CN102325778B - 盐酸纳美芬二水合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸纳美芬二水合物、制备盐酸纳美芬二水合物的方法、含盐酸纳美芬二水合物的药用组合物和包含给予盐酸纳美芬二水合物的治疗方法。
Description
本发明涉及一种新的不吸湿形式的盐酸纳美芬,即盐酸纳美芬二水合物,尤其是口服剂型,并涉及其制备方法。
背景
纳美芬是一种已知的类阿片受体拮抗剂,其可抑制所给予的类阿片激动剂和由类阿片系统内源性产生的激动剂两者的药理性效应。纳美芬作为拮抗剂的临床有效性源于其快速(并选择性地)逆转这些阿片类激动剂的作用的能力,包括在中枢神经系统和呼吸系统中常见的阻抑。
纳美芬最初被研制用于治疗酒精依赖,其中当患者认为迫切地要饮酒时,服用(在喝酒前约1-2小时)10-40mg的剂量已显示出很好的效果(Karhuvaara等,Alcohol.Clin.Exp.Res.,(2007),Vol.31 No.7.pp1179-1187)。另外,还研究出纳美芬用于治疗其它成瘾症,如病理性赌博和购物成瘾。在这些研究性程序和试验中,已用纳美芬例如作为亲代溶液(RevexTM)。
纳美芬是一种结构上类似于阿片制剂拮抗剂纳曲酮的阿片制剂衍生物。相对于纳曲酮,纳美芬的优点包括较长的半衰期、较大的口服生物利用度和未发现剂量依赖性肝毒性。
纳美芬和纳曲酮的区别在于在纳曲酮的6-位上的酮基被亚甲基(CH2)取代,其大大增加了对μ-类阿片受体的结合亲和力。纳美芬对其它类阿片受体(κ和δ受体)也具有高度的亲和力,并被认为是一种能阻断所有三种受体的“万能拮抗剂”。
纳美芬可根据Hanh等(J.Med.Chem.,18,259-262(1975)、Mallinckrodt(美国4,751,307)和Meltzner等(美国专利号4,535,157)所述的方法制备。
通过采用以上所提的方法,得到纳美芬的游离碱,接着可通过使用常规方法,将其转化为盐酸盐。
根据Brittain(Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients(药品和辅料的解析特征)(1996),Vol 24,pp.351-395),可将盐酸纳美芬从水重结晶,得到纯的药品,其不可避免地包含一水合物晶相。在该相同的综述中,盐酸纳美芬的一水合物相被描述为基本上不吸湿的,因为其仅能吸收最高至1%的外来水分。
本发明的发明人已发现:与文献相反,作为一水合物的盐酸纳美芬具有吸湿性。
因此,目前需要提供一种新的、稳定的且非吸湿性的纳美芬的水合物形式以及制备它的方法。
发明概述
本发明涉及下式代表的优选晶体形式的盐酸纳美芬二水合物。
所述盐酸纳美芬二水合物是非吸湿性的。
本发明还涉及制备盐酸纳美芬二水合物的两种方法:
方法(I):通过在水溶液,例如水,如纯水中再制浆,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物,和
方法(II):在水溶液,例如水,如纯水中,将盐酸纳美芬重结晶。
所述再制浆方法(方法I)包含步骤:
(1)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3,14-二醇盐酸盐)和水溶液(例如水,如纯水)混合,
(2)任选加热该混合物,
(3)任选蒸馏该混合物,
(4)搅拌该混合物直至完成转化,如少于1小时,如约1小时,如至少1小时,和
(5)分离形成的固体。
所述重结晶方法(方法II)包含步骤:
(a)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3,14-二醇盐酸盐)和水溶液(例如水,如纯水)混合,
(b)加热该混合物,得到基本均相的溶液,
(c)任选蒸馏(b)中得到的混合物,
(d)冷却步骤(b)或(c)中得到的溶液,接着加入盐酸纳美芬晶种,和
(e)分离形成的固体。
本发明另一方面(方法III)是一种回收方法I和II中任何未用的纳美芬的方法,其包含步骤:
(i)任选蒸馏方法(I)或(II)中得到的母液,
