CN106946891B - 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物 - Google Patents

一种用于治疗类风湿性关节炎的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN106946891B
CN106946891B CN201710318830.2A CN201710318830A CN106946891B CN 106946891 B CN106946891 B CN 106946891B CN 201710318830 A CN201710318830 A CN 201710318830A CN 106946891 B CN106946891 B CN 106946891B
Authority
CN
China
Prior art keywords
drug
rheumatoid arthritis
groups
formula
treating rheumatoid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710318830.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106946891A (zh
Inventor
迟增凤
臧慧芳
刘晓清
毛翠萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Meitaibao Bio-Pharmaceutical Co., Ltd
Original Assignee
Suzhou Teng Teng Intellectual Property Advisory Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Teng Teng Intellectual Property Advisory Co Ltd filed Critical Suzhou Teng Teng Intellectual Property Advisory Co Ltd
Priority to CN201710318830.2A priority Critical patent/CN106946891B/zh
Priority to CN201810266514.XA priority patent/CN108164536A/zh
Publication of CN106946891A publication Critical patent/CN106946891A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106946891B publication Critical patent/CN106946891B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其化学结构为式（Ⅰ），本发明药物b组、药物c组、药物d组、药物e组与阳性药组相比血清TNF‑α均显著性降低，本发明药物a组与阳性药组相比血清TNF‑α略高，但与模型组相比显著降低，本实验结果表明本发明药物式（Ⅰ）可以有效缓解RA关节的肿胀程度，明显降低TNF‑α的含量，从而阻断炎症反应，改善关节功能，延缓RA的进程，减轻RA的破坏作用。说明本发明药物式（Ⅰ）对RA有明显治疗作用，可以用于制备治疗类风湿性关节炎药物。

