TWI516491B

TWI516491B - 製造拿淬松的方法

Info

Publication number: TWI516491B
Application number: TW100139692A
Authority: TW
Inventors: 菲佛瑞卡拉迪; 佛羅瑞恩安東馬汀哈伯; 瑪莉安諾史蒂凡耐勒
Original assignee: Ｈ朗德貝克公司
Priority date: 2010-11-05
Filing date: 2011-11-01
Publication date: 2016-01-11
Also published as: BR112013009407B8; KR101837795B1; CO6700868A2; JO3209B1; CL2013001251A1; AR087142A1; BR112013009407A2; BR112013009407B1; IL225790A; IL225790A0; TW201219396A; ZA201303224B; CN103237804B; PE20171309A1; CN103237804A; SG189369A1; KR20130129928A; PE20140357A1

Description

製造拿淬松的方法

本發明係關於藉由以環丙基甲基鹵化物烷基化自去甲羥嗎啡酮[4,5α-環氧基-3,14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]生產拿淬松(naltrexone)[17-(環丙基甲基)-4,5α-環氧基-3,14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]的改良方法。

納美芬(Nalmefene)為已知類鴉片受體拮抗劑，其可抑制投與類鴉片促效劑及源於類鴉片系統之內源性促效劑的藥理作用。納美芬作為拮抗劑之臨床效用來自其即時(且選擇性)逆轉此等類鴉片促效劑之作用(包括常觀察到的中樞神經系統及呼吸系統抑制)的能力。

納美芬已主要被開發成用於控制酒精依賴的鹽酸鹽，其中當患者渴望酒精時服用10 mg至40 mg之劑量已顯示良好的作用(Karhuvaara等人，Alcohol. Clin. Exp. Res.,(2007)，第31卷，第7期，第1179頁至第1187頁)。另外，納美芬亦已經研究用於治療其他成癮症，諸如病態性賭博及購物成癮。在此等開發計劃中測試藥物時，納美芬已例如以非經腸溶液(Revex^TM)之形式使用。

納美芬為鴉片劑衍生物，在結構上完全類似於鴉片劑拮抗劑拿淬松。納美芬與拿淬松相比之優點包括半衰期較長、口服生體可用率較大且未觀測到肝毒性。

納美芬可利用維蒂希(Wittig)反應自拿淬松產生。利用維蒂希反應(Wittig reaction)自拿淬松製備納美芬之方法已由Hanh等人(J. Med. Chem.,18,259-262(1975))、Mallinckrodt(US 4,751,307)、Meltzner等人(美國專利第4,535,157號)及H. Lundbeck(WO 2010/136039)描述。藉由使用上述方法獲得納美芬之自由鹼，隨後可藉由使用習知方法將該自由鹼轉化為鹽酸鹽。

拿淬松可利用各種直接及間接烷基化方法自去甲羥嗎啡酮產生。一種方法為利用溴甲基環丙烷直接烷基化去甲羥嗎啡酮。此方法已由Rice概括揭示於WO 91/05768中。Sanofi-Avensis(WO 2008/034973)描述一種藉由在碳酸氫鈉存在下，使鹽酸去甲羥嗎啡酮與溴甲基環丙烷在二甲基乙醯胺中反應，得到88.6%產率之拿淬松的方法。Cilag(WO 2008/138605)描述在碳酸氫鈉存在下，去甲羥嗎啡酮與溴甲基環丙烷在N-甲基-吡咯啶酮中之N-烷基化。Mallinckrodt(WO 2010/039209)描述在質子溶劑存在下去甲羥嗎啡酮與溴甲基環丙烷之N-烷基化。WO 2010/039209中之特定實例描述添加水、異丙醇或乙醇作為質子溶劑。

在領域內存在改良生產高純度拿淬松之方法及/或尋找生產拿淬松之替代方法的需要。特定言之，存在對易於在工業規模上適用之方法的需要。

本發明係關於一種藉由如以下流程1中所述，在N-乙基-2-吡咯啶酮中以環丙基甲基鹵化物烷基化去甲羥嗎啡酮，自去甲羥嗎啡酮[4,5α-環氧基-3,14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]生產拿淬松[17-(環丙基甲基)-4,5α-環氧基-3,14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]的改良方法。

