KR20110089333A - 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 - Google Patents

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데 디에고 헤이디 로페스
파베리 카를라 데
플로리안 안톤 마르틴 후베르
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
바이오티에 세라피스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 날메펜 히드로클로라이드 2수화물, 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 제조 방법, 날메펜 히드로클로라이드 2수화물을 포함하는 약학 조성물, 및 날메펜 히드로클로라이드 2수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

날메펜 히드로클로라이드 2수화물 {NALMEFENE HYDROCHLORIDE DIHYDRATE}
본 발명은 특히 경구 투여 형태용 날메펜 히드로클로라이드의 신규한 비-흡습성 형태, 즉 날메펜 히드로클로라이드 2수화물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
날메펜은 투여된 오피오이드 아고니스트 및 오피오이드계로부터 내인적으로 생성된 아고니스트 모두의 약리학적 효과를 저해할 수 있는 알려진 오피오이드 수용체 안타고니스트이다. 안타고니스트로서의 날메펜의 임상적인 유용성은, 중추신경계 및 호흡기계에서 종종 관찰되는 억제를 비롯한 이러한 오피오이드 아고니스트의 효과를 신속하게 (그리고 선택적으로) 반전시키는 능력에서 유래한다.
날메펜은 주로 알코올 의존 관리에 사용되는 것으로 개발되어 왔고, 환자가 곧 음주할 것이라고 (음주 약 1 내지 2 시간 전) 생각되는 경우 10 내지 40 ㎎ 의 투여량으로 양호한 효과를 나타냈다 (Karhuvaara 등, Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187). 추가로, 날메펜은 또한 병적인 도박 및 쇼핑 중독과 같은 다른 중독의 치료에 대해 연구되어 왔다. 이러한 개발 프로그램 및 시험에서, 날메펜은 예를 들어 모 용액 (Revex™) 으로서 사용되어 왔다.
날메펜은 오피에이트 안타고니스트 날트렉손과 구조가 유사한 오피에이트 유도체이다. 날트렉손에 대한 날메펜의 상대적인 이점에는 긴 반감기, 더욱 높은 경구 생물학적 이용가능성 및 투여량-의존성 간 독성의 미관찰이 포함된다.
날메펜은 메틸렌 (CH2) 기를 갖는 날트렉손의 6-위치에서 케톤기의 치환에 의해 날트렉손과 상이하고, 이는 μ-오피오이드 수용체에 대한 결합 친화도를 상당히 증가시킨다. 날메펜은 또한 다른 오피오이드 수용체 (κ 및 δ 수용체) 에 대한 높은 친화도를 갖고, 3 종 모두를 차단하는 능력에 대해 "일반적인 안타고니스트" 로서 알려져 있다.
날메펜은 Hanh 등 (J. Med. Chem., 18, 259-262(1975), Mallinckrodt (US 4,751,307) 및 Meltzner 등 (미국 특허 제 4,535,157 호) 에 의해 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 방법을 사용하여, 날메펜의 유리 염기가 수득되고, 이어서 이는 통상의 방법에 의해 히드로클로라이드 염으로 전환될 수 있다.
Brittain (Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (1996), Vol 24, pp. 351-395) 에 따르면, 날메펜 히드로클로라이드는 물로부터 재결정화되어 순수한 약물 물질을 산출할 수 있으며, 예상한대로 1수화물 결정상으로 이루어진다. 동일한 리뷰에서, 날메펜 히드로클로라이드의 1수화물 상은 본질적으로 비-흡습성이라고 기재되어 있는데, 이는 1 % 이하의 우연한 수분만을 흡수할 수 있기 때문이다.
본 발명의 발명자들은, 상기 문헌과 반대로, 1수화물로서의 날메펜 히드로클로라이드가 흡습성이라는 것을 발견하였다.
그러므로, 날메펜의 신규하고 안정한 비-흡습성 수화물 형태, 및 이의 제조 방법을 제공할 필요가 있다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 날메펜 히드로클로라이드 2수화물, 바람직하게는 결정질 형태의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
. 상기 날메펜 히드로클로라이드 2수화물은 비-흡습성이다.
본 발명은 추가로 날메펜 히드로클로라이드 2수화물을 제조하는 두 방법에 관한 것이다:
방법 (Ⅰ): 순수와 같은 물로 예시되는 수용액 중 재-슬러리에 의한 날메펜 히드로클로라이드의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로의 변환, 및
방법 (Ⅱ): 순수와 같은 물로 예시되는 수용액에서의 날메펜 히드로클로라이드의 재결정화.
재-슬러리 방법 (방법 Ⅰ) 은 하기 단계를 포함한다:
(1) 날메펜 히드로클로라이드 (17-(시클로프로필메틸)-4,5-α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올 히드로클로라이드) 및 순수와 같은 물로 예시되는 수용액을 혼합하는 단계,
(2) 임의로, 혼합물을 가열하는 단계,
(3) 임의로, 혼합물을 증류하는 단계,
(4) 변환이 완료될 때까지, 예컨대 1 시간 미만, 예컨대 약 1 시간, 예컨대 1 시간 이상 동안 혼합물을 교반하는 단계, 및
(5) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
재결정화 방법 (방법 Ⅱ) 은 하기 단계를 포함한다:
(a) 날메펜 히드로클로라이드 (17-(시클로프로필메틸)-4,5-α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올 히드로클로라이드) 및 순수와 같은 물로 예시되는 수용액을 혼합하는 단계,
(b) 혼합물을 가열하여 실질적으로 균질한 용액을 수득하는 단계,
(c) 임의로, (b) 에서 수득된 혼합물을 증류하는 단계,
(d) 단계 (b) 또는 (c) 에서 수득된 용액을 냉각시킨 후, 날메펜 히드로클로라이드를 시딩하는 단계, 및
(e) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
본 발명의 추가 양상 (방법 Ⅲ) 은 하기 단계를 포함하는, 방법 Ⅰ및 Ⅱ 로부터 임의의 미사용 날메펜을 회수하는 방법이다:
(ⅰ) 임의로, 방법 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로부터 수득되는 모액을 증류하는 단계,
(ⅱ) 단계 (ⅰ) 에서 수득되거나 방법 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로부터의 모액을 염기성화시키는 단계,
(ⅲ) 적합한 유기 용매로 혼합물을 추출하는 단계,
(ⅳ) 염화수소를 첨가하는 단계, 및
(ⅴ) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
본 발명은 추가로 날메펜 히드로클로라이드 2수화물을 포함하는 약학 조성물, 약제에서의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 용도, 특히 알코올 의존의 치료를 위한 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 용도에 관한 것이다.
