CN116655587A - 一种舒洛芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种舒洛芬的制备方法,该方法包括以下步骤:⑴氮气气氛下,以2‑噻吩甲醛为底物、特戊醛为氧化剂、4‑乙烯基苯基锌试剂为亲核试剂,在有机溶剂Ⅰ中于室温下发生加成氧化反应制得杂环芳香酮,加入有机溶剂Ⅱ萃取,通过柱层析分离制得中间体(噻吩‑2‑基)‑2‑(4‑乙烯基苯基)甲酮;⑵向高压反应釜中加入催化剂、有机膦配体及有机溶剂Ⅲ和中间体(噻吩‑2‑基)‑2‑(4‑乙烯基苯基)甲酮,得混合液;室温条件下向混合液中加入有机溶剂Ⅲ和强酸性溶液,通入CO,通过氢羰化反应得到舒洛芬粗品,该舒洛芬粗品通过柱层析分离得舒洛芬纯品。本发明产率高、选择性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物及有机合成领域,尤其涉及一种舒洛芬的制备方法。
背景技术
舒洛芬最早由比利时Janssen 厂合成,分别于1983年及1984年在英国和意大利上市,我国1986年从国外进口。舒洛芬作为一种非甾体抗炎镇痛药,用于轻度或中度肌骨疼痛、手术后疼痛、齿科术后疼痛、骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛、痛经等;还能抑制炎症的红疹、发热及水肿等症状;具有口服易吸收,镇痛作用快等特点。其化学名为:2-(4-(噻吩-2-羰基)苯基)丙酸,结构式如下:
有关舒洛芬的合成方法早在19世纪80年代已受到国外有机化学界的关注,出现了多种合成方法。其方法多以噻吩甲酰氯或α-噻吩腈与卤苯或 N,N-二甲基-α-甲基苯乙酰胺等为原料,经卤代、傅-克酰化、亲核取代、水解反应等多步反应制得(化学世界,1998,2,74)。国内1994年首次被报道,采用噻吩与对氟苯甲酰氯为起始原料,经过傅-克酰化、亲核取代、水解反应制得(中国医药工业杂志,1994,25(2),300),具体反应路线如下:
随后,有人设计了一种采用噻吩甲酸和苄腈为起始原料,通过取代苄腈α-H取代、水解、酯化、傅-克酰化、水解等多步反应制备舒洛芬的方法(化学世界,1998,2,74)。
以上方法主要采用卤代烃或酰卤等为原料,因受噻吩甲酰基的影响,致使多数策略的第二步反应时间过长、反应条件苛刻,反应区域选择性差,产率偏低,不适合工业化生产。
近几年,也有新的合成方法被报道,如羰基法(Adv. Synth. Catal. 2008, 350,2437 )、苯基CHR和CO基的消除法等(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15596)。以上方法虽然克服了产率低的不足,但是仍然存在反应区域选择性较差、官能团兼容性弱等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种产率高、选择性好的舒洛芬的制备方法。
为解决上述问题,本发明所述的一种舒洛芬的制备方法,包括以下步骤:
⑴氮气气氛下,以2-噻吩甲醛为底物、特戊醛为氧化剂、4-乙烯基苯基锌试剂为亲核试剂,在有机溶剂 Ⅰ 中于室温下发生加成氧化反应制得杂环芳香酮,加入有机溶剂Ⅱ萃取,通过柱层析分离制得中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮;
⑵向高压反应釜中加入催化剂、有机膦配体及有机溶剂Ⅲ和中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮,得混合液;室温条件下向混合液中加入有机溶剂Ⅲ和强酸性溶液,通入CO,通过氢羰化反应得到舒洛芬粗品,该舒洛芬粗品通过柱层析分离得舒洛芬纯品。
其合成路线如下:
所述步骤⑴中2-噻吩甲醛与特戊醛的物质的量比为1:1~1:3;2-噻吩甲醛与4-乙烯基苯基锌试剂的物质的量比为1:1~1:3。
所述步骤⑴中有机溶剂I为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种。
所述步骤⑴中有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙醚中的一种。