流程1

X選自Br、Cl及I

在一個具體實例中，由本發明方法獲得之拿淬松被進一步處理，例如藉由維蒂希反應處理為納美芬。

在一個具體實例中，本發明係關於一種製造納美芬之方法，其包含以下步驟：i)利用本發明方法製造拿淬松，ii)視情況利用維蒂希反應將由i)獲得之拿淬松另外處理為納美芬。

在一個具體實例中，本發明係關於利用本發明方法直接獲得的拿淬松。

在一個具體實例中，本發明係關於獲自拿淬松的納美芬，其中該拿淬松係直接利用本發明方法獲得。

在一個具體實例中，本發明係關於包含獲自拿淬松的納美芬之醫藥組成物，其中該拿淬松係直接利用本發明方法獲得。

定義

在本說明書中，術語「拿淬松」及「納美芬」意欲包括該等化合物之任何形式，諸如自由鹼及醫藥學上可接受之鹽。自由鹼及醫藥學上可接受之鹽包括無水形式及溶劑化形式(諸如水合物)。無水形式及溶劑合物包括非晶形式及結晶形式。在一特定具體實例中，拿淬松呈自由鹼形式。在一特定具體實例中，納美芬呈鹽酸鹽形式。

在本發明情形中，「環丙基甲基鹵化物」之實例包括溴甲基環丙烷、氯甲基環丙烷、碘甲基環丙烷。在一特定具體實例中，術語「環丙基甲基鹵化物」係指溴甲基環丙烷。

在本發明情形中，「非質子溶劑」係指任何非質子溶劑。非質子溶劑之非限制性實例包括烴、酮、酯及醚。在一特定具體實例中，術語「非質子溶劑」係指甲苯。

在本發明情形中「除酸劑」係指選自有機鹼及無機鹼及其組合之化合物。實例包括硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽(諸如KHCO₃、NaHCO₃、LiHCO₃及其類似物)、碳酸鹽(諸如K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃及其類似物)、有機鹼(諸如吡啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲胺基吡啶)及任何以上各者之混合物。在一特定具體實例中，術語「除酸劑」係指KHCO₃。在另一特定具體實例中，術語「除酸劑」係指N,N-二異丙基乙胺。

在本發明情形中，術語「化學純」具有其在此項技術中之正常含義。因此，至少98%化學純之所得化合物包含至多2%化學雜質。化學純度可利用例如HPLC測定。在本發明情形中，化學純度利用HPLC面積%測定。

本發明之發明者已發現藉由在N-乙基-2-吡咯啶酮中，以環丙基甲基鹵化物烷基化去甲羥嗎啡酮[4,5α-環氧基-3,14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]生產拿淬松[17-(環丙基甲基)-4,5α-環氧基-3,14-二羥基-嗎啡喃-6-酮]的改良方法。本發明之發明者已發現，當在N-乙基-2-吡咯啶酮中進行烷基化時，可有效控制反應動力學，且拿淬松以高產率之化學純化合物形式獲得。

簡言之，去甲羥嗎啡酮與環丙基甲基鹵化物在N-乙基-2-吡咯啶酮中混合。在一較佳具體實例中，反應在除酸劑存在下進行。將混合物加熱至溫度在30℃至100℃範圍內，較佳在50℃至70℃範圍內，諸如在50℃至60℃範圍內。調節反應時間以便具有適度的高轉化。視情況向混合物中添加另一環丙基甲基鹵化物，且視情況另外加熱混合物以增強轉化。

所形成之拿淬松利用包含以下步驟之方法分離：

a)將反應混合物與酸混合；

b)濃縮反應混合物；

c)將所得混合物與水混合；

d)視情況將反應混合物與酸混合；

e)視情況以木炭處理混合物；

f)將所得混合物與鹼混合；

g)分離所得固體；

h)視情況將固體懸浮於水中，與酸混合，隨後與鹼混合，且隨後分離所得固體；

i)乾燥固體。

在一個具體實例中，在與環丙基甲基鹵化物反應之前，將去甲羥嗎啡酮與N-乙基-2-吡咯啶酮及非質子溶劑混合，隨後藉由例如在真空下蒸餾來濃縮去甲羥嗎啡酮、N-乙基-2-吡咯啶酮與非質子溶劑之混合物。

