JPS60181083A - 新規ラセミ体及びその変換方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３，４−ジヒドロ−＃−８−（２−ヒドロキ
シ−６−インプロピルアミノ）プロポキシ−６−ニトロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（以下に−３５１と略称
する）の２種のラセミ体及びこれらを相互変換する方法
に関する。

′７　Ｋ−６５１は下記式で示され、β−遮断作用及び
血管拡張作用（血管直接弛緩作用及びα−遮断作用）を
有する循環系薬剤として有用である（特開昭５７−７４
８１号及び同５７−１［］６６１号公報参照）。

Ｒ この化合物はペンゾピシン環の第３位及び側鎖の第２位
に不斉炭素原子を有するため、２種のラセミ体及び４種
の光学異性体が存在し、合成に際しては４種の化合物の
混合物として得られる。

本発明者らは、この化合物を容易に２種のラセミ体に分
離できること及び分離された２種のラセミ体が異なる薬
理作用を示すことを見出した。

Ｋ−５５１を例えば再結晶法によって分離すると、結晶
性の良いラセミ体（以下、Ｋ−３５１Ａと称する）と結
晶性の悪いラセミ体（以下、Ｋ−３５１Ｂと称する）の
２種の結晶が得られる。

本発明者らの研究によれば、その誘導体の高速液体クロ
マトグラフィーにより、Ｋ−３５１Ａは（２Ｓ）、（３
Ｓ）及び（２Ｒ）、（３Ｒ）からなるラセミ体であり、
Ｋ−３５１Ｂは（２８）、（６Ｒ）及び（２Ｒ）、（６
Ｓ）からなるラセミ体であることが確認された。

またに−５５１Ａは、Ｋ−３５１とほぼ同等の毒性、血
管拡張作用及び降圧作用を示すが、β−遮断作用かに−
３５１の約１／１０であること及び他方のラセミ体であ
るに一３５１Ｂは、毒性、血管拡張作用及び降圧作用で
は、Ｋ−１，５１とほぼ同等であるが、β−遮断作用は
に−５５１の約２倍の強さを示すことが見い出された。

このこと。

から、Ｋ−６５１Ａは心不全、徐脈等の傾向のある患者
の高血圧症の治療剤及び冠血管のれん縮を伴なう狭心症
の治療剤として有用であり、またに−５５’ｌＢは起立
性低血圧をひき起こしにくい降圧剤として有用であるこ
とが考えられる。

したがって、これら２種のラセミ体に分離して、患者の
症状により何れか一方のラセミ体を投与することによっ
て、副作用の発現が少なく、効率の良い治療を施すこと
が可能となる。しかし前記のようにに−３５１より２種
のラセミ体を分離、精製することによって一方のラセミ
体を得る方法は、大量供給が困難で工業的に不利である
。

本発明者らは、この問題を解決すべく研究を進めた結果
、前記の２セミ体を相互変換する有利な方法を見い出し
た。

本発明は以上の知見に基づくもので、３．４−ジヒドロ
−４＃−−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピランの２種の光学異性体（２８）、（３Ｓ）及び（２
Ｒ）、（３Ｒ）又は（２Ｒ）。

（３Ｓ）及び（２Ｓ）、（３Ｒ）よりなるラセミ体であ
る。

さらに本発明は、６，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロ
キシ−６−イツプロビルアミノ）プロポキシ−６−ニト
ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの一方のラセミ体に、
一般式 ％式％（） （式中Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基
又はアルアルキル基を示す）で表わされる化合物又はそ
の反応性誘導体を作用させて一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる化合物と
なし、これに反転試薬を作用させて一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるオキサゾ
リニウムイオンとなし、これを酸を作用させたのち加水
分解することを特徴とする、６．４−ジヒドロ−８−（
２−ヒドロキシ−３−イングロピルアミン）プロポキシ
／１′−３−ニトロキシ′−２Ｈ−１−ベンゾピランの
一方のラセミ体から他方のラセミ体への変換方法である
。

出発物質のラセミ体は、例えばに−３５１から再結晶法
により分離して得られる。

本発明の方法によれば、一方のラセミ体を希望する他方
のラセミ体に変換することによって、収率よくすべての
ラセミ体を工業的に利用することができる。ラセミ体の
相互変換を行うには、一方のラセミ体の側鎖第２位又は
ベンゾビラン環の第３位のうち、一方のみの配位を変換
させればよい。本発明方法においては、一方のラセミ体
の側鎖アミノ基をアシル化したのち、反転試薬を作用さ
せて、　−７、−オ キサゾール環を形成してオキサゾール環みイオンとなし
、これに酸を作用させて環を開裂することにより水酸基
≠≠中≠幸の配位を変換させ、次いで又は同時に加水分
解してアシル基を除去することにより、側鎖第２位の配
位を変換させて目的を達成することができる。