Description

一种用于治疗类风湿性关节炎的药物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗类风湿性关节炎的药物。
背景技术
类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。
近十年来，随着慢作用抗风湿药的早期联合应用，对关节外病变的治疗以及新疗法的不断出现，使类风湿关节炎的预后已有明显改善。大多数类风湿关节炎患者的病情可得到很好的控制，甚至完全缓解。研究发现，根据类风湿关节炎发病第一年的临床特点可大致判断其预后，某些临床及实验室指标对病情估计及指导用药很有意义。此外，患者的受教育程度也与预后有关。提示类风湿关节炎的严重程度及预后较差的因素包括：关节持续性肿胀、高滴度抗体、HLA-DR4/DR1阳性、伴发贫血、类风湿结节、血管炎、神经病变或其他关节外表现者。
类风湿关节炎在晚期、重症或长期卧床患者，因合并感染，消化道出血，心、肺或肾病变等可危机患者生命。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其化学结构为式（Ⅰ），
其中，R为，
其中，*相邻C原子为与N原子成键的C原子。
进一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂化合物。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其化学结构为式（Ⅰ）的合成路线为：
其中，R为。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式（Ⅰ）和药学上可接受的载体，
其中，R为。
进一步地，所述药学上可接受的载体为填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或几种。
进一步地，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其化学结构为式（Ⅰ）在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，
其中，R为。
本发明没有对式（Ⅰ）或包含式（Ⅰ）的组合物的施用方式进行特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，式（Ⅰ）与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a）填料或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如甘油；（d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠；（e）缓溶剂，例如石蜡；（f）吸收加速剂，例如季胺化合物；（g）润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如高岭土；（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
其中，胃肠道给药制剂是目前最为常见的用药形式，且实验操作方便，因此，本发明具体实施方式中采用灌胃给药进行式（Ⅰ）的药效试验，但这并不表示，式（Ⅰ）的用药形式仅限于胃肠道给药，本领域技术人员可以根据式（Ⅰ）的物理化学性质，结合现代制剂技术和病患的实际需要，将其制备成注射剂、头皮吸收制剂、植入制剂等多种制剂，从而扩大其给药途径，并提高药物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他药物联合给药。
本发明药物可以有效缓解RA关节的肿胀程度，明显降低TNF-α的含量，从而阻断炎症反应，改善关节功能，延缓RA的进程，减轻RA的破坏作用，说明本发明药物对RA有明显治疗作用，可以用于制备治疗类风湿性关节炎药物。
具体实施方式
实施例1：N-甲基-1-[6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰胺的合成
步骤一：6-溴-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛的合成
将化合物[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛(10 mmol)加入100毫升二氯甲烷和四氢呋喃（1:1）混合溶剂中，搅拌20分钟，有少量不溶物。将体系降温至0-5℃，向其中加入三溴吡啶嗡(11 mmol)，保持温度搅拌1小时，然后向其中加入水70毫升，蒸出有机溶剂，加入50毫升四氢呋喃，然后将体系缓慢滴加入100毫升饱和碳酸钠水溶液中，混合体系常温下搅拌过夜。减压过滤，用水洗涤，真空55℃干燥，得到2.1克黄色固体，产率93%。1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 6.65(d,1H), 6.70(d.1H), 8.61(d.1H), 8.76(d.1H), 9.75(s,1H). 13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δ: 100.08, 108.44, 113.07, 113.11, 114.59, 131.88, 143.72,181.73.
步骤二：6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛的合成
将化合物6-溴-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛(10 mmol)加入80毫升甲醇和四氢呋喃（1:1）混合溶剂中，搅拌20分钟，有黄色不溶物，加入3-吡啶硼酸(12 mmol)，向体系通氩气10分钟，将空气赶出来，然后向其中加入0.5克四三苯基磷钯，加热到90℃，搅拌8小时，降温，将溶剂减压蒸出，用50毫升水打浆两小时，得到粗品，将粗品置于甲醇中回流打浆1小时，可得2克黄色固体，产率90%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.73(q,2H), 7.47(t,1H),8.33(m,1H), 8.61(d,1H), 8.70(m,1H), 8.76(d,1H), 9.75(s,1H).
步骤三：6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酸的合成
将6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛(10 mmol)溶于50毫升四氢呋喃，向其中加入2毫升浓硫酸，搅拌5分钟，然后向其中加入3克高锰酸钾，常温搅拌5小时，过滤，向滤液中加入30毫升水，用100毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时，减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯和石油醚(1:4，共100毫升)重结晶，得到2.1克类白色固体，产率88%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.80(d,1H), 6.98(d, 1H), 7.47(t,1H), 8.33(d,1H), 8.61(d,1H), 8.70(m,1H), 8.76(d,H), 9.24(s,1H), 13.02(s,1H). m/z: 239.07(100.0%), 240.07 (15.2%).
