KR20130129928A - 날트렉손의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터 시클로프로필메틸 할라이드와의 알킬화에 의해 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

날트렉손의 제조 방법 {METHOD FOR THE MANUFACTURING OF NALTREXONE}

본 발명은 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터 시클로프로필메틸 할라이드와의 알킬화에 의해 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

날메펜은 투여된 오피오이드 아고니스트 및 오피오이드 시스템으로부터 유래된 내생 아고니스트 둘 모두의 약리학적 영향을 억제할 수 있는 공지의 오피오이드 수용체 안타고니스트이다. 안타고니스트로서의 날메펜의 임상적 유용성은 중추신경계 및 호흡기계에서 빈번히 관찰되는 우울증을 비롯하여 이들 오피오이드 아고니스트의 영향을 신속하게 (및 선택적으로) 뒤바꿀 수 있는 그의 능력에서 기인한다.

날메펜은 주로 알코올 의존증의 관리에 사용되는 히드로클로라이드 염으로서 개발되어 왔으며, 여기서는 환자가 알코올에 대한 갈망을 경험하는 경우 10 내지 40 mg 의 투여량 복용시 양호한 효과를 나타내었다 (Karhuvaara et al., Alcohol . Clin . Exp . Res., (2007), Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187). 더욱이, 날메펜은 또한 병적 도박 및 쇼핑 중독 등의 기타 중독의 치료를 위해 연구되어 왔다. 이들 개발 중인 프로그램에서의 약물 시험시, 날메펜은, 예컨대 주사액 (Revex™) 형태로 사용되어 왔다.

날메펜은 아편 길항제 날트렉손과 구조상 꽤 유사한 아편 유도체이다. 날트렉손과 비교하여 날메펜의 이점은 반감기가 더 길고, 경구 생체이용률이 더 크고 간 독성이 관찰되지 않는다는 점을 들 수 있다.

날메펜은 Wittig 반응에 의해 날트렉손으로부터 제조될 수 있다. Wittig 반응에 의한 날트렉손으로부터의 날메펜의 제조 방법은 Hanh 등 (J. Med . Chem ., 18, 259-262(1975), Mallinckrodt (US 4,751,307), Meltzner 등 (US patent No. 4,535,157) 및 H. Lundbeck (WO 2010/136039) 에 의해 기재된 바 있다. 상기 언급한 방법을 이용함으로써, 날메펜의 유리 염기가 얻어지며, 이후 이는 종래 방법을 이용하여 히드로클로라이드 염으로 전환될 수 있다.

날트렉손은 각종 직접 및 간접 알킬화 방법에 의해 노르옥시모르폰으로부터 제조될 수 있다. 한 방법은 시클로프로필메틸브로마이드와의 노르옥시모르폰의 직접 알킬화에 의한 것이다. 이 방법은 Rice 에 의한 WO 91/05768 에서 포괄적으로 개시된 바 있다. Sanofi-Avensis (WO 2008/034973) 는, 탄산수소나트륨의 존재 하에 디메틸아세트아미드 중에서 노르옥시모르폰 히드로클로라이드와 시클로프로필메틸브로마이드를 반응시킴으로써 88.6% 수율로 날트렉손을 수득하는 방법을 기재하고 있다. Cilag (WO 2008/138605) 는, 탄산수소나트륨의 존재 하에 N-메틸-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸브로마이드와의 노르옥시모르폰의 N-알킬화를 기재하고 있다. Mallinckrodt (WO 2010/039209) 는 양성자성 용매의 존재 하에 시클로프로필메틸브로마이드와의 노르옥시모르폰의 N-알킬화를 기재하고 있다. WO 2010/039209 내 특정 실시예에는 양성자성 용매로서 물, 이소판올 또는 에탄올의 첨가가 기재되어 있다.

당 분야에서는 고순도 날트렉손의 제조 방법을 개선시키는 것 및/또는 대안적인 날트렉손 제조 방법을 발견하는 것이 요구되고 있다. 특히, 공업적 규모로 용이하게 이용가능한 방법이 요구되고 있다.

