TWI465450B - 納美芬（Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）鹽酸鹽二水合物 - Google Patents

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Description

納美芬(Nalmefene)鹽酸鹽二水合物
本發明係關於一種新穎非吸濕性形式之納美芬(Nalmefene)鹽酸鹽，即納美芬鹽酸鹽二水合物，尤其用於口服劑型之納美芬鹽酸鹽二水合物，及其製造方法。
納美芬為已知的類鴉片受體拮抗劑，其可抑制所投與之類鴉片激動劑與類鴉片系統內源性產生之激動劑的藥理學效應。納美芬作為拮抗劑之臨床適用性起因於其能夠迅速(且選擇性)逆轉該等類鴉片激動劑之效應，包括中樞神經系統及呼吸系統中時常觀察到之抑制。
最初開發納美芬用於控制酒精依賴，其中當患者認為即將喝酒時(喝酒之前約1-2小時)服用10mg至40mg之劑量可顯示良好的效果(Karhuvaara等人，Alcohol.Clin.Exp.Res .,(2007)，第31卷第7期.第1179-1187頁)。另外，亦研究納美芬用於治療其他成癮，諸如病態賭博及購物成癮。在該等開發計劃及測試中，已使用納美芬(例如)作為母溶液(parental solution)(RevexTM )。
納美芬為結構與鴉片劑拮抗劑納曲酮(Naltrexone)類似之鴉片劑衍生物。納美芬相對於納曲酮之優點包括半衰期較長，口服生體可用率較高且未觀察到劑量依賴性肝毒性。
納美芬與納曲酮之不同之處在於納曲酮6位之酮基經亞甲基(CH2 )取代，該取代顯著增加對μ -類鴉片受體之結 合親和力。納美芬亦對其他類鴉片受體(κ及δ受體)具有高親和力，且因其能夠阻斷所有三種受體，因此稱為「通用拮抗劑(universal antagonist)」。
可根據Hanh等人(J.Med.Chem .,18,259-262(1975))、Mallinckrodt(US 4,751,307)及Meltzner等人(美國專利第4,535,157號)描述之方法製造納美芬。
藉由使用上述方法，獲得納美芬之自由鹼，接著可利用習用方法使該自由鹼轉化為鹽酸鹽。
根據Brittain(Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (1996)，第24卷，第351-395頁)，納美芬鹽酸鹽可自水中再結晶，產生純原料藥(pure drug substance)，而該原料藥不可避免地由單水合物晶相組成。在同一綜述中，納美芬鹽酸鹽之單水合物相被描述為基本上非吸濕的，因為其只能吸收至多1%之外來水分。
本發明之發明者已發現，與該文獻相反，呈單水合物形式之納美芬鹽酸鹽具有吸濕性。
因此，需要提供一種新穎之穩定且非吸濕性水合物形式之納美芬及其製造方法。
本發明係關於納美芬鹽酸鹽二水合物，其由下式表示： 較佳為晶形。該納美芬鹽酸鹽二水合物為非吸濕性的。
本發明進一步關於兩種製造納美芬鹽酸鹽二水合物之方法：方法(I)：藉由使納美芬鹽酸鹽於水溶液(例如水，諸如純水)中再成漿料而轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物，及方法(II)：使納美芬鹽酸鹽於水溶液(例如水，諸如純水)中再結晶。
再成漿料法(re-slurry method)(方法I)包含以下步驟：(1)混合納美芬鹽酸鹽(17-(環丙基甲基)-4,5-α -環氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇鹽酸鹽)與水溶液(例如水，諸如純水)，(2)視情況加熱混合物，(3)視情況蒸餾混合物，(4)攪拌混合物直至完成轉化，諸如小於1小時，諸如約1小時，諸如至少1小時，及(5)分離所形成之固體。
再結晶法(re-crystallisation method)(方法II)包含以下步驟： (a)混合納美芬鹽酸鹽(17-(環丙基甲基)-4,5-α -環氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇鹽酸鹽)與水溶液(例如水，諸如純水)，(b)加熱混合物以獲得實質上均質之溶液，(c)視情況蒸餾(b)中所獲得之混合物，(d)冷卻步驟(b)或(c)中所獲得之溶液，接著用納美芬鹽酸鹽種晶，及(e)分離所形成之固體。
本發明之另一態樣(方法III)為一種自方法I及II中回收任何未使用之納美芬的方法，該方法包含以下步驟：(i)視情況蒸餾自方法(I)或(II)獲得之母液，(ii)鹼化步驟(i)中所獲得或來自方法(I)或(II)之母液，(iii)用適合之有機溶劑萃取混合物，(iv)添加氯化氫，及(v)分離所形成之固體。
本發明進一步關於包含納美芬鹽酸鹽二水合物之醫藥組合物，納美芬鹽酸鹽二水合物在醫藥中之用途，且尤其納美芬鹽酸鹽二水合物用於治療酒精依賴之用途。
本發明係關於納美芬鹽酸鹽二水合物，其由下式表示：
納美芬鹽酸鹽之二水合物形式尤其有利，因為其為非吸濕性的。該非吸濕特徵之結果是，可更容易地控制物理性質。當製備諸如可經口投與之形式之固體劑型(包括固體單位劑型，例如錠劑或咀嚼錠及膠囊)時，此具有重大意義。
如製藥工業內眾所周知，吸濕性產物的加工要求對於儲存與加工本身皆使用濕度受控之腔室。此外，成品吸濕性產物必須包裝在密封發泡包裝(sealed blister)中以避免由濕度造成之穩定性問題。該等缺點可藉由使用非吸濕性二水合物形式的納美芬鹽酸鹽來避免。
納美芬鹽酸鹽二水合物之特徵在於為非吸濕性的且其水含量穩定。當化合物暴露於10%與95%之間的相對濕度(RH)下時，其不吸水或失水。
如本發明之實施例1中所示，在25℃下及在40℃下進行動態水蒸汽吸附(Dynamic Vapour Sorption，DVS)實驗。結果顯示即使在95% RH下，納美芬鹽酸鹽二水合物亦不吸水。與此相對照，如實施例2中所示，當呈單水合物形式之納美芬鹽酸鹽暴露於95% RH及40℃下時，其吸收約2.5%之水。
此外，實施例2中之結果顯示，與二水合物相對照，單水合物形式之水含量隨周圍濕度而改變，且在50%以上之RH下，單水合物形式變成具有較高水含量之新結構。
因此，如以上所定義，納美芬鹽酸鹽二水合物之重要特徵是其為非吸濕性的。因此，本發明係關於非吸濕性的納美芬鹽酸鹽二水合物，意謂當其在25℃下暴露於95% RH下時，所吸收之水分少於1%，諸如少於0.5%，諸如少於0.3%。
納美芬鹽酸鹽二水合物為結晶固體，其特徵在於如使用CuK α 1 輻射所量測，X射線反射之角為8.99°、10.63°、15.24°、16.55°及17.20°2θ (±0.1°2θ )，且水含量為約8%至約9%，諸如約8.7%；而納美芬鹽酸鹽單水合物為結晶固體，其特徵在於X射線反射之角為7.39°、11.33°、11.52°、17.70°及24.27°2θ (±0.1°2θ )，且視周圍之相對濕度而定，水含量為4-7%。
