JP6591944B2 - ナルメフェン塩酸塩二水和物 - Google Patents
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Description
わち、ナルメフェン塩酸塩二水和物、およびその生成方法に関する。
に生成されるアゴニストの両方の薬理作用を阻害することができる公知のオピオイド受容
体アンタゴニストである。ナルメフェンのアンタゴニストとしての臨床有用性は、中枢神
経系および呼吸器系において観察されることが多い、うつを含めた、これらのオピオイド
アゴニストの作用を迅速(および選択的)に逆転させるその能力に由来する。
であり、飲酒が差し迫っていると患者が思うときに(飲酒の約1〜2時間前)、摂取した
10〜40mgの用量で良好な作用を示した(Karhuvaaraら、Alcohol. Clin. Exp. Res.
、(2007)、第31巻、第7番、1179〜1187頁(非特許文献1))。さらに、ナルメフェン
はまた、病的賭博および買い物中毒(addiction to shopping)など
の他の嗜癖の治療のために研究されてきた。これらの開発プログラムおよび試験において
、ナルメフェンは、例えば、非経口液(Revex(商標))として使用されてきた。
エート誘導体である。ナルトレキソンと比べたナルメフェンの利点には、より長い半減期
、より良好な経口バイオアベイラビリティー、および用量依存的な肝臓毒性が観察されな
いことが含まれる。
換することによってナルトレキソンと異なり、これによってμ−オピオイド受容体への結
合親和性が相当に増加する。ナルメフェンはまた、他のオピオイド受容体(κおよびσ受
容体)に対して高親和性を有し、3種の受容体全てを遮断するその能力のために、「ユニ
バーサルアンタゴニスト(universal antagonist)」として公知で
ある。
)、Mallinckrodt(特許文献1)、およびMeltznerら(特許文献2
)によって記載された方法によって製造することができる。
使用することによって、それを引き続いて塩酸塩に変換することができる。
巻、351〜395頁)(非特許文献3)によれば、ナルメフェン塩酸塩は、水から再結晶する
ことができ、必然的に一水和物の結晶相からなる純粋な原薬を生じさせる。同じ概説にお
いて、ナルメフェン塩酸塩の一水和物相は、外来性水分の1%までのみを吸収することが
できるため、本質的に非吸湿性として記載されている。
であることを見出した。
を提供することが必要とされている。
物は、非吸湿性である。
方法(I):純水などの水によって例示される水溶液中の再スラリー化による、ナルメフ
ェン塩酸塩二水和物へのナルメフェン塩酸塩の変換、および
方法(II):純水などの水によって例示される水溶液中のナルメフェン塩酸塩の再結晶
。
(1)ナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−
6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)と、純水などの水によって例示
される水溶液とを混合するステップ、
(2)場合により、混合物を加熱するステップ、
(3)場合により、混合物を蒸留するステップ、
(4)変換が完了するまで、例えば1時間未満、約1時間、少なくとも1時間、混合物を
撹拌するステップ、および
(5)形成された固体を単離するステップ、
を含む。
(a)ナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−
6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)と、純水などの水によって例示
される水溶液とを混合するステップ、
(b)混合物を加熱し、実質的に均一な溶液を得るステップ、
(c)場合により、(b)で得た混合物を蒸留するステップ、
(d)ステップ(b)または(c)で得た溶液を冷却し、引き続いてナルメフェン塩酸塩
で種晶添加するステップ、および
(e)形成された固体を単離するステップ、
を含む。
(i)場合により、方法(I)または(II)から得た母液を蒸留するステップ、
(ii)ステップ(i)において得た、または方法(I)もしくは(II)からの母液を
塩基性化するステップ、
(iii)適切な有機溶媒で混合物を抽出するステップ、
(iv)塩化水素を加えるステップ、および
(v)形成された固体を単離するステップ、
を含む、方法IおよびIIからの未使用のナルメフェンを回収する方法である。
メフェン塩酸塩二水和物の使用、および特に、アルコール依存症の治療のためのナルメフ
ェン塩酸塩二水和物の使用に関する。
の非吸湿性の特徴の結果として、物理学的性質をより容易に制御することができる。固体
単位剤形、例えば、錠剤またはチュアブル錠およびカプセル剤を含めた経口的に投与可能
な形態などの固体剤形を調製するときに、これは非常に重要である。
両方のための湿度制御チャンバーの使用を必要とする。さらに、最終の吸湿性生成物は、
湿度による安定性の問題を回避するために、密封したブリスター中にパックしなくてはな
らない。これらの不都合は、ナルメフェン塩酸塩を非吸湿性二水和物として使用すること
によって避けられる。
によって特徴付けられる。化合物は、10%〜95%の相対湿度(RH)に曝露されたと
きに、水を吸収も失いもしない。
℃で行った。結果は、95%RHでさえも、ナルメフェン塩酸塩二水和物は水を吸収しな
かったことを示した。これと対照的に、例2に示されるように、一水和物としてのナルメ