(ii)碱化步骤(i)或方法(I)或(II)中得到的母液,
(iii)用适当的有机溶剂提取该混合物,
(iv)加入氯化氢,和
(v)分离形成的固体。
本发明还涉及包含盐酸纳美芬二水合物的药用组合物、盐酸纳美芬二水合物在药物中的用途,以及尤其是盐酸纳美芬二水合物用于治疗酒精依赖的用途。
附图简述
图1显示盐酸纳美芬二水合物的TGA热分析图。y-轴显示质量百分数,x-轴显示温度(℃)。
图2显示40℃下进行的盐酸纳美芬二水合物的DVS实验(干燥曲线)。第一个y-轴(左)显示相对于无水物质量的变化(%),另一个y-轴(右)显示目标的相对湿度(RH)(%),而x-轴显示时间,以分钟表示。细线显示目标RH的变化,粗线表示关于质量的变化。
图3显示盐酸纳美芬二水合物的X-射线粉末衍射图。y-轴表示强度(计数),x-轴表示2θ角(°)。
图4显示盐酸纳美芬一水合物的TGA热分析图。y-轴显示质量百分数,x-轴显示温度(℃)。
图5显示40℃下进行的盐酸纳美芬一水合物的DVS实验(干燥曲线)。第一个y-轴(左)显示相对于无水物质量的变化(%),另一个y-轴(右)显示目标的相对湿度(RH)(%),而x-轴显示时间,以分钟表示。细线显示目标RH的变化,粗线表示关于质量的变化。
图6显示盐酸纳美芬一水合物的X-射线粉末衍射图。y-轴表示强度(计数),x-轴表示2θ角(°)。
发明详述
本发明涉及下式代表的盐酸纳美芬二水合物。
盐酸纳美芬的二水合物形式因其具有不吸湿性而具有特别的优点。由于这种不吸湿性特征,可较容易控制其物理特性。这在制备固体剂型时尤为重要,所述固体剂型例如口服的形式,包括诸如片剂或咀嚼片和胶囊的固体单位剂型。
如制药工业中所熟知的那样,吸湿性产品的制备必须使用控制湿度的房间以供储存和制备过程本身所用。此外,已精制的吸湿性产品必须用密封的泡(blister)包装以避免由于湿度引起的稳定性问题。这些缺点可通过使用非吸湿性的二水合物形式的盐酸纳美芬避免。
盐酸纳美芬二水合物的特征在于其具有非吸湿性和含水量稳定。该化合物在暴露于相对湿度(RH)10%-95%之间时,不吸收或损失水。
如本发明实施例1中所示,DVS(动态蒸汽吸附)试验在25℃和40℃下进行。结果表明甚至在95%RH下,无水被盐酸纳美芬二水合物吸附。与此相反的是,如实施例2中所示,当暴露于95%RH和40℃时,盐酸纳美芬一水合物吸收约2.5%的水。
另外,实施例2中的结果显示与二水合物相反,一水合物形式的含水量随环境湿度变化,并且在大于50%RH下,一水合物形式变化成具有较高含水量的新的结构。
所以,盐酸纳美芬二水合物的一个重要特性就是上述的非吸湿性。因此,本发明涉及非吸湿性的盐酸纳美芬二水合物,指其在暴露于25℃下95%RH时,吸收的水份小于1%,如小于0.5%,如小于0.3%。
盐酸纳美芬二水合物是一种结晶固体,其特征为使用Cu Kα1辐射测得的X-射线反射角为8.99、10.63、15.24、16.55和17.20°2θ(±0.1°2θ),含水量为约8-约9%,如约8.7%,而盐酸纳美芬一水合物是一种结晶固体,其特征为X-射线反射角为7.39、11.33、11.52、17.70和24.27°2θ(±0.1°2θ),含水量为4-7%,取决于环境的相对湿度。
本发明还涉及盐酸纳美芬二水合物在制备药物中的用途。
特别是本发明涉及盐酸纳美芬二水合物在制备药物中的用途,其中药物剂型中包含盐酸纳美芬二水合物至少为5%(w/w),如至少10%(w/w),至少30%,至少50%(w/w),如至少70%(w/w),至少90%(w/w),至少95%(w/w),至少99%(w/w)或100%,特别是对于口服剂型,如单一单位固体剂型,如片剂。盐酸纳美芬二水合物尤其涉及在制备用于治疗酒精依赖的药物中的用途。
在另一实施方案中,本发明涉及治疗酒精依赖的方法,其包含给予有需要的患者治疗有效量的盐酸纳美芬二水合物,如以药用组合物形式(如固体剂型,如口服片剂)。