本發明亦關於納美芬鹽酸鹽二水合物之用於製造藥劑的用途。
詳言之，本發明係關於納美芬鹽酸鹽二水合物用於製造藥劑之用途，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型、尤其口服劑型(例如單個固體單位劑型，諸如錠劑)之至少5%(w/w)、諸如至少10%(w/w)、至少30%、至少50%(w/w)、諸如至少70%(w/w)、至少90%(w/w)、至少95%(w/w)、至少99%(w/w)或100%。納美芬鹽酸鹽二水合物尤其係關於在製造供治療酒精依賴之藥劑中之用途。
在另一具體實例中，本發明係關於一種治療酒精依賴之方法，該方法包含向有需要之患者投與例如於醫藥組合物(諸如固體劑型，例如經口投藥用錠劑)中之治療有效量之納美芬鹽酸鹽二水合物。
術語「治療有效量」係指在化合物或醫藥組合物投與患者後，足以產生有效反應(亦即研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人之生物或醫學反應)之化合物或醫藥組合物之量/劑量。「治療有效量」將尤其視疾病及其嚴重性、及欲治療之患者之年齡、體重、身體狀況及反應性而變化。此外，若本發明化合物與一或多種化合物組合，則「治療有效量」可變化，在該情況下，既定化合物之量可能較低，諸如次有效(sub-effective)量。
術語「蒸餾」係指一種基於在沸騰液體混合物中之揮發性差異來分離混合物之方法。施加真空(諸如部分真空)為該類分離方法之實例。
術語「化學純度」具有此項技術中之正常含義，且因此係指所獲得之化合物受雜質污染之程度。因此，至少98%化學純之所獲得之化合物包含至多2%之雜質。化學純度可利用例如HPLC量測。
術語「檢定(assay)」係指以重量/重量百分比(w/w%)表示之所要物質之有效含量。
術語「萃取」係指自由納美芬鹼自水相轉移至有機相之液-液萃取。
術語「再成漿料(re-slurry)」係指在適當溫度下將結 晶物質懸浮於溶劑或溶劑混合物中，藉此結晶物質部分溶解且再次部分結晶，從而允許其轉化為所要形式及/或允許其純化的方法。
KF係指「卡費雪滴定(Karl Fisher titration)」。
TGA係指「熱解重量分析」。
DVS係指「動態水蒸汽吸附」。
在本發明中，術語「實質上均質之溶液」意欲意謂無可見不溶解物質之液體混合物。
在本發明中，術語「種晶」意欲意謂添加少量晶體以開始產物沈澱。
在本發明之上下文中，術語「非吸濕性」意欲意謂當在25℃下暴露於95% RH下時，所吸收之水分少於1%，諸如少於0.5%，諸如少於0.3% w/w。
在本發明之上下文中，利用雷射繞射使用實驗章節前言部分中詳細揭示之Malvern Mastersizer S儀器測定粒度。
醫藥組合物中納美芬鹽酸鹽二水合物之量較佳為約10mg至約100mg之量，諸如約10mg至約60mg，約10mg至約40mg，或約20mg。
術語「酒精依賴(alcohol dependency)」為熟習此項技術者通常已知之術語，其在心理障礙診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IVTR)之第4版修訂版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ，第4版正文修訂版，American Psychiatric Publishing,2000)中定義為在同一12個月時間 內，與酒精相關的七個生命損傷領域中有三個或三個以上存在。該等損傷包括耐受性、當停飲或攝取量減少時有戒斷症候群跡象、與花費大量時間使用酒精相關的對生命機能的潛在干擾、及即使有身體或心理問題跡象亦恢復使用。
包含納美芬鹽酸鹽二水合物之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。
製備固體醫藥製劑之方法在此項技術中為熟知的。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)。固體製劑(諸如錠劑)可藉由混合活性成分與一般載劑(諸如佐劑及/或稀釋劑)且接著在製錠機中壓製該混合物來製備。佐劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括：玉米澱粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠及其類似物。亦可使用任何其他佐劑或添加劑(諸如著色劑、芳香劑及防腐劑)，限制條件為其與活性成分相容。因此，本發明之醫藥組合物典型地包含有效量之納美芬鹽酸鹽二水合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
根據本發明，預想納美芬鹽酸鹽二水合物可以任何適合之方式(例如經口或非經腸)投與，且其可以任何適合該類投藥之形式存在，例如呈錠劑、膠囊、散劑、糖漿或注射用溶液或注射用分散液形式。在一具體實例中，納美芬鹽酸鹽二水合物較佳呈固體醫藥實體形式(適合地，呈錠劑或膠囊形式)投與。
本發明之另一態樣係關於獲得納美芬鹽酸鹽二水合物 之方法。可利用將概述如下之方法(I)及(II)中之任一者獲得納美芬鹽酸鹽二水合物。
方法(I)藉由使納美芬鹽酸鹽於水溶液(諸如水，諸如純水)中再成漿料而轉化成納美芬鹽酸鹽二水合物，及 方法(II)藉由使納美芬鹽酸鹽於水溶液(諸如水，諸如純水)中再結晶。
根據本發明之一態樣，再成漿料法(方法(I))包含以下步驟：(1)混合納美芬鹽酸鹽(17-(環丙基甲基)-4,5-α -環氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇鹽酸鹽)與水溶液(諸如水，諸如純水)，(2)視情況加熱混合物，(3)視情況蒸餾混合物(4)攪拌混合物，及(5)分離所形成之固體。
在方法(I)之一具體實例中，藉由使納美芬鹽酸鹽於水溶液中再成漿料而轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物。在另一具體實例中，使納美芬鹽酸鹽於水中再成漿料而轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物。在又一具體實例中，使納美芬鹽酸鹽於純水中再成漿料而轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物。