本発明の方法により（２Ｓ）・Ｋ−３５１を（２Ｒ）・
Ｋ、−３５１に変換する場合を式で示すと下記のとおり
である。なお式中のＲは前記の意味を有する。

（２８）Ｋ−３５１ （２Ｓ）す■） （２Ｓ）・（ｆｆｉｌ （２Ｒ）・（＋ｖ） 以下に本発明方法の各工程につき説明する。

（１）Ｋ−３５１よりＫ”３５１Ａとに一３５１Ｂの分
離及び精製： に−３５１の遊離塩基を用い、再結晶法により２種のラ
セミ体に分離する。再結晶による結晶性の良い方かに一
３５１Ａ、悪い方かに一３５１Ｂである。再結晶に用い
られる溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、アセトン、ベンゼン、
トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等カ挙げ
られる。

Ｋ−３’５１を溶媒例えば酢酸エチルに溶解し、第一番
晶を採取し、これを同一溶媒で数回再結晶すると、はぼ
純品のに一５５１Ａが得られる。

第一番晶を得た母液を−たん濃縮乾固し、これに例えば
修酸、酢酸、フマール酸、マレイン酸等の酸を作用させ
て酸付加塩とし、この塩を例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、水など又はこれらを組み
合わせた溶媒から、数回再結晶を繰り返したのち、常法
により遊離塩基とし、前記の溶媒を用いて再結晶すると
、１（−３５１Ｂの純品を得ることができる。

（２）　Ｋ−３５１Ａ（又はＢ）に一般式％式％（１） （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるカルボン
酸もしくはその反応性誘導体を作用させると、側鎖アミ
ノ基がアシル化された化合物（ＩＩ）が得られる。

式ｌのカルボン酸の置換基Ｒのためのアルキル基として
は、メチル基、エチル基、三級ブチル基、三級アミル基
等、シクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、ア
リール基としては、７　：ｒ−＝ルＭ、ｐ　−（又ハｏ
　−）ニトロフェニル基、ナフチル基等、アルアルキル
基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等が
好まま しい。カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハ
ロゲニド、例えば酸塩化物、酸臭化物等、アジド、酸無
水物、混合酸無水物、活性エステル、例エバフェニルエ
ステル、シアノメチルエステル、Ｎ−オキシコハク酸イ
ミドエステル、Ｎ−オキシフタル酸イミドエステル等力
用（・られる。

反応は溶媒中で脱水剤又は縮合剤の存在下に行うことが
好ましい。脱水剤としては、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、縮合剤としては、例えばクロ
ル炭酸エステル、亜リン酸エステル、例えばクロル亜リ
ン酸ジエステル、ジクロル亜リン酸モノエステル、ピロ
亜リン酸テトラエチル等が用いられる。溶媒としては、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、塩化メ
チレンなどを単独で又は組み合わぜて用いることができ
る。

反応は一５０〜１００℃で１〜５０時間で終了する。反
応生成物の分離精製は常法によって行われる。なお反応
条件によっては、第６位の水酸基が、式Ｉのカルボン酸
によって同時にエステル化された化合物が生成すること
もあるが、このものと目的物の分離は常法、例えばシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって容易に行うこ
とができる。

（６）化合物（ｎＨｃ反転試薬を作用させると、ミ釦＝
゛：：−オキサゾール環が形成され てオキサゾリニウムイオン（１）が得られる。反転試薬
としては、例えばチオニルクロライド、ｐ−トルエンス
ルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、
０−（又はｐ−）ニトロベンゼンスルホニルクロライド
、三塩化リン、三臭化リン、オギシ塩化リンなどが挙げ
られる。

本反応は、溶媒の存在下又は不在下に化合物（Ｉｌ）と
反転試薬な０〜１００℃で１〜１００時間反応させるこ
とにより行われる。溶媒としては、前記（２）の溶媒が
用いられる。反転試薬を過剰に用いて溶媒を兼ねること
もできる。反応生成物の分離精製は常法により行うこと
ができるが、特に精製することなく粗製物を次の工程の
出発原料とすることもできる。

で表わされる１Ｋ−６５１のエステルが得られる。

酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、υノ酸等の無機酸、酢
酸等の有機酸が挙げられる。反応は好が用いられる。反
応生成物の分離精製は常法により行うことができるが、
精製せずにそのまま次の反応に用いることもできる。

