CN105481724B - 一种合成益母草碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用合成益母草碱的方法，其特征在于：是以原料2,3‑二氢呋喃经过烷氧基肟的合成反应，获得的产物4‑羟基丁基‑O‑甲基肟与烷氧羰基化丁香酸经过酯化反应、肟还原反应得到益母草胺，再将益母草胺与甲基异硫脲反应，即获得益母草碱。本发明的反应流程原子经济性好，避免了试剂的过量使用，减少了对环境造成的污染，收率高，易操作。

Description

一种合成益母草碱的方法
技术领域
本发明涉及一种益母草碱的合成方法。
背景技术
益母草碱(Leonurine)，学名3,5-二甲氧基-4-羟基-苯甲酸(4-胍基)-1-丁酯，常见者为其盐酸盐水合物。提取自唇形科植物细叶益母草(Leonurus sibiricus L.)的叶，或益母草(L.heterophyllus Sweet)、艾蒿益母草(L.artemisia)全草。益母草碱具有活血化淤、利水消肿的作用。药理作用研究表明，益母草碱具有直接扩张外周血管、增加血量、抗血小板聚集和降血粘等作用，对急性心肌缺血具有保护作用，有望成为良好的心血管系统疾病的治疗药物。目前，益母草碱主要通过提取分离的方法得到。由于其在益母草中含量很低，仅占全草干重的0.01％～0.12％，且提取精制过程相当繁琐，耗时长，收率低，需耗费大量的有机溶剂，因此生产成本高，且不利于环境保护。
文献中已有很多对益母草碱合成的报道，但所报道的方法原子经济性都非常差，大都采用盖布瑞尔胺合成法来得到益母草胺，这种合成胺的方法经济性很差，造成大量试剂的浪费，不利于益母草碱的大量制备。
发明内容
本发明旨在提供一种合成益母草碱的新方法。
本发明解决技术问题，采用如下技术方案：
本发明合成益母草碱的方法，其特点在于：是以原料2,3-二氢呋喃经过烷氧基肟的合成反应，获得的产物4-羟基丁基-O-甲基肟与烷氧羰基化丁香酸经过酯化反应、肟还原反应得到益母草胺，再将益母草胺与甲基异硫脲反应，即获得益母草碱，具体是按如下步骤进行：
(1)烷氧基肟的合成反应
将2,3-二氢呋喃在酸性溶液中反应，处理后得到的中间产物再与烷氧基羟胺盐在第一溶剂中反应，分离得到4-羟基丁基-O-甲基肟，所述2,3-二氢呋喃的结构式如式I所示，所述4-羟基丁基-O-甲基肟的结构式如式II所示：
(2)酯化反应
将烷氧羰基化丁香酸经过酰基化试剂做成酰氯，再与步骤(1)获得的4-羟基丁基-O-甲基肟在有机胺碱存在下，于第二溶剂中接触反应，获得结构式如式IV所示的化合物；所述烷氧羰基化丁香酸的结构式如式III所示：
(3)肟还原反应
将式IV所示的化合物先用氨水处理后，再与还原试剂接触，在第三溶剂中反应，分离得到结构式如式V所示的益母草胺：
(4)与甲基异硫脲反应
将益母草胺与甲基异硫脲硫酸盐接触，在第四溶剂中反应，分离得到最终产物益母草碱，结构式如式VI所示：
其中，R1和R2各自独立的选自C1-C4烷基、芳基、苄基、C1-C4酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基、环己酮基、或苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基或卤素取代的苄基中的任意一种；
所述C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
所述芳基为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、4-联苯基，4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-单苯并呋喃基或4-双苯并呋喃基或2-萘基；
所述C1-C4酰基为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基；
所述苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基或卤素取代的苄基的取代基数量为1-5；
所述C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
优选地，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基中的任意一种。
上述方法中：步骤(1)是首先将2,3-二氢呋喃溶于酸性溶液中，在0-25℃反应1-3h，所得中间产物再溶于第一溶剂中，加入烷氧基羟胺盐和碱性物质，在60-100℃反应0.5-2h，得到4-羟基丁基-O-甲基肟；