步骤四：6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰氯的合成
将化合物6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酸(10 mmol)溶于30毫升二氯甲烷，向其中加入5毫升DMF，然后滴加3克二氯亚砜，加热至回流，搅拌5小时，减压蒸出溶剂，向其中加入20毫升甲苯，减压蒸出甲苯同时将残余的二氯亚砜带走，所得产品直接用于下一步反应。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.76(d,1H), 6.95(d, 1H), 7.51(t,1H),8.37(d,1H), 8.56(d,1H), 8.68(m,1H), 8.85(d,H), 9.24(s,1H). m/z: 257.04(100.0%), 259.03 (32.0%), 258.04 (14.2%).
步骤五：1-[6-(3-吡啶基)-(1,2-a)吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰氯的合成
将上一步的粗产品2.5克溶于40毫升二氯甲烷溶液，向其中加入10毫升三乙胺，控制温度低于10℃，向体系中滴加入6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰氯(12 mmol)的二氯甲烷溶液，，滴加完毕后恢复室温，常温搅拌10小时，然后用50毫升5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，得到的固体快速柱色谱分离，得到3克浅黄色固体，产率77%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.17(d,1H), 6.71(d,1H),7.47(t,1H), 8.05(s,1H), 8.14(s,1H), 8.33(dt,1H), 8.61(d,1H), 8.70(d,1H), 8.76(d,1H), 9.24(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 111.35, 113.05, 116.26, 116.74,121.28, 123.78, 128.74, 129.38, 130.11, 137.19, 149.16, 149.20, 149.28,150.82, 152.43, 166.90.
步骤六：N-甲基-1-[6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰胺的合成
将1-[6-(3-吡啶基)-(1,2-a)吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰氯(10mmol)溶于30毫升二氯甲烷，向其中加入吡啶（12 mmol）和3毫升二甲基亚砜，保持温度低于10℃，向其中滴加甲胺（12 mmol）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复室温，搅拌2小时，然后减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯和石油醚（1:3，共80毫升）重结晶，得到2克类白色固体，产率52%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.58(s,3H), 4.61(br,1H), 6.15(d,1H), 6.75(d,1H), 7.43(t,1H), 8.02(s,1H), 8.12(s,1H), 8.31(dt,1H), 8.64(d,1H), 8.73(d,1H),8.79(d,1H), 9.26(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 27.34, 110.35, 113.34,116.56, 117.21, 121.59, 124.25, 128.35, 128.76, 130.55, 137.76, 148.89,148.96, 149.45 150.54, 152.78, 166.98. m/z: 382.08 (100.0%), 383.09 (18.7%),384.08 (4.6%).
实施例2：N-苯基-1-[6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰胺的合成
合成方法如实施例1: 将1-[6-(3-吡啶基)-(1,2-a)吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰氯(10 mmol)溶于30毫升二氯甲烷，向其中加入吡啶（12 mmol）和3毫升二甲基亚砜，保持温度低于10℃，向其中滴加苯胺（12 mmol）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复室温，搅拌2小时，然后减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯和石油醚（1:3，共80毫升）重结晶，得到3克类白色固体，产率68%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.19(s,1H), 6.27(d,1H), 6.70(m,2H), 6.78(s,1H), 6.82(m,1H), 7.13(m,2H), 7.45(t,1H), 8.12(s,1H), 8.33(s,1H),8.61(d,1H), 8.70(dt,1H), 8.76(d,1H), 9.24(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ:113.05, 116.26, 116.74, 121.28, 121.78, 123.78, 125.91, 128.74, 128.81,129.38, 130.11, 131.04, 136.53, 137.12, 137.19, 140.56, 149.16, 149.20,150.82, 166.90. m/z: 444.10 (100.0%), 445.10 (26.9%), 446.10 (5.9%).
实施例3：N-苄基-1-[6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰胺的合成