（５）式ＩＶで表わされる化合物を続いて加水分解して
アシル基を除去すると、側鎖第２位の配位が変換した目
的のに一３５１Ｂ（又はＡ）が得られる。加水分解は酸
もしくはアルカリを用いて行われるが、アルカリによる
加水分解が特に好ましい。アルカリとしては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリな
用いることが好ましい。反応は前記の溶媒中で０〜１０
０℃で一般に数分ないし２０時間で終了する。反応生成
物の分離精製は常法により行われる。

Ｋ−？）５１Ａは血管拡張作用を有する降圧剤又は抗狭
心症剤、Ｋ−３５１Ｂは血管拡張作用及び強いβ−遮断
作用を有する降圧剤として有用である。これらのラセミ
体は循環系疾患治療剤として、遊離塩基の形で又は生理
的に許容される酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳
酸、修酸、マレイン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸ナトに
よる塩の形で用いることができる。

本発明の化合物又はその酸付加塩を治療剤として用いる
際には、そのまま使用してもよいが、これを賦形剤、結
合剤、滑沢剤、溶剤、乳化剤等を用いて常法により錠剤
、舌下錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、座剤、注
射剤、懸濁剤などの製剤として使用することができる。

これら薬剤の投与量は、患者の状態によって異なるが、
普通は１日当り１〜１ｏｏｍｇ、好ましくは５〜５０Ｆ
ｎｇである。

本発明のラセミ体に一３５１Ａ及びに−３５１Ｂの薬理
作用は次のとおりである。

実験例１（急性毒性） マウス及びラットを用いて急性毒性試験を行いＩ、Ｄ、
、ｏ値をめた。その結果は第１表のとおりである。

第１表 この結果が示すように、Ｋ−３５１Ａ、に−３５１１考
及びに−６５１において急性毒性ＬＤ５ｏ値の明らかな
差は認められない。

実験例２（β−遮断作用） モルモットの摘出心房筋及び気管支筋を用い、イソプロ
テレノールの作用に対する拮抗作用すなわちβ−遮断作
用を試験した結果を第２表に示す。表中のＩ）Ａ２はイ
ソプロテレノールの用量反応曲線を２倍だけ高用量側へ
平行移動させるのに必要な被験化合物のモル濃度の逆対
数である。

第２表 これによりに−３５１Ａのβ−遮断作用は、Ｋ−６５１
の１／１０程度弱いこと、ならびにに−６５１Ｂはに−
３５１の約２倍強いことが知られる。

実験例６（血管拡張作用） ′犬の摘出上腸管膜動脈を用い、カリウムの拘縮作用に
対する拮抗作用（血管直接弛緩作用）及びノルエピネフ
ィリン（ＮＥ）収縮作用に対する拮抗作用（α−遮断作
用）を試験した結果を第６表に示す。表中のｐＤ２はカ
リウム（２５ｍ！ｖｌｌＫ＋）の最大反応を５０％抑制
するのに必要な被験化合物のモル濃度の逆対数、ｐＡ２
はノルエピネフィリンの用量反応曲線を２倍だけ高用量
側に平行移動させるのに必要な被験化合物のモル濃度の
逆対数を示す。

第６表 これにより、血管拡張作用においてに一３５１Ａ、に−
３５１Ｂ及びに−３５１の間にほとんど差がないことが
知られる。

実験例４（降圧作用） 無麻酔無拘束下の自然発症高血圧ラットに対する血圧下
降作用について、１回経口投与（１０ｎｑ　／ｋＩＩＰ
ｏ　）　Ｌ、たときの、収縮期圧（ＳＥＰ　）、拡張期
圧（ＤＢＰ　）及び心拍数（ＨＲ）の経時変化を第４表
に示す。

Ｋ−３！５１Ｂはに一３５１Ａよりも若干強い降圧作用
を有し、Ｋ、−５５１は両者の中間の作用を示すことが
知られる。しかし王者の間には本質的な作用の差はない
と考えられる。

実施例１ Ｋ　３５１ＡとＫＬ−３５１Ｂの分離 １００ｇのに−３５１を酢酸エチｋ　５００　ｒｎｌか
ら再結晶すると、第一番晶７０．９が得られる。

この第一番晶７０９を酢酸エチルから再結晶すると、第
一番晶４６．９が得られる。同様の操作を更に２回繰り
返すと、融点１３８〜１４０°Ｃの無色針状晶として、
純度９８％のに一３５１Ａ６ａｇが得られる。

ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ３、ｐｐｍ １．０’８　（６１Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ　）２．９
〜２．７　（３Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−ＮＨ−ｃＨく）３．
９−４．１　（３Ｈ，ｍ、　−０−ＣＨ２−ＣＨ−）６
．６〜６．９　（３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）Ｂｒ ＩＲ値ニジ　、ｍ−１ ａｘ ３’２７４（ＮＨ）、 ３１．１５（ＯＨ）、 １６２０．１２７９（ＮＯ２） 高速液体クロマトグラフィー： ラセミ体のジ−ｐ−ニトロベンゾエートを用いて測定し
た。

保持時間：１５．２分 カラム：パーティシル１０ 溶　媒：ヘキサンー酢酸エチル（ａ　：　Ｓ）流　速：
　０．８　ｍｌ　７分 に−３５１Ａを得た最初の母液を濃縮乾固し、メタノー
ルに溶解したのち修酸４５，９を加えて粗修酸塩とする
。この塩をメタノールから４回再結晶を繰り返すと、融
点１７９〜１８１℃のに一３５１Ｂ修酸塩が得られる。

この修酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、
酢酸エチルで抽出及び再結晶すると、融点１１８〜１１
９℃の無色針状晶として、純度約９８％のに一３５１Ｂ
１７．１ｇが得られる。

高速液体クロマトグラフィー： 前記と同じ誘導体を用い、同じ条件下で測定した。

保持時間：１２分 このもののＮＭＲ値及びＩＲ値は前記に一３５１Ａの値
と一致した。

Ｋ−３５１Ａからに＝−３５１Ｂへの変換（ａ）　前記
により得られたに一３５１Ａの１．６４０ｇをピリジン
１５ｍ６に溶解し、ｐ−ニトロベンゾイルクロライド１
．０２．９を加えて室温で一夜攪拌する。反応液に酢酸
エチル１００ｍｅを加え、希塩酸、冷戻酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液及び水で順次洗浄したのち、溶媒を留去す
る。残有をシリカゲルカラムクロマトグラフィ＝（溶媒
：ベンゼンークロロホ４レム（３：２））で分離精製す
ると、第１分画より、黄褐色粘稠性油状物の６．４−ジ
ヒドロ−８−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピ
ル−Ｎ−１）−二トロベンソイル）アミノ〕グロボキシ
ー３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．０４７
．９　（収率４６．８％）が得られる。

ＮＭＲ値：δＣＤＣｌ３、ｐｐｍ １．２５　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨ３）５．
４２〜５．６２　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｏ３−Ｈ）ｉ１ｍ 工Ｒ（ｐｉ　；　ｖ　、ｃｎｒ’ ａｘ １６２５及び１２７５．　（０ＮＯ２）（Ｉ））得られ
たモノベンゾニー）３２５ｍ＋７を、冷却したチオニル
クロライド０．５０　ｍｌに加え、室温で３時間攪拌す
る。反応液を濃縮すると、褐色の粘稠性油状物が得られ
る。この油状物をエタノール６０ｍｇに溶解し、２Ｎ−
塩酸１　ｍｌを加えて、室温で一夜攪拌する。反応液を
濃縮すると、褐色の粘稠性油状物として粗製の６，４−
ジヒドロ−８−（６−イツプロビルアミノー２−ｐ−＝
）ＣＩペンツイルオキシ）フロホキシー３−ニトロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン・塩酸４５０ｍ９が得られる
。

、　Ｆｉｌｍ ＩＲ値、ν、ｃｒｎ−１ ａＸ １ １７２６　（−ｏ−ｃ−） １６６０及び１２７８（○Ｎ○２） （Ｃ）　得られた粗製のエステル４５０ｒｎ９をメタノ
ール１Ｑｍｌに溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
１　ｍｌを加えて室温で３時間攪拌する。反応液に希塩
酸を加えて酸性としたのち、濃縮する。残有に酢酸エチ
ル２００　Ｔｎｌを加え、２Ｎ−塩酸４０ｍ１で抽出し
、２Ｎ−水酸化ナトリウムを加えて塩基性としたのち、
クロロホルム５０ｍ１で抽出し、水洗したのち溶媒を留
去する。残有を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると
、融点１１８〜１２１℃の無色針状晶としてに一６５１
Ｂ　１７５１ｎ９（収率：モノ−Ｎ−ベンゾエートから
７８．５％）が得られる。

このもののＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルは、先
に得られたに一３５１Ｂのスペクトルに−ｔ、した。ま
たこのもののジ−ｐ−ニトロベンズアミドの高速液体ク
ロマトグラフィーはＫ　−６５１Ｂの誘導体の高速液体
クロマトグラフィーに一致した。

