CN113354652A - 一种盐酸纳美芬合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸纳美芬合成方法，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)取有机溶剂，搅拌下依次加入叔丁醇钾，甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入盐酸纳曲酮，氮气保护下反应；步骤(2)反应混合物用氯化铵淬灭反应，用水稀释。静置后分离水相和有机相，水相采用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液和有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；步骤(3)粘稠状液体加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬粗品粉末；步骤(4)取盐酸纳美芬粗品，加纯化水、有机溶剂，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，得到白色晶体状固体。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种以盐酸纳曲酮合成盐酸纳美芬的方法。
技术背景
盐酸纳美芬制剂临床上主要用于抗休克和神经保护，治疗肝性脑病、急性酒精中毒、急性中毒性昏迷、慢性呼吸衰竭，吗啡类药物急性中毒的治疗以及对戒毒患者复吸的预防，麻醉催醒解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，可使昏迷者迅速复苏；还可以用于心脏衰竭、治疗脊髓损伤、脑保护等。纳美芬是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一纯阿片受体拮抗剂，其特有化学结构，使它表现出生理活性更强，更易穿透生物膜的特性，是新一代阿片受体拮抗剂中最具有发展潜力的新药。在目前的临床应用中，醒脑静注射液常与纳洛酮或纳曲酮联用，用于治疗肝性脑病、急性酒精中毒、急性中毒性昏迷、慢性呼吸衰竭等，取得了良好的疗效。而纳美芬现已逐渐成为纳洛酮和纳曲酮的升级换代产品，与同类药物纳洛酮、纳曲酮相比，纳美芬具有高效低毒、作用时间长、生物利用度高、用药剂量小，不良反应少、安全范围宽等优点。
现有纳美芬的制备方法有：
CN102584840A-一种制备纳美芬化合物的方法，该方法合成用时较长。
CN103012416A-一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法中纳美芬的纯化方法，该方法较为繁琐。
CN104513251A-一种盐酸纳美芬的制备方法纳美芬的纯化方法，该方法较为繁琐且合成过程中使用有毒试剂，安全性较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸纳美芬的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)取有机溶剂，搅拌下依次加入叔丁醇钾，甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入盐酸纳曲酮，氮气保护下反应；
步骤(2)反应混合物用氯化铵淬灭反应，用水稀释。静置后分离水相和有机相，水相采用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液和有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；
步骤(3)粘稠状液体加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬粗品粉末；
步骤(4)取盐酸纳美芬粗品，加纯化水、有机溶剂，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，得到白色晶体状固体。
其中，步骤(1)中的甲基三苯基溴化磷与叔丁醇钾的摩尔比1:0.5～1:3；盐酸纳曲酮与甲基三苯基溴化磷的摩尔比1:1～1:7，
所述有机溶剂选自：丙酮、环己烷、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、吡啶，加热温度在在25～50℃，回流2～8h。
优选的，步骤(1)中的甲基三苯基溴化磷与叔丁醇钾的摩尔比1:1.3盐酸纳曲酮与甲基三苯基溴化磷的摩尔比1:5，有机溶剂为：二氧六环，加热温度在35℃，回流5h。
其中，步骤(4)中盐酸纳美芬与水的摩尔比1:5～1:20，盐酸纳美芬与有机溶剂的摩尔比1:5～1:20，有机溶剂选自：乙醚、丙酮、二氯甲烷。
优选的，步骤(4)中盐酸纳美芬与水的摩尔比1:6，盐酸纳美芬与有机试剂的摩尔比1:15，有机试剂类别分别为：乙醚。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)将四口烧瓶干燥处理，加入300ml二氧六环，搅拌状态下依次加入26g叔丁醇钾，64g甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入13.6g盐酸纳曲酮，氮气保护，加热温度在35℃，回流5h；
步骤(2)饱和氯化铵淬灭反应，纯化水稀释。分液，水相采用乙酸乙酯萃取两次，所有有机相合并后，减压浓缩至粘稠状液体；
步骤(3)加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬粗品粉末。
步骤(4)取盐酸纳美芬12g，加纯化水4ml、乙醚40ml，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，得到白色晶体状固体。
本发明所述的盐酸纳美芬的合成路线，如下所示：
上述合成路线中出现的化合物1-5的中文名称：
化合物1：甲基三苯基溴化磷
化合物2：叔丁醇钾
化合物3：甲基三苯基witing试剂
化合物4：盐酸纳曲酮
化合物5：纳美芬
化合物6：盐酸纳美芬
上述化合物1-6是已知化合物。
本发明的制备方法，相对于现有的工艺而言，具有以下有益效果：
本发明合成路线简单，操作便利，用时短，成本低，通过本发明的方法制备得到的盐酸纳美芬具有纯度高和收率高等特点，对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
本发明的方法和最接近的现有技术进行比较，主要差异如下表：