术语“治疗有效量”指足以对给药患者产生有效反应(即研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻找的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应)的化合物或药用组合物的量/剂量。“治疗有效量”将尤其依赖于疾病及其严重程度和待治疗的患者的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。另外,“治疗有效量”可随着本发明化合物是否与一或多种化合物联合使用而变化,在这种情况下,将要降低所给定的化合物的量,如亚有效量。
术语“蒸馏”指根据沸腾液体混合物中其挥发性不同而分离混合物的方法。应用真空(如部分真空)是这种分离方法的一个实例。
术语“化学纯度”为本领域内的正常含义,因此指所得到的化合物被杂质污染的程度。因此,所得到的化学纯度至少为98%的化合物包含最多2%的杂质。化学纯度可通过诸如HPLC测定。
术语“定量分析”指所要求的物质的有效含量,以重量比重量百分比(w/w%)表示。
术语“提取”指液-液提取,其中将游离的纳美芬碱从水相中转移至有机相中。
术语“再制浆”指一种过程,其中在适当温度下,将晶体物质混悬于一种溶剂或溶剂混合物中,由此晶体物质部分溶解并再部分结晶,由此允许其转化为所要求的形式和/或其纯化。
KF指“Karl Fisher滴定”。
TGA指“热重分析”。
DVS指“动态蒸汽吸附”。
在本发明中,术语“基本均相溶液”意指一种无可见不溶性物质的液体混合物。
在本发明中,术语“接种”意指加入少量晶体以引发产物的沉淀。
在本文中,术语“非吸湿性”意指当在25℃暴露于95%RH时,吸收的水分少于1%,如少于0.5%,如少于0.3%w/w。
在本文中,粒度通过采用实验章节介绍部分详细公开的MalvernMastersizer S仪器,经激光衍射法测定。
药用组合物中盐酸纳美芬二水合物的量优选为约10mg-约100mg,如约10mg-约60mg,约10mg-约40mg或约20mg。
术语“酒精依赖”是技术人员通常知晓的的术语,在第四修订版的精神障碍的诊断和统计手册(DSM-IVTR)(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders,4th edition text revision,AmericanPsychiatric Publishing,2000)中将其定义为在相同的12个月期间存在与酒精有关的七个生活损害领域中3个或以上的损害。这些损害包括当终止酒精或减少吸入时的耐受、停止综合征迹象、与不管出现身体或精神问题而消耗大量时间使用酒精和恢复使用有关的生命功能的潜在干扰。
包含盐酸纳美芬二水合物的药用组合物还可包含一或多种药学上可接受的载体。
制备固体药物制剂的方法在本领域是熟知的。参见,例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(药学科学和方法),21st ed.,Lippincott Williams & Wilkins(2005)。固体制剂,如片剂,可通过将活性成分与普通载体,如辅助剂和/或稀释剂混合,然后在压片机中压制该混合物来制备。辅助剂和/或稀释剂的非限定实例包括:玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、胶质等。也可使用任何其它的辅助剂或添加剂,如着色剂、芳香剂和防腐剂,前提是它们与活性成分相容即可。因此,本发明的药用组合物通常包含有效量的盐酸纳美芬二水合物和一或多种药学上可接收的载体。
本发明设想可将盐酸纳美芬二水合物以任何适当的途径给予,例如口服或非肠道给药,并可以以任何适于这类给药的形式呈现,如以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂或供注射的溶液或分散体的形式。在一实施方案中,优选将盐酸纳美芬二水合物以固体药物实体形式给予,适合的是片剂或胶囊剂。
本发明另一方面涉及获得盐酸纳美芬二水合物的方法。盐酸纳美芬二水合物可通过如下所列的方法(I)和方法(II)的任一方法获得:
方法(I):通过在水溶液,例如水,如纯水中再制浆,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物,和
方法(II):在水溶液,例如水,如纯水中,将盐酸纳美芬重结晶。
本发明一方面,再制浆方法(方法(I)),其包含步骤:
(1)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3,14-二醇盐酸盐)和水溶液(如水,例如纯水)混合,
(2)任选加热该混合物,
(3)任选蒸馏该混合物,
(4)搅拌该混合物,和
(5)分离形成的固体。
在方法(I)的一实施方案中,通过在水溶液中再制浆,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物。在另一实施方案中,通过在水中再制浆,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物。在还另一实施方案中,通过在纯水中再制浆,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物。
步骤(1)中所用的水溶液(例如水,如纯水)的比率的范围可为约0.5ml-约4ml水溶液/盐酸纳美芬(g),如约1ml-约2ml水溶液/盐酸纳美芬(g),更优选约1.5ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。所用的盐酸纳美芬可选自任何纳美芬的水合物或溶剂化物形式或者水合物和/或带有或不带有溶剂的溶剂化物形式的混合物。在一实施方案中,使用一水合物形式的盐酸纳美芬。在方法(I)的另一实施方案中,使用水合物形式的盐酸纳美芬。在另一实施方案中,使用溶剂化物形式的盐酸纳美芬。在还另一实施方案中,使用水合溶剂化物形式的混合物的盐酸纳美芬。
在方法(I)的一实施方案中,所述水合物和/或溶剂化物形式中包含的溶剂选自丙酮、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷和水。在一实施方案中,所述溶剂是丙酮。在另一实施方案中,所述溶剂是正丙醇。在还另一实施方案中,所述溶剂是异丙醇。在还另一实施方案中,所述溶剂是二氯甲烷。在还另一实施方案中,所述溶剂是水。
步骤(2)的加热是一个任选的步骤,其可在某些有利于增加步骤(b)中得到的混合物的溶解率的条件下进行。加热的温度可依赖于环境而定。在某些情况下,该混合在室温下(20-25℃)能有效进行。预期在一实施方案中,在步骤(2)中加热至约50℃。在另一实施方案中,步骤(2)的加热为50℃或以下。在另一实施方案中,步骤(2)的加热至约20℃-约40℃。在还另一实施方案中,步骤(2)的加热至约30℃。
步骤(2)和步骤(3)可在搅拌或不搅拌下进行。
可进行步骤(3)的蒸馏以除去可能存在于混合物中的有机溶剂。蒸馏可通过施加真空进行。
步骤(4)的搅拌可在约0℃-约50℃的温度下进行,如45℃,如20℃-约40℃。在一实施方案中,将混合物搅拌1小时以下。在另一实施方案中,将混合物搅拌约1小时。在还另一实施方案中,将混合物搅拌至少1小时。
分离该固体可在约0-25℃范围内的温度下进行,如0-20℃,更优选在0-5℃的范围之内,目的是降低产物的溶解度(如在水中)并提高收率。固体可通过过滤分离并用适当的溶剂洗涤。洗涤的溶剂包括水和水/有机溶剂的混合物或者纯有机溶剂。优选使用水,在进一步的实施方案中,优选是已预冷却的水。当使用有机溶剂时,优选2或3级溶剂(ICH Q3C(R4)指导原则)。在一实施方案中,使用3级溶剂,如丙酮和乙酸乙酯。在一实施方案中,使用丙酮。在另一实施方案中,使用乙酸乙酯。
可将产物在40℃以下真空干燥,更优选在25-35℃范围的温度下进行。
预期所得到的化合物化学纯度至少为98%,如至少99%,或至少99.5%。
本发明一方面,重结晶方法(方法(II)),该方法包括步骤:
(a)将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3,14-二醇盐酸盐)和水溶液(例如水,如纯水)混合,