所述2,3-二氢呋喃和烷氧基羟胺盐的摩尔比为1：1-1.2；所述2,3-二氢呋喃和碱性物质的摩尔比为1：1-2；
所述酸性溶液选自盐酸、乙酸、硫酸和三氟乙酸中的至少一种，优选为盐酸；所述烷氧基羟胺盐为烷氧基羟胺盐酸盐、烷氧基羟胺硫酸盐或烷氧基羟胺对甲苯磺酸盐，优选为烷氧基羟胺盐酸盐；所述碱性物质为吡啶和三乙胺中的至少一种，优选为吡啶；所述第一溶剂为甲醇、乙醇、氯仿和甲苯中的至少一种，优选为乙醇。
上述方法中：步骤(2)是首先将烷氧羰基化丁香酸经过酰基化试剂处理，得到酰氯；再将酰氯溶于第二溶剂中，加入4-羟基丁基-O-甲基肟和有机胺碱，在0-25℃反应6-12h，分离得到式IV所示的化合物；
所述烷氧羰基化丁香酸与4-羟基丁基-O-甲基肟的摩尔比为1：1-2；所述烷氧羰基化丁香酸与碱性物质的摩尔比为1：1.5-3；
所述酰基化试剂为氯化亚砜、草酰氯和三氯氧磷中的至少一种，优选为氯化亚砜；所述有机胺碱为吡啶、DBU、二异丙基乙基胺和三乙胺中的至少一种，优选为三乙胺；所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯中的至少一种，优选为二氯甲烷。
上述方法中：步骤(3)是先将式IV所示的化合物用氨水处理，与酸做成盐，再溶于第三溶剂中，加入还原试剂反应，在0-25℃反应8-12h，得到益母草胺；
所述式IV所示的化合物和还原试剂的摩尔比为1:1-1.2；
所述酸为盐酸、硫酸、乙酸、磷酸和三氟乙酸中的至少一种，优选为盐酸；所述还原试剂为金属还原剂，优选为兰尼镍和钯碳；所述第三溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醚和甲苯中的至少一种，优选为甲醇。
上述方法中：步骤(4)是将益母草胺与甲基异硫脲硫酸盐溶于第四溶剂中，在室温-120℃，反应6-12h，分离得到最终产物益母草碱；
所述益母草胺与甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：1-2；
所述第四溶剂为甲苯、DMF和DME中的至少一种，优选为DMF。
本发明的上述方法还可以包括从每步反应所得产物中分离出下一步的反应物。所述分离的过程可以按照本领域常规的提纯方法实施，例如可以为柱层析法、蒸馏法、萃取法、重结晶法等。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明的方法所得产物的总收率高达47％，且原子经济性高，方法简单，步骤短，操作方便。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
在本发明中，NMR谱图通过布鲁克尔AV400型超导核磁共振仪测定，其中，氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD)、氘代三氟乙酸(CF3COOD)或氘代二甲基亚砜(CD3SOCD3)，氢谱以四甲基硅烷为内标，碳谱以CDCl3(δ＝77.0)为内标；pH值通过pH试纸测定。
柱层析用的200-300目硅胶柱购自烟台市化学工业研究所；TLC用的0.2毫米薄层层析硅胶板购自烟台市化学工业研究所。
在未作任何特殊声明的情况下，本发明所用试剂和溶剂都经过标准方法(参照《试剂纯化手册》)纯化后使用。
实施例1
(1)烷氧基肟的合成反应
将250mL烧瓶放在0℃冰浴中，加入2M HCl(100mL)，再取式I所示2,3-二氢呋喃(10g，140mmol)通过恒压低液漏斗缓慢滴加到在搅拌情况下的上述烧瓶中，滴加完毕后继续搅拌30min，然后取出烧瓶，在室温下搅拌反应2小时；减压除去溶剂，将所得粗品溶于乙醇(100mL)，加入吡啶(12.9mL,0.16mol)和O-甲基羟胺盐酸盐(12.53g,0.15mol)，加热至回流反应，2h后，减压去除乙醇，用二氯甲烷溶解，用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压出去溶剂就得到黄色液体产物4-羟基丁基-O-甲基肟(16.5g)，结构式如式II所示。
本步骤的反应式如式(1)所示。
产物的核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝6.0Hz,0.54H),6.62(t,J＝5.8Hz,0.38H),3.80(s,1.26H),3.74(s,1.71H),3.63–3.52(m,2H),2.53(s,1H),2.34(td,J＝7.4,5.8Hz,1H),2.23(td,J＝7.3,6.2Hz,1H),1.73–1.60(m,2H).