フェン塩酸塩は、95%RHおよび40℃に曝露されたときに、約2.5%の水を吸収し
た。
度によって含水率が変化し、一水和物形態は、50%超のRHでより高い含水率を伴う新
しい構造に変化したことが示された。
要な特徴である。したがって、本発明は、非吸湿性であるナルメフェン塩酸塩二水和物に
関し、25℃で95%RHに曝露されたときに、1%未満(0.5%未満など、0.3%
未満など)の水分が吸収されることを意味する。
10.63、15.24、16.55および17.20°2θ(±0.1°2θ)におけ
るX線反射、および約8〜約9%(約8.7%など)の含水率を有することによって特徴
付けられる結晶性固体であり、一方、ナルメフェン塩酸塩の一水和物は、角度7.39、
11.33、11.52、17.70および24.27°2θ(±0.1°2θ)におけ
るX線反射、および周囲の相対湿度に依存した4〜7%の含水率によって特徴付けられる
結晶性固体である。
メフェン塩酸塩二水和物は、医薬剤形、特に経口剤形、例えば、錠剤などの単一の単位固
体剤形の少なくとも5%(w/w)(少なくとも10%(w/w)、少なくとも30%、
少なくとも50%(w/w)など、少なくとも70%(w/w)、少なくとも90%(w
/w)、少なくとも95%(w/w)、少なくとも99%(w/w)、または100%な
ど)を構成する。ナルメフェン塩酸塩二水和物は特に、アルコール依存症の治療のための
医薬の製造における使用に関する。
投与のための錠剤など)中の治療有効量のナルメフェン塩酸塩二水和物を、それを必要と
している患者に投与することを含む、アルコール依存症を治療する方法に関する。
獣医師、医師または他の臨床医によって探究されている、組織、系、動物またはヒトの生
物学的反応または医学的反応)を生じさせるのに十分な、化合物または医薬組成物の量/
用量を意味する。「治療有効量」は、とりわけ、疾患およびその重症度、ならびに治療さ
れる患者の年齢、体重、健康状態および反応性によって変化する。さらに、「治療有効量
」は、本発明の化合物を1種または複数の化合物と合わせる場合(所与の化合物の量がよ
り低い(有効量以下など)の場合)には、変化し得る。
異に基づいて分離する方法を意味する。部分真空などの真空をかけることは、このような
分離方法の一例である。
得られた化合物に不純物が混入している程度を意味する。したがって、少なくとも98%
化学的に純粋な得られた化合物は、最大で2%の不純物を含む。化学的純度は、例えば、
HPLCによって測定し得る。
の有効含量を意味する。
を意味する。
濁し、それによって結晶性材料を再び部分的に溶解、および部分的に結晶化し、このよう
にして所望の形態へのその変換、および/またはその精製が可能となる方法を意味する。
料を含有しない液体混合物を意味することを意図する。
生成物の沈殿を開始させることを意味することを意図する。
ときに、1%未満(0.5%未満など、0.3%w/w未満など)の水分が吸収されるこ
とを意味することを意図する。
に、Malvern Mastersizer S機器を使用してレーザー回折によって
決定する。
0mg(約10mg〜約60mg、約10mg〜約40mg、または約20mgなど)の
量である。
Disordersの第4改訂版(DSM-IVTR)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental D
isorders、第4版編集、American Psychiatric Publishing、2000)(非特許文献4)に
おいて、同じ12月の期間におけるアルコールに関連する生活障害の7つの領域の3つ以
上が存在することと定義される、当業者にとって一般に公知の用語である。これらの障害
には、耐性、アルコールを中断したときまたは摂取を減らしたときの離脱症候群のエビデ
ンス、肉体的または心理的問題のエビデンスにも関わらずアルコールの使用および再使用
に非常に多くの時間を費やすことに関連する生活機能の潜在的な支障が含まれる。
な担体をさらに含み得る。
nce and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)(非
特許文献5)を参照されたい。錠剤などの固体調製品は、活性成分を通常の担体(佐剤お
よび/または希釈剤など)と混合し、引き続いて混合物を打錠機で圧縮することによって
調製し得る。佐剤および/または希釈剤の非限定的例には、トウモロコシデンプン、ラク
トース、滑石粉、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが含まれ
る。任意の他の佐剤または添加物(着色剤、着香剤、および保存剤など)をまた使用し得
るが、ただし、任意の他の佐剤または添加物は、活性成分と適合性である。したがって、
本発明の医薬組成物は典型的には、有効量のナルメフェン塩酸塩二水和物および1種また
は複数の薬学的に許容可能な担体を含む。
たは非経口で投与してもよく、このような投与のための任意の適切な形態、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、シロップ剤または溶液剤または分散剤(注射用)の形態で示し得る
ことが想定される。一実施形態において、ナルメフェン塩酸塩二水和物は好ましくは、錠
剤またはカプセル剤として適切に固体医薬体の形態で投与される。
ルメフェン塩酸塩二水和物は、下記で概説するように、方法(I)および(II)のいず
れかによって得てもよい。
方法(I) 水溶液(純水などの水など)中の再スラリー化による、ナルメフェン塩酸塩