(b)加热该混合物,得到基本均相的溶液,
(c)任选蒸馏步骤(b)中得到的混合物,
(d)冷却步骤(b)或(c)中得到的溶液,接着加入盐酸纳美芬晶种,和
(e)分离形成的固体。
在方法(II)的一实施方案中,通过在水溶液中重结晶,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物。在另一实施方案中,通过在水中再制浆,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物。在还另一实施方案中,通过在纯水中再制浆,将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物。
步骤(a)中所用的水溶液(例如水,如纯水)的量的范围可为约0.9ml-约4ml水溶液/盐酸纳美芬(g),如约1ml-约2ml水溶液/盐酸纳美芬(g),或约1.5ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。所用的盐酸纳美芬可选自任何纳美芬的水合物或溶剂化物形式或者水合物和/或带有或不带有溶剂的溶剂化物形式的混合物。
在方法(II)的一实施方案中,使用水合物形式的盐酸纳美芬。在另一实施方案中,使用溶剂化物形式的盐酸纳美芬。在还另一实施方案中,使用水合溶剂化物形式的混合物的盐酸纳美芬。
在方法(II)的一实施方案中,所述水合物和/或溶剂化物形式中包含的溶剂选自丙酮、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷和水。在一实施方案中,所述溶剂是丙酮。在另一实施方案中,所述溶剂是正丙醇。在还另一实施方案中,所述溶剂是异丙醇。在还另一实施方案中,所述溶剂是二氯甲烷。在还另一实施方案中,所述溶剂是水。
可将混悬液加热直至得到基本均相的溶液,即一种溶液。可进行步骤(b)的加热以达到约50℃-约100℃的温度,如约50℃-约90℃或者约70℃-约85℃。
然后可施加部分真空以除去步骤(c)中痕量的有机挥发物(如果存在)。
在进行步骤(d)之前,可任选将步骤(b)或步骤(c)中得到的溶液过滤(如通过0.65μm滤筒(cartridge)),除去异物。
在步骤(d)中,可将溶液冷却至40℃-约50℃之间的温度下,然后加入晶种。在本发明一实施方案中,在40℃-50℃之间的温度下进行接种。所述接种采用盐酸纳美芬二水合物晶体进行。在本发明一实施方案中,可通过上述再制浆方法(I)获得该纳美芬接种物质。
步骤(d)中加入的晶种的量可为约1/2000(w/w)盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬,如约1/1000(w/w)晶种或1/200盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬。
适当的冷却坡度,如快速冷却坡度,和适当的搅拌,如剧烈搅拌,阻碍已形成的结晶进一步成长,并帮助提供一种具有明确限定的、精细的且相对小的粒度的产物。从接种温度至分离温度的冷却可在数小时之内完成并更优选在1小时之内完成。因此,可将步骤(d)中得到的已接种的混合物进一步冷却,如快速冷却,该冷却包含下列步骤:
(d’)将混合物进一步冷却至约0-5℃的温度下,如用约45分钟或更长的时间,和
(d”)然后将混合物在约0-5℃的温度下保持例如约45分钟或更长的时间,之后根据步骤(e)分离形成的固体。
可分离步骤(e)中形成的固体。分离该固体可在约0-20℃范围的温度下进行,更优选在0-5℃的范围之内,目的是降低产物在水中的溶解度并由此提高收率。固体可通过过滤分离并用适当的溶剂洗涤。洗涤的溶剂包括水和水/有机溶剂的混合物或者纯有机溶剂。在一实施方案中,洗涤的溶剂选自丙酮和水。在一实施方案中,使用丙酮。在另一实施方案中,使用丙酮和水的混合物。在还另一实施方案中,使用水。在另一实施方案中,所用的水是已预冷却的水。当用有机溶剂洗涤时,优选2或3级溶剂(ICH Q3C(R4)指导原则),更优选3级溶剂,如丙酮和乙酸乙酯。在一实施方案中,使用乙酸乙酯。