步驟(1)中所使用之水溶液(諸如水，諸如純水)之比率之範圍可為每公克納美芬鹽酸鹽約0.5ml至約4ml水溶液，諸如每公克納美芬鹽酸鹽約1ml至約2ml水溶液，更佳每公克納美芬鹽酸鹽約1.5ml水溶液。所使用之納美 芬鹽酸鹽可選自納美芬之任何水合物或溶劑合物形式，或水合物及/或溶劑合物形式之混合物(有或無溶劑)。在一具體實例中，使用單水合物形式之納美芬鹽酸鹽。在方法(I)之另一具體實例中，以水合物形式使用納美芬鹽酸鹽。在另一具體實例中，以溶劑合物形式使用納美芬鹽酸鹽。在又一具體實例中，以水合物溶劑合物形式之混合物使用納美芬鹽酸鹽。
在方法(I)之一具體實例中，該水合物及/或溶劑合物形式中所包含之溶劑係選自由丙酮、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷及水組成之群。在一具體實例中，該溶劑為丙酮。在另一具體實例中，該溶劑為正丙醇。在又一具體實例中，該溶劑為異丙醇。在又一具體實例中，該溶劑為二氯甲烷。在又一具體實例中，該溶劑為水。
步驟(2)中之加熱為視情況選用之步驟，其在一些情況下可有利於增加步驟(b)中所獲得之混合物之溶解速率。加熱溫度可視境況而定。在一些境況下，混合將在室溫(20-25℃)下有效進行。預想，在一具體實例中，在步驟(2)中，加熱至約50℃。在另一具體實例中，在步驟(2)中，加熱至50℃或50℃以下。在另一具體實例中，在步驟(2)中，加熱至約20℃至約40℃。在又一具體實例中，在步驟(2)中，加熱至約30℃。
可在攪拌或不攪拌下進行步驟(2)及步驟(3)。
可進行步驟(3)中之蒸餾以移除混合物中之有機溶劑(若存在)。可藉由施加真空進行蒸餾。
可在約0℃至約50℃，諸如45℃，諸如20℃至約40℃之溫度下進行步驟(4)中之攪拌。在一具體實例中，攪拌混合物不到1小時。在另一具體實例中，攪拌混合物約1小時。在又一具體實例中，攪拌混合物至少1小時。
可在約0-25℃範圍內(諸如0-20℃)且更佳在0-5℃範圍內之溫度下分離固體，以降低產物於諸如水中之溶解性且增加產率。可藉由過濾分離固體並用適合之溶劑洗滌。洗滌用溶劑包括水及水/有機溶劑混合物或純有機溶劑。較佳使用水，且在另一具體實例中，使用預先冷卻之水。當使用有機溶劑時，較佳為2類或3類溶劑(ICH Q3C(R4)指南)。在一具體實例中，使用3類溶劑，諸如丙酮及乙酸乙酯。在一具體實例中，使用丙酮。在另一具體實例中，使用乙酸乙酯。
可在真空下在40℃以下且更佳在25-35℃範圍內之溫度下乾燥產物。
預想所獲得之化合物為至少98%化學純，諸如至少99%化學純，或至少99.5%化學純。
根據本發明之一態樣，再結晶方法(方法(II))包含以下步驟：(a)混合納美芬鹽酸鹽(17-(環丙基甲基)-4,5-α -環氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇鹽酸鹽)與水溶液(諸如水，諸如純水)，(b)加熱該混合物以獲得實質上均質之溶液，(c)視情況蒸餾步驟(b)中所獲得之混合物， (d)冷卻步驟(b)或(c)中所獲得之溶液，接著加納美芬鹽酸鹽晶種，及(e)分離所形成之固體。
在方法(II)之一具體實例中，藉由使納美芬鹽酸鹽在水溶液中再結晶而將納美芬鹽酸鹽轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物。在另一具體實例中，藉由使納美芬鹽酸鹽於水中再成漿料而將納美芬鹽酸鹽轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物。在又一具體實例中，藉由使納美芬鹽酸鹽於純水中再成漿料而將納美芬鹽酸鹽轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物。
步驟(a)中所使用之水溶液(諸如水，諸如純水)之量的範圍可為每公克納美芬鹽酸鹽約0.9ml至約4ml水溶液，諸如每公克納美芬鹽酸鹽約1ml至約2ml水溶液，或每公克納美芬鹽酸鹽約1.5ml水溶液。所使用之納美芬鹽酸鹽可選自納美芬之任何水合物或溶劑合物形式，或水合物及/或溶劑合物形式之混合物(有或無溶劑)。
在方法(II)之一具體實例中，以水合物形式使用納美芬鹽酸鹽。在另一具體實例中，以溶劑合物形式使用納美芬鹽酸鹽。在又一具體實例中，以水合物溶劑合物形式之混合物使用納美芬鹽酸鹽。
在方法(II)之一具體實例中，該水合物形式及/或溶劑合物形式中所包含之溶劑係選自由丙酮、正丙醇、異丙醇、二氯甲烷及水組成之群。在一具體實例中，該溶劑為丙酮。在另一具體實例中，該溶劑為正丙醇。在又一具體實例中，該溶劑為異丙醇。在又一具體實例中，該溶劑為 二氯甲烷。在又一具體實例中，該溶劑為水。
可加熱懸浮液直至獲得實質上均質之溶液，亦即溶液。步驟(b)中之加熱可進行直至達到約50℃至約100℃、諸如約50℃至約90℃、或約70℃至約85℃的溫度。
隨後可施加部分真空以移除步驟(c)中可存在之微量有機揮發性組份。
可視情況過濾(例如經由0.65μ m濾筒)從步驟(b)或步驟(c)獲得之溶液以在繼續進行步驟(d)之前移除外來物質。
在步驟(d)中，可冷卻溶液至40℃與約50℃之間的溫度並種晶。在本發明之一具體實例中，在40℃與50℃之間的溫度下進行種晶。用納美芬鹽酸鹽二水合物晶體進行種晶。在本發明之一具體實例中，可利用上述再成漿料法(I)獲得納美芬種晶物質。
步驟(d)中所添加之晶種之量可從納美芬鹽酸鹽晶種/步驟(a)中所添加之納美芬鹽酸鹽為約1/2000(w/w)起，諸如從納美芬鹽酸鹽晶種/步驟(a)中所添加之納美芬鹽酸鹽為約1/1000(w/w)或1/200起。
適當的冷卻勻變(諸如快速冷卻勻變)及適當的攪拌(諸如劇烈攪拌)可阻礙已形成之晶體進一步生長且有助於提供粒度明確、範圍窄且相對較小之產物。可在數小時內且更佳1小時內實現自種晶溫度冷卻至分離溫度。因此，可進一步使步驟(d)中所獲得之已種晶混合物經受冷卻(諸如快速冷卻)，該冷卻包含以下步驟： (d')諸如在約45分鐘或45分鐘以上之時間內進一步冷卻混合物至約0-5℃之溫度，及(d")此後，可維持混合物在約0-5℃之溫度下例如約45分鐘或45分鐘以上，之後根據步驟(e)分離所形成之固體。
可分離步驟(e)中所形成之固體。可在約0-20℃之範圍內，且更佳在0-5℃之範圍內之溫度下分離固體，以降低產物於水中之溶解性，且從而增加產率。可藉由過濾分離固體並用適合之溶劑洗滌。洗滌用溶劑包括水及水/有機溶劑混合物或純有機溶劑。在一具體實例中，洗滌用溶劑係選自由丙酮及水組成之群。在一具體實例中，使用丙酮。在另一具體實例中，使用丙酮與水之混合物。在又一具體實例中，使用水。在另一具體實例中，所使用之水為預先冷卻之水。當使用有機溶劑進行洗滌時，較佳為2類或3類溶劑(ICH Q3C(R4)指南)，更佳為3類溶劑，諸如丙酮及乙酸乙酯。在一具體實例中，使用乙酸乙酯。
可在真空下在40℃以下且更佳在25-35℃範圍內之溫度下乾燥產物。
預想所獲得之化合物為至少98%化學純，諸如至少99%化學純，或至少99.5%化學純。