발명의 개요

본 발명은 이하의 스킴 1 에 제시된 바와 같이 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸 할라이드와의 노르옥시모르폰의 알킬화에 의한, 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터의 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

스킴 1

X 는 Br, Cl 및 I 로부터 선택된다.

한 구현예에서, 본 발명의 방법으로부터 얻어지는 날트렉손은 예컨대 Wittig 반응에 의해 날메펜으로 추가 가공된다.

한 구현예에서, 본 발명은 i) 본 발명의 방법에 의해 날트렉손을 제조하는 단계, ii) i) 로부터 수득한 날트렉손을 임의적으로는 Wittig 반응에 의해 날메펜으로 추가 가공하는 단계를 포함하는 날메펜의 제조 방법에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 직접 수득되는 날트렉손에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 날트렉손으로부터 수득된 날메펜에 관한 것으로서, 이때 상기 날트렉손은 본 발명의 방법에 의해 직접 수득되는 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 날트렉손으로부터 수득된 날메펜을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 날트렉손은 본 발명의 방법에 의해 직접 수득되는 것이다.

정의

명세서에 걸쳐서, 용어 "날트렉손" 및 "날메펜" 은 유리 염기 및 약학적으로 허용되는 염 등의 임의 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 유리 염기 및 약학적으로 허용되는 염으로는 무수 형태 및 수화물 등의 용매화된 형태를 포함한다. 무수 형태 및 용매화물로는 무정형 및 결정성 형태를 포함한다. 특정 구현예에서, 날트렉손은 유리 염기 형태이다. 특정 구현예에서, 날메펜은 히드로클로라이드 형태이다.

본 문맥에서, "시클로프로필메틸 할라이드" 의 예로는 시클로프로필메틸 브로마이드, 시클로프로필메틸 클로라이드, 시클로프로필메틸 요오다이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "시클로프로필메틸 할라이드" 는 시클로프로필메틸 브로마이드를 말한다.

본 문맥에서, "비양성자성 용매" 란 임의의 비양성자성 용매를 말한다. 비양성자성 용매의 비제한적 예로는 탄화수소, 케톤, 에스테르 및 에테르를 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "비양성자성 용매" 는 톨루엔을 말한다.

본 문맥에서, "산 스캐빈저 (acid scavenger)" 란 유기 및 무기 염기, 및 그 조합으로부터 선택된 화합물을 말한다. 그 예로는 보레이트 염, 포스페이트 염, 바이카르보네이트 염 (예컨대 KHCO₃, NaHCO₃, LiHCO₃ 등), 카르보네이트 염 (예컨대 K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃ 등), 유기 염기 (예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘), 및 상기 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "산 스캐빈저" 란 KHCO₃ 를 말한다. 또다른 특정 구현예에서, 용어 "산 스캐빈저" 란 N,N-디이소프로필에틸아민을 말한다.

본 문맥에서, 용어 "화학적으로 순수한" 은 당 분야에서의 그의 통상적인 의미와 같다. 따라서, 98% 이상 화학적으로 순수한 수득된 화합물은 2% 이하의 화학적 불순물을 포함한다. 화학적 순도는 예컨대 HPLC 에 의해 측정될 수 있다. 본 문맥에서, 화학적 순도는 %HPLC 면적에 의해 측정된다.

본 발명자들은 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸 할라이드와의 알킬화에 의한 노르옥시모르폰 [4,5-α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 으로부터의 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6-온] 의 개선된 제조 방법을 발견하였다. 본 발명자들은 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 알킬화를 진행하는 경우 반응 속도가 효율적으로 제어될 수 있고 날트렉손이 화학적으로 순수한 화합물로서 고수율로 수득된다는 것을 발견하였다.