本發明之方法始終得到純的拿淬松。來自酚部分羥基之烷基化的主要雜質以本發明方法控制。在經分離之拿淬松中，雜質3-環丙基甲基拿淬松之含量以HPLC所量測低於約0.5%(以面積計)。本發明之方法亦允許有效移除經分離之拿淬松中可能未反應之去甲羥嗎啡酮。

因此，根據本發明所述之方法製備的拿淬松可直接用於製備納美芬(例如利用維蒂希反應)。亦設想在本發明中該所得納美芬可轉化成適合的醫藥學上可接受之鹽形式，諸如鹽酸鹽。在一特定具體實例中，鹽酸納美芬以二水合物形式獲得。

本發明亦係關於一種包含獲自利用本發明方法所獲得之拿淬松製得之納美芬的醫藥組成物。醫藥組成物可另外包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及/或稀釋劑，且可呈固體劑型(諸如錠劑，用於口服)。

製備固體醫藥製劑之方法為此項技術中所熟知。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)。固體製劑(諸如錠劑)可藉由將活性成份與一般載劑(諸如佐劑及/或稀釋劑)混合且隨後在製錠機器中壓縮混合物來製備。佐劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括：玉米澱粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠及其類似物。亦可使用任何其他適當佐劑或添加劑(諸如著色劑、芳香劑及防腐劑)，限制條件為其與活性成份相容。因此，本發明之醫藥組成物典型地包含有效量之鹽酸納美芬及一或多種醫藥學上可接受之載劑。

根據本發明獲得之鹽酸納美芬可以任何適合的方式投與，例如以口服或非經腸方式；且其可呈任何適用於該投與的形式，例如呈錠劑、膠囊、散劑、糖漿或注射用溶液或分散液之形式。在一個具體實例中，醫藥組成物將包含治療有效量之納美芬。術語「治療有效量」係指在投與患者後足以產生有效反應(亦即由研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師所探尋之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應)之化合物或醫藥組成物的量/劑量。「治療有效量」將尤其視以下情況而變化：疾病及其嚴重性以及待治療之患者的年齡、體重、身體狀況及反應性。此外，若本發明之化合物與一或多種化合物組合，則「治療有效量」可變化：在該情況下，既定化合物之量可能較低，諸如亞有效量(sub-effective amount)。

在呈單位劑型之醫藥組成物中，鹽酸納美芬之量較佳為約10 mg至約100 mg、諸如約10 mg至約60 mg、例如約10 mg至約40 mg或約20 mg之量。

在一個具體實例中，根據本發明獲得之鹽酸納美芬構成錠劑中之活性成分，其中該錠劑另外包含無水乳糖、交聯聚維酮(crospovidone)、微晶纖維素、硬脂酸鎂及Opadry OY-S-28849。

在一例示性具體實例中，根據本發明獲得之鹽酸納美芬構成具有表1組成之錠劑中的活性成分。

特定言之，設想本發明之醫藥組成物可用於在患有酒精依賴之患者中降低酒精消耗。在一個具體實例中，包含由本發明方法獲得之鹽酸納美芬的組成物可用於製造在患有酒精依賴之患者中降低酒精消耗的藥物。

在另一具體實例中，本發明係關於治療酒精依賴之方法，其包含向有需要之患者投與由本發明方法獲得之治療有效量的鹽酸納美芬或其醫藥組成物。

術語「酒精依賴」為熟習此項技術者通常已知的術語。在精神病症診斷及統計手冊修訂第4版(DSM-IVTR)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版正文修訂，American Psychiatric Publishing,2000)中，術語「酒精依賴」定義為在相同12個月期間中出現七個與酒精有關之生活障礙方面中的三個或三個以上。此等障礙包括耐受性、當停止使用酒精或攝入減少時有戒斷症候群之跡象、與花費許多時間使用酒精相關聯的對生活功能之潛在干擾，以及即使有身體或心理問題之跡象仍恢復使用。