二水和物へのナルメフェン塩酸塩の変換、および
方法(II) 水溶液(純水などの水など)中のナルメフェン塩酸塩の再結晶化
(1)ナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−
6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)と、水溶液(純水などの水など
)とを混合するステップ、
(2)場合により、混合物を加熱するステップ、
(3)場合により、混合物を蒸留するステップ、
(4)混合物を撹拌するステップ、および
(5)形成された固体を単離するステップ、
を含む。
よって、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。別の実施形態において、ナルメフェン
塩酸塩を、水中の再スラリー化によって、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。また
別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、純水中の再スラリー化によって、ナルメ
フェン塩酸塩二水和物に変換する。
約4mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)(約1ml〜約2mlの水溶液/ナルメフ
ェン塩酸塩(g)など)、さらに好ましくは、約1.5mlの水溶液/ナルメフェン塩酸
塩(g)の範囲でよい。使用するナルメフェン塩酸塩は、ナルメフェンの任意の水和形態
または溶媒和形態、あるいは水和形態および/または溶媒和形態の混合物(溶媒を伴うま
たは伴わない)から選択することができる。一実施形態において、一水和物としてのナル
メフェン塩酸塩を使用する。方法(I)の別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を
、水和形態で使用する。別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、溶媒和形態で使
用する。さらに別の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、水和溶媒和形態の混合物
で使用する。
溶媒は、アセトン、n−プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタンおよび水から
なる群から選択される。一実施形態において、前記溶媒は、アセトンである。別の実施形
態において、前記溶媒は、n−プロパノールである。また別の実施形態において、前記溶
媒は、イソプロパノールである。また別の実施形態において、前記溶媒は、ジクロロメタ
ンである。また別の実施形態において、前記溶媒は、水である。
させるために、ある条件下で有益であり得る任意選択のステップである。加熱温度は、状
況によって異なり得る。ある状況下にて、混合は、室温(20〜25℃)で効率的に行わ
れる。一実施形態において、ステップ(2)における加熱は、約50℃までであることが
想定される。別の実施形態において、ステップ(2)における加熱は、50℃以下までで
ある。別の実施形態において、ステップ(2)における加熱は、約20℃〜約40℃まで
である。また別の実施形態において、ステップ(2)における加熱は、約30℃までであ
る。
得る。蒸留は、真空をかけることによって行い得る。
0℃など)で行い得る。一実施形態において、混合物を1時間未満撹拌する。別の実施形
態において、混合物を約1時間撹拌する。また別の実施形態において、混合物を少なくと
も1時間撹拌する。
に、約0〜25℃の範囲内の温度(0〜20℃など)、さらに好ましくは0〜5℃の範囲
で単離することができる。固体を濾過によって単離し、適切な溶媒で洗浄し得る。洗浄の
ための溶媒には、水、および水/有機溶媒の混合物または純粋な有機溶媒が含まれる。好
ましくは、水が使用され、さらなる実施形態においては、事前に冷却された水が好ましい
。有機溶媒を使用するとき、クラス2または3の溶媒(ICH Q3C(R4)ガイドラ
イン)が好ましい。一実施形態において、クラス3の溶媒(アセトンおよび酢酸エチルな
ど)を使用する。一実施形態において、アセトンを使用する。別の実施形態において、酢
酸エチルを使用する。
燥することができる。
または少なくとも99.5%化学的に純粋など)であることが想定される。
(a)ナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−
6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)と、水溶液(純水などの水など
)とを混合するステップ、
(b)混合物を加熱して、実質的に均一な溶液を得るステップ、
(c)任意選択で、ステップ(b)で得た混合物を蒸留するステップ、
(d)ステップ(b)または(c)で得た溶液を冷却し、引き続いてナルメフェン塩酸塩
で種晶添加するステップ、および
(e)形成された固体を単離するステップ、
を含む。
って、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。別の実施形態において、ナルメフェン塩
酸塩を、水中の再スラリー化によって、ナルメフェン塩酸塩二水和物に変換する。また別
の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、純水中の再スラリー化によって、ナルメフ