간략하게, 노르옥시모르폰을 N-에틸-2-피롤리돈 중에서 시클로프로필메틸 할라이드와 혼합한다. 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 산 스캐빈저의 존재 하에서 실시된다. 혼합물을 30 내지 100 ℃ 의 범위, 바람직하게는 50 내지 70 ℃ 의 범위, 예컨대 50 내지 60 ℃ 의 범위의 온도로 가열한다. 합리적으로 높은 전환율을 가지도록 반응 시간을 조절한다. 임의적으로는, 추가의 시클로프로필 메틸 할라이드를 혼합물에 첨가하고, 임의적으로, 상기 혼합물을 추가로 가열하여 전환율을 증가시킨다.

형성된 날트렉손을 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 단리한다:

a) 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계

b) 반응 혼합물을 농축시키는 단계

c) 생성된 혼합물을 물과 혼합하는 단계

d) 임의적으로 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계

e) 임의적으로 혼합물을 숯으로 처리하는 단계

f) 생성된 혼합물을 염기와 혼합하는 단계

g) 생성된 고체를 단리하는 단계

h) 임의적으로 수중에 고체를 현탁시키고, 산과 혼합한 다음 염기와 혼합한 후, 생성된 고체를 단리하는 단계

i) 고체를 건조하는 단계.

한 구현예에서, 시클로프로필메틸 할라이드와의 반응 이전에; 노르옥시모르폰을 N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매와 혼합하고, 그런 다음 노르옥시모르폰, N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매의 혼합물을 예컨대 진공 하의 증류에 의해 농축시킨다.

본 발명의 방법은 순수한 날트렉손을 지속적으로 생성한다. 페놀성 잔기 내의 히드록실기의 알킬화로부터 나온 주요 불순물은 본 발명의 방법에 의해 제어된다. 단리된 날트렉손 중의 불순물 3-시클로프로필메틸날트렉손의 수준은 HPLC 에 의해 측정시 약 0.5% (면적 기준) 미만이다. 본 발명의 방법은 또한 단리된 날트렉손 중의 잠재적인 미반응 노르옥시모르폰의 효율적인 제거를 가능하게 한다.

본 발명에 기재된 방법에 따라 제조된 날트렉손은 따라서 예컨대 Wittig 반응에 의해 날메펜의 제조에 직접 사용될 수 있다. 또한 본 발명에서는 이러한 수득된 날메펜이 히드로클로라이드 염 등의 적합한 약학적으로 허용되는 염 형태로 변형될 수 있는 것도 고려된다. 특정 구현예에서, 날메펜 히드로클로라이드는 2 수화물 형태로서 수득된다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 수득된 날트렉손으로부터 수득된 날메펜을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있으며, 경구 투여를 위한 정제 등의 고체 투여 형태일 수 있다.

고체 약학적 제제의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005) 를 참조한다. 정제 등 고체 제제는 활성 성분을 아쥬반트 및/또는 희석제 등의 통상의 담체와 혼합한 후 타정기에서 혼합물을 압착함으로써 제조할 수 있다. 아쥬반트 및/또는 희석제의 비제한적 예로는 다음을 포함한다: 옥수수 전분, 락토오스, 활석, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 임의의 다른 적절한 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 및 보존제가 또한 활성 성분과 혼화가능하다면 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 따라서 전형적으로는 유효량의 날메펜 히드로클로라이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

본 발명에 따라 수득되는 날메펜 히드로클로라이드는 임의의 적합한 방식으로, 예컨대 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 이러한 투여에 적합한 임의의 형태로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 주사용 용액 또는 분산액 형태로 제공될 수 있다. 한 구현예에서, 약학적 조성물은 날메펜을 치료적 유효량으로 포함할 것이다. 용어 "치료적 유효량" 이란 환자에 투여시 유효한 반응 (즉, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사된 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응) 을 생성하는데 효과적인 화합물 또는 약학적 조성물의 양/투여량을 말한다. "치료적 유효량" 은 특히 질환 및 그 중증도, 및 치료 대상 환자의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다. 더욱이, "치료적 유효량" 은 본 발명의 화합물이 하나 이상의 화합물과 조합될 경우 달라질 수 있다: 이 경우, 주어진 화합물의 양이 예컨대 유효량 아래로 낮아질 수 있다. 바람직하게는, 단위 투여 형태 내 약학적 조성물 중의 날메펜 히드로클로라이드의 양은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 60 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 20 mg 의 양이다.