도 1 은 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 TGA 써모그램을 나타낸다. y-축은 질량 백분율을 나타내고, X-축은 온도 (℃) 를 나타낸다.
도 2 는 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 40 ℃ 에서 수행된 DVS 실험을 나타낸다 (드라이 플롯 (dry plot)). 첫번째 y-축 (좌측) 은 무수물에 대한 질량 변화 (%) 를 나타내고, 다른 y-축 (우측) 은 목적하는 상대 습도 (RH) (%) 를 보여주는 반면, x-축은 시간 (분) 을 나타낸다. 가는 선은 목적 RH 의 변화를 나타내고, 굵은 선은 질량에 관한 변화를 나타낸다.
도 3 은 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. y-축은 강도 (수치) 를 나타내고, x-축은 2쎄타 각도 (°) 를 나타낸다.
도 4 는 날메펜 히드로클로라이드 1수화물의 TGA 써모그램을 나타낸다. y-축은 질량 백분율을 나타내고, x-축은 온도 (℃) 를 나타낸다.
도 5 는 날메펜 히드로클로라이드 1수화물의 40 ℃ 에서 수행된 DVS 실험을 나타낸다 (드라이 플롯). 첫번째 y-축 (좌측) 은 무수물에 대한 질량 변화 (%) 를 나타내고, 다른 y-축 (우측) 은 목적하는 상대 습도 (RH) (%) 를 보여주는 반면, x-축은 시간 (분) 을 나타낸다. 가는 선은 목적 RH 의 변화를 나타내고, 굵은 선은 질량에 관한 변화를 나타낸다.
도 6 은 날메펜 히드로클로라이드 1수화물의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. y-축은 강도 (수치) 를 나타내고, x-축은 2쎄타 각도 (°) 를 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 날메펜 히드로클로라이드 2수화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
.
날메펜 히드로클로라이드의 2수화물 형태는 이것이 비-흡습성이라는 점에서 특히 유리하다. 이러한 비-흡습성의 결과로, 물성이 용이하게 조절될 수 있다. 이는 고형 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 씹을 수 있는 정제 및 캡슐을 비롯한 경구 투여가능 형태와 같은 고형 투여 형태를 제조하는 경우에 매우 중요하다.
약학 산업에서 잘 알려져 있는 바와 같이, 흡습성 제품의 가공은 저장 및 가공 자체 모두를 위해 조절된 습도 챔버의 사용을 수반한다. 더욱이, 최종의 흡습성 제품은 습기로 인한 안정성 문제를 방지하기 위해 밀봉된 블리스터에 포장되어야 한다. 이러한 단점은 날메펜 히드로클로라이드를 비-흡습성 2수화물로서 사용함으로써 방지된다.
날메펜 히드로클로라이드 2수화물은 비-흡습성이고 수분 함량에 있어서 안정한 것을 특징으로 한다. 화합물은 10 % 내지 95 % 의 상대 습도 (RH) 에 노출되는 경우 물을 흡수하지 않거나 손실하지 않는다.
본 발명의 실시예 1 에서 나타내는 바와 같이, DVS (동적 증기 수착) 실험을 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 수행하였다. 결과는 95 % RH 에서도 날메펜 히드로클로라이드 2수화물에 의해 물이 흡수되지 않았다는 것을 나타냈다. 이와 반대로, 실시예 2 에서 나타내는 바와 같이, 1수화물로서의 날메펜 히드로클로라이드는 95 % RH 및 40 ℃ 에 노출되는 경우 약 2.5 % 물을 흡수하였다.
또한, 실시예 2 의 결과는 2수화물과 달리 1수화물 형태가 주위 습도에 따라 수분 함량에 변화가 생기며, 50 % 초과의 RH 에서 1수화물 형태가 더욱 높은 수분 함량을 갖는 새로운 구조로 변한다는 것을 나타냈다.
그러므로, 이는 상기 정의된 바와 같이, 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 중요한 특징이 비-흡습성이다. 따라서, 본 발명은 25 ℃ 에서 95 % RH 에 노출되는 경우 1 % 미만, 예컨대 0.5 % 미만, 예컨대 0.3 % 미만의 수분이 흡수된다는 것을 의미하는 비-흡습성인 날메펜 히드로클로라이드 2수화물에 관한 것이다.
날메펜 히드로클로라이드 2수화물은 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 각도 8.99, 10.63, 15.24, 16.55 및 17.20°2θ (±0.1°2θ) 에서의 X-선 반사를 특징으로 하고, 약 8 내지 약 9 %, 예컨대 약 8.7 % 의 수분 함량을 갖는 결정질 고체인 반면, 날메펜 히드로클로라이드 1수화물은 각도 7.39, 11.33, 11.52, 17.70 및 24.27°2θ (±0.1°2θ) 에서의 X-선 반사 및 주위 상대 습도에 따른 4 내지 7 % 의 수분 함량을 특징으로 하는 결정질 고체이다.
또한, 본 발명은 약제의 제조에서의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 약제의 제조에서의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 용도로서, 상기 날메펜 히드로클로라이드 2수화물이 약학 투여 형태, 특히 경구 투여 형태, 예를 들어 정제와 같은 단일 단위 고형 투여 형태의 5 % (w/w) 이상, 예컨대 10 % (w/w) 이상, 30 % (w/w) 이상, 50 % (w/w) 이상, 예컨대 70 % (w/w) 이상, 90 % (w/w) 이상, 95 % (w/w) 이상, 99 % (w/w) 이상, 또는 100 % (w/w) 를 포함하는 용도에 관한 것이다. 날메펜 히드로클로라이드 2수화물은 특히 알코올 의존 치료용 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 예를 들어 약학 조성물 (예컨대, 고형 투여 형태, 예를 들어 경구 투여용 정제) 중 치료적 유효량의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 알코올 의존 치료 방법에 관한 것이다.
용어 "치료적 유효량" 은 환자에 투여시 유효한 반응 (즉, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견된 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응) 을 생성하기에 충분한 화합물 또는 약학 조성물의 양/투여량을 지칭한다. "치료적 유효량" 은 특히 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 환자의 연령, 체중, 신체적 상태 및 민감성에 따라 변할 것이다. 더욱이, "치료적 유효량" 은 소정의 화합물의 양이 적은, 예컨대 유효량보다 적은 경우에서와 같이 본 발명의 화합물이 하나 이상의 화합물과 조합되는 경우에 변할 수 있다.