ェン塩酸塩二水和物に変換する。
lの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)(約1ml〜約2mlの水溶液/ナルメフェン塩
酸塩(g)など)、または約1.5mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)の範囲でよ
い。使用するナルメフェン塩酸塩は、ナルメフェンの任意の水和形態または溶媒和形態、
あるいは水和形態および/または溶媒和形態の混合物(溶媒を伴う、または伴わない)か
ら選択することができる。
の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩を、溶媒和形態で使用する。さらに別の実施形
態において、ナルメフェン塩酸塩を、水和溶媒和形態の混合物で使用する。
る溶媒は、アセトン、n−プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタンおよび水か
らなる群から選択される。一実施形態において、前記溶媒は、アセトンである。別の実施
形態において、前記溶媒は、n−プロパノールである。また別の実施形態において、前記
溶媒は、イソプロパノールである。また別の実施形態において、前記溶媒は、ジクロロメ
タンである。また別の実施形態において、前記溶媒は、水である。
プ(b)において加熱を行って、約50℃〜約100℃の温度(約50℃〜約90℃、ま
たは約70℃〜約85℃など)に達し得る。
場合)を除去し得る。
進む前に(例えば、0.65μmカートリッジによって)濾過して、異物を除去し得る。
本発明の一実施形態において、種晶添加は、40℃〜50℃の温度で行われる。種晶添加
は、ナルメフェン塩酸塩二水和物の結晶で行う。ナルメフェンの種晶添加材料は、本発明
の一実施形態において、上記の再スラリー化方法(I)によって得てもよい。
フェン塩酸塩の種結晶/ステップ(a)において加えるナルメフェン塩酸塩(約1/10
00(w/w)または1/200からのナルメフェン塩酸塩の種結晶/ステップ(a)に
おいて加えるナルメフェン塩酸塩など)でよい。
などの適当な撹拌が、既に形成されている結晶がさらに成長することを妨げ、明確(we
ll−defined)で細く、比較的小さな粒径を有する生成物が提供されることを助
長する。種晶添加温度から単離温度への冷却は、数時間以内、さらに好ましくは、1時間
以内で行い得る。ステップ(d)において得た種晶添加された混合物はしたがって、以下
のステップ:
(d’)約45分以上の時間に亘るなどの約0〜5℃の温度に混合物をさらに冷却するス
テップ、および
(d’’)その後、ステップ(e)によって形成された固体を単離する前に、混合物を、
約0〜5℃の温度に、例えば約45分以上維持してもよいステップ、
を含む、冷却(迅速な冷却など)にさらに供してもよい。
性を低下させ、それによって収率を増加させるために、約0〜20℃の範囲内の温度、さ
らに好ましくは0〜5℃の範囲内の温度で単離することができる。固体を濾過によって単
離し、適切な溶媒で洗浄し得る。洗浄のための溶媒には、水、および水/有機溶媒の混合
物または純粋な有機溶媒が含まれる。一実施形態において、洗浄のための溶媒は、アセト
ンおよび水からなる群から選択される。一実施形態において、アセトンを使用する。別の
実施形態において、アセトンおよび水の混合物。また別の実施形態において、水を使用す
る。さらなる実施形態において、使用する水は、事前に冷却された水である。洗浄のため
に有機溶媒を使用するとき、クラス2または3の溶媒(ICH Q3C(R4)ガイドラ
イン)が好ましく、クラス3の溶媒(アセトンおよび酢酸エチルなど)がさらに好ましい
。一実施形態において、酢酸エチルを使用する。
することができる。
または少なくとも99.5%化学的に純粋など)であると想定される。
することがさらに想定される。400μm以下のD90、および200μm以下のD50
、および50μm以下のD10、および2.5以下のD90/D50比(式中、D「XX
」(XXは、10、50または90として示す)は、粒子の「XXパーセント」(容量で
示す)が表示値より下の直径を有する値と定義される)。したがってD10については、
粒径の10パーセント(容量で)が、50μmと等しいまたはそれ未満の直径を有する。
ナルメフェン塩酸塩は、水溶液(純水などの水など)中で非常に可溶性であり、したが
ってこの材料の一部は、母液中で失われる。未使用のナルメフェン塩酸塩を、上記で概説
した方法IまたはIIから回収するために、以下:
(i)場合により、方法(I)または(II)から得た母液を蒸留するステップ、
(ii)ステップ(i)で得た、または方法(I)もしくは(II)からの母液を塩基性
化するステップ、
(iii)適切な有機溶媒で混合物を抽出するステップ、
(iv)塩化水素を加えるステップ、および
(v)形成された固体を単離するステップ、
を含む、回収のための方法が開発された。
範囲のpH(8〜9など)とする。方法(III)の一実施形態において、ステップ(i
i)における塩基性化は、水酸化アンモニウムで行う。
ステル類、ケトン類、および好ましくは、ジクロロメタン、2−メチル−テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、2−ブタノン、よりさらに好ましくは、ジクロロメタンを含む群から
選択し得る。一実施形態において、有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素である。別の実施形