한 구현예에서, 본 발명에 따라 수득되는 날메펜 히드로클로라이드는 정제 내에 활성 성분을 구성하며, 이때 상기 정제는 추가로 락토오스 무수물, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 Opadry OY-S-28849 를 포함하는 것이다.

예시적 구현예에서, 본 발명에 따라 수득되는 날메펜 히드로클로라이드는 표 1 의 조성으로 정제 내 활성 성분을 구성한다.

날메펜 정제 조성, 예시적 구현예
내용물	양
날메펜 HCl 2수화물	21.9 mg (~20 mg 날메펜 HCl)
락토오스 무수물	60.7 mg
크로스포비돈	4.5 mg
미세결정질 셀룰로오스	61.4 mg
스테아르산마그네슘	1.5 mg
전체 코어	150 mg
히프로멜로오스 (5 mPa.S) 마크로골 400 이산화티탄 (E171) 로 이루어진, Opadry OY -S-28849 White	4.5 mg
물, 정제된 것	충분량
전체 코팅 필름	154.5 mg
스테아르산마그네슘	충분량

특히, 본 발명의 약학적 조성물이 알코올 의존증 환자에게 있어서 알코올 소비의 감소를 위해 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 한 구현예에서, 본 방법에 의해 수득된 날메펜 HCl 을 포함하는 조성물은 알코올 의존증 환자에게 있어서 알코올 소비의 감소를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 방법에 의해 수득된 날메펜 HCl 또는 그의 약학적 조성물을 알코올 의존증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 의존증의 치료 방법에 관한 것이다.

용어 "알코올 의존증" 은 당업자에게 통상 공지된 용어이다. 정신장애에 대한 진단 및 통계 편람 (DSM-IVTR) 의 제 4 차 개정판 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000) 에서, 용어 "알코올 의존증" 은 동일한 12 개월 기간 안에 알코올과 관련된 7 개 영역의 삶 저해 중 3 개 이상이 존재하는 것으로서 정의된다. 이들 저하로는 내성, 알코올이 중단되거나 섭취가 감소된 경우의 금단 증후군의 증거, 알코올을 이용하는데 많은 시간을 소비하는 것과 연관된 삶 기능의 잠재적 방해, 및 신체적 또는 정신적 문제의 증거에도 불구하고 다시 이용하게 되는 것을 포함한다.

본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참조문헌은, 본원의 어디서나 이루어진 특정 문헌의 임의의 개별적으로 제공된 인용과 상관없이, 본원에서 각 참조문헌이 참조로 인용되는 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지시되었고 그 전체 내용이 개시되었던 것과 동일한 범위로 (법이 허용하는 최대 범위로) 그들의 전체 내용이 참조로 인용된다.

본 발명의 설명과 관련하여 단수형의 용어 및 유사 지시대상은 본원에서 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 상충되지 않는 한 단수형 및 복수형 모두를 포함하는 것으로 해석된다. 예를 들어, "화합물" 이란 문구는, 달리 지시하지 않는 한, 본 발명 또는 구체적인 기재 양태의 각종 "화합물들" 을 지칭하는 것으로 이해된다.

본원에서 "포함하는", "갖는", "비롯한" 또는 "함유하는" 등의 용어를 이용한 임의의 양태 또는 본 발명의 양태의 기재는, 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 상충되지 않는 한, 그 특정 요소 또는 요소들 "로 이루어진", "로 본질적으로 이루어진" 또는 "을 포함하는" 유사한 양태 또는 본 발명의 양태에 대한 지지를 제공하도록 의도된다 (예컨대, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물은 본원에서 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 상충되지 않는 한 그 요소로 이루어진 조성물도 또한 기재하는 것으로 이해되어야 한다).