本文所引用之所有參考文獻(包括公開案、專利申請案及專利)均以全文引用的方式併入本文中，且該引用的程度如同個別且特定地將各參考文獻以引用的方式併入一般且全部(至法律允許的最大程度)闡述於本文中，不考慮任何本文其他地方個別提供併入之特定文件。

除非本文中另外指明或與上下文明確相反，否則在描述本發明之情形中，術語「一」(「a」及「an」)及「該」(「the」)及類似對象之使用應解釋為涵蓋單數及複數。舉例而言，除非另外指明，否則短語「化合物」應理解為提及本發明之各種「化合物」或特定描述態樣。

除非另外陳述或與上下文明確相反，否則本文關於要素使用諸如「包含」、「具有」、「包括」或「含有」之術語對本發明之態樣或任何態樣的描述，係意欲提供對「由特定要素組成」、「基本上由特定要素組成」或「實質上包含」特定要素之本發明之類似態樣或態樣的支持(例如，除非另外陳述或與上下文明確相反，否則本文所述之包含特定要素的組成物，應理解為亦描述組成物由該要素組成)。

應瞭解本文所述之本發明的各種態樣、具體實例、實施及特色可獨立或以任何組合形式主張。

本發明之具體實例

下文中揭示本發明之具體實例。第一項具體實例表示為E1，第二項具體實例表示為E2等。

E1.一種製造拿淬松之方法，其包含在N-乙基-2-吡咯啶酮存在下使去甲羥嗎啡酮與環丙基甲基鹵化物反應。

E2.如具體實例第1項之方法，其中該反應在除酸劑存在下發生。

E3.如具體實例第2項之方法，其中該除酸劑為無機鹼或有機鹼或其混合物。

E4.如具體實例第2項至第3項中任一項之方法，其中該除酸劑為N,N-二異丙基乙胺。

E5.如具體實例第2項至第3項中任一項之方法，其中該除酸劑為碳酸氫鉀。

E6.如具體實例第1項至第5項中任一項之方法，其中該環丙基甲基鹵化物為溴甲基環丙烷。

E7.如具體實例第1項至第6項中任一項之方法，其中該反應在非質子溶劑存在下發生。

E8.如具體實例第1項至第7項中任一項之方法，其中在與環丙基甲基鹵化物反應之前，將去甲羥嗎啡酮與N-乙基-2-吡咯啶酮及非質子溶劑混合，且濃縮去甲羥嗎啡酮、N-乙基-2-吡咯啶酮與非質子溶劑之混合物。