態において、有機溶媒は、エーテルである。別の実施形態において、有機溶媒は、エステ
ル類の群から選択される。別の実施形態において、有機溶媒は、ケトン類の群から選択さ
れる。別の実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタンである。別の実施形態におい
て、有機溶媒は、2−メチル−テトラヒドロフランである。別の実施形態において、有機
溶媒は、酢酸エチルである。別の実施形態において、有機溶媒は、2−ブタノンである。
ナルメフェン塩酸塩を沈殿させる。
の量などの種々の要因によって決まるが、当業者には明らかであろう。ステップ(iv)
において塩酸を混合物に加えた後、生成物が沈殿する。
または少なくとも99.5%化学的に純粋など)であることが想定される。
る。
カラム: YMC Basic B-03-5、5μm、250×4.6mmまたは同等物
移動相A: 緩衝液
移動相B: メタノール
緩衝液: 1.1gのオクタンスルホン酸ナトリウム(FW216.28)を1Lの水
に溶解する。希釈したH3PO4でpHを3.8に調節する。
カラム温度: 35℃
検出器: 230nmでのUV
流量: 1.5ml/分
注入量: 20μl
分析時間: 50分
N−波長632nm)、光学系(300Fレンズ、範囲0.5〜900μm)、懸濁液の
ための測定セル(ビーム長さ2.4mm)および光ダイオード検出器で構成されているM
alvern Mastersizer S機器を使用してレーザー回折によって決定す
る。
1.1a 二水和物の調製
二水和物は、下記のように調製した。
20gの粗ナルメフェン塩酸塩(化学的純度99.26%、アッセイ92.9%)を、2
4mlの水に懸濁させた。混合物を加熱し、固体は60〜65℃で完全に溶解した。溶液
を70℃まで加熱し、その温度に15分間維持した。直線勾配を使用して、溶液を3時間
で70℃から20℃に冷却した。
ンは結晶化し始めた。冷却勾配が終了したとき、懸濁液を撹拌しながら20℃で2.5日
維持した。固体を濾過し、アセトン(50ml)で洗浄した。湿った生成物を40℃にて
一晩真空下で乾燥させ、13.2gのナルメフェン塩酸塩二水和物を得た(化学的純度9
9.74%、カールフィッシャー滴定で測定すると含水率8.54%w/w)。
20gの粗ナルメフェン塩酸塩(化学的純度97.2%、アッセイ82.6%)を、3
0mlの水に懸濁させた。混合物を加熱し、固体は80℃で完全に溶解した。有機揮発性
物質を減圧蒸留によって除去した。溶液を50℃に冷却した。
3時間維持し、次いで20℃に冷却した。懸濁液を撹拌しながら20℃で概ね2.5日維
持した。固体を濾過し、アセトン(20ml)で洗浄した。湿った生成物を、30℃にて
一晩真空下で乾燥させ、11.5gのナルメフェン塩酸塩二水和物を得た(化学的純度9
9.78%、カールフィッシャー滴定で測定すると含水率8.78%w/w)。
TGA(図1)において、約10mgの試料を、オープンパン中で窒素流下にて10°
/分で加熱した。サーモグラムは、室温で開始して、125〜150℃で終了して、約8
.5%の重量減少を示す。
た。40℃での曲線を図2に示す。二水和物は、10〜95%の相対湿度に保つ。高い相
対湿度での表面への吸着は、0.2%未満である。結晶水の脱離は、10%RH下でゆっ
くりと起こる。しかし、DVS曲線は、0%RHで乾燥させた後完全な再水和を示し、し
たがって結晶格子はこの処理によって保たれる。
フラクトグラムを、図3に示す。ディフラクトグラムは、5〜40°2θの範囲にて反射
モードで測定する。ディフラクトグラムは、8.99、10.63、15.24、16.
55および17.20°2θ(±0.1°2θ)におけるXRPD反射によって特徴付け
られる。
2.1a 一水和物の調製
25gのナルメフェン塩酸塩(化学的純度99.24、アッセイ84.1)を、32m
lの水に懸濁させた。混合物を80℃に加熱した。真空をかけ、低沸点の有機溶媒を蒸留
した。直線勾配を使用して、溶液を1時間で20℃に冷却した。懸濁液を撹拌しながら2
時間維持し、次いで4℃に1時間でさらに冷却し、撹拌しながらこの温度にさらに1時間
維持した。固体を濾過し、25mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を、30℃にて一
晩真空下で乾燥させ、13.5gのナルメフェン塩酸塩一水和物を得た(カールフィッシ
ャー滴定で測定すると含水率4.74%w/w、収率61%)。
ジャケット付き反応器中に、ナルメフェン塩酸塩(72.3g)および水(100ml
)を充填した。懸濁液を85℃に加熱し、溶液を得た。窒素流をかけた。溶液を60℃に
概ね50分で冷却し、次いでこの温度に10分間保持した。生成物は、60℃で沈殿を始
めた。懸濁液を55℃にさらに冷却し、55℃で10分間維持した。懸濁液を概ね1時間
で8℃に冷却し、単離の前にその温度で30分間維持した。固体を濾過し、83mlのア
セトンで洗浄した。固体を乾燥させ、48.6gのナルメフェン塩酸塩一水和物を得た。
TGA(図4)において、約5mgの試料を、オープンパン中で窒素流下にて10°/
分で加熱した。サーモグラムは、室温で開始して、100〜110℃で終了して、約4%
の重量減少を示した。
線のみを示す(図5)。
共に50%RHにて4.3%まで段階的に上昇し、しかし、60%RHで、重量は急に6
.9%に上昇し、次いで95%RHで7.3%に再び段階的に上昇した。ここでの量は、
乾燥状態に対する重量増加%として示し、したがって一水和物に相当する重量増加は4.