可将产物在40℃以下真空干燥,更优选在25-35℃范围的温度下进行。
预期所得到的化合物化学纯度至少为98%,如至少99%化学纯,或至少99.5%化学纯。
进一步预期以上方法(II)中得到的盐酸纳美芬二水合物具有以下粒度分布:D90等于或低于400μm,D50等于或低于200μm,D10等于或低于50μm,D90/D50比率等于或低于2.5,其中D”XX”(XX给定为10、50或90)被定义为以下值:其中“XX百分率”(以体积表示)的粒子具有指定值以下直径。因此,对于D10,粒度(体积)的10%具有等于或低于50μm的直径。
从母液中回收盐酸纳美芬(方法III):
盐酸纳美芬高度溶解于水溶液(如水,例如纯水)中,因此部分该物质损失于母液中。为回收以上所列方法I或II中任何未用的盐酸纳美芬,已研制出回收的方法,该方法包括:
(i)任选蒸馏方法(I)或(II)中得到的母液,
(ii)碱化步骤(i)或方法(I)或(II)中得到的母液,
(iii)用适当的有机溶剂提取该混合物,
(iv)加入氯化氢,和
(v)分离形成的固体。
采用有机碱或无机碱进行步骤(ii)的碱化,至pH 8-10的范围,如8-9。在方法(III)的实施方案中,用氢氧化铵进行步骤(ii)的碱化。
在提取步骤(iii)中,有机溶剂可选自:卤代烃类、醚类、酯类、酮类,更优选二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮,甚至更优选二氯甲烷。在一实施方案中,有机溶剂是卤代烃。在另一实施方案中,有机溶剂是醚类。在另一实施方案中,有机溶剂选自酯类。在另一实施方案中,有机溶剂选自酮类。在另一实施方案中,有机溶剂是二氯甲烷。在另一实施方案中,有机溶剂是2-甲基-四氢呋喃。在另一实施方案中,有机溶剂是乙酸乙酯。在另一实施方案中,有机溶剂是2-丁酮。
将步骤(iii)中得到的纳美芬碱的有机溶剂溶液用氯化氢处理,沉淀出盐酸纳美芬。
步骤(iv)中加入的氯化氢的量取决于不同的因素,如所用的母液中纳美芬的量,并且这对本领域技术人员是显而易见的。将盐酸加入到步骤(iv)的混合物中之后,产物沉淀。
沉淀的固体可按方法I和II所述分离。
预期所得到的化合物化学纯度至少为98%,如至少99%化学纯,或至少99.5%化学纯。
实施例
在本文中,化学纯度通过采用以下条件的HPLC方法测定:
色谱条件:
在本文中,粒度通过激光衍射测定,采用Malvern Mastersizer S仪器,其由激光发射机(LASER HELIUM-NEON-波长632nm)、光学系统(300F透镜,范围0.5-900μm)、悬浮液测定池(光波束长2.4mm)和光电二极管检测器组成。
样本采用矿油(CAS 8042-47)作为散布剂分析。
实施例1
1.1a二水合物的制备
二水合物制备如下:
将20g粗品盐酸纳美芬(化学纯度99.26%,定量分析92.9%)悬浮于24ml水中。将混合物加热,该固体在60-65℃完全溶解。将该溶液加热至70℃并在该温度下保持15分钟。采用线性坡度,用3小时将溶液从70℃冷却至20℃。
在50℃,加入盐酸纳美芬作为晶种。该晶种不溶解且纳美芬开始结晶。当坡度冷却终止时,将混悬液保持在20℃下搅拌2.5日。过滤固体,用丙酮(50ml)洗涤。将湿产物在40℃下真空干燥过夜,得到13.2g盐酸纳美芬二水合物(化学纯度99.74%,Karl Fisher滴定测得含水量为8.54%w/w)。
1.1b二水合物的制备
将20g粗品盐酸纳美芬(化学纯度97.2%,定量分析82.6%)悬浮于30ml水中。将混合物加热,该固体在80℃完全溶解。真空蒸馏除去有机挥发物。将溶液冷却至50℃。
在50℃,加入盐酸纳美芬二水合物作为晶种。将该混合物在50℃下保持3小时,然后冷却至20℃。将混悬液保持在20℃下搅拌约2.5日。过滤固体,用丙酮(20ml)洗涤。将湿产物在30℃下真空干燥过夜,得到11.5g盐酸纳美芬二水合物(化学纯度99.78%,Karl Fisher滴定测得含水量为8.78%w/w)。
1.2二水合物的性质