용어 '증류' 는 비등하는 액체 혼합물 중 이들의 휘발성 차이를 바탕으로 혼합물을 분리하는 방법을 지칭한다. 부분 진공과 같은 진공의 적용은 이러한 분리 방법의 예이다.
용어 '화학적 순도' 는 당업계에서의 이의 통상적인 의미로 제공되고, 따라서 수득된 화합물이 불순물로 오염되는 정도를 지칭한다. 따라서, 98 % 이상 화학적으로 순수한 수득된 화합물은 최대 2 % 의 불순물을 포함한다. 화학적 순도는 예를 들어 HPLC 로 측정될 수 있다.
용어 '어세이' 는 중량/중량 백분율 (w/w%) 로 표현되는 원하는 물질의 유효한 함량을 지칭한다.
용어 '추출' 은 유리 날메펜 염기가 수성상으로부터 유기상으로 수송되는 액체-액체 추출을 지칭한다.
용어 '재-슬러리' 는 결정질 물질이 적절한 온도에서 용매 또는 용매 혼합물에 현탁되어 결정질 물질이 부분적으로 용해되고 부분적으로 재결정화됨으로써 원하는 형태로의 변환 및/또는 정제를 가능하게 하는 공정이다.
KF 는 '칼 피셔 (Karl Fisher) 적정' 이다.
TGA 는 '열중량 분석' 을 지칭한다.
DVS 는 '동적 증기 수착' 을 지칭한다.
본 발명에서, 용어 "실질적으로 균질한 용액" 은 가시적인 비용해된 물질이 없는 액체 혼합물을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "시딩" 은 생성물의 침전을 개시하기 위한 소량의 결정의 첨가를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "비-흡습성" 은 25 ℃ 에서 95 % RH 에 노출되는 경우 1 % w/w 미만, 예컨대 0.5 % w/w 미만, 예컨대 0.3 % w/w 미만의 수분이 흡수되는 것을 의미한다.
본 발명에서, 입자 크기는 실험 섹션의 도입 부분에 상세히 개시되는 바와 같이 Malvern Mastersizer S 기기를 사용하여 레이저 회절에 의해 측정된다.
바람직하게는 약학 조성물 중 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 양은 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예컨대 약 10 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 또는 약 20 ㎎ 의 양이다.
용어 "알코올 의존" 은 당업자에게 통상 알려진 용어이고, [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000)] 의 제 4 개정판에서 동일한 12 개월 기간에 알코올에 관한 7 가지 생활 장애 영역 중 3 가지 이상의 존재로서 정의된다. 이러한 장애에는 내성, 알코올이 중단되거나 섭취가 감소되는 경우 금단 증후군의 증거, 알코올을 사용하여 상당한 시간을 소비하고 신체적 또는 정신적인 문제의 증거에도 불구하고 다시 사용하는 것과 관련된 생활 기능을 갖는 잠재적인 개입이 포함된다.
날메펜 히드로클로라이드 2수화물을 포함하는 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
고형 약학 제제의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)] 를 참조한다. 정제와 같은 고형 제제는 활성 성분과 보조제 및/또는 희석제와 같은 통상의 담체를 혼합한 후 혼합물을 타정기에서 압축시켜 제조될 수 있다. 보조제 및/또는 희석제의 비제한적 예에는: 옥수수 전분, 락토오스, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등이 포함된다. 임의의 다른 보조제 또는 희석제, 예컨대 착색제, 방향제 및 보존제는 또한 사용될 수 있는데, 단 이들은 활성 성분과 상용성이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 유효량의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명에 따르면, 날메펜 히드로클로라이드 2수화물이 임의의 적합한 방식, 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 이러한 투여를 위한 임의의 적합한 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 주사용 용액 또는 분산액의 형태로 존재할 수 있다는 것이 예상된다 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드 2수화물은 바람직하게는 고형 약학 독립체의 형태, 적합하게는 정제 또는 캡슐로서 투여된다.
본 발명의 추가 양상은 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 수득 방법에 관한 것이다. 날메펜 히드로클로라이드 2수화물은 이하에 개요될 방법 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 중 어느 것에 의해 수득될 수 있다.
방법 (Ⅰ) 물, 예컨대 순수와 같은 수용액 중 재-슬러리에 의한 날메펜 히드로클로라이드의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로의 변환 및
방법 (Ⅱ) 물, 예컨대 순수와 같은 수용액에서의 날메펜 히드로클로라이드의 재결정화.
본 발명의 한 양상에 따르면, 재- 슬러리 방법 (방법 (Ⅰ)) 은 하기 단계를 포함한다:
(1) 날메펜 히드로클로라이드 (17-(시클로프로필메틸)-4,5-α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올 히드로클로라이드) 와 물, 예컨대 순수와 같은 수용액을 혼합하는 단계,
(2) 임의로, 혼합물을 가열하는 단계,
(3) 임의로, 혼합물을 증류하는 단계,
(4) 혼합물을 교반하는 단계, 및
(5) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
방법 (Ⅰ) 의 한 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 수용액 중 재-슬러리에 의해 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로 변환된다. 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 물 중 재-슬러리에 의해 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로 변환된다. 또한 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 순수 중 재-슬러리에 의해 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로 변환된다.
단계 (1) 에서 사용되는 물, 예컨대 순수와 같은 수용액의 비는 약 0.5 ㎖ 내지 약 4 ㎖ 범위의 수용액 /날메펜 히드로클로라이드 (g), 예컨대 약 1 ㎖ 내지 약 2 ㎖ 범위의 수용액 /날메펜 히드로클로라이드 (g), 더욱 바람직하게는 약 1.5 ㎖ 수용액 / 날메펜 히드로클로라이드 (g) 일 수 있다. 사용되는 날메펜 히드로클로라이드는 날메펜의 임의의 수화 또는 용매화 형태 또는 용매를 갖거나 갖지 않는 수화 및/또는 용매화 형태의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 1수화물로서 사용된다. 방법 (Ⅰ) 의 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 수화 형태로 사용된다. 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 용매화 형태로 사용된다. 또한 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 수화 용매화 형태의 혼합물로 사용된다.
방법 (Ⅰ) 의 구현예에서, 상기 수화 및/또는 용매화 형태에 포함되는 용매는 아세톤, n-프로판올, 이소프로판올, 디클로로메탄 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 용매는 아세톤이다. 또다른 구현예에서, 상기 용매는 n-프로판올이다. 또한 또다른 구현예에서, 상기 용매는 이소프로판올이다. 또한 또다른 구현예에서, 상기 용매는 디클로로메탄이다. 또한 또다른 구현예에서, 상기 용매는 물이다.