(2)酯化反应
将式III所述的烷氧羰基化丁香酸(2g,7.4mmol)溶于氯化亚砜(2.7mL,37.0mmol)中，加热至回流反应1h，减压出去过量的氯化亚砜得到粗品酰氯化合物。将步骤(1)得到的产物4-羟基丁基-O-甲基肟(1.0g,8.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向反应液中加入三乙胺(1.5mL,11.1mmol)和催化量DMAP(90mg,0.74mmol)，0℃搅拌下，将上述得到的粗品酰氯化合物缓慢加入该反应液中，然后升至室温继续反应6h。加水淬灭反应，用二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，所得粗品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到白色半固体产物式IV所示的化合物(2.48g)。
本步骤的反应式如式(2)所示：
产物的核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(q,J＝5.5Hz,0.63H),7.32(dd,J＝2.5,0.4Hz,2H),6.72(t,J＝5.5Hz,0.41H),4.41–4.29(m,4H),3.90(s,6H),3.85(d,J＝0.6Hz,1.38H),3.80(d,J＝0.7Hz,1.78H),2.48(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.36(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),1.99(tt,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.39(td,J＝7.1,0.4Hz,3H).
(3)肟还原反应
将步骤(2)中得到的式IV所示的化合物(2g,5.4mmol)溶于甲醇(25mL)中，室温下加入氨水(2mL)搅拌，出现大量固体，4h后，TLC检测显示原料点完全消失，过滤回收固体，用盐酸处理成盐酸盐，再次溶于甲醇(25mL)中，向反应液中加入兰尼镍(0.2g)，至于氢气环境中，室温搅拌反应10h。过滤掉固体，减压出去甲醇，加水溶解，加入碳酸氢钠(0.5g,6.0mmol)中和，出现大量固体产物，过滤回收白色固体产物，得到式V所示的益母草胺(1.18g)。
本步骤的反应式如式(3)所示：
目标产物的核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-CF3OD)δ7.21(s,2H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,6H),2.86(dd,J＝12.8,5.4Hz,2H),1.76(dt,J＝12.7,6.2Hz,2H),1.66(dt,J＝9.3,7.0Hz,2H).
(4)与甲基异硫脲反应
将步骤(3)得到的益母草胺(5.6g,20mmol)加入DMF(15mL)中，再加入甲基异硫脲硫酸盐(15％水溶液，23.1g，25mmol)，加热至120℃反应6h。HPLC检测反应，原料完全消失，减压出去溶剂，加水溶解，向其中加入碳酸氢钠(2.31g,27.5mmol)中和，出现大量固体，过滤回收固体产物，得到白色固体产物，即为最终产物益母草碱(4.0g)，结构式如式VI所示。
本步骤的反应式如式(4)所示：
目标产物的核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,CFCOOD)δ7.38(s,2H),4.42(t,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,6H),3.30(t,J＝6.7Hz,2H),1.89(dt,J＝13.3,6.5Hz,2H),1.83–1.71(m,2H).