所述步骤⑵中催化剂为乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
所述步骤⑵中有机膦配体为正丁基二(1-金刚烷基)膦、二(1-金刚烷基)苄基膦、N-苯基-2-二环已基膦吡咯、三(邻甲基苯)膦、4,5-双(二苯基膦)中的一种。
所述步骤⑵中催化剂与有机膦配体的物质的量比为1:2 ~ 1:5。
所述步骤⑵中有机溶剂Ⅲ为甲苯或1,4-二氧六环。
所述步骤⑵中强酸性溶液是指质量分数为5~50%的稀硫酸或10%~37%的盐酸。
所述步骤⑵中氢羰化反应的条件是指CO的压力为20 ~ 50 bar,温度为80~120℃,反应时间为15~25h。
本发明与现有技术相比具有以下优点:
1、本发明采用以对碘苯乙烯为起始物料,通过 Mg/I/Zn交换反应制备得到的4-乙烯基苯基锌试剂,无需分离直接与2-噻吩甲醛通过氧化加成反应获得舒洛芬的关键中间体噻吩-2-基4-乙烯苯基甲酮。
2、本发明利用特戊醛作为氧化剂可以原位实现高效的氢转移得到关键中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮,相对于其他中间体的制备具有反应条件温和,化学选择性好,产率较高等优点。
3、本发明原料廉价易得,反应效率高,操作简便易行,反应条件温和等优点,有望应用于工业化生产,为舒洛芬的合成提供了一种新颖而有效的方法。
具体实施方式
一种舒洛芬的制备方法,包括以下步骤:
⑴氮气气氛下,以2-噻吩甲醛为底物、特戊醛为氧化剂、4-乙烯基苯基锌试剂为亲核试剂,在有机溶剂 Ⅰ 中于室温下发生加成氧化反应制得杂环芳香酮,加入有机溶剂Ⅱ萃取,通过柱层析分离制得中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮。具体过程如下:
在氮气气氛下,向装有4-乙烯基苯基锌试剂反应瓶中,用注射器将2-噻吩甲醛、特戊醛的有机溶剂I的溶液于室温缓慢加入,搅拌0.5~3 h,优选2h。待反应完全后,加入呈弱酸性盐溶液进行淬灭反应,呈弱酸性的盐溶液可为氯化铵、硝酸铵、硫酸铵中的一种,优选氯化铵。然后,加入有机溶剂Ⅱ,分液得有机层I;所得的有机层I中,分别加入水和饱和的氯化钠溶液洗涤;所得水层加入有机溶剂Ⅱ,分出有机层Ⅱ,合并有机层I和有机层Ⅱ,干燥、过滤,除去溶剂后采用硅胶为300~400目的柱层析进行分离,流动相为石油醚/乙酸乙酯=1:1(v/v),制得中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮纯品,其结构式如下:
分离提纯所得的中间体经核磁共振数据表征,与结构一致,表明该氧化加成反应是可行的。
其中:2-噻吩甲醛与特戊醛的物质的量比为1:1~1:3,优选1:2;2-噻吩甲醛与4-乙烯基苯基锌试剂的物质的量比为1:1~1:3,优选1:2。
有机溶剂I为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种,优选四氢呋喃。
有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙醚中的一种,优选乙酸乙酯。
⑵向高压反应釜中加入催化剂、有机膦配体及有机溶剂Ⅲ,抽成真空,充氩气三次,在室温搅拌10 min ~ 60 min,得黄色透明溶液。再加入中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮,继续搅拌10 min ~60 min,得混合液;室温条件下向混合液中加入有机溶剂Ⅲ和强酸性溶液,通入CO,进行氢羰化反应。氢羰化反应的条件是指CO的压力为20 ~ 50bar,优选30 bar;温度为80~120℃,优选100℃;反应时间为15~25 h,优选20 h。反应结束后加水淬灭反应,反应液降至室温,加入氯仿或乙醚进行萃取数次,合并有机相,经干燥浓缩得到舒洛芬粗品,该舒洛芬粗品用MeOH/DCM作洗脱剂,采用硅胶为300~400目的柱层析进行分离,流动相为甲醇/二氯甲烷=1:1(v/v),得到舒洛芬纯品。
分离提纯所得的目标化合物舒洛芬经核磁共振数据表征,与结构一致,表明该氢羰基化反应是可行的。
其中:催化剂为乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯,优选乙酸钯。