단계 (2) 의 가열은 임의적인 단계이고, 이는 일부 조건 하에서 단계 (b) 에서 수득된 혼합물의 용해 속도를 증가시키기 위해 유익할 수 있다. 가열 온도는 상황에 따라 다를 수 있다. 일부 상황 하에서, 혼합은 실온 (20 내지 25 ℃) 에서 효과적으로 수행될 것이다. 한 구현예에서 단계 (2) 의 가열이 약 50 ℃ 라는 것이 예상된다. 또다른 구현예에서, 단계 (2) 의 가열은 50 ℃ 이하이다. 또다른 구현예에서, 단계 (2) 의 가열은 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃ 이다. 또한 또다른 구현예에서, 단계 (2) 의 가열은 약 30 ℃ 이다.
단계 (2) 및 단계 (3) 은 교반 하에 또는 교반 없이 수행될 수 있다.
단계 (3) 의 증류는 유기 용매가 혼합물에 존재하는 경우 유기 용매를 제거하기 위해 수행될 수 있다. 증류는 진공 적용에 의해 수행될 수 있다.
단계 (4) 의 교반은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 예컨대 45 ℃, 예컨대 20 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 한 구현예에서, 혼합물은 1 시간 미만 동안 교반된다. 또다른 구현예에서, 혼합물은 약 1 시간 동안 교반된다. 또한 또다른 구현예에서, 혼합물은 1 시간 이상 동안 교반된다.
고체는 약 0 내지 25 ℃ 의 범위, 예컨대 0 내지 20 ℃ 의 범위, 더욱 바람직하게는 0 내지 5 ℃ 의 범위의 온도에서 단리되어, 예컨대 물에서의 생성물의 용해도를 저하시킬 수 있고, 수율을 증가시킬 수 있다. 고체는 여과에 의해 단리될 수 있고 적합한 용매로 세척될 수 있다. 세척용 용매에는 물 및 물/유기 용매 또는 순수한 유기 용매의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는 물이 사용되고, 추가 구현예에서 미리 냉각된 물이 바람직하다. 유기 용매가 사용되는 경우, 2 또는 3 등급 용매 (ICH Q3C(R4) 가이드라인) 가 바람직하다. 한 구현예에서, 3 등급 용매, 예컨대 아세톤 및 에틸 아세테이트가 사용된다. 한 구현예에서, 아세톤이 사용된다. 또다른 구현예에서, 에틸 아세테이트가 사용된다.
생성물은 40 ℃ 미만, 더욱 바람직하게는 25 내지 35 ℃ 의 범위의 온도에서 진공 하에 건조될 수 있다.
수득된 화합물이 98 % 이상 화학적으로 순수, 예컨대 99 % 이상 화학적으로 순수, 또는 99.5 % 이상 화학적으로 순수하다고 예상된다.
본 발명의 한 양상에 따르면, 재결정화 방법 (방법 (Ⅱ)) 은 하기 단계를 포함한다:
(a) 날메펜 히드로클로라이드 (17-(시클로프로필메틸)-4,5-α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올 히드로클로라이드) 와 물, 예컨대 순수와 같은 수용액을 혼합하는 단계,
(b) 혼합물을 가열하여 실질적으로 균질한 용액을 수득하는 단계,
(c) 임의로, 단계 (b) 에서 수득된 혼합물을 증류하는 단계,
(d) 단계 (b) 또는 (c) 에서 수득된 용액을 냉각시킨 후, 날메펜 히드로클로라이드를 시딩하는 단계, 및
(e) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
방법 (Ⅱ) 의 한 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 수용액 중 재결정화에 의해 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로 변환된다. 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 물 중 재-슬러리에 의해 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로 변환된다. 또한 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 순수 중 재-슬러리에 의해 날메펜 히드로클로라이드 2수화물로 변환된다.
단계 (a) 에서 사용되는 물, 예컨대 순수와 같은 수용액의 양은 약 0.9 ㎖ 내지 약 4 ㎖ 범위의 수용액 /날메펜 히드로클로라이드 (g), 예컨대 약 1 ㎖ 내지 약 2 ㎖ 범위의 수용액 /날메펜 히드로클로라이드 (g), 또는 약 1.5 ㎖ 수용액 /날메펜 히드로클로라이드 (g) 일 수 있다. 사용되는 날메펜 히드로클로라이드는 날메펜의 임의의 수화 또는 용매화 형태 또는 용매를 갖거나 갖지 않는 수화 및/또는 용매화 형태의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
방법 (Ⅱ) 의 한 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 수화 형태로 사용된다. 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 용매화 형태로 사용된다. 또한 또다른 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 수화 용매화 형태의 혼합물로 사용된다.
방법 (Ⅱ) 의 구현예에서, 상기 수화 및/또는 용매화 형태에 포함되는 용매는 아세톤, n-프로판올, 이소프로판올, 디클로로메탄 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 상기 용매는 아세톤이다. 또다른 구현예에서, 상기 용매는 n-프로판올이다. 또한 또다른 구현예에서, 상기 용매는 이소프로판올이다. 또한 또다른 구현예에서, 상기 용매는 디클로로메탄이다. 또한 또다른 구현예에서, 상기 용매는 물이다.
현탁액은 실질적으로 균질한 용액, 즉 용액이 수득될 때까지 가열될 수 있다. 단계 (b) 의 가열은 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃, 예컨대 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃, 또는 약 70 ℃ 내지 약 85 ℃ 의 온도에 도달하도록 수행될 수 있다.
이어서, 부분 진공은 단계 (c) 에서 미량의 유기 휘발성 물질이 존재하는 경우 이를 제거하기 위해 적용될 수 있다.
단계 (b) 또는 단계 (c) 로부터 수득되는 용액은 임의로 여과 (예를 들어, 0.65 ㎛ 카트리지를 통해) 되어 단계 (d) 를 진행하기 전에 이물질을 제거할 수 있다.
단계 (d) 에서, 용액은 40 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 온도로 냉각되고 밀봉될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 시딩은 40 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 시딩은 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 결정으로 수행될 수 있다. 날메펜 시딩 물질은, 본 발명의 한 구현예에서, 상기 기재된 재-슬러리 방법 (Ⅰ) 에 의해 수득될 수 있다.