更預想，上述方法(II)所獲得之納美芬鹽酸鹽二水合物具有以下粒度分布：D90等於或小於400μ m，且D50等於或小於200μ m，且D10等於或小於50μ m，且D90/D50比率等於或小於2.5，其中D"XX"(XX給定為10、50或 90)被定義為「XX百分比」(以體積計)之粒子具有小於指示值之直徑的值。因此，D10意謂10%之粒度(以體積計)具有等於或小於50μ m之直徑。
自母液中回收納美芬鹽酸鹽(方法III)：
納美芬鹽酸鹽高度可溶於水溶液(諸如水，諸如純水)中，且因此一部分該物質損失於母液中。為自上述方法I或II回收任何未使用之納美芬鹽酸鹽，已開發一種回收方法，該方法包含(i)視情況蒸餾自方法(I)或(II)獲得之母液，(ii)鹼化步驟(i)中所獲得或來自方法(I)或(II)之母液，(iii)用適合之有機溶劑萃取混合物，(iv)添加氯化氫，及(v)分離所形成之固體。
使用有機鹼或無機鹼進行步驟(ii)中之鹼化以使pH值在8-10範圍內，諸如8-9。在方法(III)之一具體實例中，用氫氧化銨進行步驟(ii)中之鹼化。
在萃取步驟(iii)中，有機溶劑可選自包含以下各物之群：鹵代烴、醚、酯、酮，且較佳為二氯甲烷、2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮，甚至更佳為二氯甲烷。在一具體實例中，有機溶劑為鹵代烴。在另一具體實例中，有機溶劑為醚。在另一具體實例中，有機溶劑係選自酯群。在另一具體實例中，有機溶劑係選自酮群。在另一具體實例中，有機溶劑為二氯甲烷。在另一具體實例中，有機溶劑 為2-甲基-四氫呋喃。在另一具體實例中，有機溶劑為乙酸乙酯。在另一具體實例中，有機溶劑為2-丁酮。
用氯化氫處理步驟(iii)中所獲得之納美芬鹼於有機溶劑中之溶液以使納美芬鹽酸鹽沈澱。
步驟(iv)中所添加之氯化氫之量視諸如所使用之母液中納美芬之量的不同因素而定，且對熟習此項技術者而言將顯而易見。在步驟(iv)中，向混合物中添加鹽酸後，產物沈澱。
可如關於方法I及II所述分離所沈澱之固體。
預想所獲得之化合物為至少98%化學純，諸如至少99%化學純，或至少99.5%化學純。
實施例
在本發明之上下文中，利用HPLC使用以下條件量測化學純度：
層析條件：
管柱：YMC Basic B-03-5，5μm，250×4.6mm或等效物
移動相A：緩衝液
移動相B：甲醇
緩衝液：在1L水中溶解1.1g辛烷磺酸鈉(FW 216.28)；用稀H3 PO4 調節pH值至3.8
管柱溫度：35℃
偵測器：UV，在230nm下
流速：1.5ml/min
注射體積：20μl
分析時間：50分鐘
在本發明上下文中，利用雷射繞射使用Malvern Mastersizer S儀器測定粒度，該儀器由雷射發射器(氦氖雷射-波長為632nm)、光學系統(300F透鏡，在0.5-900μ m範圍內)、懸浮液量測池(光程長：2.4mm)及光電二極體偵測器構成。
使用礦物油(CAS 8042-47)作為分散劑(dispergent)分析樣品。
實施例1
1.1a製備二水合物
如下製備二水合物：
將20g粗納美芬鹽酸鹽(化學純度為99.26%，檢定為92.9%)懸浮於24ml水中。加熱混合物，且固體在60-65℃下完全溶解。加熱溶液至70℃且維持該溫度15分鐘。在3小時內使用線性勻變將溶液自70℃冷卻至20℃。
在50℃下，種晶時，添加納美芬鹽酸鹽。晶種不溶解且納美芬開始結晶。當冷卻勻變終止時，在20℃下維持懸 浮液攪拌2.5天。過濾固體且用丙酮(50ml)洗滌。在真空下在40℃下乾燥濕產物隔夜，得到13.2g納美芬鹽酸鹽二水合物(化學純度為99.74%，如由卡費雪滴定所量測，水含量為8.54% w/w)。
1.1b製備二水合物
將20g粗納美芬鹽酸鹽(化學純度為97.2%，檢定為82.6%)懸浮於30ml水中。加熱混合物，且固體在80℃下完全溶解。藉由真空蒸餾移除有機揮發性組份。冷卻溶液至50℃。
在50℃下，種晶時，添加納美芬鹽酸鹽二水合物。維持混合物在50℃下歷時3小時，且隨後冷卻至20℃。在20℃下維持懸浮液攪拌約2.5天。過濾固體且用丙酮(20ml)洗滌。在真空下在30℃下乾燥濕產物隔夜，得到11.5g納美芬鹽酸鹽二水合物(化學純度為99.78%，如由卡費雪滴定所量測，水含量為8.78% w/w)。
1.2二水合物之性質
在TGA(圖1)中，在敞口盤中在氮氣流下以10°/分鐘加熱約10mg樣品。熱分析圖顯示起始於0室溫且終止於125-150℃之重量損失為約8.5%。
在25℃下及在40℃下進行DVS實驗。兩個溫度下之曲線之形狀相同；40℃下之曲線顯示於圖2中。將二水合物保持在10-95%之相對濕度下。在高相對濕度下，表面吸附小於0.2%。在10%RH以下，緩慢出現結晶水之脫附。然而，DVS曲線顯示在0%RH下乾燥後完全再水合，因此晶體晶 格經該處理仍保持。
使用Cu K α 1 輻射所獲得之納美芬鹽酸鹽二水合物之X射線粉末繞射圖顯示於圖3中。在5-40°2θ 範圍內以反射模式量測繞射圖。其特徵在於XRPD反射在8.99、10.63、15.24、16.55及17.20°2θ (±0.1°2θ )處。
實施例2
2.1a製備單水合物
將25g納美芬鹽酸鹽(化學純度為99.24，檢定為84.1)懸浮於32ml水中。加熱混合物至80℃。施加真空以蒸餾低沸點有機溶劑。在1小時內使用線性勻變冷卻溶液至20℃。維持懸浮液攪拌2小時，且隨後在1小時內再冷卻至4℃，且在該溫度下再維持攪拌1小時。過濾固體且用25ml丙酮洗滌。在真空下在30℃下乾燥濕固體隔夜，得到13.5g納美芬鹽酸鹽單水合物(如由卡費雪滴定所量測，水含量為4.74% w/w，產率61%)。
2.1b製備單水合物
在夾套反應器中裝入納美芬鹽酸鹽(72.3g)及水(100ml)。加熱懸浮液至85℃，獲得溶液。施加氫氣流。在約50分鐘內冷卻溶液至60℃，且隨後在該溫度下保持10分鐘。在60℃下，產物開始沈澱。再冷卻懸浮液至55℃，且維持在55℃下10分鐘。在約1小時內冷卻懸浮液至8℃，且維持在該溫度下30分鐘，之後分離。過濾固體且用83ml丙酮洗滌。乾燥固體，得到48.6g納美芬鹽酸鹽單水合物。
2.2單水合物之性質
在TGA(圖4)中，在敞口盤中在氮氣流下以10°/分鐘加熱約5mg樣品。熱分析圖顯示起始於室溫且終止於100-110℃之重量損失為約4%。
在25℃下及在40℃下進行DVS實驗。曲線之形狀相同，僅顯示40℃下之曲線(圖5)。
在10%RH下，吸收大部分水合水(4%)。隨後，在50%RH下，重量隨濕度逐步增加至4.3%，但在60%RH下，其突然增加至6.9%，且隨後再逐步增加至95%RH下的7.3%。此處，量以相對於乾燥之重量百分比增加來表示，因此，對應於單水合物之重量增加為4.8%，且1.5水合物對應於7.2%之增加。因此，曲線顯示單水合物之水含量不為恆定的，而隨相對濕度而變化。