有机膦配体为正丁基二(1-金刚烷基)膦、二(1-金刚烷基)苄基膦、N-苯基-2-二环已基膦吡咯、三(邻甲基苯)膦、4,5-双(二苯基膦)中的一种,优选正丁基二(1-金刚烷基)膦。正丁基二(1-金刚烷基)膦,其结构如下:
催化剂与有机膦配体的物质的量比为1:2 ~ 1:5,优选1:3。
有机溶剂Ⅲ为非质子性溶剂,可为甲苯或1,4-二氧六环,优选1,4-二氧六环。
强酸性溶液是指质量分数为5~50%的稀硫酸或10%~37%的盐酸,优选37%浓盐酸。
本发明中特戊醛的结构式为:(CH3)3CCHO。
4-乙烯基苯基锌试剂的结构式如下:
其由4-碘代苯乙烯在无水氯化锂的参与下,与金属镁反应得到的有机镁试剂,与无水氯化锌原位转化而得。具体制备方法如下:
在氩气气氛下,向配有恒压滴液漏斗的干燥反应器中加入镁屑和LiCl,于室温缓慢加入溶有2-氯丙烷的有机溶剂I,搅拌12 h。将反应瓶中的反应液Ⅰ冷却到至-20℃~ -50℃,优选-30℃。用注射器一次性加入4-碘代苯乙烯,升温至 -15℃~0℃,优选-10℃。15min完成I/Mg,于反应混合物Ⅱ中加入等量的ZnCl2,继续搅拌0.5~2 h,即得4-乙烯基苯基锌试剂。镁屑、LiCl、2-氯丙烷的物质的量比为1.2~1.5:1:1,优选1.4:1:1。4-碘代苯乙烯、ZnCl2物质的量比为1:1。
对碘苯乙烯、2-噻吩甲醛为市售产品。方法所述的室温温度均为17~25 ℃。
实施例1 舒洛芬制备
⑴制备4-乙烯基苯基锌试剂
向配有磁子、恒压滴液漏斗的干燥的三口瓶中,加入镁屑(0.336 g,14mmol)和LiCl (0.43 g,10 mmol),置换体系的空气为氩气。用注射器往三口瓶中注入4mL四氢呋喃,开启搅拌加热。在氩气保护下,取8 mL含2-氯丙烷(0.785 g,10 mmol)的四氢呋喃溶液,室温下缓慢加入反应瓶中,室温下搅拌12 h。
将反应混合液冷却至- 30 ℃时,用注射器一次性加入对碘苯乙烯(1.84 g,8mmol),当反应温度升高至-10 ℃时,I/Mg 交换完成。向反应混合物中加入等量的ZnCl2(1.09 g, 8 mmol),继续搅拌0.5 h,制得4-乙烯基苯基锌试剂。
⑵制备(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮
称量2-噻吩甲醛(0.56g, 5 mmol)和特戊醛(0.86g, 10 mmol)并加入到配置在三口瓶上且装有10 mL 四氢呋喃的恒压滴液漏斗中,于室温下缓慢加入至4-乙烯基苯基锌试剂中,将反应混合物于室温下搅拌2 h,TLC分析检测反应完全后,用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(10 mL)萃取后分出有机相,分别用10 mL水和盐水洗涤1次有机相,水相用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂后柱层析(硅胶:300-400目;流动相:石油醚和乙酸乙酯)分离得到纯品,产率83%,室温呈黄色液体。
其光谱数据如下 :
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ5.19 – 5.25 (dd,J= 10.9, 0.9 Hz, 1H),5.67 – 5.77 (dd,J= 17.6, 1.0 Hz, 1H), 6.62 – 6.75 (dd,J= 17.6, 10.9 Hz, 1H),7.09 – 7.15 (m, 1H),7.22 – 7.31 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 7.33 – 7.41 (m, 2H), 7.61– 7.66 (m, 1H), 7.74 – 7.80 (dd,J= 3.8, 1.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ76.98, 77.23, 77.48, 114.04, 126.64, 126.75,128.31, 128.38, 129.77, 132.86, 134.18, 134.29, 136.59, 176.72.