合成方法如实施例1，其中，实施例1步骤六中反应物甲胺用苯甲胺代替，投料比和反应条件不变。得到3.2克浅黄色固体，产率57%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.48(s,2H), 5.60(s,1H), 6.29(d,1H), 6.67(m,2H), 6.75(s,1H), 6.86(m,1H), 7.21(m,2H),7.47(t,1H), 8.25(s,1H), 8.38(s,1H), 8.69(d,1H), 8.76(dt,1H), 8.85(d,1H), 9.46(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 51.61, 114.09, 116.54, 116.87, 121.21,121.65, 123.67, 124.86, 128.69, 128.85, 129.42, 130.18, 131.34, 136.65,137.12, 137.26, 141.15, 149.23, 149.47, 150.89, 167.15. m/z: 458.12 (100.0%),459.12 (26.0%), 460.11 (4.6%).
实施例4：N-(2-吡啶基)-1-[6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰胺的合成
合成方法如实施例1，其中，实施例1步骤六中反应物甲胺用代替，投料比和反应条件不变。得到3.7克类白色固体，产率83%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.25(d,1H), 6.77(d,2H), 6.83(s,1H), 7.03(dd,1H), 7.47(t,2H), 7.63(t,1H), 7.76(m,1H), 8.02(m,1H), 8.14(s,1H), 8.33(d,1H), 8.61(d,1H), 8.70(d,1H), 8.76(d,1H),9.35(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 110.62, 113.05, 116.26, 116.74, 116.81,121.28, 123.78, 128.74, 129.38, 130.11, 131.04, 136.79, 137.12, 137.19,140.56, 149.16, 149.20, 150.14, 150.82, 154.42, 166.90. m/z: 445.10 (100.0%),446.10 (23.8%), 447.09 (4.6%).
实施例5：N-(1H-2-吡咯基)-1-[6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲酰]基-1H-咪唑-4-磺酰胺的合成
合成方法如实施例1，其中，实施例1步骤六中反应物甲胺用代替，投料比和反应条件不变。得到3.1克类白色固体，产率72%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.12(d,1H), 6.21(d,2H), 6.27(d,1H), 6.76(d,1H), 6.90(dd, H), 7.47(t,1H), 7.92(t,1H), 8.14(s,1H), 8.33(m,1H), 8.34(m,1H), 8.61(d,1H), 8.70(dd,1H), 8.77(d,1H),9.26(s,1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 97.29, 108.41, 113.05, 116.26, 116.74,121.19, 121.28, 123.78, 128.74, 129.38, 130.11, 132.68, 136.79, 137.12,137.19, 140.56, 149.16, 149.20, 150.14, 150.82, 166.90. m/z: 433.10 (100.0%),434.10 (22.7%), 435.09 (4.6%).
试验例：
RA是一种全身性自身免疫性疾病，炎症细胞及其释放的细胞因子在关节炎症反应过程中起着重要作用。现代医学研究发现，在滑膜浸润的炎症细胞中，T淋巴细胞比B淋巴细胞数量多，在炎症部位的关节积液和滑膜组织中，可检测到多种细胞因子，而且随着新的细胞因子不断发现，RA关节内细胞因子检出的数口也在不断的增加，如TNF-α、IL-6、IL-8等，其中TNF-α介导的炎症反应最为突出。可见，在RA病变过程中，炎性细胞因子异常活跃已得到公认，特别是大鼠血清TNF-α含量显著升高与本病密切相关。
八月龄SPF级健康雌性SD大鼠80只，体重(350±10)g。Ⅱ型胶原、完全弗氏佐剂（美国Sigma公司生产）；大鼠TNF-α酶联免疫检测试剂盒（美国R&D公司生产）。
分为空白组10只、模型组10只、本发明药物a、b、c、d、e组每组各10只和甲氨蝶呤（阳性药）组10只。取Ⅱ型胶原蛋白溶解于0.l mol/L醋酸中，配成浓度为2mg/mL的溶液，4℃过夜。次日与完全弗氏佐剂以1:1体积混合制成乳状液。用注射器反复抽吸，直至混和物完全、充分乳化，以乳化物滴入水中不松散，成滴状浮于水而为乳化完全。取乳化后的胶原诱导性类风湿关节炎模型(CIA)造模剂，除空白组外，用75%酒精对大鼠尾根部、背部、右后足足趾部进行消毒后，按0.4mL/只于上3点皮内注射，见到圆形皮丘肿起，为注射成功。造模后第7天用同样方法3点加强注射1次。加强注射后，大鼠足爪严重肿胀、踩关节直径增长幅度≥12mm、后爪体积增长幅度≥0.80mL为造模成功。
造模后第14天起开始给药。模型组：给予生理盐水灌胃1mL/1000g体重；本发明药物组：0.05g的化合物加1000mL生理盐水配制成混悬液，给予灌胃1mL/1000g体重；阳性药甲氨蝶呤组：0.05g的甲氨蝶呤加1000mL生理盐水配制成混悬液，给予灌胃1mL/1000g体重。以上均每日1次，连续给药21d。
将大鼠经腹腔麻醉后，股动脉取血4mL左右，以3000r/min离心20min，吸取血清备用，大鼠血清TNF-α按照检测试剂盒的要求的方法进行测定。
采用SPSS15.0统计软件包对各项检测数据进行方差分析，所有分析数据结果均采用均数±标准差表示，P<0.05为存在差异，具有统计学意义。
对各组大鼠血清TNF-α影响变化比较（ng/L，）见下表：
组别 只数 血清TNF-α
空白组 10 145.92±33.27
模型组 10 257.12±35.27*
阳性药组 10 190.09±32.89#
药物a组 10 192.38±33.91#
药物b组 10 178.68±32.09Δ
药物c组 10 165.17±29.90Δ
药物d组 10 164.81±30.90Δ
药物e组 10 148.32±26.88Δ
与空白组比较，*P<0.05；与模型组比较，#P<0.05；与阳性药组比较，ΔP<0.05。
本发明药物b组、药物c组、药物d组、药物e组与阳性药组相比血清TNF-α均显著性降低，本发明药物a组与阳性药组相比血清TNF-α略高，但与模型组相比显著降低，本实验结果表明本发明药物式（Ⅰ）可以有效缓解RA关节的肿胀程度，明显降低TNF-α的含量，从而阻断炎症反应，改善关节功能，延缓RA的进程，减轻RA的破坏作用。说明本发明药物式（Ⅰ）对RA有明显治疗作用，可以用于制备治疗类风湿性关节炎药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