본원에 언급된 본 발명의 각종 양태, 구현예, 이행 및 특징은 개별적으로, 또는 임의의 조합으로 청구될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에 따른 구현예

이하에서, 본 발명의 구현예를 개시한다. 제 1 구현예는 E1, 제 2 구현예는 E2, 등으로 명한다.

E1. N-에틸-2-피롤리돈의 존재 하에 노르옥시모르폰을 시클로프로필메틸 할라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 날트렉손의 제조 방법.

E2. 반응이 산 스캐빈저의 존재 하에 일어나는, 구현예 1 에 따른 방법.

E3. 산 스캐빈저가 무기 또는 유기 염기 또는 그 혼합물인, 구현예 2 에 따른 방법.

E4. 산 스캐빈저가 N,N-디이소프로필에틸아민인, 구현예 2 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법.

E5. 산 스캐빈저가 중탄산칼륨인, 구현예 2 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법.

E6. 시클로프로필메틸 할라이드가 시클로프로필메틸 브로마이드인, 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 방법.

E7. 반응이 비양성자성 용매의 존재 하에 일어나는, 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 방법.

E8. 시클로프로필메틸 할라이드와의 반응 이전에; 노르옥시모르폰을 N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매와 혼합하고, 그런 다음 노르옥시모르폰, N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매의 혼합물을 농축시키는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 방법.

E9. 상기 노르옥시모르폰, N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매를 진공 하에 증류에 의해 농축시키는, 구현예 8 에 따른 방법.

E10. 비양성자성 용매가 톨루엔인, 구현예 7 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법.

E11. N-에틸-2-피롤리돈이 노르옥시모르폰에 대해 중량비 0.5:1 내지 10:1 에 의한 중량으로 사용되는, 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 방법.

E12. N-에틸-2-피롤리돈이 노르옥시모르폰에 대해 중량비 1:1 내지 5:1 에 의한 중량으로 사용되는, 구현예 11 에 따른 방법.

E13. N-에틸-2-피롤리돈이 노르옥시모르폰에 대해 중량비 약 3:1 에 의한 중량으로 사용되는, 구현예 12 에 따른 방법.

E14. 노르옥시모르폰과 산 스캐빈저 간의 몰 관계가 약 1:0.5 내지 약 1:2 인, 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 방법.

E15. 노르옥시모르폰과 산 스캐빈저 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:2 인, 구현예 14 에 따른 방법.

E16. 노르옥시모르폰과 산 스캐빈저 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:1.5 인, 구현예 15 에 따른 방법.

E17. 노르옥시모르폰과 시클로프로필메틸 할라이드 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:2 인, 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 방법.

E18. 노르옥시모르폰과 시클로프로필메틸 할라이드 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:1.5 인, 구현예 17 에 따른 방법.

E19. 반응 온도가 약 30 - 100 ℃ 의 범위인, 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 방법.

E20. 반응 온도가 약 50 - 70 ℃ 의 범위, 예컨대 50 - 55 ℃ 또는 55 - 60 ℃ 또는 60 - 65 ℃ 또는 65 - 70 ℃ 의 범위인, 구현예 19 에 따른 방법.

E21. 반응 온도가 약 50 - 60 ℃ 의 범위인, 구현예 19 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법.

E22. 반응이 8 시간 이상; 예컨대 8 - 48 시간, 8 - 12 시간, 12 - 16 시간, 16 - 20 시간, 20 - 24 시간, 24 - 28 시간, 28 - 32 시간, 32 - 36 시간, 36 - 40 시간, 40 - 44 시간 또는 44 - 48 시간의 범위 동안 진행되는, 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 방법.

E23. 반응이 약 12 - 24 시간의 범위 동안 진행되는, 구현예 22 에 따른 방법.

E24. 반응이 약 16 - 20 시간의 범위 동안 진행되는, 구현예 23 에 따른 방법.

