步骤(3)所得的重氮氟硼酸盐或重氮氟磷酸盐直接裂解得到1-氟萘。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的重氮化试剂为亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸酯与酸的混合物，优选亚硝酸盐与酸的混合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中1-萘胺与亚硝酸盐、酸的摩尔比为1∶(1.0-1.5)∶(2.0-5.0)；优选1∶(11-1.3)∶(3.0-4.0)；反应温度控制在-20-10℃范围内，优选控制在-15-0℃范围内。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的亚硝酸盐为NaNO2；所述的酸为盐酸。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于步骤(2)反应中1-萘胺与氟硼酸、氟磷酸或两者的盐的摩尔比为1∶(1.0-2.0)，优选1∶(1.4-1.7)；反应温度控制为-20～10℃范围内，优选控制在-5～0℃范围内。
6.如权利要求1或5所述方法，其特征在于步骤(2)中所述的氟硼酸为HBF4，所述的氟磷酸为HPF6。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中重氮氟硼酸盐或者重氮氟磷酸盐裂解温度控制在50-200℃范围内，优选控制在80-140℃范围内。
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