8%であり、1.5水和物は、7.2%の増加に相当する。したがって、曲線によって、
一水和物の含水率が一定ではなく、相対湿度と共に変化することが示された。
フラクトグラム(図6)を、図6に示す。ディフラクトグラムは、5〜40°2θの範囲
において反射モードで測定する。ディフラクトグラムは、7.39、11.33、11.
52、17.70および24.27°2θ(±0.1°2θ)におけるXRPD反射によ
って特徴付けられる。
ナムレフェン塩酸塩二水和物の調製
粗ナルメフェン塩酸塩(7.67Kg、アッセイ93.9%)および水(8.6リット
ル)を、適切な反応器中に充填した。基質が完全に溶解するまで、懸濁液を80℃に加熱
した。次いで、真空をかけ、有機溶媒を除去した。次いで、このように得られた溶液を0
.65μmカートリッジで濾過し、次いで反応器およびパイプラインをすすぐために使用
した水(2.1リットル)で希釈した。溶液を50℃に冷却し、7gのナルメフェン塩酸
塩二水和物の種晶添加材料を加えた。混合物を効率的に撹拌しながら1時間で0〜5℃に
冷却し、次いで撹拌しながらさらに1時間維持した。固体を濾過し、アセトンで洗浄した
。湿った生成物を25℃にて真空下で乾燥させ、99.89%の化学的純度(HPLC)
を有するナルメフェン塩酸塩二水和物(5.4Kg;収率73%)を得た。
ersizer S機器を使用してレーザー回折によって決定した。粒度分布を、下記の
表において報告する。
ナルメフェン塩酸塩の回収
例3において得た母液を真空下で濃縮した。水酸化アンモニウムを、pH8〜9まで加
えた。混合物を、30〜35℃の温度にてジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、
25℃に冷却した。濃塩酸を加え、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、ジクロロメタン
で洗浄し、このようにして、98.9%の化学的純度を有する1.35Kgのナルメフェ
ンHClを得るが、ナルメフェンHClは実施例3において記載された手順を適用して二
水和物に変換することができる。
再スラリー化によるナルメフェンHClからナルメフェンHCl二水和物への変換
50gのナルメフェンHCl(一水和物、アセトン溶媒和物および二水和物の混合物)
を、50mlの水に室温で懸濁した。アセトンを除去するために、1時間真空をかけた。
懸濁液を室温で2時間さらに撹拌した。固体を濾過し、真空下で30℃にて乾燥させ、3
9.9gの純粋なナルメフェンHCl二水和物を得た(カールフィッシャー滴定で測定す
ると含水率8.76%w/w)。
再スラリー化によるナルメフェンHCl二水和物へのナルメフェンHClの変換
3.6gのナルメフェンHCl一水和物を、室温で5mlの水に懸濁させた。懸濁液を
室温で撹拌した。二水和物への変換は、1.5時間後に完了した。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
(I)式
(2)ナルメフェンHCl二水和物である、上記(1)に記載の化合物。
(3)結晶形態である、上記(1)または(2)のいずれか一つに記載の化合物。
(4)結晶形態の化合物が、8.99においてピークを有する、Cu Kα1線を使用した2θ値のX線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる、上記(3)に記載の化合物。
(5)結晶形態の化合物が、10.63、15.24、16.55および/または17.20の1つまたは複数においてピークを有する、Cu Kα1線を使用した2θ値のX線粉末回折スペクトルによってさらに特徴付けられる、上記(4)に記載の化合物。
(6)非吸湿性であり、したがって25℃にて95%RHに曝露されたとき、水分の1%w/w未満、例えば0.5%w/w未満、例えば0.3%w/w未満が吸収される、上記(1)〜(5)のいずれか一つに記載の化合物。
(7)約10%〜約95%の相対湿度中で含水率が約8%〜約9%である、上記(1)〜(6)のいずれか一つに記載の化合物。
(8)以下:
(I)ナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)と、水などの水溶液とを混合するステップ、
(II)場合により、混合物を加熱するステップ、
(III)場合により、混合物を蒸留するステップ、
(IV)変換が完了するまで混合物を撹拌するステップ、および
(V)形成された固体を単離するステップ、
を含む、上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物を得る方法。
(9)上記(4)における混合物が少なくとも1時間撹拌される、上記(8に記載の方法。
(10)ステップ(I)において使用される水などの水溶液の比が、約0.9ml〜約4mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)、例えば約1ml〜約2mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)、さらに好ましくは、1.5mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)の範囲である、上記(8)または(9)のいずれか一つに記載の方法。
(11)ステップ(1)において使用するナルメフェン塩酸塩が水和形態、例えば一水和物形態である、上記(8)〜(10)のいずれか一つに記載の方法。
(12)ステップ(I)において使用するナルメフェン塩酸塩が、溶媒和形態であるか、または水和形態および溶媒和形態の混合物である、上記(8)〜(10)のいずれか一つに記載の方法。
(13)ステップ(II)および/または(III)において撹拌が行われる、上記(8)〜(12)のいずれか一つに記載の方法。
(14)ステップ(IV)における撹拌が、約0℃〜約45℃の温度、例えば20℃〜約40℃で行われる、上記(8)〜(13)のいずれか一つに記載の方法。
(15)ステップ(V)において形成された固体が、約0℃〜約20℃の温度、例えば約0℃〜約5℃で単離される、上記(8)〜(14)のいずれか一つに記載の方法。
(16)得られた化合物が少なくとも98%化学的に純粋であり、例えば少なくとも99%化学的に純粋、または少なくとも99.5%化学的に純粋である、上記(8)〜(15)のいずれか一つに記載の方法。