実施例２ に＝３５１Ｂからに一３５１Ａへの変換（ａ）　実施例
１で得られたに一３５１Ｂの１．６４０Ｉを用い、実施
例１（ａ）と同様に処理すると、黄褐色の粘稠性油状物
としてＮ−（ｐ−二トロ）ベンズアミド体ｏ、７２ｓｙ
（収率６０．６％）が得られる。

ＮＭＲ値及びＩＲ値はに一３’５１ＡのＮ−（ｐ−二ト
ロ）ベンズアミド体の値と一致した。

（ｂ）　前記により得られたＮ−（ｐ−二）ｏ）ベンズ
アミド体４８０〜を用い、実施例１（ｂ）、次いで１（
Ｃ）と同様に処理すると、融点１３９〜１４１℃の無色
針状晶として、Ｋ−３５１Ａ　３００ｒｎ９（収率９１
．９％）が得られる。

このものは実施例１で得られたに一３５１ＢとＮＭＲス
ペクトル及びＩＲスペクトルが一致した。

またジ−ｐ−ニトロベンゾエート誘導体を用いた高速液
体クロマトグラ−フィーは、実施例１で得られたに一５
５１Ａ誘導体の高速液体クロマトグラフィーに一致した
。

製剤例１　錠剤 に−３５１Ａ　６部 結晶セルロース　５０部 乳糖　６４部 カルボキシメチルセルロース カルシウム　９部 各成分を均一に混和し、直打法により直径５朋、重量５
０ｍ９の錠剤とする。

製剤例２！！Ｉｆｌ（粒剤 Ａ） Ｋ−３５１Ｂ１部 結晶セルロース　２５部 乳糖　４０部 トウモロコシ殿粉　６２部 Ｂ） ヒドロキシグロビルセルロース　２部 エタノール　２５部 Ａの成分を均一に混和したのち、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で造粒し、次いで５０℃で真空乾燥した
のち、ふるい分けて顆粒剤とする。

製剤例６　細粒剤 に−３５１Ａ’２部 結晶セルロース　２０部 乳糖　５０部 白　糖　２６部 ヒドロキシプロピルセルロース　２部 各成分を均一に混和し、これにエタノール２５部を加え
て練合し、破砕造粒法で造粒し、次いで５０℃で真空乾
燥したのち、ふるい分けて細粒剤とする。

製剤例４　カプセル剤 に−３５１Ｂ１０部 乳糖　４０部 結晶セルロース　６０部 り、ルク　１０部 各成分を均一に混和し、混合物９．０４を５号ロックカ
プセルに充填してカプセル剤とする。

出願人興和株式会社 代理人　弁理士小林正雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　３．４−ジヒドロキ＝＃−８−（２−ヒドロキシ
   −６−イングロピルアミン）プロポキシ−６−二トロキ
   シー２Ｈ−１−ベンゾピランの２種の光学異性体（２Ｓ
   ）、（３８）及び（２Ｒ）、（３Ｒ）又は（２Ｒ）、（
   ３８）及び（２８）、（３Ｒ）よりなるラセミ体。 ２、　３．４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−６−
   イツプロピルアミン）プロポキシ−３−二トロキシ−２
   Ｈ−１−ベンゾピランの一方のラセミ体に、一般式 ％式％（） （式中Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基
   又はアルアルキル基を示す）で表わされる化合物又はそ
   の反応性誘導体を作用させて一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる化合物と
   なし、これに反転試薬を作用させて一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるオキサゾ
   リニウムイオンとなし、これを酸を作用させたのち加水
   分解することを特徴とする、３．４−ジヒドロ−８−（
   ２−ヒドロキシ−６−イングロビルアミン）プロポキシ
   、１−３−二トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの一方
   のラセミ体から他方のラセミ体への変換方法。 ３、（２３）、（３Ｓ）及び（２Ｒ）、（３Ｒ）よりな
   る５セミ体を、（２Ｒ）、（６８）及び（２ｓ）、（５
   Ｒ）。 りなるラセミ体に変換することを特徴とする特許請求の
   範囲第２項に記載の方法。 ４、（２Ｒ）、（３Ｓ）及び（２ｓ）、（５Ｒ）よりな
   るセミ体を、（２ｓ）、（３Ｓ）　及び（２Ｒ）、（３
   Ｒ）Ｊ：りなるラセミ体に変換することを特徴とする特
   許請求の範囲第２項に記載の方法。 ５、　反転試薬がチオニルクロライドである特許請求の
   範囲第２項に記載の方法。 ６、　３．４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−６−
   インプロピルアミノ）プロポキシ−３−二トロキシ−２
   Ｈ−１−ベンゾピランを２種のラセミ体に分離して得ら
   れる一方のラセミ体を使用することを特徴とする特許請
   求の範囲第２項に記載の方法。