단계 (d) 에서 첨가된 시드 결정의 양은 약 1/2000 (w/w) 의 날메펜 히드로클로라이드의 시드 결정 / 단계 (a) 에서 첨가된 날메펜 히드로클로라이드, 예컨대 약 1/1000 (w/w) 의 시드 결정 또는 1/200 (w/w) 의 날메펜 히드로클로라이드의 시드 결정 / 단계 (a) 에서 첨가된 날메펜 히드로클로라이드일 수 있다.
적절한 냉각 램프, 예컨대 신속한 냉각 램프, 및 적절한 교반, 예컨대 격렬한 교반은 이미 형성된 결정이 더 성장하는 것을 지연시키고, 명확하고, 좁고 비교적 작은 입자 크기를 갖는 생성물을 제공하도록 돕는다. 시딩 온도로부터 단리 온도로의 냉각은 수시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 이내에 달성될 수 있다. 그러므로, 단계 (d) 에서 수득되는 시딩된 혼합물은 추가로 냉각, 예컨대 신속하게 냉각될 수 있고, 이는 하기 단계를 포함한다:
(d') 혼합물을 약 0 내지 5 ℃ 의 온도로 예컨대 약 45 분 이상의 시간에 걸쳐 추가 냉각시키는 단계, 및
(d") 이후, 혼합물을 약 0 내지 5 ℃ 의 온도에서 예를 들어 약 45 분 이상 동안 유지시킨 후, 단계 (e) 에 따라 형성된 고체를 단리시키는 단계.
단계 (e) 에서 형성된 고체는 단리될 수 있다. 고체는 약 0 내지 20 ℃ 의 범위, 더욱 바람직하게는 0 내지 5 ℃ 의 범위의 온도에서 단리되어, 생성물의 수중 용해도를 저하시킬 수 있고, 이로써 수율을 증가시킬 수 있다. 고체는 여과에 의해 단리될 수 있고, 적합한 용매로 세척될 수 있다. 세척용 용매에는 물 및 물/유기 용매 또는 순수한 유기 용매의 혼합물이 포함된다. 한 구현예에서, 세척용 용매는 아세톤 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 아세톤이 사용된다. 또다른 구현예에서, 아세톤과 물의 혼합물이 사용된다. 또한 또다른 구현예에서, 물이 사용된다. 추가의 구현예에서, 사용되는 물은 예비 냉각된 물이다. 유기 용매가 세척에 사용되는 경우, 등급 2 또는 3 용매 (ICH Q3C(R4) 가이드라인) 가 바람직하고, 등급 3 용매, 예컨대 아세톤 및 에틸 아세테이트가 더욱 바람직하다. 한 구현예에서, 에틸 아세테이트가 사용된다.
생성물은 40 ℃ 미만, 더욱 바람직하게는 25 내지 35 ℃ 의 범위의 온도에서 진공 하에 건조될 수 있다.
수득된 화합물이 98 % 이상 화학적으로 순수, 예컨대 99 % 이상 화학적으로 순수, 또는 99.5 % 이상 화학적으로 순수하다는 것이 예상된다.
상기 방법 (Ⅱ) 에 의해 수득된 날메펜 히드로클로라이드 2수화물이 하기 입자 크기 분포를 갖는 것이 추가로 예상된다: 400 ㎛ 이하의 D90 및 200 ㎛ 이하의 D50, 및 50 ㎛ 이하의 D10, 및 2.5 이하의 D90/D50 비, 상기 D"XX" (XX 는 10, 50 또는 90 으로 제시됨) 는 입자의 "XX %" (부피) 가 지시된 값 이하의 직경을 갖는 값으로서 정의된다. 따라서, D10 에 대해, 입자 크기의 10 % (부피) 는 50 ㎛ 이하의 직경을 가진다.
모액으로부터의 날메펜 히드로클로라이드의 회수 (방법 Ⅲ):
날메펜 히드로클로라이드는 물, 예컨대 순수와 같은 수용액에 매우 가용성이고, 그러므로 이러한 물질 일부가 모액에서 손실된다. 임의의 미사용된 날메펜 히드로클로라이드를 방법 Ⅰ 또는 Ⅱ 로부터 회수하기 위해, 상기 개요된 바와 같이 하기 단계를 포함하는 회수 방법이 개발되었다:
(ⅰ) 임의로, 방법 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로부터 수득되는 모액을 증류하는 단계,
(ⅱ) 단계 (ⅰ) 에서 수득되거나 방법 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로부터의 모액을 염기성화시키는 단계,
(ⅲ) 적합한 유기 용매로 혼합물을 추출하는 단계,
(ⅳ) 염화수소를 첨가하는 단계, 및
(ⅴ) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
단계 (ⅱ) 의 염기성화는 유기 또는 무기 염기를 사용하여 8 내지 10 의 범위, 예컨대 8 내지 9 의 범위의 pH 로 되도록 수행된다. 방법 (Ⅲ) 의 구현예에서, 단계 (ⅱ) 의 염기성화는 수산화암모늄으로 수행된다.
추출 단계 (ⅲ) 에서, 유기 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 바람직하게는 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 2-부탄온, 더욱더 바람직하게는 디클로로메탄을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 한 구현예에서, 유기 용매는 할로겐화 탄화수소이다. 또다른 구현예에서, 유기 용매는 에테르이다. 또다른 구현예에서, 유기 용매는 에스테르의 군으로부터 선택된다. 또다른 구현예에서, 유기 용매는 케톤의 군으로부터 선택된다. 또다른 구현예에서, 유기 용매는 디클로로메탄이다. 또다른 구현예에서, 유기 용매는 2-메틸-테트라히드로푸란이다. 또다른 구현예에서, 유기 용매는 에틸 아세테이트이다. 또다른 구현예에서, 유기 용매는 2-부탄온이다.
단계 (ⅲ) 에서 수득된 유기 용매 중 날메펜 염기의 용액은 염화수소로 처리되어 날메펜 히드로클로라이드를 침전시킨다.
단계 (ⅳ) 에서 첨가된 염화수소의 양은 사용된 모액 중 날메펜의 양과 같은 상이한 인자에 따라 다르고, 당업자에게 자명할 것이다. 염산이 단계 (ⅳ) 에서 혼합물에 첨가된 후, 생성물은 침전된다.
침전된 고체는 방법 Ⅰ 및 Ⅱ 에 대해 기재된 바와 같이 단리될 수 있다.
수득된 화합물이 98 % 이상 화학적으로 순수, 예컨대 99 % 이상 화학적으로 순수, 또는 99.5 % 이상 화학적으로 순수하다는 것이 예상된다.