⑶制备舒洛芬:
在装有搅拌器的100 mL反应瓶中,加入Pd(OAc)2(22.4 mg, 0.1 mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦 (107 mg, 0.3 mmol),抽成真空,充氩气三次,加入10mL1,4-二氧六环,在室温搅拌10 min,得黄色透明溶液。与此同时,取一个100 mL高压反应釜,加入(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮(2140 mg,10mmol),抽真空,用注射器将黄色透明溶液转移到高压反应釜中。高压反应釜用一氧化碳清洗3~5次,用注射器将1,4-二氧六环(15mL)和37%盐酸(832 μL, 10 mmol)溶液注入高压反应釜,保持CO压力在30 bar,温度在100 ℃,反应20 h,冷却至70℃左右,加30 mL水淬灭反应,反应液降至室温,加入氯仿10mL(3次),萃取,分液得有机层,合并有机层,干燥浓缩得粗品舒洛芬,用MeOH/DCM作洗脱剂,通过柱层析分离得目标化合物。该化合物室温呈白色固体,产率 76%,mp 122~123℃。
其光谱数据如下:
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ12.00 – 9.00 (br s, 1H), 7.91 – 7.82 (m, 2H),7.74 (dd,J= 4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd,J= 3.8, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (d,J= 8.2Hz, 2H), 7.18 (dd,J= 4.9, 3.8 Hz, 1H), 3.87 (tq,J= 7.2, 4.0 Hz, 1H), 1.71 –1.45 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ187.69, 179.69, 144.12, 143.46, 137.21,134.83, 134.26, 129.61, 127.95, 127.76, 45.53, 45.32, 45.09, 18.04.
实施例2 舒洛芬制备
⑴制备4-乙烯基苯基锌试剂同实施例1。
⑵制备(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮:
称量2-噻吩甲醛(0.56g, 5 mmol)和特戊醛(0.645g, 7.5 mmol)并加入到配置在三口瓶上且装有20 mL 四氢呋喃的恒压滴液漏斗中,于室温下缓慢加入至4-乙烯基苯基锌试剂中,将反应混合物于室温下搅拌3 h,TLC分析检测反应完全后,用饱和的氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应,用乙醚(10 mL)萃取后分出有机相,分别用10 mL水和饱和食盐水洗涤1次有机相,水相用乙醚(2×10 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂后柱层析(硅胶:300-400目;流动相:石油醚和乙酸乙酯)分离得到纯品,产率76%,室温呈黄色液体。
⑶制备舒洛芬:
在100 mL高压反应釜中,加入Pd(OAc)2(11.2 mg, 0.05 mmol)、二(1-金刚烷基)苄基膦 (89.6 mg, 0.25 mmol),抽成真空,充氩气三次,加入15mL1,4-二氧六环,在室温搅拌20 min,得黄色透明溶液。加入(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮(1498 mg,7 mmol),继续搅拌20 min。用一氧化碳清洗高压反应釜3~5次,用注射器将1,4-二氧六环(10mL)和26% 盐酸(1.24 mL, 10 mmol)溶液注入高压反应釜,保持CO压力在40 bar,温度在80℃,反应25 h,冷却至50℃左右,加30 mL水淬灭反应,反应液降至室温,加入氯仿10mL(3次),萃取,分液得有机层,合并有机层,干燥浓缩得粗品舒洛芬,用MeOH/DCM作洗脱剂,通过柱层析分离得目标化合物。该化合物室温呈白色固体,产率 73%。
实施例3 舒洛芬制备
⑴制备4-乙烯基苯基锌试剂同实施例1。