使用Cu Kα 1輻射所獲得之納美芬鹽酸鹽單水合物之X射線粉末繞射圖(圖6)顯示於圖6中。在5-40°2θ 範圍內以反射模式量測繞射圖。其特徵在於XRPD反射在7.39、11.33、11.52、17.70及24.27°2θ (±0.1°2θ )處。
實施例3
製備納美芬鹽酸鹽二水合物
將粗納美芬鹽酸鹽(7.67Kg，檢定為93.9%)及水(8.6公升)裝入適合的反應器中。加熱懸浮液至80℃直至基質完全溶解。隨後施加真空以移除有機溶劑。隨後經0.65μ m濾筒過濾所得溶液，且隨後用用於清洗反應器及管線之水(2.1公升)稀釋。冷卻溶液至50℃，且添加7g納美芬鹽酸鹽二水合物種晶物質。在1小時內在劇烈攪拌下冷卻混 合物至0-5℃，且隨後再維持攪拌1小時。過濾固體且用丙酮洗滌。在25℃下在真空下乾燥濕產物以得到納美芬鹽酸鹽二水合物(5.4Kg；產率73%)，化學純度為99.89%(HPLC)。
利用雷射繞射使用Malvern Mastersizer S儀器測定如此獲得之納美芬鹽酸鹽二水合物之粒度。粒度分布報導於下表中：
實施例4
回收納美芬鹽酸鹽
在真空下濃縮實施例3中所獲得之母液。添加氫氧化銨直至pH值為8-9。在30-35℃之溫度下用二氯甲烷萃取混合物。分離有機相且冷卻至25℃。添加濃鹽酸，且使產物沈澱。過濾固體，且用二氯甲烷洗滌，從而得到1.35Kg納美芬鹽酸鹽(化學純度為98.9%)，可藉由施用實施例3中描述之程序使之轉化為二水合物。
實施例5
藉由使納美芬鹽酸鹽再成漿料而轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物
在室溫下，將50g納美芬鹽酸鹽(單水合物、丙酮溶劑合物及二水合物之混合物)懸浮於50ml水中。施加真空1小時以移除丙酮。在室溫下再攪拌懸浮液2小時。過濾固 體，且在真空下在30℃下乾燥，獲得39.9g純納美芬鹽酸鹽二水合物(如由卡費雪滴定所量測，水含量為8.76% w/w)。
實施例6
藉由使納美芬鹽酸鹽再成漿料而轉化為納美芬鹽酸鹽二水合物
在室溫下，將3.6g納美芬鹽酸鹽單水合物懸浮於5ml水中。在室溫下攪拌懸浮液。1.5小時後，完成向二水合物的轉化。
圖1顯示納美芬鹽酸鹽二水合物之TGA熱分析圖。y軸顯示質量百分比，且X軸顯示溫度(℃)。
圖2顯示納美芬鹽酸鹽二水合物之在40℃下進行之DVS實驗(乾燥曲線)。第一y軸(左側)顯示相對於無水之質量變化(%)，且另一y軸(右側)顯示目標相對濕度(relative humidity，RH)(%)，而x軸顯示時間(分鐘)。細線顯示目標RH之變化，且粗線顯示與質量相關之變化。
圖3顯示納美芬鹽酸鹽二水合物之X射線粉末繞射圖。y軸顯示強度(計數)，且x軸顯示2θ 角(°)。
圖4顯示納美芬鹽酸鹽單水合物之TGA熱分析圖。y軸顯示質量百分比，且x軸顯示溫度(℃)。
圖5顯示納美芬鹽酸鹽單水合物之在40℃下進行之DVS實驗(乾燥曲線)。第一y軸(左側)顯示相對於無水之質量變化(%)，且另一y軸(右側)顯示目標相對濕度 (RH)(%)，而x軸顯示時間(分鐘)。細線顯示目標RH之變化，且粗線顯示與質量相關之變化。
圖6顯示納美芬鹽酸鹽單水合物之X射線粉末繞射圖。y軸顯示強度(計數)，且x軸顯示2θ 角(°)。

Claims (72)

  1. 一種化合物，其由下式表示：
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為晶形。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該晶形化合物之特徵在於使用Cu Kα1 輻射之X射線粉末繞射光譜具有2θ值為8.99之峰。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該晶形化合物之特徵進一步在於使用Cu Kα1 輻射之X射線粉末繞射光譜具有一或多個2θ值為10.63、15.24、16.55及/或17.20之峰。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其為非吸濕性的，且因此當在25℃下暴露於95%相對溼度(RH)下時，所吸收之水分少於1%重量/重量(w/w)。
  6. 如申請專利範圍第5項中之化合物，其中當在25℃下暴露於95% RH下時，所吸收之水分少於0.5% w/w。
  7. 如申請專利範圍第5項中之化合物，其中當在25℃下暴露於95% RH下時，所吸收之水分少於0.3% w/w。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中水含量在10%至95%之相對濕度下為8%至9%。
  9. 一種獲得如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物之方法，其包含以下步驟：(1)混合納美芬(Nalmefene)鹽酸鹽(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇鹽酸鹽)與水溶液，(2)視情況加熱混合物，(3)視情況蒸餾混合物，(4)攪拌混合物直至完成轉化，及(5)分離所形成之固體。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中步驟(1)中的水溶液為水。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中將該(4)中之混合物攪拌至少1小時。
  12. 如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，其中步驟(1)中所使用之水溶液的比率之範圍為每公克納美芬鹽酸鹽0.9ml至4ml水溶液。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中步驟(1)中所使用之水溶液的比率之範圍為每公克納美芬鹽酸鹽1ml至2ml水溶液。
  14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中步驟(1)中所使用之水溶液的比率之範圍為每公克納美芬鹽酸鹽1.5ml水溶液。
  15. 如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，其中步驟(1)中所使用之納美芬鹽酸鹽呈水合物形式。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，該水合物形式為單水合物形式。
  17. 如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，其中步驟(1)中所使用之納美芬鹽酸鹽呈溶劑合物形式或水合物與溶劑合物形式之混合物。