실시예
본 발명의 시험에서, 하기 조건을 사용하여 HPLC 로 화학적 순도를 측정하였다:
크로마토그래피 조건:
컬럼: YMC Basic B-03-5, 5 ㎛, 250 × 4.6 ㎜ 또는 동등물
이동상 A: 완충액
이동상 B: 메탄올
완충액: 1.1 g 의 나트륨 옥타설포네이트 (FW 216.28) 를 1 ℓ 의 물에 용해시킴. 희석된 H3PO4 를 이용해 pH 를 3.8 로 조정함.
컬럼 온도: 35 ℃
검출기: 230 ㎚ 의 UV
유속: 1.5 ㎖/분
주입 부피: 20 ㎕
분석 시간: 50 분
Figure pct00003
본 발명에서, 레이저 트랜스미터 (LASER HELIUM-NEON - 파장 632 ㎚), 광학 시스템 (300 F 렌즈, 범위 0.5 - 900 ㎛), 현탁액용 측정 셀 (빔 길이 2.4 ㎜) 및 포토다이오드 검출기로 구성된 Malvern Mastersizer S 기기를 사용하여 레이저 회절로 입자 직경을 측정하였다.
분산제로서 미네랄 오일 (CAS 8042-47) 을 사용하여 샘플을 분석하였다.
실시예 1
1.1a 2수화물의 제조
2수화물을 다음과 같이 제조하였다:
20 g 의 미정제 날메펜 히드로클로라이드 (화학적 순도 99.26 %, 어세이 92.9 %) 를 24 ㎖ 의 물에 현탁시켰다. 혼합물을 가열하고, 60 내지 65 ℃ 에서 고체를 완전히 용해시켰다. 용액을 70 ℃ 까지 가열하고, 이 온도를 15 분 동안 유지하였다. 선형 램프를 사용하여 용액을 70 ℃ 에서 20 ℃ 로 3 시간 내에 냉각시켰다.
50 ℃ 에서, 날메펜 히드로클로라이드를 시딩으로서 첨가하였다. 시드가 용해되지 않고, 날메펜은 결정화되기 시작하였다. 냉각 램프가 종료되었을 때, 현탁액을 20 ℃ 에서 2.5 일 동안 교반 하에 유지하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 (50 ㎖) 으로 세척하였다. 젖은 생성물을 40 ℃ 에서 진공 하에 밤새 건조시켜 13.2 g 의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 (화학적 순도 99.74 %, 칼 피셔 적정으로 측정된 수분 함량 8.54 % w/w) 을 수득하였다.
1.1b 2수화물의 제조
20 g 의 미정제 날메펜 히드로클로라이드 (화학적 순도 97.2 %, 어세이 82.6 %) 를 30 ㎖ 의 물에 현탁시켰다. 혼합물을 가열하고, 80 ℃ 에서 고체를 완전히 용해시켰다. 유기 휘발성 물질을 진공 증류로 제거하였다. 용액을 50 ℃ 로 냉각시켰다.
50 ℃ 에서, 날메펜 히드로클로라이드 2수화물을 시딩으로서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 유지한 후 20 ℃ 로 냉각시켰다. 현탁액을 20 ℃ 에서 약 2.5 일 동안 교반 하에 유지하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 (20 ㎖) 으로 세척하였다. 젖은 생성물을 30 ℃ 에서 진공 하에 밤새 건조시켜 11.5 g 의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 (화학적 순도 99.78 %, 칼 피셔 적정으로 측정된 수분 함량 8.78 % w/w) 을 수득하였다.
1.2 2수화물의 특성
TGA (도 1) 에서, 약 10 ㎎ 의 샘플을 질소 흐름 하에 열려 있는 팬 내에서 10 ℃/분으로 가열하였다. 써모그램은 0, 실온에서 125 내지 150 ℃ 까지 약 8.5 % 의 중량 손실을 나타냈다.
DVS 실험을 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 수행하였다. 곡선의 형상은 두 온도에서 동일하였고; 40 ℃ 에서의 곡선을 도 2 에 나타낸다. 2수화물을 10 내지 95 % 의 상대 습도에서 유지하였다. 높은 상대 습도에서의 표면에 대한 흡착은 0.2 % 미만이었다. 결정수의 탈착이 10 % RH 하에서 서서히 일어났다. 그러나, DVS-곡선은 0 % RH 에서 건조한 후 완전한 재수화를 나타냈고, 따라서 상기 처리에 의해 결정 격자를 유지하였다.
Cu Kα1 방사선을 사용하여 수득된 날메펜 히드로클로라이드 2수화물에 대한 X-선 분말 회절도를 도 3 에 나타낸다. 5 내지 40°2θ 범위에서 반사로 회절도를 측정하였다. 이는 8.99, 10.63, 15.24, 16.55 및 17.20°2θ (±0.1°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하였다.
실시예 2
2.1a 1수화물의 제조
25 g 의 날메펜 히드로클로라이드 (화학적 순도 99.24, 어세이 84.1) 를 32 ㎖ 의 물에 현탁시켰다. 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 진공을 적용하여 낮은 비등 유기 용매를 증류시켰다. 선형 램프를 사용하여 용액을 1 시간 내에 20 ℃ 로 냉각시켰다. 현탁액을 2 시간 동안 교반 하에 유지한 후, 추가로 1 시간 내에 4 ℃ 로 냉각시키고, 이 온도에서 추가 1 시간 동안 교반 하에 유지하였다. 고체를 여과하고, 25 ㎖ 의 아세톤으로 세척하였다. 젖은 고체를 30 ℃ 에서 진공 하에 밤새 건조시켜 13.5 g 의 날메펜 히드로클로라이드 1수화물 (칼 피셔 적정으로 측정된 수분 함량 4.74 % w/w, 수율 61 %) 을 수득하였다.
2.1b 1수화물의 제조
재킷된 반응기에, 날메펜 히드로클로라이드 (72.3 g) 및 물 (100 ㎖) 을 충전시켰다. 현탁액을 85 ℃ 까지 가열하여 용액을 수득하였다. 질소 흐름을 적용하였다. 용액을 약 50 분 내에 60 ℃ 로 냉각시킨 후, 이 온도에서 10 분 동안 유지하였다. 생성물은 60 ℃ 에서 침전되기 시작하였다. 현탁액을 추가로 55 ℃ 로 냉각시키고, 55 ℃ 에서 10 분 동안 유지하였다. 현탁액을 약 1 시간 내에 8 ℃ 로 냉각시키고, 이 온도에서 30 분 동안 유지한 후, 단리시켰다. 고체를 여과하고, 83 ㎖ 의 아세톤으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 48.6 g 의 날메펜 히드로클로라이드 1수화물을 수득하였다.