通过计算得知，益母草碱的摩尔收率为47％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (1)

1.一种合成益母草碱的方法，其特征在于：是以原料2,3-二氢呋喃经过烷氧基肟的合成反应，获得的产物4-羟基丁基-O-甲基肟与烷氧羰基化丁香酸经过酯化反应、肟还原反应得到益母草胺，再将益母草胺与甲基异硫脲反应，即获得益母草碱；具体是按如下步骤进行：
(1)烷氧基肟的合成反应
将2,3-二氢呋喃在酸性溶液中反应，处理后得到的中间产物再与烷氧基羟胺盐在第一溶剂中反应，分离得到4-羟基丁基-O-甲基肟，所述2,3-二氢呋喃的结构式如式I所示，所述4-羟基丁基-O-甲基肟的结构式如式II所示，式中R1为甲基：
(2)酯化反应
将烷氧羰基化丁香酸经过酰基化试剂做成酰氯，再与步骤(1)获得的4-羟基丁基-O-甲基肟在有机胺碱存在下，于第二溶剂中接触反应，获得结构式如式IV所示的化合物；所述烷氧羰基化丁香酸的结构式如式III所示，式中R2为乙基：
(3)肟还原反应
将式IV所示的化合物先用氨水处理后，再与还原试剂接触，在第三溶剂中反应，分离得到结构式如式V所示的益母草胺：
(4)与甲基异硫脲反应
将益母草胺与甲基异硫脲硫酸盐接触，在第四溶剂中反应，分离得到最终产物益母草碱，结构式如式VI所示：
其中：
步骤(1)是首先将2,3-二氢呋喃溶于酸性溶液中，在0-25℃反应1-3h，所得中间产物再溶于第一溶剂中，加入烷氧基羟胺盐和碱性物质，在60-100℃反应0.5-2h，得到4-羟基丁基-O-甲基肟；所述2,3-二氢呋喃和烷氧基羟胺盐的摩尔比为1：1-1.2；所述2,3-二氢呋喃和碱性物质的摩尔比为1：1-2；所述酸性溶液选自盐酸、乙酸、硫酸和三氟乙酸中的至少一种；所述烷氧基羟胺盐为烷氧基羟胺盐酸盐、烷氧基羟胺硫酸盐或烷氧基羟胺对甲苯磺酸盐；所述碱性物质为吡啶和三乙胺中的至少一种；所述第一溶剂为甲醇、乙醇、氯仿和甲苯中的至少一种；
步骤(2)是首先将烷氧羰基化丁香酸经过酰基化试剂处理，得到酰氯；再将酰氯溶于第二溶剂中，加入4-羟基丁基-O-甲基肟和有机胺碱，在0-25℃反应6-12h，分离得到式IV所示的化合物；所述烷氧羰基化丁香酸与4-羟基丁基-O-甲基肟的摩尔比为1：1-2；所述烷氧羰基化丁香酸与碱性物质的摩尔比为1：1.5-3；所述酰基化试剂为氯化亚砜、草酰氯和三氯氧磷中的至少一种；所述有机胺碱为吡啶、DBU、二异丙基乙基胺和三乙胺中的至少一种；所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯中的至少一种；
步骤(3)是先将式IV所示的化合物用氨水处理，与酸做成盐，再溶于第三溶剂中，加入还原试剂反应，在0-25℃反应8-12h，得到益母草胺；所述式IV所示的化合物和还原试剂的摩尔比为1:1-1.2；所述酸为盐酸、硫酸、乙酸、磷酸和三氟乙酸中的至少一种；所述还原试剂为金属还原剂；所述第三溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醚和甲苯中的至少一种；
步骤(4)是将益母草胺与甲基异硫脲硫酸盐溶于第四溶剂中，在室温-120℃，反应6-12h，分离得到最终产物益母草碱；所述益母草胺与甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：1-2；所述第四溶剂为甲苯、DMF和DME中的至少一种。
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