CN1179943C - 益母草碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种益母草碱的合成方法，以丁香酸为起始原料，依次经羰基化反应，酰氯化反应，酯化反应和氨化反应后制备得到中间体益母草胺，最后由中间体益母草胺同甲基异硫脲合成得到益母草碱。本方法分离过程少，所以操作简便，反应温和，易于控制，原料易得，产品收率高，纯度高，经液相色谱分析测定纯度为99.81%，经验证，具有同天然益母草碱完全一致的化学结构和药理作用。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种天然生物碱的人工制备方法，确切地说是益母草碱的合成方法。
二、背景技术
益母草为唇形科植物益母草Leonurus heterophyllus Sweet的干燥地上部分，为中国药典收载的中药品种，是临床上妇科常用的中药，具有调经、活血和祛瘀等作用。其发挥作用的部分为生物碱，生物碱主要有益母草碱和水苏碱，文献显示益母草碱(C14H21O5N3)对子宫有兴奋作用，是益母草发挥作用的主要成分，其作用与益母草制剂相同。1930年益母草碱首次从益母草中被分离出来，研究表明益母草碱为丁香酸的胍基醇酯，益母草碱在水中几乎不溶解，在植物中主要以盐酸盐的形式存在。
研究表明益母草碱在植物中含量很低，在0.1％以下，提取分离难度大，成本高，临床上主要以益母草的粗提物制成的益母草膏、益母草冲剂等剂型应用，患者服用剂量大，难以接受。
采用合成的方式制备益母草碱，并将其制成患者容易接受的剂型，有利于益母草碱深入研究和发展。
《药学学报》(19(6)：419～424，1984)公开了一种用益母草胺同甲基异硫脲在DMF中合成益母草碱的方法，但未公开如何得到益母草胺。
《Tetrahedron》(25：5155，1969)公开了益母草碱的三种合成方法：(1)以4-氯-1-丁醇为原料得到4-邻苯二甲酰亚胺基-1-丁醇，再与4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反应制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草碱；(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯为起始原料经酯化，再接胍基生成益母草碱；(3)以4-氨基丁醇为起始原料合成益母草碱。以上的各种制备方法起始原料不容易得到，反应条件要求高。
三、发明内容
本发明以丁香酸为起始原料，依次经羰基化、酰氯化、酯化和氨化反应后制备得到中间体益母草胺，最后益母草胺同甲基异硫脲合成益母草碱。
具体工艺过程如下：
丁香酸首先羰基化，将其异常活泼的羟基保护起来(下称羰基化的丁香酸为A)，后将A酰氯化，蒸去酰氯化剂后即同四氢呋喃反应制备羰基化产物4-乙氧羰基-氧基-丁香酸(4-氯)丁酯(以下称B)，B再依次同邻苯二甲酰亚胺盐和水合肼反应得到中间体益母草胺(丁香酸(4-氨基)丁酯，以下称C)，最后C同甲基异硫脲反应得到产品益母草碱(以下称D)。
本方法分离过程少，操作简便，反应温和，易于控制，原料易得，产品纯度高，经液相色谱分析测定纯度为99.81％，产品收率高，四步化学反应，收率达20％。
本方法所得的益母草碱经结果确证同天然益母草碱完全一致。
1.益母草碱溶解性实验
取益母草碱5g，加水50ml，搅拌成混悬溶液，滴加5％盐酸溶液适量，溶解，缓慢加入5％的氢氧化钠溶液适量，至出现白色，继续滴加5％的氢氧化钠溶液使白色沉淀完全析出，过滤，用水洗涤，80℃减压干燥3小时，得白色固体物，将该白色固体物进行红外吸收光谱测定，所得数据与益母草碱相比较，结果两者完全一致。
以上实验结果表明益母草碱易与酸成盐，其盐在水中易溶解。
2.药效和毒理实验
对子宫的作用：本品对家兔子宫均呈兴奋作用，对未孕、早孕、晚期妊娠或产后的子宫均有效，由于益母草碱在水中不易溶解，所以在试验时是将益母草碱用适量的酸溶解，如盐酸，再进行试验，那么益母草碱的药效试验就是采用益母草碱盐酸盐进行的，结果表明其对子宫的作用，按益母草碱计算在0.1～0.2mcg/ml的剂量范围内呈剂量依赖性关系，剂量超过0.2mcg/ml时达到最大效应，呈持续兴奋作用。
急性毒性作用：灌胃给予小鼠益母草碱盐(按照益母草碱计算)的LD50为2452.8±135.2mg/kg；静脉给予小鼠益母草碱盐(按照益母草碱计算)的LD50为601.2±45.1mg/kg。
四、具体实施方式
1.由丁香酸经羰基化反应制备A(4-乙氧羰基-氧基-丁香酸)