E9.如具體實例第8項之方法，其中該去甲羥嗎啡酮、N-乙基-2-吡咯啶酮與非質子溶劑之混合物藉由在真空下蒸餾進行濃縮。

E10.如具體實例第7項至第9項中任一項之方法，其中該非質子溶劑為甲苯。

E11.如具體實例第1項至第10項中任一項之方法，其中N-乙基-2-吡咯啶酮以相對於去甲羥嗎啡酮0.5:1至10:1之重量比使用。

E12.如具體實例第11項之方法，其中N-乙基-2-吡咯啶酮以相對於去甲羥嗎啡酮1:1至5:1之重量比使用。

E13.如具體實例第12項之方法，其中N-乙基-2-吡咯啶酮以相對於去甲羥嗎啡酮約3:1之重量比使用。

E14.如具體實例第1項至第13項中任一項之方法，其中去甲羥嗎啡酮與除酸劑之間的莫耳比例為約1:0.5至約1:2。

E15.如具體實例第14項之方法，其中去甲羥嗎啡酮與除酸劑之間的莫耳比例為約1:1至約1:2。

E16.如具體實例第15項之方法，其中去甲羥嗎啡酮與除酸劑之間的莫耳比例為約1:1至約1:1.5。

E17.如具體實例第1項至第16項中任一項之方法，其中去甲羥嗎啡酮與環丙基甲基鹵化物之間的莫耳比例為約1:1至約1:2。

E18.如具體實例第17項之方法，其中去甲羥嗎啡酮與環丙基甲基鹵化物之間的莫耳比例為約1:1至約1:1.5。

E19.如具體實例第1項至第18項中任一項之方法，其中該反應溫度在約30℃至100℃範圍內。

E20.如具體實例第19項之方法，其中該反應溫度在約50℃至70℃範圍內，諸如在50℃至55℃或55℃至60℃或60℃至65℃或65℃至70℃範圍內。

E21.如具體實例第19項至第20項中任一項之方法，其中該反應溫度在約50℃至60℃範圍內。

E22.如具體實例第1項至第21項中任一項之方法，其中該反應運作至少8小時；諸如在8小時至48小時範圍內，諸如8小時至12小時、12小時至16小時、16小時至20小時、20小時至24小時、24小時至28小時、28小時至32小時、32小時至36小時、36小時至40小時、40小時至44小時或44小時至48小時。