(17)医薬組成物において使用するための上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物を得るための、上記(8)〜(16)のいずれか一つに記載の方法。
(18)以下:
(a)ナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)と、水などの水溶液とを混合するステップ、
(b)混合物を加熱し、実質的に均一な溶液を得るステップ、
(c)場合により、(b)で得た混合物を蒸留するステップ、
(d)ステップ(b)または(c)で得た溶液を冷却し、引き続いてナルメフェン塩酸塩で種晶添加するステップ、および
(e)形成された固体を単離するステップ、
を含む、上記(1〜7のいずれか一つに記載の化合物を得るための方法。
(19)ステップ(a)において使用する水などの水溶液の量が、約0.9ml〜約4mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)、例えば約1ml〜約2mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)、または約1.5mlの水溶液/ナルメフェン塩酸塩(g)の範囲である、上記(18)に記載の方法。
(20)ステップ(b)において加熱が行われ、約50℃〜約100℃の温度、例えば約50℃〜約90℃の温度、または約70℃〜約85℃の温度に達する、上記(18)〜(19)のいずれか一つに記載の方法。
(21)ステップ(d)において溶液が40〜50℃の温度に冷却され、種晶添加がその温度で行われる、上記(18)〜(20)のいずれか一つに記載の方法。
(22)ステップ(d)において加える種結晶の量が、約1/2000(w/w)からのナルメフェン塩酸塩の種結晶/ステップ(a)において加えるナルメフェン塩酸塩、例えば約1/1000(w/w)または1/200からのナルメフェン塩酸塩の種結晶/ステップ(a)において加えるナルメフェン塩酸塩である、上記(18)〜(21)のいずれか一つに記載の方法。
(23)種晶添加のために使用されるナルメフェンが、ナルメフェン塩酸塩二水和物である、上記(18)〜(22)のいずれか一つに記載の方法。
(24)ステップ(d)において加えられる種結晶が、上記(8)〜(16)による方法によって得られる、上記(18)〜(23)のいずれか一つに記載の方法。
(25)ステップ(d)において得られる種結晶(複数可)を含む混合物が、上記(18)のステップ(e)によって形成された固体を単離する前に、
(d’)混合物を約45分以上の期間に亘り約0〜5℃の温度にさらに冷却するステップ、および
(d’’)その後、混合物を約0〜5℃の温度に約45分以上維持するステップ、
にさらに供される、上記(18)〜(24)のいずれか一つに記載の方法。
(26)形成された固体が、上記(16のステップ(e)において約0〜5℃の温度で単離される、上記(18)〜(25)のいずれか一つに記載の方法。
(27)得られた化合物が少なくとも98%化学的に純粋であり、例えば少なくとも99%化学的に純粋、または少なくとも99.5%化学的に純粋である、上記(18)〜(26)のいずれか一つに記載の方法。
(28)得られた化合物が、本明細書において示す条件下で測定すると、以下の粒度分布:
400μm以下のD90、200μm以下のD50、50μm以下のD10、2.5以下のD90/D50比、
を有する、上記(18)〜(27)のいずれか一つに記載の方法。
(29)医薬組成物において使用するための上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物を得るための、上記(18)〜(28)のいずれか一つに記載の方法。
(30)以下:
(i)場合により、ステップ(e)または(V)において得た混合物を蒸留するステップ、
(ii)ステップ(i)、(e)または(V)において得た混合物を塩基性化するステップ、
(iii)適切な有機溶媒で混合物を抽出するステップ、
(iv)塩化水素を加えるステップ、および
(v)形成された固体を単離するステップ
を含む、上記(8)〜(29)のいずれか一つに記載の方法において使用されるナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)を回収するための方法。
(31)ステップ(ii)における塩基性化が、pHが8〜10の範囲となるまで行われる、上記(30)に記載の方法。
(32)ステップ(ii)における塩基性化が、pHが8〜9の範囲となるまで行われる、上記(31)に記載の方法。
(33)ステップ(ii)における塩基性化が水酸化アンモニウムによって行われる、上記(31)〜(32)のいずれか一つに記載の方法。
(34)抽出ステップ(iii)において使用される溶媒が、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、エステル類、ケトン類、さらに好ましくは、ジクロロメタン、2−メチル−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、2−ブタノン、さらに好ましくは、ジクロロメタンを含む群から選択される、上記(31)〜(33)のいずれか一つに記載の方法。
(35)得られた化合物が少なくとも98%化学的に純粋、例えば少なくとも99%化学的に純粋、または少なくとも99.5%化学的に純粋である、上記(31)〜(34)のいずれか一つに記載の方法。
(36)上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
(37)ナルメフェン塩酸塩二水和物が、医薬剤形の少なくとも5%(w/w)、例えば少なくとも10%(w/w)、少なくとも30%、少なくとも50%(w/w)、少なくとも70%(w/w)、少なくとも90%(w/w)、少なくとも95%(w/w)、少なくとも99%(w/w)、または100%を構成する、上記(36)に記載の医薬組成物。