在TGA(图1)中,在氮气流下,在开放盘中,将约10mg的样品以10°/min速率加热。热分析图显示在0,室温开始并在125-150℃结束时,重量损失约8.5%。
在25℃和40℃下进行DVS试验。两个温度下的曲线形状相同;40℃的曲线在图2中所示。二水合物保持在相对湿度10-95%下。高的相对湿度下的表面吸收小于0.2%。在10%RH下,缓慢出现结晶水解吸现象。然而,DVS-曲线显示在0%RH下干燥后完全再水合,因此这种处理保持了晶格。
图3显示使用Cu Kα1辐射获得的盐酸纳美芬二水合物的X-射线粉末衍射图。在5-40°2θ范围内,以反射方式测定衍射图。其特征为在8.99、10.63、15.24、16.55和17.20°2θ(±0.1°2θ)的XRPD反射。
实施例2
2.1a一水合物的制备
将25g盐酸纳美芬(化学纯度99.24%,定量分析84.1%)悬浮于32ml水中。将混合物加热至80℃。真空蒸馏低沸点有机溶剂。采用线性坡度,用1小时将溶液冷却至20℃。将混悬液保持搅拌2小时,然后用1小时冷却至4℃,并在该温度下再保持搅拌1小时。过滤固体,用25ml丙酮洗涤。将湿固体在30℃下真空干燥过夜,得到13.5g盐酸纳美芬一水合物(Karl Fisher滴定测得含水量为4.74%w/w,收率61%)。
2.1b一水合物的制备
在夹套反应器中,加入盐酸纳美芬(72.3g)和水(100ml)。将混悬液加热至85℃,得到溶液。通入氮气流。在约50分钟内,将该溶液冷却至60℃,然后在该温度下保持10分钟。产物在60℃开始沉淀。将该混悬液进一步冷却至55℃,并在55℃保持10分钟。用约1小时,将该混悬液冷却至8℃,并在该温度下保持30分钟,然后分离。过滤固体,用83ml丙酮洗涤。干燥固体得到48.6g盐酸纳美芬一水合物。
2.2一水合物的性质
在TGA(图4)中,在氮气流下,在开放盘中,将约5mg的样品以10°/min速率加热。热分析图显示在室温开始并在100-110℃结束时,重量损失约4%。
在25℃和40℃下进行DVS试验。两个温度下的曲线形状相同;仅显示40℃的曲线(图5)。
在10%RH下,吸收大部分的结合水(4%)。然后在50%RH下随着湿度上升到4.3%,重量逐步增加,但在60%RH,突然增加至6.9%,然后在95%RH下再次逐步增加到7.3%。此处的量以相对于干品的重量增加百分比给出,因此对应于一水合物的重量增长为4.8%,而1.5水合物对应于增加7.2%。所以曲线显示一水合物的含水量并不恒定,而是随相对湿度变化。
图6显示使用Cu Kα1辐射获得的盐酸纳美芬一水合物的X-射线粉末衍射图(图6)。在5-40°2θ范围内,以反射方式测定衍射图。其特征在于在7.39、11.33、11.52、17.70和24.27°2θ(±0.1°2θ)的XRPD反射。
实施例3
盐酸纳美芬二水合物的制备
将粗品盐酸纳美芬(7.67Kg,定量分析93.9%)和水(8.6L)加入到适合的反应器中。将该混悬液加热至80℃直至底物(substrate)完全溶解。然后施加真空除去有机溶剂。随后将得到的溶液通过0.65μm滤筒过滤,使用用以漂洗反应器和管线的水(2.1L)稀释。将溶液冷却至50℃,加入7g盐酸纳美芬二水合物晶种物质。在充分搅拌下,用1小时将混合物冷却至0-5℃,然后再保持搅拌1小时。将固体过滤并用丙酮洗涤。在25℃下,将湿产物真空干燥,得到盐酸纳美芬二水合物(5.4Kg;收率73%),化学纯度99.89%(HPLC)。
采用Malvern Mastersizer S仪器,通过激光衍射测定得到的盐酸纳美芬二水合物的粒度。下表中给出粒度分布:
D10 | D50 | D90 |
14μm | 122μm | 287μm |
实施例4
盐酸纳美芬的回收
将实施例3中得到的母液真空浓缩。加入氢氧化铵至pH 8-9。在温度30-35℃下,将混合物用二氯甲烷提取。分离有机相,冷却至25℃。加入浓盐酸,然后使产物沉淀。过滤固体,用二氯甲烷洗涤,得到1.35Kg盐酸纳美芬,化学纯度98.9%,可采用实施例3中所述的方法将其转化为二水合物。
实施例5