E23.如具體實例第22項之方法，其中該反應運作約12小時至24小時之範圍。

E24.如具體實例第23項之方法，其中該反應運作約16小時至20小時之範圍。

E25.如具體實例第1項至第24項中任一項之方法，其中所形成之拿淬松由包含以下步驟之方法進行分離：

a)將該反應混合物與酸混合；

b)濃縮該反應混合物；

c)將該所得混合物與水混合；

d)視情況將該反應混合物與酸混合；

e)視情況以木炭處理該混合物；

f)將該所得混合物與鹼混合；

g)分離該所得固體；

h)視情況將該固體懸浮於水中，與酸混合，隨後與鹼混合，且隨後分離該所得固體；

i)乾燥該固體。

E26.如具體實例第25項之方法，其中步驟a)、步驟d)及步驟h)中之該酸為鹽酸。

E27.如具體實例第25項至第26項中任一項之方法，其中步驟f)及步驟h)中之該鹼為氫氧化銨。

E28.如具體實例第1項至第27項中任一項之方法，其中形成之3-環丙基甲基-拿淬松小於約0.5%(以面積計)。

E29.如具體實例第1項至第28項中任一項之方法，其中去甲羥嗎啡酮以其自由鹼或其鹽酸鹽之形式用作起始物質。

E30.如具體實例第1項至第29項中任一項之方法，其中拿淬松以自由鹼形式獲得。

E31.如具體實例第30項之方法，其中該拿淬松自由鹼以水合物形式獲得。

E32.如具體實例第31項之方法，其中該拿淬松自由鹼水合物為單水合物。

E33.如具體實例第32項之方法，其中該拿淬松自由鹼單水合物以結晶形式獲得。

E34.如具體實例第1項至第33項中任一項之方法，其中自該方法獲得之拿淬松經另外處理得到納美芬。

E35.如具體實例第34項之方法，其中自該方法獲得之拿淬松利用維蒂希反應另外處理得到納美芬。

E36.一種製造納美芬之方法，其包含以下步驟：

i)利用如具體實例第1項至第33項中任一項之方法製造拿淬松；

ii)視情況利用維蒂希反應將該獲自i)之拿淬松另外處理為納美芬。

E37.如具體實例第36項之方法，其包含以下後續步驟：

iii)將納美芬沈澱為醫藥學上可接受之鹽；

iv)視情況純化所得納美芬鹽。

E38.如具體實例第34項至第37項中任一項之方法，其中納美芬以鹽酸鹽形式獲得。

E39.如具體實例第38項之方法，其中該鹽酸納美芬以二水合物形式獲得。

E40.如具體實例第39項之方法，其中該二水合鹽酸納美芬以結晶形式獲得。

E41.一種製造醫藥組成物之方法，其中該醫藥組成物包含獲自如具體實例第34項至第40項中任一項之方法的納美芬。

E42.一種拿淬松，其直接獲自如具體實例第1項至第33項中任一項之方法。

E43.一種納美芬，其直接獲自如具體實例第34項至第40項中任一項之方法。

E44.一種醫藥組成物，其包含獲自如具體實例第34項至第40項中任一項之方法的納美芬。

實施例

本發明將由以下非限制性實施例來說明。

HPLC層析條件

管柱：Zorbax Eclipse XDB，150×4.6 mm，5 μM或等效

移動相A：緩衝液

移動相B：乙腈

緩衝液：1.1 g辛烷磺酸鈉溶解於1 L水中，以H₃PO₄將pH值調整至2.3。

管柱溫度：35℃

偵測器：UV在230 nm下

流速：1.2 ml/min

進樣體積：20 μl

分析時間：45分鐘

實施例1：

在真空下在80℃下濃縮去甲羥嗎啡酮(52.7 g)、N-乙基-2-吡咯啶酮(100 ml)與甲苯(100 ml)之混合物。以甲苯(100 ml)稀釋混合物且再次濃縮。以N-乙基-2-吡咯啶酮(50 ml)稀釋懸浮液。添加碳酸氫鉀(24.4 g)及溴甲基環丙烷(29.3 g)且將混合物加熱至55℃維持23小時。利用HPLC檢驗反應混合物之組成(以面積計%)：拿淬松97.3%、去甲羥嗎啡酮1.4%、3-環丙基甲基拿淬松0.4%。

實施例2：

在真空下在80℃至85℃下濃縮含去甲羥嗎啡酮(51.5 g)之N-乙基-2-吡咯啶酮(168 ml)及甲苯(100 ml)。添加甲苯(200 ml)且重複真空蒸餾。添加碳酸氫鉀(24.4 g)及溴甲基環丙烷(29.3 g)且將混合物加熱至60℃且維持在該溫度下22小時。再饋入溴甲基環丙烷(2.3 g)且在60℃下再攪拌5小時。利用HPLC檢驗反應混合物之組成：去甲羥嗎啡酮1.5%、拿淬松97.4%及3-環丙基甲基拿淬松0.3%。以HCl 10%(88.9 g)處理反應混合物且在真空下濃縮。冷卻混合物且以水稀釋(1580 g)。經3小時添加含氫氧化銨4%之水，得到懸浮液(pH 9.3)。攪拌懸浮液且隨後過濾。以水洗滌固體且在真空下在60℃下乾燥，得到55.9克拿淬松。HPLC分析(以面積計%)：拿淬松99.0%、去甲羥嗎啡酮0.1%、3-環丙基甲基拿淬松0.3%。

實施例3：

將去甲羥嗎啡酮(52.7 g)、碳酸氫鉀(24.4 g)及溴甲基環丙烷(30.5 g)於N-乙基-2-吡咯啶酮(150 ml)中之混合物加熱至60℃維持17小時。利用HPLC檢驗反應混合物之組成(以面積計%)：拿淬松95.7%、去甲羥嗎啡酮2.9%、3-環丙基甲基拿淬松0.3%。

實施例4：

在真空下濃縮含去甲羥嗎啡酮(52.7 g)之N-乙基-2-吡咯啶酮(100 ml)及甲苯(100 ml)。添加甲苯(100 ml)且再重複真空蒸餾兩次。以N-乙基-2-吡咯啶酮稀釋混合物。添加溴甲基環丙烷(30.5 g)及N,N-二異丙基乙胺(29.2 g)且將混合物加熱至60℃且維持在該溫度下17小時。利用HPLC檢驗反應混合物之組成(以面積計%)：拿淬松95.0%、去甲羥嗎啡酮3.3%、3-環丙基甲基拿淬松0.3%。

實施例5：

將去甲羥嗎啡酮(60 Kg，0.209 Kmol)、N-乙基-2-吡咯啶酮(180 kg)、溴甲基環丙烷(36.6 kg)與N,N-二異丙基乙胺(35.1 kg)之混合物加熱至52℃至57℃維持20小時10分鐘。隨後以藉由混合鹽酸37%(29 kg)與水(79 kg)製得的溶液稀釋混合物。在真空下保持溫度低於70℃藉由蒸餾移除低沸點化合物。在冷卻至25℃至30℃之後，再以水(1910 kg)稀釋混合物。隨後經3小時添加氫氧化銨4%(199 kg)直至pH值等於9至10，沈澱產物。過濾固體，以水(2×120 kg)洗滌，且在真空下在60℃下乾燥，得到68.5 kg拿淬松(莫耳產率93.2%)。HPLC分析(以面積計%)：拿淬松99.1%、去甲羥嗎啡酮0.11%、3-環丙基甲基拿淬松0.41%。