  18. 如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，其中在步驟(2)及/或步驟(3)中進行攪拌。
  19. 如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，其中該步驟(4)中之攪拌在0℃至45℃之溫度下進行。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該步驟(4)中之攪拌在20℃至40℃之溫度下進行。
  21. 如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，其中步驟(5)中所形成之固體在0℃至20℃之溫度下被分離。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中步驟(5)中所形成之固體在0℃至5℃之溫度下被分離。
  23. 一種獲得如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物之方法，其包含以下步驟：(a)混合納美芬鹽酸鹽(17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧基-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇鹽酸鹽)與水溶液，(b)加熱混合物以獲得實質上均質之溶液，(c)視情況蒸餾(b)中所獲得之混合物，(d)冷卻步驟(b)或(c)中所獲得之溶液，接著用納美芬鹽酸鹽種晶，及(e)分離所形成之固體。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中步驟(a)中的水溶液為水。
  25. 如申請專利範圍第23項之方法，其中步驟(a)中所使用之水溶液的量之範圍為每公克納美芬鹽酸鹽0.9ml至4ml水溶液。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中步驟(a)中所使用之水溶液的量之範圍為每公克納美芬鹽酸鹽1ml至2ml水溶液。
  27. 如申請專利範圍第25項之方法，其中步驟(a)中所使用之水溶液的量之範圍為每公克納美芬鹽酸鹽1.5ml水溶液。
  28. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中進行步驟(b)中之加熱達到50℃至100℃之溫度。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中進行步驟(b)中之加熱達到50℃至90℃之溫度。
  30. 如申請專利範圍第28項之方法，其中進行步驟(b)中之加熱達到70℃至85℃之溫度。
  31. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中該步驟(d)中之溶液經冷卻至40℃至50℃之間的溫度且種晶在該溫度下進行。
  32. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中步驟(d)中所添加之晶種之量從納美芬鹽酸鹽晶種/步驟(a)中所添加之納美芬鹽酸鹽為1/2000(w/w)起。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中步驟(d)中 所添加之晶種之量從納美芬鹽酸鹽晶種/步驟(a)中所添加之納美芬鹽酸鹽為1/1000(w/w)起。
  34. 如申請專利範圍第32項之方法，其中步驟(d)中所添加之晶種之量從納美芬鹽酸鹽晶種/步驟(a)中所添加之納美芬鹽酸鹽為1/200(w/w)起。
  35. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中該用於種晶之納美芬為納美芬鹽酸鹽二水合物。
  36. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中藉由如申請專利範圍第9至22項之方法獲得該步驟(d)中所添加之晶種。
  37. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中該包含晶種之在步驟(d)中所獲得之混合物再經受：(d')在45分鐘或45分鐘以上之時間再冷卻該混合物至0-5℃之溫度，及(d")此後，維持該混合物在0-5℃之溫度下45分鐘或45分鐘以上，之後，根據申請專利範圍第31項之步驟(e)分離所形成之固體。
  38. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中在申請專利範圍第25至27項之步驟(e)中在0-5℃之溫度下分離所形成之固體。
  39. 如申請專利範圍第23至27項中任一項之方法，其中所獲得之化合物具有以下粒度分布：90%之粒度(以體積計)的直徑(D90)等於或小於400μm，50%之粒度(以體 積計)的直徑(D50)等於或小於200μm，10%之粒度(以體積計)的直徑(D10)等於或小於50μm，其中D90/D50比率等於或小於2.5；如在本文所列之條件下所量測。
  40. 如申請專利範圍第9至11及23至27項中任一項之方法，其用於獲得如申請專利範圍第1至8項中任一項所定義之化合物以用於醫藥組合物中。
  41. 如申請專利範圍第9至11及23至27項中任一項之方法，該方法進一步包含以下步驟：(i)視情況蒸餾從如申請專利範圍第9、10、23和24項中任一項所定義之方法中所獲得之母液，(ii)鹼化步驟(i)或從如申請專利範圍第9、10、23和24項中任一項所定義之方法中所獲得之母液，(iii)用適合的有機溶劑萃取混合物，(iv)添加氯化氫，及(v)分離所形成之固體。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中進行該步驟(ii)中之鹼化直至pH值在8-10之範圍內。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中進行該步驟(ii)中之鹼化直至pH值在8-9之範圍內。
  44. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該步驟(ii)中之鹼化用氫氧化銨進行。
  45. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該萃取步驟(iii)中所使用之溶劑係選自包含以下各物之群：鹵代烴、醚、酯、酮。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該萃取步驟(iii)中所使用之溶劑係選自包含以下各物之群：二氯甲烷、2-甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮。