(38)1種または複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、上記(36)または(37)のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(39)経口投与のための固体剤形、例えば錠剤である、上記(36)〜(38)のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(40)治療有効量の上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物を含む、上記(36)〜(39)のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(41)約10mg〜約100mg、例えば約10mg〜約60mg、約10mg〜約40mg、または約20mgの量で上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物を含む、上記(36)〜(40)のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(42)上記(8)〜(17)または(18)〜(35)のいずれか一つに記載の方法を含む、上記(36)〜(41)のいずれか一つに記載の医薬組成物を製造する方法。
(43)医薬品において使用するための、上記(1)〜(7)に記載の化合物。
(44)アルコール依存症の治療のための医薬の製造のための、上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物、または上記(36)〜(41)のいずれか一つに記載の医薬組成物の使用。
(45)アルコール依存症の治療において使用するための、上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物、または上記(36)〜(41)のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(46)治療有効量の上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載の化合物、または上記(36)〜(41)のいずれか一つに記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む、アルコール依存症を治療する方法。
Claims (21)
- 式
- 10%〜95%の相対湿度中で前記化合物の結晶の含水率が8%〜9%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 以下の式:
8.99°、10.63°、15.24°、16.55°および17.20°(±0.1°2θ)においてピークを有する、CuK α1 線を使用した2θ値のX線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる化合物の結晶を得る方法であって、
(1)ナルメフェン塩酸塩(17−(シクロプロピルメチル)−4,5−α−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール塩酸塩)と、水とを混合するステップ、
(2)場合により、ステップ(1)で得た混合物を加熱するステップ、
(3)場合により、ステップ(1)または(2)で得た混合物を蒸留するステップ、
(4)ナルメフェン塩酸塩の二水和形態の結晶への変換が完了するまで混合物を撹拌するステップ、および
(5)形成された固体を単離するステップ、
を含む再スラリー化方法による、化合物の結晶を得る方法。 - ステップ(4)における混合物が少なくとも1時間撹拌される、請求項3に記載の方法。
- ステップ(1)において使用される水の比が、0.9ml〜4mlの水/ナルメフェン塩酸塩(g)の範囲である、請求項3または4のいずれかに記載の方法。
- ステップ(1)において使用するナルメフェン塩酸塩が、少なくとも一水和物形態を含む水和形態である、請求項3〜5のいずれかに記載の方法。
- ステップ(1)において使用するナルメフェン塩酸塩が、溶媒和形態であるか、または水和形態および溶媒和形態の混合物である、請求項3〜5のいずれかに記載の方法。
- ステップ(2)および/または(3)において撹拌が行われる、請求項3〜7のいずれかに記載の方法。
- ステップ(4)における撹拌が、0℃〜45℃の温度で行われる、請求項3〜8のいずれかに記載の方法。
- ステップ(5)において形成された固体が、0℃〜20℃の温度で単離される、請求項3〜9のいずれかに記載の方法。
- 医薬組成物において使用するための請求項1または2に記載の化合物の結晶を得るための、請求項3〜10のいずれかに記載の方法。
- 得られた化合物の結晶が少なくとも98%化学的に純粋である、請求項3〜11のいずれかに記載の方法。
- ナルメフェン塩酸塩二水和物が、医薬剤形の少なくとも5%(w/w)を構成する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1、2、および13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口投与のための固体剤形である、請求項1、2、13および14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療有効量の前記化合物の結晶を含む、請求項1、2、および13〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 10mg〜40mgの量で前記化合物の結晶を含む、請求項1、2、および13〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項3〜12のいずれかに記載の方法を含む、請求項1、2、および13〜17のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法。
- アルコール依存症の治療のための、請求項1、2、および13〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
- 得られた化合物の結晶が少なくとも99%化学的に純粋である、請求項12に記載の方法。
- 得られた化合物の結晶が少なくとも99.5%化学的に純粋である、請求項20に記載の方法。
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