本发明的方法和最接近的现有技术进行比较，得到的技术参数如下：
| 单批收率 | 生产周期 | 纯度 | 步骤 | |
| 本发明实施例1 | 95％ | 11h | 99.5％ | 4 |
| 现有技术 | 87％ | 52h | 99.5％ | 5 |
其中现有技术为CN102584840A-一种制备纳美芬化合物的方法实例的技术经过比对，本发明在技术参数上优于现有技术。
具体实施方案
以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制
实施例1、盐酸纳美芬(此案例为优选案例)
将四口烧瓶干燥处理，加入300ml四氢呋喃，搅拌状态下依次加入26g叔丁醇钾，64g甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入13.6g盐酸纳曲酮，氮气保护，加热温度在35℃，回流5h；饱和氯化铵淬灭反应，纯化水200ml稀释。分液，水相采用乙酸乙酯300ml萃取两次，有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；加氯仿100ml稀释，然后加入浓盐酸36％搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬固体粉末。
取盐酸纳美芬固体粉末13g，加纯化水4ml、乙醚40ml，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，制备得到纯度为99.5％白色晶体状固体，总收率为95％。
实施例2、盐酸纳美芬
将四口烧瓶干燥处理，加入300m四氢呋喃，搅拌状态下依次加入26g叔丁醇钾，64g甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入13.6g盐酸纳曲酮，氮气保护，加热温度在35℃，回流5h；饱和氯化铵淬灭反应，纯化水稀释。分液，水相采用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到淡黄色盐酸纳美芬固体粉末。
取盐酸纳美芬固体粉末12g，加纯化水12克，85℃加热溶解，过滤，自然降温至室温，然后继续降温至5℃，过滤，50℃鼓风干燥，同样方法三次重结晶，制备得到99％白色晶体状固体，总收率为90％。
实施例3、盐酸纳美芬
将四口烧瓶干燥处理，加入300m四氢呋喃，搅拌状态下依次加入26g叔丁醇钾，64g甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入13.6g盐酸纳曲酮，氮气保护，加热温度在35℃，回流5h；饱和氯化铵淬灭反应，纯化水稀释。分液，水相采用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到淡黄色盐酸纳美芬固体粉末。
取盐酸纳美芬固体粉末，用25ml氯仿×3打浆处理，制备得到黄色晶体状固体，收率为89％。
Claims (7)
1.一种盐酸纳美芬合成方法，所述方法，包括以下步骤：
步骤(1)取有机溶剂，搅拌下依次加入叔丁醇钾，甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入盐酸纳曲酮，氮气保护下反应；
步骤(2)反应混合物用氯化铵淬灭反应，用水稀释。静置后分离水相和有机相，水相采用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液和有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；
步骤(3)粘稠状液体加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬粗品粉末；
步骤(4)取盐酸纳美芬粗品，加纯化水、有机溶剂，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，得到白色晶体状固体。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中，步骤(1)中的甲基三苯基溴化磷与叔丁醇钾的摩尔比1:0.5～1:3；盐酸纳曲酮与甲基三苯基溴化磷的摩尔比1:1～1:7。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中，所述有机溶剂选自：丙酮、环己烷、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、吡啶，加热温度在在25～50℃，回流2～8h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中，步骤(1)中的甲基三苯基溴化磷与叔丁醇钾的摩尔比1:1.3盐酸纳曲酮与甲基三苯基溴化磷的摩尔比1:5，有机溶剂为：二氧六环，加热温度在35℃，回流5h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中，其中，步骤(4)中盐酸纳美芬与水的摩尔比1:5～1:20，盐酸纳美芬与有机溶剂的摩尔比1:5～1:20，有机溶剂选自：乙醚、丙酮、二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中，步骤(4)中盐酸纳美芬与水的摩尔比1:6，盐酸纳美芬与有机试剂的摩尔比1:15，有机试剂类别分别为：乙醚。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中，
步骤(1)将四口烧瓶干燥处理，加入300ml二氧六环，搅拌状态下依次加入26g叔丁醇钾，64g甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入13.6g盐酸纳曲酮，氮气保护，加热温度在35℃，回流5h；
步骤(2)饱和氯化铵淬灭反应，纯化水稀释。分液，水相采用乙酸乙酯萃取两次，所有有机相合并后，减压浓缩至粘稠状液体；
步骤(3)加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬粗品粉末；
步骤(4)取盐酸纳美芬12g，加纯化水4ml、乙醚40ml，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，得到白色晶体状固体。
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