⑵制备(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮:
称量2-噻吩甲醛(0.56g, 5 mmol)和特戊醛(1.29g, 15 mmol)并加入到配置在三口瓶上且装有20 mL 乙醚的恒压滴液漏斗中,于室温下缓慢加入至4-乙烯基苯基锌试剂中,将反应混合物于室温下搅拌1 h,用饱和的氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应,用二氯甲烷(10 mL)萃取后分出有机相,分别用10 mL水和盐水洗涤1次有机相,水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂后柱层析(硅胶:300-400目;流动相:石油醚和乙酸乙酯)分离得到纯品,产率78%,室温呈黄色液体。
⑶制备舒洛芬:
在100 mL高压反应釜中,加入Pd(OAc)2(336 mg, 0.15mmol)、N-苯基-2-二环已基膦吡咯 (152mg, 0.45mmol),抽成真空,充氩气三次,加入20 mL 甲苯,在室温搅拌30 min,得黄色透明溶液。用注射器加入(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮(2140 mg,10 mmol)至高压反应釜中,继续搅拌30 min。用一氧化碳清洗高压反应釜3~5次,用注射器将甲苯(15mL)和10 % 盐酸(3.5 mL, 1 0mmol)溶液注入高压反应釜,保持CO压力在50 bar,温度在80 ℃,反应15 h,冷却至40℃左右,加20 mL水淬灭反应,反应液降至室温,加入氯仿10mL(3次),萃取,分液得有机层,合并有机层,干燥浓缩得粗品舒洛芬,用MeOH/DCM作洗脱剂,通过柱层析分离得目标化合物。该化合物室温呈白色固体,产率 70 %。
实施例4 舒洛芬制备
⑴制备4-乙烯基苯基锌试剂同实施例1。
⑵制备(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮:
称量2-噻吩甲醛(0.79g, 7 mmol)和特戊醛(1.20g, 14 mmol)并加入到配置在三口瓶上且装有15 mL 1,4-二氧六环的恒压滴液漏斗中,于室温下缓慢加入至4-乙烯基苯基锌试剂中,将反应混合物于室温下搅拌2 h,TLC分析检测反应完全后,用饱和的氯化铵溶液(10 mL)淬灭反应,用甲苯(10 mL)萃取后分出有机相,分别用10 mL水和盐水洗涤1次有机相,水相用甲苯(2×10 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂后柱层析(硅胶:300-400目;流动相:石油醚和乙酸乙酯)分离得到纯品,产率80%,室温呈黄色液体。
⑶制备舒洛芬:
在100 mL高压反应釜中,加入三(二亚苄基丙酮)二钯 (45.78 mg, 0.05 mmol)、三(邻甲基苯基)膦 (30.4 mg, 0.10mmol),抽成真空,充氩气三次,加入20 mL 甲苯,在室温搅拌40 min,得淡黄色透明溶液。用注射器加入(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮(1498 mg,7 mmol)至高压反应釜中,继续搅拌20 min。用一氧化碳清洗高压反应釜3~5次,用注射器将甲苯(10 mL)和37% 盐酸(830μL, 10 mmol)溶液注入高压反应釜,保持CO压力在30 bar,温度在100℃,反应20 h,冷却至50℃左右,加30 mL水淬灭反应,反应液降至室温,加入氯仿10mL(3次),萃取,分液得有机层,合并有机层,干燥浓缩得粗品舒洛芬,用MeOH/DCM作洗脱剂,通过柱层析分离得目标化合物。该化合物室温呈白色固体,产率 79 %。
实施例5 舒洛芬制备
⑴制备4-乙烯基苯基锌试剂同实施例1。
⑵制备(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮
称量2-噻吩甲醛(0.56g, 5 mmol)和特戊醛(0.86g, 10 mmol)并加入到配置在三口瓶上且装有15 mL 乙醚的恒压滴液漏斗中,于室温下缓慢加入至4-乙烯基苯基锌试剂中,将反应混合物于室温下搅拌2 h,TLC分析检测反应完全后,用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭反应,用氯仿(10 mL)萃取后分出有机相,分别用10 mL水和盐水洗涤1次有机相,水相用氯仿(2×10 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂后柱层析(硅胶:300-400目;流动相:石油醚和乙酸乙酯)分离得到纯品,产率79%,室温呈黄色液体。