在1000ml的反应器中，加入800ml的1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌状态下加入丁香酸66g(0.33mol)，溶解后，待溶液温度降至10℃以下，滴加氯甲酸乙酯36.17g(0.33mol)，控制反应溶液温度在0～10℃，搅拌反应6小时，反应结束后，用盐酸溶液调节pH值至6.0左右，放置析出白色结晶，过滤，得白色固体，用丙酮重结晶，将产品减压干燥得到64g的白色结晶性标题产物，收率72％，熔点180～184℃，1HNMR：δ H：1.33 CH3-(CH3CH2-)，δ H：3.39(CH3O-)，δ H：4.29-CH2-(CH3CH2-)，δ H：7.38(Ar-H)。
化学反应式：
2.由A依次经酰氯化和酯化制备B(4-乙氧羰基-氧基-丁香酸(4-氯)丁酯)
在干燥的反应瓶中加入4-乙氧羰基-氧基-丁香酸135.1g(0.5mol)和109.4ml(1.5mol)氯化亚砜，60～70℃回流1小时后，60℃减压蒸馏过量的氯化亚砜，加入四氢呋喃60ml，无水氯化锌10.8g，充分搅拌，加热至80～90℃，使氯化锌溶解，反应30～60分钟，在溶液中加入100ml苯，5％的氯化钠溶液，充分搅拌，分离苯溶液，加入无水硫酸钠脱水，过滤，减压蒸馏除去溶剂苯，得油状物质为标题产物。
化学反应式：
3.由B经氨基化制备中间体益母草胺C(丁香酸(4-氨基)丁酯)
取4-乙氧羰基-氧基-丁香酸(4-氯)丁酯79g(0.22mol)于烧瓶中，加入DMF 400ml，邻苯二甲酰亚胺钾盐45.5g(0.25mol)，90～110℃搅拌反应2小时，加入水合肼，醋酸钠20g，95％乙醇800ml，回流3小时，浓缩，冷却析出结晶，过滤，晶体用水洗涤，并将其溶解在5％的氢氧化钠溶液中，加2mol/L的盐酸酸化，过滤，滤液用10％的碳酸氢钠水溶液调pH至8～10之间，析出结晶，得固体物45.5g，收率53.7％，熔点：209～211℃。
化学反应式：
4.产品益母草碱的合成
将丁香酸(4-氨基)丁酯27g(0.1mol)溶于热的DMF溶液中，再加入200ml 20％的盐酸甲基异硫脲水溶液，回流4小时，冷却，4℃放置3小时，析出结晶，过滤，得固体物即为益母草碱的盐酸盐，将益母草碱盐酸盐，溶解于10％氢氧化钠溶液中，室温放置，析出结晶，过滤，得益母草碱，乙醇重结晶，干燥，得晶体14.3g，收率为43.7％，熔点为167～169℃。
化学反应式：
三、益母草碱纯度测定
高效液相检测实验
色谱条件：
色谱仪：Shimadzu LC-10AT
检测器：Shimadzu SPD-10AVP
色谱柱：VP-ODS 150L×4.6
测定波长：254nm
流动相：0.025mol/L磷酸溶液(pH：3.5)∶乙腈＝85∶15，
流速：1.0ml/min
进样量：20μg/ml
精密称取本品适量，加流动相溶解制成每1ml中含益母草碱0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高为满量程的10-20％；取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，与对照溶液相比，各杂质峰的面积总和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。测定本品纯度为99.81％。
Claims (1)
1、一种益母草碱的合成方法，包括原料丁香酸依次经羰基化，酰氯化、酯化和氨化反应得到益母草胺，经酸、碱处理后与甲基异硫脲合成得到益母碱，其特征在于：所述的益母草胺由原料丁香酸按以下工艺制备：
(1)羰基化反应是丁香酸和氯甲酸乙酯在氢氧化钠溶液中于0～10℃条件下反应3～8小时，最后调pH值至3～7，分离得到4-乙氧羰基-氧基-丁香酸；
(2)在一只反应器中4-乙氧羰基-氧基-丁香酸与氯化亚砜进行酰氯化反应，反应完成后蒸出过量的氯化亚砜即投入四氢呋喃和无水氯化锌进行酯化反应，具体过程如下：4-乙氧羰基-丁香酸在过量的氯化亚砜中回流0.5～1.5小时，然后在50～80℃减压蒸馏脱去过量的氯化亚砜，再加入四氢呋喃和无水氯化锌，搅拌均匀后，于70～90℃条件下反应0.5～1小时，冷却，分离得到4-乙氧羰基-氧基-丁香酸-(4-氯)-丁酯；
(3)在一只反应器中4-乙氧羰基-氧基-丁香酸-(4-氯)-丁酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行氨化反应，反应完成后即投入水合肼进行第二步氨化反应，具体过程如下：4-乙氧羰基-氧基-丁香酸-(4-氯)-丁酯和邻苯二甲酰亚胺钾盐溶于DMF溶液中，于90～110℃条件下反应1～3小时，然后加入水合肼、醋酸钠和乙醇回流3小时，冷却分离得到中间体益母草胺。
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