2.2 1수화물의 특성
TGA (도 4) 에서, 약 5 ㎎ 의 샘플을 질소 흐름 하에 열려 있는 팬 내에서 10 ℃/분으로 가열하였다. 써모그램은 실온에서 100 내지 110 ℃ 까지 약 4 % 의 중량 손실을 나타냈다.
DVS 실험을 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 수행하였다. 곡선의 형상은 동일하였고; 40 ℃ 에서의 곡선만을 나타낸다 (도 5).
수화의 대다수 물 (4 %) 이 10 % RH 에서 흡수되었다. 이어서, 중량은 순차적으로 50 % RH 에서 4.3 % 까지 증가하였으나, 60 % RH 에서 급격하게 6.9 % 로 증가한 후, 다시 95 % RH 에서 순차적으로 7.3 % 로 증가하였다. 여기서 양은 건조에 대한 중량 증가 % 로 제시되고, 따라서 1수화물에 상응하는 중량 증가는 4.8 % 였고, 1.5 수화물은 7.2 % 증가에 상응하였다. 그러므로, 곡선은 1수화물의 수분 함량이 일정하지 않았으나 상대 습도에 따라 변한다는 것을 나타냈다.
Cu Kα1 방사선을 사용하여 수득된 날메펜 히드로클로라이드 1수화물에 대한 X-선 분말 회절도 (도 6) 를 도 6 에 나타낸다. 5 내지 40°2θ 범위에서 반사로 회절도를 측정하였다. 이는 7.39, 11.33, 11.52, 17.70 및 24.27°2θ (±0.1°2θ) 에서의 XRPD 반사를 특징으로 하였다.
실시예 3
날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 제조
미정제 날메펜 히드로클로라이드 (7.67 ㎏, 어세이 93.9 %) 및 물 (8.6 ℓ) 을 적합한 반응기에 충전시켰다. 현탁액을 기질이 완전히 용해될 때까지 80 ℃ 까지 가열하였다. 이어서, 진공을 적용하여 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 생성된 용액을 0.65 ㎛ 카트리지를 통해 여과한 후, 반응기 및 파이프라인을 헹구는데 사용된 물 (2.1 ℓ) 로 희석시켰다. 용액을 50 ℃ 로 냉각시키고, 7 g 의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 시딩 물질을 첨가하였다. 혼합물을 충분한 교반 하에 1 시간 내에 0 내지 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 추가 1 시간 동안 교반 하에 유지하였다. 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 젖은 생성물을 진공 하에 25 ℃ 에서 건조시켜 화학적 순도 99.89 % (HPLC) 의 날메펜 히드로클로라이드 2수화물 (5.4 ㎏; 수율 73 %) 을 수득하였다.
이와 같이 수득된 날메펜 히드로클로라이드 2수화물의 입자 크기를, Malvern Mastersizer S 기기를 사용하여 레이저 회절로 측정하였다. 입자 크기 분포를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00004
실시예 4
날메펜 히드로클로라이드의 회수
실시예 3 에서 수득된 모액을 진공 하에 농축시켰다. 수산화암모늄을 pH 8 내지 9 까지 첨가하였다. 혼합물을 30 내지 35 ℃ 의 온도에서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 25 ℃ 로 냉각시켰다. 농축된 염산을 첨가하고, 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하여 화학적 순도 98.9 % 의 1.35 ㎏ 의 날메펜 HCl 를 수득하였고, 이를 실시예 3 에 기재된 절차를 적용하여 2수화물로 변환시킬 수 있었다.
실시예 5
재-슬러리에 의한 날메펜 HCl 의 날메펜 HCl 2수화물로의 변환
50 g 날메펜 HCl (1수화물, 아세톤 용매와 2수화물의 혼합물) 를 실온에서 50 ㎖ 의 물에 현탁시켰다. 진공을 1 시간 동안 적용하여 아세톤을 제거하였다. 현탁액을 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 30 ℃ 에서 건조시켜 39.9 g 의 순수한 날메펜 HCl 2수화물 (칼 피셔 적정으로 측정된 수분 함량 8.76 % w/w) 을 수득하였다.
실시예 6
재-슬러리에 의한 날메펜 HCl 의 날메펜 HCl 2수화물로의 변환
3.6 g 의 날메펜 HCl 1수화물을 실온에서 5 ㎖ 의 물에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 교반하였다. 2수화물로의 변환을 1.5 시간 후에 완료하였다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00005
    .
  2. 제 1 항에 있어서, 날메펜 HCl 2수화물인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 결정질 형태의 화합물이 8.99 에서 피크를 갖는, Cu Kα1 방사선을 사용한 2θ 값의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 결정질 형태의 화합물이 추가로 10.63, 15.24, 16.55 및/또는 17.20 중 하나 이상에서 피크를 갖는, Cu Kα1 방사선을 사용한 2θ 값의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-흡습성이고, 따라서 25 ℃ 에서 95 % RH 에 노출되는 경우 0.3 % w/w 미만과 같은 0.5 % w/w 미만과 같은 1 % w/w 미만의 수분이 흡수되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 수분 함량이 약 10 % 내지 약 95 % 의 상대 습도에서 약 8 % 내지 약 9 % 인 화합물.
  8. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 수득 방법:
    (1) 날메펜 히드로클로라이드 (17-(시클로프로필메틸)-4,5-α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올 히드로클로라이드) 와 물과 같은 수용액을 혼합하는 단계,
    (2) 임의로, 혼합물을 가열하는 단계,
    (3) 임의로, 혼합물을 증류하는 단계,
    (4) 변환이 완료될 때까지 혼합물을 교반하는 단계, 및
    (5) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
  9. 제 8 항에 있어서, (4) 의 혼합물이 1 시간 이상 동안 교반되는 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 단계 (1) 에 사용되는 물과 같은 수용액의 비가 약 1 ㎖ 내지 약 2 ㎖ 범위의 수용액 / 날메펜 히드로클로라이드 (g) 와 같은 약 0.9 ㎖ 내지 약 4 ㎖ 범위의 수용액 / 날메펜 히드로클로라이드 (g), 더욱 바람직하게는 1.5 ㎖ 수용액 / 날메펜 히드로클로라이드 (g) 인 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1) 에서 사용되는 날메펜 히드로클로라이드가 1수화물 형태와 같은 수화 형태인 방법.