⑶制备舒洛芬:
在100 mL高压反应釜中,加入三(二亚苄基丙酮)二钯 (45.78 mg, 0.05 mmol)、4,5-双(二苯基膦) (86.7mg, 0.15mmol),抽成真空,充氩气三次,加入20mL 甲苯,在室温搅拌60 min,得淡黄色透明溶液。用注射器加入(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮(2140mg,10 mmol)至高压反应釜中,继续搅拌60 min。用一氧化碳清洗高压反应釜3~5次,用注射器将甲苯(15 mL)和37% 盐酸(830μL, 10 mmol)溶液注入高压反应釜,保持CO压力在30bar,温度在100℃,反应25 h,冷却至60 ℃左右,加30 mL水淬灭反应,反应液降至室温,加入氯仿10mL(3次),萃取,分液得有机层,合并有机层,干燥浓缩得粗品舒洛芬,用MeOH/DCM作洗脱剂,通过柱层析分离得目标化合物。该化合物室温呈白色固体,产率 74%。
Claims (10)
1.一种舒洛芬的制备方法,包括以下步骤:
⑴氮气气氛下,以2-噻吩甲醛为底物、特戊醛为氧化剂、4-乙烯基苯基锌试剂为亲核试剂,在有机溶剂 Ⅰ 中于室温下发生加成氧化反应制得杂环芳香酮,加入有机溶剂Ⅱ萃取,通过柱层析分离制得中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮;
⑵向高压反应釜中加入催化剂、有机膦配体及有机溶剂Ⅲ和中间体(噻吩-2-基)-2-(4-乙烯基苯基)甲酮,得混合液;室温条件下向混合液中加入有机溶剂Ⅲ和强酸性溶液,通入CO,通过氢羰化反应得到舒洛芬粗品,该舒洛芬粗品通过柱层析分离得舒洛芬纯品。
2.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑴中2-噻吩甲醛与特戊醛的物质的量比为1:1~1:3;2-噻吩甲醛与4-乙烯基苯基锌试剂的物质的量比为1:1~1:3。
3.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑴中有机溶剂I为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种。
4.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑴中有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙醚中的一种。
5.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑵中催化剂为乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
6.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑵中有机膦配体为正丁基二(1-金刚烷基)膦、二(1-金刚烷基)苄基膦、N-苯基-2-二环已基膦吡咯、三(邻甲基苯)膦、4,5-双(二苯基膦)中的一种。
7.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑵中催化剂与有机膦配体的物质的量比为1:2 ~ 1:5。
8.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑵中有机溶剂Ⅲ为甲苯或1,4-二氧六环。
9.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑵中强酸性溶液是指质量分数为5~50%的稀硫酸或10%~37%的盐酸。
10.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法,其特征在于:所述步骤⑵中氢羰化反应的条件是指CO的压力为20 ~ 50 bar,温度为80~120℃,反应时间为15~25 h。
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