E25. 형성된 날트렉손을 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 단리하는, 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 방법:

a) 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계

b) 반응 혼합물을 농축시키는 단계

c) 생성된 혼합물을 물과 혼합하는 단계

d) 임의적으로 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계

e) 임의적으로 혼합물을 숯으로 처리하는 단계

f) 생성된 혼합물을 염기와 혼합하는 단계

g) 생성된 고체를 단리하는 단계

h) 임의적으로 수중에 고체를 현탁시키고, 산과 혼합한 다음 염기와 혼합한 후, 생성된 고체를 단리하는 단계

i) 고체를 건조하는 단계.

E26. 단계 a), d) 및 h) 에서의 산이 염산인, 구현예 25 에 따른 방법.

E27. 단계 f) 및 h) 에서의 염기가 수산화암모늄인, 구현예 25 내지 26 중어느 하나에 따른 방법.

E28. 3-시클로프로필메틸-날트렉손의 형성이 약 0.5% (면적 기준) 미만인, 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 방법.

E29. 노르옥시모르폰이 그의 유리 염기 또는 그의 히드로클로라이드 염 형태로 출발 물질로서 사용되는, 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법.

E30. 날트렉손이 유리 염기로서 수득되는, 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 방법.

E31. 날트렉손 유리 염기가 수화물로서 수득되는, 구현예 30 에 따른 방법.

E32. 날트렉손 유리 염기 수화물이 1 수화물인, 구현예 31 에 따른 방법.

E33. 날트렉손 유리 염기 1 수화물이 결정성 형태로 수득되는, 구현예 32 에 따른 방법.

E34. 상기 방법으로부터 수득되는 날트렉손을 추가 가공하여 날메펜을 수득하는, 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 방법.

E35. 상기 방법으로부터 수득되는 날트렉손을 Wittig 반응에 의해 추가 가공하여 날메펜을 수득하는, 구현예 34 에 따른 방법.

E36. 이하의 단계를 포함하는 날메펜의 제조 방법:

i) 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 방법에 의한 날트렉손의 제조 단계

ii) i) 로부터 수득한 날트렉손을 임의적으로는 Wittig 반응에 의해 날메펜으로 추가 가공하는 단계.

E37. 이하의 후속 단계를 포함하는 구현예 36 에 따른 방법:

iii) 날메펜을 약학적으로 허용되는 염으로서 석출시키는 단계

iv) 임의적으로 수득된 날메펜 염을 정제하는 단계.

E38. 날메펜이 히드로클로라이드로서 수득되는, 구현예 34 내지 37 중 어느 하나에 따른 방법.

E39. 날메펜 히드로클로라이드가 2 수화물로서 수득되는, 구현예 38 에 따른 방법.

E40. 날메펜 히드로클로라이드 2 수화물이 결정성 형태로 수득되는, 구현예 39 에 따른 방법.

E41. 약학적 조성물이 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 수득되는 날메펜을 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법.

E42. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 직접 수득되는 날트렉손.

E43. 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 직접 수득되는 날메펜.

E44. 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 수득되는 날메펜을 포함하는 약학적 조성물.

실시예

이하의 비제한적 실시예에 의해 본 발명을 설명한다.

HPLC 크로마토그래피 조건

칼럼:..............Zorbax Eclipse XDB, 150 × 4.6 mm, 5 μm 또는 균등물

이동상 A:..........완충액

이동상 B:..........아세토니트릴

완충액:............H₃PO₄ 로 pH 가 2.3 으로 조정된, 물 1L 에 용해된 나트륨 옥탄술포네이트 1.1 g

칼럼 온도:.........35 ℃

검출기:............230 nm 에서의 UV

유량:..............1.2 ml/분

주입량:............20 μl

분석 시간:.........45 분

HPLC 구배
시간	이동상 A	이동상 B
0	90	10
45	55	45

실시예 1:

노르옥시모르폰 (52.7 g), N-에틸-2-피롤리돈 (100 ml) 및 톨루엔 (100 ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 톨루엔 (100 ml) 으로 희석하고, 다시 농축시켰다. 현탁액을 N-에틸-2-피롤리돈 (50 ml) 으로 희석하였다. 중탄산칼륨 (24.4 g) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (29.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 23 시간 동안 55 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC (면적%) 에 의해 확인하였다: 날트렉손 97.3%, 노르옥시모르폰 1.4%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.4%.