Claims (5)

1.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其化学结构为式（Ⅰ）
其中，R为。
2.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的式（Ⅰ）和药学上可接受的载体，
其中，R为。
3.如权利要求2所述的一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体为填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
5.化学结构为式（Ⅰ）的化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，
其中，R为。
CN201710318830.2A 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物 Active CN106946891B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710318830.2A CN106946891B (zh) 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物
CN201810266514.XA CN108164536A (zh) 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710318830.2A CN106946891B (zh) 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810266514.XA Division CN108164536A (zh) 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106946891A CN106946891A (zh) 2017-07-14
CN106946891B true CN106946891B (zh) 2018-07-13

Family

ID=59479529

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710318830.2A Active CN106946891B (zh) 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物
CN201810266514.XA Withdrawn CN108164536A (zh) 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810266514.XA Withdrawn CN108164536A (zh) 2017-05-08 2017-05-08 一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN106946891B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2242749T3 (da) * 2008-02-05 2013-06-17 Hoffmann La Roche Nye pyridinoner og pyridazinoner
PT2872501T (pt) * 2012-07-10 2016-09-06 Ares Trading Sa Derivados de pirazolil pirimidina

Also Published As

Publication number Publication date
CN106946891A (zh) 2017-07-14
CN108164536A (zh) 2018-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140004783A (ko) 소듐-의존적 포도당 운반 단백질의 억제제 및 이의 제조방법 및 용도
EP2407474A1 (en) Triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine and its use for regulating blood fat
CN107163027A (zh) 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
WO2008061456A1 (fr) Composé folacine-metformine et sa production
WO2010060387A1 (zh) 硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途
CN106946891B (zh) 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物
CN101715448B (zh) 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途
CN116554127A (zh) 哌嗪取代苯酚类衍生物及其用途
CN114929682B (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
CN106967073A (zh) 一种治疗类风湿性关节炎的药物
CN107652265B (zh) 1-(哌啶-4-基)-2-苯并咪唑酮类化合物及其应用
KR100625222B1 (ko) 신규 짐넴산 유도체, 그 제조 방법, 및 그의 약학적 용도
CN114736252B (zh) 一种连翘苷衍生物及其制备方法和医用用途
CN114349665B (zh) 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用
WO2021036495A1 (zh) 新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN116444482B (zh) 噻吩-2-羧酸衍生物、其制备方法及医药用途
CN107573404B (zh) 鸟氨酸与门冬氨酸的二肽化合物的活性盐及其应用
JPS60181083A (ja) 新規ラセミ体及びその変換方法
WO2024098856A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
CN118742310A (zh) 一种次黄碱衍化合物在制备治疗肺纤维化药物中的应用
CN110256518B (zh) 苦瓜中提取的降血糖化合物
CN107903245B (zh) 一种化合物及其在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用
CN116323614A (zh) 用于治疗炎性和自身免疫性病症的rabeximod的硫羰酯衍生物
CN103664930B (zh) 一类含噻唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN101805336B (zh) 一类含色氨酸和异恶唑骨架的化合物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Chi Zengfeng

Inventor after: Cang Huifang

Inventor after: Liu Xiaoqing

Inventor after: Mao Cuiping

Inventor before: Liu Shuangwei

Inventor before: He Tao

Inventor before: Liu Shuben

CB03 Change of inventor or designer information
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20180420

Address after: 234000 No. 168 South Road, Luling Town, Suzhou, Anhui

Applicant after: Suzhou Teng Teng Intellectual Property Advisory Co., Ltd.

Address before: 262610 Yueyang Zhuang medicine research base, Xin Zhai Town, Linqu County, Weifang, Shandong

Applicant before: Liu Shuangwei

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190821

Address after: 451162 Room 2625, Second Floor, Administrative Service Center, South Side of Yingbin Road, Zhengzhou Airport District, Henan Province

Patentee after: Henan Meitaibao Bio-Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: 234000 No. 168 South Road, Luling Town, Longqiao District, Suzhou City, Anhui Province

Patentee before: Suzhou Teng Teng Intellectual Property Advisory Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right