實施例6：

將去甲羥嗎啡酮(60 Kg，0.209 Kmol)、N-乙基-2-吡咯啶酮(180 kg)、溴甲基環丙烷(36.6 kg)與N,N-二異丙基乙胺(35.1 kg)之混合物加熱至52℃至57℃維持18小時30分鐘。隨後以藉由混合鹽酸37%(29 kg)與水(79 kg)製得的溶液稀釋混合物。在真空下保持溫度低於70℃藉由蒸餾移除低沸點化合物。在冷卻至25℃至30℃之後，再以水(1910 kg)稀釋混合物。隨後經3小時添加氫氧化銨4%(199 kg)直至pH值等於9至10，沈澱產物。過濾固體，以水(2×120 kg)洗滌，且在真空下在60℃下乾燥，得到69 kg拿淬松(莫耳產率89.7%)。HPLC分析(以面積計%)：拿淬松99.1%、去甲羥嗎啡酮0.09%、3-環丙基甲基拿淬松0.41%。

實施例7：

將去甲羥嗎啡酮(62 Kg)、N-乙基-2-吡咯啶酮(186 kg)、溴甲基環丙烷(37.8 kg)與N,N-二異丙基乙胺(36.2 kg)之混合物加熱至52℃至57℃維持24小時45分鐘。隨後以藉由混合鹽酸37%(30 kg)與水(82 kg)製得的溶液稀釋混合物。在真空下保持溫度低於70℃藉由蒸餾移除低沸點化合物。在冷卻至25℃至30℃之後，再以水(1975 kg)稀釋混合物。隨後經3小時添加氫氧化銨4%(206 kg)直至pH值等於9至10，沈澱產物。過濾固體，以水(2×124 kg)洗滌，且在真空下在60℃下乾燥，得到71.3 kg拿淬松(莫耳產率89.6%)。HPLC分析(以面積計%)：拿淬松99.45%、去甲羥嗎啡酮0.16%、3-環丙基甲基拿淬松0.28%。

Claims

一種製造拿淬松(naltrexone)之方法，其包含在N-乙基-2-吡咯啶酮存在下使去甲羥嗎啡酮與環丙基甲基鹵化物反應。
如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應在除酸劑存在下發生。
如申請專利範圍第2項之方法，其中該除酸劑為無機鹼或有機鹼或其混合物。
如申請專利範圍第2項或第3項之方法，其中該除酸劑為N,N-二異丙基乙胺。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中該環丙基甲基鹵化物為溴甲基環丙烷。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中在與環丙基甲基鹵化物反應之前，將去甲羥嗎啡酮與N-乙基-2-吡咯啶酮及非質子溶劑混合，且濃縮去甲羥嗎啡酮、N-乙基-2-吡咯啶酮與非質子溶劑之混合物。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中N-乙基-2-吡咯啶酮以相對於去甲羥嗎啡酮0.5：1至10：1之重量比的重量被使用。
如申請專利範圍第2項或第3項之方法，其中去甲羥嗎啡酮與除酸劑之間的莫耳比例為1：0.5至1：2。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中去甲羥嗎啡酮與環丙基甲基鹵化物之間的莫耳比例為1：1至1：2。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中該反應溫度在30℃至100℃範圍內。
如申請專利範圍第10項之方法，其中該反應溫度在50℃至70℃範圍內。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中所形成之拿淬松由包含以下步驟之方法進行分離：a)將該反應混合物與酸混合；b)濃縮該反應混合物；c)將所得混合物與水混合；d)視情況將該反應混合物與酸混合；e)視情況以木炭處理該混合物；f)將所得混合物與鹼混合；g)分離所得固體；h)視情況將該固體懸浮於水中，與酸混合，隨後與鹼混合，且隨後分離所得固體；i)乾燥該固體。
一種製造納美芬(nalmefene)之方法，其包含以下步驟：i)利用如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之方法製造拿淬松；ii)將獲自i)之拿淬松另外處理為納美芬，視情況利用維蒂希(Wittig)反應。
如申請專利範圍第13項之方法，其包含以下後續步驟： iii)將納美芬沈澱為醫藥學上可接受之鹽；iv)視情況純化該所得納美芬鹽。