  47. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該萃取步驟(iii)中所使用之溶劑為二氯甲烷。
  48. 如申請專利範圍第9至11及23至27項中任一項之方法，其中所獲得之化合物為至少98%化學純。
  49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中所獲得之化合物為至少99%化學純。
  50. 如申請專利範圍第48項之方法，其中所獲得之化合物為至少99.5%化學純。
  51. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至8項中任一項所定義之化合物。
  52. 如申請專利範圍第51項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少5%(w/w)。
  53. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少10%(w/w)。
  54. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少30%(w/w)。
  55. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少50%(w/w)。
  56. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少70%(w/w)。
  57. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬 鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少90%(w/w)。
  58. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少95%(w/w)。
  59. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之至少99%(w/w)。
  60. 如申請專利範圍第52項之醫藥組合物，其中納美芬鹽酸鹽二水合物佔醫藥劑型之100%。
  61. 如申請專利範圍第51至60項中任一項之醫藥組合物，其更包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  62. 如申請專利範圍第51至60項中任一項之醫藥組合物，其呈固體劑型，用於經口投藥。
  63. 如申請專利範圍第62項之醫藥組合物，其中該固體劑型為錠劑。
  64. 如申請專利範圍第51至60項中任一項之醫藥組合物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物。
  65. 如申請專利範圍第51至60項中任一項之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，該化合物之量為10mg至100mg。
  66. 如申請專利範圍第65項之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，該化合物之量為10mg至60mg。
  67. 如申請專利範圍第65項之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，該化合物之量 為10mg至40mg。
  68. 如申請專利範圍第65項之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，該化合物之量為20mg。
  69. 一種製備如申請專利範圍第51至68項中任一項之醫藥組合物之方法，其包含如申請專利範圍第11至50項中任一項之方法。
  70. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物之用途，其係用於製造醫藥。
  71. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療酒精依賴之醫藥品。
  72. 一種如申請專利範圍第51至68項中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療酒精依賴之醫藥品。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA102128C2 (en) * 2008-12-05 2013-06-10 Х. Луннбек А/С Nalmefene hydrochloride dihydrate
JP2019031524A (ja) * 2008-12-05 2019-02-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ナルメフェン塩酸塩二水和物
TWI560170B (en) * 2011-12-06 2016-12-01 Lundbeck & Co As H Process for recovery of nalmefene hydrochloride
WO2013164383A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 H. Lundbeck A/S Method for the manufacturing of naltrexone
US20140005217A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-02 H. Lundbeck A/S Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations
WO2014170353A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 H. Lundbeck A/S Nalmefene for treatment of patients with sleep disorder
CA2909506C (en) * 2013-04-17 2021-04-20 H. Lundbeck A/S Nalmefene for treatment of patients with anxiety disorder