通过再制浆将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物
室温下,将50g盐酸纳美芬(单水合物、丙酮溶剂化物和二水合物的混合物)悬浮于50ml水中。施加真空1小时以除去丙酮。室温下,将该混悬液再搅拌2小时。过滤固体,在30℃下真空干燥,得到39.9g纯品盐酸纳美芬二水合物(经Karl Fisher滴定测定,含水量为8.76%w/w)。
实施例6
通过再制浆将盐酸纳美芬转化为盐酸纳美芬二水合物
室温下,将3.6g盐酸纳美芬一水合物混悬于5ml水中。室温下,将该混悬液搅拌。1.5小时后,二水合物转化完全。
Claims (1)
1.下式代表的化合物:
。
2. 权利要求1的化合物,其中所述化合物是晶体形式,其中所述晶体形式的化合物的特征在于采用Cu Kα1辐射的X-射线粉末衍射图谱的2θ值在8.99、10.63、15.24、16.55和17.20有峰,如图3所示。
3. 权利要求1或2的化合物,所述化合物为非吸湿性的,因此在25oC暴露于95% RH时,少于1%w/w的水分被吸收。
4. 权利要求3的化合物,其中所述化合物在25oC暴露于95% RH时,少于0.5% w/w的水分被吸收。
5. 权利要求3的化合物,其中所述化合物在25oC暴露于95% RH时,少于0.3% w/w的水分被吸收。
6. 权利要求1或2的化合物,其中在相对湿度10% - 95%时,含水量为8% - 9%。
7. 一种药用组合物,其包含权利要求1-6中任一项定义的化合物。
8. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为5%w/w。
9. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为10%w/w。
10. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为30%w/w。
11. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为50%w/w。
12. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为70%w/w。
13. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为90%w/w。
14. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为95%w/w。
15. 权利要求7的药用组合物,其中所述药物组合物中包含的盐酸纳美芬二水合物至少为99%w/w。
16. 权利要求7-15任一项的药用组合物,其还包含一或多种药学上可接受的载体。
17. 用于口服给药的权利要求7-15中任一项的药用组合物,其为固体剂型。
18. 用于口服给药的权利要求7-15中任一项的药用组合物,其为片剂。
19. 权利要求7-15中任一项的药用组合物,其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物。
20. 权利要求7-15中任一项的药用组合物,其包含权利要求1-6中任一项的化合物,所述化合物的量为10 mg - 100 mg。
21. 权利要求7-15中任一项的药用组合物,其包含权利要求1-6中任一项的化合物,所述化合物的量为10 mg -60 mg。
22. 权利要求7-15中任一项的药用组合物,其包含权利要求1-6中任一项的化合物,所述化合物的量为10 mg -40 mg。
23. 权利要求7-15中任一项的药用组合物,其包含权利要求1-6中任一项的化合物,所述化合物的量为20 mg。
24. 权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗酒精依赖的药物中的用途。
25. 用于治疗酒精依赖的权利要求7-15中任一项的药用组合物。
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