실시예 2:

N-에틸-2-피롤리돈 (168 ml) 및 톨루엔 (100 ml) 중의 노르옥시모르폰 (51.5 g) 을 80 내지 85 ℃ 에서 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 (200 ml), 진공 증류를 반복하였다. 중탄산칼륨 (24.4 g) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (29.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 까지 가열하고, 그 온도에서 22 시간 동안 유지하였다. 추가의 시클로프로필메틸 브로마이드 (2.3 g) 를 충전하고, 60 ℃ 에서 추가의 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC 에 의해 확인하였다: 노르옥시모르폰 1.5%, 날트렉손 97.4% 및 3-시클로프로필메틸 날트렉손 0.3%. 반응 혼합물을 HCl 10% (88.9 g) 로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 냉각하고, 물 (1580 g) 로 희석하였다. 수중의 수산화암모늄 4% 를 3 시간에 걸쳐 첨가하여 현탁액을 수득하였다 (pH 9.3). 현탁액을 교반한 후, 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 55.9 g 의 날트렉손을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.0%, 노르옥시모르폰 0.1%, 3-시클로프로필메틸 날트렉손 0.3%.

실시예 3:

N-에틸-2-피롤리돈 (150 ml) 중의 노르옥시모르폰 (52.7 g), 중탄산칼륨 (24.4 g) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (30.5 g) 의 혼합물을 17 시간 동안 60 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC (면적%) 에 의해 확인하였다: 날트렉손 95.7%, 노르옥시모르폰 2.9%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.3%.

실시예 4:

N-에틸-2-피롤리돈 (100 ml) 및 톨루엔 (100 ml) 중의 노르옥시모르폰 (52.7 g) 을 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 (100 ml), 진공 증류를 2 회 더 반복하였다. 혼합물을 N-에틸-2-피롤리돈으로 희석하였다. 시클로프로필메틸 브로마이드 (30.5 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (29.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 까지 가열하고, 그 온도에서 17 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물의 조성을 HPLC (면적%) 에 의해 확인하였다: 날트렉손 95.0%, 노르옥시모르폰 3.3%, 3-시클로프로필메틸 날트렉손 0.3%.

실시예 5:

노르옥시모르폰 (60 Kg, 0.209 Kmol), N-에틸-2-피롤리돈 (180 kg), 시클로프로필메틸 브로마이드 (36.6 kg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35.1 kg) 의 혼합물을 20 시간 10 분 동안 52 내지 57 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 염산 37% (29 kg) 및 물 (79 kg) 을 혼합하여 제조한 용액으로 희석하였다. 저비점 화합물을 온도를 70 ℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 25 내지 30 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 물 (1910 kg) 로 추가 희석하였다. 그 후, 수산화암모늄 4% (199 kg) 를 3 시간에 걸쳐 pH = 9 - 10 이 될 때까지 첨가하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2×120 kg) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 68.5 kg 의 날트렉손 (몰 수율 93.2%) 을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.1%, 노르옥시모르폰 0.11%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.41%

실시예 6:

노르옥시모르폰 (60 Kg, 0.209 Kmol), N-에틸-2-피롤리돈 (180 kg), 시클로프로필메틸 브로마이드 (36.6 kg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35.1 kg) 의 혼합물을 18 시간 30 분 동안 52 내지 57 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 염산 37% (29 kg) 및 물 (79 kg) 을 혼합하여 제조한 용액으로 희석하였다. 저비점 화합물을 온도를 70 ℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 25 내지 30 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 물 (1910 kg) 로 추가 희석하였다. 그 후, 수산화암모늄 4% (199 kg) 을 3 시간에 걸쳐 pH = 9 - 10 이 될 때까지 첨가하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2×120 kg) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 69 kg 의 날트렉손 (몰 수율 89.7%) 을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.1%, 노르옥시모르폰 0.09%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.41%