AR096851A1 (es) * 2013-07-11 2016-02-03 H Lundbeck As Sales que no forman hidratos ni solvatos de nalmefeno
US20170042887A1 (en) 2014-04-22 2017-02-16 Otsuka Pharmaceutical. Co., Ltd. Combination of Brexpiprazole and Nalmefene and Use Thereof for Treating Substance-Related Disorders
TWI729644B (zh) 2014-06-12 2021-06-01 美商西爾拉癌症醫學公司 N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺
CN105646508B (zh) * 2016-02-17 2018-02-27 南京卓康医药科技有限公司 一种盐酸纳美芬一水合物的制备方法
WO2019022274A1 (ko) * 2017-07-28 2019-01-31 동아대학교 산학협력단 Pauf 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도
US10927121B1 (en) 2019-12-20 2021-02-23 Southwest Research Institute Technologies for removing residual solvent from nalmefene hydrochloride and producing crystalline nalmefene hydrochloride monohydrate, monosolvate, or crystalline nalmefene hydrochloride dihydrate
CN111875530A (zh) * 2020-08-17 2020-11-03 浙江朗华制药有限公司 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法
US20240109907A1 (en) 2021-01-28 2024-04-04 Rhodes Technologies Process for crystallizing nalmefene hydrochloride
CN113354652A (zh) * 2021-06-24 2021-09-07 无锡济煜山禾药业股份有限公司 一种盐酸纳美芬合成方法
CN117986261B (zh) * 2024-04-02 2024-06-18 成都瑞尔医药科技有限公司 一种盐酸纳美芬母液的回收套用方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008109156A2 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535157A (en) 1983-11-01 1985-08-13 Key Pharmaceuticals, Inc. Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone
US4751307A (en) 1985-01-17 1988-06-14 Mallinckrodt, Inc. Wittig-reaction processes
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
US6262067B1 (en) * 1999-06-22 2001-07-17 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
CH693586A8 (de) * 2002-10-14 2003-12-15 Roche Consumer Health Ag Darreichungsform von Ibuprofen-Natrium.
FR2861299B1 (fr) * 2003-10-28 2006-01-27 Pf Medicament Compositions pharmaceutiques a base de derives d'idasoxan sous formes polymorphes
EP3138566B1 (en) * 2003-11-17 2022-01-26 BioMarin Pharmaceutical Inc. Treatment of phenylketonuria with bh4
MY139797A (en) * 2004-11-29 2009-10-30 Kowa Co (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1, 4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
CN100536848C (zh) * 2005-07-13 2009-09-09 北京易明康元医药科技有限公司 稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法
GB2447013A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene
GB2447016A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine/naloxone compositions
WO2008127618A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Mallinckrodt Inc. Crystalline and amorphous forms of naltrexone hydrochloride
UA102128C2 (en) * 2008-12-05 2013-06-10 Х. Луннбек А/С Nalmefene hydrochloride dihydrate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008109156A2 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Mallinckrodt Inc. Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts

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