  12. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1) 에서 사용되는 날메펜 히드로클로라이드가 용매화 형태 또는 수화 및 용매화 형태의 혼합물인 방법.
  13. 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 교반이 단계 (2) 및/또는 (3) 에서 수행되는 방법.
  14. 제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4) 의 교반이 20 ℃ 내지 약 40 ℃ 와 같은 약 0 ℃ 내지 약 45 ℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
  15. 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (5) 에서 형성된 고체가 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃ 와 같은 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃ 의 온도에서 단리되는 방법.
  16. 제 8 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 화합물이 99 % 이상 화학적으로 순수 또는 99.5 % 이상 화학적으로 순수한 것과 같은 98 % 이상 화학적으로 순수한 방법.
  17. 제 8 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물에서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 수득하는 방법.
  18. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 수득 방법:
    (a) 날메펜 히드로클로라이드 (17-(시클로프로필메틸)-4,5-α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올 히드로클로라이드) 와 물과 같은 수용액을 혼합하는 단계,
    (b) 혼합물을 가열하여 실질적으로 균질한 용액을 수득하는 단계,
    (c) 임의로, (b) 에서 수득된 혼합물을 증류하는 단계,
    (d) 단계 (b) 또는 (c) 에서 수득된 용액을 냉각시킨 후, 날메펜 히드로클로라이드로 시딩하는 단계, 및
    (e) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
  19. 제 18 항에 있어서, 단계 (a) 에서 사용되는 물과 같은 수용액의 양이 약 1 ㎖ 내지 약 2 ㎖ 범위의 수용액 / 날메펜 히드로클로라이드 (g) 또는 약 1.5 ㎖ 수용액 / 날메펜 히드로클로라이드 (g) 와 같은 약 0.9 ㎖ 내지 약 4 ㎖ 범위의 수용액 / 날메펜 히드로클로라이드 (g) 인 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 단계 (b) 의 가열이 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃ 또는 약 70 ℃ 내지 약 85 ℃ 와 같은 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 온도에 도달하도록 수행되는 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d) 의 용액이 40 내지 50 ℃ 의 온도로 냉각되고, 시딩이 이 온도에서 수행되는 방법.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d) 에서 첨가된 시드 결정의 양이 약 1/1000 (w/w) 의 시드 결정 또는 1/200 (w/w) 의 날메펜 히드로클로라이드의 시드 결정 / 단계 (a) 에서 첨가된 날메펜 히드로클로라이드와 같은 약 1/2000 (w/w) 의 날메펜 히드로클로라이드의 시드 결정 / 단계 (a) 에서 첨가된 날메펜 히드로클로라이드인 방법.
  23. 제 18 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 시딩에 사용되는 날메펜이 날메펜 히드로클로라이드 2수화물인 방법.
  24. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d) 에서 첨가된 시드 결정이 제 8 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 방법.
  25. 제 18 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 시드 결정(들)을 포함하는 단계 (d) 에서 수득된 혼합물이 추가로 하기에 적용되는 방법:
    제 18 항의 단계 (e) 에 따라, 형성된 고체를 단리시키는 단계 전에,
    (d') 혼합물을 약 45 분 이상의 시간에 걸쳐 약 0 내지 5 ℃ 의 온도로 추가로 냉각시키는 단계, 및
    (d") 이후, 약 45 분 이상 동안 약 0 내지 5 ℃ 의 온도에서 혼합물을 유지하는 단계.
  26. 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 형성된 고체가 제 16 항의 단계 (e) 에서 약 0 내지 5 ℃ 의 온도에서 단리되는 방법.
  27. 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 화합물이 99 % 이상 화학적으로 순수 또는 99.5 % 이상 화학적으로 순수한 것과 같은 98 % 이상 화학적으로 순수한 방법.
  28. 제 18 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 화합물이 하기 입자 크기 분포를 갖는 방법: 본원에 제시된 조건 하에서 측정된 D90/D50 비가 2.5 이하인 400 ㎛ 이하의 D90, 200 ㎛ 이하의 D50, 50 ㎛ 이하의 D10.
  29. 제 18 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 수득하는 방법.
  30. 하기 단계를 포함하는, 제 8 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용되는 날메펜 히드로클로라이드 (17-(시클로프로필메틸)-4,5-α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올 히드로클로라이드) 의 회수 방법:
    (ⅰ) 임의로, 단계 (e) 또는 (5) 에서 수득된 혼합물을 증류하는 단계,
    (ⅱ) 단계 (ⅰ), (e) 또는 (5) 에서 수득된 혼합물을 염기성화시키는 단계,
    (ⅲ) 적합한 유기 용매로 혼합물을 추출하는 단계,
    (ⅳ) 염화수소를 첨가하는 단계, 및
    (ⅴ) 형성된 고체를 단리시키는 단계.
  31. 제 30 항에 있어서, 단계 (ⅱ) 의 염기성화가 pH 가 8 내지 10 의 범위일 때까지 수행되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 단계 (ⅱ) 의 염기성화가 pH 가 8 내지 9 의 범위일 때까지 수행되는 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 단계 (ⅱ) 의 염기성화가 수산화암모늄으로 수행되는 방법.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 추출 단계 (ⅲ) 에서 사용되는 용매가 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 2-메틸-테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 2-부탄온, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 화합물이 99 % 이상 화학적으로 순수 또는 99.5 % 이상 화학적으로 순수한 것과 같은 98 % 이상 화학적으로 순수한 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서, 날메펜 히드로클로라이드 2수화물이 약학 투여 형태의 10 % (w/w) 이상, 30 % (w/w) 이상, 50 % (w/w) 이상, 70 % (w/w) 이상, 90 % (w/w) 이상, 95 % (w/w) 이상, 99 % (w/w) 이상, 또는 100 % 이상과 같은 5 % (w/w) 이상을 포함하는 약학 조성물.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  39. 제 36 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 정제와 같은 고형 투여 형태인 약학 조성물.
  40. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 약학 조성물.
  41. 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약 10 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 40 ㎎ 또는 약 20 ㎎ 과 같은 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 양으로 포함하는 약학 조성물.
  42. 제 8 항 내지 제 17 항, 제 18 항 내지 제 34 항 또는 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  43. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제에 사용하기 위한 화합물.
  44. 알코올 의존 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  45. 알코올 의존 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  46. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 36 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알코올 의존 치료 방법.
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