실시예 7:

노르옥시모르폰 (62 Kg), N-에틸-2-피롤리돈 (186 kg), 시클로프로필메틸 브로마이드 (37.8 kg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (36.2 kg) 의 혼합물을 24 시간 45 분 동안 52 내지 57 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 염산 37% (30 kg) 및 물 (82 kg) 을 혼합하여 제조한 용액으로 희석하였다. 저비점 화합물을 온도를 70 ℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 25 내지 30 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 물 (1975 kg) 로 추가 희석하였다. 그 후, 수산화암모늄 4% (206 kg) 를 3 시간에 걸쳐 pH = 9 - 10 이 될 때까지 첨가하여 생성물을 석출시켰다. 고체를 여과하고, 물 (2×124 kg) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공 하에 건조하여 71.3 kg 의 날트렉손 (몰 수율 89.6%) 을 수득하였다. HPLC 분석 (면적%): 날트렉손 99.45%, 노르옥시모르폰 0.16%, 3-시클로프로필메틸날트렉손 0.28%

Claims (15)

1. N-에틸-2-피롤리돈의 존재 하에 노르옥시모르폰과 시클로프로필메틸 할라이드를 반응시키는 것을 포함하는, 날트렉손의 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 반응이 산 스캐빈저 (acid scavenger) 의 존재 하에 일어나는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 산 스캐빈저가 무기 또는 유기 염기 또는 그 혼합물인 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로프로필메틸 할라이드가 시클로프로필메틸 브로마이드인 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로프로필메틸 할라이드와의 반응 이전에; 노르옥시모르폰을 N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매와 혼합하고, 그런 다음 노르옥시모르폰, N-에틸-2-피롤리돈 및 비양성자성 용매의 혼합물을 농축시키는 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, N-에틸-2-피롤리돈이 노르옥시모르폰에 대해 중량비 0.5:1 내지 10:1 에 의한 중량으로 사용되는 방법.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 노르옥시모르폰과 산 스캐빈저 간의 몰 관계가 약 1:0.5 내지 약 1:2 인 방법.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 노르옥시모르폰과 시클로프로필메틸 할라이드 간의 몰 관계가 약 1:1 내지 약 1:2 인 방법.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 30 - 100 ℃ 의 범위인 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 반응 온도가 50 - 55 ℃ 또는 55 - 60 ℃ 또는 60 - 65 ℃ 또는 65 - 70 ℃ 의 범위와 같은 약 50 - 70 ℃ 의 범위인 방법.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 형성된 날트렉손을 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 단리하는 방법:
    a) 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계
    b) 반응 혼합물을 농축시키는 단계
    c) 생성된 혼합물을 물과 혼합하는 단계
    d) 임의적으로 반응 혼합물을 산과 혼합하는 단계
    e) 임의적으로 혼합물을 숯으로 처리하는 단계
    f) 생성된 혼합물을 염기와 혼합하는 단계
    g) 생성된 고체를 단리하는 단계
    h) 임의적으로 수중에 고체를 현탁시키고, 산과 혼합한 다음 염기와 혼합한 후, 생성된 고체를 단리하는 단계
    i) 고체를 건조하는 단계.
12. 이하의 단계를 포함하는 날메펜의 제조 방법:
    i) 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의한 날트렉손의 제조 단계
    ii) i) 로부터 수득한 날트렉손을 임의적으로는 Wittig 반응에 의해 날메펜으로 추가 가공하는 단계.
13. 제 12 항에 있어서, 이하의 후속 단계를 포함하는 방법:
    iii) 날메펜을 약학적으로 허용되는 염으로서 석출시키는 단계
    iv) 임의적으로 수득된 날메펜 염을 정제하는 단계.
14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로부터 직접 수득되는 날트렉손.
15. 제 12 항 또는 제 13 항에 따른 방법으로부터 직접 수득되는 날메펜.